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ES2988496T3 - Compuestos y métodos para tratar el cáncer - Google Patents

Compuestos y métodos para tratar el cáncer Download PDF

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ES2988496T3
ES2988496T3 ES18868494T ES18868494T ES2988496T3 ES 2988496 T3 ES2988496 T3 ES 2988496T3 ES 18868494 T ES18868494 T ES 18868494T ES 18868494 T ES18868494 T ES 18868494T ES 2988496 T3 ES2988496 T3 ES 2988496T3
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cancer
alkyl
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Alan D'andrea
Raphael Ceccaldi
Jia Zhou
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Dana Farber Cancer Institute Inc
Original Assignee
Dana Farber Cancer Institute Inc
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Abstract

La presente solicitud proporciona, en algunos aspectos, métodos para tratar cánceres, tales como cánceres deficientes en recombinación homóloga (HR). En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar el cáncer mediante la administración a un sujeto de un compuesto de Fórmula (I): (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y métodos para tratar el cáncer
Referencia cruzada a la solicitud correspondiente
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. No. 62/572,977, presentada el 16 de octubre de 2017.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento del cáncer, en particular a derivados de cromen-2-ona, naftaleno y quinoleína útiles en el tratamiento del cáncer identificado con una deficiencia de recombinación homóloga (HR).
Antecedentes
Estudios genómicos a gran escala han demostrado que la mitad de los cánceres epiteliales de ovario (EOC) presentan alteraciones en los genes que regulan la reparación de la recombinación homóloga (HR). La pérdida de HR explica la inestabilidad genómica de los e Oc y su hiperdependencia celular de los mecanismos alternativos de reparación del ADN mediados por la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP). Los inhibidores de PARP (PARPi) pueden utilizarse para tratar algunos cánceres con deficiencia de HR. Sin embargo, algunos tipos de cáncer son resistentes al tratamiento con inhibidores de la PARP De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad general de desarrollar métodos novedosos de regulación de los mecanismos de reparación del ADN para el tratamiento del cáncer con deficiencia de HR.
El documento WO 2017/070198 A1 describe que los inhibidores de la ADN polimerasa theta (POLQ) son útiles en el tratamiento de cánceres deficientes en Hr .
Resumen
La presente invención se define mediante las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes describen otras realizaciones de la invención. Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Las células cancerosas suelen ser defectuosas en una de las seis vías principales de reparación del ADN. Por ejemplo, aproximadamente la mitad de los cánceres epiteliales de ovario (EOC) presentan alteraciones en los genes que regulan la recombinación homóloga (HR), lo que explica su inestabilidad genómica y su sensibilidad a los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARPi). Otros tipos de tumores sólidos, como los cánceres de mama, próstata y páncreas, también suelen presentar defectos en el HR. POLQ, una ADN polimerasa de translesión que interviene en la unión terminal alternativa (Alt-EJ), regula la estabilidad genómica en cánceres deficientes en HR. Por ejemplo, la pérdida de la reparación del ADN mediada por POLQ en células de cáncer de ovario deficientes en HR crea una letalidad sintética (Ceccaldi et al., 2015).
En un primer aspecto general, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en recombinación homóloga (HR), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende además, antes de administrar el compuesto al paciente, determinar que el cáncer deficiente en Hr contiene una mutación o una alteración en un gen que regula la recombinación homóloga. En algunas realizaciones, el gen que regula la recombinación homóloga es BRCA1/2. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, sarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de páncreas.
Las implementaciones de los primeros aspectos generales pueden incluir una o más de las siguientes características. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticanceroso adicional. En algunas realizaciones, el agente anticancerígeno adicional es un agente anticancerígeno basado en platino. En algunas realizaciones, el agente anticanceroso a base de platino se selecciona entre carboplatino y cisplatino. En algunas realizaciones, el agente anticancerígeno adicional es un inhibidor de PARP En algunas realizaciones, el inhibidor de PARP se selecciona entre olaparib, veliparib, BGB-290, talazoparib, BMN 673 y niraparib.
En un segundo aspecto general, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de la ADN polimerasa 0 (Pol0) en una célula cancerosa deficiente en recombinación homóloga (HR), el método comprende el contacto de la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La célula cancerosa es contactadain vitro,o la célula cancerosa es contactadaex vivo.En otras realizaciones, el método comprende poner en contacto la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el método comprende poner en contacto la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las implementaciones del primer y segundo aspectos generales pueden incluir una o más de las siguientes características.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C i-6, arilo C6-i2 y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es arilo C6<-12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, 3-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-hidroxifenilo, 3',6-dimetoxi-[1,1'-bifenil-3-ilo], e indol-2-ilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C<1->6 y R3 es H.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metoxi, propoxi e isopropoxi.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>-alquileno C<1.3>.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno alquilo C<1-3>.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno metilo.
En algunas realizaciones, R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: OH, alcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2.
En algunas realizaciones, R6A es alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NRa1Ra2.
En algunas realizaciones, R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>.
En algunas realizaciones, R6C es OH.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C<1->6, donde el C<1->6 alquilo está opcionalmente sustituido con Cy1.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y 4-metoxibencilo.
En algunas realizaciones, R7 es H.
En algunas realizaciones, Cy1 es arilo C6<-12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg.
En algunas realizaciones, Cy1 se selecciona del grupo que consiste en: 3-metoxifenilo y 4-metoxifenilo.
En algunas realizaciones, Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquenilo C<2->6 y alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi. En algunas realizaciones:
R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H y alcoxi C<1->6;
R4 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>- alquileno C<1-3>;
R5A y R5B son cada uno alquilo C<1.3>;
R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo formado por: OH, alcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2; R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C<1>-6, en el que el alquilo C<1->6 está opcionalmente sustituido con Cy1;
Cy1 es ariloC6-<12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente; y Rg se selecciona del grupo formado por: OH, alquenilo C<2->6 y alcoxi C<1>-6.
En algunas realizaciones:
R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, indol-2-ilo y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H, metoxi, propoxi e isopropoxi;
R4 se selecciona del grupo formado por: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo;
rsa y r 5b son cada uno metilo;
R6A es alcoxi C<1>-6 ;
R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>;
R6C es OH;
R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C<1->6 sustituido con Cy1;
Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg; y
Rg se selecciona del grupo formado por: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en recombinación homóloga (HR), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un paciente) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto seleccionado de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la materia a la que pertenece la presente solicitud. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente solicitud; también pueden utilizarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos. En caso de conflicto entre la presente especificación y una referencia mencionada en ella, prevalecerá la presente especificación, incluidas las definiciones.
Otras características y ventajas de la presente solicitud se desprenderán de la siguiente descripción detallada y de las figuras, así como de las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1A. es un gráfico que muestra la expresión de POLQ en diferentes localizaciones del cáncer. Los valores de expresión de POLQ se normalizan con respecto a la expresión media en las muestras de control, que se atribuyó arbitrariamente a 1. Cada gráfico representa el nivel de expresión de POLQ para un conjunto de datos.
La FIG. 1B es un gráfico lineal que muestra que la reducción de POLQ en células deficientes en HR (shFANCD2) sensibiliza las células al inhibidor de PARP. Las células con depleción de POLQ y/o FANCD2 se trataron con concentraciones crecientes de PARPi durante un ensayo de supervivencia clonogénica de 14 días. Las barras de error muestran el error estándar de la media, n = 3.
La FIG. 2A es una imagen que muestra varios mecanismos de inhibición de la actividad de POLQ.
La FIG. 2B es una imagen representativa del ensayo radiométrico de ATPasa basado en Y-32p-ATP, que muestra que los compuestos M, S, N (novobiocina), A inhibieron la actividad POLQ.
La FIG. 2C es un diagrama de barras que muestra la cuantificación del ensayo radiométrico de ATPasa mostrado en la FIG. 2B. SMARCAL1 se utilizó como ATPasa de control para identificar inhibidores que muestren especificidad frente a POLQ. El compuesto N (novobiocina) mostró cierta especificidad frente a POLQ.
La FIG. 2D es un gráfico de barras que muestra el ensayo de indicador GFP que utiliza el sustrato de reparación EJ2 para probar si los hits inhiben específicamente la vía de reparación Alt-EJ. El compuesto N (novibiocina) inhibió la Alt-EJ. El inhibidor de PARP y el inhibidor de ATM se utilizaron como controles positivos.
La FIG. 3 es un diagrama de barras que muestra los resultados del ensayo Rapid Cell Titer Glow que indica que la novobiocina (NVB), al igual que el inhibidor de PARP olaparib, mata selectivamente las células tumorales deficientes en BRCA1 (deficientes en HR).
La FIG. 4 es un gráfico de líneas que muestra los resultados del ensayo de supervivencia clonogénica que indica que la novobiocina (NVB) mata selectivamente las células tumorales deficientes en BRCA1.
La FIG. 5 contiene gráficos de barras que muestran que la novobiocina inhibe específicamente la actividad ATPasa de POLQ en un ensayo de actividad ATPasa basado en 32P
La FIG. 6 contiene imágenes que muestran que la novobiocina mata específicamente las células BRCA1-/-RPE1 en un ensayo de supervivencia clonogénica.
La FIG. 7 contiene un gráfico de líneas que muestra que la novobiocina mata específicamente las células BRCA1-/- RPE1 en un ensayo de supervivencia clonogénica.
La FIG. 8 contiene un gráfico de barras que muestra que la novobiocina inhibe la unión terminal alternativa pero no la recombinación homóloga a 10 pM.
La FIG. 9 contiene un gráfico de barras que muestra que la novobiocina inhibe la unión terminal alternativa pero no la recombinación homóloga a 50 pM.
La FIG. 10 contiene un gráfico de líneas que muestra la generación de estirpes celulares resistentes al inhibidor de PARP (olaparib) (células RPE1).
La FIG. 11 contiene gráficos de barras que muestran que la novobiocina induce la formación de focos de RAD51.
La FIG. 12 contiene gráficos de barras que muestran que la novobiocina induce la formación de focos de yH2AX.
La FIG. 13 contiene un gráfico de barras que muestra que la novobiocina induce la apoptosis específicamente en las células RPE1-p53-/- BRCA1-/-.
La FIG. 14 contiene una imagen que muestra que la novobiocina se conjugó con éxito con perlas de sefarosa.
La FIG. 15 contienen una imagen de un gel que muestra que la novobiocina se une específicamente al dominio ATPasa de POLQ.
Descripción detallada
En un aspecto general, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer, el método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, que lo necesita) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer es deficiente en recombinación homóloga (HR).
La deficiencia de HR en un cáncer puede caracterizarse por la falta de una vía funcional de reparación del ADN por recombinación homóloga (HR), y puede correlacionarse con la mutación o alteración de uno o más genes asociados a HR, como BRCA1, B<r>CA2, RAD50, RAD54, RAD51B, RED51C, RAD51D, CtlP (Proteína similar al transportador de colina), PALB2 (Compañero y localizador de BRCA2), XRCC2 (Reparación por complemento de rayos X en células defectuosas de hámster chino 2), RECQL4 (Proteína similar a RecQ 4), BLM (Síndrome de Bloom, helicasa similar a RecQ), WRN (Síndrome de Werner, helicasa similar a RecQ), Nbs1 (Nibrina) y genes que codifican proteínas de anemia de Fanconi (FA) o genes similares a FA. Ejemplos de genes FA y genes similares a FA incluyen FANCA/C/D2/E//F//GL, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C y XPF. Otros ejemplos adecuados de genes asociados a h R incluyen RECA, ARID 1A, ATM, CHEK1/2, FAM175A, HDAC2, ERCC3, MRE11A, CDK12, CDKN1A/B/C, BAP1, MLL2, CDKN2A, NPM1, TP53, ATRX, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, MRE11A, NBN, PTEN, y ATR. En algunas realizaciones, un cáncer conocido por tener una mutación en al menos un gen asociado a HR es un cáncer deficiente en recombinación homóloga. En algunas realizaciones, la mutación es una mutación somática patogénica. En otras realizaciones, la mutación es una mutación germinal. En algunas realizaciones, un cáncer deficiente en recombinación homóloga presenta al menos un gen HR mutado seleccionado entre PTEN, BRCA1, BRCA2 y ATM.
En algunas realizaciones, el cáncer se caracteriza por una o más mutaciones BRCA. En algunos aspectos de estas realizaciones, el cáncer se caracteriza por una mutación BRCA1, una mutación BRCA2 o una mutación en ambos genes BRCA1 y BRCA2.
Situado en el cromosoma 17, el BRCA1 es el primer gen identificado que confiere un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario (Miki et al., Science, 266:66-71 (1994)). El gen BRCA1 (Gene ID: 672) se divide en 24 exones separados. Los exones 1 y 4 son no codificantes, es decir, no forman parte del producto proteico funcional final BRCA1. La región codificante de BRCA1 abarca aproximadamente 5600 pares de bases (pb). Cada exón consta de 200-400 pb, excepto el exón 11, que contiene unos 3600 pb.
Wooster et al. (Nature 378: 789-792, 1995) identificó el gen BRCA2 mediante clonación posicional de una región del cromosoma 13q 12-q 13 implicada en familias islandesas con cáncer de mama. BRCA2 humano (ID de gen: 675) contiene 27 exones. Al igual que el BRCA1, el gen BRCA2 también tiene un gran exón 11, sitios de inicio traslacional en el exón 2 y secuencias codificantes ricas en AT.
Las mutaciones de los genes BRCA asociadas con el cáncer (es decir, que predisponen al sujeto a desarrollar cáncer) se describen, por ejemplo, en Friend, S. et al., 1995, Nature Genetics 11: 238, US 2003/0235819, US 6083698, US 7250497, US 5747282, WO 1999028506, US 5837492, WO 2014160876.
Regulación por aumento de POLO en el cáncer
Sin estar unido a ninguna teoría en particular, se considera que existe una correlación inversa entre la deficiencia de recombinación homóloga (HR) y los niveles de expresión de ADN polimerasa 0 (Pol0) en células cancerosas. La ADN polimerasa 0 (Pol0, también denominada POLQ; Gene ID No. 10721) es una ADN polimerasa de la familia A que también funciona como ATPasa dependiente del ADN (véase, por ejemplo, Seki et al. Nucl. Acids Res. (2003) 31 (21): 6117-6126). Dado que los cánceres con deficiencia de HR carecen de una vía de reparación del ADN funcional, se considera que un aumento de la expresión de POLQ en el cáncer con deficiencia de HR es compensatorio, es decir, que el aumento de los niveles de POLQ regula la estabilidad genómica y la supervivencia en estos cánceres. Se considera que los tumores deficientes en HR con deficiencia de reparación, que a menudo presentan estrés de replicación y horquillas de replicación colapsadas, son hiperdependientes de vías de reparación alternativas y regulan al alza la expresión de POLQ como mecanismo de supervivencia (véase, por ejemplo, Ceccaldi et al., 2015).
Por ejemplo, POLQ está implicada en una vía necesaria para la reparación de roturas de ADN de doble cadena, denominada vía de unión final mediada por microhomología (MMEJ) propensa a errores. POLQ es también una polimerasa de translesión que participa en la unión de extremos alternativa (Alt-EJ) de roturas de doble cadena (DSB) (Ceccaldi et al., 2015, Nature 518, 258-262; Mateos-Gómez et al., 2015, Nature 518, 254-257). Se descubrió que la reducción de POLQ aumentaba la muerte celular en cánceres deficientes en HR. Por ejemplo, la deleción de POLQ en un fondo deficiente en HR, como Atm-/- o Fancd2-/-, da lugar a una marcada desventaja en el desarrollo o letalidad embrionaria sintética en ratones (Ceccaldi et al., 2015, Nature 518, 258 262; Shima et al., 2004, Molecular and cellular biology 24, 10381-10389). En otro ejemplo, la reducción de POLQ en células deficientes en HR aumenta la actividad de HR y el ensamblaje del nucleofilamento RAD51, mientras que la reducción de POLQ en EOC deficientes en HR aumenta la muerte celular (véase, por ejemplo, Ceccaldi et al., Nature (2015) 518, 7538, 258-262).
En algunas realizaciones, el cáncer (por ejemplo, el cáncer con deficiencia de HR descrito en el presente documento) tiene una expresión regulada al alza (por ejemplo, sobreexpresión) de POLQ. En algunas realizaciones, la sobreexpresión de POLQ en el cáncer puede ser al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 500 veces o al menos 1000 veces mayor, en relación con la expresión de POLQ en un tejido de control (por ejemplo, células no cancerosas del mismo tipo).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inhibidor de POLQ. Es decir, el compuesto de Fórmula (I) reduce, ralentiza, detiene y/o previene la actividad POLQ en una célula cancerosa (por ejemplo, célula cancerosa deficiente en HR). POLQ es una proteína de gran tamaño que contiene un dominio ATPasa de tipo helicasa en el terminal N, un dominio enlazador central y un dominio polimerasa en el terminal C. Se ha demostrado que tanto el dominio ATPasa como el dominio polimerasa son necesarios para la Alt-EJ mediada por POLQ (Beagan et al., 2017, PLoS Genet 13, e1006813). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe la función polimerasa, la función ATPasa, o la función polimerasa y la función ATPasa de POLQ. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) interrumpe la interacción POLQ-ADN o antagoniza el ATP. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) inhibe selectivamente (por ejemplo, reduce, ralentiza, detiene y/o impide) la actividad ATPasa de POLQ. En algunos aspectos de estas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe selectivamente la actividad ATPasa de POLQ y no inhibe la actividad polimerasa de POLQ ni interrumpe las interacciones POLQ-ADN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe selectivamente la actividad ATPasa de POLQ y no inhibe otras enzimas ATPasa en la célula cancerosa. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se dirige e inhibe selectivamente el dominio ATPasa de POLQ y, por lo tanto, promueve la letalidad de los cánceres, como los cánceres deficientes en HR, mientras que tiene poco o ningún efecto sobre las células sanas.
La presente divulgación proporciona un método para inhibir la ADN polimerasa 0 (Pol0) en una célula cancerosa, el método comprende contactar la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La célula cancerosa es deficiente en HR tal y como se describe en el presente documento. La célula cancerosa se pone en contactoin vitrooex vivo.En algunas realizaciones, POLQ se inhibe en una célula cancerosa de un paciente después de que el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al paciente que lo necesita.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer caracterizado por la sobreexpresión de ADN polimerasa 0 (Pol0), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El cáncer contiene una mutación en al menos un gen que regula la recombinación homóloga (HR) (por ejemplo, el gen BRCA 1/2), como se describe en el presente documento. De acuerdo con lo anterior, aspectos de la divulgación proporcionan un método para tratar el cáncer que se caracteriza por una o más mutaciones asociadas a HR y POLQ sobreexpresada.
Etapa de identificación
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer descrito en el presente documento comprende las etapas de: a) determinar que el cáncer contiene una mutación o alteración en un gen que regula la recombinación homóloga (HR); y b) administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer descrito en el presente documento comprende las etapas de: a) determinar que el cáncer sobreexpresa POLQ; y b) administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la administración de la etapa b) tiene lugar después de la determinación de la etapa a); o la administración de la etapa b) tiene lugar antes de la determinación de la etapa a).
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer descrito en el presente documento comprende las etapas de: a) determinar que el cáncer contiene una mutación o alteración en un gen que regula la recombinación homóloga (HR); b) determinar que el cáncer sobreexpresa POLQ; y c) administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos de estas realizaciones, la administración de la etapa c) se produce después de la determinación de las etapas a) y b); o la administración de la etapa c) se produce antes de la determinación de las etapas a) y b). En otros aspectos de estas realizaciones, la determinación de la etapa a) se lleva a cabo antes de la determinación de la etapa b); o la determinación de la etapa a) se lleva a cabo después de la determinación de la etapa b).
En algunas realizaciones, una mutación en un gen que regula la recombinación homóloga, o la sobreexpresión de POLQ puede determinarse sin obtener una célula cancerosa de un sujeto. Por ejemplo, se puede identificar una mutación analizando una muestra de sangre del sujeto, o una muestra de pelo, orina, saliva o heces del sujeto. En otras realizaciones, se puede identificar una mutación obteniendo una célula cancerosa de un sujeto. Por ejemplo, una célula cancerosa para el análisis de una mutación en un gen asociado al HR o de los niveles de expresión de POLQ, puede obtenerse del sujeto por medios quirúrgicos (por ejemplo, laparoscópicamente). En estas realizaciones, se identifica una mutación HR o un nivel de expresión POLQ en la célula cancerosa del sujeto.
Para identificar una mutación HR puede utilizarse cualquiera de los métodos, reactivos, protocolos y dispositivos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, la secuenciación de próxima generación, la inmunohistoquímica, la microscopía de fluorescencia, el análisis FISH de separación, el Southern blotting, el Western blotting, el análisis FACS, el Northern blotting, el ELISA o ELISPOT, los microarrays de anticuerpos o la inmunohistoquímica, y las técnicas de amplificación basadas en la PCR (por ejemplo, RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real) pueden utilizarse para identificar la mutación o un estado POLQ del cáncer. Como es bien conocido en la técnica, los ensayos se realizan típicamente, por ejemplo, con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo. Los ensayos pueden utilizar otros métodos de detección conocidos en la técnica para detectar una mutación en un gen asociado a HR. Puede utilizarse cualquier plataforma de secuenciación de ADN para mutaciones somáticas. Por ejemplo, puede utilizarse la plataforma Illumina MiSeq (Illumina TruSeq Amplicon Cancer Hotspot panel, 47 genes), o NextSeq (Agilent SureSelect XT, 592 genes seleccionados a partir de la base de datos COSMIC) para identificar una mutación HR. La muestra puede ser una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia embebida en parafina) del paciente. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente sospechoso de tener un cáncer con una mutación en un gen asociado a HR (por ejemplo, mutación BRCA1/2 en cáncer de mama o de ovario).
Se describen métodos ejemplares para determinar cánceres que sobreexpresan POLQ, por ejemplo, en el documento EP 2710142. Se describen métodos ejemplares para identificar una mutación BRCA en el cáncer, por ejemplo, en los documentos WO1998043092 y WO 2013124740.
Cánceres
Ejemplos adecuados de cánceres conocidos por tener mutaciones en genes asociados a HR (y son, por tanto, cánceres deficientes en HR) incluyen el cáncer ginecológico (por ejemplo, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de trompa de Falopio, leiomioma uterino), cáncer de próstata, linfoma no Hodgkin, cáncer de colon, lipoma, carcinoma cutáneo de células basales, carcinoma cutáneo de células epidermoides, osteosarcoma, leucemia mielógena aguda (LMA), y otros cánceres (Véase, por ejemplo, Helleday (2010) Carcinigenesis vol.
21, no. 6 , pp 955-960; D'Andrea<a>D. Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer. 2010 N Engl J Med. 362: 1909-1919).
La susceptibilidad genética al cáncer de mama se ha relacionado con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Se postula que una mutación provoca una alteración en la proteína que causa inestabilidad cromosómica en las células deficientes en BRCA, predisponiéndolas así a la transformación neoplásica. Las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 representan aproximadamente el 7-10 % de todos los casos de cáncer de mama. Las mujeres con mutaciones BRCA tienen un riesgo de cáncer de mama a lo largo de su vida de entre el 56 y el 87 %, y de cáncer de ovario de entre el 27 y el 44 %.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama con deficiencia de HR y/o sobreexpresión de POL<q>). Ejemplos adecuados de cáncer de mama incluyen el carcinoma lobular in situ (LCIS), un carcinoma ductal in situ (DCIS), un carcinoma ductal invasivo (IDC), cáncer de mama inflamatorio, enfermedad de Paget del pezón, Tumor filoides, angiosarcoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenoescamoso de bajo grado, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma papilar, carcinoma tubular, carcinoma metaplásico, carcinoma micropapilar, carcinoma mixto, u otro cáncer de mama, incluyendo triple negativo (TNBC), HER positivo, neoadyuvante HER2 negativo, receptor de estrógenos positivo, receptor de progesterona positivo, HER y receptor de estrógenos positivo, HER y receptor de progesterona positivo, receptor de estrógenos y progesterona positivo, y HER y receptor de estrógenos y progesterona positivo.
El cáncer de ovario epitelial (EOC) es la neoplasia maligna ginecológica más letal y el quinto tipo de cáncer más letal en general en las mujeres de los Estados Unidos (Siegel et al., 2017, CA Cancer J Clin 67, 7-30). Los cánceres de ovario suelen presentar inestabilidad genómica (Cancer Genome Atlas Research, 2011), y casi la mitad de los cánceres de ovario albergan defectos en una o más vías de reparación del ADN, principalmente en HR (Bast et al., 2009, Nature reviews Cancer 9, 415-428; Pal et al., 2005, Cancer 104,<2 8 0 7>-<2 8 1>6 ). Las células del cáncer de ovario son inicialmente sensibles a los fármacos quimioterapéuticos, como los análogos del platino (carboplatino o cisplatino), pero con el tiempo se vuelven resistentes a estos fármacos (Pignata et al., 2011, Cancer letters 303, 73-83). El mecanismo de extracción de esta resistencia adquirida sigue sin estar claro, pero parece ser multifactorial, incluida la reparación mejorada del ADN (Shen et al., 2012, Pharmacol Rev 64, 706-721). Por lo tanto, la inhibición de la vía mejorada de reparación del ADN puede resensibilizar las células de cáncer de ovario a los análogos del platino.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario con deficiencia de HR y sobreexpresión de POLQ).
Algunos ejemplos adecuados de cáncer de ovario son los carcinomas epiteliales de ovario (EOC), los teratomas de maduración, los disgerminomas, los tumores del seno endodérmico, los tumores de la granulosa teca, los tumores de células de Sertoli-Leydig, los carcinomas peritoneales primarios, carcinoma microcítico de ovario (SCCO), teratomas de ovario, cáncer de ovario de cordón sexual-estromal, cáncer de células germinales de ovario disgerminoma, coriocarcinomas, carcinosarcomas, adenosarcomas, leiomiosarcomas, fibrosarcomas y tumor de Krukenberg.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer de páncreas (por ejemplo, cáncer de páncreas con deficiencia de HR y sobreexpresión de POLQ). Ejemplos adecuados de cáncer de páncreas incluyen tumores que afectan a la glándula exocrina, tumores exocrinos, tumores endocrinos, tumores de las células de los islotes, tumores neurendocrinos, tumores quísticos, cáncer de las células acinares, insulinomas, somatostatinomas, gastrinomas, glucagonomas, adenocarcinoma de páncreas, pancreatoblastoma, sarcomas de páncreas, carcinomas adenoescamosos, carcinomas coloides, carcinomas hepatoides, neoplasias mucinosas papilares intraductales, neoplasias quísticas mucinosas, neoplasia intraepitelial pancreática, pancreatoblastomas, cistadenomas serosos, carcinoma de células en anillo de sello, neoplasia sólida pseudopapilar y carcinoma indiferenciado con células gigantes osteoclásticas,
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata con deficiencia de HR y sobreexpresión de POLQ).
Ejemplos adecuados de cáncer de próstata incluyen adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma acinar, adenocarcinoma ductal, cáncer de células transicionales (o urotelial), cáncer de células epidermoides, cáncer de próstata microcítico, carcinoide, sarcomas, carcinomas microcítico, tumores neuroendocrinos y carcinomas de células transicionales. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata avanzado con deficiencia de recombinación homóloga somática.
Otros ejemplos de cánceres que pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento incluyen el cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), adenocarcinoma de pulmón); cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, tumor de Wilms, carcinoma de células renales); neuroma acústico; adenocarcinoma; cáncer de glándula suprarrenal; cáncer anal; angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma); cáncer de apéndice; gammapatía monoclonal benigna; cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma); cáncer de vejiga; cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama); cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma, glioblastomas, glioma (por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); cáncer de bronquio; tumor carcinoide; cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma de cuello uterino); coriocarcinoma; cordoma; craneofaringioma; cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal); cáncer del tejido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple); cáncer de endometrio (por ejemplo, cáncer uterino, sarcoma uterino); cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett); sarcoma de Ewing; cáncer ocular (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago); cáncer de estómago (por ejemplo, sarcoma de Kaposi), adenocarcinoma de estómago); cáncer gastroesofágico, tumor del estroma gastrointestinal (GIST); cáncer de células germinales; cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma oral de células epidermoides), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer laríngeo, cáncer faríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)); enfermedad de cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu; hemangioblastoma; cáncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatorios; amiloidosis inmunocítica; cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno, cáncer hepatobiliar); leiomiosarcoma (LMS); mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica); cáncer de músculo; síndrome mielodisplásico (MDS); mesotelioma; trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis); cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide); osteosarcoma (por ejemplo, cáncer de hueso); cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario); adenocarcinoma papilar; cáncer de páncreas (por ejemplo, adenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes); cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (PNT); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicos; neoplasia intraepitelial pulmonar y rectal; rabdomiosarcoma; cáncer de glándula salival; cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células epidermoides (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)); cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice); sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma); carcinoma de glándula sebácea; cáncer de intestino delgado; carcinoma de glándula sudorípara; sinovioma; cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular); cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (PTC), cáncer medular de tiroides); cáncer de uretra; cáncer vaginal; y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva). En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
Las células deficientes en HR (por ejemplo, células deficientes en BRCA1/2) son hipersensibles a la inhibición de PARP, ya que la inactivación de PARp impide la reparación de roturas de cadena simple (SSB) del ADN, que posteriormente se convierten en roturas de doble cadena (DSB) (Brody, 2005, he New England journal of medicine 353, 949-950; Farmer et al., 2005, Nature 434, 917-921; McCabe et al., 2006, Cancer research 6 6 , 8109-8115). La pérdida de HR explica la inestabilidad genómica de las células cancerosas y su hiperdependencia celular de los mecanismos alternativos de reparación del ADN mediados por la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP). La expresión y actividad de PARP están significativamente reguladas al alza en ciertos tipos de cáncer, lo que sugiere que estas células cancerosas pueden depender más que las células normales de la actividad de la PARP. Así pues, los agentes que inhiben la actividad de PARP o reducen el nivel de expresión de PARP, denominados colectivamente en el presente documento “ inhibidores de PARP (PARPi)”, pueden ser terapéuticos útiles contra el cáncer. Algunos ejemplos adecuados de PARPi son iniparib (BSI 201), talazoparib (BMN-673), niraparib, olaparib (AZD-2281, TOPARP-A), rucaparib (AG014699, PF-01367338), veliparib (ABT-<8 8 8>), c Ep 9722, MK 4827, BGB-290y 3-aminobenzamida, 4-amino-1,8-naftalimida, benzamida, BGP-15, BYK204165, 3,4-dihidro-5-[4-(1-piperidinil)butoxil]-1(2H)-isoquinolinona, DR2313, 1,5-isoquinolinediol, MC2050, ME0328, clorhidrato hidrato de pJ-34 y UpF-1069. Como se utiliza aquí, el término “PARP” incluye al menos PARP1 y PARP2. PARP1 es el miembro fundador de una gran familia de poli(ADP-ribosa) polimerasas con 17 miembros identificados (Ame et ah, Bioessays 26:882-893, 2004). Es la enzima principal que cataliza la transferencia de unidades de ADP-ribosa desde NAD+ a proteínas diana, incluida la propia PARP1. En condiciones fisiológicas normales, PARP1 facilita la reparación de las lesiones en las bases del ADN ayudando a reclutar a las proteínas de reparación por escisión de bases XRCC1 y Poíp (Dantzer et ah, Methods Enzymol. 409:493-510, 2006).
En algunas realizaciones, cualquiera de los cánceres aquí descritos es resistente a los inhibidores de PARP POLQ canaliza la reparación HR antagonizando HR y promoviendo la reparación propensa a errores dependiente de PARP Sin querer ceñirnos a ninguna teoría en particular, se considera que la inhibición de POLQ debería potenciar la muerte celular de los cánceres resistentes a los inhibidores de PARP Por ejemplo, la enzima PARP coopera con POLQ en el proceso de reparación de unión terminal alternativa (Alt-EJ). Se requiere PARP para localizar POLQ en el lugar de la reparación de la rotura de doble cadena (DSB). Los tumores humanos pueden volverse resistentes a los inhibidores de PARP; sin embargo, estos tumores pueden seguir siendo sensibles a un inhibidor de POLQ si POLQ puede localizarse en el DSB de forma independiente de PARP De acuerdo con lo anterior, aspectos de la divulgación proporcionan métodos para tratar un cáncer que es resistente a la terapia con inhibidores de PARP Un cáncer que es resistente a un inhibidor de PARP significa que el cáncer no responde a dicho inhibidor, por ejemplo, como se evidencia por la proliferación continua y el aumento del crecimiento y la carga tumoral. En algunos casos, el cáncer puede haber respondido inicialmente al tratamiento con dicho inhibidor (denominado en el presente documento terapia administrada previamente), pero puede haberse vuelto resistente después de un tiempo. En algunos casos, el cáncer puede no haber respondido nunca al tratamiento con dicho inhibidor. Los cánceres resistentes a los inhibidores de PARP pueden identificarse mediante métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, los documentos, WO 2014205105, US 8729048). Algunos ejemplos adecuados de cánceres resistentes a los inhibidores de PARP son el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, el cáncer de vejiga, el cáncer de hígado, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de páncreas, el cáncer gastrointestinal y el cáncer colorrectal.
Compuestos de fórmula (I)
La presente divulgación proporciona compuestos útiles en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer que tiene alteraciones en los genes que regulan la reparación de la recombinación homóloga (HR)). En algunas realizaciones, tales compuestos incluyen un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
el enlace - ^ entre X e Y es un enlace simple o un enlace doble;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo formado por: O, N, CH y C(=O);
R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1->6 y haloalcoxi C<1->6;
R4 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>- alquileno C<1-3>;
rsa y rsb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C<1-3>;
R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo formado por: OH, alcoxi C<1->6, haloalcoxi C<1->6, C(=O)NRa1Ra2, y C(O)ORa1;
Raí y Ra2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y C<1-3>alquilo;
R' se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6 y haloalquilo C<1-4>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 Cy1;
cada Cy1 se selecciona independientemente del grupo formado por: Arilo de C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Rg seleccionados independientemente; y
cada Rg se selecciona independientemente del grupo formado por: OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1->6, haloalcoxi C<1->6, ciano - alquilo C<1-3>, HO- alquilo C<1-3>, amino, alquilamino C<1->6 y di(alquilo C<1->6)amino.
En algunas realizaciones, X es N e Y es CH, y el enlace-----entre X e Y es un enlace doble. En algunas realizaciones, X es CH e Y es N, y el enlace — entre X e Y es un enlace doble. En algunas realizaciones, X es O e Y es CH, y el enlace entre X e Y es un enlace simple. En algunas realizaciones, X es CH e Y es O, y el enlace entre X e Y es un enlace simple. En algunas realizaciones, X es O e Y es C(=O), y el enlace — - entre X e Y es un enlace simple. En algunas realizaciones, X es C(=O) e Y es O, y el enlace entre X e Y es un enlace simple.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6 y haloalquilo C<1-4>.
En algunas realizaciones, R1 es arilo C6<-12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg.
En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C<1->6.
En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es arilo C6<-12>.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, 3-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-hidroxifenilo, 3',6-dimetoxi-[1,1 '-bifenil-3-ilo], e indol-2-ilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C<1>-6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6 y haloalquilo C<1-4>.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alcoxi C<1>-6 y haloalcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alcoxi C<1>-6.
En algunas realizaciones, R2 es H, y R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1 ->6 y haloalcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 es H, y R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1->6 y haloalcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C<1->6 y R3 es H.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metoxi, propoxi e isopropoxi.
En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es metoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunas realizaciones, R3 es H, y R2 es metoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>-alquileno C<1-3>. En algunas realizaciones, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C<1->6. En algunas realizaciones, R4 es arilo C6<-12>o arilo C6<-12>- alquileno C<1-3>.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo.
En algunas realizaciones, R5A es H, y R5B es alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo, etilo o n-propilo).
En algunas realizaciones, R5A es alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo, etilo o n-propilo), y R5B es H.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno alquilo C<1-3>.
En algunas realizaciones, R5A es metilo y R5B es etilo, n-propilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno metilo.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno etilo, n-propilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, R6A,R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: OH, alcoxi C<1->6, haloalcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2.
En algunas realizaciones, R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: OH, alcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2.
En algunas realizaciones, R6A, R6B y R6C son cada uno OH.
En algunas realizaciones, R6A, R6B yR6C son cada uno alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones, R6A es OH o alcoxi C<1->6. En algunos aspectos de estas realizaciones, R6A es OH. En otros aspectos de estas realizaciones, R6A es alcoxi C<1->6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi). En algunas realizaciones, R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NRa1Ra2. En algunos aspectos de estas realizaciones, R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>. En algunas realizaciones, R6B es OH. En otras realizaciones, R6B es C(=O)NH<2>.
En algunas realizaciones, R6C es OH o alcoxi C<1->6. En algunos aspectos de estas realizaciones, R6C es OH. En otros aspectos de estas realizaciones, R6C es alcoxi C<1->6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi). En algunas realizaciones, R6A es alcoxi C<1->6, R6B es OH o C(=O)NH<2>, y R6C es OH. En algunos aspectos de estas realizaciones, R5A y R5B son cada uno alquilo C<1-3>.
En algunas realizaciones, R5A y R5B son cada uno metilo, R6A es metoxi, R6B es OH o C(=O)NH<2>, y R6C es OH. En algunas realizaciones, R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C<1->6, en el que el alquilo C<1->6 está opcionalmente sustituido con Cy1.
En algunas realizaciones, R7 es H. En algunas realizaciones, R7 es alquilo C<1->6 sustituido con Cy1. En algunas realizaciones, R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y 4-metoxibencilo.
En algunas realizaciones, Cy1 es arilo C6<-12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente. En algunos aspectos de estas realizaciones, Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg. En algunas realizaciones, Cy1 se selecciona del grupo que consiste en: 3-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquenilo C<2->6 y alcoxi C<1->6. En algunas realizaciones, Rg es OH. En algunas realizaciones, Rg es C<1->6 alcoxi. En algunas realizaciones, Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi.
En algunas formas de realización:
R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por<1>o<2>grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H y alcoxi C<1->6;
R4 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>- alquileno C<1-3>;
R5A y R5B son cada uno alquilo C<1-3>;
R6A,R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo formado por: OH, alcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2; R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C<1->6, en el que el alquilo C<1->6 está opcionalmente sustituido con Cy1;
Cy1 es arilo C6<-12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente; y Rg se selecciona del grupo formado por: OH, alquenilo C<2->6 y alcoxi C<1->6.
En algunas realizaciones:
R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, indol-2-ilo y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H, metoxi, propoxi e isopropoxi;
R4 se selecciona del grupo formado por: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo;
R5A y R5B son cada uno metilo;
R6A es alcoxi C<1>-6 ;
R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>;
R6C es OH;
R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C<1->6 sustituido con Cy1;
Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg; y
Rg se selecciona del grupo formado por: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene Fórmula (A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (la) tiene Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ib) tiene Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ic):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic) tiene Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I), incluidas las sales de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden prepararse utilizando métodos y procedimientos similares a los descritos en Donnelly, A. et al, The Design, Synthesis, and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the Novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity, Journal of Organic Chemistry 2008, 73, 8901-8920. Un experto en la materia sabe cómo seleccionar y aplicar protocolos sintéticos apropiados, y aprecia que existe un amplio repertorio de reacciones orgánicas sintéticas que pueden emplearse para sintetizar los compuestos proporcionados en el presente documento.
Los métodos sintéticos adecuados de materiales de partida, productos intermedios y productos pueden identificarse consultando la bibliografía, incluidas fuentes de referencia como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6 th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
Las reacciones para preparar los compuestos aquí proporcionados pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para dicha etapa.
La preparación de los compuestos aquí proporcionados puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores apropiados, pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en P. G. M. Wuts and T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006).
Terapias combinadas
Los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse en combinación con terapias anticancerosas (por ejemplo, agentes anticancerosos o terapias como cirugía, trasplante o radioterapia). Estas terapias anticancerosas pueden mostrar un efecto sinérgico en el tratamiento de los cánceres descritos en el presente documento (por ejemplo, cánceres deficientes en HR, cánceres resistentes a la terapia con inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), cáncer que sobreexpresa POLQ, y/o cánceres caracterizados por una o más mutaciones BRCA y/o expresión reducida de proteínas Fanconi (Fanc)). Tal como se utiliza aquí, “sinérgico” se refiere a la acción conjunta de agentes (por ejemplo, agentes farmacéuticamente activos), que cuando se toman juntos aumentan mutuamente su eficacia. Por ejemplo, en algunas realizaciones, en un cáncer deficiente en HR, la Alt-EJ mediada por POLQ en la vía mejorada. Por lo tanto, un inhibidor de POLQ puede resensibilizar el cáncer deficiente en<h>R (por ejemplo, el cáncer de ovario) a un inhibidor de PARP o a un análogo del platino.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia génica, terapia de ADN, terapia viral, terapia de ARN, terapia adyuvante e inmunoterapia.
En algunas realizaciones, la quimioterapia comprende administrar al sujeto un agente citotóxico en una cantidad eficaz para tratar el cáncer deficiente en HR. En algunas realizaciones, el agente citotóxico se selecciona del grupo que consiste en un agente de platino, mitomicina C, un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de PARP descritos en el presente documento), un radioisótopo, un alcaloide de vinca, un agente alquilante antitumoral, un anticuerpo monoclonal y un antimetabolito. En algunas realizaciones, el agente citotóxico es un inhibidor de la cinasa de la ataxia telangiectasia mutada (ATM).
Ejemplos adecuados de agentes de platino incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino y lipoplatino.
Ejemplos adecuados de radioisótopos citotóxicos incluyen 6<7>Cu, 6<7>Ga,<90>Y,<131>I,<177>Lu,<18>6Re,<188>Re, emisor de partículas a,<211>At,<213>Bi,<225>Ac, emisor de electrones Auger,<125>I,<212>Pb, y<111>In.
Ejemplos adecuados de agentes alquilantes antitumorales incluyen mostazas nitrogenadas, ciclofosfamida, mecloretamina o mostaza (HN2), uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucil, ifosfamida, bendamustina, nitrosoureas, carmustina, lomustina, estreptozocina, alquil sulfonatos, busulfán, tiotepa, procarbazina, altretamina, triazenos, dacarbazina, mitozolomida y temozolomida.
Ejemplos adecuados de anticuerpos monoclonales anticancerígenos incluyen a necitumumab, dinutuximab, nivolumab, blinatumomab, pembrolizumab, ramucirumab, obinutuzumab, adotrastuzumab emtansina, pertuzumab, brentuximab, ipilimumab, ofatumumab, catumaxomab, bevacizumab, cetuximab, tositumomab-1131, ibritumomab tiuxetan, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, trastuzumab y rituximab.
Ejemplos adecuados de alcaloides de vinca incluyen vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, desoxivincaminol, vincaminol, vinburnina, vincamajina, vineridina, vinburnina y vinpocetina.
Ejemplos adecuados de antimetabolitos incluyen fluorouracilo, cladribina, capecitabina, mercaptopurina, pemetrexed, fludarabina, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, nelarbina, clofarabina, citarabina, decitabina, pralatrexato, floxuridina y tioguanina.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es una inmunoterapia, como la inmunoterapia celular, la terapia con anticuerpos o la terapia con citoquinas. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría en particular, se espera que los inhibidores de POLQ funcionen de muchas maneras similares a los inhibidores de PARP, y que sinergicen con la inmunoterapia. Ejemplos adecuados de inmunoterapia celular incluyen la terapia con células dendríticas y Sipuleucel-T Ejemplos adecuados de terapia con anticuerpos incluyen alemtuzumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, pembrolizumab y rituximab. Entre los ejemplos adecuados de terapia con citocinas se incluyen los interferones (por ejemplo, IFNa, IFNp, IFNy, IFNA) y las interleucinas. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende uno o más inhibidores del punto de control inmunitario. Ejemplos adecuados de proteínas de punto de control inmunitario incluyen CTLA-4 y sus ligandos CD80 y CD<8>6 , PD-1 con sus ligandos PD-Ll y PD-L2, y 4-1BB.
Ejemplos adicionales de terapias anticancerosas incluyen acetato de abiraterona (por ejemplo, ZYTIGA), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, A<c>-T, ADE, ado-trastuzumab emtansina (por ejemplo, KADCYLA), dimaleato de afatinib (por ejemplo, GILOTRIF), aldesleucina (por ejemplo, PROLEUKIN), alemtuzumab (por ejemplo, CAMPATH), anastrozol (por ejemplo, ARIMIDEX), trióxido de arsénico (por ejemplo, TRISENOX), asparaginasa erwinia chrysanthemi (por ejemplo, ERWINAZE), axitinib (por ejemplo, INLYTA), azacitidina (por ejemplo, MYLOSAR, VIDAZA), BE<a>C<o>P<p>, belinostat (por ejemplo, BEL<e>O<d>AQ), bendamustina clorhidrato (por ejemplo, TREANDA), BEP, bevacizumab (por ejemplo, AvASTIN), bicalutamida (por ejemplo, CASOd Ex ), bleomicina (por ejemplo, BLENOXANE), blinatumomab (por ejemplo, BLINCYTO), bortezomib (por ejemplo, VELCADE), bosutinib (por ejemplo, BOSULIF), brentuximab vedotin (por ejemplo, ADCETRIS), busulfán (por ejemplo, BUSULFEX, MYLERAN), cabazitaxel (por ejemplo, JEVTANA), cabozantinib-s-malato (por ejemplo, COMETRIQ), CAF, capecitabina (por ejemplo, XE<l>O<d>A), CAPOX, carboplatino (por ejemplo, PARA<p>L<a>T, PARAPLATIN), carboplatintaxol, carfilzomib (por ejemplo, KYPROLIS), carmustina (por ejemplo, BECENUM, BICNU, CARMUBRIS), implante de carmustina (por ejemplo, GLIADEL WAFER, GLIADe L), ceritinib (por ejemplo, ZYKADIA), cetuximab (por ejemplo, ERBITUX), clorambucil (por ejemplo, A<m>BOCL<o>R<i>N, AMBOCLORIN, LEUKERAN, LINFOLIZIN), clorambucilprednisona, CHOP, cisplatino (por ejemplo, PLATINOL, PLATINOL-AQ), clofarabina (por ejemplo, CLOFAREX, CLOLAR), CMF, COPP, COPP-ABV, crizotinib (por ejemplo, XAl Ko RI), CVP, ciclofosfamida (por ejemplo, CLAFEN, CYTOXAN, NEOSAR), citarabina (por ejemplo, CYTOSa R-U, TARABINE PFS), dabrafenib (por ejemplo, TAFINLAR), dacarbazina (por ejemplo, DTIC-DOME), dactinomicina (por ejemplo, COSMEGe N), dasatinib (por ejemplo, SPRYCEL), clorhidrato de daunorrubicina (por ejemplo, CERUBIDINE), decitabina (por ejemplo, DACOGEN), degarelix, denileucina diftitox (por ejemplo, ONTAK), denosumab (por ejemplo, PROLIA, XGEVA), dinutuximab (por ejemplo, UNITUXIN), docetaxel (por ejemplo, TAXOT<e>R<e>), clorhidrato de doxorrubicina (por ejemplo, A<d>RIAM<y>C<i>N PFS, ADRIAMYCIN RDF), clorhidrato de doxorrubicina liposomal (por ejemplo, DOXIL, Do X-SL, EVACET, LIPODOX), enzalutamida (por ejemplo, XTANDI), clorhidrato de epirrubicina (por ejemplo, ELLENCE), EPOCH, clorhidrato de erlotinib (por ejemplo, TARCEVA), etopósido (por ejemplo, T<o>POS<a>R, VEPESID), fosfato de etopósido (por ejemplo, eTo POPHOS), everolimus (por ejemplo, AFINITOR DISPERZ, AFINITOR), exemestano (por ejemplo, AROMASIN), FEC, fosfato de fludarabina (por ejemplo, FLUDARA), fluorouracilo (por ejemplo, ADRUCIL, EFUDEX, FLUOROPLEX), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, FU-LV, fulvestrant (por ejemplo, FASLODEX), gefitinib (por ejemplo , IRESSA), clorhidrato de gemcitabina (por ejemplo, GEMZAR), gemcitabina-cisplatino, gemcitabina-oxaliplatino, acetato de goserelina (por ejemplo, ZOLADEX), Hyper-CVAD, ibritumomab tiuxetan (por ejemplo, ZEVALIN), ibrutinib (por ejemplo,<i>M<b r>U<v i>C<a>), ICE, idelalisib (por ejemplo, ZYDELIG), ifosfamida (por ejemplo, CYFOS, IFEX, IFOSFAMlDUM), mesilato de imatinib (por ejemplo, GLEEVEC), imiquimod (por ejemplo, ALDARA), ipilimumab (por ejemplo, YERVOY), clorhidrato de irinotecán (por ejemplo, CAMPTOSAR), ixabepilona (por ejemplo, I<x>E<m>PRA), acetato de lanreotida (por ejemplo, SO<m>A<t>ULINE DEPOT), ditosilato de lapatinib (por ejemplo, TYKERB), lenalidomida (por ejemplo, REVLIMID), lenvatinib (por ejemplo, LENVIMA), letrozol (por ejemplo, FEMARA), leucovorina cálcica (por ejemplo, WELLCOVORIN), acetato de leuprolida (por ejemplo, LUPRON DEPOT, LUPRON DEPOT-3 MESES, LUPRON DEPOT-4 MESES, LUPRON DEPOT-PED, LUPRON, VIADUR), citarabina liposomal (por ejemplo, DEPOCYT), lomustina (por ejemplo, CEENU), clorhidrato de mecloretamina (por ejemplo, Mu StA r Ge N), acetato de megestrol (por ejemplo, MEGACE), mercaptopurina (por ejemplo, PURINETHOL, PURIXAN), metotrexato (por ejemplo, ABITr Ex ATE, FOLeX PFS, FOLEX, METHOTREXATE LPF, MEXATE, MEXATE-AQ), mitomicina c (por ejemplo, MITOZYTREX, MUTAMYCIN), clorhidrato de mitoxantrona, MOPP, nelarabina (por ejemplo, AR<r>A<n>ON), nilotinib (por ejemplo, TASIGNA), nivolumab (por ejemplo, OPDIVO), obinutuzumab (por ejemplo, GAZYVA), OEPA, ofatumumab (por ejemplo, ARZERRA), OFF, olaparib (por ejemplo, LYNPARZA), mepesuccinato de omacetaxina (por ejemplo, SYNRlBO), OPPA, oxaliplatino (por ejemplo, ELOXATIN), paclitaxel (por ejemplo, TAXOL), formulación de nanopartículas albuminestabilizadas de paclitaxel (por ejemplo, ABRAXANE), PAD, palbociclib (por ejemplo, IBRANCE), pamidronato disódico (por ejemplo, AREDIA), panitumumab (por ejemplo, VECTIBIX), panobinostat (por ejemplo, FARYDAK), clorhidrato de pazopanib (por ejemplo, VOTRIENT), pegaspargasa (por ejemplo, On CASpA r ), peginterferón alfa-<2>b (por ejemplo, PEG-In Tr ON), peginterferón alfa-<2>b (por ejemplo, SYLATRON), pembrolizumab (por ejemplo, KEYTRUDA), pemetrexed disódico (por ejemplo,<a>L<im>T<a>), pertuzumab (por ejemplo, PERJETA), plerixafor (por ejemplo, MOZOBIL), pomalidomida (por ejemplo, POMALYST), clorhidrato de ponatinib (por ejemplo, ICLuSlG), pralatrexato (por ejemplo, FOLOTYN), prednisona, clorhidrato de procarbazina (por ejemplo, MATULANE), dicloruro de radio 223 (por ejemplo, XOFIGO), clorhidrato de raloxifeno (por ejemplo, EVISTA, KEOXIFENE), ramucirumab (por ejemplo, CYRAMZA), R-CHOP, vacuna bivalente recombinante contra el VPH (por ejemplo, CERVARIX), vacuna noavalente recombinante contra el virus del papiloma humano (por ejemplo, VPH) (por ejemplo, GARDASIL 9), vacuna tetravalente recombinante contra el virus del papiloma humano (por ejemplo, VPH) tetravalente (por ejemplo, GARDASIL), interferón recombinante alfa-2b (por ejemplo, INTRON A), regorafenib (por ejemplo, STIVARGA), rituximab (por ejemplo, RITUXAN), romidepsina (por ejemplo, ISTODAX), fosfato de ruxolitinib (por ejemplo, JAKAFI), siltuximab (por ejemplo, RITUXAN), jA kAFI), siltuximab (por ejemplo, SYL V ANT), sipuleucel-t (por ejemplo, PROVE<n>G<e>), tosilato de sorafenib (por ejemplo, NEXA<v>A<r>), S<t>ANFORD V, malato de sunitinib (por ejemplo, SUTENT), TAC, citrato de tamoxifeno (por ejemplo, NOLVADEX, NOVALDEX), temozolomida (por ejemplo, ME<t>H<a>ZOLASTONE, TEMODAR), temsirolimus (por ejemplo, TORISEL), talidomida (por ejemplo, SYNOVIR, THALOMID), tiotepa, clorhidrato de topotecán (por ejemplo, HYCAMTIN), toremifeno (por ejemplo, FARESTON), tositumomab y yodo I 131 tositumomab (por ejemplo, BEXXAR), TPF, trametinib (por ejemplo, MEKINIST), trastuzumab (por ejemplo, HERCEPTIN), VAMP, vandetanib (por ejemplo, CAPRELsA), VEIP, vemurafenib (por ejemplo, ZELb OrAF), sulfato de vinblastina (por ejemplo, v El BAN, VELSAR), sulfato de vincristina (por ejemplo, VINCASAR PFS), liposoma de sulfato de vincristina (por ejemplo, MARQIBO), tartrato de vinorelbina (por ejemplo, NAVELBINE), vismodegib (por ejemplo, E<r>I<v>E<d>G<e>), vorinostat (por ejemplo, ZOLINZA), XELlRI, XEl Ox , ziv-aflibercept (por ejemplo, ZALTRAP), ácido zoledrónico (por ejemplo, ZOMETA), o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la terapia anticancerosa se selecciona del grupo que consiste en moduladores epigenéticos o transcripcionales (por ejemplo, inhibidores de la metiltransferasa del ADN, inhibidores de la histona deacetilasa (inhibidores HDAC), inhibidores de la lisina metiltransferasa), fármacos antimitóticos (por ejemplo, taxanos y alcaloides de la vinca), moduladores de los receptores hormonales (por ejemplo, moduladores de los receptores de estrógenos y moduladores de los receptores de andrógenos), inhibidores de las vías de señalización celular, moduladores de la estabilidad de las proteínas (por ejemplo, inhibidores del proteasoma), inhibidores de Hsp90, glucocorticoides, ácidos retinoicos todotrans y otros agentes que promueven la diferenciación. En ciertas realizaciones, un inhibidor de POLQ puede administrarse independientemente en combinación con una terapia anticancerosa que incluya, por ejemplo, cirugía, radioterapia, trasplante (por ejemplo, trasplante de células madre, trasplante de médula ósea), inmunoterapia y quimioterapia. En algunas realizaciones, la terapia anticancerosa es una combinación de paclitaxel y olaparib, paclitaxel y carboplatino, olaparib y trabectedina, o carboplatino y niraparib. En algunas realizaciones, la terapia anticancerosa incluye rucaparib, olaparib, prexasertib o nivolumab.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La presente solicitud también proporciona, pero no reivindica per se, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender al menos uno de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, la solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento (por ejemplo, en un kit). El portador o portadores son “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales para el receptor del mismo en una cantidad utilizada en el medicamento.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones o formas de dosificación pueden contener cualquiera de los compuestos y agentes terapéuticos descritos en el presente documento en un intervalo del 0.005 % al<1 0 0>%, con el resto constituido por los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Las composiciones contempladas pueden contener<0 .0 0 1 % - 1 0 0>% de uno cualquiera de los compuestos y agentes terapéuticos aquí proporcionados, en una realización 0.1-95 %, en otra realización 75-85 %, en otra realización 20-80 %, en el que el resto puede estar constituido por cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable descrito aquí, o cualquier combinación de estos excipientes.
Vías de administración y formas farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas no reivindicadas de la presente solicitud incluyen aquellas adecuadas para cualquier vía de administración aceptable. Las vías de administración aceptables incluyen, bucal, cutánea, endocervical, endosinusal, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameningea, intramuscular, intranasal, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraspinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosa, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal.
Las composiciones y formulaciones aquí descritas pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), cápsulas de liberación sostenida y en liposomas, y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en el arte de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000). Tales métodos preparativos incluyen la etapa de poner en asociación con la molécula a administrar ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los principios activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
En algunas realizaciones, uno cualquiera de los compuestos y agentes terapéuticos aquí divulgados se administra por vía oral. Las composiciones de la presente solicitud adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sobres, gránulos o comprimidos que contengan cada uno una cantidad predeterminada (por ejemplo, una cantidad eficaz) del principio activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; envasadas en liposomas; o como bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener tales suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la tasa de absorción del compuesto. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se utilizan habitualmente son la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el manitol y el ácido silícico y los almidones. Otros excipientes aceptables pueden incluir: a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona sacarosa y acacia, c) humectantes como el glicerol, d) agentes desintegradores como el agar-agar, el carbonato cálcico, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato sódico, e) agentes retardadores de la disolución como la parafina, f) aceleradores de la absorción como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, h) absorbentes como el caolín y la arcilla bentonita, e i) lubricantes como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el laurilsulfato de sodio y sus mezclas. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.
Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas o soluciones de infusión que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado liofilizado (liofilizado) requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, solución salina (por ejemplo, solución salina al 0.9 %) o solución de dextrosa al 5 %, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Las soluciones inyectables pueden presentarse, por ejemplo, en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse c técnicas conocidas en la materia utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas no reivindicadas de la presente solicitud pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar un compuesto de la presente solicitud con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar los componentes activos. Entre estos materiales se encuentran la manteca de cacao, la cera de abejas y los polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas no reivindicadas de la presente solicitud pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Patente estadounidense No. 6.803.031. Otras formulaciones y métodos para la administración intranasal se encuentran en Ilium, L., J Pharmacol, 56:3-17, 2004 y Ilium, L., Eur J Pharm Sci 11:1-18, 2000.
Las composiciones tópicas no reivindicadas de la presente divulgación pueden prepararse y utilizarse en forma de aerosol, crema, emulsión, sólido, líquido, dispersión, espuma, aceite, gel, hidrogel, loción, mousse, pomada, polvo, parche, pomada, solución, pulverizador de bomba, barra, toallita, jabón u otras formas comúnmente empleadas en el arte de la administración tópica y/o formulación cosmética y de cuidado de la piel. Las composiciones tópicas pueden presentarse en forma de emulsión. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud es especialmente útil cuando el tratamiento deseado afecta a zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. En algunas realizaciones, la composición tópica comprende una combinación de cualquiera de los compuestos y agentes terapéuticos aquí divulgados, y uno o más ingredientes adicionales, portadores, excipientes o diluyentes, incluyendo absorbentes, antiirritantes, agentes antiacné, conservantes, antioxidantes, agentes colorantes/pigmentos, emolientes (humectantes), emulsionantes, agentes formadores de película/agentes de fijación, fragancias, exfoliantes sin aclarado, medicamentos recetados, conservantes, agentes exfoliantes, siliconas, agentes idénticos a la piel/reparadores, agentes deslizantes, activos de protección solar, tensioactivos/agentes limpiadores detergentes, potenciadores de la penetración y espesantes.
Los compuestos y agentes terapéuticos no reivindicados de la presente solicitud pueden incorporarse a composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents o catéteres. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos son conocidos en la técnica y se ejemplifican en Patentes de EE.UU. No. 6,099,562; 5,886,026 y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles como un polímero hidrogel, polidimetilsiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etilvinilacetato y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los revestimientos pueden recubrirse además con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Los recubrimientos para dispositivos invasivos deben incluirse en la definición de portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal y como se utilizan estos términos en el presente documento.
De acuerdo con otra realización, la presente solicitud proporciona un dispositivo implantable de liberación de fármacos impregnado con o que contiene un compuesto o un agente terapéutico, o una composición que comprende un compuesto de la presente solicitud o un agente terapéutico, de tal manera que dicho compuesto o agente terapéutico se libera de dicho dispositivo y es terapéuticamente activo.
Dosis y regímenes
En las composiciones farmacéuticas no reivindicadas de la presente solicitud, un compuesto terapéutico está presente en una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz).
Las dosis eficaces de las indicaciones medicinales reivindicadas, que forman parte de la presente invención, pueden variar, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado general de salud del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de coutilización con otros tratamientos terapéuticos como el uso de otros agentes y el juicio del médico tratante.
En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente<2 0 0>mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente<2 0 0>mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente<1 0 0>mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente<0 .0 1>mg/kg a aproximadamente<10>mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente<0 .0 1>mg/kg a aproximadamente<1>mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg; de aproximadamente<0 .01>mg/kg a aproximadamente<0 .1>mg/kg; de aproximadamente<0 .1>mg/kg a aproximadamente<2 0 0>mg/kg; de aproximadamente<0 .1>mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente<0 .1>mg/kg a aproximadamente<1 0 0>mg/kg; de aproximadamente<0.1>mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente<0 .1>mg/kg a aproximadamente<10>mg/kg; de aproximadamente<0 .1>mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg; de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg).
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico es de aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg o aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis anteriores pueden administrarse diariamente (por ejemplo, como dosis única o como dos o más dosis divididas, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día) o no diariamente (por ejemplo, cada dos días, cada dos días, cada tres días, una vez por semana, dos veces por semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes). Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden administrarse al sujeto en cualquier orden. Un primer agente terapéutico, como un compuesto de Fórmula (I), puede administrarse antes o después (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas,<8>semanas o<12>semanas antes o después), o concomitantemente con la administración de un segundo agente terapéutico, como una terapia anticancerosa descrita en el presente documento, a un sujeto que necesita tratamiento. Así, el compuesto de Fórmula (I), o una composición que contenga el compuesto, puede administrarse por separado, secuencial o simultáneamente con el segundo agente terapéutico, tal como un agente quimioterapéutico descrito en el presente documento. Cuando el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo o tercer agente terapéutico se administran al sujeto simultáneamente, los agentes terapéuticos pueden administrarse en una única forma de dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula o una solución para inyección o infusión).
Kits
La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos, que no forman parte de la presente invención per se, útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos, enfermedades y afecciones mencionados en el presente documento, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc.
También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes. El kit puede incluir opcionalmente instrucciones para realizar una prueba para determinar una mutación (por ejemplo, mutación asociada a HR) en una célula cancerosa, y/o cualquiera de los reactivos y dispositivo(s) para realizar dichas pruebas. El kit puede incluir opcionalmente instrucciones para realizar una prueba para determinar una sobreexpresión de POLQ en una célula cancerosa, y/o cualquiera de los reactivos y dispositivo(s) para realizar dichas pruebas. El kit también puede incluir opcionalmente un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un inhibidor de PARP).
Definiciones
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “aproximadamente” significa “aproximadamente” (por ejemplo, más o menos aproximadamente el<10>% del valor indicado).
Tal como se utiliza aquí, el término “compuesto” incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras nombradas o representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se entiende que incluyen otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Los términos “farmacéutico” y “farmacéuticamente aceptable” se emplean aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “célula” se refiere a una célulain vitro, ex vivooin vivo.En algunas realizaciones, una célulaex vivopuede formar parte de una muestra de tejido extraída de un organismo, como un mamífero. En algunas realizaciones, una célulain vitropuede ser una célula de un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célulain vivoes una célula que vive en un organismo como un mamífero.
Como se usa aquí, el término “tratar” o “tratamiento” se refiere a 1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología), o<2>) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
Como se usa aquí, el término “prevenir” o “prevención” de una enfermedad, afección o trastorno se refiere a disminuir el riesgo de aparición de la enfermedad, afección o trastorno en un sujeto o grupo de sujetos (por ejemplo, un sujeto o grupo de sujetos predispuestos o susceptibles a la enfermedad, afección o trastorno). En algunas realizaciones, prevenir una enfermedad, afección o trastorno se refiere a disminuir la posibilidad de adquirir la enfermedad, afección o trastorno y/o sus síntomas asociados. En algunas realizaciones, la prevención de una enfermedad, afección o trastorno se refiere a la detención completa o casi completa de la enfermedad, afección o trastorno.
Como se usa aquí, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, como un grupo funcional amino, o entre una base y un grupo ácido del compuesto, como un grupo funcional carboxilo. En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos terapéuticos aquí descritos incluyen ácidos inorgánicos como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido parabromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen así sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, buti-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-<1>-sulfonato, naftaleno-<2>-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos como el ácido maleico.
En algunas realizaciones, las bases comúnmente empleadas para formar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos terapéuticos aquí descritos incluyen hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, aminas orgánicas tales como mono-, di-, o tri-alquilaminas no sustituidas o hidroxilsustituidas, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-OH-(C1-C6)-alquilamina), como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos como arginina, lisina y similares.
Como se usa aquí, “recombinación homóloga (HR)”, se refiere al proceso celular de recombinación genética en el que se intercambian secuencias de nucleótidos entre dos moléculas similares o idénticas de ADN. Se utiliza sobre todo para reparar roturas de doble cadena en el ADN. Dos modelos principales sobre cómo la recombinación homóloga repara las roturas de doble cadena en el ADN son la vía de reparación de roturas de doble cadena (DSBR) (a veces denominada modelo de la unión doble Holliday) y la vía de recocido de la cadena dependiente de la síntesis (SDSA) (Véase, por ejemplo, Sung, P; Klein, H (October 2006). "Mechanism of homologous recombination: mediators and helicases take on regulatory functions". Nature Reviews Molecular Cell Biology 7 (10): 739-750).
Tal y como se utiliza a lo largo de este documento, el término “sujeto” o “paciente” pretende incluir a humanos y animales capaces de padecer o afligidos por un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales transgénicos no humanos. En algunas realizaciones, los sujetos incluyen animales de compañía, por ejemplo, perros, gatos, conejos y ratas. En algunas realizaciones, los sujetos incluyen ganado, por ejemplo, vacas, cerdos, ovejas, cabras y conejos. En algunas realizaciones, los sujetos incluyen animales de pura sangre o de exhibición, por ejemplo, caballos, cerdos, vacas y conejos. En importantes realizaciones, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano que tiene, está en riesgo de tener o es potencialmente capaz de tener cáncer. Un “sujeto que necesita tratamiento” es un sujeto identificado como enfermo de cáncer. En algunas realizaciones, se identifica que el sujeto que necesita tratamiento padece un cáncer deficiente en recombinación homóloga (HR), es decir, el sujeto ha sido diagnosticado por un médico (por ejemplo, utilizando métodos bien conocidos en la técnica; véase el documento WO 2014/138101) que padece un cáncer con deficiencia de recombinación homóloga. El estado HR del cáncer puede determinarse, por ejemplo, mediante un clasificador CGH específico de BRCA 1 (Evers et al. Trends Pharmacol Sci. 2010 Ago;31(8):372-80), un ensayo que determina la capacidad de los cultivos celulares primarios para formar focos tras la inhibición de PARP (Mukhopadhyay, A. et al. (2010) Clin. Cancer Res. 16, 2344-2351), o determinar el estado de metilación de BRACA1 (y otros genes asociados a HR) (Evers et al. Trends Pharmacol Sci. 2010 Ago;31(8):372-80). En algunas realizaciones, el cáncer deficiente en HR es resistente al tratamiento con un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) solo (véase, por ejemplo, Montoni et al. Front Pharmacol. 2013 Feb 27;4:18). En algunas realizaciones, el sujeto que necesita tratamiento es un sujeto identificado con un cáncer resistente o en riesgo de desarrollar resistencia a la terapia con inhibidores de PARP utilizando métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, documentos WO 2014205105, WO 2015040378, WO 2011153345). En algunas realizaciones, el cáncer resistente a inhibidores de PARP es deficiente en recombinación homóloga (es decir, el cáncer se caracteriza por la falta de una vía de reparación del ADN de recombinación homóloga (HR) funcional, y es resistente a la terapia con inhibidores de PARP).
Como se usa aquí, “terapia anticáncer” se refiere a cualquier agente, composición o técnica médica (por ejemplo, cirugía, radioterapia, etc.) útil para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, un agente anticancerígeno puede ser una molécula pequeña, un anticuerpo, un péptido o un compuesto anticodificante. Ejemplos adecuados de compuestos anticodificantes incluyen ARN de interferencia (por ejemplo, ARNbc, ARNip, ARNcp, miARN y amiARN) y oligonucleótidos anticodificantes (ASO).
Los términos “ inhibición”, “ inhibir”, “ inhibe” o “ inhibidor” se refieren a la capacidad de un compuesto para reducir, ralentizar, detener y/o impedir la actividad de un proceso biológico concreto en una célula en relación con el vehículo. En algunas realizaciones, “ inhibir”, “bloquear”, “suprimir” o “prevenir” significa que la actividad que se inhibe, bloquea, suprime o previene se reduce en al menos un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % en comparación con la actividad de un control (por ejemplo, la actividad en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, “ inhibir”, “bloquear”, “suprimir” o “prevenir” significa que la actividad de la diana del inhibidor (por ejemplo, la actividad ATPasa de POLQ) se reduce en al menos un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 % en comparación con un control (por ejemplo, la actividad ATPasa de POLQ en ausencia del inhibidor).
Una “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, es decir, el tratamiento del cáncer. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de los compuestos aquí descritos puede variar en función de factores como el objetivo biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección tratada, el modo de administración, la edad y el estado de salud del sujeto, y la orientación del médico tratante. Una cantidad eficaz incluye la cantidad necesaria para ralentizar, reducir, inhibir, mejorar o invertir uno o más síntomas asociados al cáncer. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, estos términos pueden referirse a una reducción del tamaño del tumor.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término “alquilo Cn-m”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta (lineal) o ramificado, que tiene de n a m carbonos. Ejemplos adecuados de fracciones de alquilo incluyen grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como<2>-metil<-1>-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, “alquenilo Cn-m”, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquenilo de ejemplo adecuados incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, secbutenilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción de alquenilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en el presente documento, “alquinilo Cn-m”, significa un grupo químico de cadena recta o ramificada que contiene sólo carbono e hidrógeno, que contiene de n a m átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, como etileno, 1 -propinilo, 1 -butinilo, 2- butinilo y similares. En diversas realizaciones, los grupos alquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán de 2 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono o 2 átomos de carbono). El término “alquinileno Cn-m” se refiere a un grupo alquinilo divalente.
Como se usa en la presente solicitud, el término “alcoxi Cn-m”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-Cn-m alquilo, en la presente solicitud el grupo alquilo contiene de n a m átomos de carbono. Los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxiy tert-butoxi), y similares. En algunas realizaciones, el grupo alcoxi tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente solicitud, “halo” se refiere a un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br, o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl, o Br. En otras realizaciones, el halo es F, Cl, o I. En otras realizaciones, el halo es F, I, o Br.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término “haloalquilo Cn-m”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a<2>s<+ 1>átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde “s” es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo; en la presente solicitud, el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, “haloalcoxi Cn-m”, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF<3>. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1a 6 , de 1a 4 o de 1a 3 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, “heteroarilo” se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro heteroatómico en anillo seleccionado entre azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene<1>,<2>, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción de heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos de anillo en la presente solicitud uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos de anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos de anillo en la presente solicitud uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término “aromático” se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados de carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados, donde n es un número entero).
El término “de n miembros”, donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos formadores de anillos en una fracción donde el número de átomos formadores de anillos es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros, y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de<1 0>miembros.
El término “arilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados). El término “Cn-m arilo” se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono, o de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
Como se usa aquí, el término “alquilamino Cn-m” se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos adecuados de grupos alquilamino incluyen N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (por ejemplo, N-(n-propil)amino y N-isopropilamino), N-butilamino (por ejemplo, N-(nbutil)amino y N-(terc-butil)amino), y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término “di alquilamino Cn-m” se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)<2>, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos adecuados de grupos dialquilamino incluyen N,N-metiletilamino, N,N-dietilamino, N,N-propiletilamino, N,N-butilisopropilamino y similares.
Ejemplos
Ejemplo 1 - La depleción de POLQ sensibiliza las células deficientes en HR a los inhibidores de PARP y a los fármacos carboplatino
Para probar el efecto de la depleción de POLQ en estirpes celulares ováricas deficientes en HR, se generó una estirpe celular tumoral ovárica deficiente en HR, las células A2780-shFANCD2. Estas células deficientes en HR, y las células parentales A2780, se sometieron además a una depleción de POLQ mediada por ARNhc, y se midió su fracción de supervivencia tras la exposición a PARPi o análogos del platino. Los resultados muestran que la depleción de POLQ reduce la supervivencia de las células deficientes en HR tratadas con fármacos PARPi o carboplatino (Figura 1B). Estos datos muestran que la inhibición de POLQ puede ser una buena estrategia para resensibilizar las células resistentes a PARPi/análogos de platino. La combinación del inhibidor de POLQ y PARPi/carboplatino sería eficaz para combatir las células resistentes a PARPi/carboplatino y deficientes en HR.
La Figura 1 muestra que POLQ se sobreexpresa en cánceres de ovario deficientes en HR como un mecanismo compensatorio de supervivencia. La Figura 1A muestra la expresión de POLQ en diferentes localizaciones del cáncer. La Figura 1B muestra que la reducción de POLQ en células deficientes en HR (shFANCD2) sensibiliza las células al inhibidor de PARP. Las células con depleción de POLQ y/o FANCD2 se trataron con concentraciones crecientes de PARPi durante un ensayo de supervivencia clonogénica de 14 días.
Ejemplo 2 - la novobiocina (NVB) mata selectivamente las células tumorales deficientes en BRCA1
La novobiocina es un antibiótico bien conocido. Se sabe que se une al bolsillo de unión al ATP de la ADN girasa y que ejerce su actividad antibacteriana al inhibir la hidrólisis del ATP Los datos de las figuras 2A-2D, 3 y 4 muestran que: (1) La novobiocina inhibe la ATPasa de POLQ; (2) La novobiocina inhibe la ATPasa de POLQ más fuertemente de lo que inhibe la actividad ATPasa de SMARCA o CHD1 (dos ATPasas relacionadas); (3) La novobiocina mata selectivamente las células tumorales deficientes en BRCA1, en comparación con una estirpe celular isogénica BRCA1-proficiente; (4) La novobiocina mata selectivamente las células deficientes en HR con la misma fuerza que un inhibidor de PARP; y (5) La novobiocina, o un derivado de este compuesto, puede ser útil para la medicina de precisión, es decir, para el diagnóstico precoz de enfermedades, para el tratamiento de cánceres humanos con deficiencia de HR que han adquirido resistencia a PARPi. O puede utilizarse en combinación con PARPi.
Los datos mostrados en la Figura 5 muestran que la novobiocina inhibe específicamente la actividad ATPasa de POLQ en un ensayo de actividad ATPasa basado en32P en el ensayo se utilizaron 100 pM de novobiocina. MTX= Mitoxantrona; SUR=Sal sódica de suramina; NVB=novobiocina; AUR=Ácido aurintricarboxílico; VAND=vandetanib (inhibidor del EGFR, control negativo).
Las imágenes de la Figura 6 muestran que la novobiocina mata específicamente las células BRCA1-/- RPE1 en un ensayo de supervivencia clonogénica. El gráfico de líneas de la Figura 7 muestra que la novobiocina mata específicamente las células BRCA1-/- RPE1 en un ensayo de supervivencia clonogénica.
El gráfico de barras de la Figura<8>muestra que la novobiocina inhibe la unión terminal alternativa pero no la recombinación homóloga. en el ensayo se utilizó una concentración de 10 pM de cada compuesto ensayado. La mitoxantrona y la VAND matan las células.
El gráfico de barras de la Figura 9 muestra que la novobiocina inhibe la unión terminal alternativa pero no la recombinación homóloga. en el ensayo se utilizaron 50 pM de cada compuesto ensayado. La mitoxantrona y la VAND mataron todas las células.
El diagrama de líneas de la Figura 10 muestra la generación de estirpes celulares resistentes al inhibidor de PARP (olaparib) (células RPE1). La novobiocina mata las células RPE1 resistentes al inhibidor de PARP. Los gráficos de barras mostrados en las Figuras 11 y 12 muestran que la novobiocina induce la formación de focos RAD51 y yH2AX.
El gráfico de barras de la Figura 13 muestra que la novobiocina induce la apoptosis específicamente en las células RPE1-p53-/- BRCA1-/-. Analizado 4 días después de la NVB utilizando el kit Annexin V.
Una imagen mostrada en la Figura 14 muestra que la novobiocina se conjugó con éxito con las perlas de sefarosa. El color en el tubo de la izquierda se atribuye a la novobiocina unida a las perlas.
Una imagen mostrada en la Figura 15 muestra que la novobiocina se une específicamente al dominio ATPasa de POLQ. Las microesferas conjugadas con novobiocina arrastran el dominio ATPasa POLQ pero no Smarcal1.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en recombinación homóloga (HR), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: el enlace entre X e Y es un enlace simple o un enlace doble; X e Y se seleccionan independientemente del grupo formado por: O, N, CH y C(=O); R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1->6 y haloalcoxi C<1->6; R4 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, arilo C6<-12>y arilo C6<-12>- alquileno C<1-3>; <r>5<a>y<r>5<b>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C<1-3>; R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo formado por: OH, alcoxi C<1->6, haloalcoxi C<1->6, C(=O)NRa1Ra2, y C(O)ORa1; Ra1 y Ra2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C<1-3>; R7 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6 y haloalquilo C<1-4>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 Cy1; Cada Cy1 se selecciona independientemente del grupo formado por: Arilo de C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Rg seleccionados independientemente; y Cada Rg se selecciona independientemente del grupo formado por: OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1->6, alquenilo C<2->6, alquinilo C<2->6, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1->6, haloalcoxi C<1->6, ciano - alquilo C<1-3>, HO- alquilo C<1-3>, amino, alquilamino C<1->6 y di(alquilo C<1->6)amino.
  2. 2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    y
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1>-6 , arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg donde R1 es alquilo C<1>-6 , opcionalmente donde R1 es heteroarilo de 5-10 miembros, o donde R1 es arilo C6-<12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg, o en el que R1 se selecciona del grupo formado por: metilo, 3-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-hidroxifenilo, 3',6-dimetoxi-[1,1'-bifenil-3-ilo], e indol-2-ilo.
  4. 4. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y alcoxi C<1>-6 , opcionalmente en el que R2 y R3 son cada uno H, o en el que R2 es H y R3 es alcoxi C<1>-6 , o en el que R2 es alcoxi C<1->6 y R3 es H, o en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metoxi, propoxi e isopropoxi.
  5. 5. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C<1>-6 , arilo C6-<12>, y arilo C6<-12>- alquileno C<1>-<3>, opcionalmente en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo.
  6. 6. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R5A y R5B son cada uno alquilo C<1>-<3>.
  7. 7. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R6A, R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: OH, alcoxi C<1>-6 , y C(=O)NRa1Ra2, opcionalmente en el que R6A es alcoxi C<1>-6.
  8. 8. El compuesto para uso de la reivindicación 7, en el que R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NRa1Ra2, opcionalmente en el que R6B se elige del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>.
  9. 9. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en el que R6C es OH.
  10. 10. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C<1>-6 , en el que el alquilo C<1->6 está opcionalmente sustituido con Cy1, opcionalmente en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en: H y 4-metoxibencilo.
  11. 11. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que Cy1 es arilo C6-<12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente.
  12. 12. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg, o en el que Cy1 se selecciona del grupo que consiste en: 3-metoxifenilo y 4-metoxifenilo, opcionalmente donde Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquenilo C<2>-6 , y alcoxi C<1>-6 , opcionalmente donde Rg se selecciona del grupo que consiste en: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi.
  13. 13. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que: R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C<1>-6 , arilo C6<-12>y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por: Cy1 y Rg; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H y alcoxi C<1>-6 ; R4 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo C<1>-6 , arilo C6<-12>y arilo C6<-12>- alquileno C<1>-<3>; R5A yR5B son cada uno alquilo C<1>-<3>; R6A,R6B yR6C se seleccionan independientemente del grupo formado por: OH, alcoxi C<1->6 y C(=O)NRa1Ra2; R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C<1>-6, en el que el alquilo C<1->6 está opcionalmente sustituido con Cy1; Cy1 es arilo C6-<12>, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente; y Rg se selecciona del grupo formado por: OH, alqueniloC2-6, y alcoxi C1-6, o en los que: R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, indol-2-ilo y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cy1 y Rg; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por: H, metoxi, propoxi e isopropoxi; R4 se selecciona del grupo formado por: H, metilo, etilo, fenilo y bencilo; rsa y r5b son cada uno metilo; R6A es alcoxi C1-6; R6B se selecciona del grupo seleccionado entre: OH y C(=O)NH<2>; R6C es OH; R7 se selecciona del grupo formado por: H y alquilo C1-6 sustituido con Cy1; Cy1 es fenilo, opcionalmente sustituido con Rg; y Rg se selecciona del grupo formado por: OH, 3-metilbut-2-en-1-ilo, y metoxi.
  14. 14. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en recombinación homóloga (HR), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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