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ES2988187T3 - 17-Oximas de estra-1,3,5(10)-trién-17-onas sustituidas con 15-beta-[3-propanamido] para la utilización en la inhibición de 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas - Google Patents

17-Oximas de estra-1,3,5(10)-trién-17-onas sustituidas con 15-beta-[3-propanamido] para la utilización en la inhibición de 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas Download PDF

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ES2988187T3
ES2988187T3 ES18733926T ES18733926T ES2988187T3 ES 2988187 T3 ES2988187 T3 ES 2988187T3 ES 18733926 T ES18733926 T ES 18733926T ES 18733926 T ES18733926 T ES 18733926T ES 2988187 T3 ES2988187 T3 ES 2988187T3
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ES
Spain
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decahydro
methyl
propanamide
phenanthren
compound
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Active
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ES18733926T
Other languages
English (en)
Inventor
Leena Hirvelä
Marjo Hakola
Tero Linnanen
Pasi Koskimies
Camilla Stjernschantz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon R&D Finland Oy
Original Assignee
Organon R&D Finland Oy
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (I) en donde R1 a R4 son como se definen en las reivindicaciones. La invención se refiere además a su uso como inhibidores de 17β-HSD1 y en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de la enzima 17β-HSD1 y/o requieren la reducción de la concentración endógena de estradiol. La presente invención también se refiere a la preparación de los compuestos antes mencionados y a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente(s) activo(s) uno o más de los compuestos antes mencionados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
17-Oximas de estra-1,3,5(10)-trién-17-onas sustituidas con 15-beta-[3-propanamido] para la utilización en la inhibición de 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados C-15 esteroideos, a sus sales farmacéuticamente aceptables y la utilización de los mismos en terapia. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos a modo de ingredientes activos y a métodos para su preparación.
Antecedentes de la invención
Las 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17p-HSD), también conocidas como 17-cetosteroide reductasas (17-KSR) son enzimas alcohol oxidorreductasas dependientes de NAD(H) y/o NADP(H) que catalizan la última etapa, que es clave, en la formación de todos los estrógenos y andrógenos. Más específicamente, las 17p-HSD catalizan la deshidrogenación (oxidación) de 17-hidroxiesteroides en 17-cetoesteroides correspondientes o la hidrogenación (reducción) de 17-cetoesteroides inactivos en los 17-hidroxiesteroides activos correspondientes.
Debido a que tanto estrógenos como andrógenos presentan la afinidad más alta para sus receptores en la forma 17phidroxi, las 17p-HSD/KSR regulan la actividad biológica de las hormonas sexuales. Actualmente se han descrito 15 miembros humanos de las 17p-HSD (tipos 1 a 15). Diferentes tipos de 17p-HSD/KSR difieren en sus especificidades de sustrato y cofactor. Las actividades de 17KSR convierten precursores de baja actividad en formas más potentes, mientras que las actividades de 17p-HSD reducen la potencia de los estrógenos y andrógenos y, en consecuencia, pueden proteger los tejidos de una acción hormonal excesiva.
Cada tipo de 17p-HSD presenta una afinidad de sustrato selectiva y una distribución clara, aunque en algunos casos solapada, en los tejidos.
La 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (17p-HSD1) es la que se expresa más abundantemente en las células granulosas ováricas de los folículos en desarrollado en los ovarios y en la placenta humana, al ser ambos tejidos biosintéticos de estrógeno. Además, 17p-HSD1 se expresa en tejidos diana para los estrógenos, incluyendo la mama, el endometrio y el hueso. La 17p-HSD1 humana es específica de sustratos estrogénicos y catalizain vivola reducción de la estrona en estradiol.
La 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (17p-HSD2), por otra parte, convierte el estradiol, la testosterona y la 5a-dihidrotestosterona en sus formas menos activas estrona, androstenediona y 5a-androstendiona, respectivamente. Debido a su amplia y abundante expresión en número en diversos tejidos diana de estrógenos y andrógenos, tales como útero, placenta, hígado y los tractos gastrointestinal y urinario, se ha sugerido que el enzima de tipo 2 protege los tejidos frente a las acciones excesivas de los esteroides.
El estradiol (E2) es aproximadamente 10 veces tan potente como la estrona (E1) y aproximadamente 80 veces tan potente como el estratriol (E3) en su efecto estrogénico. En contraste con otros estrógenos determinados, el estradiol se une bien tanto a los receptores de estrógeno ERa como ERp, y regula de esta manera la expresión de una diversidad de genes.
Aunque tanto 17p-HSD1 como 17p-HSD2 están presentes en seres humanos premenopáusicos sanos, se ha mostrado en varios estudios una proporción incrementada de 17p-HSD1 a 17-HSD2 en los tumores de pacientes postmenopáusicos con cáncer de mama dependiente de hormonas. La amplificación génica de 17HSD1 y la pérdida de heterocigosidad del alelo 17HSD2 son posibles mecanismos implicados en la reducción de la ruta de síntesis reductora de estrógenos en los tumores de mama. Una proporción incrementada de enzima de tipo 1 a enzima de tipo 2 resulta en un nivel incrementado de estradiol, que seguidamente promueve la proliferación del tejido canceroso mediante los receptores de estrógenos (RE). Los niveles elevados de estrógenos apoyan de esta manera determinados cánceres, tales como el cáncer de mama y el cáncer del revestimiento uterino, es decir, el cáncer endometrial, y el cáncer uterino.
De manera similar, se ha sugerido que 17p-HSD2 está regulado negativamente en la endometriosis, mientras que tanto la aromatasa como 17p-HSD1 están expresados o regulados positivamente en comparación con el endometrio normal. Lo anterior nuevamente resulta en la presencia de una concentración elevada de estradiol (E2) que induce la proliferación del tejido. Se ha elucidado un mecanismo similar en el leiomioma uterino (fibroides uterinos) y en la hiperplasia endometrial.
La reducción de la concentración endógena de estradiol en los tejidos afectados resultará en una proliferación reducida o alterada de las células de 17p-estradiol en dichos tejidos y, de esta manera, podría utilizarse en la prevención y el tratamiento de las patologías dependientes de estradiol malignas y benignas. Debido a la propuesta participación del 17p-estradiol en varias patologías malignas y benignas, existe una fuerte demanda de inhibidores de las 17phidroxiesteroide deshidrogenasas, las cuales podrían utilizarse para alterar la producción endógena de estradiol a partir de estrona, y presentar un valor terapéutico en la prevención o el tratamiento de dichos trastornos o enfermedades.
Se han identificado algunos inhibidores de molécula pequeña del enzima 17p-HSD1 y se proporciona una revisión en Poirier D. (2003) Curr. Med. Chem. 10: 453-77 y Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145. Además, se han dado a conocer inhibidores de molécula pequeña de 17p-HSD en los documentos n.°WO 2001/42181, n.° WO 2003/022835,n.° WO 2003/033487,n.° WO 2004/046111,n.° WO 2004/060488,n.° WO 2004/110459, n.° WO 2005/032527 y n.° WO 2005/084295.
El documento n.° WO2004/085457 da a conocer compuestos esteroideos capaces de inhibir la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El documento n.° WO2006/003012 da a conocer derivados D-homo-estrieno sustituidos en posición 2 que resultan adecuados para el tratamiento de las enfermedades dependientes de estrógenos que pueden verse influidas por la inhibición de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. De manera similar, el documento n.° WO2006/003013 presenta estratrienonas 2-sustituidas utilizables para prevenir y tratar enfermedades dependientes de estrógenos influidas mediante la inhibición de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
Los análogos de estradiol sustituidos en posición 15 que actúan como estrógenos localmente activos se presentan en el documento n.° WO2004/085345. El documento n.° WO2006/027347 da a conocer derivados de estradiol sustituidos en posición 15b que presentan actividad estrogénica selectiva para el tratamiento o la prevención de enfermedades y afecciones fisiológicas relacionadas con receptores de estrógenos. Además, el documento n.° WO2005/047303 da a conocer derivados de estrona sustituidos en posiciones 3 y 15 capaces de inhibir la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
La solicitud de patente internacional n.° WO2008/034796 se refiere a estratrién-triazoles adecuados para la utilización en el tratamiento y la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas, que requieren la inhibición de una 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, tal como el enzima 17p-HSD de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3. Se han dado a conocer inhibidores del enzima 17p-HSD de tipo 3 en el documento n.° WO99/46279.
Las solicitudes de patente internacional n.°WO2014/207309, n.° WO2014/207310 y n.° WO2014/207311 se refieren a derivados C-15 tiazol de estrona, derivados cetimina C-15 tiazol de estrona C-17 y derivados C-15 tiazol de estradiol, respectivamente, así como a su utilización en terapia.
Breve descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados a un nivel incrementado de estradiol y/o tratable mediante inhibición del enzima 17p-HSD1. Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar compuestos que muestren un efecto inhibitorio reducido o nulo sobre el enzima 17p-HSD2.
Uno de los problemas asociados a los inhibidores de 17p-HSD1 conocidos es la disposición, en particular la estabilidad metabólica, de los compuestos. Por lo tanto, es todavía un objetivo adicional de la presente invención proporcionar compuestos con estabilidad metabólica mejorada.
Un problema adicional asociado a los inhibidores de 17p-HSD1 conocidos es la formación de metabolitos conjugativos y la selectividad de especies de los compuestos. Por lo tanto, es un objetivo todavía adicional de la presente invención proporcionar compuestos con propiedades mejoradas en dichos parámetros.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno;
(i) R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1.3, y
R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo C1-3)2 y heterociclo saturado de 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona, además, compuestos de fórmula (II):
en la que R1, R2, R3 y R4 son tal como se define para compuestos de fórmula (I) como materiales de partida para proporcionar un compuesto de fórmula (I),
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden resultar útiles en terapia, especialmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas que requieren la reducción de la concentración endógena de estradiol o la inhibición de los enzimas 17p-HSD, en animales, en particular mamíferos, y seres humanos. En particular, los compuestos de fórmula (I) representan inhibidores del enzima 17p-HSD1, que poseen propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y afecciones dependientes de esteroides, entre las que se incluyen, aunque sin limitación, cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, adenomiosis, síndrome del ovario poliquístico, dismenorrea, menorragia, metrorragia, anticoncepción, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, prostatitis crónica/síndrome del dolor pélvico crónico (PC/SDPC), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, obesidad, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer pulmonar, cáncer de colon, heridas en tejidos, arrugas en la piel y cataratas.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención normalmente presentan una actividad inhibidora del enzima 17p-HSD1 en el intervalo de IC50 de entre 0,1 nM y 1 |jM. La actividad inhibidora puede medirse tal como se explica en el contexto de los ejemplos experimentales.
La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I).
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización a modo de medicamento.
La invención se refiere, además, a compuestos de fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la utilización en el tratamiento de las enfermedades y trastornos malignos o benignos dependientes del estradiol. Finalmente, la invención proporciona un método para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención contienen una estructura central esteroidea que presenta una estereoquímica definida que es la configuración natural de los estrógenos.
Los compuestos de la invención portan una cadena lateral en C15, que, junto con el patrón de sustituciones específico del anillo A, proporciona las propiedades inventivas de los compuestos de la presente invención. Además, el grupo carbonilo C-17 del núcleo esteroide nativo también puede enmascararse como una ketimina C-17 para potenciar adicionalmente las propiedades metabólicas y/o inhibitorias de los compuestos de la presente invención.
El término «halógeno» tal como se utiliza en la presente memoria y posteriormente por sí mismo o como parte de otros grupos se refiere a los elementos del grupo VIIa e incluye grupos de F, Cl, Br e I.
El término «alquilo» tal como se utiliza en la presente memoria y posteriormente es un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, especialmente lineal o ramificado, que presenta el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquilo C1-6 presenta 1 a 6 átomos de carbono en la fracción alquilo y, de esta manera, alquilo C1-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y alquilo C1-6 adicionalmente incluye pentilo y hexilo de cadena ramificada y lineal.
El término «(per)haloalquilo» tal como se utiliza en la presente memoria y posteriormente se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriormente indicados en donde uno o más átomos de hidrógeno se ha sustituido por uno o más halógenos, en particular I, Br, F o Cl. Entre los ejemplos de grupos haloalquilo se incluyen, aunque sin limitación, clorometilo, fluorometilo y -CH2CF3. El término «perhaloalquilo» se entiende que se refiere a un grupo alquilo, en el que la totalidad de los átomos de hidrógeno se ha sustituido por átomos de halógeno. Entre los ejemplos preferentes se incluyen trifluorometilo (-CF) y triclorometilo (-CCh).
El término "alcoxi C1-3" tal como se utiliza en la presente memoria y posteriormente se refiere a un grupo -O-(alquilo C1-3) en el que "alquilo C1-3" presenta el significado anteriormente definido. Entre los ejemplos de grupos alcoxi preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi e isopropiloxi.
La expresión «heterociclo saturado de 6 elementos que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre» se refiere a un anillo monocíclico, que es saturado y presenta 4 a 6 átomos anulares y comprende 1 heteroátomo seleccionado de entre N, S y O, mientras que el resto de átomos anulares son átomos de carbono. Puede sustituirse con uno o dos sustituyentes tal como se denota, en particular uno, en cualquier átomo anular adecuado, incluyendo N. Entre los grupos sustituyentes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, en particular flúor, CN, metoxi y metilo.
La expresión «heterociclo saturado no sustituido de 4 a 6 elementos que contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno» se refiere a un anillo monocíclico, que es saturado y presenta 4 a 6 átomos anulares y comprende 1 heteroátomo seleccionado de entre N, S y O, mientras que el resto de átomos anulares son átomos de carbono. El anillo está no sustituido. Entre los grupos representativos se incluyen oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, en particular oxetanilo y tetrahidropiranilo.
La expresión «heterociclo parcialmente insaturado de 5 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno» se refiere a un anillo monocíclico que está parcialmente insaturado con 5 átomos anulares que comprende por lo menos un doble enlace entre los átomos anulares y contiene 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, mientras que los átomos anulares restantes son átomos de carbono. Puede sustituirse con uno o dos sustituyentes tal como se denota, en particular uno, en cualquier átomo anular adecuado, incluyendo N. Entre los grupos sustituyentes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, en particular flúor, CN, metoxi y metilo. Entre los grupos representativos se incluyen dihidrotiazolilo.
La expresión «heterociclo insaturado o aromático no sustituido de 5 elementos que contiene 1 átomo de nitrógeno y 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno» se refiere a un anillo monocíclico con 5 átomos anulares y que puede ser aromático o insaturado y que contiene 1 átomo de nitrógeno y 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, S y O, mientras que el resto de átomos anulares son átomos de carbono. El anillo está no sustituido. Entre los grupos representativos se incluyen tiadiazolilo.
La expresión «heterociclo insaturado o aromático de 5 elementos» se refiere a un anillo monocíclico con 5 átomos anulares y que puede ser aromático o insaturado y comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en N y O, mientras que los átomos anulares restantes son átomos de carbono. Puede sustituirse con uno o dos sustituyentes tal como se denota, en particular uno, en cualquier átomo anular adecuado, incluyendo N. Entre los grupos sustituyentes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, en particular flúor, CN, metoxi y metilo. Entre los grupos representativos se incluyen oxalilo y metiloxoazolilo.
La expresión «heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que contiene 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno» se refiere a un anillo monocíclico con 6 átomos anulares y que puede ser aromático o insaturado y que contiene 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, S y O, mientras que el resto de átomos anulares son átomos de carbono. Puede sustituirse con uno o dos sustituyentes, preferentemente uno, tal como se denota, en particular uno, en cualquier átomo anular adecuado, incluyendo N. Entre los grupos sustituyentes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, en particular flúor, CN, metoxi y metilo. Ventajosamente, el sustituyente se encuentra en la posición para del anillo. Entre los grupos representativos se incluyen piridinilo, fluoropiridinMo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, isopropilpiridinilo, hidroxipiridinilo, metoxipiridinilo, morfolinopiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, pirazinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo; en particular, fluoropiridinilo, metoxipiridinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo.
La expresión «heterociclo saturado de 5 a 6 elementos que comprende un átomo de nitrógeno» se refiere a un anillo monocíclico saturado con 6 átomos anulares y contiene 1 átomo de nitrógeno, mientras que el resto de átomos anulares son átomos de carbono. Puede sustituirse con uno o dos sustituyentes tal como se denota, en particular uno, en cualquier átomo anular adecuado, incluyendo N. Entre los grupos sustituyentes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, en particular flúor, CN, metoxi y metilo. Entre los grupos representativos se incluyen pirrolidinilo y metoximetilpirrolidinilo.
La expresión «un heterociclo bicíclico espirocíclico o fusionado no sustituido que comprende dicho átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre» se refiere a un sistema de anillos bicíclico en el que los anillos pueden unirse entre sí en forma de un sistema espirocíclico o en forma de un sistema fusionado, preferentemente en forma de un sistema espirocíclico, y contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S, tal como se indica, mientras que los átomos anulares restantes son átomos de carbono. El sistema anular está no sustituido. Entre los grupos representativos se incluyen oxaazaspiro[4.5]decanilo.
La expresión «un anillo fusionado saturado de 5 o 6 elementos» se refiere a un anillo fusionado, que está saturado o parcialmente insaturado y añade 3 a 4, correspondientemente, átomos anulares adicionales al anillo original en el que está fusionado y opcionalmente comprende 1 a 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de entre N, S y O, mientras que los átomos anulares restantes son átomos de carbono.
La expresión «opcionalmente sustituido» tal como se utiliza en la presente memoria y posteriormente en el contexto de un grupo fenilo denota fenilo que está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, en particular, 1,2 o 3 sustituyentes unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, p. ej., piridinilo puede estar sustituido una vez con un sustituyente denotado unido a cualquier posición adecuada del anillo piridinilo. En general «sustituido» se refiere a un grupo sustituyente tal como se define en la presente memoria en donde uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenidos en el mismo se sustituyen por un enlace a un átomo no de hidrógeno, a menos que se denote otra cosa. En particular, los grupos sustituyentes se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halógeno, en particular, F; alquilo C1-4, en particular metilo; OH; alcoxi C1-4, en particular metoxi, y CN.
El término “opcional” u “opcionalmente” denota a que el suceso o circunstancia seguidamente indicado puede producirse, aunque ello no es necesario, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no se produce. El término «comprende» o «comprendiendo» denota que el grupo seguidamente indicado puede incluir, aunque ello no necesariamente, otros elementos.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» representa resultar útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica o de otro modo no deseable, e incluye resultar útil para uso tanto veterinario como también para uso farmacéutico humano.
La expresión «sal de adición de ácido» incluye cualesquiera sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicas no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Entre los ácidos inorgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas, se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácidos fosfóricos. Entre los ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas, se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido metanosulfónico, ácido salicíclico y similares. La expresión «sal de adición de ácido» tal como se utiliza en la presente memoria comprende, además, solvatos que los compuestos y sales de los mismos son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Entre dichas sales se incluyen sales útiles para la resolución quiral de racematos.
La expresión «sal de adición de base» incluye cualesquiera sales de adición de base no tóxica que puede formar el compuesto de fórmula (I). Entre las sales básicas adecuadas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las derivadas de bases inorgánicas, tales como las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio y zinc, en particular sales sódicas y amónicas. Entre los ejemplos adicionales de sal de adición de base orgánica se incluyen sales de trialquilaminas, tales como trietilamina y trimetilamina, y sales de colina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I):
en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno;
(i) R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3, y
R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo C1-3)2 y heterociclo saturado de 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de la presente invención, el grupo carbonilo C-17 del núcleo estrona nativo puede enmascararse en forma de una ketimina C-17 para potenciar las propiedades metabólicas y/o inhibitorias de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención.
Los compuestos deseablemente activos de la presente invención pueden prepararse fácilmente a partir del compuesto respectivo portador del grupo carbonilo C-17 del núcleo estrona nativo. De acuerdo con lo anterior en la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (II):
en la que R1, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I). Dichos compuestos son materiales de partida directos para la preparación de compuestos de fórmula (I). De acuerdo con lo anterior, los ejemplos presentados posteriormente de sustituyentes R1 a R2 de compuestos de fórmula (I) también se aplican a compuestos de fórmula (II).
La selección de los sustituyentes del anillo A, es decir, los sustituyentes R1 y R2, resulta particularmente importante para conseguir las propiedades deseadas de los compuestos de la presente invención.
En el primer ejemplo de la presente invención, R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H, F y Cl, preferentemente F y Cl. En el segundo ejemplo de la presente invención, uno de R1y R2es H y el otro es F o Cl, preferentemente F. En un tercer ejemplo de la presente invención, tanto R1 como R2 son H.
De esta manera, en un ejemplo adicional de compuestos de fórmula (I) de la presente invención, R1 es tal como se ha definido anteriormente, particularmente halógeno, preferentemente F o Cl, más preferentemente F, y R2 es H. En un ejemplo alternativo de la presente invención, R1 es H y R2 es tal como se ha definido anteriormente, particularmente halógeno, preferentemente F o Cl, más preferentemente F.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia):
en la que R1, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente.
Además, la selección de los sustituyentes R3 y R4 resulta particularmente importante para conseguir las propiedades deseadas de los compuestos de la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, R3 es H o metilo, en particular H, y R4 es heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y está opcionalmente sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo ^ -3)2 y heterociclo saturado de 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, Cn , alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado saturado de 5 o 6 elementos.
En un aspecto adicional de la presente invención, R3 es H o metilo, en particular H, y R4 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, isopropilpiridinilo, hidroxipiridinilo, metoxipiridinilo, morfolinopiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, pirazinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo; en particular del grupo que consiste en fluoropiridinilo, metoxipiridinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo.
En un aspecto particular de compuestos de fórmula (Ia),
R1 es halógeno, preferentemente F;
R3 es H, y
R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo ^ -3)2 y heterociclo saturado de 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R2 y R3 son H, y los compuestos presentan la fórmula (Ib):
en la que R1 y R4 son tal como se ha definido anteriormente.
En ejemplos de compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib), R4 es un heterociclo aromático de 6 elementos de fórmula (A):
en la que:
X es CR9 o N;
uno de R6, R7, R8 es H, y los otros se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, alcoxi C1-3 y anillo de morfolina, y
R9 es H o alquilo C1-3.
En un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención, R4 es un heterociclo aromático de 6 elementos de fórmula (A), en la que R6 y R7 son ambos H y presenta la fórmula (B):
en la que:
X es CH o N, preferentemente CH, y
R8 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, alcoxi C1-3 y anillo de morfolina.
En un aspecto, R8 se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, preferentemente F, metilo, metoxi. Lo más preferentemente, R8 es F.
En otros ejemplos de compuestos de fórmulas (I), (la) y (Ib), R4 es un heterociclo aromático de 6 elementos de fórmula (B), en la que R6 y R8 son ambos H y presenta la fórmula (C):
en la que:
X es CH o N, preferentemente CH, y
R7 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, alcoxi C1-3 y anillo de morfolina.
En un aspecto, R7 se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, preferentemente F, OH, metilo y metoxi. Lo más preferentemente, R7 es metoxi y metilo.
En un aspecto ejemplo adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son los presentados en la Tabla 1.
En un ejemplo típico de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiamino)-13-metH-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxNmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxNmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxNmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxNmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)-N-(pindazm-3-N)propanairiida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxümino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxümino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(5-cianopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)-N-(pirazm-2-N)propanairiida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxümino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-l7-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida;
N-(5-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-hidroxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)-N-(4-fluoropiridm-2-N)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxMmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropindm-2-N)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(4-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(3-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)propanamida;
N-(6-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida;
6-(3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida;
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida;
6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un ejemplo preferente de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención, los compuestos de fórmula (II) se seleccionan del grupo que consiste en:
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fuoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fuoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(4-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(3-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-il)propanamida;
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
N-(6-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida;
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida;
6-(3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida;
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida;
6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere, además, a un método para la preparación de un compuesto de la presente la invención, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno; con un compuesto de fórmula (IV):
NR3R4 (IV)
en la que R3 y R4 son tal como se ha definido para el compuestos de fórmula (I),
en la presencia de reactivos formadores de enlace amida, en particular T3P y una base, preferentemente piridina,
con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II), y reaccionar el compuesto obtenido con:
NH2-OH (V)
o haluro de hidrógeno del mismo,
en la presencia de una base, preferentemente piridina,
para obtener un compuesto de fórmula (I),
y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de la invención
Se muestran ejemplos representativos de compuestos de fórmulas (I) y (II) en la Tabla 1. De los compuestos siguientes, los compuestos 3-8, 15, 16, 19, 20, 25-34, 41-44, 49, 50, 55-62, 65-78, 81-106, 111-116, 125, 126, 129 132, 137-149, 150a, 150b y 151-178 son compuestos según la presente invención, mientras que los demás compuestos se presentan con fines comparativos. Lo anterior se aplica tanto a los compuestos que aparecen en la Tabla 1 como también los mismos compuestos de los mismos números tal como se describen en mayor detalle en los ejemplos, posteriormente.
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Los compuestos de la presente invención también resultan útiles en la forma de sales de adición de ácido o base, hidratos o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también resultan útiles en la forma de sales de adición de ácido o base, hidratos o solvatos de los mismos.
Métodos generales de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos conocidos de la técnica.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
Preparación de materiales de partida y precursores de síntesis
Preparación del material de partida Ácido IX
Se sintetizó el compuesto SM-IX a partir de estrona (Esquema 1). Los métodos de Horwitz et al (J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692-698) rindieron la amina SM-III, que se fluoró aplicando las condiciones de Labrie et al. Documento n.° WO 2008124922. El fluoruro SM-IV se convirtió en enona SM-VI mediante el método de sililación/oxidación de Kobayashi et al. (Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015). La alilación, hidroboración y oxidación de SM-VI en SM-IXse llevó a cabo tal como en las solicitudes de patente n.° WO2005/047303 y n.° WO2006/125800.
Una solución de compuesto SM-III (11,00 g, 40,8 mimóles, 100%molar) en diclorometano (430 ml) se añadió a dietileterato de trifluoruro (7,9 ml, 64,20 mmoles, 157 % molar) bajo agitación a -15 °C bajo nitrógeno (aprox. 10 a 15 min de tiempo de adición). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min a -15 °C antes de añadirle gota a gota durante un periodo de 10 min una solución de terc-butilnitrito (5,9 ml, 49,80 mmoles, 122 % molar) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min adicionales a -15 °C y después a 0-5 °C durante 30 min.
La solución se añadió a n-pentano (2,25 l) con el fin de proporcionar un precipitado de color beige. Se decantaron los licores y el residuo se lavó con más n-pentano (400 ml). El sólido beige (12,00 g) se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche.
El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash de columna utilizando n-hexanos y acetato de etilo (al 10-30 %) como sistema de solvente. El producto deseado se aisló en forma de un sólido cremoso. El rendimiento de compuesto SM-IV fue de 70 % (7,82 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,91 (s, 3H, -CH3), 1,34-1,70 (m, 6H), 1,93-1,99 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 3H), 2,27 2,46 (m, 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,66-2,77 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 1H, -ArH), 7,06-7,16 (m, 2H, 2x-ArH).
Compuesto SM-V:
Se añadió triflato de terc-butildimetilsililo (7,1 ml, 31,10 mmoles, 110 % molar) gota a gota durante un periodo de 20 min a una solución bajo agitación de compuesto SM-IV (7,70 g, 28,27 mmoles, 100 % molar) y trietilamina (6,0 ml, 42,72 mmoles, 151 % molar) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (95 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x70 ml) y solución hipersalina (70 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida con el fin de proporcionar el Ejemplo deseado en forma de un sólido crema. El rendimiento de compuesto SM-V fue cuantitativo (11,42 g). El presente Ejemplo se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,14-0,19 (m, 6H, 2x-CHs), 0,86 (s, 3H, -CH3), 0,94 (s, 9H, 3x-CH3), 1,21-1,62 (m, 5H), 1,78-2,06 (m, 3H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,64-2,88 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H, J= 3,1, 1,5 Hz), 6,82-6,88 (m, 1H, -ArH), 7,05-7,13 (m, 2H, 2x-ArH).
Compuesto SM-VI:
Una mezcla de compuesto SM-V (11,42 g, 28,27 mmoles, 100 % molar) y acetato de paladio (0,63 g, 2,83 mmoles, 10 % molar) en dimetilsulfóxido (75 ml) y diclorometano (50 ml) se sometió a agitación a 35 °C bajo una atmósfera de oxígeno (balón) durante 16 h. Después de ese tiempo, todavía había presente material de partida según la cromatografía de capa fina (CCF). Por lo tanto, se añadió más acetato de paladio (126 mg, 0,56 mmoles, 2 % molar) a la mezcla y se sometió a agitación durante 7 h adicionales a 35 °C. Tras ese tiempo, la CCF mostró que la reacción se había completado.
La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y solución hipersalina (200 ml) y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida con el fin de proporcionar un sólido naranja/marrón.
El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash de columna utilizando n-hexanos y acetato de etilo (al 0 30 %) como sistema de solvente. El producto deseado se aisló en forma de un sólido rosáceo/blanco y se secó en un horno de vacío. El rendimiento de compuesto SM-VI fue de 72 % (5,50 g).
<RMN 1H (400 MHz, CDC>h<) 5 ppm 1,11 (s, 3H, -CH3), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,66-1,88 (m, 3H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,23>2,31 (m, 1H), 2,35-2,54 (m, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J=17,9, 6,4 Hz), 6,11 (dd, 1H, J=6,0, 3,2 Hz), 6,83 6,92 (m, 1H, -ArH), 7,05-7,18 (m, 2H, 2x-ArH), 7,63-7,66 (m, 1H).
EM m/z (ES+): 271 (M+H).
Compuesto SM-VII:
Un matraz de tres cuellos seco se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con yoduro de cobre (7,90 g, 41,48 mimóles, 350 % molar), cloruro de litio (1,76 g, 41,48 mmoles, 350 % molar) y tetrahidrofurano anhidro (60 ml). La mezcla se sometió a agitación durante 20 min a temperatura ambiente. y se enfrió a -70 °C. A continuación, se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (41,4 ml, 41,48 mmoles, 350 % molar), manteniendo una temperatura inferior a -70 °C. Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (5,3 ml, 41,48 mmoles, 350 % molar) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a -70 °C, seguido de la adición de una solución de compuesto SM-VI (3,20 g, 11,85 mmoles, 350 % molar) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml), que se añadió gota a gota, manteniendo una temperatura inferior a -65 °C. La mezcla de reacción se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente bajo agitación durante la noche.
La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x70 ml). Los extractos agrupados se lavaron con HCl 1 M (2x50 ml), agua (2x50 ml) y solución acuosa diluida de amonio (5x25 ml) (hasta que el solvente se tornó incoloro). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash de columna utilizando n-hexanos y acetato de etilo (al 10 %) como sistema de solvente. El rendimiento de compuesto SM-VII fue de 77% (2,85 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,05 (s, 3H, -CH3), 1,40-1,57 (m, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,04 2,20 (m, 2H), 2,31-2,50 (m, 6H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 5,02-5,08 (m, 2H, CH=CH2), 5,69-5,81 (m, 1H, CH=CH2), 6,88 (t, 1H, ArH, J=8,7Hz), 7,05-7,16 (m, 2H, 2xArH).
Compuesto SM-VIII:
Un matraz seco, enjuagado con nitrógeno, se cargó con compuesto SM-VII (2,85 g, 9,13 mmoles, 100 % molar) y tetrahidrofurano anhidro (70 ml). Se añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de borano-THF (18,3 ml, 18,30 mmoles, 200 % molar) a la solución anterior. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta que estuvo bajo reflujo suave y se sometió a agitación durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a -5 °C y se añadió muy cuidadosamente una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (28 ml). Tras completar la adición y cesar la efervescencia, se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % (28 ml) y la mezcla se sometió a reflujo suave durante 2 h.
La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x70 ml). Los extractos agrupados se lavaron con agua (2x50 ml) y solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, con el fin de proporcionar el Ejemplo deseado. El rendimiento de compuesto SM-VIII fue cuantitativo (3,09 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,82 (s, 3H, -CH3), 1,13-1,64 (m, 9H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,16 2,27 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 3,54-3,69 (m, 3H), 6,76-6,82 (m, 1H, -ArH), 6,98-7,08 (m, 2H, 2x-ArH).
Ácido SM-IX: ácido [3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanoico
Se disolvió ácido peryódico (5,15 g, 22,60 mmoles, 500 % molar) y trióxido de cromo (23 mg, 0,23 mmoles, 5,0 % molar) en una mezcla de acetonitrilo (36 ml) y agua (12 ml). La solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/sal. Se añadió una suspensión de compuesto SM-VIII (1,5 g, 4,52 mmoles, 100 % molar) en acetonitrilo (30 ml) a la solución anteriormente indicada, durante un periodo de 40 min, manteniendo simultáneamente una temperatura igual o inferior a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a 0 °C; después, la mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 3,5 h adicionales.
La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de fosfato dibásico (~5 g en 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x60 ml). Se agruparon los extractos orgánicos y se lavaron con una solución acuosa al 5 % de bisulfito sódico (2x40 ml), agua (50 ml) y solución hipersalina (50 ml); se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida.
El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash de columna utilizando n-hexanos, acetato de etilo (10-30 %) y ácido acético (al 1 %) como sistema de solvente, con el fin de proporcionar un sólido blanco. El sólido se disolvió en tolueno (50 ml) y se sometió a agitación durante 15 min. Se eliminó el solvente al vacío y el sólido se secó al vacío a 50 °C con el fin de proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco. El rendimiento en bruto de ácido compuesto SM-IX fue de 71 % (1,11 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,99 (s, 3H, -CH3), 1,31-1,53 (m, 3H), 1,55-1,78 (m, 3H), 1,83-2,00 (m, 2H), 2,09 2,17 (m, 1H), 2,23-2,47 (m, 7H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 6,81 (t, 1H, -ArH, J=8,6 Hz), 6,98-7,10 (m, 2H, 2x-ArH).
EM m/z (ES-): 343 (M-H).
Preparación del material de partida Ácido SM-XV
Se sintetizó C-3 Fluoro SM-XV a partir de estrona (Esquema 2) mediante el compuesto SM-X, que puede sintetizarse tal como se ha dado a conocer en Messinger et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2009:216-224, 301). La síntesis detallada de compuesto X partiendo de estrona se ha descrito en los documentos n.° W02008065100, n.° WO2005/047303 y n.° WO2006/125800. El ácido SM-X se metiló mediante calentamiento en metanol en la presencia de ácido sulfúrico, seguido de triflación. Se preparó el derivado bis-tributil-estaño SM-XNI a partir del triflato SM-XII correspondiente, seguido de la fluoración a XIV con un rendimiento de 75 % (ref. WO2010059943 y Furuya et al., JACS 2009, 13(15), 1662). Se encuentran disponibles varios métodos de desoxifluoración de estrona (Labrie, Fernand et al., solicitud de patente internac. PCT n.° 9946279, 16 de sept. de 1999; Labrie, Fernand et al. solicitud de patente internac. n.° 2004089971, 21 de oct. de 2004).
Compuesto XIII:
A un tubo sellado de tapa enroscable se añadió compuesto SM-XII (10,0 g, 20,47 mimóles, 100 % molar) y 1,4-dioxano (120 ml). Se añadió bis-tributil-estaño (230,7 ml, 40,99 mmoles, 200 % molar) y LiCl (4,2 g, 102,3 mmoles, 500 % molar) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se desgasificó con gas argón durante 10 min, después se añadió Pd(PPhs)4 (1,41 g, 1,22 mmoles, 6 % molar) a ella. El tubo se selló bajo nitrógeno y la mezcla se sometió a agitación y se calentó a 100 °C en un baño de aceite precalentado durante 4 horas. Se realizó un seguimiento de la reacción mediante CCF y CL-EM. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml), después se filtró a través de Celite, lavando bien con acetato de etilo. Se concentraron los solventes bajo presión reducida, dejando un aceite viscoso marrón. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (40 g de Snap), eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo en hexanos, proporcionando el compuesto SM-XIII.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 7,29-7,19 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (bs, 2H), 2,42-0,87 (m, 46H). EM m/z (ES+): baja ionización.
Compuesto SM-XIV:
A una solución bajo agitación de Compuesto SM- XIII (14,0 g, 22,2 mmoles, 1,0 eq) en acetona (140 ml) se añadió AgOTf (11,41 g, 44,4 mmoles, 2,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió bis(hexafluorofosfato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (12,53 g, 26,6 mmoles, 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 40 min. El avance de la reacción se monitorizó mediante CCF. La masa de reacción se desactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía flash utilizando 40 g de Snap y se eluyó con de 0 % a 20 % de acetato de etilo en hexano. Las partes orgánicas agrupadas se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto deseado SM-XIV (6,0 g, 75,9 %) en forma de sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 7,30-7,27 (m,1H), 7,10-7,08 (d, 1H, J=8 Hz), 6,94-6,89 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (bs, 2H), 2,45-2,07 (m, 8H), 1,86-1,32 (m, 8 H), 0,95 (s, 3H). EM m/z (ES+): baja ionización.
Compuesto SM-XV:
A una solución bajo agitación de compuesto SM- XIV (6,0 g, 16,7 mmoles, 1,0 eq) en THF (60 ml), agua (10,5 ml) y se añadió L O H H 2O (1,41 g, 33,5, 2,0 eq.) a TA. La mezcla de reacción se sometió a agitación a TA durante 4 h. El avance de la reacción mediante CCF y CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se neutralizó con HCl 1 N (pH=6 ) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto blanquecino. El compuesto se trituró con n-pentano (2x 10 ml), proporcionando 5,4 g de sólido blanco, que se purificó mediante purificación por HPLC prep., proporcionando el compuesto SM-XV (2,2 g, 38,19 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 12,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 2,87 (bs, 2H), 2,37-2,12 (m, 8H), 1,82-1,67 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 4H), 0,84 (s, 3H). EM m/z (ES+): 343,23 (M - H).
Ácido SM-XVII
El triflato SM-XII en el Esquema 3 se preparó siguiendo los métodos de Messinger et al., documento n.° WO 2008065100. Se convirtió SM-XII en el derivado de cloro SM-XVI mediante la uitlización de t-BuBrettPhos en la presencia de tri(dibencilidén-acetona)dipaladio (0) (Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011), seguido de tratamiento con LiOH en THF:agua, proporcionando el ácido deseado SM-XVII.
Compuesto SM-XVI:
A un tubo sellado con tapa enroscable se añadió tris(dibencilidén-acetona)dipaladio(0) (0,084 g, 0,092 mmoles, 3%molar) y t-BuBrettPhos (0,133 g, 0,27 mmoles, 9 % molar) y 1,4-dioxano (10 ml) y el tubo se selló bajo nitrógeno. La mezcla se sometió a agitación y se calentó a 130 °C en un baño de aceite precalentado, durante 3 minutos. La mezcla catalítica se enfrió hasta la temperatura ambiente y dicha mezcla se añadió a una solución del compuesto SM-XII (1,5 g, 3,04 mmoles, 100 % molar) en 1,4-dioxano (11 ml), cloruro potásico (0,908 g, 12,28 mmoles, 400 % molar) y fluoruro potásico (0,178 g, 3,0 mmoles, 100 % molar). A continuación, la mezcla se sometió a agitación y se calentó a 130 °C en un baño de aceite precalentado, durante 3 horas. Se realizó un seguimiento de la reacción mediante CCF y CL-EM. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite, lavando bien con acetato de etilo. Se concentraron los solventes bajo presión reducida, dejando un aceite viscoso marrón. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (40 g de Snap), eluyendo con un gradiente de 0 % a 20 %, proporcionando el compuesto SM XVI.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 3,59 (s, 3H), 2,87 (bs, 2H), 2,41-2,07 (m, 8H), 1,85-1,38 (m, 8 H), 0,95 (s, 3H). EM m/z (ES+): baja ionización.
Compuesto SM-XVII:
A una solución bajo agitación de compuesto SM- XVI (1,7 g, 4,54 mmoles, 1,0 eq) en THF:MeOH:agua (12,5 ml, 2:2:1) se añadió UO HH 2O (0,572 g, 13,6, 3,0 eq.) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. El avance de la reacción se monitorizó mediante CCF y CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió hasta la TA, se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (3x3 ml). La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N (pH=6) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto blanquecino. El compuesto se trituró con n-pentano (2x10 ml), proporcionando el compuesto deseado SM-XVII (1,3 g, 79 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 12,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 2,87 (bs, 2H), 2,37-2,12 (m, 8H), 1,82-1,67 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 4H), 0,84 (s, 3H). EM m/z (ES+): 358,9 (M - H).
Preparación del material de partida ácido SM-XXVI:
El compuesto SM-XXVI se sintetizó a partir de estrona mediante el triflato SM-XVIII, que se preparó mediante los métodos de Messinger et al., documento n.° WO 2008065100. El SM-XXIII C15-C16 se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento n.° W02008065100. La alilación, hidroboración y oxidación de SM-XXIII en SM-XXVI se llevó a cabo tal como en las solicitudes de patente n.° WO2005/047303 y n.° WO2006/125800.
Compuesto SM-XXVI:
A una solución bajo agitación de (8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-hidroxipropil)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-l7-ol (44,0 g 0,140 moles) en acetona (875 ml) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. En otro matraz de fondo redondo, se preparó reactivo de Jones mediante disolución de ácido crómico (35 g, 0,350 moles) en agua (350 ml) y sol. conc. de ácido sulfúrico (41,14 g, 0,420 moles). El reactivo de Jones preparado se añadió al derivado alcohólico anteriormente indicado, manteniendo la temperatura a 0-2 °C. La adición se completó en 45 minutos. La masa reacción se mantuvo a 0-2 °C durante 2-3 h. El avance de la reacción se monitorizó mediante CCF. A continuación, la reacción se desactivó utilizando agua helada (875 ml); se filtró el material pegajoso y se disolvió en solución de NaOH 3 N (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). La capa acuosa se neutralizó con solución acuosa de HCl 2 N (pH=6) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se evaporó al vacío, obteniendo el compuesto sólido ácido 3-((8R,9S,13S,14S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanoico (24 g , 52 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm: 12,0 (s, 1H), 7,27-7,25 (d, 1H, J=8 Hz), 7,13-7,05 (m, 3H,), 2,87 (bs, 2H), 2,41 2,10 (m, 8H), 1,87-1,36 (m, 8H), 0,95 (s, 3H).
EM m/z (ES+): 325,23 (M-H).
Información general
Se utilizaron reactivos y solventes de grado comercial sin purificación adicional. Se llevó a cabo cromatografía de capa fina (CCF) en placas de Merck; láminas de aluminio prerrecubiertas. Se llevó a cabo la visualización de las placas mediante las técnicas siguientes: 1) iluminación ultravioleta (254 nm), 2) inmersión de la placa en solución de anisaldehído o vainillina, seguido de calentamiento. Se midieron los espectros de RMN-1H con un espectrómetro Bruker DPX (200 MHz) con el solvente indicado.
Pueden prepararse compuestos oxima de la invención a partir de los derivados carbonilo C-17 correspondientes.
Preparación de carbonilo C-17 y compuestos oxima
Compuesto 1
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén- 15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
A la solución de ácido SM-IX (750 mg, 2,18 mmoles, 100 % molar) en DCM seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 3-amino-5-metiisoxazol (427 mg, 4,36 mmoles, 200 % molar) y piridina (526 pl, 6,53 mmoles, 300 % molar). Se añadió gota a gota T3P (al 50 % en peso en EtOAc) (2,6 ml, 4,36 mmoles, 200 % molar) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a ta durante cuatro horas. Se añadió DCM (10 ml) y NaHCOs al 10 % (30 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (2x10 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl 0,1 N (3x30 ml), agua (3x30 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x30 ml) y se secaron con sulfato sódico. El rendimiento en bruto del compuesto 1 fue de 95 % (875 mg).
RMN-1H (200 MHz, DMSO-de): 0,97 (s, 3 H), 1,24 - 2,46 (m, 16 H), 2,37 (s, 3H), 2,58 - 3,01 (m, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,88-7,06 (m, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 2 H), 10,88 (s, 1 H).
Compuesto 2
3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
Una suspensión de compuesto 1 (850 mg, 2,00 mmoles, 100 % molar), hidrocloruro de hidroxilamina (278 mg, 4,00 mmoles, 200 % molar) y piridina (0,65 ml, 8,00 mmoles, 400 % molar) en etanol absoluto (15 ml) se sometió a agitación a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Se evaporó el solvente. Se disolvió el precipitado en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa con acetato de etilo (15 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl 0,1 N (3x40 ml), HCl 0,25 N (2x40 ml), agua (3x40 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x40 ml) y se secaron con sulfato sódico. El rendimiento del compuesto 2 tras la trituración con heptano:etanol fue de 96 % (841 mg).
RMN-1H (200 MHz, DMSO-de): 1,02 (s, 3 H), 1,24 - 2,47 (m, 15 H), 2,37 (s, 3H), 2,57 - 2,99 (m, 3 H), 6,64 (s, 1 H), 6,89 - 7,05 (m, 1 H), 7,07-7,25 (m, 2 H), 10,19 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 462 (M+Na).
Compuesto 3
3-((13S, 15R)-4-fluoro-13-metil- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida
A la solución de ácido SM-IX (70 mg, 0,20 mmoles, 100 % molar) en DMF seco (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (60 mg, 0,45 mmoles, 220 % molar), hidrodoruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (86 mg, 0,45 mmoles, 220 % molar) y 3-amino-6-metoxipiridazina (51 mg, 0,41 mmoles, 200 % molar). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 50 °C durante 3,5 horas. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción. Se filtró el precipitado sólido y se lavó varias veces con agua y finalmente con heptano, rindiendo 56 mg de producto en bruto. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash. La cantidad de producto compuesto 3 fue de 36 mg.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,60-2,97 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,89-7,06 (m, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,25 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 10,94 (br s, 1H).
Compuesto 4
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida
Una suspensión de compuesto 3 (25 mg, 0,06 mmoles, 100 % molar), hidrocloruro de hidroxilamina (8 mg, 0,11 mmoles, 200 % molar) y piridina (18 pl, 0,22 mmoles, 400 % molar) en etanol absoluto (2 ml) se sometió a agitación a 40-50 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. Se evaporó el solvente. Se disolvió el precipitado en DCM (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (5 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl 0,1 N (3x5 ml), agua (4x5 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x5 ml) y se secaron con sulfato sódico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash. La cantidad de producto compuesto 4 fue de 15 mg.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,18-2,45 (m, 15H), 2,57-3,00 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,86-7,05 (m, 1H), 7,07-7,21 (m, 2H), 7,24 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 10,19 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 460 (M+1) Compuesto 5
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida
A la solución de ácido SM-IX (50 mg, 0,15 mmoles, 100 % molar) en DMF seco (2 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (43 mg, 0,32 mmoles, 220 % molar) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (61 mg, 0,32 mmoles, 220 % molar) y 5-metoxipiridín-2-amina (38 mg, 0,29 mmoles, 200 % molar). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 50 °C durante dos horas. Se añadió agua (2 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado sólido se filtró y se lavó varias veces con agua. El rendimiento en bruto del compuesto 5 fue de 80% (52 mg).
RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,07 (s, 3H), 1,35-2,53 (m, 16H), 2,72-3,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,05 7,18 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,92-8,01 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).
Compuesto 6
3 -((13 S ,15 R ,E )-4 -flu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(5 -m e to x ip ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Una suspensión de compuesto 5 (30 mg, 0,07 mmoles, 100%molar), hidrocloruro de hidroxilamina (9,2 mg, 0,13 mmoles, 200 % molar) y piridina (32 ^l, 0,40 mmoles, 600 % molar) en etanol absoluto (2 ml) se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. Se evaporó el solvente. Se disolvió el precipitado en acetato de etilo (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa con acetato de etilo (5 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl diluida 0,25N (3x10 ml), agua (3x10 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x20 ml) y se secaron con sulfato sódico. El rendimiento en bruto del compuesto 6 fue de 94% (29 mg). RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,15 (s, 3H), 1,34-2,43 (m, 16H), 2,79-3,03 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,81-6,89 (m, 1H), 7,07 7,16 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,94 (br s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,83 (br s, 1H). EM m/z 466 (M+1)
Compuesto 7
3-((13S, 15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida
A la solución de ácido SM-IX (500 mg, 1,45 mmoles, 100 % molar) en THF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 2-amino-5-fluoropiridina (325 mg, 2,90 mmoles, 200 % molar) y piridina (351 ^l, 4,36 mmoles, 300 % molar). Se añadió gota a gota T3P (al 50 % en peso en EtOAc) (1,73 ml, 2,90 mmoles, 200 % molar) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a ta durante tres horas. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con solución al 10 % de NaHCOs (30 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa con acetato de etilo (2x15 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl 0,1 N (3x30 ml), agua (3x30 ml) y finalmente con solución hipersalina (2x30 ml) y se secaron con sulfato sódico. El Ejemplo se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. El rendimiento en bruto del compuesto 7 fue de 99 % (631 mg).
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,24 - 2,46 (m, 16 H), 2,59 - 3,03 (m, 2 H), 6,90 - 7,05 (m, 1 H), 7,06 -7,22 (m, 2 H), 7,73 (td, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 10,63 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 439 (M+1) Compuesto 8
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida
Una suspensión de compuesto 7 (1,07 g, 2,44 mmoles, 100 % molar), hidrocloruro de hidroxilamina (339 mg, 4,88 mmoles, 200 % molar) y piridina (790 ^l, 9,76 mmoles, 400 % molar) en etanol absoluto (15 ml) se sometió a agitación a 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Se evaporó el solvente. Se disolvió el precipitado en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa con acetato de etilo (15 ml). Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con solución de HCl diluida 0,1 N (3x40 ml), agua (4x40 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x40 ml) y se secaron con sulfato sódico. El rendimiento en bruto del compuesto 8 fue de 92 % (1,02 g).
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,12 - 2,44 (m, 15 H), 2,58 - 3,01 (m, 3 H), 6,89 - 7,04 (m, 1 H), 7,05 -7,24 (m, 2 H), 7,72 (td, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 454 (M+1) Compuesto 9
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(oxetán-3-il)propanamida
Se disolvió ácido SM-IX (56,9 mg, 0,17 mmoles, 100%molar) en DCM seco (2 ml). Se añadió hidrocloruro de oxetán-3-amina (30 mg, 0,26 mmoles, 150 % mmol), N-metilmorfolino (57 pl, 0,52 mmoles, 300 % molar) y HOBt (40 mg, 0,30 mmoles, 170 % molar) a la mezcla de reacción y se sometieron a agitación durante 5 minutos y después se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió EDCl (73 mg, 0,38 mmoles, 220 % molar) y se dejó que se calentase a la temperatura ambiente. Tras someter a agitación durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de HCl 1 N (3x10 ml), agua (3x10 ml) y finalmente con solución hipersalina (3x10 ml). Se secó con sulfato sódico. Se evaporó el solvente y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía, produciendo el compuesto 9 con un rendimiento de 59 %.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,05 (s, 3 H), 1,45 - 2,49 (m, 16 H), 2,71 - 3,06 (m, 2 H), 4,50 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 5,06 (t, 1H), 6,02 (m, 1 H), 6,84 -6,92 (m, 1 H), 7,05 -7,18 (m, 2 H).
Compuesto 10
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(oxetán-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 10 con un rendimiento de 96 % a partir de compuesto 9 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,11 (s, 3 H), 1,36 - 2,45 (m, 16 H), 2,69 - 3,03 (m, 2 H), 4,50 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 5,07 (t, 1H), 6,14 (m, 1 H), 6,82 -6,91 (m, 1 H), 7,04 -7,20 (m, 2 H), 8,33 (br s, 1H).
Compuesto 11
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-met¡l-(oxetán-3-¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 11 mediante el mismo método que con el compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX y N-metil-3-oxetanamina como amina. El tiempo de reacción fue de 2 horas, produciendo el producto con un rendimiento de 78 %.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3 H), 1,15 -2,47 (m, 16 H), 2,60 -2,98 (m, 2 H), 3,00, 3,05 (2 x s, 3 H), 4,50 4,80 (m, 4H), 5,15-5,40 (m, 1H), 6,90 -7,05 (m, 1 H), 7,10 -7,25 (m, 2 H).
Compuesto 12
3 -((13 S ,15 R ,E )-4 -f lu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c id o p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -m e til- (o xe tá n -3 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 12 a partir del compuesto 11 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 2 horas, produciendo producto con un rendimiento de 18 % tras la purificación cromatográfica.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,12 (s, 3H), 1,30-2,55 (m, 15H), 2,60-3,05 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,60-4,92 (m, 4H, isomers), 5,05-5,65 (m, 1H ), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 2H), 7,23 (br s, 1H).
Compuesto 13
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-oxo-3-(pirrolidín-1-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantrén-17-ona
Se sintetizó el compuesto 13 con un rendimiento de 54 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1, mediante la utilización de ácido SM-IX y pirrolidina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 5,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,07 (s, 3 H), 1,20 - 2,55 (m, 20 H), 2,70 - 3,10 (m, 2 H), 3,30 - 3,55 (m, 4 H), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,00-7,22 (m, 2H).
Compuesto 14
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-1-(pirrolidín-1-il)propán-1-ona
Se preparó el compuesto 14 con un rendimiento de 72 % a partir de compuesto 13 mediante el mismo método que con el compuesto en un tiempo de reacción de 3 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,13 (s, 3 H), 1,25 - 2,55 (m, 19 H), 2,68 - 3,10 (m, 3 H), 3,30 - 3,55 (m, 4 H), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,00-7,22 (m, 2H), 7,52 (br s, 1H).
Compuesto 15
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 15 con un rendimiento de 83%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 3-amino-6-metilpiridazina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 6,89-7,06 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 11,05 (s, 1H).
Compuesto 16
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 16 con un rendimiento de 59 % a partir de compuesto 15 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,15-2,47 (m, 15H), 2,55 (s, 3H), 2,60-2,95 (m, 3H), 6,89-7,06 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,06 (s, 1H).
Compuesto 17
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(1,3,4-tiad¡azol-2-¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 17 con un rendimiento de 61 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-1,3,4-tiadiazol como materiales de partida en un tiempo de reacción de 5,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,03 (s, 3H), 1,20-3,05 (m, 18H), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H).
Compuesto 18
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(1,3,4-tiad¡azol-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el Ejemplo 18 con un rendimiento de 94% apartir de compuesto 17 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 15H), 2,55-2,95 (m, 3 H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H), 9,15 (s,1H), 10,20 (s, 1H), 12,59 (br s, 1H).
Compuesto 19
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 19 con un rendimiento de 42 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-IX y 3-aminopiridazina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 2 horas, cristalizado a partir de etanol.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,36-2,45 (m, 16H), 2,78-2,91 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,14 (s, 1H).
Compuesto 20
3-((13S,15R, E)-4-fluoro-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 20 a partir del compuesto 19 mediante el mismo método que con el compuesto 2.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1.12 (s, 3H), 1,33-3,00 (m, 19H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 10,95 (br s, 1H).
Compuesto 21
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantréri-15-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 21 con un rendimiento de 74 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-2-tiazolina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,06 (s, 3H), 1,39-2,72 (m, 17H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,05-7,22 (m, 2H).
Compuesto 22
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-3-((138,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 22 a partir de compuesto 21 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
Compuesto 23
N,N-dietil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 23 con un rendimiento de 97 % mediante el mismo método que con el compuesto 3, utilizando ácido SM-IX y dietilamina como una amina en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,60-2,99 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 4H), 6,90-7,06 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H).
Compuesto 24
N,N-dietil-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 24 con un rendimiento de 20 % a partir del compuesto 23 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2, mediante agitación a 50 °C durante 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,12 (s, 3H), 1,05-1,24 (m, 6H), 1,25-2,55 (m, 15H), 2,60-3,05 (m, 3H), 3,20-3,53 (m, 4H), 6,80-6,92 (m, 1H), 7,03-7,20 (m, 2H), 8,33 (s, 1H).
Compuesto 25
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 25 mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1, mediante la utilización de ácido SM-XV y 2-amino-5-fluoropiridina como materiales de partida. El tiempo de reacción fue de cuatro horas. RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,22 - 2,45 (m, 16 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,83 - 7,03 (m, 2 H), 7,20 -7,39 (m, 1 H), 7,73 (td, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 10,62 (s, 1 H).
Compuesto 26
3 -((13 S ,15 R ,E )-3 -f lu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c id o p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -¡l)-N -(5 -fluo ro p ir¡d ín -2 -¡l)p rop an am ¡da
Se preparó el Ejemplo 26 con un rendimiento de 94 % a partir de compuesto 25 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de tres horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3 H), 1,12 - 2,48 (m, 15 H), 2,57 - 2,78 (m, 1 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,79 -7,01 (m, 2 H), 7,18 - 7,38 (m, 1 H), 7,72 (td, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 454 (M+1).
Compuesto 27
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxip¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 27 con un rendimiento de 62 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-XV y 5-metoxipiridín-2-amina como materiales de partida en un tiempo de reacción de tres horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,07 (s, 3H), 1,39-2,50 (m, 16H), 2,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,79-6,88 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
Compuesto 28
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(5-metoxip¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el Ejemplo 28 con un rendimiento de 96 % a partir de compuesto 27 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de una hora.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,15 (s, 3H), 1,40-2,70 (m, 16H), 2,88-3,02 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,77-6,90 (m, 2H), 7,18 7,32 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 466 (M+1) Compuesto 29
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 29 en cuatro horas de tiempo de reacción mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-XV y 3-amino-6-metoxipiridazina como materiales de partida. RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,75-3,02 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,83-7,03 (m, 2H), 7,17-7,39 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,94 (br s, 1H).
Compuesto 30
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)~N-(6-metoxip¡r¡dazíñ 3~¡l)propanamida
Se preparó el Ejemplo 30 a partir de compuesto 29 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de cuatro horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,11-2,47 (m, 15H), 2,58-2,78 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,75-7,02 (m, 2H), 7,13-7,39 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,19 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 467 (M+1). Compuesto 31
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilp¡r¡dazín-3-¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 31 con un rendimiento de 62 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-XV y 3-amino-6-metilpiridazina como materiales de partida, mediante la utilización de THF como un solvente en cinco horas de tiempo de reacción.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,12-2,46 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,81-7,02 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,04 (br s, 1H).
Compuesto 32
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)~N-(6-metilp¡r¡dazíñ 3~¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 32 a partir de compuesto 31 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en tres horas de tiempo de reacción.
RMN-1H (200 MHz, DIVISOR): 1,03 (s, 3H), 1,11-2,44 (m, 15H), 2,55 (s, 3H), 2,59-2,77 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 2H), 6,79-7,03 (m, 2H), 7,29 (br t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 451 (M+1) Compuesto 33
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín~3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 33 mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1, mediante la utilización de ácido SM-XV y 3-amino-5-fluoropiridina como materiales de partida. Se añadió una cantidad adicional (70-100 % molar) tras 5,5 horas y se continuó con la agitación durante la noche.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3 H), 1,11 - 2,47 (m, 16 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,81 - 7,03 (m, 2 H), 7,20 -7,38 (m, 1 H), 7,67 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1 H), 8,95 (dd, 1 H), 11,13 (s, 1 H).
Compuesto 34
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)~N~(piridazíñ 3~¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 34 con un rendimiento de 96 % a partir de compuesto 33 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,04 (s, 3H), 1,11-2,47 (m, 15H), 2,58-2,79 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 2H), 6,83-7,02 (m, 2H), 7,29 (br t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,94 (dd, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,15 (s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 419 (M-H2O+1 ).
Compuesto 35
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-metil~N~(oxetáñ 3~il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 35 con un rendimiento de 96 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-XV y N-metil-3-oxetanamina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3 H), 1,12 -2,45 (m, 16 H), 2,80 -2,95 (m, 2 H), 2,95-3,13 (s, 3H), 4,43-4,84 (m, 4H), 5,12-5,40 (m, 1H), 6,82 -7,03 (m, 2 H), 7,20 -7,38 (m, 1 H).
Compuesto 36
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-
Se preparó el compuesto 36 con un rendimiento de 23% apartir de compuesto 35 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de cuatro horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,12 (s, 3 H), 1,27 -2,61 (m, 15 H), 2,75 -3,09 (m, 3 H), 3,16 (s, 3 H) 4,58 -4,90 (m, 4 H), 5,05-5,61 (m, 1 H), 6,67 -6,95 (m, 2 H), 7,17-7,26 (m, 1 H), 7,91 (br s, 1 H).
Compuesto 37
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(1,3,4-tiad¡azol-2-¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 37 con un rendimiento de 52 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-XV y 2-amino-1,3,4-tiadiazol como materiales de partida en 6 horas de tiempo de reacción.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,20 - 2,70 (m, 16 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,85 - 7,03 (m, 2 H), 7,22 -7,38 (m, 1 H), 9,15 (s, 1H), 12,56 (br s, 1H).
Compuesto 38
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el compuesto 38 con un rendimiento de 96 % a partir de compuesto 37 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,20 - 2,80 (m, 16 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,85 - 7,03 (m, 2 H), 7,22 -7,38 (m, 1 H), 9,14 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 12,57 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 425 (M-H2O+1 ).
Compuesto 39
N,N-dietil-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 39 con un rendimiento de 52 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3, mediante la utilización de ácido SM-XV y dietilamina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,07 (s, 3 H), 1,08-1,24 (m, 6H), 1,31 -2,57 (m, 16 H), 2,78 -3,11 (m, 2 H), 3,19 -3,57 (m, 4 H), 6,73 - 6,92 (m, 2 H), 7,20 (br d, 1 H).
Compuesto 40
N,N-dietil-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-c¡clopenta[a]fenantrén~15~¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 40 con un rendimiento de 76 % a partir de compuesto 39 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de cinco horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,13 (s, 3 H), 1,08-1,24 (m, 6H), 1,31 -2,57 (m, 15 H), 2,78 -3,11 (m, 3 H), 3,19 -3,57 (m, 4 H), 6,73 -6,92 (m, 2 H), 7,04 (br s, 1H), 7,18-7,25 (m, 1 H).
Compuesto 41
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isoprop¡lp¡ridín-2-¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 41 con un rendimiento de 60 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1, mediante la utilización de ácido SM-XV y 2-amino-5-isopropilpiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,20 (d, 6H), 1,28 -2,49 (m, 16 H), 2,74 - 3,02 (m, 3 H), 6,79 - 7,03 (m, 2 H), 7,19 -7,39 (m, 1 H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Compuesto 42
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(5-¡soprop¡lp¡r¡dín-2-¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 42 con un rendimiento de 64% apartir de compuesto 41 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de cuatro horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3 H), 1,20 (d, 6H), 1,28 -2,49 (m, 15 H), 2,50-2,74 (m, 1H), 2,75 - 3,02 (m, 3 H), 6,79 - 7,03 (m, 2 H), 7,19 -7,39 (m, 1 H), 7,65 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). Compuesto 43
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida
Se disolvió ácido SM-XVII (100 mg, 0,28 mmoles, 100 % molar) en DCM seco (2 ml). Se añadió SOCI2 (40 pl, 200 % molar) bajo atmósfera de nitrógeno a la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 30 minutos, seguido de una cantidad adicional de SOCh (20 pl) con reflujo continuo durante 1,5 horas. Se disolvió piridina anhidra (112 pl, 500 % molar) y 3-aminopiridazina (54 mg, 200 % molar) en DCM/DMF seco (1 ml, vol. 1:1) y se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción. Tras someter a agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, seguido de solución diluida de HCl, agua y solución hipersalina, y se secó con sulfato sódico. Se evaporaron los solventes y el precipitado se purificó mediante cromatografía, produciendo el compuesto 43 con un rendimiento de 25 %.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,06 (s, 3H), 1,38-2,75 (m, 16H), 2,90 (m, 2H), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 10,95 (br s, 1H).
Compuesto 44
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 44 a partir del compuesto 43 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitaicón a temperatura ambiente durante la noche.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,10 (s, 3H), 1,31-2,99 (m, 16H), 2,90 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 8,14 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 10,75 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 475/477 (M+Na)
Compuesto 45
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 45 a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 9, mediante agitaicón a temperatura ambiente durante tres horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,05 (s, 3H), 1,50-2,56 (m, 17H), 2,94 (m, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,97 (dd, 2H), 7,09-7,22 (m, 3H).
Compuesto 46
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(4,5-dih¡drot¡azol-2-¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 46 a partir del compuesto 45 mediante el mismo método que con el compuesto 2.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,08 (s, 3H), 1,54-2,41 (m, 18H), 2,91-3,20 (m, 6H), 7,07-7,21 (m, 3H). EM m/z 460/462 Compuesto 47
(13S,15R)-3-cloro-13-metil-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decán-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantrén-17-ona
Se preparó el compuesto 47 con un rendimiento de 94 % a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 9, utilizando hidrocloruro de 8-oxa-2-aza-spiro(4,5)decano como amina. El tiempo de reacción fue de 4,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3 H), 1,11 - 2,45 (m, 22 H), 2,75 - 3,00 (m, 2 H), 3,20 (s, 1H), 3,30-3,70 (m, 7H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,38 (m, 1 H).
Compuesto 48
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-1-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decán-2-il)propán-1-ona
Se preparó el compuesto 48 con un rendimiento de 92 % a partir de compuesto 47 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante 5,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,01 (s, 3 H), 1,20 - 2,45 (m, 21 H), 2,50-2,75 (m, 1H), 2,75 - 3,00 (m, 2 H), 3,20 (s, 1H), 3,30-3,70 (m, 7H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,38 (m, 1 H), 10,17 (s, 1H).
Compuesto 49
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 49 con un rendimiento de 56% apartir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 3, mediante agitaicón a 50 °C durante varios días.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,06 (s, 3H), 1,45-2,43 (m, 15H), 2,67 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,04-7,22 (m, 4H), 8,47 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H).
Compuesto 50
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)- N- 6-metoxi iridazín-3-il ro anamida
Se preparó el compuesto 50 con un rendimiento de 36% a partir de compuesto 49 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,07 (s, 3H), 1,50-3,03 (m, 20H), 4,09 (s, 3H), 7,03-7,21 (m, 4H), 8,51 (d, 1H), 9,01 (br s, 1H), 10,89 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 483/485 (M+)
Compuesto 51
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N,N-dietilpropanamida
Se preparó el compuesto 51 con un rendimiento de 63 % a partir de ácido SM-XVII y dietilamina como una amida mediante el mismo método que con el compuesto 9, mediante agitación a temperatura ambiente durante la noche. RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,07 (s, 3H), 1,15 (td, 6H), 1,44-2,40 (m, 16H), 2,93 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 7,09-7,23 (m, 3H).
Compuesto 52
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N,N-dietilpropanamida
Se preparó el compuesto 52 con un rendimiento de 98% apartir de compuesto 51 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante tres horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,12 (s, 3H), 1,16 (td, 6H), 1,34-2,44 (m, 16H), 2,83-2,97 (m, 3H), 3,34 (m, 4H), 7,08-7,22 (m, 3H).
Compuesto 53
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 53 con un rendimiento de 94 % a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando 3-amino-5-metilisoxazol como amina. El tiempo de reacción fue de 6 horas. RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3 H), 1,15 -2,45 (m, 16 H), 2,37 (s, 3H), 2,80 -3,00 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,38 (m, 1 H), 10,88 (br s, 1H).
Compuesto 54
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 54 con un rendimiento de 92 % a partir de compuesto 53 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante 2 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3 H), 1,15 -2,45 (m, 15 H), 2,37 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 1H), 2,80 -3,00 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,38 (m, 1 H), 10,19 (s, 1H), 10,89 (br s, 1H).
Compuesto 55
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 55 con un rendimiento de 51 % a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 9, utilizando 2-amino-4-metoxipiridina como amina y la reacción bajo agitación durante la noche a ta.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,15 - 2,45 (m, 16 H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,65-6,75 (dd, 1H), 7,08 -7,22 (m, 2 H), 7,25 -7,38 (m, 1 H), 7,72-7,73 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,47 (br s, 1H).
Compuesto 56
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(4-metox¡p¡r¡dín-2-¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 56 con un rendimiento de 84 % a partir de compuesto 55 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,15 -2,45 (m, 15 H), 2,55-2,75 (m, 1H), 2,80 -3,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,65-6,75 (dd, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,38 (m, 1 H), 7,72-7,73 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,48 (br s, 1H).
Compuesto 57
3-((13S,15R)-3-doro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)-N-(5-fluoropir¡dín-2-il)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 57 a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM. El tiempo de reacción fue de cuatro horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,22 - 2,47 (m, 16 H), 2,75 - 3,02 (m, 2 H), 7,06 - 7,22 (m, 2 H), 7,22 -7,37 (m, 1 H), 7,72 (td, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 10,62 (s, 1 H).
Compuesto 58
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el compuesto 58 a partir del compuesto 57 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 2 horas a 50 °C.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,23 - 2,46 (m, 15 H), 2,56 - 2,77 (m, 1 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 7,10 -7,32 (m, 2 H), 7,23 - 7,36 (m, 1 H), 7,72 (td, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 470 (M+1)
Compuesto 59
3 -((13 S ,15 R )-3 -c lo ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)-N -(3 -m e tilp ir id ín -2 -il)p ro p a n a m id a
Se sintetizo el compuesto 59 con un rendimiento de 54 % a partir de acido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando 3-metilpiridín-2-amina como amina. La reacción en primer lugar se sometió a agitación durante 3 horas; después, se añadió una cantidad adicional (100 % molar) de amina y T3P y se continuó con la agitación durante la noche. Finalmente, la reacción se sometió a reflujo durante 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,15 - 2,45 (m, 16 H), 2,15 (s, 3H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 7,10 - 7,25 (m, 3 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,66 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,00 (br s, 1H).
Compuesto 60
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-metilpiridfn-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 60 con un rendimiento de 93 % a partir del compuesto 59 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 2 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,15 -2,45 (m, 15 H), 2,15 (s, 3H), 2,60-2,79 (m, 1H), 2,80 -3,00 (m, 2H), 7,10 -7,25 (m, 3 H), 7,26 -7,33 (m, 1 H), 7,66 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,01 (br s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Compuesto 61
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluorop¡ridín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 61 a partir de acido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM. El tiempo de reacción fue de tres horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,20 - 2,47 (m, 16 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 7,10 - 7,23 (m, 2 H), 7,23 -7,42 (m, 2 H), 7,76 (dd, 1 H), 8,24 (dd, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Compuesto 62
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(3-fluoropir¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 62 a partir del compuesto 61 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 2,5 horas a 50 °C.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3 H), 1,12 - 2,46 (m, 15 H), 2,56 - 2,77 (m, 1 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 7,10 -7,22 (m, 2 H), 7,23 - 7,42 (m, 2 H), 7,76 (td, 1 H), 8,24 (dd, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H).
Compuesto 63
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metiloxazol-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 63 con un rendimiento de 52 % a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 3 en DCM utilizando 2-amino-5-metiloxazol como amina. El tiempo de reacción fue de 3 horas. RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3 H), 1,15 - 2,47 (m, 19 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 6,68 (s, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 10,95 (br s, 1 H).
Compuesto 64
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metiloxazol-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 64 con un rendimiento de 89 % a partir de compuesto 63 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3 H), 1,15 - 2,47 (m, 18 H), 2,55-2,75 (m, 1H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 6,68 (s, 1H), 7,10 -7,23 (m, 2 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 10,19 (s, 1H), 10,96 (br s, 1 H).
Compuesto 65
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 65 con un rendimiento de 62 % a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 3, mediante agitación a 50 °C durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,42 (m, 16H), 2,89 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,15 (br s, 2H), 7,31-7,44 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 10,37 (br s, 1H).
Compuesto 66
3 -((13 S ,15 R ,E )-3 -c lo ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)- N -(5 -m e to x ip ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 66 con un rendimiento de 93% apartir de compuesto 65 mediante el mismo método que con el compuesto 2 mediante reflujo durante 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-de): 1,03 (s, 3H), 1,38-2,45 (m, 16H), 2,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,14 (br s, 2H), 7,27-7,44 (2 x m, 2H), 8,03 (m, 2H), 10,18 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 482/484 (M+)
Compuesto 67
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(p¡ridín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 67 con un rendimiento de 41 % a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 3, mediante agitación a 50 °C durante 5 horas y después durante la noche a temperatura ambiente. RMN-1H (200 MHz, CDCb): 1,05 (s, 3H), 1,37 - 2,60 (m, 16H), 2,92 (m, 2H), 7,03 - 7,15 (m, 4H), 7,73 (t,1H), 8,19 -8,28 (m, 2H), 8,58 (br s, 1H).
Compuesto 68
3-((13S,15R,E)-3-cloro- 17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(piridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 68 con un rendimiento de 90 % a partir de compuesto 67 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante reflujo durante una hora.
<RMN-1H (200 MHz, CDC>b<): 1,14 (s, 3H), 1,42 - 2,58 (m, 16H), 2,88 - 3,03 (m, 3H), 7,07 (br s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,74>(t,1H), 8,26 (d, 2H), 8,97 (br s, 1H), 9,66 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 452/454 (M+)
Compuesto 69
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilp¡ridín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 69 con un rendimiento de 40 % a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 43, mediante agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCI3): 1,06 (s, 3H), 1,44-2,54 (m, 19H), 2,91 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 3H), 8,06 (br s,1H), 8,13 (d, 1H), 8,49 (br s, 1H).
Compuesto 70
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 70 con un rendimiento de 46 % a partir de compuesto 69 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante reflujo durante una hora.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,15 (s, 3H), 1,44- 2,51 (m, 21H), 2,91 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 3H), 8,08 -8,13 (m, 2H), 8,54 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H).
Compuesto 71
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-danopiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 71 con un rendimiento de 37 % a partir del ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 43, mediante agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,07 (s, 3H), 1,46- 2,42 (m, 16H), 2,93 (m, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 3H), 7,93 -8,08 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
Compuesto 72
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(5-danopiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 72 con un rendimiento de 96 % a partir de compuesto 71 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,14 (s, 3H), 1,42-2,70 (m, 17H), 2,91 (m, 3H), 7,09 - 7,22(m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 477/479 (M+)
Compuesto 73
3 -((13 S ,15 R )-3 -c lo ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)-N -(p ira z ín -2 -il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 73 con un rendimiento de 50% apartir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando aminopirazina como amina. El tiempo de reacción fue de 5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,15 - 2,65 (m, 16 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 7,10 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 -7,35 (m, 1 H), 8,30-8,45 (m, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,81 (br s, 1 H).
Compuesto 74
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(p¡razín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el Ejemplo 74 con un rendimiento de 92 % a partir del compuesto 73 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 40 °C durante 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,15 - 2,79 (m, 16 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 7,10 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 -7,35 (m, 1 H), 8,30-8,45 (m, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,82 (br s, 1 H).
Compuesto 75
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-met¡lp¡r¡dazín-3-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 75 a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 9 en THF. El tiempo de reacción fue de 5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,22-2,47 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,04 (br s, 1H).
Compuesto 76
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(6-met¡lp¡r¡dazín-3-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 76 a partir del compuesto 75 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 4,5 horas a 40 °C y durante la noche a ta.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3H), 1,12-2,47 (m, 15H), 2,55 (s, 3H), 2,59-2,79 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 2H), 7,05-7,22 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
Compuesto 77
3-((13S,15R)-3-doro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfol¡nop¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 77 con un rendimiento de 69%a partir de ácido SM-XVII mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando trietilamina como base y 5-morfolinopiridín-2-amina como amina. El tiempo de reacción fue de 4,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,15-2,47 (m, 16H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,01-3,15 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 78
3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(5-morfol¡nop¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 78 con un rendimiento de 66 % a partir de compuesto 77 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 7 horas a 40-50 °C y durante la noche a ta.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3H), 1,15-2,47 (m, 15H), 2,50-2,75 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,01-3,15 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 10,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Compuesto 79
N-metil-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 79 con un rendimiento de 37 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 9 utilizando hidrocloruro de metil-(tetrahidro-pirán-4-il)amina como amina. El tiempo de reacción fue de 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3 H), 1,14 - 2,48 (m, 20 H), 2,60-2,90 (m, 5 H), 3,26-3,51 (m, 2H), 3,79-4,04 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 7,00 -7,19 (m, 3 H), 7,27 (brd, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 424 (M+1)
Compuesto 80
3 -((13 S ,15 R ,E )-17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -m e til-N -(te tra h id ro -2 H -p irá n -4 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 80 con un rendimiento de 88% apartir de compuesto 79 mediante el mismo método que con el compuesto 2, utilizando 6 eq. de piridina y mediante reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,02 (s, 3 H), 1,10 - 2,45 (m, 19 H), 2,50-2,90 (m, 6 H), 3,21-3,57 (m, 2H), 3,76-4,00 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 7,00 -7,19 (m, 3 H), 7,27 (brd, 1 H), 10,16 (m, 1H).
Compuesto 81
3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 81 con un rendimiento de 36 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 43 utilizando 3-aminopiridazina como una amina.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,06 (s, 3 H), 1,46 -3,00 (m, 17 H), 7,10 -7,18 (m, 3H), 7,23 -7,31 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,94 (dd, 1H), 10,73 (br s, 1H).
Compuesto 82
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 82 con un rendimiento de 70 % a partir de compuesto 81 mediante el mismo método que con el compuesto 2.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,11 (s, 3 H), 1,59 -2,66 (m, 16 H), 2,87 -3,00 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,24-7,35 (br s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,25 (br s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,77 (br s, 1H).
Compuesto 83
N -(5 -m e to x ip ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R )-13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se preparo el compuesto 83 con un rendimiento de 40 % a partir del acido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 3, bajo reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,07 (s, 3H), 1,40-2,57 (m, 17H), 2,96 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,24 -7,30 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Compuesto 84
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metox¡p¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 84 con un rendimiento de 82 % a partir de compuesto 83 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,15 (s, 3H), 1,42 -2,52 (m, 16H), 2,92 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,12 -7,16 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,44 (brs, 1H), 8,77 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 448 (M+1)
Compuesto 85
3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 85 con un rendimiento de 29 % a partir de ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando trietilamina como base. El tiempo de reacción fue de 3,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,10 -2,50 (m, 23 H), 2,80 -2,95 (m, 2 H), 3,01-3,19 (m, 4H), 7,03 -7,19 (m, 3 H), 7,27 (br d, 1 H), 7,35-7,43 (m, 1 H), 7,90-8,02 (m, 2 H), 10,26 (s, 1 H).
Compuesto 86
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 86 con un rendimiento de 11% apartir de compuesto 85 mediante el mismo método que con el compuesto 2. La reacción se sometió a agitación durante 2 horas a 50 °C.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,13 (s, 3 H), 1,25 -2,55 (m, 19 H), 2,56-2,65 (m, 4H), 2,80 -3,07 (m, 2 H), 3,12 -3,30 (m, 4 H), 7,03 - 7,22 (m, 3 H), 7,25-7,35 (m, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 516 (M+1) Compuesto 87
3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-met¡lp¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 87 con un rendimiento de 27 % a partir de ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 3 en THF utilizando 200 % molar de EDCl y HOBt. El tiempo de reacción fue de 6 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,12 - 2,48 (m, 19 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,92 (d, 1H), 7,02 - 7,19 (m, 3 H), 7,27 (br d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,15 (d, 1H), 10,41 (s, 1 H).
Compuesto 88
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 88 con un rendimiento de 48 % a partir de compuesto 87 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 1,5 horas a 50 °C.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,04 (s, 3 H), 1,12 - 2,47 (m, 18 H), 2,58-2,76 (m, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,92 (d, 1H), 7,02 -7,19 (m, 3 H), 7,27 (br d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,15 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,43 (s, 1 H). EM m/z (TOF ES+): 432 (M+1)
Compuesto 89
3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 89 con un rendimiento de 29 % a partir de ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando trietilamina como base. El tiempo de reacción fue de cinco horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3 H), 1,10 - 2,46 (m, 16 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 3,01-3,19 (m, 4H), 3,63-3,84 (m, 4H), 7,03 -7,19 (m, 3 H), 7,27 (br d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,88-8,07 (m, 2 H), 10,28 (s, 1 H).
Compuesto 90
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfol¡nop¡r¡dín-2-¡l)propanamida
Se preparó el compuesto 90 con un rendimiento de 55% apartir de compuesto 89 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 5 horas a 50 °C.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3 H), 1,23 -2,46 (m, 15 H), 2,56-2,75 (m, 1H), 2,80 -2,95 (m, 2 H), 3,02-3,14 (m, 4H), 3,65-3,84 (m, 4H), 6,99 - 7,18 (m, 3 H), 7,26 (br d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,89-8,07 (m, 2 H), 10,17 (s, 1H), 10,30 (s, 1 H).
Compuesto 91
N,N-dimetil-6-(3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanam¡do)n¡cot¡namida
Se sintetizó el compuesto 91 con un rendimiento de 12 % a partir de ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando trietilamina como base. El tiempo de reacción fue de 6 horas.
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 1,08 (s, 3 H) 1,13 -2,67 (m, 16 H) 2,91 -3,01 (m, 2 H) 3,08 (br s, 6 H) 7,06 -7,22 (m, 3 H) 7,23 -7,39 (m, 1 H) 7,81 (dd, 1 H), 8,15 (br s, 1H), 8,25 (d, 1 H) 8,39 (d, 1 H)
Compuesto 92
6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)propanamido)-N,N-d¡met¡ln¡cot¡na
Se preparó el compuesto 92 con un rendimiento cuantitativo a partir de compuesto 91 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 1,5 horas a 50 °C.
RMN 1H (200 MHz, CDCla) 1,15 (s, 3 H) 1,21 -2,73 (m, 15 H) 2,82 -3,03 (m, 3 H) 3,09 (br s, 6 H) 7,05 -7,23 (m, 3 H) 7,25 -7,37 (m, 1 H) 7,82 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H) 8,40 (d, 1 H), 8,61 (br s, 1H).
Compuesto 93
3 -((13 S ,15 R )-13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(2 -o x o -1 ,2 ,5 ,6 ,7 ,8 -h e xa h id ro q u in o lín -3 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 93 con un rendimiento de 22% apartir de ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 3. El tiempo de reacción fue de 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3 H), 1,10 -2,48 (m, 24 H), 2,76 -2,95 (m, 2 H), 7,02 -7,19 (m, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 11,68 (br s, 1 H).
Compuesto 94
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 94 con un rendimiento de 74 % a partir de compuesto 93 mediante el mismo método que con el compuesto 2. El tiempo de reacción fue de 2 horas a 50 °C.
RMN 1H (200 MHz, CDCh) 1,13 (s, 3 H), 1,35 -2,64 (m, 23 H), 2,78 -3,08 (m, 3 H), 6,90 (br s, 1H), 7,06 -7,21 (m, 3 H), 7,28 - 7,41 (m, 1 H), 8,19 (br s, 1 H) 8,23 (s, 1 H), 9,61 (br s, 1H).
Compuesto 95
N-(5-isopropilpiridm-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el compuesto 95 con un rendimiento de 37 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 9, mediante agitación a temperatura ambiente durante la noche.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,07 (s, 3H), 1,24 & 1,28 (2 x s, 6H), 1,45-2,58 (m, 16H), 2,95 (m, 3H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,29 -7,31 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,14 (br s, 2H).
Compuesto 96
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 96 con un rendimiento de 80 % a partir de compuesto 95 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante reflujo durante dos horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,16 (s, 3H), 1,24 y1,27 (2 x s, 6H), 1,48-2,53 (m, 16H), 2,94 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,89 (brs, 1H), 9,69 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 460 (M+1)
Compuesto 97
N-(5-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-c¡clopenta[a]fenantrén~15~¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 97 con un rendimiento de 14 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando 2-amino-5-fluoropiridina como amina. El tiempo de reacción fue de 4,5 horas. RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,07 (s, 3 H), 1,20 -2,77 (m, 16 H), 2,80 -3,15 (m, 2 H), 7,06-7,23 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H).
Compuesto 98
N-(5-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 98 con un rendimiento de 75 % a partir del compuesto 97 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 3 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,14 -2,75 (m, 16 H), 2,80 - 3,00 (m, 2 H), 6,96-7,20 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,72 (td, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).
Compuesto 99
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 99 con un rendimiento de 39 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en DCM utilizando 2-amino-5-cianopiridina como amina. El tiempo de reacción fue de 5 horas. RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,08 (s, 3 H), 1,20 -2,70 (m, 16 H), 2,80 -3,15 (m, 2 H), 7,06-7,23 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (br s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Compuesto 100
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
Se sintetizó el compuesto 101 con un rendimiento de 6 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 9 utilizando 2-amino-3-hidroxipiridina como amina. El tiempo de reacción fue de 5 horas.
RMN 1H (200 MHz, CDCh MeOH-d4): 1,08 (s, 3 H), 1,20 - 2,72 (m, 16 H), 2,80 - 3,15 (m, 2 H), 7,06-7,23 (m, 4H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H).
Compuesto 102
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-hidroxipiridín-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 102 con un rendimiento de 34 % a partir del compuesto 101 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 3 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,13 (s, 3 H), 1,20 - 2,72 (m, 15 H), 2,80 - 3,15 (m, 3 H), 7,06-7,23 (m, 4H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 9,29 (br s, 1H), 10,31 (br s, 1H).
Compuesto 103
3 -((13 S ,15 R )-13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(p ir id ín -2 -il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 103 con un rendimiento de 16% apartir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 3 utilizando 2-aminopiridina como una amina. El tiempo de reacción fue de 6,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3 H), 1,14 -2,45 (m, 16 H), 2,80 -3,00 (m, 2 H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,70-7,82 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,28-8,33 (m, 1H), 10,50 (s, 1H).
Compuesto 104
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 104 con un rendimiento de 58 % a partir del compuesto 103 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 1 hora.
RMN 1H (200 MHz, CDCla MeOH-d4): 1,15 (s, 3 H), 1,20 - 2,70 (m, 15 H), 2,80 - 3,10 (m, 3 H), 7,00-7,17 (m, 4H), 7,21-7,35 (m, 1H), 7,68-7,82 (m, 1H), 8,20-8,33 (m, 2H), 8,72 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H).
Compuesto 105
N-(4-metoxipiridm-2-il)-3-((13S,15R -13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)p
Se sintetizó el compuesto 105 con un rendimiento de 17 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 9 utilizando 2-amino-4-metoxipiridina como amina. La reacción se sometió a agitación durante la noche.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,07 (s, 3 H), 1,20 -2,60 (m, 16 H), 2,80 -3,15 (m, 2 H), 3,88 (s, 3H), 6,60 (dd, 1H), 7,06 7,23 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,09 (br s, 1H).
Compuesto 106
3 -((13 S ,15 R ,E )-17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(4 -m e to x ip ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 106 con un rendimiento de 90 % a partir de compuesto 105 mediante el método modificado al igual que con el compuesto 2, mediante la uitlización de metanol como un cosolvente y la agitación a ta durante 3 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCh): 1,15 (s, 3 H), 1,20 -2,65 (m, 15 H), 2,80 -3,15 (m, 3 H), 3,88 (s, 3H), 6,60 (dd, 1H), 7,06 7,23 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H).
Compuesto 107
3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metiloxazol~2~il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 107 con un rendimiento de 26 % a partir del ácido SM-XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 3 utilizando 2-amino-5-metiloxazol como amina. El tiempo de reacción fue de 2,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,14 - 2,45 (m, 19 H), 2,80 - 2,98 (m, 2 H), 6,69 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 10,96 (br s, 1H).
Compuesto 108
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metiloxazol-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 108 con un rendimiento cuantitativo a partir del compuesto 107 mediante el mismo método que con el compuesto 2, mediante agitación a 50 °C durante 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H), 1,20 - 2,75 (m, 19 H), 2,80 - 2,95 (m, 2 H), 6,69 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,96 (br s, 1H).
Compuesto 109
3 -((13 S ,15 R ,E )-13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(5 -m e tiliso xa zo l-3 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 109 con un rendimiento de 22 % a partir del ácido XXVI mediante el mismo método que con el compuesto 1 en la presencia de trietilamina utilizando 3-amino-5-metilisoxazol como amina. El tiempo de reacción fue de 5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCb): 0,97 (s, 3H), 1,29-2,44 (m, 19H), 2,86 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09-7,25 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 10,88 (s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 407 (M+1), 429 (M Na).
Compuesto 110
3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
Se preparó el compuesto 110 a partir del compuesto 109 mediante el mismo método que con el compuesto 2.
RMN-1H (200 MHz, CDCU): 1,12 (s, 3 H), 1,37 - 2,66 (m, 18 H), 2,86 - 3,00 (m, 2 H), 6,76 (s, 1H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,49 (brs, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,49 (br s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 422 (M+1).
Compuesto 111
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 111 con un rendimiento de 20 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-5-isopropilpiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCU): 1,07 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 17H), 2,72-3,05 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,49 (br s, 1H).
Compuesto 112
3 -((13 S ,15 R ,E )-4 -flu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(5 - iso p ro p ilp ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el Ejemplo 112 con un rendimiento de 70% apartir de compuesto 111 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, CDCls): 1,15 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 16H), 2,72-3,05 (m, 3H), 6,82-6,92 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 1H), 8,09-8,19 (m, 2H), 8,84 (br s, 1H).
Compuesto 113
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfol¡nop¡r¡díñ 2~¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 113 con un rendimiento de 82 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en DCM, mediante la utilización de ácido SM-IX y 5-morfolinopiridín-2-amina como materiales de partida y trietilamina como base en un tiempo de reacción de 2 horas. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 16H), 2,63-2,80 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 4H), 3,68-3,80 (m, 4H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,29 (s, 1H).
Compuesto 114
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida
Se preparó el compuesto 114 con un rendimiento de 65 % tras la purificación cromatográfica a partir el compuesto 113 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2, en un tiempo de reacción de 6,5 horas a 50-80 °C. La reacción requirió 300 % molar de hidrocloruro de hidroxilamina y 800 % molar de piridina.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 15H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 4H), 3,68-3,80 (m, 4H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,18 (s, 1H), 10,30 (s, 1H).
Compuesto 115
3 -((13 S ,15 R )-4 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(5 -(4 -m e tilp ip e ra z ín -1 - il)p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 115 con un rendimiento de 83%después de la purificación cromatografía mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en DCM, mediante la utilización de ácido SM-IX y 1-metil-4-(6-aminopiridín-3-il)piperazina como materiales de partida y trietilamina como base en un tiempo de reacción de 2 horas. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,42 (m, 16H), 2,21 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,63-2,80 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 4H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,92-8,00 (m, 2H), 10,27 (s, 1H).
Compuesto 116
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 116 con un rendimiento de 90 % a partir de compuesto 115 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,42 (m, 15H), 2,22 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 4H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,92-8,00 (m, 2H), 10,19 (s, 1H), 10,28 (s, 1H). EM m/z (TOF ES+): 534 (M+1)
Compuesto 117
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-metilpropanamida
Se sintetizó el compuesto 117 con un rendimiento de 44 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX e hidrocloruro de metilamina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3H), 1,28-2,42 (m, 16H), 2,55/2,58 (2 x s, 3H, isómeros), 2,63-2,96 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H).
Compuesto 118
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-metilpropanamida
Se preparó el Ejemplo 118 con un rendimiento de 97% apartir de compuesto 117 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,01 (s, 3H), 1,28-2,45 (m, 15H), 2,55/2,57 (2 x s, 3H, isómeros), 2,62-2,96 (m, 3H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,70-7,82 (m, 1H), 10,18 (s, 1H).
Compuesto 119
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N,N-dimetilpropanamida
Se sintetizó el compuesto 119 con un rendimiento de 85 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX e hidrocloruro de dimetilamina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,28-2,40 (m, 16H), 2,62-2,94 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 6,90 7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H).
Compuesto 120
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N,N-dimetilpropanamida
Se preparó el Ejemplo 120 con un rendimiento de 32 % a partir de compuesto 119 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (200 MHz, CDCla): 1,13 (s, 3H), 1,24-2,60 (m, 15H), 2,62-3,00 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,80-6,92 (m, 1H), 7,04-7,18 (m, 2H), 8,34 (br s, 1H).
Compuesto 121
3 -((13 S ,15 R )-4 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -( te tra h id ro -2 H -p irá n -4 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 121 con un rendimiento de 56%después de la purificación cromatografía mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX y 4-aminotetrahidropirano como materiales de partida en un tiempo de reacción de 5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,96 (s, 3H), 1,30-2,41 (m, 20 H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,84 (d, 1H).
Compuesto 122
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el Ejemplo 122 con un rendimiento cuantitativo a partir de compuesto 121 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1,5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,01 (s, 3H), 1,28-2,40 (m, 19H), 2,60-2,76 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Compuesto 123
N-ciclohexil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 123 con un rendimiento de 64 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX y ciclohexilamina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (s, 3H), 1,10-2,41 (m, 26H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,71 (br d, 1H).
Compuesto 124
N-Ciclohexil-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 124 con un rendimiento de 73%tras la purificación cromatográfica a partir de compuesto 123 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 1,00 (s, 3H), 1,10-2,40 (m, 25H), 2,59-2,76 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,72 (brd, 1H), 10,17 (s, 1H).
Compuesto 125
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 125 con un rendimiento de 53 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en DCM, mediante la utilización de ácido SM-IX y aminopirazina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 16H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 8,33-8,40 (m, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Compuesto 126
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(pirazín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el Ejemplo 126 con un rendimiento de 48 % a partir de compuesto 125 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2,5 horas.
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 1,15 (s, 3H), 1,34-2,65 (m, 15H), 2,72-2,87 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,10-8,20 (br s, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 9,56 (s, 1H).
Compuesto 127
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decán-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantrén-17-ona
Se sintetizó el compuesto 127 con un rendimiento de 93%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 9, mediante la utilización de ácido SM-IX e hidrocloruro de 8-oxa-2-azaspiro(4,5)decano como materiales de partida en 4 horas de tiempo de reacción.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 22H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,46-3,65 (m, 5H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H).
Compuesto 128
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el Ejemplo 128 con un rendimiento de 90 % a partir de compuesto 127 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 21H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,46-3,65 (m, 5H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 10,17 (s, 1H).
Compuesto 129
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-met¡lp¡ridín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 129 con un rendimiento de 37 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3 en THF, mediante la utilización de 200 % molar de EDCl y HOBt, y ácido SM-IX y 2-amino-4-metilpiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4,5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 10,42 (s, 1H).
Compuesto 130
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridfn-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 130 con un rendimiento de 81 % a partir de compuesto 129 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 15H), 2,30 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Compuesto 131
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metox¡p¡r¡dín-2-il)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 131 con un rendimiento de 47 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-4-metoxipiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 10 horas y durante la noche a temperatura ambiente. La reacción requirió 250 % molar de amina, EDCl y HOBt.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 16H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 10,47 (s, 1H).
Compuesto 132
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el Ejemplo 132 con un rendimiento de 60 % a partir de compuesto 131 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 15H), 2,59-2,78 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). Compuesto 133
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 133 con un rendimiento cuantitativo mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en DCM, mediante la utilización de ácido SM-XV y 3-amino-5-metilisoxazol como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4,5 horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,25-2,45 (m, 16H), 2,36 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,83 7,00 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 1H), 10,88 (br s, 1H).
Compuesto 134
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 134 con un rendimiento de 78% apartir de compuesto 133 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-da): 1,02 (s, 3H), 1,25-2,45 (m, 15H), 2,37 (s, 3H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,87-7,00 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,89 (br s, 1H).
Compuesto 135
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-morfolino-3-oxopropil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-c¡clopenta[a]fenantrén-17-ona
Se sintetizó el compuesto 135 con un rendimiento de 83 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3 en DMF, mediante la utilización de ácido SM-IX y morfolina como materiales de partida en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,37 (m, 15H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,55 (br s 4H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H).
Compuesto 136
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-1-morfol¡nopropán-1-ona
Se preparó el Ejemplo 136 con un rendimiento de 79 % a partir de compuesto 135 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (200 MHz, CDOs): 1,13 (s, 3H), 1,35-3,03 (m, 18H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, 6H), 6,82-6,90 (m, 1H), 7,05-7,19 (m, 2H), 8,23 (br s, 1H).
Compuesto 137
3 -((13 S ,15 R )-4 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 137 con un rendimiento de 51%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 3 en DMF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-aminopiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción durante la noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,47 (m, 3H), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,17- 2,46 (m, 8H), 2,68-2,82 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 10,50 (s, 1H).
Compuesto 138
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)~N~(p¡r¡díñ 2~¡l)propanamida
Se preparó el Ejemplo 138 con un rendimiento de 89 % a partir de compuesto 137 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,36-1,77 (m, 8H), 2,08-2,45 (m, 7H), 2,63-2,76 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,52 (s, 1 H).
Compuesto 139
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluorop¡r¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 139 con un rendimiento de 83 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-4-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,36-1,46 (m, 3H), 1,58-1,74 (m, 4H), 1,89-1,94 (m, 1H), 2,16- 2,43 (m, 7H), 2,68-2,91 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 10,83 (s, 1H).
Compuesto 140
3 -((13 S ,15 R ,E )-4 -flu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 - il) -N -(4 -flu o ro p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 140 con un rendimiento de 77 a partir de compuesto 139 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3 H), 1,35-1,71 (m, 6H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,30-2,47 (m, 5H), 2,65-2,90 (m, 3H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,84 (s, 1H). Compuesto 141
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fuoropiridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 141 con un rendimiento de 96 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-3-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,98 (m, 8H), 2,18- 2,47 (m, 8H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 142
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(3-fluoropir¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se preparó el compuesto 142 con un rendimiento de 69 % a partir de compuesto 141 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,04 (s, 3H), 1,33-1,70 (m, 6H), 1,88-2,46 (m, 9H), 2,66-2,90 (m, 3H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 143
3 -((13 S ,15 R )-4 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(6 -fu o ro p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 143 con un rendimiento de 88%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-6-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,35-1,46 (m, 3H), 1,57-1,77 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,16-2,47 (m, 8H), 2,68-2,90 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Compuesto 144
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-¡l)-N-(6-fluoropir¡dín-2-¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 145 con un rendimiento de 91 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de dos horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,47 (m, 4H), 1,58-1,83 (m, 4H), 1,90-1,95 (m, 1H), 2,17-2,55 (m, 9H), 2,67-2,90 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).
Compuesto 146
N -(3 ,5 -d iflu o ro p ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R ,E )-4 -flu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se preparó el compuesto 146 con un rendimiento de 84 %apartir de compuesto 145 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-1,68 (m, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 5H), 2,66-2,88 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,32 (s, 1H). Compuesto 147
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-c¡clopenta[a]fenantrén~15~¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 147 con un rendimiento de 85 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 2-amino-5-cianopiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,36-1,97 (m, 8H), 2,17- 2,43 (m, 7H), 2,58 (m, 1H), 2,68-2,90 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 8,78 (d, 1H), 11,04 (s, 1H).
Compuesto 148
N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 148 con un rendimiento de 71 % a partir de compuesto 147 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-1,66 (m, 6H), 1,88-2,43 (m, 8H), 2,63-2,87 (m, 4H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 8,24 (s, 2H), 8,78 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,06 (s, 1 H).
Compuesto 149
3 -((13 S ,15 R )-3 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(3 -flu o ro p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 149 con un rendimiento de 92%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XV y 2-amino-3-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,35-1,46 (m, 3H), 1,58-1,75 (m, 4H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,11-2,14 (m, 1H), 2,27-2,48 (m, 7H), 2,88 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,27 (s, 1H). Compuesto 150a:
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el compuesto 32 a partir de compuesto 149 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en 1 hora de tiempo de reacción. Se aislaron isómeros E y Z (compuestos 150a y 150b, respectivamente) mediante purificación cromatográfica.
Compuesto 150a: isómero E, rendimiento: 58 %;
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 1,14 (s, 3H), 1,43-1,75 (m 7H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 3H), 2,51 (d, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 3H), 6,78- 6,84 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,00 (br s, 1H), 8,20 (d, 1H).
Compuesto 150b: isómero Z, rendimiento: 4 %;
3-((13S,15R,Z)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 1,31 (s, 3H), 1,43-1,87 (m, 7H), 2,16 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 4H), 2,53 (d, 1H), 2,60-3,04 (m, 5H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,74 (br s, 1H).
Compuesto 151
N -(3 ,5 -d iflu o ro p ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R )-3 -flu o ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 151 con un rendimiento de 96%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XV y 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 3 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,74 (m, 7H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,11-2,48 (m, 8H), 2,88 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).
Compuesto 152
N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el compuesto 152 con un rendimiento de 55 % a partir de compuesto 151 mediante el mismo método que con el compuesto 2 en un tiempo de reacción de 30 minutos.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 1,03 (s, 3H), 1,35-1,65 (m, 6H), 1,85-2,44 (m, 9H), 2,66-2,73 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,32 (s, 1 H).
Compuesto 153
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 153 con un rendimiento de 63 % después de la purificación cromatográfica mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en DCM, mediante la utilización de ácido SM-XV y 5-morfolinopiridín-2-amina como materiales de partida y trietilamina como base en un tiempo de reacción de 2 horas. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,25-7,32 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 154
3 -((13 S ,15 R ,E )-3 -flu o ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il) -N -(5 -m o rfo lin o p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se preparó el Ejemplo 154 con un rendimiento de 65 % tras la purificación cromatográfica a partir de compuesto 153 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 a 50-70 °C en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d^: 1,03 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,25-7,32 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,17 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Compuesto 155
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín~2~¡l)propanamida
Se sintetizó el compuesto 155 con un rendimiento de 90 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 2-amino-4-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Compuesto 156
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15~¡l)~N~(4-fluorop¡r¡díñ 2~¡l)propanamida
Se preparó el Ejemplo 156 con un rendimiento de 41% tras la purificación cromatográfica a partir de compuesto 155 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 1,15 (s, 3H), 1,35-2,65 (m, 15H), 2,81-3,00 (m, 3H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H).
Compuesto 157
N -(4 -flu o ro p ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R )-13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 157 con un rendimiento de 78%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XXVI y 290 % molar de 2-amino-4-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Compuesto 158
N-(4-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
Se preparó el Ejemplo 158 con un rendimiento de 68 % a partir de compuesto 157 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1,5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Compuesto 159
N-(3-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)p
Se sintetizó el compuesto 159 con un rendimiento de 88 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XXVI y 2-amino-3-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 10,27 (s, 1H).
Compuesto 160
N -(3 -flu o ro p ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R ,E )-17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se preparó el Ejemplo 160 con un rendimiento de 95 % a partir de compuesto 159 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DIVISOR): 1,04 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,80-2,96 (m, 2H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 161
3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluorop¡r¡dín~2~¡l)propanam¡da
Se sintetizó el compuesto 161 con un rendimiento de 81 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 2-amino-3-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,94 (m, 2H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,23-8,25 (d, 1H), 10,27 (s, 1H).
Compuesto 162
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 162 con un rendimiento de 88 % a partir de compuesto 161 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2,5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 8,23-8,24 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Compuesto 163
3 -((13 S ,15 R )-3 -c lo ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)-N -(3 ,5 -d iflu o ro p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizó el compuesto 163 con un rendimiento de 90%mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 5 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,31 (s, 1H).
Compuesto 164
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-
Se preparó el Ejemplo 164 con un rendimiento de 93 % a partir de compuesto 163 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
Compuesto 165
N-(3,5-difluoropiridm-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)
Se sintetizó el compuesto 165 con un rendimiento de 90 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XXVI y 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,31 (s, 1H).
Compuesto 166
N -(3 ,5 -d iflu o ro p ir id ín -2 - il) -3 -((13 S ,15 R ,E )-17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id a
Se preparó el Ejemplo 166 con un rendimiento de 71%tras la purificación cromatográfica a partir de compuesto 165 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 3 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 1,04 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
Compuesto 167
N-(6-fluoropiridm-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
Se sintetizó el compuesto 167 con un rendimiento de 92 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XXVI y 2-amino-6-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de 4 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 10,69 (s, 1H).
Compuesto 168
N-(6-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 168 con un rendimiento de 85 % a partir de compuesto 167 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Compuesto 169
3 -((13 S ,15 R )-3 -c lo ro -13 -m e til-17 -o x o -7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)-N -(6 -f lu o ro p ir id ín -2 - il)p ro p a n a m id a
Se sintetizo el compuesto 169 con un rendimiento de 71 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 2-amino-6-fluoropiridina como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 10,68 (s, 1H).
Compuesto 170
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 170 con un rendimiento de 73 % a partir de compuesto 169 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 3 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,90-7,97 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Compuesto 171
6- 3- 13S,15R -3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-
Se sintetizó el compuesto 171 con un rendimiento de 85 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 6-amino-N,N-dimetilpiridín-3-carboxamida como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Compuesto 172
6 -(3 -((13 S ,15 R ,E )-3 -c lo ro -17 -(h id ro x iim in o )-13 -m e til-7 ,8 ,9 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -d e c a h id ro -6 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tré n -15 -il)p ro p a n a m id o )-N ,N -d im e tiln ic o tin a m id a
Se sintetizó el compuesto 173 con un rendimiento de 79 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-XVII y 3-amino-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-2-ona como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 24H), 2,80-2,95 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Compuesto 174
3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 174 con un rendimiento de 83 % a partir de compuesto 173 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 3 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 3H), 1,29-2,47 (m, 23H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H).
Compuesto 175
6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida
Se sintetizó el compuesto 175 con un rendimiento cuantitativo mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 6-amino-N,N-dimetilpiridín-3-carboxamida como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,66-2,94 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Compuesto 176
6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida
Se preparó el compuesto 176 con un rendimiento de 91 % a partir de compuesto 175 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 1 hora.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,04 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 15H), 2,63-2,94 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Compuesto 177
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroqu¡nolín~3-il)propanamida
Se sintetizó el compuesto 177 con un rendimiento de 86 % mediante el método utilizado en la preparación del compuesto 1 en THF, mediante la utilización de ácido SM-IX y 3-amino-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-2-ona como materiales de partida en un tiempo de reacción de una noche.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 24H), 2,65-2,93 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,68 (br s, 1H).
Compuesto 178
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida
Se preparó el Ejemplo 178 con un rendimiento de 78% apartir de compuesto 177 mediante el mismo método que con el Ejemplo 2 en un tiempo de reacción de 2 horas.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 1,02 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 23H), 2,58-2,93 (m, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H).
Ensayos farmacológicos
Se proporcionan los ensayos siguientes para demostrar la presente invención de modo ilustrativo y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención. Además, las concentraciones del compuesto en los ensayos se proporcionan a título de ejemplo y no deben considerarse limitativas. El experto en la materia puede definir las concentraciones farmacéuticamente relevantes con un método conocido de la técnica.
Inhibición del enzima 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
Producción y aislamiento de 17p-HSD1: Se generaron baculovirus recombinantes mediante el sistema de expresión «Bac to Bac» (Invitrogen). Se transfectaron bácmidos recombinantes en células de insecto Sd9 utilizando «reactivo Cellfectin» (Invitrogen). Se recolectaron las células 60 h después; se aisló la fracción microsómica tal como describen Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. y Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 p-hidroxisteroid dehidrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293. Se almacenaron bajo congelación alícuotas hasta la determinación de la actividad enzimática.
Ensayo - Inhibición de 17p-HSD1 humana recombinante: Se incubó proteína recombinante (1 pg/ml) en KH2PO420 mM, pH 7,4, con estrona 30 nM (incluyendo 800.000 cpm/ml de 3H-estrona) y NADPH 1 mM durante 30 min a TA en la presencia del inhibidor potencial a concentraciones de 1 pM o 0,1 pM. Se prepararon soluciones madre de inhibidor en DMSO. Se ajustó la concentración final de DMSO a 1 % en todas las muestras. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético al 10 % (concentración final). Se centrifugaron las muestras en una placa de microtitulación a 4000 rpm durante 10 min. Se aplicaron los sobrenadantes a HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Symmetry dotada de una columna de guarda Water Sentry. Se llevaron a cabo tandas de HPLC isocrática a TA a un caudal de 1 ml/min en acetonitrilo:agua 48:52 como solvente de migración. Se realizó un seguimiento de la radioactividad en el eluido con un analizador de centelleo. Se determinó la radioactividad total para la estrona y el estradiol en cada muestra y se calculó el porcentaje de conversión de estrona en estradiol de acuerdo con la fórmula siguiente:
% de conversión = 100 x
{(cpm estradiol en muestra con inhibidor)/
[(cpm estrona en muestra con inhibidor) (cpm estradiol en muestra con inhibidor)]}
[ (cpm estradiol en muestra sin inhibidor) /
[ (cpm estrona en muestra sin inhibidor) (cpm estradiol en muestra sin inhibidor) ]}.
Se calculó el porcentaje de inhibición del modo siguiente: % de inhibición = 100 - % de conversión.
Se determinaron los valores de % de inhibición para los compuestos de ejemplo y se resumen los resultados en la Tabla 2.
Inhibición del enzima 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2
Producción y aislamiento de 17p-HSD2: De manera similar a 17p-HSD1, se generaron baculovirus recombinantes mediante el sistema de expresión «Bac to Bac» (Invitrogen). Se transfectaron bácmidos recombinantes en células de insecto Sd9 utilizando «reactivo Cellfectin» (Invitrogen). Se recolectaron las células 60 h después y se fraccionó el sobrenadante mediante el protocolo siguiente:
- las células se disolvieron en 40 ml de tampón A (Tris 40 mM, pH 8,0, glicerol al 20 %, NAD 20 jM , PMSF 0,4 mM, NaCI 150 mM, dodecil-p-maltósido al 0,5 % cóctel de inhibidores de proteasa);
- se sonicaron las células;
- el lisado se incubó sobre hielo durante 15 min;
- el lisado se centrifugó a 5000 rpm durante 15 min a 4 °C;
- centrifugación del sobrenadante a 180.000 g durante 30 min a 4 °C;
- se disolvió el pellet en 8 ml de tampón A;
- el material no resuspendido se separó mediante centrifugación a 5000 rpm durante 15 min a 4 °C;
- el sobrenadante transparente se dividió en alícuotas de 100 j l y se almacenaron bajo congelación hasta la determinación de la actividad enzimática.
Se analizó la cantidad de 17p-HSD2 mediante inmunotransferencia y se determinó la concentración de proteínas totales de cada lote de extracto.
Ensayo - inhibición de 17p-HSD2 humana recombinante: se incubó proteína recombinante (4 jg/m l) en KH2PO420 mM, pH 8,5, con estradiol 50 nM (incluyendo 800.000 cpm/ml de 3H-estradiol) y NADH 1 mM durante 30 min a TA en la presencia del inhibidor potencial a concentraciones de 1 jM o 0,1 jM . Se prepararon soluciones madre de inhibidor en DMSO. Se ajustó la concentración final de DMSO a 1 % en todas las muestras. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético al 10 % (concentración final). Se centrifugaron las muestras en una placa de microtitulación a 4000 rpm durante 10 min. Se aplicaron los sobrenadantes a HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Symmetry dotada de una columna de guarda Water Sentry. Se llevaron a cabo tandas de HPLC isocrática a TA a un caudal de 1 ml/min en acetonitrilo:agua 48:52 como solvente de migración. Se realizó un seguimiento de la radioactividad en el eluido con un analizador de centelleo. Se determinó la radioactividad total para la estrona y el estradiol en cada muestra y se calculó el porcentaje de conversión de estradiol en estrona de acuerdo con la fórmula siguiente:
% de conversión = 100 x
{(cpm estrona en muestra con inhibidor)/
[(cpm estradiol en muestra con inhibidor) (cpm estrona en muestra con inhibidor)]}
[(cpm estrona en muestra sin inhibidor) /
[(cpm estradiol en muestra sin inhibidor) (cpm estrona en muestra sin inhibidor)]}
Se calculó el porcentaje de inhibición del modo siguiente: % de inhibición = 100 - % de conversión
Se determinaron los valores de % de inhibición para los compuestos de ejemplo y se resumen los resultados en la Tabla 2.
Inhibición de la conversión de estrona a estradiol en un homogenado de tejidos de conejo.
El ensayo se basa en una reacción enzimática en la que el enzima HSD1 que se expresa en tejido placentario de conejo convierte su sustancia natural estrona (E1) en estradiol (E2) en la presencia de un cofactor p-NADPH.
Homogeneización de tejido placentario de conejo:pesado de un trozo de tejido congelado en un tubo de perlas Precellys ck28. Adición de solución tampón (KH2PO420 mM con EDTA 1 mM, pH 7,4) en proporción 1:2 (p. ej., 300 mg de tejido: 600 j l de solución tampón de reacción). Inserción de los tubos de perlas en el homogeneizador y homogeneización durante 2x30 s a 6000 rpm. Centrifugación durante 5 min a 2600 rpm a 4 °C y recolección de sobrenadante. Las alícuotas de homogenado se almacenaron a -80 °C.
Ensayo - Inhibición de la conversión de E1 en E2 en tejido placentario de conejo:la reacción tiene lugar en una solución tampón (KH2PO420 mM con EDTA 1 mM, pH 7,4), incluyendo una cantidad apropiada de homogenado de placenta de conejo, cofactor (p-NADPH 1 mM), sustrato (estrona 30 nM), sustrato marcado como trazador ([3H]-estrona 5 nM). Durante una parte de incubación de 30 min de la estrona, se convirtió en estradiol. La reacción se detuvo mediante reducción del pH a 1 con ácido tricloroacético al 10 % (TCA, por sus siglas en inglés). El sustrato y los productos de conversión se analizaron mediante HPLC y con un analizador de recuento de centelleo. Se determinó la radioactividad total para la estrona y el estradiol en cada muestra y se calculó el porcentaje de conversión de estrona en estradiol de acuerdo con la fórmula siguiente:
% de conversión = 100 x
{(cpm estradiol en muestra con inhibidor) /
[(cpm estrena en muestra con inhibidor) {cpm estradiol en muestra con inhibidor)]}
[(cpm estradiol en muestra sin inhibidor) /
[(cpm estrona en muestra sin inhibidor) (cpm estradiol en muestra sin inhibidor)]}
Se calculó el porcentaje de inhibición del modo siguiente:%de inhibición = 100 -%de conversión. Se determinaron los valores de % de inhibición para los compuestos de ejemplo y se resumen los resultados en la Tabla 2.
Ensayo de estabilidad metabólica
Se determinó la estabilidad metabólicain vitrode los compuestos de la invención para los compuestos de ejemplo utilizando incubaciones de hepatocitos humanos. Se incubaron compuestos de estudio durante 0, 10, 20, 40 y 60 min a 37 °C. Las muestras se recogieron en todos los puntos temporales y los compuestos se detectaron mediante análisis de CL-EM/EM. El porcentaje de compuesto que queda se calcula mediante comparación de la superficie de pico del compuesto parental en cada punto temporal hasta el tiempo cero. Se determinó la estabilidad metabólicain vitrocomo semivida (T1/2), que se determinó mediante análisis de regresión de la curva de porcentaje de desaparición del compuesto parental frente al tiempo. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Resultados de ensayo farmacológico
Tabla 2
(continuación)
Utilidad de la invención
Los compuestos de la invención muestran un potencial inhibidor selectivo del enzima 17p-HSD1, y poca o ninguna actividad inhibidora del enzima 17p-HSD2 y, por lo tanto, pueden resultar útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de hormona esteroidea, en particular para el tratamiento y la prevención de varias enfermedades y afecciones, entre las que se incluyen, aunque sin limitación, cáncer de mama, carcinoma prostético, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, adenomiosis, síndrome del ovario poliquístico, dismenorrea, menorragia, metrorragia, anticoncepción, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, prostatitis crónica/síndrome del dolor pélvico crónico (PC/SDPC), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, obesidad, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer pulmonar, cáncer de colon, heridas en tejidos, arrugas en la piel y cataratas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden resultar útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a los niveles incrementados de estradiol y que pueden prevenirse, tratarse y/o mejorarse con un inhibidor del enzima 17p-HSD1.
La expresión «tratamiento o prevención» tal como se utiliza en la presente memoria incluye la profilaxis, o la prevención, así como la reducción del riesgo individual de enfermar con el trastorno o afección nombrado, o el alivio, mejora, eliminación o curación de dicho trastorno una vez se ha establecido.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosis de entre 0,1 pg/kg y aproximadamente 300 mg/kg, preferentemente de entre 1,0 pg/kg y 10 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.
Una «cantidad eficaz» se refiere a una cantidad de un compuesto que proporciona un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante algún ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación o siente un efecto). Dicho tratamiento no es necesario que mejore completamente la afección o enfermedad. Además, dicho tratamiento o prevención puede utilizarse junto con otros tratamientos tradicionales para reducir la afección conocida por el experto en la materia.
Los compuestos de la invención se utilizan lo más preferentemente solos o en combinación, es decir, se administran simultáneamente, por separado o secuencialmente con otros ingredientes activos, p. ej., compuestos o productos biológicos farmacéuticamente activos. Las cantidades del compuesto o compuestos de la invención, particularmente un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el otro u otros ingredientes activos, y la temporización relativa de la administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado que se desea. Los compuestos de la invención pueden administrarse por diversas vías, por ejemplo, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarticular, intratecal, intramuscular, intraperitoneal, tópica y mediante inyección intradérmicas, y mediante las vías transdérmica, rectal, bucal, oromucosa, nasal u ocular, y mediante inhalación y mediante implante.
Los compuestos pueden formularse en una composición adecuada; entre las formas de administración adecuadas se incluyen, por ejemplo, soluciones, dispersiones, suspensiones, polvos, cápsulas, tabletas, píldoras, cápsulas de liberación controlada, tabletas de liberación controlada y píldoras de liberación controlada. Además de los compuestos farmacológicamente activos, las composiciones farmacéuticas de los compuestos pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente.
El experto en la materia posee el conocimiento y destrezas de la técnica que le permiten seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para la utilización en la invención. Además, existen varios recursos que están disponibles al experto en la materia, que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden resultar útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados.
Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los tipos siguientes de excipientes: diluyentes (por ejemplo, almidones y manitol), rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico), ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa), aditivos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata), lubricantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico), glidantes (por ejemplo, sílice ahumada, talco y carbonato de magnesio), agentes de granulación (por ejemplo, agua y etanol), agentes de recubrimiento (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, ceras, shellac, plásticos y fibras vegetales), agentes humectantes (por ejemplo, monopalmitato de sorbitán y poloxámero 407), solventes (por ejemplo, agua), cosolventes (por ejemplo, etanol y propilenglicol), agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, derivados de celulosa y grasas hidrogenadas comestibles), emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), edulcorantes (por ejemplo, sacarosa), agentes saborizantes (por ejemplo, cereza y lima), agentes enmascaradores del sabor (por ejemplo, vainilla y cítrico), agentes colorantes (por ejemplo, óxido de titanio), agentes antiapelmazamiento (por ejemplo, dióxido de silicona), humectantes (por ejemplo, glicerina y sorbitol), agentes quelantes (por ejemplo, sales de EDTA, histidina y ácido aspártico), plastificadores (por ejemplo, citrato de tributilo y ftalato de dietilo), agentes de incremento de la viscosidad (por ejemplo, metilcelulosa), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y cisteína), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, ácido sórbico o ácido ascórbico), estabilizantes (por ejemplo, polisorbato 20 y 80, poloxámero-407), surfactantes (por ejemplo, polietilenglicol y polisorbato-80) y agentes tamponadores (por ejemplo, tampones de fosfatos sódico y potásico, citrato, acetato, carbonato o glicina, dependiendo del intervalo de pH diana). El experto en la materia apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden presentar más de una función y pueden presentar funciones alternativas, dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la composición y qué otros ingredientes están presentes en la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan utilizando técnicas y métodos conocidos por el experto en la materia. Entre las composiciones farmacéuticas de la invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, la administración parenteral y tópica que incluye, aunque sin limitación, solventes acuosos o no acuosos, suspensiones y emulsiones estériles. Son ejemplos de solventes no acuosos, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, aceite de pescado y ésteres orgánicos inyectables. Entre los portadores acuosos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agua, soluciones de agua-alcohol, incluyendo solución salina y vehículos parenterales de medio tamponado, incluyendo solución de cloruro sódico, solución de dextrosa de Ringer, solución de cloruro sódico más dextrosa, solución de Ringer que contiene lactosa, o aceites fijos. Entre los vehículos intravenosos se incluyen, aunque sin limitación, reabastecedores de líquidos y nutrientes, reabastecedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer, y similares. Las composiciones acuosas según la invención pueden comprender agentes tampón adecuados, tales como los tampones de fosfatos sódico y potásico, citrato, acetato, carbonato o glicina, según el intervalo de pH diana. La utilización de cloruro sódico como ajustador de la tonicidad también resulta útil. Entre las composiciones pueden incluirse otros excipientes, tales como agentes estabilizantes o conservantes. Entre los excipientes estabilizantes útiles se incluyen surfactantes (polisorbato 20 y 80, y poloxámero-407), polímeros (polietilenglicoles y povidonas), carbohidratos (sacarosa, manitol, glucosa y lactosa), alcoholes (sorbitol, glicerol propilenglicol y etilenglicol), proteínas adecuadas (albúmina), aminoácidos adecuados (glicina y ácido glutámico), ácidos grasos (etanolamina), antioxidantes (ácido ascórbico, cisteína, etc.), agentes quelantes (sales de EDTA, histidina y ácido aspártico) o iones metálicos (Ca, Ni, Mg y Mn). Son agentes conservantes útiles, alcohol bencílico, clorbutanol, cloruro de benzalconio y posiblemente parabenos. La composición farmacéutica según la presente invención puede proporcionarse en forma concentrada o en forma de unos polvos para la reconstitución a demanda. En dichos casos, pueden utilizarse formulaciones de polvos para la solución para los excipientes para inyección/infusión mencionados anteriormente. En el caso de la liofilización, resultan preferentes determinados crioprotectores, incluyendo polímeros (povidonas, polietilenglicol y dextrano), azúcares (sacarosa, glucosa y lactosa), aminoácidos (glicina, arginina y ácido glutámico) y albúmina. En el caso de que se añada solución para reconstitución al envase, puede consistir en, p. ej., agua pura para inyección o solución de cloruro sódico o soluciones de dextrosa o glucosa.
Además, pueden utilizarse compuestos de fórmula (I) como intermediarios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticamente activos, que pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (I), por ejemplo mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de grupos funcionales.
Resultará evidente para el experto en la materia, a medida que avance la tecnología, que el concepto inventivo puede implementarse de diversas maneras. La invención y sus realizaciones no se encuentran limitadas a los ejemplos descritos anteriormente, sino que pueden variar dentro del alcance según las reivindicaciones.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I):
    en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno, (i) R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3, y R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo C1-3)2 y heterociclo saturado de 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ia):
    en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en H y halógeno, (i) R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3, y R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo C1-3)2 y heterociclo saturado de 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3 Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se reivindica en la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F y Cl, preferentemente F y Cl.
  4. 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H o metilo.
  5. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 4, en el que R3 es H.
  6. 6. Compuesto o sales farmacéuticamente aceptable según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, isopropilpiridinilo, hidroxipiridinilo, metoxipiridinilo, morfolinopiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, pirazinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo; en particular del grupo que consiste en fluoropiridinilo, metoxipiridinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto presenta la fórmula (Ib):
    en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en H y halógeno, y R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C i-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo ^ -3)2 y heterociclo saturado de 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptables según se reivindica en la reivindicación 7, en el que R4 es un heterociclo aromático de 6 elementos de fórmula (A):
    en la que: X es CR9 o N; uno de R6, R7, R8 es H, y los otros se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, alcoxi C1-3 y anillo de morfolina, y R9 es H o alquilo C1-3. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)- N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropindm-2-N)propanaiTiida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)propanamida 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(piridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)- N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-N)- N-(5-cianopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-doro-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanam ide; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanam ide; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida; N-(5-fluoropindm-2-N)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metN-7,8,9,11,12,13,H15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-hidroxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanam ide; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanam ide; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridm-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxMmino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanam ide; N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro- 17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(4-fluoropiridín-2-N)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(3-fluoropiridín-2-N)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(6-fluoropiridín-2-N)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida; 6-(3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida; 3-((13S,15R,E)-3-cloro-17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida; 6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroxiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste en: 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro- 17-(hidroxiimino)- 13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuesto de fórmula (II):
    en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno, (i) R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3, y R4 es un heterociclo insaturado o aromático de 6 elementos que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH, oxo, alcoxi C1-3, C(O)N(alquilo ^ -3)2 y heterociclo saturado de 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-3, (per)haloalquilo C1-3, OH y alcoxi C1-3, o dos sustituyentes contiguos pueden formar un anillo fusionado y saturado de 5 o 6 elementos. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 11, en el que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno, preferentemente F y Cl. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 11 o 12, en el que R3 es H o metilo. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, isopropilpiridinilo, hidroxipiridinilo, metoxipiridinilo, morfolinopiridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, pirazinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo; en particular del grupo que consiste en fluoropiridinilo, metoxipiridinilo, metilpiridazinilo y metoxipiridazinilo. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en: 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metoxipiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-metilpiridazín-3-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-isopropilpiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(pirazín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-metoxipiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(piridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(5-cianopiridín-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(5-morfolinopiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)propanamida; N-(4-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(3-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-doro-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3-fluoropiridín-2-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-doro-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-il)propanamida; N-(3,5-difluoropiridín-2-M)-3-((13S,15R)- 13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-cidopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; N-(6-fluoropiridín-2-il)-3-((13S,15R)-13-metiM7-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ddopenta[a]fenantrén-15-il)propanamida; 3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(6-fluoropiridín-2-il)propanamida; 6-(3-((13S,15R)-3-doro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida; 3-((13S,15R)-3-cloro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida; 6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnicotinamida y 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantrén-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolín-3-il)propanamida 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización como medicamento. 17. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, adenomiosis, síndrome del ovario poliquístico, dismenorrea, menorragia, metrorragia, anticoncepción, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, prostatitis crónica/síndrome del dolor pélvico crónico (PC/SDPC), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, obesidad, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer pulmonar, cáncer de colon, heridas en tejidos, arrugas en la piel y cataratas. 18. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, adenomiosis, síndrome del ovario poliquístico, dismenorrea, menorragia, metrorragia, anticoncepción, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, prostatitis crónica/síndrome del dolor pélvico crónico (PC/SDPC), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, obesidad, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer pulmonar, cáncer de colon, heridas en tejidos, arrugas en la piel y cataratas. 19. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 20. Composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 19, que comprende uno o más compuestos según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con uno o más otros ingredientes activos. 21. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
    en la que R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H y halógeno, con un compuesto de fórmula (IV): NR3R4 (IV) en la que R3 y R4 son tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I), en la presencia de reactivos formadores de enlace amida, en particular T3P y una base, preferentemente piridina, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II), y hacer reaccionar el compuesto obtenido con: NH2-OH (V) o haluro de hidrógeno del mismo, en la presencia de una base, preferentemente piridina, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I), y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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