ES2987390T3 - Régimen de tratamiento de combinación novedoso de infecciones bacterianas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva composición y régimen de tratamiento en el tratamiento de infecciones bacterianas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Régimen de tratamiento de combinación novedoso de infecciones bacterianas
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de un material bifásico, es decir, un material cerámico en combinación con la administración de uno o más compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, dos o más compuestos farmacéuticos, en el tratamiento de infecciones bacterianas que permite la prevención del desarrollo de resistencia bacteriana hacia compuestos farmacéuticos administrados en el contexto de infecciones bacterianas en huesos, tales como, por ejemplo, infecciones óseas profundas.
Antecedentes de la invención
Las infecciones óseas profundas (DBI) son una de las complicaciones más graves en la cirugía ortopédica. En 2018, en el Consenso internacional sobre infecciones musculoesqueléticas, se informó que las incidencias de infección que cubren todas las subespecies ortopédicas varían entre el 0,1 % y el 30 %, a un coste de $17.000-$150.000 por paciente. Debido a una epidemia de accidentes de tráfico y a la alta demanda de reemplazo de articulaciones, obviamente aumentarán la incidencia de las DBI con alta morbilidad del paciente y la carga social. En el tejido óseo infectado poco vascularizado, lograr una concentración local sostenida eficaz y adecuada de un antibiótico administrado sistémicamente es un desafío. Los métodos de tratamiento actuales como los antibióticos sistémicos a largo plazo después del desbridamiento local también pueden conducir a toxicidades graves y a la selección de bacterias resistentes a antibióticos. Además, las bacterias están resguardadas residiendo dentro de biopelículas que limitan adicionalmente la eficacia del tratamiento.
Con el fin de lograr niveles de antibióticos locales altos a la concentración inhibidora mínima (CIM) o concentración mínima de erradicación de biopelícula (CMEB), los cirujanos en las últimas décadas han usado antibióticos que contienen poli(metacrilato de metilo) (PMMA) para administración local. Sin embargo, el PMMA como portador no proporciona liberación sostenida y carece de propiedades de regeneración ósea. Existen portadores cerámicos bifásicos recientemente aprobados que logran una alta liberación local de gentamicina o vancomicina que informan de un buen resultado en infecciones óseas desbridadas exitosas. Sin embargo, actualmente ningún biomaterial osteoconductor contiene antibióticos como tetraciclinas, y la rifampicina se considera como segundo antibiótico de defensa fundamental en el tratamiento de DBI de larga duración graves. Además, debido a propiedades mecánicas y de endurecimiento incompletas, el PMMA no es adecuado como portador para la administración local de RIF. Las cargas de huecas óseas de sulfato de calcio/hidroxiapatita (CaS/HA) biorreabsorbibles bifásicas disponibles comercialmente, compuestas por un 60 % en peso de sulfato de calcioahemihidratado (CaS) y un 40 % en peso de hidroxiapatita (HA), tienen la capacidad de administrar moléculas, hormonas y fármacos antineoplásicos biológicamente activos. Además, diversos estudios clínicos han informado de su potencial como portador para antibióticos tales como gentamicina (GEN) y vancomicina (VAN) para el tratamiento de infecciones óseas, con menos efectos secundarios en comparación con el modo de tratamiento sistémico habitualmente usado. Sin embargo, no se recomienda la monoterapia con RIF debido al rápido desarrollo de resistencia bacteriana.
Con respecto a la técnica anterior relacionada, puede mencionarse lo siguiente;
El documento WO 2019/206677 se refiere a un método para administrar uno o más compuestos farmacéuticos a un sujeto que lo necesita con la ayuda de un material monofásico o bifásico, tal como, por ejemplo, un material cerámico en combinación con la administración de uno o más compuestos farmacéuticos.
El documento US 2014/234435 se refiere a composiciones de sustituto óseo cerámico endurecible que tienen endurecimiento mejorado, a polvos para tales composiciones y a métodos para su fabricación y uso en el tratamiento médico. Más específicamente, el documento se refiere a polvo de sustituto óseo endurecible y a pasta de sustituto óseo endurecible con propiedades de endurecimiento mejoradas, que comprenden sulfato de calcio e hidroxiapatita tratada térmicamente (HA pasivada), sustituto óseo que es adecuado para el tratamiento de trastornos de tejido de sostén tales como pérdida ósea, fractura ósea, traumatismo óseo y osteomielitis. El documento CN 106943629 se refiere a un nanohueso artificial de proteína de colágeno zimolítica con hidroxiapatita cargada con tienam, que se forma principalmente cargando tienam a un nanohueso artificial de proteína de colágeno zimolítica con hidroxiapatita, en el que el nanohueso artificial de proteína de colágeno zimolítica con hidroxiapatita se obtiene en un modo en el que los cristales de hidroxiapatita crecen en un modo mineralizante a lo largo de fibras de colágeno y, por biomineralización, finalmente se forma un hueso biónico. Las fibras de colágeno tienen una estructura de tiras periódica alternativamente oscura y brillante característica, es decir, una estructura de banda D.
El documento KR 2016 0122656 se refiere a una administración de fármaco de liberación sostenida y a un método de producción de la misma. Más específicamente, el documento se refiere a una microesfera de hidroxiapatita-calcio como administración de fármaco de liberación sostenida. Para este fin, la administración de fármaco de liberación sostenida incluye: una matriz de microesferas en la que un fármaco e hidroxiapatita que tienen una primera velocidad de degradación se dispersan sin separación de fases; y partículas de sulfato de calcio insertadas en la matriz de microesferas y que tienen una segunda velocidad de descomposición que es más rápida que la primera velocidad de descomposición.
Dorati, R., et al., “Biodegradable Scaffolds for Bone Regeneration Combined with Drug-Delivery Systems in Osteomyelitis Therapy”, Pharmaceuticals, 2017, 10(4), pág. 96, se refiere a la combinación de la administración local de agentes antibióticos con terapia de regeneración ósea para el tratamiento de una infección ósea grave tal como osteomielitis. El artículo de revisión se refiere a una breve explicación de los armazones para la regeneración ósea, incluyendo las características y los tipos de armazones, un enfoque en infecciones óseas graves (especialmente osteomielitis y su tratamiento), y una revisión bibliográfica de la administración local de antibióticos mediante la combinación de armazones y sistemas de administración de fármacos. Se analizan algunos ejemplos relacionados con estudios publicados sobre sistemas de administración de fármacos cargados con sulfato de gentamicina combinados con armazones, y se destacan las perspectivas futuras.
Sumario de la invención
La composición para su uso según la invención permite una terapia mejorada que supera los problemas y los inconvenientes mencionados anteriormente.
Específicamente, la presente invención proporciona uno o más de;
• Una resistencia bacteriana reducida o eliminada por completo o prevención de la acumulación gradual de resistencia bacteriana contra los compuestos empleados en el tratamiento de una infección bacteriana.
• Un desarrollo reducido o eliminado por completo de bacterias planctónicas y/o formación de biopelículas bacterianas sobre una superficie o un hueco, particularmente la superficie del hueso y/o un dispositivo implantado en el tejido óseo.
• Una liberación local prolongada de alta concentración de compuestos farmacéuticos, obteniendo así un tratamiento altamente eficaz.
• Un tratamiento mejorado de infecciones óseas y, en particular, infecciones óseas profundas (DBI). Por tanto, la presente invención proporciona una composición de liberación prolongada para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Específicamente, la presente invención se refiere a una composición de liberación prolongada local para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas o afecciones relacionadas con infecciones bacterianas. Esto puede permitir una concentración localmente alta de los compuestos farmacéuticos empleados que puede no ser posible mediante, por ejemplo, la administración sistémica de los mismos compuestos farmacéuticos. Esto es particularmente ventajoso cuando se tratan, por ejemplo, infecciones bacterianas que requieren una determinada CIM (concentración inhibidora mínima) con el fin de dar como resultado un tratamiento exitoso.
El material usado según la invención es la hidroxiapatita (HA). Este material se usa en combinación con sulfato de calcio (ya sea como un hemihidrato y/o un dihidrato). La característica importante con el material es que tiene que dividirse finamente en micropartículas o nanopartículas para proporcionar una superficie efectiva muy grande. Esto puede conseguirse adecuadamente mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica con el fin de crear partículas pequeñas, tal como, por ejemplo, molienda, etc. Tal como se menciona en el presente documento, tales partículas finamente divididas pueden usarse sin adición de materiales adicionales, o pueden dispersarse en un tercer material. Las partículas se dispersan o mezclan con un segundo material o más materiales, en el que el segundo material o más materiales son parcial o totalmente bioabsorbibles. Por consiguiente, el material según la invención comprende al menos un primer componente que no es biorreabsorbible, o que es biorreabsorbible muy lentamente. Este material puede comprender opcionalmente al menos un segundo material que es biorreabsorbible a una velocidad mayor que el primer material.
La invención también se refiere al uso de uno o más compuestos farmacéuticamente activos que son antibióticos usados en cualquier enfermedad o afección relacionada con los huesos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un sujeto, comprendiendo la composición;
i) un primer material que es hidroxiapatita,
ii) un segundo material que es sulfato de calcio,
iii) dos o más compuestos farmacéuticos, en la que los al menos dos compuestos farmacéuticos se seleccionan de una combinación de vancomicina y rifampicina, o una combinación de gentamicina y rifampicina, para prevenir o reducir o eliminar de ese modo la aparición de resistencia bacteriana contra dichos compuestos farmacéuticos.
La infección bacteriana puede ser una infección bacteriana en el tejido óseo. En un aspecto particular, la presente invención se refiere al tratamiento de una infección bacteriana en el tejido óseo, tal como, por ejemplo, infección ósea profunda (DBI).
Además, la presente invención también se refiere a un método para preparar una composición para su uso según la invención, comprendiendo el método las etapas de;
a) proporcionar un primer material particulado que es hidroxiapatita y un segundo material que es sulfato de calcio,
b) poner en contacto/incubar/remojar dos o más compuestos farmacéuticos con el material en a), en el que los dos o más compuestos farmacéuticos son;
I) vancomicina y rifampicina en combinación, o
II) gentamicina y rifampicina,
c) separar los compuestos farmacéuticos no unidos del material obtenido en la etapa b).
Figuras
La figura 1 ilustra la caracterización morfológica y fisioquímica de CaS/HA-VAN/GEN con o sin RIF. (A y B) Gránulos hemisféricos fundidos usando un molde elástico de 4,8 mm de diámetro. (C y D) Imágenes de SEM que muestran características de superficie y distribución de poros de gránulos de CaS/HA-VAN/GEN con o sin RIF. Figura 2. (A, B) Espectros de FTIR de CaS/HA-VAN, RIF pura o CaS/HA-VAN+RIF (A) y CaS/HA-GEN, RIF pura o CaS/HA-GEN+RIF (B). (C) Inyectabilidad de los materiales compuestos de CaS/HA sometidos a prueba. La inyectabilidad de los materiales compuestos de CaS/HA-VAN/+RIF, CaS/HA-RIF se sometió a prueba a los 3, 5 y 7 min, y los materiales compuestos de CaS/HA-GEN/+RIF se sometieron a prueba a los 4, 6 y 8 min. (D) Perfil de degradación de material in vitro de materiales compuestos de CaS/HA-antibiótico sometidos a prueba en PBS los días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35. Se usó una prueba de la t de Student para comparar la inyectabilidad y el perfil de degradación de material in vitro de CaS/HA que tiene VAN/GEN sola o en combinación con RIF. *indica p<0,05, ** indica p<0,01 y *** indica p<0,001.
La figura 3 ilustra el perfil de liberación de antibiótico. (A-F) Liberación por día y perfil de liberación acumulada de VAN, GEN y RIF a partir de CaS/HA-VAN/GEN con o sin R<i>F los días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35. Se usó una prueba de la t de Student para comparar el perfil de liberación acumulada de CaS/HA-VAN/GEN sola o en combinación con RIF. Para la comparación del perfil de liberación acumulada de RIF, se usó el análisis de varianza (ANOVA) unilateral con comparación múltiple de Dunn. * indica p<0,05, ** indica p<0,01 y *** indica p<0,001.
La figura 4 ilustra las pruebas de la eficacia antibacteriana de los gránulos de CaS/HA-antibiótico sobre bacterias planctónicas mediante un ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer continuo. Un gráfico de datos que muestra la zona de inhibición (ZOI) (en mm) de gránulos de CaS/HA-antibiótico frente a (A) Staphylococcus aureus ATCC 25923 y (B) cepa clínica P-3 de Staphylococcus aureus. (C) Placas de agar Müller-Hinton inoculadas con Staphylococcus aureus ATCC 25923 y la cepa clínica P-3 que muestran una ZOI obtenida en D-1, 14 y 28, barra de escala = 1,6 cm. Para la comparación de la diferencia en ZOI entre diferentes grupos, se usó análisis de varianza (ANOVA) unilateral con comparación múltiple de Tukey. “a” en A indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN/RlF sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF / CaS/HA-GEN+RIF. “b” en A indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN/GEN+RIF, (p<0,001) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF y (p<0,05) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-GEN+RIF. “c” en A indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN/GEN+RIF y (p<0,05) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF. “a” en B indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN/GEN+RIF y (p<0,01) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF. “P” en B indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN/GEN+RIF, (p<0,05) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF y (p<0,01) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-GEN+RIF. “x” en B indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN/GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN/GEN+RIF y (p<0,05) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF. “8” en B indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF, (p<0,001) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF, (p<0,01) entre CaS/HA-GEN sola en comparación con el grupo CaS/HA-GEN+RIF y (p<0,05) entre CaS/HA-RIF en comparación con el grupo CaS/HA-GEN+RIF. “g” en B indica la significación estadística (p<0,0001) entre CaS/HA-VAN sola en comparación con el grupo CaS/HA-VAN+RIF, (p<0,001) entre CaS/HA-GEN en comparación con el grupo CaS/HA-GEN+RIF. ND-No realizado. La figura 5 ilustra las pruebas de la eficacia antibacteriana de los gránulos de CaS/HA-antibiótico sobre bacterias planctónicas mediante un ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer continuo durante 28 días. Un gráfico de datos que muestra la zona de inhibición (ZOI) (en mm) de gránulos de CaS/HA-antibiótico frente a (A) Staphylococcus aureus ATCC 25923 y (B) cepa clínica P-3 de Staphylococcus aureus.
La figura 6 ilustra el efecto antibacteriano de los gránulos después del día 35. (A) Un gráfico de datos que muestra el efecto antibacteriano de los gránulos colocados en PBS durante 35 días. (B) Placas de agar Müller-Hinton inoculadas con Staphylococcus aureus ATCC 25923 que muestran ZOI, barra de escala = 2,6 cm.
La figura 7 ilustra la eficacia de las fracciones de antibióticos de D-1, 7, 14, 21, 28 y 35 sobre biopelículas preformadas. (A-F) Representación gráfica de la destrucción de biopelícula de Staphylococcus aureus ATCC 25923 y cepa clínica P-3 obtenida mediante tinción con cristal violeta. Se usó una prueba de la t de Student para comparar las diferencias en la destrucción de biopelícula entre CaS/HA-VAN/GEN con o sin RIF. * indica p<0,05, ** indica p<0,01, *** indica p<0,001 y ***** indica p<0,0001.
La figura 8 ilustra las imágenes de SEM de la destrucción de biopelícula de Staphylococcus aureus ATCC 25923. Para todos los grupos de CaS/HA-antibiótico sometidos a prueba, la destrucción de biopelícula y los efectos antibacterianos fueron evidentes en los días 7 y 14. El día 28, aumentó el número de bacterias planctónicas y la biopelícula fue visible. La flecha verde indica biopelícula mientras que la flecha violeta indica biopelícula destruida. La flecha roja indica bacterias muertas. La flecha blanca indica la rotura de la membrana y la extravasación de componentes citoplásmicos de las bacterias. Barra de escala = 1 |im.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de uno o más materiales. El material puede ser bifásico. En el contexto de la invención, el material debe tener al menos un componente que no sea biorreabsorbible o que sea biorreabsorbible muy lentamente y, en el contexto de la invención, tal material es hidroxiapatita.
Por el término “biorreadsorbible” o biorreabsorbible” se entiende un material que puede descomponerse y absorberse por el cuerpo y, por tanto, no necesita retirarse manualmente. Por ejemplo, tal material puede estar integrado por el cuerpo, tal como, por ejemplo, estar integrado en el tejido óseo, o metabolizarse de otro modo por el organismo.
Según la invención, el material biorreabsorbible es apatita o hidroxiapatita (HA) en cualquier configuración o forma cristalina. Tal material es lentamente biorreabsorbible y eventualmente puede integrarse en el tejido óseo del sujeto. El material puede tener una microestructura total o parcialmente cristalina. Otra característica es que el material según la invención se divide finamente en partículas pequeñas tales como, por ejemplo, micropartículas o incluso nanopartículas. Como consecuencia de ello, la superficie efectiva de una determinada cantidad de tal material es muy grande. Debe observarse que, según la invención, el material descrito anteriormente puede denominarse primer material. Únicamente por motivos de consecución, la hidroxiapatita, que también se denomina hidroxilapatita, tiene la fórmula Ca5(PO4)3(OH), pero también puede escribirse como Ca10(PO4)6(OH)2 para indicar que la celda unitaria cristalina comprende dos entidades. Esta entidad puede denominarse o abreviarse como “HA” en el presente texto.
En una realización particular, el primer material es hidroxiapatita (HA) en cualquier configuración o tamaño de partícula.
Tal como se mencionó anteriormente, el organismo absorbe muy lentamente el primer material. Normalmente, el periodo de absorción puede estar en el intervalo de semanas, meses e incluso años, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 18 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 años, o tal como, por ejemplo, varios años, etc., después de la administración al sujeto. En un aspecto, el organismo puede no absorber en absoluto el primer material.
En un aspecto, el organismo absorbe muy lentamente el primer material, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 18 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 2 años después de la administración al sujeto. En un aspecto adicional, el organismo absorbe muy lentamente el primer material, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 2 años.
Según la invención, el primer material se mezcla con un segundo material. Según la invención, el segundo material comprende sulfato de calcio (hemihidratado y/o dihidratado) en cualquier configuración cristalina. El sulfato de calcio puede denominarse o abreviarse como “CaS” en el presente texto.
El cuerpo absorbe normalmente tales materiales, denominados en el presente documento “segundo material”, en el plazo de algunos días, semanas o meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1 día, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 11 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, o tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 meses, etc.
En un aspecto, el cuerpo del sujeto absorbe normalmente el segundo material en el plazo de, por ejemplo, aproximadamente 1 día, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 3 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 11 días tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas , tal como, por ejemplo aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas después de la administración al sujeto.
En un aspecto adicional, el cuerpo del sujeto absorbe normalmente el segundo material en el plazo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 semanas después de la administración al sujeto. En un aspecto, el cuerpo del sujeto absorbe normalmente el segundo material en el plazo de aproximadamente 6 semanas después de la administración al sujeto.
En aún un aspecto adicional, el organismo absorbe el primer material muy lentamente, tal como, por ejemplo, en el intervalo de semanas, meses e incluso años, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 18 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 años, o tal como, por ejemplo, varios años, etc., y en el que el cuerpo absorbe normalmente el segundo material en el plazo de algunos días, semanas o meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1 día, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 11 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, o tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 meses, etc.
En un aspecto adicional, el organismo absorbe el primer material muy lentamente, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 18 meses, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente
6 meses y aproximadamente 2 años después de la administración al sujeto, y en el que el cuerpo del sujeto
absorbe normalmente el segundo material en el plazo de, por ejemplo, aproximadamente 1 día, tal como, por
ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 11 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, o en el plazo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 día a aproximadamente
6 semanas después de la administración al sujeto.
Tal como se indicó anteriormente, el primer material puede dispersarse en el segundo material, tal como, por
ejemplo, HA (hidroxiapatita) que se dispersa o mezcla en una pasta de sulfato de calcio (CaS), y puede considerarse incorporado en el CaS. Las formulaciones sólidas pueden estar en cualquier forma, tal como, por
ejemplo, comprimidos, gránulos, perlas, barras, etc., de cualquier tamaño adecuado tal como para permitir la implantación en el cuerpo del sujeto o la inyección en el cuerpo del sujeto. Con respecto a las composiciones
líquidas o semisólidas, estas pueden administrarse al sujeto por medio de inyección o cualquier otro medio adecuado. La composición para su uso según la invención que comprende el primer y un segundo material
puede ser tal que, una vez administrada al sujeto, la composición se cura para dar un sólido en el sitio de administración. La administración de la composición puede ser adecuadamente en el sitio del cuerpo que
necesita tratamiento tal como, por ejemplo, en o cerca del tejido óseo o bien para el tratamiento de una infección bacteriana en curso o bien para el tratamiento profiláctico o el tratamiento preventivo de infecciones bacterianas.
En un aspecto, el primer material puede ser hidroxiapatita (HA) en cualquier forma y el segundo material, el
sulfato de calcio (CaS), está en cualquier forma o configuración cristalina. En un aspecto adicional, el primer
material particulado (HA) puede estar incorporado en el segundo material (CaS).
Tal como es evidente a partir de la descripción, el primer y el segundo material pueden actuar como portadores
para el uno o más compuestos farmacéuticos y son inertes desde una perspectiva farmacológica.
Específicamente, el compuesto farmacéuticamente activo, que puede ser uno o más compuestos farmacéuticamente activos, es un compuesto que puede tratar una infección bacteriana.
Tal como se menciona en el presente documento, la composición para su uso según la invención puede administrarse en tejido blando o puede ser tejido óseo.
En el contexto de la presente invención, las composiciones para su uso tal como se dan a conocer en el presente documento son para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas de cualquier tipo. En una realización específica, la presente invención se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas en tejido óseo.
En una realización específica adicional, la presente invención se refiere al tratamiento de infecciones óseas profundas (DBI).
Una vez que el material o la composición según la invención se ha administrado al sujeto, el cuerpo absorbe el
segundo material o este se erosiona en el cuerpo del sujeto para exponer la estructura finamente particulada o el
primer material que tiene un área de superficie efectiva muy alta. El periodo durante el cual tiene lugar la
absorción o erosión del segundo material varía con el material usado como segundo material. Por tanto, el
periodo en cuestión puede ser de al menos algunas horas, o en el plazo de, por ejemplo, aproximadamente
1 día, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 días, tal como,
por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 11 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por eje aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por eje aproximadamente 6 semanas, o en el plazo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 semanas después de la administración al sujeto. Después del periodo de absorción del segundo material,
pueden administrarse de manera opcional y adicional al sujeto una o más composiciones farmacéuticas adicionales. Por consiguiente, una o más composiciones farmacéuticas pueden administrarse después de al menos algunas horas, o en el plazo de, por ejemplo, aproximadamente 1 día, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 7 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 8 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 9 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 11 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 13 días, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5 semanas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 semanas, o en el plazo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 semanas después de haberse administrado el primer y/o segundo material al sujeto.
Alternativamente, la una o más composiciones farmacéuticas se administran, por ejemplo, de aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 1 año, aproximadamente 18 meses o aproximadamente 2 años después de la administración de la composición según la invención.
La una o más composiciones farmacéuticas pueden administrarse una o más veces, tal como, por ejemplo, 2 o más veces, 3 o más veces, 4 o más veces, 5 o más veces, 6 o más veces, 7 o más veces, 8 o más veces, 9 o más veces, 10 o más veces, etc.
Tal como se insinúa en la presente descripción, la composición según la invención puede ser una composición de liberación prolongada, en la que el uno o más compuestos farmacéuticos se liberan del primer y el segundo material durante un periodo de tiempo prolongado. En un aspecto particular, la composición se administra a un tejido particular, mediante lo cual el uno o más compuestos farmacéuticos se liberan del primer y el segundo material durante un periodo de tiempo prolongado en o cerca del sitio de administración. Esto a su vez puede dar como resultado que no tenga que administrarse los mismos o diferentes compuestos farmacéuticos en ningún momento posterior.
La composición según la invención permite que el uno o más compuestos farmacéuticos se liberen del primer y opcionalmente el segundo material durante un periodo de tiempo prolongado tal como, por ejemplo, al menos 1 día, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 14 días, al menos aproximadamente 21 días, al menos aproximadamente 28 días o al menos 35 días, o más. La una o más composiciones farmacéuticas comprenden al menos dos o más principios activos diferentes, tales como 3 o más, 4 o más o 5 o más, etc.
Tales principios activos pueden mostrar diferentes afinidades hacia el primer y el segundo material.
En un aspecto, el primer y el segundo material pueden remojarse previamente con uno o más compuestos farmacéuticos. Alternativamente, el primer y el segundo material pueden mezclarse junto con uno o más compuestos farmacéuticos. El mezclado o remojo previo puede tener lugar antes de cualquier administración al sujeto.
En otro aspecto, el compuesto farmacéutico puede administrarse al sujeto después de la administración del primer y el segundo material.
En aún un aspecto adicional, el compuesto farmacéutico puede estar mezclado o remojado previamente con el primer y el segundo material, y opcionalmente también puede administrarse una o más veces después de la administración del primer y opcionalmente el segundo material mezclado o remojado previamente.
El mezclado o remojo previo puede ser tal que un tipo de uno o más compuestos farmacéuticos se mezclan o remojan previamente con un primer material, y el mismo o un tipo diferente de uno o más compuestos farmacéuticos se mezclan o remojan previamente con un segundo material.
El uno o más compuestos farmacéuticos según la invención pueden ser en principio cualquier compuesto farmacéutico que muestre una afinidad por el primer material usado en la composición según la invención. En un aspecto, el compuesto farmacéutico puede ser cualquier compuesto farmacéutico que muestre una afinidad por las partículas de hidroxiapatita.
Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición para su uso, en la que el uno o más fármacos administrados muestran diferentes afinidades hacia el primer y el segundo material. Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a una composición bifásica, pueden emplearse diversos compuestos farmacéuticos diferentes de tal manera que, por ejemplo, un compuesto farmacéutico muestra alta afinidad hacia el primer material particulado (y baja afinidad hacia el segundo material), y otro compuesto farmacéutico muestra alta afinidad hacia el segundo material (y baja afinidad hacia el primer material), etc.
En un aspecto, el segundo material puede mezclarse o precargarse con un compuesto farmacéutico que opcionalmente muestra alta afinidad por el segundo material, y después mezclarse adicionalmente con el primer material. Además, alternativamente, el primer material puede mezclarse o exponerse con un compuesto farmacéutico que presenta alta afinidad por el primer material. Los materiales primero y segundo mencionados anteriormente pueden mezclarse y administrarse al sujeto que lo necesite.
En un aspecto, la presente invención también se refiere a una composición para su uso que comprende un primer material particulado, en la que el material está presente en partículas de tamaño nanométrico. El material puede estar precargado o no con un compuesto farmacéutico. Tales partículas pueden administrarse como una suspensión o dispersarse de otro modo en cualquier disolvente adecuado tal como, por ejemplo, solución salina, que es adecuadamente una solución salina fisiológica. Tal composición puede usarse para diversas aplicaciones tales como, por ejemplo, la administración en o cerca de un tejido infectado, donde las partículas penetrarán en las células bacterianas para ejercer su acción.
En un aspecto, el compuesto farmacéutico que presenta una alta afinidad hacia el primer material es rifampicina. Además, la presente invención se refiere a uno o más compuestos farmacéuticos que presentan una afinidad baja o nula hacia el primer material.
En un aspecto, el compuesto farmacéutico que presenta una afinidad baja o nula hacia el primer material es gentamicina.
En aún un aspecto adicional, el compuesto farmacéutico que presenta una afinidad baja o nula es vancomicina. En un aspecto adicional, los compuestos farmacéuticos son una combinación de vancomicina y rifampicina. Alternativamente, los compuestos farmacéuticos son una combinación de gentamicina y rifampicina.
Como aún una alternativa adicional, los compuestos farmacéuticos pueden ser una combinación de gentamicina, vancomicina y rifampicina.
Tal como es evidente a partir de lo anterior, la presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento, o la prevención, o la reducción o la eliminación completa de la aparición de resistencia bacteriana hacia cualquier compuesto antibiótico. Además, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento, o la prevención, o la reducción o la eliminación total de la aparición de resistencia bacteriana hacia cualquier compuesto antibiótico, tal como, por ejemplo, cepas bacterianas que muestran resistencia a rifampicina.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la composición y a los compuestos farmacéuticos tal como se dan a conocer en el presente documento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en cualquier tipo de tejido, tal como, por ejemplo, en tejido óseo y, en particular, infecciones óseas profundas (DBI).
La presente invención también permite la prevención, o prolonga el periodo para el desarrollo de resistencia bacteriana hacia los compuestos farmacéuticos administrados.
La presente invención también permite un tratamiento, o una reducción, o una eliminación, o una prevención eficaz de bacterias planctónicas.
Con respecto a la administración del compuesto farmacéuticamente activo, debe entenderse que puede emplearse cualquier método convencional de administración que haya sido aprobado previamente por las autoridades clínicas. Si, por ejemplo, un fármaco ha sido aprobado para administración oral, puede emplearse la misma vía de administración según la invención. Por tanto, la administración normalmente da como resultado que el compuesto farmacéuticamente activo entre en la circulación sistémica del sujeto. Tal como se mencionó previamente, la administración puede ser, por ejemplo, oral o intravenosa.
En otro aspecto de la invención, el compuesto farmacéuticamente activo puede administrarse cerca de o en, por ejemplo, un implante.
En un aspecto, la administración puede ser por inyección. A este respecto, la inyección puede ser en forma de una pasta que comprende el primer y opcionalmente el segundo material que puede haberse premezclado o remojado adicionalmente con uno o más compuestos farmacéuticos, en la que la pasta se deja curar en el tejido. Alternativamente, el curado puede tener lugar antes de la administración de la composición como conjunto al sujeto. Tal como se menciona en el presente documento, el uno o más compuestos farmacéuticos pueden administrarse adicionalmente después de la administración del primer y opcionalmente el segundo material (que puede haberse premezclado o remojado o no con uno o más compuestos farmacéuticos).
Tal como se menciona en el presente documento, el primer material usado según la invención tiene que estar en un estado sólido finamente dividido, tal como, por ejemplo, en partículas pequeñas, para proporcionar una superficie efectiva alta. El primer material puede ser tal que 1 ml del material contenga al menos 0,5 millones de partículas, tal como, por ejemplo, al menos 1 millón de partículas, tal como, por ejemplo, al menos 2 millones de partículas, tal como, por ejemplo, al menos 3 millones de partículas, tal como, por ejemplo, al menos 4 millones de partículas, tal como, por ejemplo, al menos 5 millones de partículas, o tal como, por ejemplo, al menos 10 millones de partículas. En un aspecto, el primer material según la invención es apatita o hidroxiapatita.
Las partículas según la invención pueden estar en el intervalo de micropartículas o nanopartículas. El tamaño de partícula es preferiblemente, por ejemplo, menor de 200 |im, tal como, menor de 100 |im, menor de 50 |im, menor de 35 |im, menor de 20 |im o menor de 10 |im. Además, las partículas pueden ser de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 |im. En otro aspecto, las micropartículas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 500 |im, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 50 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 25 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 15 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 10 |im, o de aproximadamente 1 |im, de aproximadamente 5 |im, de aproximadamente 10 |im, de aproximadamente 15 |im, de aproximadamente 20 |im, de aproximadamente 25 |im, de aproximadamente 30 |im, de aproximadamente 35 |im, de aproximadamente 40 |im, de aproximadamente 45 |im, de aproximadamente 50 |im, de aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 500 |im, etc.
En un aspecto, las partículas del primer material están en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 |im a aproximadamente 50 |im.
En un aspecto, las partículas del primer material están en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 25 |im.
En un aspecto, las partículas del primer material están en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 10 |im.
En una realización preferida, el fármaco puede administrarse tan solo una vez y las partículas en el primer material son partículas de tamaño micrométrico. Tal como se menciona en el presente documento, el primer material es hidroxiapatita (HA) en cualquier configuración.
Tal como se menciona en el presente documento, el fármaco o los fármacos administrados pueden administrarse varias veces en diferentes ocasiones según consideren necesario los médicos.
En aún un aspecto adicional, el tamaño de partícula puede estar en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 200 nanómetros (nm), tal como, por ejemplo, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 50 nm, menor de aproximadamente 45 nm, menor de aproximadamente 40 nm, menor de 35 nm, menor de aproximadamente 30 nm, menor de aproximadamente 25 nm, menor de aproximadamente 20 nm, menor de aproximadamente 15 nm o menor de aproximadamente 10 nm. En un aspecto, el tamaño de partícula está en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 nm. En un aspecto adicional, las partículas del primer material pueden ser de aproximadamente 1 nm, tal como, por ejemplo, 5 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 15 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 20 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 25 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 30 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 35 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 40 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 45 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 50 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 100 nm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 150 nm, o tal como, por ejemplo, aproximadamente 200 nm.
En un aspecto, el tamaño de partícula puede estar en el intervalo de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 100 nm.
En un aspecto adicional, el tamaño de partícula puede estar en el intervalo de 10 nm a aproximadamente 50 nm.
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que, en tales casos que se considera necesaria la administración múltiple de un fármaco o fármacos (compuestos farmacéuticos), la afinidad hacia partículas de tamaño nanométrico en el primer material es mayor para partículas de tamaño nanométrico en el sentido de que, tras la administración adicional (es decir, administración repetida) de una o más composiciones farmacéuticas, las partículas de tamaño nanométrico del primer material muestran una afinidad mayor que las partículas de tamaño micrométrico más grandes. Por tanto, la administración repetida de uno o más compuestos farmacéuticos puede emplearse como un medio para recargar las partículas de tamaño nanométrico en el primer material.
Esto también tiene un beneficio, ya que las partículas de tamaño nanométrico tienen la capacidad de entrar en una célula, tal como, por ejemplo, una célula bacteriana, y, por tanto, la concentración local de un compuesto farmacéutico puede ser mayor que en la circulación sistémica y, por tanto, puede lograr concentraciones iguales 0 superiores a cantidades clínicamente relevantes para permitir el tratamiento exitoso de, por ejemplo, una infección bacteriana.
En otro aspecto, el primer material según la invención puede ser una composición que comprende una mezcla o partículas de tamaño micrométrico y partículas de tamaño nanométrico. Por tanto, el primer material puede comprender al menos parcialmente partículas en el intervalo de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 500 |im, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 50 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 25 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 15 |im, de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 10 |im, o de aproximadamente 1 |im, de aproximadamente 5 |im, de aproximadamente 10 |im, de aproximadamente 15 |im, de aproximadamente 20 |im, de aproximadamente 25 |im, de aproximadamente 30 |im, de aproximadamente 35 |im, de aproximadamente 40 |im, de aproximadamente 45 |im, de aproximadamente 50 |im, de aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 500 |im, etc., y/o partículas en el intervalo de, por ejemplo, 1 y 200 nanómetros (nm), tal como, por ejemplo, menor de 100 nm, menor de 50 nm, menor de 35 nm, menor de 20 nm o menor de 10 nm. En un aspecto, el tamaño de partícula está en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 1 nm.
Por tanto, en un aspecto, la composición según la invención puede comprender sólo un primer material tal como se da a conocer en el presente documento. Tal como se menciona en el presente documento, el primer material es hidroxiapatita (HA). El primer material puede ser una mezcla de partículas de tamaño micrométrico o partículas de tamaño nanométrico tal como se menciona en el presente documento, o alternativamente puede ser una mezcla de partículas de tamaño micrométrico y partículas de tamaño nanométrico y, por tanto, una combinación de partículas de tamaño micrométrico y partículas de tamaño nanométrico. Por ejemplo, las partículas de tamaño micrométrico pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 500 |im, o de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 10 |im, y las partículas de tamaño nanométrico pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 200 nm, o de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 100 nm.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo material tal como se da a conocer en el presente documento. El primer material puede ser una mezcla de partículas de tamaño micrométrico y/o partículas de tamaño nanométrico tal como se menciona en el presente documento. En un ejemplo, el primer material puede ser una mezcla de partículas de tamaño micrométrico y partículas de tamaño nanométrico tal como se menciona en el presente documento y, por consiguiente, puede ser una mezcla de partículas de tamaño micrométrico o partículas de tamaño nanométrico, o una combinación de partículas de tamaño micrométrico y partículas de tamaño nanométrico. Por ejemplo, las partículas de tamaño micrométrico pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 500 |im, o de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 10 |im, y en el que las partículas de tamaño nanométrico pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 200 nm, o de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 100 nm, o de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 50 nm.
En un aspecto particular, la composición puede comprender un primer material (HA) y un segundo material (CaS), en la que el primer material tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 10 |im y/o de 1 nm a aproximadamente 50 nm, o de aproximadamente 50 nm. Tal como se menciona en el presente documento, el primer material puede estar incorporado o dispersado en el segundo material.
Pueden estar presentes diversas razones y relaciones entre la cantidad de partículas de tamaño micrométrico y tamaño nanométrico en una composición según la invención. Por ejemplo, la relación entre los diversos tamaños de partícula puede estar en el intervalo de aproximadamente el 1 % (% en peso) a aproximadamente el 99,9 % (% en peso) entre partículas de tamaño nanométrico:micrométrico, tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 %, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 85 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 %, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 65 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 45 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 35 %, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 99,9 % a aproximadamente el 1 %. En un aspecto, la razón o relación es de aproximadamente el 50% aaproximadamente el 50%entre partículas de tamaño nanométrico:micrométrico. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición según la invención en la que aproximadamente el 33,3 % son partículas de tamaño micrométrico, el 33,3 % son partículas de tamaño nanométrico y el 33,3 % restante pueden ser partículas de tamaño mediano que no se solapan con los intervalos de tamaño de partícula de las partículas de tamaño micrométrico y de tamaño nanométrico.
En otro aspecto, los inventores de la presente invención han descubierto que una determinada cantidad del primer material puede unirse a una determinada cantidad del fármaco o los fármacos administrados. En un ejemplo no limitativo, el primer material puede ser hidroxiapatita. La cantidad del primer material puede ser de, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 20 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 35 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 40 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 45 mg, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 mg, o al menos aproximadamente 500 mg. Alternativamente, la cantidad del primer material puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, tal como, por ejemplo, de 5 mg a aproximadamente 40 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg. Como alternativa adicional, la cantidad del primer material en una composición según la presente invención puede ser de aproximadamente 5 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 15 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 20 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 30 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 35 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 40 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 45 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 50 mg.
Se ha encontrado que las partículas de tamaño micrométrico, así como de tamaño nanométrico, del primer material, que en un aspecto puede ser hidroxiapatita (HA), en la cantidad de aproximadamente 5 mg pueden unirse a aproximadamente el 10 % del fármaco administrado. Se ha encontrado además que 10 mg del primer material pueden unirse a aproximadamente el 30 % del fármaco administrado y que 20 mg del primer material pueden unirse a aproximadamente el 75 % del fármaco administrado. En otro aspecto, se ha encontrado que de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg pueden unirse a casi el 100 % del fármaco administrado. Por tanto, en un aspecto, la cantidad del primer material está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg. La cantidad del primer material debe entenderse como la cantidad que se mezcla opcionalmente con el segundo o incluso tercer material que puede estar en otros intervalos de cantidades, en una composición según la invención.
La razón entre el primer y el segundo material puede estar en el intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 99,9 % entre el primer material:segundo material, tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 %, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 85 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 %, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 65 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 45 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 35 %, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 99,9 % a aproximadamente el 1 %. En un aspecto, la composición comprende sólo un primer material. En un aspecto, la razón o relación es de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % entre el primer material:segundo material. En un ejemplo no limitativo, el primer material puede ser, por ejemplo, HA (hidroxiapatita) en una cantidad del 40 % (% en peso) y el segundo material puede ser, por ejemplo, CaS (sulfato de calcio) en una cantidad del 60 % (% en peso).
En un aspecto, el primer material, tal como, por ejemplo, hidroxiapatita, se proporciona como partículas de hidroxiapatita (por ejemplo, partículas sinterizadas de hidroxiapatita) que se mezclan con el segundo material, es decir, polvo de sulfato de calcio y agua para endurecer el sulfato de calcio, mediante lo cual las partículas de fosfato de calcio se incorporan en la fase de sulfato de calcio después del endurecimiento. El agua puede verse como un ejemplo no limitativo de un tercer material. Un tercer material puede ser cualquier disolvente adicional o sustancia sólida adicional que actúe como diluyente o agente de mezclado para el primer y opcionalmente el segundo material.
En un aspecto, la composición según la invención comprende un primer y un segundo material, en la que el primer material puede administrarse como un material particulado que puede estar opcionalmente en forma de una emulsión, dispersión, disolución, etc. En tal caso, opcionalmente se añade un diluyente adicional que actúa como portador del primer material.
En otro aspecto, la composición según la invención comprende un primer y un segundo material. La composición puede prepararse entonces mediante mezclado convencional conocido en la técnica, que puede comprender además la adición de un disolvente u otro diluyente. En un ejemplo, el mezclado de los componentes de la composición puede tener lugar a temperatura ambiente normal y/o a presión atmosférica normal. Alternativamente, el mezclado puede tener lugar a vacío o a presión atmosférica reducida. Se ha observado que la humectabilidad que afecta a la unión química de la composición terminada aumenta al mezclar a vacío o a presión atmosférica reducida.
En un aspecto, la invención se refiere a un método para cargar uno o más compuestos farmacéuticos en el primer y/o el segundo material de la presente invención. Tal método se describe en la reivindicación 11.
El uno o más compuestos farmacéuticos pueden ser iguales o diferentes y pueden tener diferentes afinidades por el primer y el segundo material. El uno o más compuestos farmacéuticos pueden disolverse en cualquier disolvente adecuado tal como una solución salina fisiológica, agua u otra disolución acuosa, disolución tamponada, o cualquier disolvente orgánico adecuado o cualquier mezcla de los mismos.
La composición según la invención puede estar, por ejemplo, en forma de un gránulo. El gránulo puede prepararse mezclando el primer material con el segundo material (mezclando HA con CaS) en forma de polvo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una solución salina acuosa (NaCl al 0,9 % en peso en agua; conocida como solución salina normal), y/o ácido hialurónico, y/o disolución de mezclado a base de yodo. En un aspecto, se suministra vancomicina a la suspensión resultante. La suspensión puede emplearse como una composición líquida o semisólida y puede inyectarse en el sujeto. Alternativamente, puede dejarse curar la suspensión para dar una composición sólida y puede implantarse en el sujeto.
En un aspecto, se suministra gentamicina a la suspensión resultante anterior. La suspensión puede emplearse como una composición líquida o semisólida y puede inyectarse en el sujeto. Alternativamente, puede dejarse curar la suspensión para dar una composición sólida y puede implantarse en el sujeto.
En un aspecto, se suministra rifampicina a la suspensión resultante anterior. La suspensión puede emplearse como una composición líquida o semisólida y puede inyectarse en el sujeto. Alternativamente, puede dejarse curar la suspensión para dar una composición sólida y puede implantarse en el sujeto.
Por ejemplo, la composición puede comprender, por ejemplo, vancomicina o gentamicina, en la que la composición se administra a un sujeto que lo necesita. Después de eso, se administra un compuesto farmacéutico adicional al sujeto. El compuesto farmacéutico adicional puede administrarse localmente cerca de la composición implantada o administrada o sistémicamente al sujeto. En un aspecto, el compuesto farmacéutico adicional es rifampicina.
El periodo durante el cual el uno o más compuestos farmacéuticos se ponen en contacto con el primer material particulado y/o un segundo material puede estar dentro del intervalo de minutos, horas o días, o 1 hora, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente 24 horas, o 48 horas.
Después de poner en contacto/incubar el uno o más compuestos farmacéuticos con el primer material particulado y/o un segundo material, la mezcla resultante puede separarse de la disolución o suspensión que comprende el uno o más compuestos farmacéuticos por centrifugación o filtración, etc. El material particulado resultante puede enjuagarse con cualquier disolvente adecuado y opcionalmente después de eso dejarse secar. Tal como es evidente a partir de la presente invención, la composición según la invención puede considerarse como una composición de liberación prolongada, de manera que los dos o más compuestos farmacéuticos se liberan del primer y el segundo material, se liberan continuamente de dicho primer y segundo material de una manera prolongada o durante un periodo de tiempo prolongado. Un periodo de tiempo prolongado de este tipo puede ser de, por ejemplo, al menos 1 día, por ejemplo, al menos 2 días, por ejemplo, al menos 3 días, por ejemplo, al menos 5 días, por ejemplo, al menos 7 días, por ejemplo, al menos 14 días, por ejemplo, al menos 21 días, por ejemplo, al menos 28 días, o al menos 35 días, después de la administración de la composición según la invención.
Por tanto, según la invención, puede ser suficiente proporcionar al sujeto, es decir, administrar la composición una vez durante un periodo de 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 21 días, 28 días o 35 días.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que permite una liberación continua de los compuestos antibióticos presentes en la composición.
En un aspecto, la composición puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg de HA/CaS.
En un ejemplo no limitativo, la composición puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, o tal como, por ejemplo, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 mg de HA/CaS.
En un aspecto adicional, la composición puede comprender uno o más compuestos farmacéuticos en una cantidad clínicamente relevante. En un aspecto particular, tal cantidad clínicamente relevante puede estar en cualquier intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En un aspecto no limitativo, el intervalo/cantidad de, por ejemplo, vancomicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg.
En un aspecto, la gentamicina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg.
En aún un aspecto adicional, la rifampicina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 8 mg.
De manera importante, los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que, incluso después de un tratamiento prolongado que emplea la composición según la presente invención, no surge resistencia bacteriana. Se observa un ejemplo no limitativo en, por ejemplo, bacterias resistentes a rifampicina, en las que no se observa acumulación de resistencia a antibióticos ni siquiera después de 35 días después de la administración de la composición según la invención.
La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Materiales y métodos
Materiales usados
Se adquirió rifampicina (RIF) de calidad médica (rifampicina Ebb, 600 mg; Sanofi S.p.A, Anagni, Italia) de la farmacia local (Apoteket AB, Suecia). Bonesupport AB, Lund, Suecia suministró material compuesto de CaS/HA que contiene GEN (gentamicina) (Cerament® G) o VAN (vancomicina) (Cerament® V). El tamaño de partícula de las partículas de hidroxiapatita en las composiciones de Cerament está en el intervalo de aproximadamente 1| im a aproximadamente 10 |im. Cytiva, Utah, EE. UU. suministró solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,0-7,2). Se adquirió piruvato de sodio de Thermo scientific, EE. UU. Se adquirieron suero bovino fetal (FBS) inactivado por calor, disolución de tripsina-EDTA (0,25 %), disolución de piruvato de sodio y el reactivo bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) de Sigma Aldrich, Alemania. Se adquirieron células del subclón 4 de MC3T3-E1 de ATCC (VI, EE. UU.). Se adquirió medio esencial mínimoa(aMEM) sin rojo de fenol de Life Technologies Europe BV (Estocolmo, Suecia).
Preparación y caracterización de materiales compuestos de CaS/HA cargados con antibióticos
Síntesis de material compuesto de CaS/HA cargado con antibióticos: se prepararon las siguientes combinaciones de CaS/HA y antibióticos: CaS/HA-VAN, CaS/HA-VAN+RIF, CaS/HA-GEN, CaS/HA-GEN+RIF y CaS/HA-RIF. Para los materiales compuestos de CaS/HA-VAN, CaS/HA-VAN+RIF, se mezclaron a mano 500 mg de polvo de CaS/HA (Cerament V, Bonesupport AB, Suecia) en una placa de 48 pocillos o bien sólo con VAN (24,57 mg) o bien en combinación de RIF (8,11 mg) disuelta en 215 |il de disolución de mezclado (C-TRU, Bonesupport AB, Suecia) usando una barra de madera estéril durante 30 segundos a 22 ± 1 °C tanto en sentido horario como antihorario después de cada 3 rondas. Se transfirió la pasta a una jeringa de 1 ml (B BRAUN, Melsungen, Alemania) conectada a una aguja 18G (0 = 1,2 mm, L = 4 cm) y se extruyó en un molde con pocillos hemisféricos (0 = 4,8 mm) para obtener gránulos de tamaño uniforme para evaluar el perfil de liberación de antibiótico, la degradación del material y el ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer continuo. Se prepararon materiales compuestos de CaS/HA-GEN o CaS/HA-RIF mezclando 500 mg de polvo de CaS/HA (Cerament G, Bonesupport AB, Suecia) y GEN (24,57 mg) o RIF (8,11 mg) disuelta en 283,5 |il de disolución de mezclado (Bonesupport AB, Suecia). Para los materiales compuestos de CaS/HA-GEN+RIF, las preparaciones fueron las mismas, pero con la diferencia de la técnica de mezclado intermitente. Brevemente, en primer lugar, se mezclaron a mano 500 mg de polvo de CaS/HA (Cerament G, Bonesupport AB, Suecia) con GEN (24,57 mg) disuelta en 200 |il de disolución de mezclado (Bonesupport AB, Suecia) y, 30 segundos después, se añadió RIF (8,11 mg) disuelta en 83,5 |il de disolución de mezclado (Bonesupport AB, Suecia) y se mezcló de nuevo. Esta técnica de mezclado intermitente se adoptó para evitar el endurecimiento rápido del material compuesto cuando GEN y RIF se mezclaron simultáneamente. Se prepararon gránulos hemisféricos de CaS/HA-GEN, CaS/HA-RIF y CaS/HA-GEN+RIF tal como se mencionó previamente.
Inyectabilidad y tiempo de endurecimiento
Se prepararon materiales compuestos de CaS/HA tal como se mencionó anteriormente. Después se evaluó la inyectabilidad del material compuesto extruyendo 250 |il de la pasta manualmente a través de una jeringa graduada de 1 ml conectada a una aguja 18G (0 = 1,2 mm, L = 4 cm) en un molde con pocillos hemisféricos (0 = 4,8 mm). Se midió el peso total de la jeringa con pasta antes y después de la extrusión. Para normalizar la cantidad de material compuesto que permaneció en la aguja y la punta de la jeringa después de la inyección, se calculó la media de la pasta extruida de la jeringa en el primer punto de tiempo (para GEN, 4 min; VAN y RIF, 3 min) para las concentraciones sometidas a prueba (valor normalizado). La inyectabilidad (%) se calculó dividiendo el peso de la pasta extruida de la jeringa entre un valor normalizado. Cada prueba se repitió tres veces en diversos puntos de tiempo (GEN: 4, 6 y 8 min; VAN y RIF: 3, 5 y 7 min). El material compuesto extruido en los pocillos del molde se dejó solidificar según las recomendaciones de los fabricantes durante 20 min, y para confirmar el endurecimiento de los materiales compuestos sometidos a prueba, se evaluó manualmente la consistencia de los gránulos.
Inyectabilidad (%) = fríe<j>>™<jc>r 1QC
r e i o r n t r i u i i z c d a
Perfil de liberación de antibióticos
Para cada combinación, se colocaron gránulos en tripletes en un tubo de microcentrífuga de 2 ml que contenía 1 ml de PBS estéril y se colocaron a 37 °C. En diferentes puntos de tiempo (días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35), se recogió PBS y se complementaron los tubos con 1 ml de PBS recién preparada. Se cuantificó la cantidad de VAN y RIF liberada de los gránulos usando el método de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM) (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.) y se realizó la cuantificación de GEN mediante inmunoensayo de donador de enzima clonado (CEDIA) en Roche Cobas, C501 (Roche Diagnostics, Risch-Rotkreuz, Suiza).
Prueba de efectos antibacterianos
Cepas bacterianas y condiciones de cultivo
Para experimentos bacterianos in vitro, se usaron la cepa convencional de Staphylococcus aureus obtenida de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Staphylococcus aureus ATCC® 25923™) y la cepa clínica P-3 de S. aureus, aislada de un caso de infección de articulación protésica en el Hospital de la Universidad de Lund. Se conservaron las cepas a -80 °C y, antes de los experimentos, se subcultivaron en placas de agar de sangre de oveja elaboradas internamente. Antes de su uso, se realizaron un mínimo de dos subcultivos.
Eficacia sobre bacterias planctónicas mediante un ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer continuo Se sometió a prueba la eficacia antimicrobiana de los materiales compuestos sobre bacterias planctónicas mediante un ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer. Para las combinaciones sometidas a prueba de CaS/HA-antibiótico, se usaron gránulos en tripletes para cada cepa de S. aureus. Se inocularon las bacterias en placas de agar de sangre de oveja y se incubaron a 37 °C durante 24 h. Después, se prepararon suspensiones bacterianas disolviendo las bacterias en solución salina estéril (NaCl al 0,9 %) hasta una densidad óptica (D.O.) 600 = 0,1 ± 0,005 tal como se mide mediante un espectrofotómetro (Thermo Scientific GENESYS 20). Mediante cultivo en césped bacteriano, se inocularon las bacterias en placas de agar Müller-Hinton (MHA) elaboradas internamente y, usando pinzas estériles, se transfirieron los gránulos a las placas inoculadas en el plazo de 3-15 min de la inoculación. Después se incubaron las placas a 37 °C durante 24 h, y se midió el diámetro de la zona de inhibición (ZOI) usando una regla convencional. Después de medir la ZOI, se transfirieron los gránulos a un nuevo conjunto de placas inoculadas con bacterias usando pinzas estériles, y se repitió el procedimiento hasta que su zona de inhibición se volvió nula, o durante un máximo de 28 días. En puntos de tiempo predeterminados (días 1, 3, 7, 14, 21 y 28), se obtuvieron imágenes de las placas de MHA que presentaban ZOI usando el sistema de obtención de imágenes ChemiDoc™ MP (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Para los gránulos de GEN y RIF, usando las directrices de CLSI, se tomaron ZOI de >15 y >20 mm respectivamente como un fuerte efecto antibacteriano, y una ZOI menor que estas se representó como un efecto antibacteriano moderado. Para VAN, se usó una ZOI de > 17 mm como sustituto para un fuerte efecto antibacteriano.
Efecto antibacteriano de los gránulos después del día 35: para imitar las condiciones in vivo, después del día 35, se sometieron a prueba los efectos antibacterianos de los gránulos que se han usado para el ensayo de liberación de antibióticos de manera similar a la mencionada anteriormente. Brevemente, tras la recogida de fracciones del día 35 para el ensayo de liberación de antibióticos, se trituraron los gránulos para formar una pasta y, usando una espátula estéril, se transfirieron a las placas de MHA inoculadas con S. aureus ATCC 25923. Después de 18 h de incubación, se observó la ZOI (zona de inhibición) y se obtuvieron imágenes de las placas usando el sistema de obtención de imágenes ChemiDoc™ MP (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA).
Eficacia sobre biopelículas preformadas: usando un método de cuantificación de biopelículas modificado, se sometieron a prueba los antibióticos liberados en diferentes puntos de tiempo (días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35) de los gránulos de materiales compuestos de CaS/HA-antibiótico para determinar su capacidad para alterar biopelículas preformadas. Se hicieron crecer S. aureus en caldo de soja tríptico complementado con glucosa al 1,0 % (TSBG) en un agitador rotatorio (180 rpm) a 37 °C durante 16-18 h. Después, se centrifugó la suspensión bacteriana a 4000 rpm durante 10 min y se resuspendió inmediatamente en TSBG recién preparado. Se diluyó la suspensión bacteriana resuspendida hasta una densidad óptica de 0,17 medida a 600 nm (Thermo Scientific GENESYS 20). A partir de la suspensión diluida, se añadieron 11,4 |il a 138,6 |il de TSBG en los pocillos de una placa de microtitulación de poliestireno tratada con histocultivo de fondo plano de 96 pocillos (Costar, Kennebunk, ME, EE. UU.) recubierta con poli-L-lisina (0,2 mg/ml) (Sigma-Aldrich, Alemania) y se incubaron a 37 °C estáticamente. Se dejó que se formase biopelícula en los pocillos durante 48 h con cambio de medio después de 24 h de incubación. Después de la incubación, se lavaron suavemente las biopelículas tres veces con PBS estéril para retirar las bacterias planctónicas. Después de eso, se añadieron 200 |il de mezcla de fracciones de TSBG y TSBG-antibiótico (1:1) a los pocillos de control y de prueba respectivamente, y se incubaron a 37 °C durante 24 h. Después, se lavaron suavemente los pocillos dos veces con PBS y se fijaron con 150 |il de metanol durante 20 min. Después de secar al aire durante la noche, se tiñeron las biopelículas restantes con 150 |il de disolución de cristal violeta al 1 % (p/v) (Sigma-Aldrich, Alemania) durante 15 min a temperatura ambiente. Se lavaron los pocillos tres veces con PBS y se secaron al aire antes de añadir etanol al 95 % para resolubilizar el colorante unido a las células. Después de 30 min, se transfirieron 100 |il de cada pocillo a una nueva placa de 96 pocillos y se midió la densidad óptica a 590 nm usando un lector de microplacas (iMark™, Bio-Rad, Japón). La absorbancia de los pocillos de prueba, que se correlaciona con la cantidad de biopelícula que permanece después de la exposición a las fracciones de antibióticos, se comparó con la absorbancia de los pocillos de control no tratados. Se sometió a prueba la eficacia de las fracciones de antibióticos tanto en la cepa de S. aureus ATCC 25923 como en la cepa clínica P-3 de S. aureus. Para cada grupo de fracciones de antibióticos sometido a prueba, se usaron cinco pocillos independientes (n = 5).
Microscopía electrónica de barrido de biopelículas
Tal como se mencionó anteriormente, en primer lugar se permitió que se formaran biopelículas sobre cubreobjetos de vidrio (0 = 13 mm) recubiertos con poli-L-lisina (0,2 mg/ml) durante 48 h en una placa de 12 pocillos (Costar, Kennebunk, ME, EE. UU.) con cambio de medio después de 24 h de incubación. Después de la incubación, se lavaron suavemente las biopelículas tres veces con PBS estéril para retirar las bacterias planctónicas. Después de eso, se añadieron 700 |il de mezcla de fracciones de TSBG y TSBG-antibiótico (1:1) a los pocillos de control y de prueba respectivamente, y se incubaron a 37 °C durante 24 h. Después, se lavaron suavemente los pocillos dos veces con PBS y se fijaron en glutaraldehído al 2,5 % en tampón cacodilato de sodio 0,15 M (pH 7,4) durante la noche a temperatura ambiente. Se lavaron las muestras fijadas con cacodilato de sodio 0,15 M (pH 7,4) durante 10 min hasta un mínimo de cuatro ciclos, y se deshidrataron con concentraciones crecientes de etanol seguido de secado en punto crítico con dióxido de carbono líquido en un dispositivo Baltec CPD030, usando etanol absoluto como disolvente intermedio. Después, se montaron las muestras sobre soportes de aluminio y se recubrieron por pulverización catódica con oro/paladio de 20 nm en un dispositivo Leica AC200, y se examinaron bajo un microscopio DELPHI Phenom-World (unidad EM, Infection Medicine, Universidad de Lund).
Bacterias viables después del tratamiento continuo con fracciones de antibióticos y desarrollo de resistencia a VAN (vancomicina), GEN (gentamicina) y RIF (rifampicina)
Se determinaron las bacterias viables después del tratamiento continuo con fracciones de antibióticos y el desarrollo de resistencia bacteriana a VAN, GEN y RIF exponiendo continuamente las bacterias incorporadas en biopelícula para liberar fracciones de antibióticos de los gránulos de CaS/HA-VAN/GEN con o sin RIF a partir de puntos de tiempo predeterminados (días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35). Brevemente, se establecieron biopelículas de S. aureus de 48 h en placas de microtitulación de 96 pocillos tal como se mencionó anteriormente. Después, se lavaron suavemente las biopelículas dos veces con p Bs estéril. Se expusieron las biopelículas en los pocillos de control y de prueba a 200 |il de mezcla simple de fracciones de TSBG y TSBG-antibiótico (1:1) respectivamente durante 16 h, seguido de una incubación de 8 h en 150 |il de TSBG sin antibiótico. Se repitió este ciclo hasta que se expusieron fracciones de antibióticos a partir de todos los puntos de tiempo: un total de siete días. Después de eso, se lavó suavemente cada pocillo dos veces con PBS estéril. Para retirar las biopelículas restantes de los pocillos, se añadieron 200 |il de PBS estéril y se rasparon los pocillos con puntas de pipetas de plástico estériles seguido de sonicación de la placa de microtitulación durante 5 min en un baño ultrasónico (Elmasonic S 30H; Elma Hans Schmidbauer GmbH & Co. KG, Singen, Alemania). Después de la dilución en serie, se determinó el número de UFC sembrando en placas tanto en agar de soja tríptico (TSA) sin antibiótico como en TSA complementado con concentraciones variables de antibióticos (VAN/GEN: 4-24 |ig/placa; RIF: 1-32 |ig/placa). Se sometió a prueba el desarrollo de resistencia tanto en la cepa de S. aureus ATCC 25923 como en la cepa clínica P-3 de S. aureus, cuyos valores de CIM contra VAN, GEN y RIF se predeterminaron usando el sistema de MALDI-TOF EM (Vitek MSTM; BioMe'rieux, Francia) (S. aureus ATCC 25923: VAN = 2 |ig/ml, GEN = 0,064 |ig/ml, RIF = 0,008 |ig/ml; cepa clínica P-3 de S. aureus: VAN = 1 |ig/ml, GEN = 0,5 |ig/ml, RIF = 0,008 |ig/ml). Las cepas que muestran resistencia a RIF se confirmaron adicionalmente usando el sistema de MALDI-TOF EM. Para cada grupo de fracciones de antibióticos sometido a prueba, se usaron cuatro pocillos independientes (n=4).
Análisis estadístico
Todos los datos se representaron como media ± DE o EEM. Se usó una prueba de la t de Student para analizar la inyectabilidad de CaS/HA-VAN/GEN con o sin RIF, la degradación del material de los gránulos, el ensayo de MTT y para comparar las diferencias en la destrucción de biopelícula. Se usó una prueba de la t de Student o ANOVa unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunn para analizar el perfil de liberación acumulada de VAN, GEN o RIF. Para la comparación de la diferencia en ZOI entre diferentes grupos, se usó ANOVA con comparación múltiple de Tukey. Un valor p<0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los detalles del análisis estadístico se indican en cada leyenda de la figura. Todos los procesamientos de datos se llevaron a cabo en GraphPad Prism versión 9.1.2 para MacBook (GraphPad Software, San Diego, CA, EE. UU.).
Resultados
Preparación y caracterización de materiales compuestos de CaS/HA cargados con antibióticos
Se caracterizaron la morfología y las propiedades fisicoquímicas de los gránulos de todas las combinaciones de materiales compuestos de CaS/HA cargados con antibióticos sometidas a prueba. Los gránulos de CaS/HA o bien con GEN o bien con VAN eran de color blanco, mientras que las combinaciones de RIF tenían un color naranja oscuro (figura 1A y B). SEM reveló que la adición de RIF a los materiales compuestos de CaS/HA-VAN/GEN parece no tener ningún efecto ni sobre la morfología superficial ni sobre la estructura de poros (figura 1C y D). La caracterización por FTIR confirmó además que RIF se cargó en materiales compuestos de CaS/HA-VAN/GEN. CaS/HA-VAN+RIF mostró los mismos picos de transmitancia a 1584 cm_1, 1559 cm_1, 1430 cm_1, 1225,3 cm_1 y 889 cm_1 que RIF, mientras que CaS/HA-GEN+RIF mostró los mismos picos de transmitancia que los de RIF a 1558 cm_1, 1433,4 cm_1, 1372,2 cm_1, 1225,3 cm_1 y 891 cm_1, que no pudieron observarse en únicamente materiales compuestos de CaS/HA-VAN/GEN (figura 2A y B). Los materiales compuestos de CaS/HA-VAN pudieron extruirse completamente a partir de las jeringas en los tres puntos de tiempo sometidos a prueba (3, 5 y 7 min), mientras que la adición de RIF a CaS/HA-VAN redujo significativamente la inyectabilidad, y a los 5 min el material compuesto se volvió no inyectable (figura 2C). Los materiales compuestos de CaS/HA-GEN pudieron extruirse completamente a partir de las jeringas a los 4 min sin bloquear la salida de la jeringa ni provocar efectos obvios de filtración a presión, y a los 8 min disminuyó hasta casi el 47 % (figura 2C). Al disminuir la inyectabilidad hasta casi el 12 % a los 6 min, también se observó una tendencia de reducción de la inyectabilidad significativa con la adición de RIF a CaS/HA-GEN. Tanto a los 3 como a los 5 minutos, los materiales compuestos de CaS/HA-RIF mantuvieron la inyectabilidad y a los 7 minutos se redujo hasta casi el 11 %. Todos los materiales compuestos de CaS/HA-antibiótico se endurecieron completamente en el plazo de 15 minutos de la inyección y parecían subjetivamente duraderos y no se desmenuzaban durante la manipulación. Todos los materiales tenían una velocidad de degradación similar, independientemente del tipo de antibiótico añadido. Casi el 50 % del material se degradó durante un periodo de 1 mes (figura 2D).
Perfil de liberación de antibióticos
En los gránulos de CaS/HA sometidos a prueba tanto de VAN como de combinación de VAN+RIF, en D-1, 3, 7 y 21, hubo una diferencia significativa en la cantidad de VAN liberada al día, pero el perfil de liberación acumulada global de VAN permaneció casi sin cambios (58 % y 56,7 % respectivamente) (figura 3A y B). También se observó una tendencia de liberación acumulada similar con GEN (CaS/HA-GEN, 58,6 % y CaS/HA-GEN+RIF, 62,6 %) (figura 3C y D). A partir de CaS/HA-VAN y CaS/HA-VAN+RIF, se obtuvieron concentraciones de VAN por encima de los niveles de CIM de S. aureus hasta el día 14 (3,08 |ig/ml) y 21 (2,1 |ig/ml) respectivamente. Hasta el punto final del estudio el día 35, los gránulos de CaS/HA-GEN y CaS/HA-GEN+RIF eluyeron GEN de concentraciones muy por encima de los niveles de CIM de S. aureus; 11,8 |ig/ml y 9,5 |ig/ml, respectivamente. En el caso de RIF, se obtuvo un perfil de liberación acumulada aumentado cuando se combinó con CaS/HA-VAN (55,5 %) o GEN (60,8 %) en comparación con CaS/HA-RIF sola (46,3 %) (figura 3E y F). El día 35, se encontró que las concentraciones de RIF de CaS/HA-RIF (1,94 |ig/ml), CaS/HA-VAN+RIF (1,87 |ig/ml) y CaS/HA-GEN+RIF (1,87 |ig/ml) estaban todas por encima de los niveles de CIM de S. aureus.
Eficacia sobre bacterias planctónicas mediante un ensayo de difusión en disco de Kirby-Bauer continuo
Hubo una tendencia general de que la ZOI de todos los gránulos de materiales compuestos diferentes disminuyera con el tiempo (figura 4A-C, figura 5). De todos los gránulos de CaS/HA sometidos a prueba, el efecto antibacteriano de CaS/HA-VAN contra ambas cepas de S. aureus disminuyó bruscamente y no mostró efecto en el día 12. Los gránulos de CaS/HA-GEN presentaron un fuerte efecto antibacteriano hasta el día 15 y el día 3 contra la cepa de S. aureus ATCC 25923 y la cepa clínica P-3, respectivamente. Después de eso, se mantuvo un efecto antibacteriano bajo, pero casi constante, hasta el día 28. Contra la cepa de S. aureus ATCC 25923, ambas combinaciones de CaS/HA-VAN/GEN+RIF mostraron un fuerte efecto antibacteriano hasta el día 20, pero en el caso de la cepa clínica P-3, fue en el día 16 para CaS/HA-VAN+RIF y en el día 20 para CaS/HA-GEN+RIF. En comparación con los gránulos de todas las combinaciones, el efecto antibacteriano persistió durante un tiempo más largo para los gránulos de CaS/HA-RIF tanto contra la cepa de S. aureus ATCC 25923 (hasta el día 26) como contra la cepa clínica P-3 (hasta el día 25).
Efecto antibacteriano de los gránulos después del día 35
Excepto CaS/HA-VAN, todos los demás grupos de CaS/HA-antibiótico sometidos a prueba mostraron un fuerte efecto antibacteriano el día 35 (figura 6). Presentando la ZOI más grande de todos los grupos, CaS/HA-GEN+RIF parece tener los efectos antibacterianos más fuertes.
Eficacia sobre biopelículas preformadas
En general, hubo una excelente tendencia a la destrucción de biopelícula con combinaciones de CaS/HA-VAN/GEN+RIF que con CaS/HA-VAN/GEN sola (figura 7A-F). En comparación con CaS/HA-VAN, todas las fracciones de CaS/HA-VAN+RIF sometidas a prueba mostraron una significativa destrucción de biopelícula de S. aureus ATCC (figura 7A, D), pero contra las biopelículas de la cepa clínica P-3 (figura 7B, E), sólo D-14 y D-35 lograron diferencias significativas. Casi todas las fracciones de CaS/HA-GEN con RIF sometidas a prueba mostraron una significativa destrucción de biopelícula contra biopelículas de la cepa clínica P-3. En comparación con CaS/HA-VAN/GEN sola, las fracciones de CaS/HA-RIF presentaron una propiedad antibiopelícula fuerte contra ambas biopelículas de S. aureus ATCC y P-3 (figura 7C y F). El análisis por SEM de la destrucción de biopelícula preformada también mostró una tendencia comparable con la de los resultados de la tinción con CV (figura 8).
Prueba para el desarrollo de resistencia bacteriana a VAN, GEN y RIF
Tras el tratamiento continuo de las biopelículas de S. aureus ATCC 25923 y de la cepa P-3 con fracciones de antibióticos de CaS/HA-VAN/GEN/RIF sola, el número de UFC viables obtenidas en TSA sin antibiótico osciló entre 0-6,5*107 y 1,4-3,1*10® UFC respectivamente (tabla 1). Sin embargo, con la completa destrucción de las bacterias incorporadas en biopelículas, no se obtuvieron UFC viables para las combinaciones de CaS/HA-VAN/GEN+RIF, y eran claramente más potentes en la erradicación de biopelícula que los grupos CaS/HA-VAN/GEN/RIF sola.
Las biopelículas de S. aureus ATCC y de la cepa clínica P-3 que se habían sometido a CaS/HA-RIF sola desarrollaron resistencia a RIF, y se hicieron crecer en placas con 32 mg/l de RIF que indica un alto nivel de resistencia. Esto se confirmó adicionalmente usando MALDI-TOF. Sin embargo, ninguna de las biopelículas sometidas a prueba expuestas a RIF en combinación con VAN/GEN desarrolló resistencia a RIF. Además, no se observó resistencia a VAN o GEN para ninguna de las combinaciones de CaS/HA-antibiótico. Las bacterias en los pocillos de control fueron sensibles a todos los antibióticos sometidos a prueba.
Tabla 1: UFC viables después del tratamiento continuo con fracciones de antibióticos y desarrollo de UFC resistentes a rifampicina
Claims (15)
1. Composición para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un sujeto, comprendiendo la composición;
i) un primer material que es hidroxiapatita,
ii) un segundo material que es sulfato de calcio,
iii) dos o más compuestos farmacéuticos, en la que los al menos dos compuestos farmacéuticos se seleccionan de una combinación de vancomicina y rifampicina, o una combinación de gentamicina y rifampicina, para prevenir o reducir o eliminar de ese modo la aparición de resistencia bacteriana contra dichos compuestos farmacéuticos.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el primer material es hidroxiapatita en cualquier configuración, y en la que el segundo material es sulfato de calcio en cualquier configuración, o forma cristalina, o tipo de hidratación.
3. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tamaño de partícula del primer material está en el intervalo de desde 1 nm hasta 500 |im.
4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la infección bacteriana está relacionada con el tejido óseo, y se selecciona de infección ósea profunda (DBI).
5. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los dos o más compuestos farmacéuticos se mezclan previamente o se remojan previamente en el primer y el segundo material antes de la administración al sujeto.
6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra al sujeto por inyección.
7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra como una formulación sólida o como una formulación fluida o semifluida.
8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra por inyección cerca de o en el tejido óseo.
9. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que no se administran compuestos farmacéuticos adicionales que pueden tratar una infección bacteriana después de la administración de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
10. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el uno o más compuestos farmacéuticos se liberan del primer y el segundo material durante un periodo de tiempo prolongado durante un periodo de al menos 1 día, al menos 3 días, al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 28 días o al menos 35 días, o más.
11. Método para preparar una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, comprendiendo el método las etapas de;
a) proporcionar un primer material particulado que es hidroxiapatita y un segundo material que es sulfato de calcio,
b) poner en contacto/incubar/remojar dos o más compuestos farmacéuticos con el material en a), en el que los dos o más compuestos farmacéuticos son;
I) vancomicina y rifampicina en combinación, o
II) gentamicina y rifampicina,
c) separar los compuestos farmacéuticos no unidos del material obtenido en la etapa b).
12. Método según la reivindicación 11, en el que la hidroxiapatita en cualquier configuración y el sulfato de calcio en cualquier configuración, forma cristalina o grado de hidratación.
13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 11-12, en el que el uno o más compuestos farmacéuticos se disuelven en cualquier disolvente adecuado tal como una solución salina fisiológica, agua u otra disolución acuosa, disolución tamponada, o cualquier disolvente orgánico adecuado o cualquier mezcla de los mismos, y después de eso se ponen en contacto con el primer y/o segundo material.
14. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que el periodo durante el cual el uno o más compuestos farmacéuticos se ponen en contacto con el primer material particulado y/o un segundo material puede estar dentro del intervalo de minutos, horas o días, o 1 hora, 3 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas o 48 horas.
15. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que después de poner en contacto/incubar el uno o más compuestos farmacéuticos con el primer material particulado y/o un segundo material, la mezcla resultante puede separarse de la disolución o suspensión que comprende el uno o más compuestos farmacéuticos por centrifugación o filtración, etc., y en el que el material particulado resultante puede enjuagarse con cualquier disolvente adecuado, y opcionalmente después de eso dejarse secar.
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