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ES2987108T3 - Nuevos moduladores del receptor de tipo A de ácido gamma aminobutírico para los trastornos del estado de ánimo - Google Patents

Nuevos moduladores del receptor de tipo A de ácido gamma aminobutírico para los trastornos del estado de ánimo Download PDF

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ES2987108T3
ES2987108T3 ES18852438T ES18852438T ES2987108T3 ES 2987108 T3 ES2987108 T3 ES 2987108T3 ES 18852438 T ES18852438 T ES 18852438T ES 18852438 T ES18852438 T ES 18852438T ES 2987108 T3 ES2987108 T3 ES 2987108T3
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Spain
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depression
compound
deuterated
fluorophenyl
gaba
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ES18852438T
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English (en)
Inventor
Scott Thompson
Dyke Adam Van
Craig Thomas
Patrick Morris
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University of Maryland Baltimore
University of Maryland College Park
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
University of Maryland Baltimore
University of Maryland College Park
US Department of Health and Human Services
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos moduladores alostéricos negativos selectivos de la subunidad alfa5 de los receptores GABAA que han sido deuterados para mejorar sus propiedades medicinales al prolongar sus vidas medias, haciéndolos útiles como tratamientos farmacéuticos de acción rápida para trastornos relacionados con la depresión. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos moduladores del receptor de tipo A de ácido gamma aminobutírico para los trastornos del estado de ánimo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/550.826, presentada el 28 de agosto de 2017.
APOYO A LA FINANCIACIÓN DEL GOBIERNO
La presente invención se realizó con soporte del gobierno con la subvención n. MH086828, otorgada por los National Institutes of Health. El gobierno posee determinados derechos sobre la invención.
Antecedentes
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos de neurología, psiquiatría, farmacología y medicina. Específicamente, la invención se refiere a composiciones y métodos para tratar, prevenir o mejorar la depresión y/u otras afecciones psiquiátricas y neurológicas utilizando moduladores alostéricos negativos (nA m ) selectivos para los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) que contienen subunidades alfa5 que han sido deuteradas en posiciones clave para mejorar su valor medicinal como compuestos antidepresivos de acción rápida. Los compuestos deuterados tienen propiedades mejoradas porque la deuteración se realizó específicamente para prolongar su semivida en el cuerpo humano.
2. Antecedentes de la invención
El receptor A del ácido gamma-aminobutírico (receptor GABA<a>) es un receptor ionotrópico y un canal iónico dependiente de ligando. Los receptores GABA<a>se encuentran en todos los organismos con un sistema nervioso central. Debido a su amplia distribución dentro del sistema nervioso de mamíferos, desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales. El ligando endógeno del receptor GABA<a>es ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Los receptores GABA<a>son canales iónicos heteropentaméricos dependientes de ligando. Hasta la fecha se han identificado diecinueve subunidades del receptor GABA<a>. La mayoría de los receptores GABA<a>contienen subunidades a, p y<y>2 en una estequiometría 2:2:1. El sitio primario de activación del receptor GABA<a>es el sitio de unión para GABA y varios fármacos, incluyendo muscimol, gaboxadol y bicuculina. La interfaz entre las subunidades y2 y a adyacentes forma el sitio de las benzodiazepinas, un modulador alostérico de la apertura del canal. La identidad de la subunidad a determina el perfil farmacológico de este sitio. Los receptores que contienen las subunidades a1, a2 o a3 se potencian con zolpidem, un agonista de benzodiacepinas de tipo 1, mientras que los receptores que contienen subunidades a5 son esencialmente insensibles al zolpidem. Los fármacos que se unen a este sitio pueden afectar a la capacidad del GABA para activar el receptor GABA<a>, incluidos los moduladores alostéricos positivos que estimulan la función y los moduladores alostéricos negativos que disminuyen la función. Estudios recientes han demostrado que las subunidades a l participan en los efectos sedantes, anticonvulsivos y amnésicos de las benzodiazepinas preferentemente, mientras que las subunidades a2 y a3 participan en sus efectos ansiolíticos. Además de los agonistas ansiolíticos de las benzodiacepinas, hay una clase de fármaco, ilustrada por las p-carbolinas que actúan como agonistas inversos totales o parciales en el sitio de las benzodiacepinas para disminuir la función del receptor GABA<a>. Los agonistas inversos parciales ofrecen la ventaja de un intervalo de concentración terapéutica más amplio y una menor probabilidad de producir ansiedad o secreción epileptiforme, en realizaciones específicas de la divulgación.
El ARNm de la subunidad a5 se expresa altamente en las células piramidales del hipocampo y la corteza (Allen Brain Atlas) y los receptores GABA<a>que contienen a5 están localizados en las dendritas de las células piramidales CA1 del hipocampo en sitios sinápticos y extrasinápticos. Debido a que la desinhibición promueve la inducción de potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) y debido a su localización selectiva en el prosencéfalo, se están desarrollando fármacos que inhiben selectivamente los receptores que contienen a5 como potenciadores cognitivos. Se ha demostrado, por ejemplo, que los agonistas inversos parciales de receptores GABA<a>que contienen a5 potencian la adquisición de memoria asociativa en tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo.
La eficacia antidepresiva de los agonistas inversos parciales de los receptores GABA<a>que contiene la subunidad a5 en modelos animales de comportamiento similar a la depresión fue demostrada por primera vez por Fishell et al (2015). El inicio rápido de la acción antidepresiva, mostrado usando modelos preclínicos establecidos, por ejemplo, es muy deseable desde una perspectiva clínica y nunca se ha intentado con estos compuestos. Los estudios permiten demostrar que los agonistas inversos parciales de receptores GABA<a>que contienen la subunidad a5 son útiles al menos como tratamiento para la depresión.
Los trastornos depresivos y sus secuelas, tales como el suicidio, son un problema grave a nivel mundial. La terapia de referencia actual para la depresión, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), por lo general deben administrarse durante alrededor de 6-8 semanas para alcanzar en última instancia la eficacia y son efectivos solo en aproximadamente el 50 % de los pacientes que los usan. Actualmente no existen antidepresivos de acción rápida aprobados por la FDA. Los que se encuentran actualmente en desarrollo presentan una serie de efectos secundarios que limitan su utilidad clínica, tales como responsabilidad por abuso y tendencia a inducir respuestas similares a la psicosis. Sí existen medicamentos alternativos para la depresión, sin embargo, muchos de ellos padecen la misma necesidad de un tratamiento prolongado antes de lograr la eficacia, y muchos de ellos también son ineficaces o sólo parcialmente eficaces. Por lo tanto, existe la necesidad de identificar nuevos fármacos que se puedan utilizar para tratar los trastornos depresivos y reducir la incidencia de suicidio a nivel mundial.
El receptor A del ácido gamma-aminobutírico (receptor GABA<a>) es un receptor ionotrópico y un canal iónico dependiente de ligando. Su ligando endógeno es el ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. El sitio primario de activación del receptor GABA<a>es el sitio de unión para GABA y varios fármacos, incluyendo muscimol, gaboxadol y bicuculina. Un segundo sitio de unión sobre el receptor GABA<a>es el llamado sitio "receptor de benzodiacepinas". Los fármacos que se unen en este sitio pueden afectar (estimular o alterar) la capacidad del GABA para activar el receptor GABA<a>. Los receptores GABA<a>se encuentran en todos los organismos con un sistema nervioso central. Debido a su amplia distribución dentro del sistema nervioso de mamíferos, desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales.
R Jahanet al.(EurJMed Chem, 126:550-560 (27 de enero de 2017)) describen la síntesis de análogos de XHE-NI-74, un ligando selectivo de a4p3Y2 del receptor GABA<a>, los análogos que comprenden un grupo metoxi deuterado en lugar de un grupo metoxi en la posición C-8. La evaluación de estos análogos para determinar los efectos isotópicos en ensayos preclínicos; incluyendo la estabilidad microsomal, la citotoxicidad y el deterioro sensorimotor, como se ha descrito.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de determinadas afecciones médicas, incluidos trastornos relacionados con la depresión; trastornos relacionados con la ansiedad; trastornos relacionados con la atención; trastornos relacionados con la psicosis; trastornos de la personalidad; trastornos alimentarios; deterioro cognitivo (incluido el que acompaña a una lesión cerebral traumática (TBI) o deterioro cognitivo no relacionado con una TBI; dolor neuropático; dolor crónico de músculos o huesos; complicaciones diabéticas que dan como resultado lesiones nerviosas; ataque generalizado de debilidad muscular; episodios de sueño recurrentes durante el día; migraña; adicción; o una combinación de los mismos.
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Específicamente, la invención comprende un compuesto de GABAA5-NAM deuterado según la Fórmula I:
en donde Ri, R2 y R3 son cada uno independientemente H o D, con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 es D, y en donde R4 y R5 son, cada uno de forma independiente, H o D.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto GABAA5-NAM, que es (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662);
que está deuterado. En otras realizaciones, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4ilmetoxi)nicotinonitrilo; y ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico.
Preferentemente, el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado es según la Fórmula II
Formula II.
En algunas realizaciones, la invención también comprende un compuesto deuterado relacionado con basmisanil o derivado de basmisanil como se trata en el presente documento, que se sintetiza del siguiente modo: (a) tratar (3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol con una base o en condiciones básicas en presencia de un donante de deuterio 0 seguido de un donante de deuterio; (b) añadir el producto de la etapa (a) a 6-cloronicotinonitrilo o 6-cloronicotinato de metilo; (c) hidrolizar el producto de la etapa (b) en el ácido carboxílico; y (d) acoplar amida el producto de la etapa (c) con 1,1 -dióxido de tiomorfolina o una sal del mismo. El donante de deuterio puede ser D2O o CD3OD.
En realizaciones adicionales, la invención se refiere a un método para formar un compuesto RG-1662 deuterado que comprende tratar un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; y ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotínico, con base en presencia de un disolvente que contiene deuterio. Preferentemente, el disolvente que contiene deuterio es D2O.
Determinadas realizaciones de la invención se refieren a un compuesto GABA<a>5-NAM deuterado de la reivindicación 1 que tiene una semivida biológica más larga cuando se administra a un mamífero que un compuesto no deuterado de la misma estructura.
En el presente documento también se describe, pero sin formar parte de la invención reivindicada, un método para tratar un trastorno relacionado con la depresión en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto Ga BA<a>5-NAM deuterado como se describe en el presente documento. En este método, el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se puede administrar por vía oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, mediante insuflación o en un parche dérmico, y puede administrarse al sujeto cada 0,5, 1,2, 3 o 4 días.
En ocasiones, el método implica aquellos en los que el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se administra al sujeto en combinación con una o más terapias adicionales para el tratamiento o mejora de la depresión. Estas terapias pueden incluir, pero sin limitaciones, la administración de un fármaco antidepresivo seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de triple recaptación, un modulador de la función de la acetilcolina del SNC, un estimulante, un antiglucocorticoides, un antagonista del receptor de glutamato de tipo NMDA, antidepresivos tricíclicos y cualquier combinación de los mismos. El trastorno relacionado con la depresión se puede seleccionar entre uno o más de depresión general, trastorno depresivo mayor (depresión clínica), distimia, tendencias suicidas, depresión unipolar, depresión bipolar, depresión psicótica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, trastorno disfórico premenstrual, depresión endógena, depresión catatónica, trastorno de estrés postraumático, depresión posparto, depresión derivada de una enfermedad o lesión, depresión derivada de fármacos o alcohol, depresión resistente al tratamiento y cualquier combinación de los mismos. Otros trastornos y afecciones incluidos en la definición de trastornos relacionados con la depresión son aquellos en los que estos síntomas se producen como consecuencia secundaria de alguna otra afección médica primaria, tal como un tumor, traumatismo, trastorno por abuso de sustancias, alcoholismo. En métodos preferentes, el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se selecciona entre el grupo que consiste en (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metild3)isoxazol-4ilmetoxi)nicotinonitrilo; ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico; y (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona. Asimismo, en métodos preferentes, el sujeto es un ser humano.
Descripción de las figuras
Las figuras 1A, 1B, 1C, 1D, 1E y l1F muestran los resultados de la espectrometría de RMN que confirman la identidad química de los compuestos intermedios según lo indicado por la estructura y el producto final del esquema de síntesis para generar NCGC-43, como se muestra en el ejemplo 1, a continuación.
La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de preferencia por sacarosa en las condiciones indicadas.
La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de interacción social en las condiciones indicadas.
La figura 4A es un esquema de la prueba de campo abierto.
Las figuras 4B, 4C, 4D y 4E son gráficos de barras que muestran los resultados de la prueba de campo abierto como se indica.
La figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba del laberinto en cruz elevado como se indica en las figura 6A, 6B, 6C y 6D son gráficos que muestran los resultados de la prueba de nado forzado como se indica (% de tiempo en inmovilidad (FIG. 6A), latencia a la inmovilidad (FIG. 6<b>), tiempo de inmovilidad (FIG. 6C) y episodios de inmovilidad (FIG. 6D).
La figura 7 es un gráfico que muestra la relación dosis-respuesta de NCGC-43 en la prueba de nado forzado.
Descripción detallada
1. Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos tal como se usan en el presente documento pretenden tener el mismo significado que se entiende habitualmente en la materia a la que pertenece la presente invención y en el momento de su presentación. Aunque se pueden utilizar en la práctica o en el ensayo de la presente invención diversos métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Sin embargo, los expertos deben comprender que los métodos y materiales usados y descritos son ejemplos y pueden no ser los únicos adecuados para su uso en la invención. Además, también debe entenderse que como las mediciones están sujetas a una variabilidad inherente, cualquier temperatura, peso, volumen, intervalo de tiempo, pH, salinidad, molaridad o molalidad, intervalo, concentración y cualquier otra medición, cantidad o expresión numérica proporcionadas en el presente documento pretenden ser cifras aproximadas y no exactas o críticas, a menos que se indique expresamente lo contrario. Por lo tanto, cuando sea apropiado para la invención y según lo entiendan los expertos en la técnica, es apropiado describir los diversos aspectos de la invención utilizando términos aproximados o relativos y términos de grado empleados habitualmente en las solicitudes de patente, tales como: tan dimensionado, aproximadamente, alrededor de, sustancialmente, esencialmente, que consiste fundamentalmente en, que comprende y cantidad efectiva.
El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, significa más o menos el 20 por ciento del valor citado, de modo que, por ejemplo, "aproximadamente 0,125" significa 0,125 ±0,025 y "aproximadamente 1,0" significa 1,0 ±0,2.
El término "deuterio" como se usa en el presente documento, se refiere a un isótopo estable de hidrógeno con una masa aproximadamente el doble que el isótopo más común, es decir, una masa de aproximadamente 2 unidades de masa atómica.
La expresión "semivida biológica", como se usa en el presente documento, se refiere al tiempo que requiere un cuerpo vivo para eliminar mediante eliminación normal la mitad de la cantidad de una sustancia administrada.
El término "tratar" se refiere a una intervención en una enfermedad tal como la administración de una composición farmacéutica a un sujeto que lo necesita. Dicho tratamiento implica dar un paso para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos tales como mitigar, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno o afección; disminuir el alcance de la enfermedad, trastorno o afección; retardar o ralentizar la progresión de una enfermedad, trastorno o afección; prevenir o reducir la posibilidad o frecuencia de recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección; mejorar o estabilizar una métrica (estadística) de la enfermedad, trastorno o afección; o promover por medios directos o indirectos la eficacia de otro medicamento con beneficio en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección.
La expresión "trastorno relacionado con la depresión" como se usa en el presente documento, incluye cualquier trastorno que cause, esté relacionado o definido por la depresión y cualquier trastorno o afección que tenga síntomas depresivos. Como se usa en el presente documento, este término también incluye trastornos cognitivos, de memoria, de abuso de sustancias y psicóticos. Los trastornos depresivos incluyen, pero sin limitación, depresión generalizada, trastorno depresivo mayor (depresión clínica), distimia, tendencias suicidas, depresión unipolar, depresión bipolar, depresión psicótica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, trastorno disfórico premenstrual, depresión endógena, depresión catatónica, trastorno de estrés postraumático, depresión posparto y cualquier combinación de los mismos. Otros trastornos y afecciones incluidos en la definición de trastornos relacionados con la depresión son los trastornos relacionados con la ansiedad; anhedonia; trastornos relacionados con la atención; trastornos relacionados con la psicosis; trastornos de la personalidad; trastornos del sueño; trastornos alimentarios; deterioro cognitivo (incluido el que acompaña a una lesión cerebral traumática (TBI) o deterioro cognitivo no relacionado con una TBI; deterioro de la memoria; trastornos del aprendizaje; dolor neuropático; dolor crónico de músculos o huesos; neuropatía diabética; ataque generalizado de debilidad muscular; episodios de sueño recurrentes durante el día; migraña; adicción; o una combinación de los mismos. Otros trastornos y afecciones incluidos en la definición de trastornos relacionados con la depresión son aquellos en los que estos síntomas se producen como consecuencia secundaria de alguna otra afección médica primaria, tal como un tumor, trastorno por abuso de sustancias, alcoholismo.
La expresión "sujeto que lo necesita" como se usa en el presente documento, se refieren a cualquier animal, preferentemente un mamífero y mucho más preferentemente, un ser humano. Los animales de laboratorio, animales de compañía y de servicio, animales de granja y animales de zoológico están incluidos en esta definición. Los animales preferidos incluyen ratones, ratas, conejos, monos, simios y seres humanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa una cantidad de un agente terapéutico, que, cuando se administra a un sujeto, tiene el efecto terapéutico deseado. Un efecto terapéutico es un efecto que trata el trastorno o afección pretendida, incluyendo mejorar la enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, incluyendo la reducción de un síntoma o el retraso de la aparición o reaparición de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente mediante la administración de una dosis y puede producirse solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz en una o más administraciones.
2. Visión general
En ocasiones, la afección médica es un trastorno relacionado con la depresión; un trastorno relacionado con la ansiedad; un trastorno relacionado con la atención; un trastorno relacionado con la psicosis; un trastorno de la personalidad; un trastorno alimentario; deterioro cognitivo (incluido el que acompaña a una lesión cerebral traumática (TBI) o deterioro cognitivo no relacionado con una TBI; dolor neuropático; dolor crónico de músculos o huesos; complicaciones diabéticas que dan como resultado lesiones nerviosas; ataque generalizado de debilidad muscular; episodios de sueño recurrentes durante el día; migraña; adicción; alcoholismo; trastorno por uso de sustancias; o cualquier combinación de los mismos. Específicamente, la invención se refiere a composiciones antidepresivas deuteradas de acción rápida que pueden actuar como moduladores alostéricos negativos del receptor GABA<a>que contiene la subunidad alfa5.
3. Realizaciones de la invención
A. Comentarios generales
Las referencias en la presente descripción a métodos de tratamiento deben interpretarse como referencias a compuestos y composiciones para su uso en esos métodos.
Las realizaciones de la invención se refieren a composiciones y métodos para el tratamiento de una o más afecciones médicas, en particular, incluyendo depresión y afecciones similares. La afección puede ser de cualquier tipo, pero, en realizaciones específicas, la afección a tratar es depresión mayor (trastorno de depresión mayor) y/o tendencias suicidas. Usando las composiciones y métodos de la invención, el tratamiento de la afección médica se produce, preferentemente, a un ritmo más rápido que los tratamientos actualmente conocidos para este tipo de enfermedad, trata con éxito a una fracción mayor de la población de pacientes y tiene menos efectos secundarios nocivos.
En realizaciones particulares de la divulgación, uno o más agonistas inversos parciales del sitio de unión a benzodiazepina de los receptores GABA<a>que contienen una subunidad a5 producen una rápida acción antidepresiva en las formas unipolar y bipolar de depresión y reducen la ideación suicida al restaurar la función normal de las sinapsis excitatorias. Tales consideraciones pueden caracterizarse, por ejemplo, usando modelos de depresión en roedores con cara, constructo y validez predictiva, tal como estrés crónico impredecible (CUS) o estrés multimodal crónico (restricción, luz estroboscópica y ruido blanco), para caracterizar las acciones de la administración aguda (24 horas) de los compuestos GABA-NAM selectivos de a5. La eficacia antidepresiva de los agonistas inversos parciales de los receptores GABA<a>que contienen la subunidad a5 se puede probarin vivoen animales de laboratorio, tales como ratones y ratas, utilizando las pruebas de preferencia por sacarosa y exploración social (Amatet al.,2010), por ejemplo. También se podría determinar la capacidad de los agonistas inversos parciales de receptores GABA<a>que contienen la subunidad a5 para revertir los marcadores electrofisiológicos de la depresión inducida por estrés usando análisis electrofisiológicos y bioquímicosin vitro.Estos efectos en modelos animales se pueden comparar con la ketamina, un bloqueador del receptor de glutamato que se sabe que tiene una eficacia antidepresiva rápida en seres humanos (Zarateet al.,2006).
En determinadas realizaciones de la presente divulgación, los pacientes pueden someterse a una exploración psiquiátrica convencional para determinar criterios DSM-IV para episodios depresivos mayores. En realizaciones específicas, se proporciona al individuo una solución salina que comprende uno o más de los agonistas, tal como infusión lenta (aprox. 30-60 min), por ejemplo. Las pruebas de evaluación relacionadas con la depresión y otras, tal como la escala de Hamilton para la evaluación de la depresión, Inventario de Depresión de Beck, las escalas visuales analógicas puntúan como "alta" la intoxicación y la escala breve de evaluación psiquiátrica, pueden administrarse de forma repetida; solo como ejemplo, pueden administrarse durante un período de cuatro horas después de la administración del fármaco y diariamente durante los siete días siguientes. La eficacia antidepresiva, así como las respuestas psicomiméticas o ansiogénicas, se determina sobre los cambios en las puntuaciones de las pruebas, en realizaciones específicas para mostrar la eficacia con un compuesto en particular.
Las realizaciones específicas de la invención implican moduladores alostéricos negativos de los receptores GABA<a>que contienen la subunidad alfa5, que son antidepresivos de acción rápida que abordan la depresión y/o reducen las tendencias suicidas. Preferentemente, estos moduladores son novedosos compuestos deuterados que ofrecen discretas ventajas sobre los moduladores no deuterados. Estas ventajas pueden incluir una biodisponibilidad prolongada en el sujeto tratado.
El deuterio es un isótopo no radiactivo del hidrógeno, estable y de origen natural. El hidrógeno consiste en un electrón que rodea un núcleo compuesto por un protón y tiene una masa de aproximadamente 1,0 unidad de masa atómica (UMA). El deuterio también tiene un solo electrón pero su núcleo contiene un neutrón y un protón, dando como resultado una masa atómica de aproximadamente 2,0 UMA. Cuando se incorpora un exceso de deuterio a las moléculas en lugar de hidrógeno, conocido como deuteración, el compuesto deuterado es similar al compuesto totalmente de hidrógeno. En general, los compuestos deuterados tienen formas y tamaños que son esencialmente indistinguibles de sus análogos totalmente de hidrógeno. Además, el deuterio tiene una toxicidad sistémica notablemente baja. Los organismos unicelulares a menudo pueden cultivarse en condiciones de deuteración total. Por añadidura, los seres humanos pueden tolerar altos niveles de deuterio en los fluidos corporales. Adicionalmente, los compuestos deuterados tienen una larga historia de uso seguro en seres humanos como sondas metabólicas y farmacocinéticas. Por tanto, la deuteración selectiva se puede utilizar en compuestos y composiciones farmacéuticas para crear nuevos fármacos, como se describe en el presente documento, que cubran necesidades médicas no cubiertas. Varios fármacos deuterados han entrado en evaluación clínica. El primer fármaco deuterado ha sido aprobado por la FDA (Austedo™; deutetrabazina) para el corea de Huntington.
Se ha demostrado que los moduladores alostéricos negativos para alfa-5 GABA<a>actúan como antidepresivos rápidos en varios modelos de depresión en ratones. Posteriormente se presentó una patente de uso para el uso de GABA<a>alfa5 NAM como agentes antidepresivos. Para diseñar una composición farmacológica para el tratamiento de acción rápida de la depresión y afecciones relacionadas, se usó como referencia la (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (conocida como RG-1662), un NAM selectivo de GABA<a>alfa5 que se demostró que era seguro (pero no eficaz) en ensayos clínicos de fase II como nootrópico.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición y métodos para usar la composición para tratar y/o mejorar la depresión y/o tendencias suicidas en un sujeto humano y otros trastornos relacionados con la depresión que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador alostérico negativo deuterado de receptores GABA<a>que contienen subunidades alfa5. En una realización más preferida, el modulador es una versión de r G-1662), un modulador alostérico (NAM) negativo para los receptores GABA<a>5 que previamente se ha demostrado que es seguro en ensayos clínicos de fase II, que ha sido modificado mediante la sustitución de átomos de hidrógeno por deuterio en uno o más sitios específicos que son sitios de hidrólisis en el hígado para prolongar su semivida en el cuerpo humano.
(1,1-Dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona
B. Compuestos
Los moduladores alostéricos negativos selectivos para receptores GABA<a>que contienen subunidades alfa (tal como (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662)) pueden modificarse sustituyendo iones de hidrógeno por iones de deuterio en posiciones de las moléculas que son sustratos para la hidrólisis por enzimas hepáticas degradativas. Esta modificación ralentiza la tasa de hidrólisis y catabolismo de los compuestos en el cuerpo. Esto prolonga la biodisponibilidad de los compuestos independientemente de la vía de administración y aumenta su utilidad clínica como antidepresivos de acción rápida.
Los moduladores alostéricos negativos selectivos de la subunidad alfa5 existentes de receptores GABA<a>no son óptimamente eficaces porque sus perfiles farmacocinéticos son demasiado rápidos (semivida corta) debido a la rápida hidrólisis por enzimas hepáticas catalíticas, reduciendo la biodisponibilidad en los receptores críticos necesarios para proporcionar alivio terapéutico. Introduciendo un deuterio en uno o más sitios de hidrólisis metabólica, la tasa de catabolismo se ralentiza, aumentando así la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica, y reduciendo la necesidad de dosificación frecuente del fármaco y el uso de menos dosis, reduciendo así los posibles efectos secundarios y mejorando el cumplimiento.
Por tanto, los compuestos según la invención están deuterados. El contenido de deuterio en cualquier átomo de hidrógeno particular en los compuestos puede variar desde nada de deuterio (o la abundancia natural de deuterio), hasta aproximadamente un 95 % de deuterio o más. Preferentemente, los átomos de hidrógeno que son los sitios de hidrólisis en el metabolismo hepático están enriquecidos con deuterio. Estos sitios se identificaron por primera vez en ensayosin vitroque utilizan hepatocitos cultivados para poder dirigir específicamente su sustitución química. Cuando este procedimiento de deuteración se haya realizado en RG-1662, este compuesto se denomina en el presente documento NCGC-43.
Los compuestos preferentes derivan de GR-1662 y se seleccionan entre el grupo que consiste en (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4ilmetoxi)nicotinonitrilo; ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metild3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico; y (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metild3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (NCGC-43). En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto GABA-NAM selectivo de la subunidad alfa5 deuterado se sintetiza usando los métodos de reacción/síntesis descritos en el Ejemplo 1 y el compuesto deuterado se caracteriza usando RMN.
Los compuestos según la invención incluyen los compuestos GABA-NAM:
que preferentemente están deuterados y, de la forma más preferente, están deuterados en el lugar donde se produce el metabolismo hepático en el compuesto.
Por añadidura, la invención incluye los compuestos intermedios
El compuesto preferente es
Los compuestos de la invención incluyen la base y cualquier hidrato, solvato, ácido farmacéuticamente aceptable o una sal del mismo, y puede ser amorfo o en cualquier forma cristalina, o como un aceite o cera. Puede usarse cualquier sal farmacéuticamente aceptable, según sea conveniente. En general, dichas sales derivan de ácidos y bases o metales inorgánicos u orgánicos farmacéutica y biológicamente aceptables. Algunos ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación: las sales acetato, adipato, alginato, amonio, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bicarbonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, carbonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, magnesio, maleato, malonato, metanosulfonato (mesilato), 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, potasio, propionato, salicilato, sodio, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato (tosilato) y undecanoato.
Los compuestos también incluyen todas las formas estereoquímicas de los agentes terapéuticos (es decir, las configuraciones R y/o S para cada centro asimétrico). Por lo tanto, enantiómeros individuales, las mezclas racémicas y los diastereómeros de los agentes terapéuticos están dentro del alcance de la invención. También están dentro del alcance de la invención los isómeros estéricos y los isómeros posicionales de los agentes terapéuticos.
C. Composiciones
En realizaciones de un método preferidas, los compuestos descritos en el presente documento se formulan y se administran como una composición farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes farmacéuticos, incluyendo uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento e incluyendo uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento con un agente adicional, tal como un fármaco anticanceroso de otra clase. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a cualquier compuesto o grupo de compuestos conveniente que no sea tóxico y que no destruya ni disminuya significativamente la actividad farmacológica del agente terapéutico con el que se formula. Dichos vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables abarcan cualquiera de los vehículos sólidos, líquidos o gaseosos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica, tal como aquellos analizados en la materia.
Un vehículo adecuado depende de la vía de administración contemplada para la composición farmacéutica. Las vías de administración las determina el experto según su conveniencia, la salud y el estado del sujeto a tratar, y la ubicación y etapa de la afección a tratar.
Dichas rutas pueden ser cualquier ruta que el médico considere más eficaz o conveniente teniendo en cuenta consideraciones tales como el paciente, el estado general del paciente y la afección específica a tratar. Por ejemplo, las vías de administración pueden incluir, pero sin limitación, local y parenteral, incluidas oral, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, transmucosa, cobertura de heridas, inhalación, insuflación, rectal, vaginal, nasal, cobertura de heridas, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraarterial, inyección intratecal, inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intraperitoneal, inyección local directa y similares. La administración puede darse mediante transfusión o infusión y puede administrarse mediante un implante, una bomba implantada o una bomba externa, o cualquier dispositivo conocido en la técnica.
Por lo tanto, las formas que puede adoptar la composición farmacéutica incluirán, pero sin limitación: comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pastillas para chupar, grageas, pastillas, gránulos, soluciones orales, polvos para dilución, polvos para inhalación, vapores, gases, soluciones estériles u otros líquidos para inyección o perfusión, parches transdérmicos, parches bucales, insertos e implantes, supositorios rectales, supositorios vaginales, cremas, lociones, aceites, ungüentos, coberturas tópicas (por ejemplo, coberturas y vendajes para heridas), suspensiones, emulsiones, vesículas lipídicas y similares.
Se contempla el uso de cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable con la invención, tales como los vehículos y excipientes conocidos en la técnica. Los vehículos pueden incluir, por ejemplo, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz), celulosas (por ejemplo, celulosa microcristalina, metilcelulosa y similares), azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, fructosa y similares), arcillas, minerales (por ejemplo, talco y similares), gomas, aromatizantes, olores y fragancias, conservantes, colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, edulcorantes, geles, ceras, lípidos (por ejemplo, vesículas lipídicas o nanopartículas), aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol, disolventes (por ejemplo, agua o disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables), soluciones salinas (por ejemplo, soluciones salinas, soluciones de electrolitos, soluciones salinas lactadas y similares), emulsionantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, cargas, adyuvantes, dispersantes, aglutinantes, ajustadores y tampones de pH, agentes antibacterianos (por ejemplo, alcohol bencílico, metilparabenos y similares), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, bisulfito de sodio y similares), agentes quelantes (por ejemplo, EDTA y similares), fluidificantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares). Los compuestos o composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos se pueden proporcionar en recipientes tales como envases de tipo blíster, ampollas, frascos, jeringas precargadas y similares. También se contemplan composiciones de liberación prolongada y sostenida para su uso con y en las realizaciones de la invención. Por lo tanto, los vehículos adecuados pueden incluir cualquiera de los ingredientes conocidos para lograr una liberación retardada, liberación prolongada o liberación sostenida de los componentes activos. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz.
D. Dosis
Según una realización de la invención, los GABA-NAM selectivos alfa5 deuterados, tales como NCGC-43, se administran a un sujeto humano en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquier vía de administración conveniente. La dosis del compuesto de la invención se administra al sujeto a intervalos convenientes tal como cada 0,5, 1,2, 3 o más días, semanalmente o en cualquier intervalo conveniente, en regímenes de dosificación repetitivos. El compuesto se puede administrar solo como monoterapia o en combinación con una o más terapias diferentes, ya sea en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas, proporcionado al mismo tiempo o en diferentes momentos, en dosis únicas o en un régimen de dosificación repetitivo.
Los regímenes de tratamiento incluyen una administración única o un ciclo de administraciones que duran dos o más días, incluyendo una semana, dos semanas, varias semanas, un mes, 30 días, 60 días, 90 días, varios meses, seis meses, un año o más, incluyendo la administración durante el resto de la vida del sujeto. El régimen puede incluir múltiples dosis por día, una dosis por día o por semana, por ejemplo, o una administración de infusión prolongada que dure una hora, varias horas, un día completo o más.
Las cantidades de dosificación por administración incluyen cualquier cantidad determinada por el médico y dependerán del tamaño del sujeto a tratar, el estado de salud del sujeto, la vía de administración, la afección a tratar o prevenir, y similares. En general, se contempla que para la mayoría de los sujetos, una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100mg/kg es adecuada, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferentemente son útiles de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y de la forma más preferente de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Esta dosis se puede administrar semanalmente, diariamente o varias veces al día. Se puede administrar una dosis de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg o 1000 mg.
Preferentemente, una dosis terapéuticamente eficaz da como resultado la presencia de compuestos deuterados en el líquido cefalorraquídeo del sujeto en una concentración suficiente para unirse entre el 10 y el 75 % de todo el receptor GABA<a>para reducir la función del receptor GABA<a>en al menos aproximadamente un 10 a un 75 %. Por añadidura, las composiciones deuteradas preferidas tienen una semivida larga cuando se administran terapéuticamente a un mamífero tal como un sujeto humano, incluyendo compuestos deuterados de RG-1662 para producir una biodisponibilidad mejorada y una semivida aumentada cuando se administran a un sujeto humano.
En determinadas realizaciones, los métodos de la invención implican la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de GABA-NAM deuterados selectivos de la subunidad alfa5 en combinación (secuencial o concomitantemente) con otro fármaco antidepresivo. Los fármacos antidepresivos pueden incluir, por ejemplo, uno o más de un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de triple recaptación, un modulador de la función de acetilcolina del SNC, un estimulante, un antiglucocorticoide, un antagonista del receptor de glutamato de tipo NMDA, un antidepresivo tricíclico, un fármaco usado para reducir el deseo y la abstinencia en el trastorno por abuso de sustancias o el alcoholismo, y cualquier combinación de los mismos.
E. Métodos
Los compuestos GABAA5-NAM, de los cuales RG-1662 es miembro, tienen utilidad potencial en el tratamiento de afecciones psiquiátricas y neurológicas como el síndrome de Down, el trastorno bipolar, la ansiedad patológica y trastornos del espectro autista. En el presente documento, la invención se refiere a métodos para el tratamiento, prevención o mejora de al menos un síntoma en un individuo que sufre un trastorno relacionado con la depresión como se ha definido anteriormente.
Los sujetos contemplados como "que necesitan" los métodos de la invención se refieren a cualquier animal, preferentemente un mamífero, y, de la forma más preferente, un paciente humano que padece un trastorno relacionado con la depresión, incluyendo cualquier trastorno que cause, esté relacionado o definido por la depresión y cualquier trastorno o afección que tenga síntomas depresivos. Como se usa en el presente documento, este término también incluye trastornos cognitivos, de la memoria y psicóticos. Los trastornos depresivos incluyen, pero sin limitación, depresión generalizada, trastorno depresivo mayor (depresión clínica), distimia, tendencias suicidas, depresión unipolar, depresión bipolar, depresión psicótica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, trastorno disfórico premenstrual, depresión endógena, depresión catatónica, trastorno de estrés postraumático, depresión posparto, trastorno de estrés postraumático y cualquier combinación de los mismos. Otros trastornos y afecciones incluidos en la definición de trastornos relacionados con la depresión son los trastornos relacionados con la ansiedad; anhedonia; trastornos relacionados con la atención; trastornos relacionados con la psicosis; trastornos de la personalidad; trastornos del sueño; trastornos alimentarios; deterioro cognitivo (incluido el que acompaña a una lesión cerebral traumática (TBI) o deterioro cognitivo no relacionado con una TBI; deterioro de la memoria; trastornos del aprendizaje; dolor neuropático; dolor crónico de músculos o huesos; neuropatía diabética; ataque generalizado de debilidad muscular; episodios de sueño recurrentes durante el día; migraña; adicción; o una combinación de los mismos. Otros trastornos y afecciones incluidos en la definición de trastornos relacionados con la depresión son aquellos en los que estos síntomas se producen como consecuencia secundaria de alguna otra afección médica primaria, tal como un tumor, trastorno por abuso de sustancias, alcoholismo. Dichos sujetos se tratan mediante la administración del compuesto NCGC-43 deuterado de RG-1662 o una composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, administrados preferentemente aproximadamente una vez al día, semana, mes o según sea necesario. Las vías de administración preferidas son la oral, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, transmucosa, cobertura de heridas, inhalación, insuflación, rectal, vaginal, nasal, cobertura de heridas, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraarterial, inyección intratecal, inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intraperitoneal, inyección local directa y similares. La administración puede darse mediante transfusión o infusión y puede administrarse mediante un implante, una bomba implantada o una bomba externa, o cualquier dispositivo conocido en la técnica.
4. Ejemplos
La presente invención no se limita a los procesos, composiciones, o metodologías concretas descritas, ya que pueden variar. La terminología utilizada en la descripción tiene por objeto describir las versiones o realizaciones particulares únicamente, y no tiene por objeto limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Aunque en la práctica o el ensayo de realizaciones de la invención se puede utilizar cualquier método y material similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen los métodos, dispositivos y materiales preferentes.
Ejemplo 1: Métodos químicos de síntesis.
NCGC00508843 se sintetizó a partir de (3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol de la siguiente manera. El tratamiento de (3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol con deuteróxido de sodio en una mezcla de óxido de deuterio y metanol deuterado a temperatura elevada produjo (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol. A esto le siguió una sustitución aromática nucleofílica con 6-cloronicotinonitrilo para producir 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metild3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo. La hidrólisis del nitrilo al ácido en disolventes deuterados también aumentó la incorporación de deuterio al 95 %. Por último, el acoplamiento de amida con 1,1-dióxido de tiomorfolina produjo NCGC - 43.
Los compuestos deuterados se sintetizaron a partir de RG-1662 para producir (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3- il)metanona (NCGC00508843; NCGC-43) en cuatro etapas a partir de materiales comerciales, con un rendimiento global del 33 %. La incorporación de deuterio medida mediante RMN 1H era del 95 %.
80% a 90% de incorporación
de deuterio
La síntesis de (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol se realizó de la siguiente manera. Se colocó (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol (500 mg, 2,4 mmol) en un vial para microondas con una barra agitadora. A esto se le añadieron 2,0 ml de óxido de deuterio, 8,0 ml de CD3OD y 1,0 ml de NaOD al 30 % en D2O. El vial se selló y se calentó a 85 °C durante dos horas con irradiación de microondas. Luego se enfrió el vial y se inactivó añadiendo cloruro de amonio acuoso. El compuesto se extrajo en acetato de etilo y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar el producto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 99 % (504 mg) sin purificación adicional. El análisis de RMN<1>H indicó aproximadamente un 80 % de incorporación de deuterio. RMN<1>H (400 MHz, CDCh ) 87,91-7,68 (m, 2H), 7,18-6,98 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,41-2,36 (m, 0,6 H, 80 % de incorporación de deuterio). RMN<13>C (101 MHz, cdcla) 8168,7, 163,7 (d,j c-F=25l,5Hz, 1C) 161,7, 130,4, 130,3, 125,2, 116,1, 115,9, 113,0, 53,6, 10,7 (m, división de C-D). MS: Esperado: 211,2 (M+H). Observado: 211,1.
Se sintetizó 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo del siguiente modo. Se añadió hidruro de sodio (120 mg, 2,9 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a una solución de (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol (504 mg, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5,0 ml) a 0 °C. A continuación, se añadió mediante una jeringa una solución de 6-cloroniconinonitrilo (400 mg, 2,9 mmol) en THF (5,0 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Luego se inactivó añadiendo bicarbonato de sodio acuoso. La reacción se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 % a 100 % de acetato de etilo en hexanos) dio el producto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75 % (560 mg). La incorporación de deuterio se mantuvo en aproximadamente el 80 %. RMN<1>H (400 MHz, CDCla) 88,47 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz,<1>H), 7,81 (dd,J= 8,7, 2,3 Hz,<1>H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 2H), 6,84 (dd,J= 8,7, 0,8 Hz,<1>H), 5,29 (s, 2H), 2,57-2,51 (m, 0,6 H, 80% de incorporación de deuterio). RMN<13>C (101 MHz, CDCL3) 8 170,3, 164,8, 163,8 (d,Jc-f= 250,5 Hz, IC) 162,0, 151,7, 141,5, 130,3, 130,2, 125,2 (d,Jc_p=3,0 Hz, 1C), 117,0, 116,2, 116,0, 112,2, 109,1, 103,3, 57,8, 11,2 (m, división C D). MS: Esperado: 313,3 (M+H). Observado: 313,1.
El ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico se sintetizó del siguiente modo. Se añadió óxido de deuterio (5,0 ml) y deuteróxido de sodio (2,5 g, 18 mmol, 30 % peso en D2O) a un vial que contenía una solución de 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo (560 mg, 1,8 mmol)) en d4- metanol (7,0 ml). Se selló el vial y la reacción se calentó a 55 °C y se agitó durante 16 horas. A continuación, se enfrió el vial y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso. El pH se ajustó a 2 y la reacción se extrajo con acetato de etilo para dar el producto bruto (560 mg), que se usó sin purificación adicional. La incorporación de deuterio aumentó hasta aproximadamente el 95 % de incorporación.
La (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (NCGC00508843) se sintetizó de la siguiente manera. Se disolvió ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico bruto (560 mg, 1,7 mol) en dimetilformamida (DMF) (3,0 ml). A esto se añadió tiomorfolina, clorhidrato de 1,1 -dióxido (350 mg, 2,0 mmol), seguido de hexafluorofosfato, azabenzotriazol tetrametil uronio (HATU) (770 mg, 2,0 mmol) y trimetilamina (350 mg, 3,4 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas. A continuación se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (3X). Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % a 100 % de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado. El disolvente se retiró, el compuesto se redisolvió en etanol y el etanol se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 45 % (340 mg). Se midió que la incorporación de deuterio era del 95 % mediante RMN<1>H. RMN<1>H (400 MHz, CDCh ) 8 8,28 (dd,J= 2,4, 0,8 Hz,<1>H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,70 (ddd,J= 8,5, 2,4, 0,7 Hz,<1>H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,82 (dt,J= 8,6, 0,8 Hz,<1>H), 5,26 (s, 2H), 4,24-3,95 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 0,05 H (95 % de deuterio)). RMN<13>C (101 MHz, CD3OD) 8171,8, 170,7, 165,4, 165,1(d,Jc-F=247 Hz, 1C) 163,3, 147,5, 139,8, 131,6, 131,5, 125,6, 117,0, 116,8, 112,1, 111,8, 111,0, 58,1, 52,7, 38,9. MS: Esperado: 449,5 (M+H). Observado: 449,1. PF: 132,3 °C.
Véanse en la figura 1 los espectros de RMN de compuestos intermedios, como está indicado. Cuando el compuesto final no es estable como la sal HCl, se puede utilizar otra sal o el compuesto se puede formular como base libre.
Ejemplo 2. Estudios preclínicos de acciones antidepresivas y falta de acciones ansiogénicas.
La figura 2 muestra una comparación de NCGC-43 y ketamina en la prueba de preferencia de sacarosa que demuestra el efecto antidepresivo rápido y persistente similar a la ketamina de NCGC-43. En la prueba de preferencia de sacarosa, a las ratas se les asignó una tarea de elección de dos botellas durante la noche (en la que el consumo de solución de sacarosa se muestra como un porcentaje de la solución total consumida) antes de comenzar el estrés (basal), inmediatamente después de 14 días de estrés multimodal crónico y 24 horas, 7 días y 14 días después de una inyección de NCGC-43 (3 mg/kg, gris), ketamina (20 mg/kg, naranja) o vehículo (solución DMSO, azul), todo mientras continúa con el estrés multimodal crónico diario. Un grupo de control no recibió ni estrés ni fármaco (amarillo). El estrés crónico disminuyó la preferencia por la sacarosa, un signo de anhedonia, mientras que una sola inyección de ketamina o NCGC-43 restableció la preferencia por sacarosa de manera rápida (en 24 horas) y persistente (hasta 14 días).
Los efectos del NCGC-43 fueron comparables a los de la ketamina, que se sabe que produce efectos antidepresivos rápidos y persistentes en seres humanos.
La figura 3 muestra una comparación de NCGC-43 y ketamina en la prueba de interacción social que demuestra el efecto antidepresivo rápido y persistente similar a la ketamina de NCGC-43. En la prueba de interacción social, a las ratas se les dio la opción de pasar tiempo en una cámara con una nueva rata juvenil enjaulada o en una cámara con una jaula vacía. En la prueba de interacción social, a las ratas se les dio la opción de pasar tiempo en una cámara con una nueva rata juvenil enjaulada y una cámara con una jaula vacía antes de comenzar el estrés (basal), inmediatamente después de 14 días de estrés multimodal crónico y 24 horas después de una inyección de NCGC-43 (3 mg/kg, gris), ketamina (20 mg/kg, naranja) o vehículo (solución DMSO, azul). La interacción social se calculó como porcentaje de tiempo pasado con el nuevo animal. Un grupo de control no recibió ni estrés ni fármaco (amarillo). El estrés crónico disminuyó las interacciones sociales, un signo de anhedonia, mientras que una sola inyección de ketamina o NCGC-43 restauró su preferencia por interactuar con un nuevo animal.
La figura 4 muestra los efectos del NCGC-43 en la prueba de campo abierto. La figura 4A es un esquema de la prueba de campo abierto. La figura 4B muestra que ni el estrés crónico ni la inyección de NCGC-43 o vehículo tuvieron efectos significativos sobre la actividad locomotora general. La figura 4C muestra que ni el estrés crónico ni la inyección de NCGC-43 o vehículo tuvieron efectos significativos sobre el tiempo que el animal pasó en las esquinas y laterales durante los procedimientos de prueba, consistente con ningún cambio en el estado de ansiedad de los animales en ninguna condición. La figura 4D muestra que ni el estrés crónico ni la inyección de NCGC-43 o vehículo tuvieron efectos significativos en la relación entre el tiempo que el animal pasó en el centro de la cámara y el tiempo que pasó en las esquinas/laterales durante los procedimientos de prueba, consistente con ningún cambio en el estado de ansiedad de los animales en ninguna condición. La figura 4E muestra que ni el estrés crónico ni la inyección del vehículo NCGC-43 o del vehículo tuvieron efectos significativos sobre la latencia antes de que los animales entraran por primera vez al centro de la cámara, consistente con ningún cambio en el estado de ansiedad de los animales, mientras que NCGC-43 disminuyó levemente la latencia, consistente con un efecto ansiolítico modesto. Se realizaron mediciones de comportamiento antes de comenzar con el estrés (basal), inmediatamente después de 14 días de estrés multimodal crónico y 24 horas después de una inyección de NCGC-43 (3 mg/kg) o vehículo (solución DMSO).
La figura 5 muestra una comparación de NCGC-43 y ketamina en el laberinto en cruz elevado, que demuestra la falta de una respuesta ansiolítica al NCGC-43. En el laberinto en cruz elevado, a las ratas se les dio la opción de pasar tiempo en uno de los dos brazos de un laberinto elevado en forma de cruz (un brazo cerrado y el otro abierto), inmediatamente después de 14 días de estrés multimodal crónico y 24 horas después de una inyección de NCGC-43 (3 mg/kg) o ketamina (20 mg/kg). Un grupo de control no fue sometido a estrés y recibió una inyección de vehículo (DMSO). Una sola inyección de ketamina aumentó el porcentaje de tiempo que la rata pasó en el brazo cerrado, consistente con un aumento de la ansiedad o el miedo. Ni el estrés ni el NCGC ni la inyección del vehículo tuvieron efecto sobre el tiempo pasado en el brazo cerrado, consistente con que no aumentaron la ansiedad o el miedo.
La figura 6 muestra una comparación de NCGC-43 y ketamina en la prueba de nado forzado. En la prueba de nado forzado, se colocan ratas no tratadas previamente y ratas sometidas a 14 días de estrés multimodal crónico en un tanque lleno de agua (durante 5 minutos), 1 hora o 24 horas después de una inyección de NCGC-43 (3 mg/kg), ketamina (20 mg/kg) o vehículo (solución DMSO), y se monitorizó el tiempo que los animales permanecieron inmóviles (Figura 6A) y la latencia hasta que los animales dejaron de luchar y se quedaron inmóviles (Figura 6B), respuestas de comportamiento que se dice que son análogas en roedores a la "desesperación conductual". Veinticuatro horas después de la inyección de NCGC-43 y ketamina, se produjo una disminución en el tiempo que los animales permanecieron inmóviles (Figura 6A) y un aumento en la latencia hasta que los animales dejaron de luchar y se quedaron inmóviles (Figura 6B), en comparación con los animales estresados a los que se les administró vehículo. Tanto el NCGC-43 como la ketamina ejercen una respuesta similar a la de un antidepresivo en esta prueba. La comparación de las respuestas a 1 hora y 24 horas sugiere que NCGC-43 ejerce efectos rápidos y persistentes similares a los descritos previamente para la ketamina (Zanoset al.,2016). Véanse también la figura 6C y la figura 6D.
La figura 7 muestra la relación dosis-respuesta de NCGC-43 en la prueba de nado forzado. Los inventores observaron que dosis crecientes de NCGC-43 administradas por vía intraperitoneal tuvieron mayores efectos sobre la latencia de la inmovilidad, independientemente de si se midió 1 o 24 horas después de la inyección, con eficacia significativa a 1 y 3 mg/kg.
Ejemplo 3. Estudios de estabilidad metabólica en hepatocitos.
El hígado es el principal órgano metabólico de los mamíferos. Basmisanil se metaboliza de la siguiente manera.
En la Tabla 1, a continuación, se presentan datos sobre la semivida de RG-1622 en hepatocitos de hígado humano y de rata,in vitro,mostrando un aumento en la semivida de los compuestos deuterados. La estabilidad mejoró más en los hepatocitos humanos en comparación con los hepatocitos de rata, con variación entre los estudios de hepatocitos. Por tanto, el compuesto deuterado RG-1662 es más estable metabólicamente. Una semivida más larga también permite una dosificación menos frecuente. Los compuestos preferentes son más potentes y eficaces y preferentemente están deuterados. La deuteración se localiza preferentemente en el sitio del metabolismo, ya que la instalación de átomos de deuterio en el sitio del metabolismo aumenta más fácilmente la semivida del compuesto.
T l 1. mivi l m R -1 2 n h iin^ vir .
En un segundo estudio, los estudios de estabilidad mostraron un metabolismo rápido en ratas y un metabolismo menos rápido en hepatocitos humanos, con una semivida en ratas de 0,33 horas y una semivida en seres humanos de 6 horas. Los estudios de identificación de metabolitos siguieron estos ensayos para confirmar el sitio de hidrólisis.
Referencias
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3. Zanos,et al.,Nature, 533:481-486, 2016.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto GABAA5-NAM deuterado según la Fórmula I:
    en donde Ri, R2 y R3 son cada uno independientemente H o D, con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 es D y en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o D.
  2. 2. El compuesto GABAA5-NAM deuterado de la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son H.
  3. 3. Un compuesto GABAA5-NAM, que es-(1,1-dióxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662); que está deuterado.
  4. 4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en a. (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il)metanol; b. 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4ilmetoxi)nicotinonitrilo; y c. ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico.
  5. 5. El compuesto GABAA5-NAM deuterado de la reivindicación 1 según la Fórmula II
  6. 6. Un método para sintetizar un compuesto de basmisanil deuterado de la reivindicación 1, que comprende: (a) tratar (3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol con una base o en condiciones básicas en presencia de un donante de deuterio o seguido de un donante de deuterio; (b) añadir el producto de la etapa (a) a 6-cloronicotinonitrilo o 6-cloronicotinato de metilo; (c) hidrolizar el producto de la etapa (b) en el ácido carboxílico; y (d) acoplar amida al producto de la etapa (c) con 1,1 -dióxido de tiomorfolina o una sal de la misma.
  7. 7. El método de la reivindicación 6, en donde el donante de deuterio es D2O o CD3OD.
  8. 8. Un método para formar un compuesto RG-1662 deuterado que comprende tratar un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; y ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotínico con una base en presencia de un disolvente que contiene deuterio.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el disolvente que contiene deuterio es D<2>O.
  10. 10. Un compuesto GABA<A5>-NAM deuterado de la reivindicación 1 que tiene una semivida biológica más larga cuando se administra a un mamífero que un compuesto no deuterado de la misma estructura.
  11. 11. Un compuesto GABA<A5>-NAM deuterado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5 para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con la depresión en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto GABA<a>5-NAM deuterado.
  12. 12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se administra por vía oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, mediante insuflación o en un parche dérmico.
  13. 13. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se administra al sujeto cada 0,5, 1, 2, 3 o 4 días.
  14. 14. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto GABAA5-NAM deuterado se administra al sujeto en combinación con una o más terapias adicionales para el tratamiento o mejora de la depresión.
  15. 15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en donde la una o más terapias adicionales comprenden la administración de un fármaco antidepresivo seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de triple recaptación, un modulador de la función de la acetilcolina del SNC, un estimulante, un antiglucocorticoides, un antagonista del receptor de glutamato de tipo NMDA, antidepresivos tricíclicos y cualquier combinación de los mismos.
  16. 16. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde el trastorno relacionado con la depresión se selecciona entre el grupo que consiste en depresión general, trastorno depresivo mayor (depresión clínica), distimia, tendencias suicidas, depresión unipolar, depresión bipolar, depresión psicótica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, trastorno disfórico premenstrual, depresión endógena, depresión catatónica, trastorno de estrés postraumático, depresión posparto, depresión derivada de una enfermedad o lesión, depresión derivada de fármacos o alcohol, depresión resistente al tratamiento y cualquier combinación de los mismos.
  17. 17. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde el trastorno relacionado con la depresión se selecciona entre el grupo que consiste en aquellos que ocurren como consecuencia secundaria de otra afección médica primaria seleccionada entre el grupo que consiste en un tumor, traumatismo, trastorno por abuso de sustancias y alcoholismo.
  18. 18. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto GABA<a>5-NAM deuterado se selecciona entre el grupo que consiste en (3-(4-fluofenil)-5-(methyld3)isoxazol-4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metild3)isoxazol-4ilmetoxi)nicotinonitrilo; ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotínico; y (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona.
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