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ES2986439T3 - Procedimientos y formas cristalinas de lumacaftor - Google Patents

Procedimientos y formas cristalinas de lumacaftor Download PDF

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ES2986439T3
ES2986439T3 ES18736629T ES18736629T ES2986439T3 ES 2986439 T3 ES2986439 T3 ES 2986439T3 ES 18736629 T ES18736629 T ES 18736629T ES 18736629 T ES18736629 T ES 18736629T ES 2986439 T3 ES2986439 T3 ES 2986439T3
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ES
Spain
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lumacaftor
sodium
potassium
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ES18736629T
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English (en)
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Ravindra Babu Bollu
Prasanta Kumar Dalasingh
Sushmita Dwarampudi
Chandrahasa Reddy Annem
Uma Maheswer Rao Vasireddi
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Laurus Labs Pvt Ltd
Original Assignee
Laurus Labs Pvt Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere en general a formas cristalinas de Lumacaftor, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas de las mismas. La presente invención también se refiere a un proceso mejorado para la preparación de Lumacaftor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos y formas cristalinas de lumacaftor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de lumacaftor, a saber, la Forma-LA1.
Antecedentes de la invención
El ácido 3-{6-{[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il}benzoico, comúnmente conocido como lumacaftor que tiene el compuesto de Fórmula I, es un modulador de la actividad del CFTR y, por tanto, útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR tales como fibrosis quística (FQ).
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad recesiva autosómica mortal asociada con una hidratación defectuosa de las vías respiratorias pulmonares debido a la pérdida de la función del canal regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en las superficies celulares epiteliales.
En pacientes con FQ, mutaciones en CFTR expresadas de forma endógena en epitelios respiratorios conducen a una secreción reducida de aniones apicales lo que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte aniónico contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen típicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, conducen a la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ exhiben una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de diarrea - quizás explicando la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la población. Se ha demostrado que lumacaftor restablece la función de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
Lumacaftor está disponible en una sola pastilla con combinación de Ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor que tiene el nombre comercial Orkambi®se usa para tratar personas con fibrosis quística que tienen la mutación F508del en el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Lumacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals y la combinación de lumacaftor/Ivacaftor fue aprobada por la FDA en 2015.
La publicación PCT N.° 2007/056341 ("la publicación '341") describe moduladores de transportadores de la casete de unión a ATP ("ABC") que incluyen el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística ("CFTR") tal como lumacaftor. La publicación '341 describe un procedimiento para la preparación de lumacaftor mediante la reacción de la Fórmula II (intermedio clorado) con la Fórmula III mediante irradiación con microondas a una temperatura de aproximadamente 150 °C para obtener lumacaftor, que se purifica mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa. El procedimiento descrito en la publicación '341 se representa esquemáticamente como sigue:
La síntesis de lumacaftor tal como se describe en la publicación '341 adolece de ciertos inconvenientes ya que esta implica:
a) la reacción de Fórmula II (intermedio de cloro) con la Fórmula III implica la irradiación de microondas a 150 °C. El uso de técnicas especiales tales como reacción por irradiación de microondas no es viable para operaciones a escala comercial ya que esta técnica implica equipos caros especializados, y
b) implica tediosas purificaciones por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, que contribuyen al impacto significativo sobre el rendimiento y pureza finales, hace que el procedimiento no sea viable para la fabricación a gran escala.
La publicación PCT N.° 2009/073757 ("la publicación '757") describe la Forma cristalina I de lumacaftor. La publicación '757 también describe un procedimiento alternativo para la preparación de lumacaftor. El procedimiento ejemplificado en la publicación '757 implica un procedimiento prolongado tal como el uso de un intermedio éster como material de partida y seguido de hidrólisis del grupo éster en la etapa final para obtener lumacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '757 se representa esquemáticamente como sigue:
La publicación PCT N.° 2011/127290 ("la publicación '290") describe la Forma cristalina A de la sal hidrocloruro de lumacaftor y describe además diversos solvatos isoestructurales de lumacaftor tales como solvato de metanol, solvato de etanol, solvato de acetona, solvato de 2-propanol, solvato de acetonitrilo, solvato de tetrahidrofurano, solvato de acetato de metilo, solvato de 2-butanona, solvato de formiato de etilo y solvato de 2-metiltetrahidrofurano y el procedimiento para su preparación, donde el procedimiento para preparar solvatos isoestructurales conlleva la suspensión de la mezcla de reacción de solvato durante 48 horas.
La publicación India N.°(s) 201641000118, 201621004780 & 5209/CHE/2015 describe un procedimiento para la preparación de la forma amorfa de lumacaftor.
La publicación China N.° 106432209 describe la preparación de la forma cristalina A de lumacaftor a partir de metil isobutil cetona y una mezcla de metil isobutil cetona y acetona.
La publicación PCT N.° 2017/017696 ("la publicación '696") describe la preparación de lumacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '696 se representa esquemáticamente como sigue:
La publicación PCT N.° 2017/056031 ("la publicación '031") describe la preparación de lumacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '031 se representa esquemáticamente como sigue:
La publicación PCT N.° 2017/175161 ("la publicación '161") describe la preparación de lumacaftor. La publicación '161 también describe la sal hidrobromuro de lumacaftor, la forma cristalina SV1-SV4 de lumacaftor y un procedimiento para la preparación de la misma. El procedimiento descrito en la publicación '161 se representa esquemáticamente como sigue:
La publicación PCT N.° 2017/118915 ("la publicación '915") describe la forma amorfa de lumacaftor y un procedimiento para la preparación de la misma. Además, la publicación '915 describe un complejo cristalino de lumacaftor e ivacaftor y un procedimiento para la preparación del mismo.
La publicación PCT N.° 2017/137900 ("la publicación '900") describe una forma amorfa de lumacaftor y un procedimiento para la preparación de la misma. Además, la publicación '900 describe la forma cristalina A de la sal hidrobromuro de lumacaftor.
La publicación PCT N.° 2017/025045 ("la publicación '045") describe la forma cristalina A de lumacaftor y un procedimiento para la preparación de la misma.
El polimorfismo es la aparición de diferentes formas cristalinas de un único compuesto y es una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por tanto, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada polimorfo puede tener propiedades físicas distintas. Por tanto, un único compuesto puede dar lugar a una diversidad de formas polimórficas en las que cada forma tiene propiedades físicas diferentes y características, tales como diferentes perfiles de solubilidad, diferentes temperaturas de punto de fusión y/o diferentes picos de difracción de rayos X. Dado que la solubilidad de cada polimorfo puede variar, la identificación de la existencia de polimorfos farmacéuticos es esencial para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad predecibles. Es deseable investigar todas las formas en estado sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórficas y solvatos, y determinar las propiedades de estabilidad, disolución y flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas y solvatos de un compuesto pueden distinguirse en un laboratorio mediante espectroscopía de difracción de rayos X y mediante otros métodos tales como espectrometría de infrarrojos. Adicionalmente, las formas polimórficas y solvatos de la misma sustancia farmacéutica o principio farmacéutico activo, pueden administrarse por sí mismas o formularse como un producto farmacéutico (también conocido como la forma de dosificación final o acabada), y es bien conocido en la técnica farmacéutica afectar, por ejemplo, la solubilidad, estabilidad, fluidez, capacidad de tratamiento y compresibilidad de sustancias farmacéuticas y la seguridad y eficacia de productos farmacéuticos.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas cristalinas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil, tal como lumacaftor, puede proporcionar una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. También se añade al material que un científico de formulación haya estado disponible para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigida u otra característica deseada. Ahora se han descubierto nuevas formas polimórficas cristalinas del lumacaftor y se han designado como Forma LA1, Forma LA2 y Forma LA3.
Basándose en los inconvenientes del procedimiento mencionados en las publicaciones '341 y '757, existe una necesidad vital de desarrollar un procedimiento para la preparación de lumacaftor, que sea fácilmente susceptible de producción a gran escala.
Por tanto, los autores de la presente invención centraron la investigación en simplificar el procedimiento para la preparación de lumacaftor, que evita principalmente la irradiación de microondas, evitando así la formación de impurezas y haciendo que el procedimiento sea más adecuado para aplicaciones comerciales con mayor pureza y obviando los problemas asociados con los procedimientos notificados.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de una forma cristalina de lumacaftor, designada en el presente documento como Forma-LA1 de lumacaftor.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor; donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende bases de amonio, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos o bases orgánicas y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor; donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende bases de amonio, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos o bases orgánicas y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua e hidróxido de amonio a una temperatura de aproximadamente 35 °C a la temperatura de reflujo,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) suspender lumacaftor en agua,
b) añadir hidróxido de amonio a la suspensión de la etapa a) o viceversa,
c) calentar la mezcla de reacción de la etapa b) hasta aproximadamente 35 °C a la temperatura de reflujo, d) enfriar la mezcla de reacción de la etapa c) a menos de 25 °C, y
e) aislar la Forma de lumacaftor-LAI.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de la Forma cristalina-LAI de lumacaftor de Fórmula I,
Fórmula I
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula III en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente adecuado para obtener lumacaftor.
b) disolver lumacaftor de la etapa a) en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada,
c) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
d) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
De acuerdo con otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende lumacaftor o una combinación de lumacaftor e ivacaftor, preparada mediante el procedimiento de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, sirven para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) característico de la Forma-LA1 de lumacaftor. La Figura 2 es el termograma de calorimetría de barrido diferencial característico (DSC) de la Forma-LA1 de lumacaftor.
La Figura 3 es el termograma de análisis termogravimétrico característico (TGA) de la Forma-LA1 de lumacaftor. La Figura 4 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) característico de la Forma-LA2 de lumacaftor. La Figura 5 es el termograma de calorimetría de barrido diferencial característico (DSC) de la Forma-LA2 de lumacaftor.
La Figura 6 es el termograma de análisis termogravimétrico característico (TGA) de la Forma-LA2 de lumacaftor. La Figura 7 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) característico de la Forma-LA3 de lumacaftor. La Figura 8 es el termograma de calorimetría de barrido diferencial característico (DSC) de la Forma-LA3 de lumacaftor.
La Figura 9 es el termograma de análisis termogravimétrico característico (TGA) de la Forma-LA3 de lumacaftor.
Descripción detallada de la invención
A menos que se especifique lo contrario en esta memoria descriptiva, "solvato" usado en la presente memoria descriptiva, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.
La presente descripción describe formas cristalinas de lumacaftor, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las formas cristalinas de lumacaftor. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, lumacaftor, que se usa como material de partida se conoce en la técnica y se puede preparar mediante el procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva o puede ser cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. El lumacaftor de partida puede estar en cualquier forma tal como el bruto obtenido directamente de la masa de reacción, formas cristalinas, amorfas u otras formas de lumacaftor, incluyendo diversos solvatos e hidratos conocidos en la técnica, así como las nuevas formas cristalinas descritas en el presente documento de la presente invención.
La presente descripción también describe formas cristalinas de lumacaftor, que se caracterizan por una o más de técnicas analíticas tales como difracción de rayos X de polvo (XRD), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA).
La difracción de rayos X de polvo se puede medir usando el difractómetro de rayos X de polvo PANalytical X'per3 equipado con un ánodo de Cu ([X] = 1,54 Angstrom), fuente de rayos X operada a 45 kV, 40 mA. La calibración dostheta se realiza usando un patrón NIST SRM 640c Si. La muestra se analizó usando los siguientes parámetros del instrumento: intervalo de medición = 3-45 °20; tamaño de paso = 0,01 °; y tiempo por paso = 50 segundos.
Todos los datos de DSC presentados en el presente documento se analizaron en una bandeja de aluminio sellada herméticamente, con una bandeja de aluminio sellada herméticamente vacía como referencia y se obtuvieron usando DSC (DSC Q200, TA Instrumentaron, Waters) a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto en el intervalo de 50 a 250 °C.
Todos los datos de TGA presentados en el presente documento se analizaron usando TGA Q500 en una bandeja de platino con un aumento de temperatura de aproximadamente 10°C/min en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 250 °C.
La Forma-LA1 de lumacaftor preparada de acuerdo con el procedimiento de la presente invención es una forma cristalina anhidra.
La presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
La presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor caracterizada por un patrón de difracción de rayos X (x Rd ) que tiene uno o más picos a aproximadamente 4,3, 8,7, 12,9, 14,8, 17,5, 17,7, 18,7, 19,3, 20,3, 21,8, 22,2, 22,8, 23,5, 23,6, 25,7, 26,4, 28,0, 29,8, 33,0, 36,9, 38,2, 40,1 y 43,7 ± 0,2° 20.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor caracterizada por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor caracterizada por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 1, un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 2 y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor; donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende bases de amonio, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos o bases orgánicas y mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, lumacaftor, que se usa como material de partida es conocido en la técnica y se puede preparar mediante cualquier método conocido, por ejemplo, se puede sintetizar lumacaftor como se describe en el documento de publicación internacional PCT WO2007/056341 o puede ser siguiendo el procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva. El material de partida de lumacaftor puede ser cualquier forma cristalina u otra forma de lumacaftor, incluyendo amorfa, diversos solvatos, hidratos, sales y cocristales siempre que se produzca la Forma-LA1 de lumacaftor durante el procedimiento de la invención u obtención de lumacaftor como solución existente a partir de una etapa de procesamiento anterior.
El procedimiento de la etapa a) mencionado anteriormente incluye disolver lumacaftor en agua y una base adecuada. La etapa de disolución puede incluir opcionalmente, de forma adicional, suspender primero lumacaftor en agua y luego añadir una base adecuada o viceversa y calentar la suspensión resultante a una temperatura adecuada desde aproximadamente 35 °C a aproximadamente reflujo; preferentemente desde aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C para formar una solución transparente.
La base adecuada usada en el presente documento para disolver lumacaftor incluye, pero sin limitación, bases de amonio tales como hidróxido de amonio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio y similares; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares; bases orgánicas seleccionadas del grupo que comprende trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina y similares y mezclas de los mismos; preferentemente la base usada en el presente documento para disolver lumacaftor es hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio y mezclas de los mismos; más preferentemente hidróxido de amonio.
La etapa b) del procedimiento mencionado anteriormente implica enfriar gradualmente la solución a menos de 25 °C; preferentemente a aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C, durante un período de tiempo suficiente para que lumacaftor precipite en la solución, preferentemente durante un período de aproximadamente 30 min a 5 horas y aislar la Forma-LA1 de lumacaftor mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, decantación. Típicamente, si se implica agitación, la temperatura durante la agitación puede variar de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C y el producto resultante puede opcionalmente secarse adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 75 °C.
En una forma de realización específica, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) disolver lumacaftor en agua e hidróxido de amonio hasta una temperatura de aproximadamente 35 °C a la temperatura de reflujo,
b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
En otra forma de realización específica, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) suspender lumacaftor en agua,
b) añadir hidróxido de amonio a la suspensión de la etapa a) o viceversa,
c) calentar la mezcla de reacción de la etapa b) hasta aproximadamente 35 °C a temperatura de reflujo,
d) enfriar la mezcla de reacción de la etapa c) a menos de 25 °C, y
e) aislar la Forma de lumacaftor-LAI.
El procedimiento de la etapa a) mencionado anteriormente incluye disolver lumacaftor en agua e hidróxido de amonio. La etapa de disolución puede incluir opcionalmente, de forma adicional, suspender primero lumacaftor en agua y luego añadir un hidróxido de amonio o viceversa y calentar la suspensión resultante hasta una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo; preferentemente de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C para formar una solución transparente.
La etapa b) del procedimiento mencionado anteriormente implica enfriar gradualmente la solución a aproximadamente menos de 25 °C; preferentemente a aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C, durante un período de tiempo suficiente para que lumacaftor precipite en la solución, preferentemente durante un período de aproximadamente 30 min a 5 horas y aislar la Forma-LA1 de lumacaftor mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, decantación. Típicamente, si se implica agitación, la temperatura durante la agitación puede variar de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C y el producto resultante puede opcionalmente secarse de forma adicional, a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 75 °C.
La presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor preparada mediante los procedimientos descritos anteriormente, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 4,3, 8,7, 12,9, 14,8, 17,5, 17,7, 18,7, 19,3, 20,3, 21,8, 22,2, 22,8, 23,5, 23,6, 25,7, 26,4, 28,0, 29,8, 33,0, 36,9, 38,2, 40,1 y 43,7 ± 0,2° 20.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona la Forma-LA1 de lumacaftor preparada mediante los procedimientos descritos anteriormente, que tiene una pureza química del 98 % o más medida por HPLC, preferentemente el 99 % o más, más preferentemente el 99,5 % o más.
La presente descripción también describe la Forma-LA2 de lumacaftor.
La Forma-LA2 de lumacaftor es un solvato de amoniaco, y puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
La forma de lumacaftor-LA2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 3,9, 7,7, 11,6, 12,9, 13,8, 14,9, 15,6, 16,8, 17,4, 17,9, 19,1, 19,5, 21,1, 21,7, 22,8, 23,4, 25,7, 26,4, 27,5, 29,2, 30,2, 31,4, 32,7, 33,8, 35,3, 36,2, 37,4, 39,3 y 43,7 ± 0,2° 20, por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 5, o por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 6.
La presente descripción describe la Forma-LA2 de lumacaftor caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 4, un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 5 y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 6.
La Forma-LA2 de lumacaftor se puede preparar mediante un procedimiento que comprende: exponer la Forma-LA1 de lumacaftor en atmósfera de amoniaco.
El procedimiento mencionado anteriormente de la Forma-LA2 de lumacaftor incluye exponer la Forma-LA1 de lumacaftor en atmósfera de amoniaco a aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C durante un período de 10 a 30 horas.
La presente descripción también describe la Forma-LA3 de lumacaftor.
La forma de lumacaftor-LA3 es una forma cristalina anhidra, y puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 7.
La forma de lumacaftor-LA3 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 6,0, 8,3, 8,7, 9,2, 9,6, 10,0, 10,4, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 12,9, 13,3, 13,7, 14,9, 15,5, 15,8, 16,5, 16,8, 17,3, 17,9, 18,4, 19,0, 19,4, 20,0, 20,6, 21,2, 21,7, 22,4, 23,3, 24,5, 25,1, 25,6, 26,5, 27,9, 28,9 y 37,6 ± 0,2° 20, por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 8, o por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 9.
La presente descripción describe la Forma-LA3 de lumacaftor caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 7, un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 8 y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 9.
La Forma-LA3 de lumacaftor se puede preparar mediante un procedimiento que comprende: calentar la Forma-LA1 de lumacaftor a aproximadamente 100 °C a aproximadamente 140 °C; preferentemente a aproximadamente 115 °C a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente 3 a 12 horas.
La presente descripción también describe un procedimiento mejorado para la preparación de lumacaftor de Fórmula I,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula III en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente adecuado para obtener lumacaftor.
Los materiales de partida, un compuesto de Fórmula II y Fórmula III, se conocen en la técnica y pueden producirse por métodos conocidos y reconocidos por el químico orgánico de experiencia habitual en la técnica. Por ejemplo, dicho procedimiento se describe en la publicación P<c>T N.° WO2007/056341.
De forma general, las reacciones con soporte de microondas tienen muchas limitaciones de procedimiento tales como equipos específicos, altos costes de inversión, temperaturas y presión de reacción incontroladas e incapaces de seguir la progresión de la reacción en reacciones a escala múltiple, por lo que no son adecuadas para la fabricación a escala comercial. Por ejemplo, las reacciones comerciales con irradiación de microondas activan rápidamente los rendimientos de potencia, lo que aumenta la temperatura y la presión internas de la reacción, que son incontrolables a nivel comercial. Además, debido al calentamiento vigoroso y a la radiación de microondas, la mayoría de las veces implica la formación de residuos de color oscuro que dan como resultado un procedimiento de tratamiento muy sucio y generalmente requería una tediosa purificación cromatográfica en columna, que no son adecuados para el procedimiento de fabricación a escala comercial.
La publicación '341 describe un procedimiento para la preparación de lumacaftor, que implica la reacción del compuesto de Fórmula III (intermedio clorado) con un compuesto de Fórmula II por irradiación con microondas a una temperatura de aproximadamente 150 °C. El uso de técnicas especiales tales como la reacción por irradiación con microondas no es viable para operaciones a escala comercial, ya que esta técnica implica equipos caros especializados. El periodo prolongado de irradiación con microondas a 150 °C conduce a la formación de impurezas de procedimiento no deseadas en niveles más altos. Además, el procedimiento descrito implica purificaciones por cromatografía líquida preparativa en fase inversa tediosas, que contribuyen a un impacto significativo sobre el rendimiento y la pureza finales, hace que el procedimiento no sea viable para la fabricación a gran escala.
Para superar las dificultades asociadas con el procedimiento descrito anteriormente, se describe un procedimiento mejorado para la preparación de lumacaftor con alto rendimiento y calidad del producto y sustancialmente libre de impurezas, procedimiento que reemplaza la engorrosa irradiación con microondas con un procedimiento de síntesis convencional, evitando así la formación de impurezas.
La reacción del compuesto de Fórmula II; donde "X" representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula III se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente adecuado para obtener lumacaftor.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "grupo saliente adecuado" tal como se usa en la presente memoria descriptiva representa un grupo halo tal como cloro, bromo, yodo; OTf (triflato); OTs (tosilato) y similares; preferiblemente el grupo saliente es Cl o Br.
El catalizador de paladio utilizado en la presente invención incluye, pero sin quedar limitado a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), tetraquis(tri(otolil)fosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), acetato de paladio(II) y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente el catalizador de paladio es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
La base usada en el presente documento para la reacción de un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa lo mismo que anteriormente, con un compuesto de Fórmula III incluye, pero no se limita a hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares; y bases orgánicas tales como trietilamina, isopropil etilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares y sus mezclas; preferiblemente la base es carbonato de potasio, metóxido de sodio y terc-butóxido de sodio; más preferiblemente la base es carbonato de potasio.
El disolvente adecuado para la reacción de un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa lo mismo que anteriormente, con un compuesto de Fórmula III incluye, pero no se limita a, éteres, amidas, sulfóxidos, compuestos hidrocarbonados aromáticos, agua y mezclas de los mismos. Los éteres incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetil éter, dietil éter, diisopropil éter, metil terc butil éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a dimetilsulfóxido y similares; los compuestos hidrocarbonados aromáticos incluyen, pero no se limitan a tolueno, xileno; agua y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente el disolvente adecuado es dimetilformamida, 1,4-dioxano y tolueno; más preferiblemente el disolvente adecuado es dimetilformamida.
La reacción de un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa lo mismo que anteriormente, con un compuesto de Fórmula III se lleva a cabo de forma ventajosa a una temperatura de aproximadamente 25 °C a la temperatura de reflujo; preferentemente de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 105 °C.
Una vez finalizada la reacción, la reacción resultante se puede enfriar a aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. Después, se puede cargar agua en la masa de reacción y lavar la masa de reacción con un disolvente orgánico inmiscible con agua adecuado tal como tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno y similares; preferentemente con tolueno. A continuación, la fase acuosa que contiene el producto se carga de nuevo con un disolvente orgánico inmiscible en agua adecuado tal como tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno y similares; preferentemente con cloruro de metileno y a continuación se ajusta el pH a 4,5 ± 0,5 con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido acético y similares. A continuación, el producto que contiene disolvente orgánico inmiscible en agua puede separarse y evaporarse a vacío para obtener un residuo. A continuación, el residuo se puede disolver en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C y enfriar seguidamente la solución a aproximadamente menos de 20 °C para precipitar lumacaftor sólido. El lumacaftor precipitado puede separarse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo filtración.
En otra forma de realización, el lumacaftor obtenido anteriormente puede usarse como un intermedio en la preparación de la Forma-LA1 de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma-LA1 de lumacaftor, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula III en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente adecuado para obtener lumacaftor,
b) disolver el lumacaftor de la etapa a) en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada, c) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y
d) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
La preparación de lumacaftor de la etapa a) y su conversión a la forma-LA1 de lumacaftor se lleva a cabo mediante los procedimientos de la presente invención descritos anteriormente.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona lumacaftor preparado mediante los procedimientos descritos anteriormente, que tiene una pureza química del 98 % o más medida por HPLC, preferentemente el 99 % o más, más preferentemente el 99,5 % o más.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran formas de realización específicas de la presente invención.
Ejemplo 1:
Preparación de lumacaftor
Se cargaron dimetilformamida (500 ml), compuesto de Fórmula II (100 g; X = Br) y solución de carbonato de potasio (162 g disueltos en 620 ml de agua) en un matraz de reacción a 25-35 °C. A la masa de reacción del compuesto de Fórmula III (48,4 g) y Pd(PPh3)4 (4,21 g) se cargaron a 25-35 °C, se calentaron a 85-95 °C y se agitaron durante 1 h a la misma temperatura. Después de finalizar la reacción, se filtró la masa de reacción y se diluyó el filtrado con tolueno (300 ml) y agua (700 ml) y se agitó durante 10 min a 25-35 °C. A continuación, el producto que contenía la fase acuosa se separó y se cargó cloruro de metileno (300 ml) en la fase acuosa. El pH de la masa de reacción se ajustó a 4-5 con solución de ácido clorhídrico a 25-35 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. A continuación, el producto que contenía la fase orgánica se separó y se concentró por debajo de 80 °C para obtener un residuo. El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 60 min a la misma temperatura. La masa de reacción se dejó enfriar a 15-25 °C. El sólido se aisló por filtración y se lavó con cloruro de metileno (100 ml) y se secó a 50-55 °C para obtener lumacaftor. Rendimiento: 95 g.
Ejemplo 2:
Preparación de lumacaftor
Se cargaron dimetilformamida (700 ml), compuesto de Fórmula II (100 g; X = Cl) y Fórmula III (54,3 g) en un matraz de reacción a 25-35 °C. A la masa de reacción se añadió solución de carbonato de potasio (181 g disuelta en 620 ml de agua) y Pd(PPh3)4 (4,7 g) y se cargaron a 25-35 °C, se calentaron a 100-105 °C y se agitaron durante 1-3 horas a la misma temperatura. Después de finalizar la reacción, la masa de reacción se dejó enfriar a 25-35 °C y se cargó agua (700 ml) a la misma temperatura. La masa de reacción se lavó con tolueno (2*300 ml). Después, el producto que contenía la capa acuosa se separó y se cargó cloruro de metileno (500 ml) en la capa acuosa. El pH de la masa de reacción se ajustó a 4-5 con solución de ácido clorhídrico a 25-35 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después, el producto que contenía la capa orgánica se separó y se concentró a presión atmosférica hasta 3-4 volúmenes que quedaron en el matraz y se separaron con tolueno (2*100 ml) y cloruro de metileno (100 ml) a menos de 75 °C para obtener un residuo. El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 60 min a la misma temperatura. La masa de reacción se dejó enfriar a 15-25 °C. El sólido se aisló por filtración y se lavó con cloruro de metileno (100 ml) y se secó a 50-55 °C para obtener lumacaftor. Rendimiento: 110 g.
Ejemplo 3:
Preparación de la forma-LA1 de lumacaftor
Se añadieron lumacaftor (100 g; del Ej-2), agua (400 ml) e hidróxido de amonio (35 ml) a un matraz de fondo redondo a 25-35 °C. La masa de reacción se calentó a 65-75 °C para obtener una solución transparente. La masa de reacción se dejó enfriar a 35-45 °C y se agitó durante 30-60 min a la misma temperatura. La masa de reacción se dejó enfriar adicionalmente a 15-25 °C y se agitó durante 1-2 horas a la misma temperatura. El sólido precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua (2*100 ml) y se secó a 65-75 °C para obtener la Forma-LAI de lumacaftor. Rendimiento: 95 g; Pureza por HPLC - 99,98%; PXRD-Fig. 1; DSC - Fig. 2 y TGA - Fig. 3.
Ejemplo de referencia 4:
Preparación de la forma-LA2 de lumacaftor
Se mantuvo la Forma-LA1 de lumacaftor (100 g) en un desecador en un medio de solución de amoniaco (35 ml) durante 24 horas para obtener la Forma-LA2 de lumacaftor. Rendimiento: 101 g; Pureza por HPLC-100%; PXRD-Fig. 4; DSC - Fig. 5 y TGA - Fig. 6.
Ejemplo de referencia 5
Preparación de la forma-LA3 de lumacaftor
Se secó la Forma-LA1 de lumacaftor (100 g) en un horno de vacío a 115-125 °C durante 6 horas para obtener la Forma-LA3 de lumacaftor. Rendimiento: 99 g; Pureza por HPLC-99,93 %; PXRD-Fig. 7; DSC-Fig. 8 y TGA-Fig. 9.Ejemplo de referencia 6:
Preparación de la forma I de lumacaftor a partir de la forma-LA1 de lumacaftor
Se añadieron la Forma-LA1 de lumacaftor (1 g) y agua a un matraz de fondo redondo a 25-35 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó hasta 65-75 °C y se mantuvo durante 3-5 horas. La solución se enfrió gradualmente a 20-30 °C, se filtró y se secó a 60 °C para obtener la Forma I de lumacaftor. Rendimiento: 0,9 g; pureza por HPLC 99,96%.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de la Forma-LAI de lumacaftor caracterizado por un patrón de difracción de rayos X (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 4,3, 8,7, 12,9, 14,8, 17,5, 17,7, 18,7, 19,3, 20,3, 21,8, 22,2, 22,8, 23,5, 23,6, 25,7, 26,4, 28,0, 29,8, 33,0, 36,9, 38,2, 40,1 y 43,7 ± 0,2° 20, que comprende: a) disolver lumacaftor en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada, b) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y c) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde la Forma-LA1 de lumacaftor está además caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 1, o caracterizada adicionalmente por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 2, o caracterizada adicionalmente por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente según la Figura 3, o caracterizada adicionalmente por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 2 y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II; donde "X" representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula III en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente adecuado para obtener lumacaftor,
    b) disolver lumacaftor de la etapa a) en agua y una base adecuada a una temperatura adecuada, c) opcionalmente, enfriar la solución a menos de 25 °C, y d) aislar la Forma-LA1 de lumacaftor.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, donde el grupo saliente adecuado se selecciona del grupo que comprende cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicación 3, donde el catalizador de paladio se selecciona del grupo que comprende tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), tetraquis(tri(otolil)fosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) o acetato de paladio(II).
  6. 6. El procedimiento de la reivindicación 3, donde la base de la etapa a) se selecciona del grupo que comprende hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina o piridina.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicación 3, donde el disolvente adecuado se selecciona del grupo que comprende tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetil éter, dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, tolueno, xileno o agua y mezclas de los mismos.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicación 3, donde el catalizador de paladio es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); la base de la etapa a) es carbonato de potasio; y el disolvente adecuado es dimetilformamida.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicación 3, donde la reacción de la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 105 °C.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicación 1, 2 o 3, donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende bases de amonio, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos o bases orgánicas y mezclas de los mismos.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicación 10, donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende hidróxido de amonio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina o diisopropiletilamina y una mezcla de los mismos.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicación 1, 2 o 3, donde la temperatura adecuada es aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C.
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