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ES2985738T3 - Compuestos de 2-oxindol - Google Patents

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ES2985738T3
ES2985738T3 ES17741838T ES17741838T ES2985738T3 ES 2985738 T3 ES2985738 T3 ES 2985738T3 ES 17741838 T ES17741838 T ES 17741838T ES 17741838 T ES17741838 T ES 17741838T ES 2985738 T3 ES2985738 T3 ES 2985738T3
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alkyl
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pharmaceutically acceptable
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ES17741838T
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English (en)
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Xi Chen
Dean Dragoli
Pingchen Fan
Manmohan Leleti
Rebecca Lui
Viengkham Malathong
Jay Powers
Rajinder Singh
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Chao Yu
Penglie Zhang
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Chemocentryx Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos de oxindol útiles para el tratamiento de afecciones o enfermedades mediadas por CCR(9). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2-oxindol
REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud es una solicitud que reivindica el beneficio según 35 USC § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE. UU. n° 62/280.969, presentada el 20 de enero de 2016.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente descripción proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces para inhibir la unión o función de quimiocinas al receptor de quimiocina CCR9. Como antagonistas o moduladores del receptor de quimiocina CCR9, los compuestos y composiciones pueden tener utilidad en el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades inmunitarias.
Las quimiocinas, también conocidas como citocinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de pequeño peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimiocinas atraen diversos tipos de células del sistema inmune, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren desde la sangre a diversos tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias en los sitios de inflamación, y son responsables del inicio y la perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisado en Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).
Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir otros cambios en las células sensibles, incluidos cambios en la forma de las células, exocitosis de los gránulos, aumento de las integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos), estallido respiratorio asociado con la activación de los leucocitos, proliferación celular, resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. Por lo tanto, las quimiocinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, provocando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimuladores de multitud de procesos celulares que conllevan importantes funciones fisiológicas así como consecuencias patológicas.
Las quimiocinas ejercen sus efectos activando los receptores de quimiocinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimiocinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios, que se encuentran en la superficie de una amplia variedad de tipos de células tales como leucocitos, células endoteliales, células del músculo liso y células tumorales.
Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas se expresan mediante células renales intrínsecas y células infiltrantes durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11: 152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)).
La infiltración de linfocitos T (células T) en el intestino delgado y el colon se ha relacionado con la patogénesis de las celiaquías, las alergias alimentarias, la artritis reumatoide, y las enfermedades inflamatorias intestinales humanas (EII), que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Bloquear el tráfico de poblaciones de células T relevantes al intestino puede conducir a un enfoque eficaz para tratar la EII humana. Más recientemente, se ha observado que el receptor de quimiocina 9 (CCR(9)) se expresa en las células T que se dirigen al intestino en la sangre periférica, y es elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado, tal como la enfermedad de Crohn y la celiaquía. El único ligando de CCR(9) identificado hasta la fecha, TECK (quimiocina expresada en el timo), se expresa tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso, y ahora se cree que el par ligando-receptor desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la EII. En particular, este par media en la migración al intestino de células inflamatorias que causan enfermedades. Véanse, por ejemplo, Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761 -768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); y Uehara et al., J. Immunol, 168(6):2811 -2819 (2002); Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5): 1518-29; y Kontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Número 12, 16 de diciembre de 2002. Además, se ha demostrado que los linfocitos portadores de CCR(9) median en la patología de la filariasis (enfermedad filarial linfática), y la inhibición de CCR(9) se ha correlacionado con la reducción de la patología asociada con tales afecciones. Véase, por ejemplo, Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005.
El documento US 2013/225580 describe ciertas aza-aril 1H-pirazol-1-ilbencenosulfonamidas. Los compuestos descritos actúan como antagonistas del receptor CCR(9).
El documento US 2004/171654 describe ciertas arilsulfonamidas. Los compuestos descritos actúan como antagonistas del receptor CCR(9).
La identificación de compuestos que modulan la función de CCR(9) representa una nueva y atractiva familia de agentes terapéuticos para el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias y de otro tipo asociadas con la activación de CCR(9), TAL como la enfermedad inflamatoria del intestino.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones, y a métodos útiles para modular la función de CCR(9). Los compuestos y sales de los mismos, composiciones, y métodos descritos aquí pueden ser útiles para tratar o prevenir afecciones o enfermedades mediadas por quimiocinas, incluidos ciertos trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorreguladores.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente descripción modulan CCR(9), como se muestra en los ejemplos. En un aspecto, se proporciona aquí un compuesto que tiene la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<3>;
L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C1-6, y heteroalquileno de C1-6, L<2>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C1-6, y heteroalquileno de C1-6, Y es CO2H o se selecciona del grupo que consiste en tetrazolilo y tetrazolonilo, en el que el tetrazolilo o tetrazolonilo está opcionalmente sustituido con R, cada grupo R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, o alquil C1-C<4>-O-alquilo de C1-C4;
cada R<1>y cada R2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6, en los que las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, OH, CN, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, y alcoxi de C1-3;
R2b se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6, en el que las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, y alcoxi de C1-3;
u opcionalmente, un R2a y R2b, cuando están en vértices adyacentes de un anillo de fenilo, pueden unirse entre sí para formar un anillo heterocicloalquílico de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos vértices del anillo seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho anillo heterocicloalquílico está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados de fluoro y alquilo de C1-3;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6;
el subíndice m es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice n es un número entero de 0 a 3.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto como se describe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona aquí un compuesto como se describe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por CCR(9) en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente mezclado con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
opcionalmente dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias del intestino, una enfermedad alérgica, psoriasis, dermatitis atópica, asma, enfermedades fibróticas, rechazo de injertos, alergias alimentarias inmunomediadas, enfermedades autoinmunes, celiaquía, artritis reumatoide, timoma, carcinoma tímico, leucemia, síndrome de Sjogren, GvHD (enfermedad de injerto contra hospedante), rechazo de injerto, tumor sólido, o leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangitis esclerosante primaria, hepatitis y enfermedad hepática inflamatoria o íleo postoperatorio; o
opcionalmente dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias del intestino; o
opcionalmente dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
General
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos definidos en las reivindicaciones para su uso en los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La presente descripción se refiere a compuestos y sales de los mismos, a composiciones y a métodos útiles en la modulación de la función del receptor de quimiocinas, particularmente la función de CCR(9). La modulación de la actividad del receptor de quimiocinas, como se usa aquí en sus diversas formas, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso y/o agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimiocinas particular, preferiblemente el receptor CCR(9). Por consiguiente, los compuestos de la presente descripción son compuestos que modulan al menos una función o característica de CCR(9) de mamífero, por ejemplo una proteína CCR(9) humana. La capacidad de un compuesto para modular la función de CCR(9) se puede demostrar en un ensayo de unión (por ejemplo, unión de ligando o unión de agonista), una quimiotaxis (ensayo de migración), un ensayo de señalización (por ejemplo, activación de una proteína G de mamífero, inducción de un aumento rápido y transitorio en la concentración de calcio libre citosólico), y/o ensayo de respuesta celular (por ejemplo, estimulación de quimiotaxis, exocitosis o liberación de mediadores inflamatorios por leucocitos).
Abreviaturas y definiciones
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C<1-8>significa uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarbonados que tienen el número indicado de átomos anulares (por ejemplo, cicloalquilo de C<3>-<6>) y que están completamente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. "Cicloalquilo" también pretende referirse a anillos hidrocarbonados bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[ 2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. El término "heterocicloalcano" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalcano puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalcano incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, y similares. Un grupo heterocicloalcano puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono anular o un heteroátomo.
El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica con -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente descripción aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De manera similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente. El término "heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el que uno o dos átomos de carbono están reemplazados por N, O o S.
Como se usa aquí, una línea ondulada, "
JVW
", que cruza un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada aquí, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones alquílicas pueden ser iguales o diferentes, y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que cada una está unida. Por consiguiente, un grupo representado como dialquilamino o -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
El término "di-(alquil C<1-4>)amino-alquilo de C1-4" se refiere a un grupo amino que porta dos grupos alquilo C1-4 que pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo) y que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo de C1-4 (un grupo enlazante alquilénico de uno a cuatro carbonos). Ejemplos de grupos di-(alquil C<1-4>)amino-alquilo de C1-4 incluyen dimetilaminometilo, 2-(etil(metil)amino)etilo, 3-(dimetilamino)butilo, y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, se pretende que términos tales como "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyan versiones monohalo y polihalo de alquilo y alcoxi, respectivamente. Por ejemplo, el término "haloalquilo de C1-4" incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
El término "arilo" o "anillo aromático" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un anillo único o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están condensados o unidos covalentemente. De manera similar, los términos "heteroarilo" y "anillo heteroaromático" se refieren a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo o un anillo heteroaromático se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas anulares de arilo y heteroarilo mencionados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
El término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, y similares). De manera similar, el término "heteroaril-alquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tiazoiletilo, y similares).
Como se usa aquí, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si). La expresión "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo que tiene carácter polar y/o ácido para actuar como sustituto de un ácido carboxílico. Se conocen una variedad de bioisósteros para ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, acil sulfonamidas, acilureas, sulfonilureas, ciclopentano-1,2-dionas, fenoles sustituidos, y bioisósteros basados en heterociclos como se proporciona a continuación:
en los que p es 0, 1 o 2, y en los que cada grupo R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, o alquil Cr C<4>-O-alquilo de C1-C4.
Otros ejemplos de bioisósteros de un ácido carboxílico son un tetrazolilo o tetrazolonilo, en los que el tetrazolilo o tetrazolonilo está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, o alquil C<1>-C<4>-O-alquilo de C1-C4. Aún otros ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico se describen en Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 3183-3203.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácidos se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, SM, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente descripción.
Además de las formas de sal, la presente descripción proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente descripción mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y se pretende que queden incluidas dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente descripción, y están destinadas a estar dentro del alcance de la presente descripción.
Ciertos compuestos de la presente descripción poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que todos los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) estén incluidos dentro del alcance de la presente descripción. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se pretende hacer referencia al compuesto en el que uno de los isómeros está presente y sustancialmente libre del otro isómero. 'Sustancialmente libre de otro isómero indica al menos una relación de 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10, o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos 99 %.
Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como que oscilan desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100% del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otra parte de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la descripción pueden encontrar utilidad adicional, incluyendo, pero sin limitarse a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la descripción pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a una mayor seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro del alcance de la presente descripción. La sustitución por isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, la vida mediain vivopuede aumentar, o los requisitos de dosificación pueden reducirse.
Los compuestos de la invención que tienen la fórmula I pueden existir en diferentes formas isómeras. Como se usan aquí, los términoscisotransse usan en su sentido convencional en las técnicas químicas, es decir, refiriéndose a la posición de los sustituyentes entre sí con respecto a un plano de referencia, por ejemplo un doble enlace o un sistema anular, tal como como sistema anular de tipo decalina o un sistema anular de hidroquinolona: en el isómero cis, los sustituyentes están en el mismo lado del plano de referencia, en el isómero trans los sustituyentes están en lados opuestos. Además, la presente descripción contempla diferentes confórmeros, así como distintos rotámeros. Los confórmeros son isómeros conformacionales que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces o. Los rotámeros son confórmeros que se diferencian por la rotación alrededor de un único enlace o.
Compuestos
La presente descripción proporciona compuestos que modulan la actividad de CCR(9). Los receptores de quimiocinas son proteínas integrales de membrana que interactúan con un ligando extracelular, tal como una quimiocina, y median una respuesta celular al ligando, por ejemplo quimiotaxis, aumento de la concentración de iones de calcio intracelular, etc. Por lo tanto, la modulación de la función de un receptor de quimiocinas, por ejemplo la interferencia con una interacción receptor de quimiocina-ligando, modulará una respuesta mediada por el receptor de quimiocinas, y tratará o prevendrá una afección o enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas. La modulación de la función de un receptor de quimiocinas incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación lograda dependerá de las características del compuesto, es decir, antagonista o agonista total, parcial o inverso.
Por ejemplo, los compuestos de esta descripción actúan como potentes antagonistas de CCR(9), y esta actividad antagonista se ha confirmado adicionalmente en pruebas con animales para detectar inflamación, uno de los estados patológicos característicos de CCR(9). Por consiguiente, los compuestos proporcionados aquí son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR(9), y como controles en ensayos para la identificación de antagonistas competitivos de CCR(9).
En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en tetrazolilo y tetrazolonilo, en el que el tetrazolilo o tetrazolonilo está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o alquil C<1-4>-O-alquilo de C1-4.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
isómeros.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L<2>es alquileno de C1-3, y en las que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I'):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<3>;
L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C1-6, y heteroalquileno de C1-6, L<2>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C1-6, y heteroalquileno de C1-6, cada R<1>y cada R2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6, en los que la porción alquílica, cicloalquílica y alquenílica está opcionalmente sustituida con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, y alcoxi de C1-3;
R2b se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo de Ci<-6>, alcoxi de Ci<-6>, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6, en el que la porción alquílica, cicloalquílica y alquenílica está opcionalmente sustituida con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, y alcoxi de C1-3;
u opcionalmente, un R2a y R2b, cuando están en vértices adyacentes de un anillo de fenilo, pueden unirse entre sí para formar un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos vértices del anillo seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho anillo cicloheteroalquílico está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados de fluoro y alquilo de C1-3;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, y alquenilo de C2-6;
el subíndice m es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice n es un número entero de 0 a 3.
En un grupo de realizaciones para cada una de las fórmulas (I) y (I'), Ar se selecciona de benceno, piridina y quinolina, cada uno de las cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>.
En algunas realizaciones seleccionadas de fórmula (I) y (I'), L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2- y -CH(CH<3>)-. En otras realizaciones seleccionadas de fórmula (I), L<2>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-CH2-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH2CH2-, -CH2-, y -CH2CH2CH2-.
En algunas realizaciones seleccionadas de fórmula (I) y (I'), n es 1 o 2. En otras realizaciones seleccionadas de fórmula (I) y (I'), m es 1,2 o 3.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos adecuados que tienen la fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un grupo de realizaciones seleccionadas, Ar se selecciona de benceno, piridina y quinolina, cada uno de las cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>.
En otro grupo de realizaciones seleccionadas, L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2- y -CH(CH<3>)-. En todavía otro grupo de realizaciones seleccionadas, L<2>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-CH2-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH2CH2-, -CH2-, y -CH2CH2CH2-.
En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos adecuados se seleccionan de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
Dentro de las fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ia3), las realizaciones seleccionadas son aquellas en las que Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>. En aún otras realizaciones, Ar se selecciona del grupo que consiste en 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>. En algunas realizaciones, con referencia a las fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ia3), L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2- y -CH(CH3)-. En otras realizaciones de fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ia3), L<2>se selecciona del grupo que consiste en -O-CH2-, -Ch (CH<3>)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-,-CH2- y -CH2CH2CH2-. En aún otras realizaciones de fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ia3), R<1>se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-5, y alquenilo de C2-3. En todavía otras realizaciones de las fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ia3), R<1>se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciano, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos adecuados se seleccionan de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos adecuados que tienen la fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de fórmula (Ib), R2b es hidrógeno. En otras realizaciones de fórmula (Ib), Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>. En aún otras realizaciones de fórmula (Ib), L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2- y -CH(CH<3>)-. En todavía otras realizaciones de fórmula (Ib), L<2>se selecciona del grupo que consiste en un enlace,-O-CH2-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH2CH2- , -CH2- y -CH2CH2CH2-.
En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos adecuados se seleccionan de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
Dentro de las fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), las realizaciones seleccionadas son aquellas en las que Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>. En algunas realizaciones, con referencia a las fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), Ar se selecciona del grupo que consiste en 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R<3>. En otras realizaciones de fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), R<3>se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH<3>)<2>y CH2OH. En aún otras realizaciones de fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), L<1>se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2- y -CH(CH<3>)-. En todavía otras realizaciones de fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), L<2>se selecciona del grupo que consiste en -O-CH2-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH2CH2- , -CH2- y -CH2CH2CH2-. En otras realizaciones de fórmulas (Ib1), (Ib2) y (Ib3), R<1>se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-5, y alquenilo de C2-3, o R<1>se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciano, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos adecuados se seleccionan de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
Preparación de compuestos
El compuesto proporcionado aquí se puede preparar mediante el esquema general siguiente. Comenzando con un éster de ácido fenilacético adecuadamente sustituido, la reacción con un halonitrobenceno sustituido en presencia de una base, seguida de yoduro de metilo, establece la estructura para la construcción del anillo de 2-oxoindol que tiene el centro cuaternario alfa del ácido carboxílico. La resolución de los isómeros, seguido de la reducción del grupo nitro y la ciclación producen un 2-oxoindol sustituido. La reacción en el átomo de nitrógeno del indol para unir un grupo Ar sustituido, o un enlazador (L1) que tiene un grupo Ar sustituido unido, conducirá a los compuestos diana mostrados. Un experto en la técnica apreciará que se pueden realizar modificaciones siguiendo la guía general del esquema siguiente para proporcionar una variedad de compuestos de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona composiciones que modulan la actividad de quimiocinas, específicamente la actividad de CCR(9). Generalmente, las composiciones para modular la actividad del receptor de quimiocinas en seres humanos y animales comprenderán un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2' y Ib3'.
El término "composición", como se usa aquí, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta descripción pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones como se describe en la patente de EE. UU. núm. 6.451.339, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con otros excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato cálcico, carbonato sódico, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos entéricamente o de otro modo mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tubo digestivo y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en la patente de EE. UU. núms. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Además, las emulsiones se pueden preparar con un ingrediente no miscible con agua, tales como aceites, y estabilizarse con tensioactivos, tales como monodiglicéridos, ésteres de PEG, y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la descripción también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, así como ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emulgente, un conservante, y agentes aromatizantes y colorantes. Las disoluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente descripción también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Además, los compuestos se pueden administrar por vía ocular mediante disoluciones o ungüentos. Además, la administración transdérmica de los compuestos en cuestión se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares.
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, disoluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente descripción. Como se usa aquí, la aplicación tópica también pretende incluir el uso de colutorios y gárgaras.
Las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente descripción pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como se indica aquí, tales como los aplicados en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.
En una realización, la presente descripción proporciona una composición que consiste en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la descripción.
Métodos de tratamiento
Dependiendo de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto, los compuestos y composiciones de la presente descripción pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica, y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. La presente descripción también contempla la administración de los compuestos y composiciones de la presente descripción en una formulación de depósito.
En el tratamiento o prevención de afecciones que requieren modulación del receptor de quimiocinas, un nivel de dosificación apropiado será generalmente alrededor de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será alrededor de 0,01 a alrededor de 25 mg/kg por día; más preferiblemente alrededor de 0,05 a alrededor de 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser alrededor de 0,01 a 25 mg/kg por día, alrededor de 0,05 a 10 mg/kg por día, o alrededor de 0,1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0, o 5,0 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular se pueden variar, y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, de la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y del hospedante sometido a terapia.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente descripción se administran como parte de una terapia combinada. Por ejemplo, se administra al sujeto una cantidad de un agente quimioterapéutico o radiación antes, después o en combinación con los compuestos de la presente descripción. En algunas realizaciones, la cantidad es subterapéutica cuando el agente quimioterapéutico o la radiación se administran solos. Los expertos en la técnica apreciarán que las "combinaciones" pueden implicar combinaciones en tratamientos (es decir, dos o más fármacos pueden administrarse como una mezcla, o al menos simultáneamente, o al menos introducirse en un sujeto en momentos diferentes pero de manera que ambos estén en el torrente sanguíneo de un sujeto al mismo tiempo). Además, las composiciones de la presente descripción se pueden administrar antes o después de un segundo régimen terapéutico, por ejemplo antes o después de una dosis de quimioterapia o irradiación.
En aún otras realizaciones, los presentes métodos se refieren a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, en los que un compuesto o composición de la descripción se administra solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, en los que dicho segundo agente terapéutico es un antihistamínico. o un antiinflamatorio. Cuando se usan en combinación, el médico puede administrar una combinación del compuesto o composición de la presente descripción y un segundo agente terapéutico. Además, el compuesto o composición y el segundo agente terapéutico se pueden administrar secuencialmente, en cualquier orden.
Los compuestos y composiciones de la presente descripción se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés, tales como afecciones y enfermedades inflamatorias, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías mencionadas anteriormente. La selección de los agentes apropiados para uso en terapias combinadas puede realizarla un experto habitual en la técnica. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinérgicamente para efectuar el tratamiento o la prevención de los diversos trastornos. Con este enfoque, es posible lograr eficacia terapéutica con dosis más bajas de cada agente, reduciendo así el potencial de efectos secundarios adversos.
Para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de inflamación, los compuestos de la presente descripción se pueden usar junto con un agente antiinflamatorio o analgésico, tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de la lipoxigenasa, tal como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de la interleucina, tal como un inhibidor de la interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, aminosalicilatos, corticosteroides y otros fármacos inmunosupresores, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como paracetamol, aspirina, codeína, secuestrantes biológicos de TNF, agentes biológicos que se dirigen contra a4p7, inhibidores de ACE2, inhibidores de proteína linasa C, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares.
De manera similar, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar con un analgésico; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como pseudofedrina; un antitusivo tal como codeína; un diurético; un antihistamínico sedante o no sedante; un antagonista del antígeno muy tardío (VLA-4); un inmunosupresor tal como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas del receptor EDG, u otros inmunosupresores de tipo FK-506; un esteroide; un agente antiasmático no esteroideo tal como un agonista p2, un antagonista de leucotrienos, o un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos; un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); un hipocolesterolemiante tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un secuestrante, o un inhibidor de la absorción de colesterol; y un agente antidiabético tal como insulina, inhibidores de a-glucosidasa o glitazonas.
La relación en peso del compuesto de la presente descripción con respecto al segundo ingrediente activo puede variarse, y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente descripción se combina con un AINE, la relación en peso del compuesto de la presente descripción al AINE generalmente oscilará de alrededor de 1000:1 a alrededor de 1:1000, preferiblemente alrededor de 200:1 a alrededor de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente descripción y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Métodos para tratar o prevenir afecciones o enfermedades mediadas por CCR(9)
En todavía otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos para uso en métodos de tratamiento o prevención de una afección o enfermedad mediada por CCR(9) administrando a un sujeto que padece dicha afección o enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto de fórmula I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2' o Ib3'. Los compuestos para uso en los presentes métodos incluyen aquellos compuestos según la fórmula I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2' y Ib3', los proporcionados anteriormente como realizaciones, los ejemplificados específicamente en los ejemplos siguientes, y los proporcionados con estructuras específicas aquí. El "sujeto" se define aquí para incluir animales tales como mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Como se usa aquí, la frase "afección o enfermedad mediada por CCR(9)", y frases y términos relacionados, se refieren a una afección o enfermedad caracterizada por una actividad funcional de CCR(9) inadecuada, es decir, menor o mayor que lo normal. Una actividad funcional inadecuada de CCR(9) podría surgir como resultado de la expresión de CCR(9) en células que normalmente no expresan CCR(9), una mayor expresión de CCR(9) (que conduce, por ejemplo, a trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras), o una disminución de la expresión de CCR(9). La actividad funcional inadecuada de CCR(9) también podría surgir como resultado de la secreción de TECK por células que normalmente no segregan TECK, de un aumento de la expresión de TECK (que conduce, por ejemplo, a trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras), o de una disminución de la expresión de TECK. Una afección o enfermedad mediada por CCR(9) puede estar mediada total o parcialmente por una actividad funcional inadecuada de CCR(9). Sin embargo, una afección o enfermedad mediada por CCR(9) es aquella en la que la modulación de CCR(9) da como resultado algún efecto sobre la afección o enfermedad subyacente (por ejemplo, un antagonista de CCR(9) da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes).
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema o animal, tal como un ser humano, que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico, u otro proveedor de tratamiento.
Se proporcionan aquí compuestos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones asociadas con inflamación, trastornos inmunitarios, infecciones y cáncer. En un grupo de realizaciones, las enfermedades o afecciones, incluidas enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies pueden tratarse con inhibidores de la función de CCR(9). Estas enfermedades o afecciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a medicamentos, alergias a picaduras de insectos y alergias alimentarias, (2) enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, ileítis y enteritis, e íleo posoperatorio, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad y similares, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialagia, espondilitis anquilosante, AR juvenil, enfermedad de Still, AR juvenil poliarticular, AR juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis, y similares, (10) rechazo de injerto (incluido el rechazo de aloinjerto), (11) enfermedad de injerto contra hospedante (que incluye tanto agudas como crónicas), (12) otras enfermedades en las que deben inhibirse respuestas inflamatorias no deseadas, tales como aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, septicemia, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica , otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet y gota, (13) alergias alimentarias inmunomediadas tal como enfermedad celíaca (celiaquía), (14) fibrosis pulmonar y otras enfermedades fibróticas, (15) síndrome del intestino irritable, (16) colangitis esclerosante primaria, (17) cáncer (incluido tanto primario como metastásico), (18) síndromes asociados a bacterias tales como colitis hemorrágica y síndrome urémico hemolítico, (19) melanoma, (20) colangitis esclerosante primaria, (21) íleo postoperatorio, (22) hepatitis y enfermedades inflamatorias hepáticas, (23) síndrome de Sjogren.
En otro grupo de realizaciones, son compuestos para uso en enfermedades o afecciones que pueden tratarse con moduladores y agonistas de la función de CCR(9). Ejemplos de enfermedades que pueden tratarse modulando la función de CCR(9) incluyen cánceres, enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las que la angiogénesis o la neovascularización desempeñan un papel (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular), enfermedades infecciosas (infecciones virales, por ejemplo infección por VIH, e infecciones bacterianas) y enfermedades inmunosupresoras tales como afecciones de trasplante de órganos y afecciones de trasplante de piel. La expresión "afecciones de trasplante de órganos" significa incluir afecciones de trasplante de médula ósea y afecciones de trasplante de órganos sólidos (por ejemplo, riñón, hígado, pulmón, corazón, páncreas, o una combinación de los mismos).
Preferiblemente, los presentes métodos se refieren a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones seleccionadas de enfermedad inflamatoria intestinal que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, enfermedad autoinmunitaria tales como artritis reumatoide, y alergias alimentarias inmunomediadas tal como la celiaquía.
En todavía otras realizaciones, los presentes métodos se refieren a compuestos para uso en el tratamiento de la psoriasis, en el que un compuesto o composición de la descripción se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, tal como un corticosteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de la vitamina D<3>, PUVA y antralina.
En otras realizaciones, los presentes métodos se refieren a compuestos para uso en el tratamiento de la dermatitis atópica usando un compuesto o composición de la descripción solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un lubricante y un corticosteroide.
En realizaciones adicionales, los presentes métodos se refieren a compuestos para uso en el tratamiento del asma usando un compuesto o composición de la descripción, solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un agonista p2 y un corticosteroide.
Kits y envases
Los términos "kit" y "kit farmacéutico" se refieren a un kit o envase comercial que comprende, en uno o más recipientes adecuados, una o más composiciones farmacéuticas e instrucciones para su uso. En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de Fórmula I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2' o Ib3', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y instrucciones para su administración. En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de Fórmula I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2' o Ib3', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales, e instrucciones para su administración.
En una realización, los compuestos de esta descripción se formulan en unidades de administración que se envasan en un único envase. El único envase incluye, pero no se limita a, una botella, una botella a prueba de niños, una ampolla, y un tubo. En una realización, los compuestos de esta descripción, y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales, se formulan en unidades de administración, y cada unidad de administración se envasa individualmente en un único envase. Tales unidades envasadas individualmente pueden contener la composición farmacéutica en cualquier forma, incluidas, pero sin limitarse a, forma líquida, forma sólida, forma de polvo, forma de granulado, un polvo o comprimido efervescente, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones, jarabe, supositorios, comprimido, trociscos, pastillas para chupar, disolución, parche bucal, película fina, gel oral, comprimido masticable, goma de mascar, y jeringas de un solo uso. Tales unidades envasadas individualmente se pueden combinar en un envase hecho de uno o más de papel, cartón, lámina metálica y lámina plástica, por ejemplo un blíster. Se pueden administrar una o más unidades de administración una o varias veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración tres veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración dos veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración el primer día, y se pueden administrar una o más unidades de administración los días siguientes.
Terapias combinadas adicionales
Los compuestos de esta descripción se pueden suministrar solos o junto con uno o más fármacos diferentes. Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o composición de la presente descripción, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a: moduladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, ChemR23, C5aR, C5a, y C5, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el modulador es un antagonista.
Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o composición de la presente descripción, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a: CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, brazikumab, budesonida, ustekinumab, everolimus, acetato de glatiramer, natalizumab, etanercept, micofenolato mofetilo, brodalumab, cannabidiol, foralumab, tralokinumab, tamibaroteno, mesalazina, golimumab, teduglutida, infliximab, ropivacaína, filgotinib, etrolizumab, SHP-647, elafibranor, ABC-294640, ocrelizumab, tofacitinib, certolizumab pegol, adalimumab, sargramostim, abatacept, claritromicina, GSK-2982772, upadacitinib, edasalonexent, secukinumab, vancomicina, vedolizumab, talidomida, rituximab, catridecacog, RBX-2660, Ampion, nitazoxanida, fingolimod, tocilizumab, acetato de rosiptor, AST-120, risankizumab, telotristat etiprato, lenalidomida, alicaforsen, tosufloxacino, interferón beta-1a, E-6011, KAG-308, dexametasona fosfato sódico, ozanimod, dociparstat cobitolimod, mesalazina, PUR-0110, apremilast, mesalazina, valganciclovir, tacrolimus, mongersen, remestemcel-L, GS-5745, E-6011, E-6007, carotegrast metilo, piclidenosón, PF-06480605, balsalazida, pimecrolimus, mesalazina, interferón beta-1a recombinante, naltrexona, adalimumab, amiselimod, brilacidina, basiliximab, etrasimod, LP- 02, rosiglitazona, plecanatida, laquinimod, rifabutin claritromicina clofazimina, infliximab, tildrakizumab, ácidos omega-3-carboxílicos, TOP-1288, peficitinib, rifamicina, rifaximina, JNJ-64304500, ASP-3291, DLX-105, zileuton, anexina V-128 marcada con 99mTc, ALT-836, Biferonex, clotrimazol, givinostat, Trichuris suis ova, INV-103, K(D)P<t>, BI-655064, glepaglutida, LYC-30937 EC,<t>R<x>-318, LY-3074828, acetato de larazotida, IBP-9414, clazakizumab, mesalazina, dipropionato de eclometasona, NN-8828, olokizumab, bertilimumab, midismasa, KRP-203, prednisolona, PF-06687234,<s>T<n>M-01 , KHK-4083, FE-999301, DLX-105, VB-201, DNVX-078, rifaximina, Clostridium butyricum MIYAIRI 588, OPS-2071, sotrastaurina, abrilumab, QBECO, anakinra, FFP-104, GLPG-1205, dolcanatida, PDA-002, molgramostim, mesalazina, metronidazol, naltrexona reutilizada, vatelizumab, zucapsaicina, ciclosporina, oprelvekina, prulifloxacino, lactoferrina humana recombinante, Alequel, SAN-300, STP-206, GLPG-0974, P-28-GST, N-6022, TNF alfa kinoide, ETX-201, heparina de bajo peso molecular, ETX-201, GED-0507-34-Levo, acetato de metencefalina acetato de tridecactida, HMPL-004, Sb -012, TRK-170, beta-1,3/1,6-glucano, mesalamina N-acetilcisteína, 99mTc-sulesomab, olsalazina, mesalazina bacillus licheniformis, balsalazida sódica, propionil-L-carnitina, Clostridium butyricum, dipropionato de beclometasona, acemanano, y SPD-480, o cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición de la presente descripción, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a: un antagonista de IL-23, un agonista de glucocorticoide, un agonista de IL-6, un antagonista de IL-12, un inhibidor del complejo mTOR 1, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la molécula de adhesión celular, un antagonista de integrina alfa-4/beta-1, un antagonista de TNF, un agente de unión a TNF, un modulador del receptor de TNF tipo II, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína de biosíntesis de purina PurH, un antagonista del receptor de interleucina 17A, un modulador del receptor cannabinoide CB1, un modulador del receptor cannabinoide CB2, un modulador del receptor cannabinoide, un antagonista de CD3, un antagonista de IL-13, un agonista del receptor alfa del ácido retinoico, un agonista del receptor beta del ácido retinoico, un agonista del receptor de retinoides, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un inhibidor del ligando de TNF alfa, un agonista del péptido 2 similar al glucagón, un inhibidor del canal de sodio, un inhibidor de la tirosina cinasa Jak1, un antagonista de integrina alfa-4/beta-7, un antagonista de integrina alfa-E, un antagonista de integrina beta-7, un modulador de inmunoglobulina G2, un inhibidor de MAdCAM, un sensibilizador de insulina, un agonista de PPAR alfa, un agonista de PPAR delta, un modulador de colágeno, un inhibidor de la dihidroceramida delta 4 desaturasa, un inhibidor de la esfingosina cinasa 1, un inhibidor de la esfingosina cinasa 2, un inhibidor del antígeno CD20 de linfocitos B, un inhibidor de la tirosina cinasa JAK, un inhibidor de la tirosina cinasa Jak3, un agonista del CSF-1, un agonista del receptor de GM-CSF, un estimulador de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, un inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, un inhibidor de la RIP-1 cinasa, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un antagonista de IL-17, un inhibidor de la proteína de reconocimiento de peptidoglicanos, un antagonista de integrina alfa-4/beta-7, un inhibidor del antígeno CD20 de los linfocitos B, un agonista del factor XIII, un inhibidor del antígeno 1 de células madre, un antagonista del receptor de cannabinoides; modulador del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato, un antagonista de IL-6, un modulador del receptor de IL-6, un estimulador de inositol fosfatasa 1 del dominio SH2, un inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, un inhibidor del gen ICAM1, un inhibidor de la ADN girasa, un inhibidor de topoisomerasa IV, un ligando de interferón beta, un inhibidor del ligando de fractalquina, un agonista del receptor de prostanoides EP4, un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato, un modulador del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato, un modulador del receptor 5 de esfingosina-1-fosfato, un inhibidor de la catepsina G, un inhibidor de la cascada del complemento, un inhibidor de la elastasa, un agonista de la heparina, un antagonista de L-selectina, un antagonista de P-selectina, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un agonista de TLR-9, un modulador del ligando de interleucina-1 beta, un inhibidor de la PDE 4, un inhibidor de la ADN polimerasa, un inhibidor de SMAD-7, un inhibidor del ligando de TGF beta 1, un inhibidor de la metaloproteasa-9, un inhibidor del ligando de fractalquina, un antagonista de integrina, un agonista del receptor de adenosina A3, un inhibidor del ligando del factor de necrosis tumoral 15, un antagonista de IL-10, un antagonista de IL-2, un antagonista de IL-4, un antagonista del receptor de interferón gamma, un ligando de interferón beta, un antagonista de los receptores opioides, un inhibidor de la subunidad alfa del receptor de IL-2, un estimulador de esfingosina 1 fosfato fosfatasa 1, un sensibilizador de la insulina, un agonista de PPAR gamma, un agonista del receptor C del péptido natriurético, un inhibidor de N-aciltransferasa, un antagonista de la apolipoproteína C3, un inhibidor de la molécula adaptadora crk, un antagonista de IL-8, un inhibidor del ligando de interleucina-1 beta, un inhibidor de la tirosina cinasa Src, un inhibidor de la tirosina cinasa Syk, un inhibidor de la ADN ARN polimerasa, un inhibidor de la ARN polimerasa, un agonista de melanocortina, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor del factor tisular, un ligando de interferón beta, un modulador del receptor de bradiquinina, un inhibidor de la histona desacetilasa, un agonista del purinoceptor P2X7, un estimulador de la proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, un antagonista del receptor del ligando de CD40, un agonista del péptido 2 similar al glucagón, un modulador de la ATP sintasa FIFO, un antagonista de CD3, un inhibidor de la zonulina, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un modulador de la lipoxigenasa, un antagonista de IL-21, un antagonista de la quimiocina CCR3, un inhibidor del ligando de eotaxina, un modulador de la superóxido dismutasa, un agonista del receptor 1 de esfingosina-1 -fosfato, un modulador de CD29, un ligando de interleucina-10, un inhibidor del gen CHST15, un inhibidor del ligando de OX40, un modulador del receptor de IL-6, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un modulador del receptor de oncostatina M, un inhibidor de STAT, un inhibidor de STAT-3, un antagonista de TLR-2, un antagonista de TLR-4, un inhibidor de ARN polimerasa, un inhibidor de la proteína cinasa C alfa, un inhibidor de la proteína cinasa C beta, un inhibidor de la proteína cinasa C delta, un inhibidor de la proteína cinasa C épsilon, un inhibidor de la proteína cinasa C eta, un inhibidor de la proteína cinasa C theta, un antagonista del receptor de IL-1 tipo I, un inhibidor del ligando de CD40, un antagonista del receptor del ligando de CD40, un antagonista del receptor 84 acoplado a proteína G, un agonista del receptor de guanilato ciclasa, un antagonista de CD49b, un agonista de vanilloide VR1, un inhibidor de calcineurina, un agonista de IL-11, un agonista del receptor de PDGF, un inhibidor de ADN girasa, un estimulador de la lactoferrina, un antagonista de la integrina alfa-1/beta-1, un antagonista del receptor 2 de ácidos grasos libres, un inhibidor de la alcohol deshidrogenasa 5, un inhibidor de la glutationa reductasa, un antagonista del receptor de interferón gamma, heparina de bajo peso molecular, un agonista de PPAR gamma, un agonista del receptor de ACTH, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor del factor de crecimiento opioide, un antagonista de IL-6, un modulador del ligando de interleucina-1 beta, un inhibidor del factor nuclear kappa B; un inhibidor del factor de transcripción GATA 3, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor de la oxidorreductasa, un agonista de glucocorticoides, un agonista del receptor de interferón gamma, o cualquier combinación de los mismos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la descripción reivindicada.
Los reactivos y disolventes usados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Las RMN<1>H se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Mercury de 400 MHz. Se proporcionan picos significativos con respecto a TMS, y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se dan como la relación entre masa y carga, seguido de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). En las tablas, se da un único valor m/e para el ion M+H (o, como se señaló, MH) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones isotópicos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas por ionización por electropulverización (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas por electropulverización Hewlett-Packard MSD usando el HPLC HP1100 equipado con una columna Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 p para el suministro de muestras. Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/ml, y se infundió 1 microlitro con el disolvente de administración en el espectrómetro de masas, que escaneaba de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos se pudieron analizar en el modo ESI positivo, usando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1% como disolvente de administración. Los compuestos proporcionados a continuación también podrían analizarse en el modo ESI negativo, usando NH<4>OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de administración.
Las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos y a lo largo de la descripción de la descripción:
HPLC, cromatografía de líquidos de alta presión; DMF, dimetilformamida; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; EtOAc, acetato de etilo; BOC2O, dicarbonato de di-tercbutilo o anhídrido de BOC; HPLC, cromatografía de líquidos de alta presión; DIPEA, diisopropiletilamina; HBTU, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,W,A/',W'-tetrametiluron¡o; dppf, 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno; Pd<2>(dba)<3>, Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); DIPEA, diisopropiletilamina;<d>MP, ftalato de dimetilo; Me, metilo; Et, etilo; DCM, diclorometano.
Los compuestos dentro del alcance de esta descripción se pueden sintetizar como se describe a continuación, usando una variedad de reacciones conocidas por el experto. Un experto en la técnica también reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta descripción, y que los enfoques descritos en el cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan rutas prácticas y ampliamente aplicables para compuestos de interés.
Ciertas moléculas descritas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas, y todas esas variantes de estos compuestos se reivindican.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar compuestos clave en este texto conduce a moléculas que se describen mediante los datos físicos que las identifican, así como mediante las representaciones estructurales asociadas con ellas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de tratamiento estándar en química orgánica, se usan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen sales de los compuestos originales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos en esta patente.
Ejemplo 1: Síntesis de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetNcroman-6-N)-3-metN-mdoNn-2-ona (Compuesto Intermedio)
etapa d
(compuesto intermedio)
a) Una disolución de triflato de plata (0,385 g, 1,50 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,0 l) se calentó a 90°C durante 3 h en un condensador de reflujo y una atmósfera de nitrógeno. La mezcla turbia se enfrió hasta temperatura ambiente antes de añadir 4-hidroxifenilacetato de metilo (24,9 g, 150 mmol). Se añadió gota a gota isopreno (15,3 g, 225 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) durante 10 min, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución se concentró, se diluyó en EtOAc (150 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) y NaHSO41 M (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1-10 % en hexanos) eluyó el 2-(2,2-dimetilcroman-6-il)acetato de metilo.
b) A una disolución enfriada (-30°C) de ferc-butóxido de sodio (93,0 g, 963 mmol) en /V-metilpirrolidona anhidra (500 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente 2-(2,2-dimetilcroman-6-il)acetato de metilo (80,8 g, 344 mmol), seguido de 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (62,1 g, 354 mmol), y más V-metilpirrolidona (150 ml). Después de agitar a -30°C durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (42,8 ml, 688 mmol) con una jeringa, y la mezcla se agitó durante 20 min adicionales. La reacción se detuvo mediante adición de HCl 3 M (600 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con metil ferc-butil éter (1 x 500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de un lecho de gel de sílice, y se concentró a vacío para dar un sólido marrón. El material bruto se diluyó en una disolución de alcohol isopropílico (520 ml), agua (260 ml) y etilenglicol (340 g), y después se enfrió hasta 0°C. Se añadió hidróxido de potasio (130 g, 2,32 mol), y la disolución se calentó hasta 100°C durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió nuevamente hasta 0°C, se acidificó a pH 3 con HCl acuoso 3 M, y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice, y se concentrarona vacíopara obtener ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)propiónico.
c) Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (2,10 ml, 24,0 mmol) y dimetilformamida (0,10 ml) a una disolución agitada de ácido 2-(5-doro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)propiónico (7,21 g, 18,5 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en diclorometano (100 ml). Se añadieron trietilamina (7,77 ml, 55,2 mmol) y (S)-(+)-fenilglicinol (2,54 g, 18,5 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (1 h). La mezcla se concentró, se diluyó en EtOAc (300 ml), y se lavó con HCl acuoso 1 M (1 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (1-8 % de THF en DCM) separó los diastereómeros de 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)propanamida. El diastereómero que eluye en segundo lugar se recogió mediante transformaciones posteriores.
d) A una disolución de 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)propanamida (3,95 g, 7,76 mmol) y ácido acético (4 ml) en metanol (80 ml), se añadió polvo de hierro (4,0 g, 71,7 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con HCl 1 M (1 x 100 ml) y agua (1 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-indolin-2-ona (Compuesto Intermedio).
Ejemplo 2: Síntesis alternativa de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-M)-3-metM-mdolm-2-ona (Compuesto Intermedio)
ompuesto Intermedio)
Una disolución de ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)propiónico (37,3 g, 95,6 mmol) y (S)-1-(4-clorofenil)etilamina en alcohol isopropílico (150 ml) y agua (50 ml) se calentó a 100°C hasta que se disolvieron todos los sólidos. Entonces se dejó que la disolución se enfriara gradualmente hasta temperatura ambiente, y se dejó reposar sin perturbar durante la noche. La sal que salió de la disolución se filtró y se lavó con IPA-H2O 2:1 (180 ml) para dar un material cristalino puro (17,0 g, 33 %, er >100:1 como la forma libre). Una disolución de sal cristalina de (S)-1-(4-clorofenil)etilamina del ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il)propiónico (546 mg, 1,0 mmol), hierro en polvo (224 mg, 4,0 mmol) y ácido acético (480 mg, 8,0 mmol) en metanol (5,0 ml) se calentó hasta 70°C durante 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 M (1 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-40 % en hexanos) proporcionó (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metilindolin-2-ona (Compuesto Intermedio).
Ejemplo 3: Síntesis del ácido 3-[(3R)-5-doro-3-(2,2-dimetilcroman-6-M)-3-metM-2-oxo-mdolm-1-N]benzoico
A una disolución de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-indolin-2-ona (45 mg, 0,13 mmol), 3-yodobenzoato de ferc-butilo (80 mg, 0,27 mmol), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) en dioxano (2,5 ml) se añadió yoduro de cobre (10 mg, 0,053 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.El material bruto se diluyó en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1 % como eluyente) para proporcionar el compuesto del título.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,22 - 8,09 (m, 2H), 7,69 (dddd,J= 8,0, 1,8, 1,3, 0,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,26 -7,17 (m, 2H), 7,06 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,99 (ddd,J= 8,5, 2,5, 0,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 6,73 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 2,76 (t,J =6,7 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,78 (t,J =6,7 Hz, 2H), 1,32 (d,J =1,5 Hz, 6H); ); MS: (ES)m/zcalculado para C<27>H<25>CINO<4>[M H]+ 462,1, encontrado 462,5.
Ejemplo 4: Síntesis del ácido 4-[[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-M)-3-metM-2-oxo-mdolm-1-il]metil]benzoico
A una disolución enfriada (0°C) de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-indolin-2-ona (45 mg, 0,13 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,80 ml) en nitrógeno se añadió hidruro de sodio (20 mg, suspensión al 60 % en aceite mineral, 0,50 mmol). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se dejó que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente, y se añadió 4-(clorometil)benzoato de metilo (25 mg, 0,14 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que la reacción se detuviera cuidadosamente mediante adición de HCl 1 M (25 ml) y se extrajera con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.El material bruto se volvió a disolver en una mezcla de etanol (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (100 mg, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante adición de HCl 1 M (25 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1% como eluyente) dio el compuesto del título.<12>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,05 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,99 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,09 - 4,89 (m, 2H), 2,74 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,78 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H); MS: (ES)m/zcalculado para C28H27ONO4 [M H]+ 476,1, encontrado 476,2.
Ejemplo 5: Síntesis del ácido 3-[(3R)-3-(4-terc-butilfeml)-5-cloro-3-metil-2-oxo-mdolm-1-il]benzoico
1) (COCI)2, DMF, DCM, rt
fluoronitrobenceno 2) (S)-(+)- femlghcinolEUN,
, 0 °C; después Mel DCM, rt
/H20, 100°C 3) separación de diastereoisomeros etapa a
a) A una disolución enfriada (0°C) de hidruro de sodio (1,30 g, 39,9 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente p-ferc-butilfenilacetato de metilo (1,70 g, 8,22 mmol) en dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se dejó agitar a 0°C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (1,60 g, 9,05 mmol) en dimetilformamida (3 ml) durante 10 min. Después de 1,5 h de agitación a 0°C, se añadió yoduro de metilo (0,51 ml, 16,4 mmol), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 3 h adicionales. La reacción se detuvo mediante adición de NH4O acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentrarona vacío.La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-20 % en hexanos) proporcionó 2-(4-ferc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)propionato de metilo. El compuesto se disolvió en alcohol isopropílico (40 ml) y agua (20 ml) con hidróxido de potasio (2,3 g, 41,1 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó a pH 3 con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentrarona vacío.La purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionó ácido 2-(4-ferc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)propiónico.
b) Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (0,57 ml, 6,6 mmol) y dimetilformamida (4 gotas) a una disolución agitada de ácido 2-(4-ferc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)propiónico (2,11 g, 5,5 mmol) en diclorometano (35 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en diclorometano (30 ml). Se añadieron trietilamina (2,3 ml, 16,5 mmol) y (S)-(+)-fenilglicinol (750 mg, 5,5 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró, se diluyó en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 M (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1-15 % en d Cm ) separó los diastereómeros de (2R)-2-(4-ferc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil)]propanamida. El diastereómero que eluye en segundo lugar se recogió mediante transformaciones posteriores.
c) A una disolución de (2R)-2-(4-ferc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)]propanamida (250 mg, 0,52 mmol) y ácido acético (0,22 ml) en metanol (2,6 ml) se añadió polvo de hierro (87 mg, 1,56 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl 1 M (1 x 10 ml) y agua (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-40 % en hexanos) dio (3R)-3-(4-ferc-butilfenil)-5-cloro-3-metil-indolin-2-ona.
d) A una disolución de (3R)-3-(4-ferc-butilfenil)-5-cloro-3-metil-indolin-2-ona (34 mg, 0,11 mmol), 3-yodobenzoato de ferc-butilo (65 mg, 0,22 mmol), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) en dioxano (2,5 ml) se añadió yoduro de cobre (10 mg, 0,053 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.El material bruto se diluyó en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1 % como eluyente) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,18 - 8,10 (m, 2H), 7,72 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS: (ES) m/z calculado para C26H25ONO3 [M H]+ 434,1, encontrado 434,2.
Ejemplo 6: Síntesis del ácido 5-[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetMcroman-6-M)-3-metM-2-oxo-mdolm-1-il]-2-metoxibenzoico
A una disolución de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metilindolin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), 5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo (80 mg, 0,27 mmol), frans-N,N,-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (102 mg, 0,73 mmol) en dioxano (3,0 ml) se añadió yoduro de cobre (20 mg, 0,10 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.El material bruto se volvió a disolver en una mezcla de etanol (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (100 mg, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante adición de HCl 1 M (25 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1 % como eluyente) dio el compuesto del título.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,21 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3 H), 7,01 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd,J= 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,75 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H); MS: (ES) m/z calculado para C<2>sH<27>ClNO<5>[M H]+ 492,2, encontrado 492,3.
Ejemplo 7: Síntesis del ácido 5-[(3R)-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3,5-dimetil-2-oxo-mdolm-1-il]-2-metil-benzoico
A una disolución de (3R)-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3,5-dimetilindolin-2-ona (32 mg, 0,10 mmol), 5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (36 mg, 0,13 mmol), frans-N,W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (28 mg, 0,20 mmol)) en dioxano (3,0 ml) se añadió yoduro de cobre (6,0 mg, 0,03 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.El material bruto se volvió a disolver en una mezcla de etanol (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (100 mg, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante adición de HCl 1 M (25 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1%como eluyente) dio el compuesto del título.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,19 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,61 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 3H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,86 -6,77 (m, 1H), 6,71 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 2,75 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,36 (d,J= 0,9 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,31 (d,J= 1,8 Hz, 6H); MS: (ES)m/zcalculado para C29H30NO4 [M H]+ 456,6, encontrado 456,0.
Ejemplo 8: Síntesis de ácido 2-[4-[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-2-oxo-mdolm-1-il]feml]acético
A una disolución de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-indolin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), ácido 4-yodofenilacético (92 mg, 0,35 mmol), frans-W,W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol) y carbonato de potasio (97 mg, 0,70 mmol) en dimetilformamida (3,0 ml) se añadió yoduro de cobre (20 mg, 0,10 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 110°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentróa vacío.La purificación del material bruto mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0,1 % como eluyente) dio el compuesto del título.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,20 (dq,J= 4,3, 2,1 Hz, 2H), 7,04 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,96 (ddd,J= 8,6, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d,J=8,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,74 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,78 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,31 (d,J= 1,8 Hz, 6H); MS: (ES)m/zcalculado para C<2>sH<27>ClNO<4>[M H]+ 476,2, encontrado 476,2.
Ejemplo 9: Síntesis de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-1-(4-((5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona
Etapa a:A una disolución de acido (S)-2-(4-(5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-2-oxomdolin-1-il)fenil)acético (190,4 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (1,6 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de oxalilo (52 pl, 0,60 mmol) en diclorometano (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min, y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Todos los disolventes se eliminaron a vacío, y se añadió diclorometano (2 ml) al residuo. La mezcla se concentró a vacío, y este procedimiento se repitió otra vez para dar el producto de cloruro de acido, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b:Al cloruro de acido preparado en la etapa anterior se añadió azidotrimetilsilano (0,32 ml, 2,4 mmol) a temperatura ambiente (¡desprendimiento de gas!). La mezcla se calentó hasta 100°C en atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 37 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Al residuo se añadieron agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50% acetato de etilo/hexano) para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 - 7,51 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,73 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,77 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,30 (d,J= 2,0 Hz, 6H). MS: (ES)m/zcalculado para C28H26ClN5Oa [M H]+ 516,2, encontrado 516,5.
Ejemplo 10: Síntesis de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-1-(4-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona
A una mezcla de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-1-(4-((5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona (204 mg, 0,395 mmol) y yodometano (49 pl, 0,791 mmol) en DMF (1,0 ml) a 0°C se añadió K<2>CO<3>(138 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min, y después a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y diclorometano (3 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50% acetato de etilo/hexano) para dar el producto deseado.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,73 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,76 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,30 (d,J= 1,8 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para C29H2sClN5O3 [M H]+ 530,2, encontrado 530,5.
En la siguiente tabla se proporcionan los compuestos preparados mediante métodos análogos a los métodos descritos anteriormente y evaluados usando el ensayo de quimiotaxis sérica siguiente. A<2>se calculó como se describe, y la actividad se presenta en la Tabla 1 como:
+, 20000 nM > A<2>> 500 nM; +, 500 nM > A<2>> 100 nM; ++, 100 nM > A2.
Ejemplos biológicos
Medida de la eficacia de los moduladores de quimiocinas
Ejemplos de ensayos in vitro - Reactivos
Las células MOLT-4 se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se cultivaron en medio de cultivo de tejidos RPMI suplementado con suero fetal de ternera (FCS) al 10% en una incubadora humidificada con CO2 al 5% a 37°C. Las proteínas de quimiocina humana recombinante TECK se obtuvieron de R&D Systems (Minneapolis, MN). Las microcámaras de quimiotaxis ChemoTX™ se adquirieron de Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Los kits de proliferación celular CyQUANT™ se adquirieron de Molecular Probes (Eugene, Oregon). El colorante indicador de calcio Fluo-4 AM se adquirió de Molecular Devices (Mountain View, CA).
Ensayos in vitro
Se puede usar una variedad de ensayos para evaluar los compuestos proporcionados aquí, incluidos ensayos de señalización, quimiotaxis (ensayos de migración), ensayos de unión de ligandos, y otros ensayos de respuesta celular. Se pueden usar ensayos de señalización del receptor de quimiocinas para medir la capacidad de un compuesto, tal como un posible antagonista de CCR(9), para bloquear la señalización inducida por el ligando de CCR(9) (por ejemplo, TECK). El bloqueo de dicha señalización puede ser útil en el tratamiento de diversas enfermedades tales como enfermedades inflamatorias del intestino, una enfermedad alérgica, psoriasis, dermatitis atópica, asma, enfermedades fibróticas, rechazo de injertos, alergias alimentarias inmunomediadas, enfermedades autoinmunes, enfermedad celíaca, artritis reumatoide, timoma, carcinoma tímico, leucemia, tumor sólido, leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangitis esclerosante primaria, hepatitis, o íleo postoperatorio.
También se pueden usar ensayos de quimiotaxis para evaluar la función del receptor y evaluar los compuestos proporcionados aquí. Estos ensayos se basan en la migración funcional de células in vitro o in vivo inducida por un agente, y pueden usarse para evaluar la unión y/o el efecto sobre la quimiotaxis de ligandos, inhibidores, o agonistas. En la técnica se conocen diversos ensayos de quimiotaxis, y se puede usar cualquier ensayo adecuado para evaluar los compuestos de la presente descripción. Ejemplos de ensayos adecuados incluyen los descritos en el documento PCT/US97/15915; Springer et al., documento WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); y Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)).
Evaluación de un modulador de prueba en un ensayo de quimiotaxis sérica
Se usó un ensayo de quimiotaxis sérica para determinar la eficacia de posibles antagonistas de receptores a la hora de bloquear la migración mediada por receptores de quimiocinas, tal como CCR(9). Este ensayo se llevó a cabo usando el sistema de microcámaras ChemoTX® con una membrana de policarbonato con un tamaño de poros de 5 pm. Las células MOLT-4 se recogieron mediante centrifugación a 400 xg a temperatura ambiente, después se suspendieron a 50 millones/ml en suero humano que contenía HEPES 50 mM (pH final de 7,2). El compuesto que se estaba probando o un volumen equivalente de su disolvente (DMSO) se añadió entonces a la mezcla de células/suero, a una concentración final de DMSO de 0,125 % (v/v), y después esta mezcla se incubó junta a 37°C durante un hora. Por separado, se diluyó TECK humano recombinante con amortiguador de quimiotaxis (HBSS BSA al 0,1%), que generalmente abarca un intervalo de 0,1 nM a 500 nM, después de lo cual se colocaron 29 pl de quimiocina diluida en los pocillos inferiores de la placa ChemoTX®. La membrana de policarbonato de 5 pm (tamaño de poros) se colocó sobre la placa, y se transfirieron 20 pl de la mezcla de células/compuesto a cada pocillo de la membrana. Las placas se incubaron a 37°C durante 90 minutos, tras lo cual las membranas de policarbonato se retiraron, y se añadieron 5 pl del agente intercalante de ADN CyQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA) a los pocillos inferiores. La cantidad de fluorescencia, correspondiente al número de células migradas, se midió usando un lector de placas Spectrafluor Plus (TECAN, San Jose, CA).
Los valores A<2>se calcularon a partir de la siguiente ecuación, comparando la eficacia del compuesto de prueba con la del control con DMSO solo, a niveles de quimiocina equiactiva:
Log(A<2>)=log[profármaco(M)] - log[(A’/A)-1]
en la que A refleja la potencia del agonista en ausencia de antagonista, y A' refleja la potencia del agonista en presencia de antagonista a una concentración determinada de fármaco ([fármaco (M)]).
Modelos de eficacia in vivo para la EII humana
La infiltración de células T en el intestino delgado y el colon se ha relacionado con la patogénesis de enfermedades inflamatorias del intestino humanas, que incluyen la celiaquía, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se cree que bloquear el tráfico de poblaciones de células T relevantes al intestino es un enfoque eficaz para tratar la EII humana. CCR(9) se expresa en las células T que se dirigen al intestino en la sangre periférica, y se eleva en pacientes con inflamación del intestino delgado, tales como la enfermedad de Crohn y la celiaquía. El ligando de CCR(9) TECK se expresa en el intestino delgado. Por tanto, se cree que este par ligando-receptor desempeña un papel en el desarrollo de la EII al mediar en la migración de células T al intestino. Existen varios modelos animales que pueden usarse para evaluar compuestos de interés, tales como posibles antagonistas de CCR(9), en cuanto a su capacidad para afectar tal migración de células T y/o la afección o enfermedad, lo que podría permitir predicciones de eficacia de antagonistas en seres humanos.
Modelos animales con patología similar a la colitis ulcerosa humana
Un modelo murino descrito por Panwala y colaboradores (Panwala et al., J Immunol., 161 (10):5733-44 (1998)) implica la eliminación genética del gen murino multirresistente (MDR). Los ratones genosuprimidos para NMR (MDR-/-) son susceptibles de desarrollar una inflamación intestinal espontánea grave cuando se mantienen en condiciones específicas de unas instalaciones libres de patógenos. La inflamación intestinal observada en ratones MDR-/- tiene una patología similar a la de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) humana, y se define por la infiltración de células T tipo Thl en la lámina propia del intestino grueso.
Otro modelo murino se describió por Davidson et al., J Exp Med., 184(1 ):241 -51 (1986). En este modelo, se eliminó el gen murino de IL-10, y los ratones se volvieron deficientes en la producción de interleucina 10 (IL-10-/-). Estos ratones desarrollan una enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) que predomina en el colon y comparte características histopatológicas con la EII humana.
Powrie et al., Int. Immunol., 5(11 ):1461 -71 (1993), han descrito otro modelo murino para la EII en el que un subconjunto de células T CD4+ (denominadas CD45RB(alta)) de ratones inmunocompetentes se purifican y se transfieren adoptivamente a ratones inmunodeficientes (tales como ratones scid CB-17). El animal restaurado con la población de células T CD45RBhighCD4+ desarrolló una enfermedad debilitante letal con infiltrados graves de células mononucleares en el colon, patológicamente similar a la EII humana.
El modelo TNF ARE(-/-).
El papel del TNF en la enfermedad de Crohn en seres humanos se ha demostrado más recientemente por el éxito del tratamiento usando anticuerpo anti-TNF alfa por Targan et al., N. Engl. J Med., 337(15):1029-35 (1997). Los ratones con producción aberrante de TNF-alfa debido a una alteración genética en el gen TNF (ARE-/-) desarrollan enfermedades inflamatorias del intestino similares a la de Crohn (véase Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
Ejemplos de ensayos de eficacia in vivo
Evaluación de un modulador de prueba en un modelo de tráfico de células T dependientes de CCR(9)
Se prepararon suspensiones de células individuales a partir de bazos y ganglios linfáticos de ratones OT-I Tg CD45.1. Se inyectaron 15 x 10<6>células en total (alrededor de 3 x 10<6>células T CD<8>) en ratones CD45.2 C57BL/6n congénicos del mismo sexo (8-10 semanas de edad). 24 horas más tarde, los animales se inmunizaron mediante sonda oral con 25 mg de proteína ovoalbúmina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 10 ug de toxina del cólera (Calbiochem, San Diego, CA). El compuesto antagonista de CCR(9) 1.063 (Tabla 1) se administró antes de la ovoalbúmina oral en un período de tiempo dictado por su farmacocinética en ratón, y se dosificó durante todo el proceso. Cinco días después de la inmunización, se sacrificó a los animales, y se recogieron los intestinos delgados. Se retiraron los parches de Peyer y, tras lavarlos con PBS, el intestino se abrió en un cuadrado húmedo de tela Optima (Allegiance Healthcare). La mucosa se raspó con un bisturí, y después se disocia mediante agitación en 50 ml de medio que contenía suero de ternera neonata al 10 % y DTT (1 mM) durante 15 min a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, los peletes se resuspendieron en PBS que contenía suero de ternera neonata al 10 %, se agitaron durante 3 minutos, y se hicieron pasar rápidamente a través de una columna de lana de vidrio (1,6 g empaquetados en una jeringa de 20 ml; Fisher Scientific). Los IEL se purificaron adicionalmente en un gradiente de Ficoll-Paque, y se tiñeron con mAb para análisis de citometría de flujo. Las células T OT-1 Tg CD45.1 transferidas se detectaron y cuantificaron mediante citometría de flujo. En este modelo, el tratamiento con un compuesto de la descripción dio como resultado una reducción significativa en la frecuencia de células T OT-1 Tg CD45.1 que viajan al intestino delgado en respuesta al antígeno.
Evaluación de un modulador de prueba en un Modelo de Inhibición de la Propagación del VIH
En el ratón de médula ósea/hígado/timo, o "BLT", a ratones diabéticos no obesos (NOD)/SCID (que carecen de células T y B endógenas) se les implantan quirúrgicamente organoides tímicos y hepáticos fetales, como en el sistema SCID-hu. Después, los ratones se irradian de manera subletal y son trasplantados con células madre CD34+ autólogas obtenidas del hígado fetal, que se instalan en la médula ósea murina, recibiendo efectivamente un trasplante de médula ósea humana y dando como resultado una variedad de células humanas en la sangre periférica, incluidas linfocitos T y B maduros, monocitos, macrófagos, y células dendríticas, todos los cuales muestran una extensa infiltración de órganos y tejidos, incluyendo el hígado, los pulmones y el tubo digestivo. Después del trasplante, se administra un compuesto de la descripción a ratones trasplantados, para inhibir el tráfico de células humanas al tracto gastrointestinal, una fuente importante de interacción entre células T y VIH. La eficacia del compuesto se mide como una reducción de la carga viral en sangre mediante técnicas estándar.
Evaluación de un modulador de prueba en un modelo de artritis
Se lleva a cabo un estudio de 17 días de artritis inducida por colágeno tipo II para evaluar los efectos de un modulador sobre la inflamación clínica del tobillo inducida por artritis. La artritis inducida por colágeno en ratas es un modelo experimental de poliartritis que se ha usado ampliamente para pruebas preclínicas de numerosos agentes antiartríticos (véanse Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele y col., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis. Rheum. 42:498-506 (1999)). Las características distintivas de este modelo son el inicio y la progresión confiables de una inflamación poliarticular robusta y fácilmente mensurable, una marcada destrucción del cartílago en asociación con la formación de paño, y una resorción ósea y proliferación ósea perióstica de leve a moderada.
Se anestesian ratas Lewis hembra (aproximadamente 0,2 kilogramos) con isoflurano, y se les inyecta adyuvante incompleto de Freund que contiene 2 mg/ml de colágeno bovino tipo II en la base de la cola y dos sitios en la espalda los días 0 y<6>de este estudio de 17 días. El modulador de prueba se dosifica diariamente mediante inyección subcutánea desde el día 9 al día 17 a una dosis de 100 mg/kg y un volumen de 1 ml/kg en el siguiente vehículo (24,5 % Cremaphore EL, 24,5 % aceite común, 1 % alcohol bencílico y 50% agua destilada). Diariamente se toman medidas con un calibrador del diámetro de la articulación del tobillo, y la reducción de la inflamación de la articulación se toma como medida de eficacia.
Evaluación de un modulador de prueba en un modelo de asma en ratón
Este ejemplo describe un procedimiento para evaluar la eficacia de antagonistas para el tratamiento del asma. Se puede inducir un modelo animal de asma sensibilizando roedores frente a un antígeno experimental (por ejemplo, OVA) mediante inmunización estándar, e introduciendo posteriormente ese mismo antígeno en el pulmón del roedor mediante aerosolización. Tres series de grupos de roedores, que comprenden 10 roedores por grupo, se sensibilizan activamente el día 0 mediante una única inyección i.p. con 100 ug de OVA en disolución salina amortiguada con fosfato (PBS), junto con un adyuvante, por ejemplo hidróxido de aluminio. 11 días después de la sensibilización, los animales se colocan en una cámara de plexiglás y se exponen a OVA en aerosol (1 %) durante 30 minutos usando el nebulizador ultrasónico (De Vilbliss). Una serie de ratones recibe además PBS y Tween 0,5% i.p. en la sensibilización inicial, y posteriormente en diferentes programas de dosificación, hasta la exposición a OVA en aerosol. Una segunda serie consiste en grupos de ratones que reciben diferentes dosis del antagonista de CCR4 administradas por vía intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, o mediante cualquier otro modo de administración en la sensibilización inicial, y posteriormente en diferentes programas de dosificación, hasta la exposición a OVA en aerosol. Una tercera serie de ratones, que sirve como control positivo, consiste en grupos tratados con IL-10 de ratón i.p., anticuerpos anti-IL4 i.p., o anticuerpos anti-IL5 i.p. en la sensibilización inicial, y con diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta la exposición a OVA en aerosol. Posteriormente, los animales se analizan en diferentes momentos después de la exposición a OVA en aerosol para determinar la función pulmonar, los infiltrados celulares en el lavado broncoalveolar (BAL), el examen histológico de los pulmones, y la medida de los títulos de IgE específica de OVA en suero.
Por lo tanto, se pretende que la descripción detallada anterior se considere ilustrativa en lugar de limitativa, y que se entienda que son las siguientes reivindicaciones las que destinadas a definir el espíritu y alcance de esta descripción.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres R3; L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C<1-6>y heteroalquileno de C<1-6>; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C<1-6>y heteroalquileno de C<1-6>; Y es CO<2>H, o se selecciona del grupo que consiste en tetrazolilo y tetrazolonilo, en el que el tetrazolilo o tetrazolonilo está opcionalmente sustituido con R, en el que cada grupo R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C<1>-C<6>, haloalquilo de C<1>-C<6>, hidroxialquilo de C<1>-C<6>, alcoxi de C<1>-C<6>y alquilo de C1-C4-O-alquilo de C<1>-C<4>; cada R1 y cada R2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, haloalquilo de C<1-6>, haloalcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>y alquenilo de C<2-6>, en el que el las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con de uno a tres miembros seleccionados de fluoro, OH, CN, alquilo de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>y alcoxi de C<1-3>; R2b se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>y alquenilo de C<2-6>, en el que las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>y alcoxi de C<1-3>; u opcionalmente, un R2a y R2b, cuando están en vértices adyacentes de un anillo de fenilo, pueden unirse entre sí para formar un anillo heterocicloalquílico de 5 o<6>miembros que tiene uno o dos vértices del anillo seleccionados independientemente entre O, N y S, en el que dicho anillo heterocicloalquílico está opcionalmente sustituido con de uno a tres miembros seleccionados de fluoro y alquilo de C<1-3>; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, haloalquilo de C<1-6>, haloalcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>y alquenilo de C<2-6>; el subíndice m es un número entero de 0 a 4; y el subíndice n es un número entero de 0 a 3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I'):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres R3; L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C<1-6>, y heteroalquileno de C<1-6>; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno de C<1-6>, y heteroalquileno de C<1-6>; cada R1 y cada R2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, haloalquilo de C<1-6>, haloalcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>, y alquenilo de C<2-6>, en los que las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>, y alcoxi de C<1-3>; R2b se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>, y alquenilo de C<2-6>, en el que las porciones alquílica, cicloalquílica y alquenílica están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de fluoro, CN, alquilo de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>, y alcoxi de C<1-3>; u opcionalmente, un R2a y R2b, cuando están en vértices adyacentes de un anillo de fenilo, pueden unirse entre sí para formar un anillo heterocicloalquílico de 5 o<6>miembros que tiene uno o dos vértices del anillo seleccionados independientemente entre O, N y S, en el que dicho anillo heterocicloalquílico está opcionalmente sustituido con de uno a tres miembros seleccionados de fluoro y alquilo de C<1-3>; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, haloalquilo de C<1-6>, haloalcoxi de C<1-6>, cicloalquilo de C<3-6>, y alquenilo de C<2-6>; el subíndice m es un número entero de 0 a 4; y el subíndice n es un número entero de 0 a 3.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en tetrazolilo y tetrazolonilo, en el que el tetrazolilo o tetrazolonilo está opcionalmente sustituido con alquilo de C<1-6>, haloalquilo de C<1-6>, hidroxialquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, o alquilo de C1-4-O-alquilo de C<1-4>.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, (i) que tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros; o (ii) que tiene la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L2 es alquileno de C<1-3>, y en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros.
  5. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar se selecciona de benceno, piridina, y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; y/o L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH<2>-, y -CH(CH<3>)-. <6>. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-, y -CH<2>CH<2>CH<2>-. 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<6>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: n es<1>o<2>; y/o m es 1,2, o 3. <8>. Un compuesto de la reivindicación 1, (i) que tiene la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la que Ar se selecciona de benceno, piridina, y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; y/o opcionalmente en la que L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH<2>- y -CH(CH3)-; y/o opcionalmente en la que L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-, y -CH<2>CH<2>CH<2>-; o (ii) que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros; opcionalmente en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; u opcionalmente en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; y/o opcionalmente en la que L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH<2>-, y -CH(CH<3>)-; y/o opcionalmente en la que L2 se selecciona del grupo que consiste en -O-CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-, y -CH<2>CH<2>CH<2>-; y/o opcionalmente en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-3>, alcoxi de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>, haloalcoxi de C<1-3>, cicloalquilo de C<3-5>, y alquenilo de C<2-3>, u opcionalmente en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciano, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 9. Un compuesto de la reivindicación<8>, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en la que R2b es hidrógeno; y/o opcionalmente en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina, y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; y/o opcionalmente en la que L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH<2>-, y -CH(CH3)-; y/o opcionalmente en la que L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-, y - CH<2>CH<2>CH<2>-. 11. Un compuesto de la reivindicación 10, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros; opcionalmente en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en benceno, piridina y quinolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; u opcionalmente en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R3; y/o opcionalmente en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en CH<3>, CH<2>CH<3>, CH<2>CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, y CH<2>OH; y/o opcionalmente en la que L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH<2>-, y -CH(CH<3>)-; y/o opcionalmente en la que L2 se selecciona del grupo que consiste en -O-CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-, y -CH<2>CH<2>CH<2>-; y/o opcionalmente en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C<1-3>, alcoxi de C<1-3>, haloalquilo de C<1-3>, haloalcoxi de C<1-3>, cicloalquilo de C<3-5>, y alquenilo de C<2-3>, u opcionalmente en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciano, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 12. Un compuesto de la reivindicación 11, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de otros isómeros. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
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