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ES2985740T3 - Forma de dosificación de perfusión - Google Patents

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ES2985740T3
ES2985740T3 ES18162403T ES18162403T ES2985740T3 ES 2985740 T3 ES2985740 T3 ES 2985740T3 ES 18162403 T ES18162403 T ES 18162403T ES 18162403 T ES18162403 T ES 18162403T ES 2985740 T3 ES2985740 T3 ES 2985740T3
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ES18162403T
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English (en)
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Kumar Samarth
Kane Prashant
Bhowmich Subhas Balaram
Ganorkar Kirti
Patel Nishit
Dubewar Ashish Anilrao
Patel Umeshkumar Mukeshbhai
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Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para permitir que hospitales o clínicas administren una dosis de un fármaco a pacientes que lo necesitan, evitando al mismo tiempo los pasos de manipulación, dilución, reconstitución, dispensación, esterilización, transferencia, manipulación o preparación antes de la administración intravenosa. La presente invención se refiere además a un sistema de perfusión que comprende diferentes conjuntos de recipientes de perfusión, comprendiendo cada recipiente una solución de perfusión acuosa, estéril, estable y lista para infundir de un fármaco, en donde el conjunto de recipientes de perfusión solo o en combinación proporciona la administración intravenosa directa de una dosis deseada del fármaco a un paciente que lo necesita, de manera que la dosis administrada sea igual o esté dentro de ± 5% de la dosis calculada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación de perfusión
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método que permite a los hospitales o clínicas administrar una dosis de un fármaco a los pacientes que lo necesiten evitando los pasos de manipulación, dilución, reconstitución, dispensación, esterilización, transferencia, manipulación o composición antes de la administración intravenosa.
La presente invención se refiere además a un método para la preparación de una solución acuosa de irinotecán lista para infusión.
Antecedentes de la invención
Existen inconvenientes asociados con la mayoría de las formas de dosificación parenteral disponibles comercialmente, en particular las formas de dosificación parenteral de agentes quimioterapéuticos.
1. En primer lugar, estos productos comercializados no pueden administrarse directamente a un paciente, sino que requieren manipulación: la solución concentrada necesita ser diluida o el polvo liofilizado necesita ser reconstituido utilizando un disolvente adecuado antes de la infusión.
2. En segundo lugar, además de los inconvenientes, la manipulación expone al personal implicado (trabajadores, farmacéuticos, personal médico, enfermeras) al riesgo de exposición a los fármacos citotóxicos.
3. Cualquier manipulación puede comprometer la esterilidad requerida en las perfusiones intravenosas, especialmente cuando están diseñadas para no contener conservantes.
4. Al preparar esta solución para infusión intravenosa, se alteran las condiciones óptimas ideales, tales como el pH deseado en el que el fármaco es más estable. Por lo tanto, si la infusión se almacena, la degradación se produce más rápidamente.
5. La manipulación humana está asociada a errores de medicación/dosificación. Los fármacos antineoplásicos, en particular, tienen un índice terapéutico bajo. Los errores de medicación en la dosificación o en la tasa de dosificación pueden tener consecuencias muy indeseables y dar lugar a un resultado terapéutico desfavorable.
La presente invención proporciona un método que permite la dosificación precisa del fármaco a los pacientes evitando los errores mencionados. El método de la presente invención evita los pasos de manipulación, dilución, reconstitución, dispensación, esterilización, transferencia, manipulación o composición antes de la administración intravenosa de la dosis deseada del fármaco.
Una formulación inyectable de clorhidrato de irinotecán que contiene clorhidrato de irinotecán (10mg/ml), ácido láctico (0.9mg/ml), sorbitol (22.5mg/ml) en la que se añade agua para inyección a 100ml y en la que el valor de pH de la solución es de 3.2-3.6 se divulga en CN 102885765.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método para la preparación de una solución acuosa lista para infusión que tiene un volumen en el rango de 90 ml a 270 ml de irinotecán, como se indica a continuación
comprendiendo el método:
• agua de purga para inyección con nitrógeno,
• disolución de dextrosa, sorbitol, ácido láctico y clorhidrato de irinotecán en el agua para inyección con agitación,
• ajustar el pH en el rango de 3 a 5,
• filtrar la solución a través de un cartucho de filtro de membrana (0.2|jm x 25.4 cm) (0.2 j*10 pulg.) y llenar la solución en una bolsa de perfusión y taponando la bolsa,
• esterilizar definitivamente el recipiente de perfusión tapado mediante autoclave,
y en el que el material de construcción de la bolsa de perfusión se selecciona entre polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de ciclo olefina, copolímeros de ciclo olefina, polímeros de poliolefina a base de polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros a base de estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de los mismos.
La invención proporciona además una solución acuosa de irinotecán lista para infusión obtenible por el método de la presente invención.
Descripción de las figuras
La figura 1 representa la configuración de la forma de dosificación de perfusión, en la que 1 es la bolsa de perfusión llena de una solución acuosa estéril, estable y lista para perfusión de un fármaco, 2 es el empaque secundario -una bolsa de aluminio envolvente y 3 es un único puerto de salida para la administración de la solución por vía intravenosa.
Descripción detallada de la presente invención
El término "perfusión", tal como se utiliza aquí en la presente invención, se refiere al paso de fluido a través del sistema linfático o de los vasos sanguíneos a un órgano o tejido, en particular este término se refiere a la infusión intravenosa lenta o prolongada o a la administración de una solución de ingrediente activo a un paciente.
El término "listo para infusión" o "administración directa" o "infusión intravenosa directa" o "administración directa", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la infusión intravenosa directa de la solución de fármaco acuosa al paciente sin implicar ningún paso intermedio de manipulación, dilución, reconstitución, dispensación, esterilización, transferencia, manipulación o composición antes de la administración parenteral intravenosa de la solución de fármaco. La solución de fármaco acuosa puede administrarse directamente por vía parenteral desde el recipiente de perfusión.
El término "dosis calculada", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la dosis del fármaco que debe administrarse al paciente dependiendo del estado de la enfermedad o, en otros términos, de la indicación y de los parámetros del paciente, tales como área de superficie corporal, el peso corporal, el aclaramiento renal o la función hepática y otros factores, que pueden afectar al cálculo de la dosis.
El término "dosis administrada", tal como se utiliza en el presente documento, significa la dosis del fármaco que se administra al paciente desde el recipiente de perfusión del primer conjunto y, opcionalmente, desde el recipiente de perfusión del segundo y del tercer conjunto. La dosis administrada según el método de la presente invención es igual o está dentro de ± 5% de la dosis calculada. El % de variación puede calcularse como el % de diferencia entre la dosis administrada y la dosis calculada, dividido por la dosis calculada.
El término "recipientes de perfusión de recarga" se refiere a los recipientes de perfusión que contienen la solución acuosa del fármaco a una concentración inferior a la concentración de la solución acuosa del fármaco presente en el recipiente primario o en el primer conjunto de recipientes.
El término "estéril" o "esterilizado", tal como se utiliza en el contexto de la invención, significa una solución que ha sido llevada hasta un estado de esterilidad y no ha sido expuesta posteriormente a contaminación microbiológica, es decir, la esterilidad de la solución acuosa presente en el recipiente de perfusión no se ha visto comprometida.
El término "estable", tal como se utiliza en el presente documento, significa que la solución acuosa de perfusión llenada en el recipiente es estable tanto física como químicamente, como lo demuestra el cumplimiento de especificaciones aceptables, cuando la forma de dosificación se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C y 40% de humedad relativa) durante doce meses, preferiblemente dieciocho meses, más preferiblemente 24 meses o más.
De acuerdo con el método de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de una solución acuosa lista para infusión que tiene un volumen en el rango de 90 ml a 270 ml de irinotecán como sigue
comprendiendo el método:
• agua de purga para inyección con nitrógeno,
• disolución de dextrosa, sorbitol, ácido láctico y clorhidrato de irinotecán en el agua para inyección con agitación, • ajustar el pH en el rango entre 3 a 5,
• filtrae la solución a través de un cartucho de filtro de membrana (0.2|jm * 25.4 cm) (0.2 j*10 pulg.) y llenar la solución en una bolsa de perfusión y taponando la bolsa,
• esterilizar definitivamente el recipiente de perfusión tapado mediante autoclave,
y en el que el material de construcción de la bolsa de perfusión se selecciona entre polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de ciclo olefina, copolímeros de ciclo olefina, polímeros de poliolefina a base de polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros a base de estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de los mismos.
En una realización de la presente invención, el método comprende además sobreenvolver la bolsa de perfusión en una bolsa de aluminio.
En una realización adicional, el método de la invención comprende además colocar un eliminador de oxígeno entre la bolsa de perfusión y la bolsa de aluminio.
En aún una realización adicional de la presente invención, la solución acuosa lista para infusión se selecciona entre una cualquiera de las siguientes soluciones con volúmenes de 90 ml o 120 ml o 150 ml o 180 ml o 210 ml o 240 ml o 270 ml:
En otro aspecto, la presente invención proporciona una solución acuosa de irinotecán lista para infusión obtenible por el método de la invención.
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones y/o ejemplos de la siguiente descripción que no están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas no se consideran parte de la presente invención.
El método de la presente invención evita pasos de manipulación, dilución, reconstitución, dispensación, esterilización, transferencia, manipulación o composición antes de la administración intravenosa de la dosis deseada del fármaco. De manera adecuada, el método evita cualquier manipulación, cualquier paso de reconstitución o dilución como los implicados en los productos liofilizados o concentrados convencionales. Además, el método no implica ningún paso de transferencia de la solución de infusión de un recipiente a otro antes de la administración ni ningún ajuste de volumen, es decir, adición o extracción de la solución acuosa del recipiente de perfusión, antes de la administración. El método de la presente invención elimina así el riesgo de cualquier error potencial de cálculo o dilución, así como el riesgo de contaminación microbiológica antes de la administración. El método de la presente invención también elimina o minimiza el contacto de los fármacos por parte del personal hospitalario, evitando así cualquier efecto secundario potencial asociado con el fármaco, especialmente con los fármacos citotóxicos contra el cáncer.
Cuando el fármaco es clorhidrato de irinotecán, el producto actualmente aprobado de clorhidrato de irinotecán (Camptosar®) está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con los dos regímenes de tratamiento siguientes, (regímenes colorrectales combinados y regímenes colorrectales de agente único) en los que la dosis diana de irinotecán que debe administrarse se basa en el área de superficie corporal (BSA).
a) Regímenes Combinados Colorrectales:
• 125 mg/m2 en infusión intravenosa (i.v.) durante 90 minutos los días 1, 8, 15, 22 en ciclos de 6 semanas con 5-flourouracilo y leucovorina
• 180 mg/m2eninfusióni.v.durante 90 minutos los días 1, 15, 29 en ciclos de 6 semanas con 5-flourouracilo y leucovorina
b) Regímenes colorrectales de agente único
• 125 mg/m2 en infusióni.v.durante 90 minutos los días 1, 8, 15, 22 seguido de un descanso de 2 semanas
• 350 mg/m2 en infusióni.v.durante 90 minutos una vez cada 3 semanas
Esencialmente, la dosis aprobada es de 125 mg/m2 o 180 mg/m2 o 350 mg/m2 con base en el área de superficie corporal para diferentes regímenes de dosificación. Para un paciente con un área de superficie corporal de 1.8 m2, se puede calcular la dosis diaria única necesaria, que es de 225 mg, 324 mg o 630 mg, respectivamente. Esta dosis puede administrarse con una variación de ±5% seleccionando el primer conjunto de recipientes de infusión y, si es necesario, seleccionando uno o más recipientes de infusión del segundo y tercer conjuntos de recipientes de infusión. Por ejemplo, para administrar una dosis de 225 mg, se puede seleccionar un primer conjunto de recipientes de perfusión que tengan 150 ml de solución acuosa de clorhidrato de irinotecán a una concentración de 1.5 mg/ml. Para administrar 324 mg, se puede seleccionar un primer conjunto de recipientes de perfusión que contengan 210 ml de solución acuosa de clorhidrato de irinotecán a una concentración de 1.5 mg/ml y, además, un segundo conjunto de recipientes de perfusión que contengan 50 ml de solución acuosa de clorhidrato de irinotecán a una concentración de 0.2 mg/ml. La dosis administrada por estos recipientes es de 325mg, es decir, un 0.3% más que la dosis deseada calculada de 324mg y está dentro del límite de variación de ±5%.
En esta divulgación, en la que el fármaco es clorhidrato de irinotecán, pueden proporcionarse instrucciones adecuadas para calcular la dosis que debe administrarse basándose en uno de los parámetros del paciente, como el área de superficie corporal del paciente, y para seleccionar uno o más recipientes de perfusión del primer conjunto y, si es necesario, uno o más recipientes de perfusión de recarga del segundo o tercer conjunto, y para administrar directamente el fármaco desde los recipientes de perfusión seleccionados de forma que la dosis administrada sea igual o esté dentro de ± 5% de la dosis calculada. Tales instrucciones, por ejemplo, se ilustran a continuación en las Tablas a, b y c.
De acuerdo con la divulgación, se proporciona el cálculo de la dosis e instrucciones para seleccionar uno o más recipientes de perfusión para administrar el fármaco, clorhidrato de irinotecán a una dosis de 125 mg/m2, de acuerdo con el área de superficie corporal como parámetro del paciente en la tabla (a) siguiente:
� Uno o más recipientes de perfusión pueden seleccionarse adecuadamente del primer, segundo y tercer conjunto de recipientes de perfusión para administrar la dosis objetivo calculada dentro de ± 5% de variación.
De acuerdo con la divulgación, se proporciona el cálculo de la dosis e instrucciones para seleccionar uno o más recipientes de perfusión para administrar el fármaco, clorhidrato de irinotecán a una dosis de 180 mg/m2, de acuerdo con el área de superficie corporal como parámetro del paciente en la tabla (b) siguiente:
Uno o más recipientes de perfusión pueden seleccionarse adecuadamente del primer, segundo y tercer conjunto de recipientes de perfusión para administrar la dosis objetivo calculada dentro de ± 5% de variación.
De acuerdo con la divulgación, se proporciona el cálculo de la dosis e instrucciones para seleccionar uno o más recipientes de perfusión para administrar el fármaco, clorhidrato de irinotecán a una dosis de 350 mg/m2, de acuerdo con el área de superficie corporal como parámetro del paciente en la tabla (c) siguiente:
wm
Uno o más recipientes de perfusión pueden seleccionarse adecuadamente del primer, segundo y tercer conjunto de recipientes de perfusión para administrar la dosis objetivo calculada dentro de ± 5% de variación.
El método de la divulgación es particularmente ventajoso ya que evita la administración compleja y propensa a errores de infusiones intravenosas que utilizan soluciones concentradas que requieren dilución previa antes de la administración intravenosa. Por ejemplo, se compara el método de administración de una dosis específica de irinotecán con el producto concentrado actualmente comercializado Camptosar®. Con fines ilustrativos, para administrar una dosis total de 225 mg, Camptosar® está disponible en una concentración de 20 mg/ml en tres tamaños, es decir, 2 ml, 5 ml y 15 ml; a continuación se detallan las alternativas que se pueden seguir.
• Vial de 2 ml (cada vial contiene 40 mg de clorhidrato de irinotecán) - Las soluciones de 5 viales y 1.25 ml del 6° vial se transfieren a otro recipiente seguido por dilución a 150 ml usando un diluyente tal como una solución de dextrosa (los 0.75 ml restantes del 6° vial se desechan).
• Vial de 5 ml (cada vial contiene 100 mg de clorhidrato de irinotecán) - Las soluciones de 2 viales y 1.25 ml del 3er vial se transferirán a otro recipiente seguido por dilución a 150 ml (los 3.75 ml de solución restantes del 3er vial se desecharán)
• 15 ml (cada vial contiene 300 mg de clorhidrato de irinotecán) -11.25 ml de solución que se extraen de un vial de 15 ml y se diluyen además q.s. hasta 150 ml. (la solución restante de 3.75 ml debe desecharse).
La solución acuosa del fármaco en los recipientes del primer conjunto y los recipientes del segundo y tercer conjuntos pueden ser similares en excipientes, excepto en sus concentraciones. Los excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en la formulación de la solución acuosa de perfusión del fármaco, estable, estéril y lista para infusión incluyen, pero no se limitan a, agentes de ajuste y/o tamponadores del pH, agentes de ajustes de la tonicidad, agentes quelantes, disolventes, etc. En una realización, la solución acuosa de perfusión del fármaco no contiene conservantes.
De manera adecuada, se utiliza un agente de ajuste del pH y/o un agente tampón para ajustar el pH de la solución acuosa a un rango adecuado en el que la solución del fármaco sea estable. El pH de la solución puede ajustarse en el rango deseado mediante el uso de un agente de ajuste del pH y/o un agente tampón conocido en la técnica farmacéutica. Los agentes de ajuste y/o agentes tamponadores del pH que pueden usarse en la presente invención pueden seleccionarse de, pero no limitarse a, trometamina, ácido láctico o sus sales, ácido acético o sus sales, ácido bórico o su sal, ácido fosfórico o su sal, ácido cítrico o su sal, ácido tartárico o su sal, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, y similares y mezclas de los mismos.
En una realización preferida, la solución de perfusión acuosa de irinotecán o sus sales, tal como el clorhidrato de irinotecán, se ajusta a un pH en el rango de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.5, preferiblemente, de aproximadamente 3.5 a 4.25. En una realización específica, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente 3.5. En una realización específica, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente 3.5.
De manera adecuada, la solución acuosa de perfusión del fármaco llenada en los recipientes de perfusión, puede contener una osmolalidad o agentes de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la solución sea isoosmolar al plasma sanguíneo, es decir, para proporcionar una osmolalidad en el rango de aproximadamente 250-375 mOsm/kg, preferiblemente 280-320 mOsm/kg. Los agentes de ajuste de la tonicidad que pueden utilizarse en la presente invención se seleccionan entre, pero sin limitarse a, dextrosa, sacarosa, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, y similares, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente de ajuste de la tonicidad es la dextrosa.
De forma adecuada, los recipientes de perfusión pueden ser una bolsa de perfusión, una bolsa de infusión, una bolsa flexible o una bolsa blanda. El recipiente está hecho de un material adecuado, tal como plástico u otro material polimérico. El recipiente puede incluir una o más capas de dichos materiales, por lo que el recipiente puede ser de una o varias capas. El material de construcción de los recipientes de perfusión es tal que puede soportar la esterilización terminal, tal comotratamiento en autoclave. De manera adecuada, el material de construcción de los recipientes de perfusión puede seleccionarse entre, pero sin limitarse a, polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de ciclo olefina, copolímeros de ciclo olefina, polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros basados en estirenopoliolefina y copolímeros en bloque de los mismos. De manera adecuada, el recipiente puede tener material que contenga borato o boro. Preferiblemente, el recipiente no contiene polivinilcloruro. Los recipientes son fáciles de manipular y transportar. Los recipientes de perfusión no son impermeables por naturaleza y poseen algunas características de permeabilidad y la solución acuosa del fármaco permanece en contacto con estos materiales del recipiente durante toda la vida útil de la forma de dosificación.
Los recipientes de perfusión pueden estar formados por una capa exterior de poliamida 11, una capa intermedia de poliolefina modificada y una capa interior de polietileno lineal de baja densidad. Estos recipientes tienen una tasa de transmisión de vapor de agua de 2 g/(m2 x día) cuando se mide a (40 °C/90% de humedad relativa); una tasa de transmisión de oxígeno de 900 ml/(m2x 24 horas x atm) cuando se mide a (23 °C/0% de humedad relativa) y una tasa de transmisión de dióxido de carbono de 600 ml/(m2 x 24 horas x atm) cuando se mide a 23 °C/0% de humedad relativa. Tales recipientes están disponibles comercialmente y son fabricados por Hosokawa como Polyelite® AE-1.
Los recipientes de perfusión pueden estar hechos de un material que comprenda un polímero de olefina cíclica como el homopolímero de cicloolefina o el copolímero de cicloolefina o una mezcla de los mismos. Específicamente, el recipiente comprende una capa interior formada por un polímero de cicloolefina, una capa intermedia formada por un polímero de polietileno lineal de baja densidad y una capa exterior formada por un polímero de polietileno de baja densidad. Tales recipientes están disponibles comercialmente y son fabricados por Hosokawa como bolsa de película EHC de Polyelite®. Los recipientes de perfusión pueden estar formados por una capa exterior de polímero de polipropileno con copolímero en bloque de estireno-etileno-butileno (SEB) y una capa intermedia e interior de polímero de poliolefina a base de polipropileno con copolímero en bloque de estireno-etileno-butileno. Tales recipientes están disponibles comercialmente y son fabricados por Technoflex. Este tipo de recipientes tienen una tasa de transmisión de vapor de agua de 0.62 g/(m2 x día) cuando se mide a 23 °C/60% de humedad relativa; una permeabilidad al oxígeno de 1110 ml/(m2 x 24 horas x atm) cuando se mide a 23 °C/40% de humedad relativa y una tasa de transmisión de dióxido de carbono de 5149 ml/(m2 x 24 horas x atm). Alternativamente, los recipientes de perfusión pueden estar formados por una película de poliolefina multicapa (M312 y M312A) con un tubo de poliolefina multicapa (M916 y M916A). Dichos recipientes están disponibles bajo las marcas Sippex.
Los recipientes de perfusión pueden tener una única salida para extraer la solución acuosa del recipiente mientras se administra por vía intravenosa. Es conveniente que todos los recipientes tengan una única salida. Este diseño evita cualquier manipulación, como el ajuste del volumen (adición o eliminación de la solución acuosa) antes de la infusión intravenosa. La salida única es un puerto o conector de infusión único, que puede tener tres partes ensambladas, incluyendo un tapón central hecho de caucho de clorobutilo (sin látex); una parte superior rompible y una parte inferior, ambas hechas de policarbonato. Dichos puertos están disponibles bajo las marcas Minitulipe®. El tapón puede estar formado por el puerto de espiga Minitulipe M95A con junta de clorobutilo (sin látex) 6321<g>S Sippex 323.
El recipiente de perfusión con puerto de salida único se representa en la Figura 1. El puerto de infusión permite la inserción de un conjunto de infusión, cánula/aguja antes de la administración, de forma que permite una conexión estanca con la línea de infusión y permite un flujo único de salida de la solución acuosa. El recipiente de perfusión y el puerto de infusión que se conecta a la aguja de infusión forman un sistema por el cual, durante la administración intravenosa de la solución al paciente, el vacío creado por el egreso de la solución se aloja gracias a la elasticidad o flexibilidad del recipiente de perfusión en lugar del ingreso de aire externo no estéril, lo que ventajosamente mantiene y garantiza la esterilidad de la solución hasta que llega al paciente.
El recipiente de perfusión puede incluir una porción resellable térmicamente que es fusible en respuesta a la energía térmica, y un cuerpo de recipiente que tiene una cámara vacía sellada en comunicación fluida con la porción resellable para recibir en ella la solución acuosa de la presente invención. El método de llenar el recipiente incluye penetrar la porción resellable con un miembro de inyección e introducir la solución acuosa de la presente invención en la cámara, retirar el miembro de inyección mientras se engancha la base del cuerpo para prevenir sustancialmente el movimiento axial del cuerpo, y aplicar energía térmica a la porción resellable para fusionar térmicamente la región penetrada del mismo. Tales sistemas se elaboran en el número de patente de los Estados Unidos US7,992,597 .
El recipiente de perfusión puede incluir una cámara para recibir la solución acuosa de la presente invención y una porción termoplástica en comunicación fluida con la cámara. La porción termoplástica define una región penetrable que es penetrable por un miembro de llenado y es resellable por calor para sellar herméticamente una abertura en la misma mediante la aplicación de radiación láser a una longitud de onda y potencia predeterminadas y en un periodo de tiempo predeterminado. Tales sistemas se elaboran en el número de patente de Estados Unidos US7,490,639,.
El recipiente de perfusión puede incluir una cámara sellada; un primer tabique penetrable en comunicación fluida con la cámara que está formado de un material elástico y es penetrable por un primer miembro de inyección para llenar la primera cámara con la solución acuosa de la presente invención a través de la misma; y un segundo tabique penetrable movible entre la primera y la segunda posición. En la primera posición, por lo menos una porción del segundo tabique es espaciado fuera del primer tabique para permitir que el miembro de inyección penetre el primer tabique y llenar de maera aséptica o estéril la cámara con la solución acuosa de la presente invención a su través. En la segunda posición, la porción del segundo tabique se superpone y sella una abertura de inyección resultante en el primer tabique después de extraer del mismo el primer miembro de inyección, y es penetrable por un segundo miembro de inyección para penetrar el primer y segundo tabique y extraer la solución acuosa llena de la presente invención desde la cámara y a través del segundo miembro de inyección. Tales sistemas se elaboran en la solicitud de patente de Estados Unidos número US20130333796,.
También pueden utilizarse los recipientes de perfusión que no tienen porciones resellables. Los recipientes de perfusión llenos de solución acuosa de fármaco pueden esterilizarse mediante esterilización terminal. Preferiblemente, la esterilización terminal se realiza mediante somerimiento a autoclave de los recipientes de perfusión llenos. Preferiblemente, las técnicas de esterilización terminal utilizadas en la presente invención incluyen el uso de esterilizadores de contrapresión tales como el "esterilizador de agua sobrecalentada" y los "esterilizadores de mezcla de vapor y aire". La esterilización terminal puede llevarse a cabo mediante sometimiento a autoclave en un esterilizador de agua pulverizada sobrecalentada con los siguientes parámetros de proceso: Temperatura Mínima de Esterilización: 121.0°C; Temperatura Máxima de Esterilización: 122.0°C; Temperatura de Control: 121.5°C; Tiempo de Exposición: 15.0 minutos y Presión de Esterilización: 3.50 bares. Los recipientes de perfusión (que pueden haber sido esterilizados como se ha descrito anteriormente), pueden empacarse en un empaque secundario que rodea al recipiente de perfusión. El empaque secundario puede comprender un segundo recipiente, tal como una bolsa, una bolsa envolvente o una caja de cartón. El empaque secundario puede incluir una bolsa adecuada, tal como una bolsa de aluminio que cubra el recipiente de perfusión del primer componente. Además, puede comprender un eliminador de oxígeno entre el recipiente de perfusión y el envoltorio o la bolsa. Los recipientes de perfusión pueden empacarse en un empaque secundario, que comprende una bolsa de envoltura y un eliminador de oxígeno entre el recipiente de perfusión y la bolsa, de manera adecuada en el que al menos uno de los recipientes de perfusión o el empaque secundario está diseñado para proteger la solución de fármaco de la luz. El empaque secundario puede incluir tanto una bolsa de aluminio como un eliminador de oxígeno. El empaque secundario puede comprender además una bolsa exterior de polietileno negro y un tambor de tablero de fibra. Las bolsas de gel de sílice pueden colocarse opcionalmente entre la bolsa de aluminio y las bolsas negras de polietileno. Tanto el recipiente de perfusión del primer componente como el empaque secundario están diseñados para proteger la solución de fármaco de la luz. Es conveniente que el material del recipiente de perfusión se proteja de la luz. El recipiente puede ser de color ámbar u opaco para proteger de la luz. El material de construcción del recipiente de perfusión es tal que los recipientes son transparentes, lo que hace posible llevar a cabo una inspección visual de la solución de fármaco antes y durante la administración de la solución de fármaco, lo que garantiza la seguridad. El empaque secundario -bolsa o sobreenvoltura o cartón- está hecho de un material protector ligero adecuado, como por ejemplo aluminio. El empaque secundario/bolsa de aluminio incorpora una ventana transparente para la inspección visual de la solución acuosa del fármaco. El espacio entre el recipiente de perfusión y el empaque secundario está ocupado por un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.
La divulgación también proporciona un sistema de perfusión que comprende un primer conjunto de recipientes de perfusión que comprenden, consisten esencialmente o contienen una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para la infusuión del fármaco a una primera concentración superior, y un segundo conjunto de recipientes de perfusión de recarga que comprenden, consisten esencialmente o contienen una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión del fármaco a una segunda concentración y opcionalmente un tercer conjunto de recipientes de perfusión de recarga que comprenden, consisten esencialmente o contienen una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión del fármaco a una tercera concentración, siendo la primera concentración de fármaco superior a la segunda y tercera concentraciones, estable, estéril, solución acuosa de perfusión del fármaco a una tercera concentración, siendo la primera concentración del fármaco superior a la segunda y tercera concentraciones, variando el volumen de los conjuntos primero a tercero de recipientes de perfusión de mayor a menor volumen, en los que el conjunto de recipientes de perfusión, solos o combinados, permiten la administración intravenosa directa de la dosis deseada del fármaco a un paciente que lo necesite, de forma que la dosis administrada sea igual o esté dentro de ± 5% de la dosis deseada calculada con base en uno de los parámetros del paciente.
En particular, la divulgción también se refiere a un sistema de perfusión que comprende:
un primer conjunto de recipientes de perfusión que comprenden una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión de un fármaco a una primera concentración superior, y un segundo conjunto de recipientes de perfusión de recarga que comprenden una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión del fármaco a una segunda concentración y, opcionalmente, un tercer conjunto de recipientes de perfusión de recarga que comprenden una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión de un fármaco a una tercera concentración, siendo la primera concentración de fármaco superior a la segunda y tercera concentraciones, estable, estéril, solución acuosa para perfusión del fármaco a una tercera concentración, siendo la primera concentración de fármaco superior a la segunda y tercera concentraciones, variando el volumen de la primera a la tercera serie de recipientes de perfusión de mayor a menor volumen,
instrucciones para seleccionar uno o varios recipientes de perfusión del primer conjunto y, en caso necesario, uno o varios recipientes de perfusión de recarga del segundo o tercer conjunto, y para administrar directamente el fármaco desde los recipientes de perfusión seleccionados, de modo que la dosis administrada sea igual o esté dentro de un margen de ± 5% de una dosis calculada de acuerdo con al menos un parámetro del paciente,
en el que el conjunto de recipientes de perfusión, por sí solo o en combinación, permite la administración intravenosa directa de una dosis deseada del fármaco a un paciente que lo necesite, de forma que la dosis administrada sea igual o esté dentro de un margen de ± 5% de la dosis calculada.
La divulgación proporciona un primer conjunto de recipientes de perfusión que contienen una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión de irinotecán o su sal farmacéuticamente aceptable a una primera concentración superior que oscila entre 1.0 mg/ml y 3.0 mg /ml, y un segundo conjunto de recipientes de perfusión de recarga que contienen una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión de irinotecán o su sal farmacéuticamente aceptable a una segunda concentración que oscila entre 0.1 mg/ml a 0.6 mg, y opcionalmente un tercer conjunto de recipientes de perfusión de recarga que tiene una solución de perfusión acuosa, estable, estéril y lista para infusión de irinotecán o su sal farmacéuticamente aceptable a una tercera concentración comprendida entre 0.1 mg/ml a 0.6 mg/ml, el conjunto de recipientes de perfusión oscila en volumen entre 10 ml y 500 ml, en el que el conjunto de recipientes de perfusión, solos o combinados, permiten la administración intravenosa directa de la dosis deseada del fármaco a un paciente que lo necesite, de forma que la dosis administrada sea igual o esté dentro del ± 5% de la dosis deseada calculada con base en uno de los parámetros del paciente. Generalmente, el volumen de un recipiente del primer conjunto de recipientes es mayor que el volumen de un recipiente del segundo conjunto de recipientes, y el volumen de un recipiente del tercer conjunto de recipientes es generalmente menor que el volumen de un recipiente del segundo conjunto de recipientes. En una realización preferida, en la que el fármaco es clorhidrato de irinotecán, los recipientes de perfusión tienen varias capas y son flexibles. La capa más externa que no está en contacto con la solución acuosa es de poliamida, una capa intermedia es de poliolefina modificada y la capa más interna que está en contacto con la solución acuosa de irinotecán es de polietileno lineal de baja densidad. Los recipientes de perfusión son los mismos para todos los conjuntos de recipientes. Los recipientes se envuelven con un material protector de la luz que contiene un eliminador de oxígeno. El material envolvente puede ser una bolsa de aluminio. La solución acuosa lista para infusión puede comprender un agente osmótico en una cantidad suficiente para hacer que la solución sea isoosmolar y un agente de ajuste del pH o un tampón para ajustar y mantener el pH en el rango de 3.0 a 4.5. De acuerdo con una realización, la solución acuosa para perfusión, estable, estéril y lista para infusión de clorhidrato de irinotecán comprende un agente osmótico en una cantidad suficiente para hacer que la solución sea isoosmolar y un agente de ajuste del pH o un tampón para ajustar y mantener el pH en el rango de 3.0 a 4.5.
Los recipientes de perfusión llenos pueden esterilizarse mediante esterilización terminal, tal como sometimiento a autoclave, es decir, esterilización por calor húmedo o esterilización por vapor a 121.0 °C durante 15 minutos a 3.5 bares de presión. Estos recipientes de perfusión llenos y esterilizados pueden empacarse en un empaque secundario diseñado para proteger la solución del fármaco de la luz. Más preferiblemente en esta realización, el agente osmótico se selecciona entre dextrosa, glucosa, sorbitol o mezclas de los mismos y el agente de ajuste del pH se selecciona entre ácido láctico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o mezclas de los mismos.
De manera adecuada, de acuerdo con la presente invención, la forma de dosificación para perfusión o la solución acuosa del fármaco lista para infusión que se llena en el recipiente para perfusión es estable tanto física como químicamente, como lo demuestra el cumplimiento de especificaciones aceptables, cuando la forma de dosificación se almacena a temperatura ambiente (20- 25°C y 40% de humedad relativa) durante al menos doce meses, preferiblemente dieciocho meses, más preferiblemente 24 meses o más. La forma de dosificación también cumple las especificaciones aceptables cuando se almacena en condiciones de estabilidad acelerada de 40°C/25% de humedad relativa durante 6 meses, lo que se correlaciona con la estabilidad durante 2 años de vida útil. Diversos parámetros, como el contenido de fármaco (ensayo) y el contenido de sustancias relacionadas, es decir, impurezas conocidas y desconocidas, permanecen dentro de los límites especificados según las directrices ICH o las farmacopeas.
La solución acuosa de irinotecán lista para infusión permanece físicamente estable, siendo la solución transparente, sin partículas visibles, sin precipitación ni cristalización ni cambio de color durante el almacenamiento, y el valor del porcentaje de transmitancia de la solución sigue siendo superior al 90%, preferiblemente superior al 95%, tras el almacenamiento a temperatura ambiente durante el periodo de conservación de 18-24 meses. Además, la solución de irinotecán permanece químicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante al menos 12 meses y a 40°C/25% de humedad relativa durante 6 meses, en los que diversos parámetros como el contenido de fármaco (ensayo de irinotecán) y el contenido de sustancias relacionadas, es decir, impurezas conocidas y desconocidas, permanecen dentro de los límites especificados durante el almacenamiento. De manera adecuada, el valor del ensayo de irinotecan permanece dentro del límite especificado de 90%-110% en peso de la declaración de la etiqueta; la impureza desconocida más alta permanece dentro del límite especificado de no más de 0.2%; las impurezas conocidas o sustancias relacionadas permanecen dentro del límite especificado de no más de 0.2% y las impurezas totales permanecen dentro del límite especificado de no más de 1.0%. Las bolsas de perfusión selladas que comprenden la solución acuosa de clorhidrato de Irinotecan permanecen estables durante la vida útil cuando se almacenan a 20°C -25°C (68-77°F) y que permite excursiones entre 15° y 30°C (59° y 86°F).
En lo sucesivo, la invención se describirá más específicamente mediante Ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención y se utilizan meramente como ilustraciones.
Ejemplo 1
Tabla 1: Conjunto de recipientes de perfusión que contienen el fármaco clorhidrato de Irinotecan:
A continuación se indica la composición de las soluciones acuosas de irinotecán listas para infusión y el método de preparación:
Tabla 2: Composición de las soluciones acuosas de irinotecán listas para infusión
El agua para la inyección se purgó con nitrógeno. Se añadió dextrosa y se disolvió con agitación, seguido de la adición y disolución de sorbitol. A continuación, se añadió ácido láctico y se disolvió con agitación. A continuación, se añadió lentamente clorhidrato de irinotecán a la solución a granel anterior con agitación continua hasta la disolución completa y se comprobó el pH. A continuación, se ajustó el pH de 3 a 5 con ácido clorhídrico al 10% p/v o solución de hidróxido de sodio. A continuación, la solución se filtró a través de un cartucho filtrante de membrana de 0.2jm x 25.4 cm (0.2|jx10 pulg.). La solución a granel filtrada se llenó en una bolsa de perfusión y luego se tapó la bolsa. A continuación, el recipiente de perfusión tapado se esterilizó en autoclave en un esterilizador de agua pulverizada sobrecalentado. A continuación, la bolsa de perfusión se envolvió en una bolsa de aluminio y se colocó un eliminador de oxígeno entre el recipiente y la bolsa de aluminio.
Los parámetros de proceso a los que se llevó a cabo la esterilización terminal se indican a continuación en la Tabla 3
Tabla 3: Parámetros del proceso de autoclave
Se cargaron diferentes lotes de formas de dosificación para perfusión preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 para realizar pruebas de estabilidad en diferentes condiciones de almacenamiento, es decir, pruebas de estabilidad a largo plazo a temperatura ambiente controlada de 25°C/40% de humedad relativa, así como en condiciones de prueba de estabilidad acelerada a 40°C/25% de humedad relativa. Las observaciones de varios parámetros para tres lotes diferentes se tabulan en la tabla 4-6 .
Tabla 4: Resultados de estabilidad química y física de un lote:
Tabla 5: Resultados de estabilidad química y física del segundo lote:
Tabla 6: Resultados de estabilidad química y física del tercer lote:
Se observó que en todos los lotes, el ensayo del fármaco permanece dentro del límite especificado tras el almacenamiento. Todas las impurezas, la impureza desconocida más alta, las impurezas totales y los compuestos relacionados permanecen dentro de los límites especificados durante el almacenamiento. Las partículas se mantienen dentro de los límites especificados durante el almacenamiento y la solución permanece transparente. El porcentaje de transmisión, que es un indicador de la claridad de la solución, no cambia, se mantiene alrededor del 100%, lo que indica que la solución mantiene la claridad adecuada. No se producen cambios sustanciales en la osmolalidad y el pH de la solución durante el almacenamiento. Por lo tanto, se puede concluir que la forma de dosificación para perfusión de la presente invención mantiene una estabilidad física y química adecuada durante todo el periodo de conservación.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para la preparación de una solución acuosa lista para infusión que tiene un volumen en el rango de 90 ml a 270 ml de irinotecan como sigue
    comprendiendo el método: • agua de purga para inyección con nitrógeno, • disolución de dextrosa, sorbitol, ácido láctico y clorhidrato de irinotecán en el agua para inyección con agitación, • ajustar el pH en el rango de 3 a 5, • filtrar la solución a través de un cartucho filtrante de membrana (0.2 pm x 25.4 cm) y llenando la solución en una bolsa de perfusión y taponando la bolsa, • esterilizar definitivamente la bolsa de perfusión tapada mediante sometimiento a autoclave, y en el que el material de construcción de la bolsa de perfusión se selecciona entre polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de ciclo olefina, copolímeros de ciclo olefina, polímeros de poliolefina a base de polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros a base de estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de los mismos.
  2. 2. El método de la reivindicación 1 comprende además envolver la bolsa de perfusión en una bolsa de aluminio.
  3. 3. El método de la reivindicación 2 comprende además colocar un eliminador de oxígeno entre la bolsa de perfusión y la bolsa de aluminio.
  4. 4. El método de la reivindicación 1, en el que la solución acuosa lista para infusión se selecciona de una cualquiera de las siguientes soluciones con volúmenes de 90 ml o 120 ml o 150 ml o 180 ml o 210 ml o 240 ml o 270 ml :
  5. 5. Una solución acuosa de irinotecán lista para infusión obtenible por el método de la reivindicación 1.
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