ES2984690T3

ES2984690T3 - Composición de nanopartículas

Info

Publication number: ES2984690T3
Application number: ES20182425T
Authority: ES
Inventors: Birgit Hasse; Guido Koopmans; Lena Liebich; Ansgar Bögershausen; Sandra Kneisel; Martin Hagedorn; Matthias Rischer
Original assignee: Algiax Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Algiax Pharmaceuticals GmbH
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2020-06-26
Publication date: 2024-10-30
Anticipated expiration: 2040-06-26
Also published as: EP3928772A1; US20230226007A1; JP2023530580A; EP4171522A1; WO2021259669A1; CN115551488A; EP3928772B1; DK3928772T3; PL3928772T3; CA3178610A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un principio activo que tiene una biodisponibilidad y un inicio de acción mejorados. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha composición y al uso de dicha composición para la preparación de un medicamento. Finalmente, la presente invención se refiere a un método para elaborar dicha composición y a un sistema para el tratamiento de ciertas enfermedades utilizando dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de nanopartículas

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un principio activo que tiene una biodisponibilidad e inicio de acción mejorados. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende esta composición y el uso de esta composición para la preparación de un medicamento. Finalmente, la presente invención se refiere a un método para elaborar esta composición y un sistema para el tratamiento de ciertas enfermedades usando esta composición.

Antecedentes de la invención

A. Antecedentes con respecto a las composiciones de nanopartículas

La patente de Estados Unidos Núm. 5,145,684 describe composiciones de nanopartículas que comprenden partículas de un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble. Un estabilizador de superficie no reticulado se asocia con la superficie del mismo.

Los métodos para elaborar composiciones de nanopartículas se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Método de molienda de sustancias farmacéuticas"; patente de Estados Unidos No. 5,718,388, para “Método continuo de molienda de sustancias farmacéuticas”; y patente de Estados Unidos No. 5,510,118 para “Proceso de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas”.

Hay varias formulaciones de nanopartículas listadas en varias patentes para principios farmacéuticos activos específicos. WO 03/103633 describe composiciones de nanopartículas que comprenden uno o más esteroles o estanoles tal como sitosterol o fitosterol. US 2008/02133374 A1 describe composiciones de nanopartículas que comprenden sorafenib o una sal de sorafenib. US 2009/0238867 A1 describe composiciones de nanopartículas que comprenden anidulafungina. US 2008/0317843 A1 se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden modafinilo. EP 1 658 053 describe nuevas composiciones de nanopartículas de base libre de sildenafilo. WO 03/066021 A2 se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden lisozima como estabilizador de superficie. Otra solicitud de patente WO se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden al menos un inhibidor de MAP cinasa poco soluble y al menos un estabilizador de superficie. US 2008/00220075 A1 describe composiciones de nanopartículas que comprenden al menos un inhibidor de angiogénesis poco soluble y al menos un estabilizador de superficie. US 2003/0224058 A1 y US 2008/0241070 A1 se refieren a composiciones de fibrato y su comportamientoin vivoen el cual las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 2000 nm. US 2005/0095297 A1 divulga formulaciones o suspensiones de nanopartículas que comprenden fibrato y vitamina E TPGS. US 2019/0117674 A1 se refiere a composiciones de nanopartículas de ganaxolona con un diámetro medio entre 50 y 500 nm. US 2018/0228810 A1 divulga composiciones de nanopartículas que comprenden partículas de mexoxicam que tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm. U<s>2018/0008601 A1 se refiere a formas de nanopartículas de compuestos de piperazina. US 2015/0320682 A1 se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden megestrol. US 2013/0243830 A1 se refiere a composiciones de nanopartículas que contienen compuestos de corticosteroides.

US 6,316,029 B1 se refiere a formas de dosis oral sólidas de desintegración rápida de un principio activo poco soluble y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable soluble en agua o dispersable en agua donde las partículas de principio activo poco soluble tienen un diámetro promedio de menos de 2000 nm.

WO 03/024424 A1 y US 2012/0087984 A1 describen métodos para estabilizar principios activos, en particular ingredientes farmacéuticos al formar principios activos en una composición de nanopartículas que comprende el principio activo y al menos un estabilizador de superficie.

WO 02/094215 A2 se refiere a composiciones de nanopartículas de fármacos poco solubles y al menos un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizador de superficie adsorbido en la superficie del fármaco.

US 2002/0110597 A1 y US 6,375,986 B1 divulgan composiciones de nanopartículas sólidas que comprenden un agente activo poco soluble, al menos un estabilizador de superficie polimérico y dioctil sulfosuccinato de sodio (DOSS).

US 20020012675 se refiere a la liberación controlada de composiciones de nanopartículas que comprenden un agente de nanopartículas y un polímero de control de velocidad, que libera el agente después de la administración entre 2 y 24 horas o más.

EP 2632451 A2 divulga composiciones que comprenden laflunimus o manitimus y excipientes. Las composiciones pueden estar en la forma de microesferas. Las composiciones son para tratar el dolor neuropático y enfermedades inflamatorias.

B. Antecedentes con respecto a (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-N- (3-metil-4-trifluorometil)fenil) prop-2-enamida (AP-325 - INN: Laflunimus)

(Z)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluorometil)fenil) prop-2-enamida (en lo sucesivo también Laflunimus (INN) o AP-325 (nombre de trabajo)) y sus derivados pertenecen a una clase de compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con traumatismos del sistema nervioso central (CNS). Otros compuestos con esta actividad se describen en US 2016/022688 A1.

AP-325 (Laflunimus) tiene la siguiente estructura de acuerdo con la fórmula I:

Los compuestos útiles similares, que también se pueden entender como derivados de AP-325, son

(Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]hept-2-en-6-inamida (FK778 - INN: Manitimus) de acuerdo con la siguiente fórmula II

y 2-ciano-3-ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiacrilamida de acuerdo con la siguiente fórmula III:

AP-325 es un agente farmacéutico, que está actualmente en desarrollo clínico. Con base en la solubilidad del fármaco (ver figura 3), AP-325 se puede considerar como prácticamente insoluble a un pH fisiológico de 6,8 (amortiguador de fosfato). Para una mejor caracterización de los principios activos con baja solubilidad, se introdujo una clasificación de acuerdo con el sistema BCS (= sistema de clasificación biofarmacéutica) (Guidance for Industry: Immediate release solid oral dosage forms and FDA, 1995). Este sistema BCS distingue cuatro categorías con base en la solubilidad y permeabilidad de la sustancia activa. A un valor de pH inferior a 7, AP-325 se puede clasificar como una sustancia farmacológica clase II de BCS. La baja solubilidad de AP-325 afecta negativamente la absorción en el cuerpo después de la administración oral debido a una absorción limitada del agente activo en el intestino delgado (tal como yeyuno o íleon), que es una ventana de absorción esencial para la captación de un fármaco. En consecuencia, no se puede lograr el efecto terapéutico.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición de nanopartículas que comprende partículas de al menos un principio activo seleccionado del grupo que consiste en (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluorometil]fenil] prop-2-enamida (Laflunimus, AP-325) en forma de la base libre, (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]hept-2-en-6-inamida, 2-ciano-3-ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiacrilamida y sales de las mismas, donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm. La composición de la invención comprende al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico. Por lo tanto, la presente invención se refiere esencialmente a los siguientes tres compuestos químicos o principios activos:

• (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-N-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil) prop-2-enamida de acuerdo con la fórmula I anterior, también conocida como Laflunimus (INN) y preferentemente designada como AP-325 en la presente especificación de patente; y/o

• (Z)-2-ciano-3-hidroxi-W-[4-(trifluorometil)fenil]-hept-2-en-6-inamida, también conocida como Manitimus (INN) y preferentemente designada como FK778 en la presente especificación de patente; y/o

• 2-ciano-3-cidopropil-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiacrilamida

Además, la presente invención también se refiere a sales de la misma.

Las composiciones de la invención muestran una biodisponibilidad sorprendentemente mejorada de manera sustancial y un inicio de acción del al menos un principio activo en comparación con una forma de dosis farmacéutica que comprende el principio farmacéuticamente activo que tiene un tamaño de partícula superior a 2 micrómetros.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la composición descrita anteriormente en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones también comprenden al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico asociado con las partículas del principio activo.

Esta invención también se refiere a un método para elaborar la composición descrita anteriormente. Este método puede comprender poner en contacto partículas del al menos un principio activo con al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición que comprende partículas del principio activo que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm. El uno o más estabilizadores de superficie y/o el uno o más estabilizadores poliméricos se pueden poner en contacto con el principio activo ya sea antes, preferentemente durante o después de la reducción de tamaño de partícula. Esta invención también se refiere a un método para elaborar una forma de dosis oral sólida en la cual las nanopartículas de las nanosuspensiones que contienen el al menos un principio activo como se describe para la composición anterior se unen en un excipiente o portador farmacéutico adecuado al usar un proceso de secado de lecho fluido, un proceso de secado por aspersión, un proceso de extrusión o un proceso de granulación.

Esta invención también se refiere a un sistema farmacéutico para el tratamiento de ciertas enfermedades en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de la composición descrita anteriormente. Esta invención también se refiere a un sistema farmacéutico que contiene partículas de al menos un principio activo, por ejemplo, AP-325, que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm que muestra un incremento significativo del AUC (área bajo la curva) del principio activo, por ejemplo, AP-325, en el plasma sanguíneo y del mismo un incremento significativo de la biodisponibilidad en comparación con los sistemas farmacéuticos que contienen partículas del principio activo, por ejemplo, AP-325, que tiene un tamaño de partícula promedio superior a 2 micrómetros.

Esta invención se refiere además a un sistema farmacéutico que contiene partículas de al menos un principio activo, por ejemplo, AP-325, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm que muestran una disminución significativa del Tmáx del principio activo, por ejemplo, AP-325, en el plasma sanguíneo y del mismo un inicio de acción significativamente más rápido del principio activo, por ejemplo, AP-325, en comparación con sistemas farmacéuticos que contienen partículas del principio activo, por ejemplo, AP-325, que tienen un tamaño de partícula promedio superior a 2 micrómetros.

Breve descripción de las figuras

Figura 1A: Perfiles de disolución de liberaciónin vitrode una composición de nanopartículas (cápsula, ejemplo 7) de AP-325 durante un período de 24 meses a 25 °C/60 % de h.r. Los datos de disolución confirman una muy buena estabilidad y cumplen con los requerimientos relevantes de la Ph. Eur. para formas de dosis oral.

Figura 1B: Datos de estabilidad del lote de cápsulas G0625K102 almacenado en botellas de HDPE durante un período de 24 meses a 25 °C/60 % de h.r. Los datos de estabilidad demuestran que la composición de nanopartículas de AP-325 no se afecta bajo las condiciones de almacenamiento de ICH por ningún cambio de los parámetros investigados y se puede considerar muy estable durante el período de almacenamiento investigado.

Figura 2: Fórmulas estructurales de AP-325 y sus derivados.

Figura 3: Solubilidad de AP-325 en diferentes solventes a temperatura ambiente. AP-325 se puede considerar como prácticamente insoluble a un pH fisiológico de 6,8 (amortiguador de fosfato).

Figura 4a: Composiciones de nanopartículas de AP-325 aplicadas en el estudio pk en ratas (estudio 1)

Figura 4b: Composiciones de nanopartículas de AP-325 aplicadas en el estudio pk en ratas (estudio 2)

Figura 5a: Resultados tabulados del estudio pk en ratas (estudio 1). Las composiciones de nanopartículas de AP-325 exhiben biodisponibilidad incrementada, a la misma dosis. Se pueden alcanzar valores de AUC y Cmáx significativamente más altos para la composición de nanopartículas preferible (N014) de AP-325 en comparación con la composición de micropartículas de AP-325 para la misma dosis.

Figura 5b: Resultados tabulados del estudio pk en ratas (estudio 2). La mayoría de las composiciones de nanopartículas tienen un Tmáx significativamente más rápido (menos de 2 h) que la composición que contiene partículas de AP-325 por arriba de 2 micrómetros (Mikro N064). Las composiciones de nanopartículas de AP-325 superan a sus contrapartes de micropartículas en los parámetros farmacocinéticos T máx, Cmáx y AUG.

Figura 6: Resultados tabulados del estudio pk en perros. La composición de nanopartículas mostró un Tmáx de 2 h, en tanto que la composición que contiene partículas de AP-325 por arriba de 2 micrómetros mostró un T máx de 2,5 h.

Figura7:Composiciones de nanopartículas de cápsulas de AP-325 aplicadas en un estudio pk que demuestra un rápido inicio de acción y una buena absorción de incremento de dosis en humanos.

Figura 8: Datos de XRPD de Nanosuspensión AP-325 seca, Línea inferior: Placebo, línea media inferior: AP-325, Línea superior: Formulación de nanopartículas de AP-325, línea media superior: AP-325 suspendido. Todos los patrones de rayos X se mantuvieron sin cambios después del proceso de molienda, que demuestra que la cristalinidad del principio activo AP-325 no ha cambiado.

Figura 9: Comparación de la distribución de tamaño de partícula (PSD) de G0625C101 a 25 °C/60 % de h.r. (gránulos /producto intermedio de G0625K102). La PSD permaneció estable en condiciones de almacenamiento de 25 °C/60% de h.r. durante un período de 24 meses, que representa una muy buena estabilidad de las nanopartículas de AP-325 en la forma de dosis.

Figura 10: Comparación de la distribución de tamaño de partícula de G0625C101 a 40 °C/75% de h.r. (gránulos /producto intermedio de G0625K102). La PSD permaneció estable en condiciones de almacenamiento de 40 °C/75% de h.r. durante un período de 6 meses, que representa una muy buena estabilidad de las nanopartículas de AP-325 en la forma de dosis.

Descripción detallada de la invención

A. Características preferidas adicionales de las composiciones de nanopartículas de AP-325 de la invención

1. Inicio rápido de actividad

Las composiciones de nanopartículas de AP-325 muestran un rápido inicio de acción, especialmente en comparación con las composiciones de AP-325 que contienen partículas en el intervalo de micrómetros por arriba de 2 micrómetros. Como se demuestra en la figura 5b, tres de las composiciones de nanopartículas probadas en ratas tienen un Tmáx significativamente más rápido (menos de 2 h) que la composición que contiene partículas de AP-325 por arriba de 2 micrómetros y solo una composición de nanopartículas tuvo el mismo Tmáx en este estudio (aproximadamente 2 h). Esta observación se confirmó en el estudio en perros presentado en las figuras 6 y 7 en el cual la composición de nanopartículas mostró un Tmáx de 2 h, en tanto que la composición que contiene partículas de AP-325 por arriba de 2 micrómetros mostró un Tmáx de 2,5 h. Finalmente, también se ha demostrado el rápido inicio de acción para la composición de nanopartículas de AP-325 en un estudio pk en humanos (ver figura 7) en el cual se observó un Tmáx (mediana) entre 1,25 - 2,3 h.

El inicio de acción rápido demostrado es importante en el tratamiento del dolor neuropático mencionado y el trastorno relacionado con trauma del sistema nervioso central para representar un alto nivel de cumplimiento hacia los pacientes.

2. Biodisponibilidad incrementada

Las composiciones de nanopartículas de AP-325 de la invención preferentemente exhiben biodisponibilidad incrementada, a la misma dosis, y requieren dosis más pequeñas en comparación con las composiciones de AP-325 no de nanopartículas anteriores. Esto se demostró en la figura 5a) y 5b) para que la composición de nanopartículas de AP-325 (N014/N063) sea superior a la composición no de nanopartículas de AP-325 (N064/N059) con una biodisponibilidad significativamente mayor de 147 % en la composición de nanopartículas en comparación con 82 % en la composición no de nanopartículas de AP-325 y valores de AUC y Cmáx significativamente más altos para la composición de nanopartículas preferible (N014) de AP-325 en comparación con la composición no de nanopartículas de AP-325 para la misma dosis.

3. Perfiles farmacocinéticos de las composiciones de nanopartículas de AP-325 de la invención

La presente invención proporciona composiciones de AP-325 de nanopartículas que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable puede incluir una o más de las siguientes características: (1) el Tmáx de una dosis administrada de una composición de AP-325 de nanopartículas puede ser menor que la de una composición de AP-325 no de nanopartículas, (2) la Cmáx de una composición de AP-325 de nanopartículas puede ser mayor que la Cmáx de una composición de AP-325 no de nanopartículas, (3) la AUC de una composición de AP-325 de nanopartículas puede ser mayor que la AUC de una composición de AP-325 no de nanopartículas. Esto se ha probado en estudios comparativos reportados en las figuras 5a), 5b) y 7.

En un estudio pk con voluntarios sanos con dosis de 5 a 150 mg por paciente, se observó un Tmáx (mediana) de 1,25 h (5 mg) a 2,3 h (150 mg), una Cmáx(media) de 475 ng/ml (5 mg) a l7961 ng/ml (150 mg) y un AUC de 10578 hng/ml (5 mg) a 381961 hng/ml (5 mg) como se ve en la figura 7, que demuestra el rápido inicio de acción y un buen perfil de absorción de incremento de dosis en humanos para esta composición de nanopartículas de AP-325.

B. Composiciones

1. Derivados de AP-325

AP-325 y compuestos químicos adicionales, que se pueden entender como derivados de AP-325, se describen en [010] y [011]. El derivado (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida/ Teriflunomida con su estructura química mostrada se excluye de esta patente:

2. Estabilizadores de superficie y poliméricos

La elección de uno o más estabilizadores de superficie y poliméricos para las composiciones de nanopartículas de AP-325 no es trivial y requiere una amplia experimentación para realizar una formulación deseable. Se pueden usar combinaciones de más de un estabilizador de superficie y/o polimérico en la invención. Los estabilizadores de superficie útiles que se pueden emplear en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Estos excipientes incluyen diferentes polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los estabilizadores de superficie incluyen compuestos no iónicos, catiónicos, iónicos y zwitteriónicos, en tanto que los estabilizadores poliméricos incluyen polímeros bien conocidos ampliamente usados en composiciones farmacéuticas como derivados de celulosa, polisacáridos, derivados de polietileno, fosfolípidos, alginatos y similares.

Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie y poliméricos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, lauril sulfato de sodio, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), sales biliares como taurocolato y sales derivadas como glicocolato de sodio, dextrano, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, alquil éteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, los Tweens comercialmente disponibles tal como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80®, polietilenglicoles, polioxietileno estearatos, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F127®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®,que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina, Tritons X-200® que es un alquil aril poliéter sulfonato; Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, n-alquil-beta-D-glucopiranósidos; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, por ejemplo, TPGS-1000®, lisozima y similares.

3. tros excipientes farmacéuticos

Las composiciones farmacéuticas de nanopartículas de AP-325 de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, amortiguadores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos en la técnica

Ejemplos adecuados de gránulos iniciadores para procesos de recubrimiento o granulación en lecho fluido son lactosa monohidratada, celulosa microcristalina o isomaltosa

Los ejemplos de agentes de relleno y diluyentes son manitol, lactosa monohidratada, lactosa anhidra y diferentes almidones, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores; los ejemplos de agentes aglutinantes son diferentes celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™).

Los lubricantes adecuados, que incluyen agentes que actúan sobre la fluidez de un polvo que se va a comprimir, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice.

Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de agentes efervescentes son agentes efervescentes tal como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina de sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. De manera alternativa, solo puede estar presente el componente de bicarbonato de sodio del agente efervescente.

Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo.

4. D istribución de tamaño de partícula activa de AP-325 de nanopartículas

Las composiciones de la invención incluyen partículas de uno o varios de los principios activos, por ejemplo, AP-325, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm, como se mide por métodos de dispersión de luz. El tamaño de partícula promedio efectivo está en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 90 nm a aproximadamente 210 nm, incluso más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nm.

Por “un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm” se entiende que al menos el 50 % de estas partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula, en peso (basado en volumen), de menos del tamaño de partícula promedio efectivo cuando se mide por las técnicas mencionadas anteriormente, por ejemplo, 50 % de las partículas tienen un tamaño, en peso, de menos de aproximadamente 2 micrómetros (o menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, etc.).En una realización ventajosa, las partículas se miden con una técnica analítica de última generación como un método de difracción láser estático o dinámico (por ejemplo, Malvern Sizer o Zeta Sizer). Por ejemplo, el uso de difracción de luz láser para medir el tamaño de partícula es una técnica ampliamente conocida. La difracción láser es un método de dimensionamiento de partículas que usa la intensidad angular relativa promedio de la luz dispersada. Los instrumentos que usan difracción de luz láser para medir el tamaño de partícula han estado disponibles durante muchos años de varios fabricantes diferentes. Todos los instrumentos de difracción láser usan el mismo método básico para medir el tamaño de partícula. Todos los instrumentos de difracción láser requieren un haz de luz monocromática con un frente de onda muy uniforme. Este haz de luz láser se dirige a las partículas de muestra que se van a medir. Cuando la luz golpea las partículas, la luz se difracta o se dispersa de las partículas. Los detectores se usan para medir la intensidad promedio relativa de la luz dispersada en diferentes ángulos desde el material de muestra. Una vez que se conoce la intensidad relativa de la luz dispersada en varios ángulos diferentes de las partículas, se pueden calcular el tamaño de partícula y distribución de tamaño.

5. Concentración de AP-325 de nanopartículas y estabilizador activo y de superficie y/o polimérico

Las cantidades relativas de AP-325 de nanopartículas y uno o más estabilizadores de superficie y/o poliméricos pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), punto de fusión, solubilidad dependiente de pH, valores de pKa.

La concentración de AP-325 puede variar de aproximadamente 99,5 % a aproximadamente 0,001 %, de aproximadamente 95 % a aproximadamente 0,1 %, o de aproximadamente 90 % a aproximadamente 0,5 %, en peso, con base en el peso seco combinado total de AP-325 y al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico, sin incluir otros excipientes.

La concentración de al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico puede variar de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 99,9 %, de aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 99,9 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 99,5 %, en peso, con base en el peso seco combinado total de AP-325 y al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico, sin incluir otros excipientes.

C. Métodos para elaborar composiciones de AP-325 de nanopartículas

1. Molienda para obtener composiciones de AP-325 de nanopartículas

La molienda de AP-325 para obtener una composición de nanopartículas comprende dispersar partículas de AP-325 en un medio de dispersión líquido en el cual AP-325 es poco soluble, seguido de la aplicación de medio mecánico en presencia de medios de molienda duros para reducir el tamaño de partícula de AP-325 al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, glicerina, polietilenglicol (PEG) o glicol. El agua es el medio de dispersión preferido.

Las partículas de AP-325 se reducen preferiblemente de tamaño en la presencia de al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico. Se pueden adicionar otros compuestos, tal como un diluyente, a la composición de estabilizador polimérico y de superficie de AP-325 durante el proceso de reducción de tamaño de partícula. Las dispersiones se pueden fabricar de manera continua o por lotes.

D. Métodos de uso de las composiciones de AP-325 de nanopartículas de la invención

1. Aplicaciones de tratamiento

Las composiciones de AP-325 de la invención son útiles para tratar y/o prevenir, entre otras enfermedades y condiciones, dolor neuropático y trastornos relacionados con trauma del sistema nervioso central en humanos.

Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.

E. Ejemplos

1. Condiciones generales de molienda

El propósito de estos ejemplos fue mostrar la aplicación del proceso de molienda inventado para AP-325 y sus derivados en la escala de laboratorio para obtener resultados rápidos con cantidades limitadas de principio activo (fase de examen) y en la escala piloto para demostrar la idoneidad del proceso inventado para la fabricación de muestras de ensayos clínicos.

Ensayos a escala de laboratorio: La cantidad indicada de agua (por ejemplo, agua purificada) se pesó en un pequeño recipiente de molienda elaborado de óxido de circón (aproximadamente 45 ml de volumen). Posteriormente, se adicionaron las cantidades dadas de agente tensioactivo y polímero estabilizador bajo agitación a temperatura ambiente hasta que los componentes se disolvieron completamente. Después, la cantidad descrita de AP-325 o sus derivados se adicionó lentamente con agitación para dar una suspensión casi homogénea. Se removió la barra magnética y se adicionó a la suspensión una cantidad apropiada de perlas de molienda de circonio estabilizadas con itrio en un diámetro adecuado (0,1 - 1,0 mm). El recipiente de molienda se cerró herméticamente y se fijó en la cámara de nanomolino de laboratorio (por ejemplo, Pulverisette 7 de Fritsch). La molienda se inició a una velocidad de molienda apropiada (por ejemplo, 600 - 800 rpm) durante un intervalo de tiempo apropiado (2 10 h) en una función de modo inverso. Después de la molienda, la cámara de molienda se abrió con cuidado y la nanosuspensión se separó de las perlas de molienda. La nanosuspensión aislada se midió en la distribución de tamaño de partícula (PSD) por difracción láser estática (por ejemplo, Malvern Mastersizer). De manera alternativa, los ensayos se han realizado usando un sistema de centrifugación dual (por ejemplo, Zentrimix 380) con 1 ml de volumen de muestra, con el mismo intervalo de diámetro de perlas de molienda y con una velocidad de molienda de aproximadamente 1500 -2500 rpm durante un período entre 1 - 4 horas.

Ensayos a escala piloto: Inicialmente, la cantidad dada de agente tensioactivo (por ejemplo, glicocolato de sodio) se disolvió en agua (por ejemplo, agua purificada) bajo agitación a temperatura ambiente. Posteriormente, se adicionó el estabilizador polimérico (por ejemplo, poloxámero 407) y se disolvió completamente en esta solución. Para obtener una suspensión homogénea, el AP-325 se incorporó paso a paso en la solución de agente tensioactivo/polímero hasta que se destruyeron todos los aglomerados de AP-325 y se obtuvo una microsuspensión homogénea. Después, la micro-suspensión se llenó en la cámara de molienda de un molino de perlas adecuado (por ejemplo, Netzsch DeltaVita 300) y se adicionó una cantidad apropiada de perlas de molienda de circonio estabilizadas con itrio (diámetro de 0,1 - 1,0 mm) y el proceso de molienda de perlas en húmedo se realizó hasta que la distribución de tamaño de partícula había alcanzado el intervalo final de nanómetros solicitado (varias horas dependiendo de la escala). Una escala habitual consistió en aproximadamente 190 g de AP-325, aproximadamente 1650 g de agua, aproximadamente 38 g de estabilizador polimérico (por ejemplo, Kolliphor P 407) y aproximadamente 15 g de estabilizador de superficie (por ejemplo, glicocolato de sodio).

2. Ejemplos de composiciones de nanopartículas (nanosuspensiones) de AP-32 5 y sus derivados Las nanosuspensiones de AP-325 se prepararon de acuerdo con [043]:

Tabla 1

Las nanosuspensiones de (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]hept-2-en-6-inamida / FK778 / Manitimus se prepararon de acuerdo con [043]:

Tabla 2

La nanosuspensión de 2-ciano-3-cidopropil-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiacrilamida se preparó de acuerdo con [043]: Tabla 3

Las nanosuspensiones de AP-325 se prepararon de acuerdo con [044]:

Tabla 4

3. D istribución del tamaño de partícula de las nanosuspensiones que contienen AP-325 y derivados, estabilidad y prueba de crista lin idad ; las nanopartículas que no caen en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm no son parte de la invención y se pueden ver como ejemplos de referencia. La distribución de tamaño de partícula se midió por dispersión de luz láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer) para las nanosuspensiones de AP-325 obtenidas bajo [045]:

Tabla 5

La distribución del tamaño de partícula se midió por dispersión de luz láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer) para las nanosuspensiones de (Z)-2-dano-3-h¡drox¡-N-[4-(trifluorometil)fen¡l]hept-2-en-6-mam¡da/ FK778 /Manitimus obtenidas bajo [046]:

Tabla 6

La distribución de tamaño de partícula se midió por dispersión de luz láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer) para las nanosuspensiones de 2-dano-3-ddoprop¡l-N-(4-fluorofen¡l)-3-l^¡drox¡acr¡lam¡da obtenidas bajo [047]:

Tabla 7

La distribución de tamaño de partícula se midió por dispersión de luz láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer) para las nanosuspensiones de AP-325 obtenidas bajo [048]:

Tabla 8

La distribución de tamaño de partícula (PSD) se midió por dispersión de luz láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer) para las nanosuspensiones de AP-325 obtenidas bajo [048] y se han medido nuevamente después de ciertos intervalos de tiempo y condiciones de almacenamiento (temperatura/humedad). Los resultados confirmaron que la PSD no cambió durante los intervalos de tiempo investigados y las condiciones que confirman la buena estabilidad de la composición de nanopartículas de AP-325.

Condición: 2-8 °C (refrigerador)/Lote N077

Tabla 9

Condición: 25 °C/60% de h.r. (cámara climática)/Lofe N077

Tabla 10

Es importante que durante el proceso de molienda no se presente ningún cambio de la cristalinidad del principio activo (por ejemplo, cambio de una forma polimérica). Para demostrar que la cristalinidad del principio activo se mantuvo sin cambios, una parte de la suspensión de N073 se había secado y analizado por difracción de rayos X en polvo (PXRD; por ejemplo, modo de transmisión STOE Stadi P, irradiación Cu-K alfa) contra el principio activo puro, la mezcla de placebo y el principio activo suspendido y secado. Como se puede ver en la figura 8, todos los patrones de rayos X se mantuvieron sin cambios después del proceso de molienda, que demuestra que la cristalinidad del principio activo AP-325 no ha cambiado.

Además, es importante que las composiciones de nanopartículas obtenidas de AP-325 sean estables en el ambiente ácido, ya que de lo contrario el “nanoefecto” simplemente desaparecería si las nanopartículas se convirtieran en microcristales por arriba de 2000 nm bajo estas condiciones. A fin de demostrar la estabilidad en ambiente ácido, las nanosuspensiones de AP-325 se han tratado con ácido clorhídrico 0,06 M (pH = 1,2) durante un cierto período (por ejemplo, 1-2 horas) a 37 °C. Los datos mostrados en la tabla 11 demuestran la buena estabilidad de las nanosuspensiones inventadas de AP-325 bajo condiciones ácidas:

Tabla 11

La degradación del principio activo puede presentarse durante el proceso de molienda. A fin de demostrar que no se obtuvo una degradación significativa de AP-325, la nanosuspensión se ha investigado después de la molienda por un método de HPLC validado específico (por ejemplo, usando un instrumento HPLC Agilent 1290). Los resultados en la tabla 12 demuestran que no se pudo detectar degradación después del proceso de molienda, todas las impurezas permanecieron en un nivel muy bajo:

Tabla 12

También se realizaron investigaciones para detectar trazas residuales de circonio e itrio de la colisión de las perlas de molienda durante el proceso de molienda, lo que confirma que solo se obtuvieron trazas muy bajas en el intervalo de ppm bajo para ambos elementos en las nanosuspensiones de AP-325, que indica la idoneidad del proceso de molienda inventado para su uso propuesto.

4. Ejemplos de composiciones de granulado que contienen nanopartículas de AP-325

La nanosuspensión de AP-325 obtenida bajo [044] se convirtió en una forma de dosis en la cual las nanopartículas se unen en un portador adecuado a fin de evitar el llamado efecto de maduración de Ostwald de las nanopartículas en la propia nanosuspensión. Las composiciones mostradas son solo una posibilidad de convertir las nanopartículas en una formulación en polvo y también se pueden usar otras técnicas como secado por aspersión, extrusión, granulación directa.

Estratificación de lecho flu ido: A las nanosuspensiones obtenidas bajo [44] se adiciona un estabilizador polimérico adecuado bajo agitación a temperatura ambiente hasta que se disuelven completamente. Además, la suspensión de estratificación completa que contiene AP-325 se estratificó sobre un portador adecuado en un recubridor de lecho fluido (por ejemplo, Unilab de Bosch con boquillas de aspersión inferiores). Para el proceso de estratificación se han usado boquillas y filtros estándar, la temperatura de entrada se estableció en un máximo de 60 °C para obtener una temperatura de producto de aproximadamente 40 °C. La presión de aspersión se estableció en menos de 100 kPa (1 bar). Una escala habitual consistió en aproximadamente 280 g de nanosuspensión obtenida bajo [044], aproximadamente 9 g de estabilizador polimérico adicional (por ejemplo, Hipromelosa 6 mPas) y aproximadamente 1220 g de portador (por ejemplo, Isomalt galenIQ 960). El proceso se completó en varias horas, dependiendo de la escala.

Mezcla final: Los gránulos secos finales de [58] se mezclaron con lubricantes adecuados durante varios minutos en una mezcladora adecuada a temperatura ambiente para evitar que se peguen durante el proceso de llenado de cápsula. Una escala habitual consistió en aproximadamente 800 g de gránulos que contienen nanopartículas de AP-325 y aproximadamente 18 g de un lubricante (por ejemplo, talco).

Encapsulación: La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura (por ejemplo, tamaño 0) por la unidad de dosificación de gránulos de la máquina de llenado de cápsulas (por ejemplo, máquina de llenado de cápsulas Bonapace). La tabla 13 da una descripción general de los diferentes lotes que se han producido de acuerdo con [058], [059], [060] y [061].

Tabla 13

Composición de una cápsula: Las composiciones habituales de las formulaciones de cápsulas de acuerdo con esta invención se representan en las tablas 14 y 15:

Tabla 14

Tabla 15

5. Tamaño de partícula y perfiles de disolución de la composición de AP-325 de nanopartículas en cápsulas de gelatina dura

Los parámetros importantes para las composiciones de nanopartículas durante las pruebas de estabilidad bajo diferentes condiciones son que el tamaño de partícula de las nanopartículas de AP-325 y que los perfiles de disolución derivados en medios fisiológicos permanecieron sin cambios. La figura 9 y figura 10 muestran el comportamiento de tamaño de partícula durante las pruebas de estabilidad en diferentes condiciones. Como se ha usado un lubricante insoluble en agua (talco) en las formulaciones, las mediciones de tamaño de partícula se han realizado para los gránulos del lote correspondiente, ya que el lubricante está interfiriendo con las mediciones de PSD con las técnicas de dispersión de luz láser. Los resultados demuestran que la PSD permaneció sin cambios en condiciones de almacenamiento de 25 °C/60% de h.r. y 40 °C/75% de h.r. durante un período de 24 de 6 meses respectivos, que representa una muy buena estabilidad de las nanopartículas de AP-325 en la forma de dosis. Esta buena estabilidad también se confirma por los datos de disolución presentados en la figura 1a durante un período de 24 meses a 25 °C/60 % de h.r. a 37 °C en amortiguador de fosfato fisiológico. La pequeña caída del perfil de disolución a los 18 y 24 meses está obviamente relacionada con un pequeño cambio (por ejemplo, pegado) de los gránulos dentro de las cápsulas, pero la liberación total sigue estando muy por arriba de 80 % después de 60 minutos y cumple con los requerimientos relevantes de la Ph. Eur. para formas de dosis oral.

6. Datos de estabilidad de la composición de AP-325 de nanopartículas en cápsulas de gelatina dura Los parámetros de estabilidad PSD y disolución ya se han descrito en [063], pero datos adicionales también son importantes para representar una buena estabilidad de una forma de dosis. Estos datos de estabilidad se resumen en la figura 1b y demuestran que la composición de nanopartículas de AP-325 no se afecta bajo las condiciones de almacenamiento de ICH descritas por ningún cambio de los parámetros investigados y se puede considerar muy estable durante el período de almacenamiento investigado.

7. Protocolo de estudio en ratas (estudio pk, ver también figuras 5a) y b)

Aplicación

p.o. (sonda) como dosis individual

Especificación de animales

Grupos experimentales y dosis

Los animales se trataron con una dosis individual de acuerdo con la tabla 16a y 16b:

Tabla 16a:

Tabla 16b:

El volumen total que se va a administrar se calculó de acuerdo con el peso corporal individual registrado el día de la administración. La muestra de sangre se realizó en varios puntos de tiempo dentro de 24 h.

Se extrajeron muestras de sangre de aproximadamente 600 |jl usando una mariposa y capilares de lavena de cola.La sangre recolectada se transfirió inmediatamente a tubos que contenían heparina de litio (por ejemplo, Saarstedt), se agitó a mano y se almacenó durante 30 minutos en hielo triturado hasta la centrifugación (2,500 x g y 4 °C durante 10 minutos). El plasma sobrenadante se separó y se transfirió a tubos de plástico pre-etiquetados. Las muestras de plasma se almacenaron en un ultracongelador (-80 °C) hasta el envío.

Análisis

Para los estudios farmacocinéticos de AP-325 en ratas, se desarrolló y validó un método específico de HPLC-MS/MS para la cuantificación de AP-325 en plasma de rata.

8. Protocolo de estudio en perros (ver también figura 6)

Aplicación

p.o. como dosis individual

Especificación de animales

Grupos experimentales y dosis

Las muestras de sangre se extrajeron y la sangre recolectada se transfirió inmediatamente a tubos que contenían heparina de litio, se agitó a mano y se almacenó durante 30 minutos en hielo triturado hasta la centrifugación (2,500 x g y 4 °C durante 10 minutos). El plasma sobrenadante se separó y se transfirió a tubos de plástico pre etiquetados. Las muestras de plasma se almacenaron en un ultracongelador (-80 °C) hasta el envío.

Análisis

Para los estudios farmacocinéticos de AP-325 en perros, se desarrolló y validó un método específico de HPLC-MS/MS para la cuantificación de AP-325 en plasma de perro.

9. Protocolo de estudio de fase 1 en humanos (figura 7)

Análisis

Para los estudios farmacocinéticos de AP-325 en humanos, se desarrolló y validó un método específico de HPLC-MS/MS para la cuantificación de AP-325 en plasma humano.

La invención se refiere a un nanopartícula de AP-325 o una composición de derivado de AP-325 que comprende: (a) partículas de AP-325 o su derivado que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico.

Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la composición en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica para la preparación de un medicamento Además, la invención se refiere a un método para elaborar un AP-325 de nanopartículas o una composición de derivado de AP-325 que comprende poner en contacto partículas de AP-325 o un derivado de AP-325 con al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición que comprende partículas de AP-325 o un derivado de AP-325 que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros.

Un aspecto adicional de la invención es un sistema para el tratamiento de ciertas enfermedades en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprende (a) partículas de AP-325 o derivados del mismo que tienen un tamaño de partícula efectivo promedio de menos de aproximadamente 2000 nm, y (b) al menos un estabilizador de superficie y/o polimérico. La composición de nanopartículas en este sistema puede tener un Tmáx reducido, una Cmáx más alta y un AUC más alto en sujetos mamíferos en comparación con una composición que contiene AP-325 o uno de sus derivados que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio de más de aproximadamente 2000 nm. En este sistema, la composición de nanopartículas no tiene un tiempo de desintegración menor o igual a 3 minutos. El sistema puede comprender además uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de nanopartículas que comprende

(a) partículas que comprenden al menos un principio activo, donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo en el intervalo de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 220 nm; y

(b) al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico, la composición comprende (aa) partículas de al menos un principio activo seleccionado del grupo que consiste en (Z)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-N-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil) prop-2-enamida, (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil] hept-2-en-6-inamida, 2-ciano-3-ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiacrilamida y sales de las mismas, y

(bb) al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico, y donde el tamaño de partícula promedio efectivo se mide por dispersión de luz láser, donde el tamaño de partícula promedio efectivo significa que al menos el 50 % de estas partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula, en peso (basado en volumen), de menos del tamaño de partícula promedio efectivo.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el tamaño de partícula promedio efectivo está en el intervalo de aproximadamente 90 nm a aproximadamente 210 nm, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nm,

3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2, donde el al menos un principio activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 99,5 % a aproximadamente 0,001 %, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 95 % a aproximadamente 0,1 %, y más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 0,5 %, en peso, con base en el peso seco combinado total del principio activo y el al menos un estabilizador de superficie y/o estabilizador polimérico, sin incluir otros excipientes.

4. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un método para elaborar una composición de una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende poner en contacto partículas del al menos un principio activo con al menos un estabilizador de superficie y/o al menos un estabilizador polimérico durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición que comprende partículas del principio activo que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo como se define en una de las reivindicaciones 1 o 2.

6. Un método para elaborar una forma de dosis oral sólida en la cual las nanopartículas de la composición de la reivindicación 1 que contienen uno o varios de los principios activos se unen en un excipiente o portador farmacéutico adecuado al usar un proceso de secado de lecho fluido, un proceso de secado por aspersión, un proceso de extrusión o un proceso de granulación.

7. Un sistema para usarse en el tratamiento o la prevención de dolor neuropático y/o trastorno relacionado con trauma de sistema nervioso central y/o ciertas enfermedades diferentes en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de la composición de una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4.

8. El sistema para usarse de la reivindicación 7, donde la composición de nanopartículas tiene un Tmáx reducido, una cmáx más alta y un AUC más alto en sujetos mamíferos en comparación con una composición que contiene uno o varios principios activos como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio de más de aproximadamente 2000 nm.

9. El sistema para usarse de una de las reivindicaciones 7 y 8, donde la composición de nanopartículas no tiene un tiempo de desintegración menor o igual a 3 min.

10. El sistema para usarse de una o varias de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además uno o más agentes activos adicionales útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas.

11. El sistema para usarse de una de las reivindicaciones 7 a 10, donde el sistema se usa para el tratamiento de, donde el compuesto se usa en el tratamiento de dolor neuropático periférico y/o predominantemente periférico o dolor neuropático central y/o predominantemente central.

12. El sistema para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el sistema se usa para tratar una enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I y/o diabetes tipo II o una enfermedad inflamatoria.