ES2984350T3 - Líquido folicular para su uso en el tratamiento de infecundidad - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a líquido folicular para su uso en fertilización in vitro, donde dicho uso comprende introducir líquido folicular en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el día mismo de la transferencia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Líquido folicular para su uso en el tratamiento de infecundidad
La presente invención se refiere a líquido folicular para su uso en fecundaciónin vitro,donde dicho uso comprende introducir líquido folicular en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia.
Técnica anterior
Entre las técnicas de reproducción asistida, se encuentra la FIV-ICSI, que implica la fecundaciónin vitrodel óvulo con la posterior transferencia del embrión así formado en el útero de la mujer.
El procedimiento se divide esencialmente en cuatro etapas: inducción controlada de la ovulación; obtención del ovocito; fecundaciónin vitro;transferencia de embriones. Dependiendo de si la fecundaciónin vitrotiene lugar de manera natural o mediante inyección intracitoplásmica de gametos, las técnicas se denominan FIV o ICSI, respectivamente.
Desde el primer éxito de FIV a finales de la década de 1970 hasta la actualidad, la tasa de éxito de la técnica no ha tenido mejoras importantes. La etapa de reimplantación de embriones en el útero es la etapa más importante, que podría influir significativamente en el resultado de un ciclo de FIV.
El mismo autor del presente documento, en Martel D.et al.J Endocrinol. 1987 114(2) :319-24, indicó que el momento en el que se produce la implantación de embriones es, en seres humanos, el quinto día después de la ovulación. Sin embargo, en la práctica, la transferencia de blastocistos continúa realizándose el segundo día después de la ovulación, a menos que se use material, ovocitos o embriones, que se ha almacenado a partir de fecundaciones previas.
La inyección en el útero antes de la transferencia de blastocistos del sobrenadante de cultivos embrionarios no ha mejorado la tasa de éxitos de la implantación (Zhu W.et al.Fertil Steril. 2010 93(7):2216-21; Goto S.et al.Fertil Steril. 200992(4):1264-8).
En promedio, hasta el 90 % de los cigotos aparentemente sanos están destinados a desaparecer cuando se implantan en el útero, sin proporcionar ningún signo de implantación trofoblástica ni de producción de gonadotropina coriónica humana (hCG).
Puesto que las diferentes etapas de la FIV-ICSI son particularmente desafiantes para las mujeres, en términos tanto físicos como psicológicos, se siente fuertemente la necesidad de aumentar las tasas de éxito aún decepcionantes de las mismas. La etapa de implantación es ahora la etapa crítica en la que intervenir con el objetivo de aumentar la tasa de éxito de la FIV-ICSI.
El líquido folicular es un producto combinado de la transferencia de constituyentes sanguíneos que atraviesan la barrera folicular y de la actividad secretora de las células celulares y de la granulosa (Fortune J.E. Biol Reprod.
1994, 50: 225-232). El ovocito que se forma cíclicamente en el aparato reproductor femenino, o bien fisiológicamente o bien normalmente en el contexto de procedimientos de procreación asistida, siguiendo una inducción hormonal, tiene un núcleo en el interior alrededor del cual se dispone una monocapa de células planas, las células foliculares. Con el paso de los días, las células foliculares planas se vuelven cúbicas y se multiplican, formando de ese modo múltiples capas concéntricas, hasta que se forma un espacio que contiene el líquido folicular entre ellas. A medida que avanza el proceso de maduración, prolifera la capa cortical que rodea el folículo, originando de ese modo la teca interna y la teca externa. En la madurez completa, desaparece la teca interna y se rompe el folículo, que sobresale en la superficie del ovario. Esta rotura va acompañade del escape del líquido folicular y la expulsión del ovocito maduro.
El autor de la presente invención propone un método de implantación que se ha demostrado que mejora la tasa de éxito de la FIV-ICSI, debido a las mejoras que logra sorprendentemente el método en la etapa de implantación crítica.
Descripción de la invención
El autor de la presente invención ha demostrado sorprendentemente que las implantaciones de cigotos en el útero tienen una mayor eficacia de implantación cuando dicha implantación va precedida de, o se produce junto con, la introducción de líquido folicular en el útero, en las que dicho líquido folicular es líquido folicular autólogo, recogido cuando se obtiene el óvulo a partir del propio sujeto, o es líquido folicular recogido en el momento de la extracción del ovocito y almacenado congelado hasta el momento de la introducción en el útero.
La figura 1 es un diagrama de bloques del método según la presente invención.
En el presente documento se describe, pero no se reivindica, un método innovador que va a aplicarse en la etapa de transferencia de embriones en el útero, en el que dicho método aumenta significativamente el porcentaje de implantación en el útero, descrito en detalle en los siguientes párrafos y reivindicaciones.
Para los propósitos de la presente invención, el líquido folicular se obtiene a partir de los ovarios mediante cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Normalmente, en un procedimiento de FIV o ICSI, el líquido folicular está fácilmente disponible ya que se aspira junto con el ovocito durante la etapa de recogida del ovocito.
Para los propósitos de la presente invención, el líquido folicular es un líquido folicular que tiene las características del líquido folicular recién aspirado a partir de los ovarios. En una realización, es un líquido folicular mantenido congelado, preferiblemente a -80 °C, o en nitrógeno líquido, desde la aspiración hasta el momento de uso. Por tanto, dicho líquido folicular es un líquido folicular que comprende todos los componentes del líquido folicular recién aspirado sin alterar, que no experimenta diluciones con otros medios o degradación debida a condiciones de almacenamiento inadecuadas.
La figura 1 es un diagrama de bloques que representa el método innovador descrito en el presente documento. Dicho líquido folicular se aspira cuando se aspiran los ovocitos que se someterán a fecundaciónin vitro.Entonces se aíslan los ovocitos mediante aspiración a partir del líquido folicular, tras lo cual se introduce dicho líquido folicular en el útero o se almacena para su uso posterior. Para este fin, dicho líquido folicular se almacena para la introducción en el útero en un momento posterior. En ambos casos, el líquido folicular se introduce en el útero según la definición proporcionada para los propósitos de la presente invención.
Para los propósitos de la presente invención, el líquido folicular se recoge preferiblemente a partir de los folículos en fase con la maduración completa del ovocito, es decir, en la forma en la que se encuentran en el momento de la aspiración con aguja fina.
El autor de la presente invención ha demostrado sorprendentemente que el líquido folicular, introducido en el útero, tiene un papel ventajoso en el fomento del resultado exitoso de la implantación del embrión. Este efecto se observa cuando dicho líquido folicular tiene todas las características del líquido folicular recién extraído. Según la reivindicación 1, dicho líquido folicular se introduce en el útero en un volumen comprendido entre 0,1 y 5 cm3, más preferiblemente entre 1,5 y 3 cm3, incluso más preferiblemente en un volumen de aproximadamente 2 cm3. Sorprendentemente, los autores de la presente invención han demostrado que el líquido folicular desempeña un papel crucial en la determinación de la ventana temporal de la implantación endometrial, donde la presencia de líquido folicular fresco, es decir, que tiene las características del líquido folicular recién aspirado, hace que la maduración del endometrio alcance la fase de maduración óptima para la implantación del embrión. Para el propósito de la presente invención, es esencial que dicho líquido folicular sea líquido folicular almacenado de manera apropiada, porque después de algunas horas de aspiración, por ejemplo, si se mantiene a temperatura ambiente, dicho líquido folicular experimenta una degradación de algunos de sus componentes fundamentales, una degradación que provoca que el líquido folicular pierda su sorprendente capacidad mostrada en el presente documento para llevar el endometrio a la maduración. En una realización preferida, dicho líquido folicular fresco no se diluye ningún otro medio de cultivo.
En el presente documento se reivindica un líquido folicular para su uso en el tratamiento de infecundidad, caracterizado porque dicho líquido folicular se introduce en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia.
En una realización preferida, dicho uso es para el procedimiento de transferencia de embriones.
Según la reivindicación 2, dicho uso es para mejorar la tasa de éxito de implantación en un ser humano mediante transferencia de blastocistos, en el que el líquido folicular se introduce en la cavidad uterina de una paciente humana que se somete a transferencia de embriones en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia. En un aspecto adicional, se describe una composición farmacéutica, que comprende líquido folicular fresco para su uso terapéutico en el tratamiento mediante FIV-ICSI y otros procedimientos de fecundación extrauterina, en un volumen comprendido entre 0,1 y 5 cm3, más preferiblemente entre 1,5 y 3 cm3, incluso más preferiblemente de aproximadamente 2 cm3. Según la reivindicación 8, dicha composición se introduce en el útero cuatro, cinco o seis días antes de la transferencia de embriones.
No se reivindica ningún método para producir una composición para su uso en la mejora de la tasa de éxito de implantación mediante transferencia de blastocistos, comprendiendo dicho método las etapas de recoger líquido folicular a partir del mismo sujeto en el que se llevará a cabo dicha transferencia de blastocistos, opcionalmente almacenarlo a -80 °C o en nitrógeno líquido, opcionalmente mezclarlo con otros componentes activos. Dicho líquido folicular se recoge preferiblemente a partir de folículos de al menos 16 mm o al menos 20 mm.
Un aspecto adicional de la presente invención es el líquido folicular para su uso en fecundaciónin vitro,en el que dicho uso comprende introducir líquido folicular en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia. En una realización preferida, dicho líquido folicular se recoge a partir de folículos maduros, preferiblemente de al menos 16 mm.
Incluso más preferiblemente, dicho líquido folicular es líquido folicular autólogo.
Un aspecto adicional de la presente invención no reivindicado es un método para recoger y procesar líquido folicular, que comprende:
- recoger, preferiblemente por vía transvaginal, folículos ováricos a partir del ovario empleando técnicas de ecografía;
- perforar los folículos ováricos y recoger el líquido folicular que contiene ovocitos;
- aislar los ovocitos a través de aspiración;
- introducir el líquido folicular en el útero o almacenarlo.
Según la reivindicación 5, la administración intrauterina combinada de una composición que comprende el líquido folicular, o fracciones del mismo, junto con uno o más agentes farmacológicos, por ejemplo, seleccionados de progesterona, donadores de óxido nítrico, inhibidores de aromatasa, ácido ascórbico, glucocorticoides, insulina o fármacos sensibilizadores a la insulina, relaxina, HCG, tiroxina, melatonina, extractos fitoterápicos,Verbascum.La selección de dicho uno o más agentes farmacológicos se lleva a cabo basándose en las necesidades específicas del paciente, tal como conoce bien el experto en la técnica.
Alternativamente, dicha introducción del líquido folicular en el útero va acompañada de la administración de uno o más agentes farmacológicos que favorecen la implantación uterina. Dicho uno o más agentes farmacológicos, seleccionados del grupo que comprende, por ejemplo, progesterona, donadores de óxido nítrico, inhibidores de aromatasa, ácido ascórbico, glucocorticoides, insulina o fármacos sensibilizadores a la insulina, relaxina, HCG, tiroxina, melatonina, extractos fitoterápicos,Verbascum,se administran por una vía de administración seleccionada de, por ejemplo, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, oral. Dicho uno o más agentes se administran en una o más administraciones dentro de un periodo de tiempo comprendido entre catorce días antes de la introducción del líquido folicular en el útero y hasta 3 meses después de la introducción del líquido folicular, o hasta un mes después, o hasta quince días después, o hasta cinco días después.
Según la reivindicación 9, un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende: líquido folicular según la definición proporcionada en la presente invención, uno o más agentes farmacológicos seleccionados del grupo que comprende, por ejemplo, progesterona, donadores de óxido nítrico, inhibidores de aromatasa, ácido ascórbico, glucocorticoides, insulina o fármacos sensibilizadores a la insulina, relaxina, HCG, tiroxina, melatonina, extractos fitoterápicos,Verbascum,uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Dicha composición encuentra aplicación para su uso en la fecundaciónin vitro,en la que dicho uso comprende introducir dicha composición en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre seis días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia.
En un aspecto adicional, en el presente documento se describe, pero no se reivindica, un método para FIV-ICSI y otros procedimientos de fecundación extrauterina, en el que dicho método comprende administrar líquido folicular autólogo fresco a una mujer en una o más administraciones, en el que dicho líquido folicular se introduce en el útero en un volumen de entre 1 y 5 cm3, más preferiblemente entre 1,5 y 3 cm3, en un periodo de tiempo comprendido entre 6 días antes de la transferencia de embriones y el propio día de la transferencia. Se ha demostrado sorprendentemente que dicho método mejora la tasa de éxito de implantación.
Dicho método, descrito en el presente documento para seres humanos, también se aplica ventajosamente en otras especies de mamíferos.
Claims (9)
1. Líquido folicular fresco para su uso en el tratamiento de infecundidad, en el que dicho uso comprende introducir dicho líquido folicular fresco en el útero en una o más administraciones durante un periodo de tiempo comprendido entre 6 y 4 días antes de la transferencia de embriones en el útero en un volumen de 0,1 a 5 cm3, en el que dicho líquido folicular fresco se aspira junto con el ovocito y se almacena de manera apropiada después de la aspiración, preferiblemente a -80 °C o en nitrógeno líquido, y se ha procesado para aislar el ovocito contenido en el mismo.
2. Líquido folicular fresco para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho uso es para mejorar la tasa de éxito de implantación de blastocistos.
3. Líquido folicular fresco para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho líquido folicular es líquido folicular autólogo.
4. Líquido folicular fresco para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho líquido folicular se recoge a partir de folículos maduros.
5. Líquido folicular fresco para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho uso se combina con el uso de uno o más agentes farmacológicos preferiblemente seleccionados del grupo que comprende progesterona, donadores de óxido nítrico, inhibidores de aromatasa, ácido ascórbico, glucocorticoides, insulina o fármacos sensibilizadores a la insulina, relaxina, HCG, tiroxina, melatonina, extractos fitoterápicos,Verbascum,y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
6. Líquido folicular fresco para su uso según la reivindicación 5, en el que dicho uno o más agentes se administran mediante la introducción en el útero al mismo tiempo de introducir el líquido folicular en el útero, o se administran en una o más administraciones dentro de un periodo de tiempo comprendido entre catorce días antes de la introducción del líquido folicular y hasta 3 meses después de la introducción del líquido folicular, o hasta un mes después, o hasta quince días después, o hasta cinco días después, por una vía de administración seleccionada de, por ejemplo, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, oral.
7. Composición farmacéutica que comprende el líquido folicular fresco para su uso en el tratamiento de infecundidad según la reivindicación 1, en un volumen comprendido entre 0,1 y 5 cm3, más preferiblemente entre 1,5 y 3 cm3, incluso más preferiblemente en un volumen de aproximadamente 2 cm3.
8. Composición farmacéutica que comprende el líquido folicular fresco para su uso en el tratamiento de infecundidad según la reivindicación 7, en la que dicha composición se introduce en el útero cuatro, cinco o seis días antes de la transferencia de embriones.
9. Composición farmacéutica que comprende el líquido folicular fresco para su uso en el tratamiento de infecundidad según la reivindicación 7 u 8, que comprende además uno o más agentes farmacológicos, preferiblemente seleccionados del grupo que comprende progesterona, donadores de óxido nítrico, inhibidores de aromatasa, ácido ascórbico, glucocorticoides, insulina o fármacos sensibilizadores a la insulina, relaxina, HCG, tiroxina, melatonina, extractos fitoterápicos,Verbascum,uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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