ES2984221T3

ES2984221T3 - Recipiente de liofilización

Info

Publication number: ES2984221T3
Application number: ES19794609T
Authority: ES
Inventors: Alicia Deprez; Carole Schwintner
Original assignee: Maat Pharma SA
Current assignee: Maat Pharma SA
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-24
Publication date: 2024-10-29
Anticipated expiration: 2039-09-24
Also published as: FR3086739A1; CN112789472B; US20210396467A1; US11674751B2; EP3857146B1; WO2020065195A1; JP7411645B2; JP2022501279A; CN112789472A; EP3857146A1; FR3086739B1; CA3112517A1

Abstract

La invención se refiere a un recipiente para la liofilización de un producto líquido o semilíquido, que comprende una parte superior (2) provista de una membrana permeable al vapor de agua y una parte inferior (3) que comprende un depósito destinado a recibir el producto en un fondo. El recipiente comprende tabiques internos (21) en el depósito (19) que forman una pluralidad de volúmenes receptores de producto (22-27), estando configurados los tabiques internos (21) de manera que la introducción de producto en uno de los volúmenes receptores predefinidos (22) provoca el llenado sucesivo de dichos volúmenes receptores (22-27) en un orden predeterminado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Recipiente de liofilización

La presente invención se refiere al campo de la liofilización y, en particular, a equipos que permiten la liofilización de un producto líquido o semilíquido.

Esta encuentra una aplicación preferencial en el campo farmacéutico. En particular, la invención es aplicable a composiciones líquidas para la liofilización de proteínas, anticuerpos, antígenos o microorganismos (bacterias, parásitos, virus, fagos). Por tanto, es aplicable a composiciones líquidas para la liofilización de heces, en particular en el contexto de preparaciones para el trasplante de flora intestinal.

De hecho, la liofilización es un proceso que se utiliza comúnmente en la preparación de productos farmacéuticos, tales como productos en forma oral o inyectable.

La liofilización consiste en secar un producto congelado al vacío, mediante un proceso de sublimación. El proceso de liofilización incluye las siguientes tres fases sucesivas: congelación, desecación primaria y desecación secundaria.

Estas tres fases se llevan a cabo generalmente en un equipo llamado liofilizador, que comprende estantes a los que a menudo se hace referencia con el término inglés “rack”.

Durante todo el proceso se monitorizan dos parámetros: la temperatura (en los estantes o en el producto) y la presión dentro de la cámara.

El producto a liofilizar está contenido en un recipiente que también puede denominarse caja o contenedor, el cual es resistente a las variaciones de temperatura y presión que se experimentan durante la liofilización. Para secar el producto, el recipiente debe dejar escapar el vapor de agua. Por tanto, la mayoría de los recipientes dedicados a la liofilización son sistemas abiertos. Sin embargo, en el caso de la liofilización de una suspensión que contiene microorganismos, el uso de recipientes abiertos crea un riesgo de contaminación cruzada entre los productos y de contaminación del liofilizador. Esto requiere limpiar el equipo y evitar procesar diferentes lotes de productos simultáneamente.

Además, la liofilización se realiza habitualmente en recipientes de acero inoxidable que permiten un buen intercambio de calor gracias a la alta conductividad térmica de este material. Pero estos costosos recipientes también deben lavarse y descontaminarse de forma fiable para su reutilización.

Para permitir la liofilización de un producto limitando al mismo tiempo el riesgo de contaminación, el documento EP2157387 describe una caja de liofilización rígida cerrada por una membrana porosa al vapor pero que forma una barrera antibacteriana. Esta caja está fabricada en plástico, lo que permite un solo uso, pero no facilita el intercambio térmico con el producto que contiene. El documento US2010/04956 también presenta un recipiente de liofilización que comprende una membrana permeable al aire y una tapa adecuada. Además, persisten otros problemas.

Los parámetros (temperatura, presión, duración, etc.) utilizados para la liofilización deben adaptarse fundamentalmente en función de la altura de la capa del producto (es decir, para un producto líquido, la distancia entre el fondo del recipiente y la superficie libre del líquido). De ello se deduce que, para mantener los parámetros sin cambios entre diferentes liofilizaciones, es necesario liofilizar la misma cantidad de producto en cada recipiente durante un lote de liofilización, y que siempre es necesario liofilizar esta misma cantidad en cada lote. Por el contrario, si la cantidad de producto a liofilizar varía de un lote a otro, la altura de la capa del producto en el recipiente de liofilización varía y los parámetros de liofilización deben adaptarse, lo que requiere mucho tiempo.

La distribución del producto a liofilizar en pequeños contenedores individuales, colocados si es necesario en la misma cámara de liofilización, es una solución insatisfactoria porque requiere mucho tiempo, tanto para llenar los contenedores como para vaciarlos después de la liofilización. Además, resulta difícil retirar los liofilizados de recipientes pequeños.

En el campo técnico de la congelación también se conocen cubiteras como la que se presenta en el documento US2574663.

La invención pretende así proponer un dispositivo que resuelva total o parcialmente los problemas expuestos anteriormente.

La invención se refiere así a un recipiente para la liofilización de un producto líquido o semilíquido que comprende un cuerpo de recipiente que comprende una parte superior equipada con una membrana permeable al vapor de agua y una parte inferior que comprende un depósito adaptado para recibir el producto sobre un fondo. El recipiente comprende divisiones internas al depósito que forman una pluralidad de volúmenes para recibir el producto, estando configuradas las divisiones internas de manera que la introducción de producto en uno de los volúmenes de recepción predefinidos resulte en el llenado sucesivo de dichos volúmenes de recepción en un orden predeterminado.

Esto hace posible liofilizar volúmenes de líquido personalizados y variables, teniendo al mismo tiempo una altura sustancialmente constante de líquido a liofilizar en el recipiente. En efecto, en caso de llenado incompleto del recipiente, solo algunos de los volúmenes de recepción están llenos, y totalmente completos con la posible excepción de un volumen parcialmente lleno, mientras que los demás volúmenes de recepción están vacíos. Los volúmenes completos que presentan la misma (o sustancialmente la misma) altura de producto a liofilizar, los parámetros de liofilización y, por tanto, los ajustes del liofilizador pueden permanecer invariables o modificarse poco entre dos lotes de producto a liofilizar.

En general, la invención permite la liofilización de un producto en un recipiente cerrado lo que evita los riesgos de contaminación del producto por el ambiente exterior al recipiente o del ambiente exterior al producto, por ejemplo, en el caso de un producto que contiene microorganismos, o cuando es importante evitar cualquier mezcla de productos de un mismo lote o de un lote a otro (por ejemplo, al liofilizar proteínas). La parte superior del recipiente puede incluir un puerto para llenar dicho recipiente con producto, suministrando dicho puerto dicho volumen de recepción predefinido.

Un único puerto permite así el llenado de todo el recipiente, resultando la alimentación de dicho volumen de recepción predefinido en un llenado completo sucesivo de dichos volúmenes de recepción.

A modo de ejemplo no limitativo, el depósito puede tener entre dos y ocho volúmenes de recepción del producto.

Según una realización de la invención, los volúmenes de recepción están dispuestos en una primera fila y una segunda fila, estando separados los volúmenes de recepción de la primera fila por divisiones transversales de una primera altura, estando separada la primera fila de la segunda fila por una división longitudinal de segunda altura, mayor que dicha primera altura, comprendiendo dicha división longitudinal, al nivel de uno de los volúmenes de recepción extremos de la fila, una muesca cuyo borde superior está en una tercera altura entre la primera altura y la segunda altura.

Según una realización de la invención, las divisiones internas que forman los volúmenes de recepción se extienden verticalmente desde el fondo hasta la parte superior del recipiente, cada volumen de recepción del recipiente, a excepción del último volumen según dicho orden predeterminado de llenado sucesivo de los volúmenes de recepción, estando separado del volumen que le sucede directamente en dicho orden predeterminado por una división interna que comprende una muesca, de modo que cuando un determinado volumen de recepción está completo y continúa siendo alimentado con producto, se desborda hacia los sucesivos volúmenes de recepción a través de la muesca realizada en la división que lo separa de dicho volumen de recepción sucesivo. Un borde superior de cada muesca puede estar a una altura idéntica con respecto al fondo.

Los volúmenes de recepción pueden disponerse en filas contiguas que comprenden una primera fila y una segunda fila, comenzando el llenado de un primer volumen de la segunda fila solo cuando todos los volúmenes de la primera fila están completos y un volumen final de la primera fila se extiende hacia dicho primer volumen de la segunda fila.

En todas las realizaciones, el cuerpo del recipiente puede estar hecho de un material plástico biocompatible. El depósito puede incluir una lámina metálica extraíble.

La presencia de una lámina metálica, por ejemplo, una lámina de aluminio para cerrar el recipiente aumenta la conducción térmica hacia el producto, especialmente porque el producto está en contacto con esta lámina que forma el fondo del recipiente. Esta característica es particularmente ventajosa en el contexto de un recipiente esencialmente de material plástico. Además, la retirada del producto del recipiente después de la liofilización puede facilitarse retirando o rompiendo la lámina metálica.

La parte superior del recipiente puede tener un orificio central sobre el que se interpone la membrana.

Ventajosamente, la membrana es una membrana antibacteriana microporosa hidrófila.

La parte superior puede incluir un pozo que permita la instalación de un sensor.

El recipiente puede incluir un dispositivo de pretrituración dispuesto frente a cada uno de los volúmenes de recepción y que comprende uno o más elementos salientes rígidos que apuntan hacia el fondo, comprendiendo además el recipiente medios de retención configurados para inmovilizar la parte superior con respecto a atornillar la parte inferior durante llenado del depósito y liofilización del producto y permitir, después de la liofilización del producto, un movimiento relativo entre la parte superior y la parte inferior que conduzca a un acercamiento entre el dispositivo de pretrituración y el fondo, de modo que el dispositivo de pretrituración desintegra el producto liofilizado.

Esto permite la desintegración (que también puede denominarse pretrituración o premasticación) del liofilizado dentro del recipiente de liofilización. Esto evita cualquier riesgo de contaminación tanto del producto por el ambiente exterior como del ambiente (máquinas, mortero, etc.) del producto durante este paso. Esto también evita cualquier pérdida de producto durante la pretrituración.

El dispositivo de pretrituración puede comprender uno de los siguientes elementos rígidos salientes o una combinación de al menos dos de los siguientes elementos rígidos salientes:

- una pared periférica,

- uno o más picos,

- una pared en espiral,

- un bloque en forma de paralelepípedo,

- un bloque en forma de paralelepípedo cuya superficie que mira hacia el fondo tiene puntas.

Los medios de retención pueden incluir un cinturón a prueba de manipulaciones desmontable interpuesto entre la parte superior y la parte inferior.

Otras características y ventajas de la invención aparecerán en la descripción siguiente.

En las figuras adjuntas, dados a título de ejemplos no limitativos:

- La figura 1 muestra en una vista tridimensional esquemática un recipiente según una realización de la invención;

- La figura 2 muestra, en una primera vista tridimensional esquemática, un cuerpo de recipiente implementado en la realización de la figura 1;

- La figura 3 representa, en una segunda vista tridimensional esquemática, un cuerpo de recipiente implementado en la realización de la figura 1;

- La figura 4 representa en una vista tridimensional esquemática un recipiente según otra realización de la invención;

- La figura 5 representa, en una vista tridimensional esquemática, un cuerpo de recipiente implementado en la realización de la figura 4;

- La figura 6 representa en una vista tridimensional esquemática un conjunto de medios de pretrituración que pueden implementarse en un recipiente según una realización de la invención;

- La figura 7 representa en una vista tridimensional esquemática un depósito que se puede implementar en una caja según la invención;

- La figura 8 representa el recipiente de la figura 4 en una vista en sección;

- La figura 9 representa el recipiente de la figura 4, en una vista en sección similar a la de la figura 8, en una configuración de pretriturado; y

- La figura 10 representa en una vista en sección un detalle de realización del recipiente de la figura 4. La figura 1 representa un recipiente según una realización de la invención. Este recipiente es adecuado para contener un producto líquido o semilíquido y para colocarlo en un estante de un liofilizador para liofilizar el producto.

El recipiente tiene un cuerpo de recipiente 1 que está formado por una parte superior 2 y una parte inferior 3. La parte superior 2 corresponde a la parte situada en la parte superior del recipiente cuando éste descansa sobre una superficie horizontal en posición de uso, por ejemplo, colocado sobre un estante de liofilizador. La parte inferior 3 se encuentra debajo de la parte superior 2. El recipiente descansa sobre la parte inferior 3. En el ejemplo de realización aquí representado, la parte superior 2 y la parte inferior 3 están hechas de una sola pieza y forman un cuerpo del recipiente.

La parte superior 2 del cuerpo del recipiente 1 comprende una pared superior 4 perforada por un orificio 5 sobre el que está situada una membrana 6.

La membrana 6 está configurada para permitir la evacuación del vapor de agua producido durante la liofilización del producto contenido en el recipiente. La membrana 6 es así permeable al vapor de agua. Sin embargo, la membrana 6 constituye ventajosamente una barrera antibacteriana. Una membrana porosa hidrófila que tenga poros con un diámetro de aproximadamente 0,22 micrómetros es adecuada para formar dicha barrera. La porosidad se expresa aquí de manera convencional, y la membrana obviamente no se limita a un material que comprende poros estrictamente esferoidales, ni poros estrictamente de 0,22 micrómetros. Una porosidad de 0,22 micras corresponde a la porosidad clásica de una membrana de filtración esterilizante y corresponde al diámetro máximo de poro observado en la membrana. Pero es posible cualquier membrana porosa que forme una barrera para las bacterias. De manera más general, según la aplicación, son posibles otras porosidades sin salirse del alcance de la invención. Se puede utilizar una porosidad más baja (membrana con poros de menor diámetro) para liofilizar proteínas, siempre que la membrana permita que escape el vapor de agua. Una membrana de mayor porosidad (membrana con poros de mayor diámetro, por ejemplo 5 micras) puede utilizarse por ejemplo para la liofilización de levaduras.

La membrana 6 puede estar compuesta en particular de poliétersulfona (PES), politetrafluoroetileno (PTFE) o nitrocelulosa.

En la parte superior 2 del recipiente, se puede formar un reborde 10 a lo largo del perímetro del orificio 5. El reborde 10 está configurado para recibir una corona 11, permitiendo fijar la membrana 6, por ejemplo, mediante la unión entre la corona 11 y la parte superior 2 del cuerpo del recipiente.

La corona 11 se puede enganchar al cuerpo del recipiente mediante medios apropiados, por ejemplo, pestañas de sujeción 34. Las muescas 12 realizadas en el reborde 10 y los pasadores 13 formados en correspondencia en la corona 13 permiten una indexación angular precisa entre estas dos piezas.

La membrana 6 se puede fijar mediante presión entre la corona 11 y el reborde 10. Alternativamente, esta puede fijarse, por ejemplo, mediante soldadura a la parte superior 2 (por ejemplo, al reborde 10), o al conjunto destinado a ser montado en la parte superior 2 (por ejemplo, a la corona 11).

Para mantener y proteger la membrana 6 permitiendo al mismo tiempo intercambios de gas entre el interior y el exterior del recipiente, la corona 11 comprende una red 35 abierta, formada por ejemplo en forma de patrones hexagonales.

Para llenar el recipiente con producto a liofilizar, se proporciona un puerto 29 en la pared superior 4 del cuerpo del recipiente, encima del primer volumen de recepción 22 (el llamado volumen de recepción predeterminado).

Ventajosamente, el puerto 29 es de tipo conector Luer, correspondiente a un tipo de conector estandarizado muy utilizado en el ámbito de los equipos de laboratorio. En particular, el puerto 29 puede ser, por ejemplo, la parte hembra de un conector Luer. Se proporciona una tapa (no mostrada en la figura 1) para cerrar el puerto 29 antes y después de llenar el recipiente. Normalmente, el enchufe puede tener una parte macho de un conector Luer. Evidentemente, la distribución entre la parte macho y la parte hembra del conector se puede invertir. Además, se pueden utilizar otros conectores, especialmente para grandes volúmenes de productos, incluidos los conectores rápidos comúnmente utilizados en los laboratorios llamados conectores tipo MPX o incluso conectores equipados con una membrana que permite una conexión aséptica fuera de una sala blanca o de una Campana de Flujo Laminar (HFL).

La figura 2 ilustra un ejemplo del cuerpo del recipiente 1 de la figura 1, en una vista tridimensional desde arriba. La figura 3 ilustra el mismo cuerpo de recipiente 1 visto desde abajo. El cuerpo del recipiente 1, de una sola pieza, forma un depósito 19. El depósito 19 designa el volumen adecuado para recibir el producto líquido (o semilíquido) a liofilizar. El depósito tiene un fondo 20, que en esta realización es también el fondo 20 del recipiente.

Ventajosamente, el fondo 20 puede estar compuesto por una lámina metálica unida a la parte inferior del cuerpo del recipiente, y que está fijada a este último. La lámina metálica se puede fijar en particular mediante adhesión (pegado) o soldadura. Ventajosamente, la lámina metálica se puede arrancar manualmente del resto del depósito. Una pestaña 36 (visible en la figura 1) situada en un borde de la lámina metálica y que no está fijada al resto del depósito puede facilitar el desgarro de la lámina. Esto permite una fácil recuperación sin pérdida del producto después de la liofilización.

La lámina metálica puede ser una lámina de aluminio, ya sea que lleve o no un revestimiento de protección. El cuerpo del recipiente que forma el depósito en esta realización (con la excepción del fondo 20), y más generalmente los elementos constitutivos del recipiente pueden estar hechos de material plástico, en particular de material plástico biocompatible, por ejemplo, de plástico de calidad médica tal como polietileno o polipropileno. El fondo 20 formado por una lámina metálica permite en este caso aumentar en gran medida la conductividad térmica hacia el producto a liofilizar.

El depósito puede incluir, como en el ejemplo mostrado aquí, divisiones internas 21 que forman varios volúmenes de recepción (22...27) que pueden llenarse con el producto líquido o semilíquido a liofilizar.

El recipiente está configurado de manera que el producto siempre se introduce en él al nivel del mismo (primer) volumen de recepción predefinido 22. Para ello, el puerto 29 sobresale al volumen de recepción predefinido 22, de modo que el producto se introduce en este volumen de recepción predefinido 22.

Las divisiones internas 21 están configuradas para que los volúmenes de recepción se llenen sucesivamente en un orden predefinido (un volumen de recepción solo comienza a llenarse si el volumen de recepción anterior está completo). En la realización de ejemplo aquí mostrada, cada división interna 21 tiene una altura tal que la división se extiende desde el fondo 20, es decir desde la cara inferior del depósito 19 y el recipiente, hasta la cara interna de la pared superior 4 de la parte superior 2 del recipiente.

En el ejemplo mostrado, el segundo volumen de recepción 23 se llena desbordando el primer volumen de recepción 22 a través de una muesca 28 formada en la división interna 21 que separa dicho primer volumen de recepción 22 del segundo volumen de recepción 23. El tercer volumen de recepción se llena cuando el segundo volumen de recepción 23 está completo, desbordando el segundo volumen a través de una muesca 28 formada en la división interna 21 que lo separa del tercer volumen 24. Luego, el cuarto volumen de recepción 25 se llena cuando el tercer volumen de recepción 24 está completo, mediante desbordamiento a través de una muesca 28 formada en la división que los separa. A continuación, se llena el quinto volumen de recepción 26 mediante desbordamiento del producto a través de una muesca 28 formada en la división interna que lo separa del cuarto volumen de recepción 25. Finalmente, si se continúa con la introducción de producto, se llena a su vez el sexto volumen de recepción 27.

La introducción de producto puede detenerse en cualquier momento, de modo que solo se llene una parte de dichos volúmenes de recepción (22...27). Esto hace posible obtener una altura sustancialmente idéntica de producto a liofilizar en cada recipiente o entre diferentes lotes de producto a liofilizar (con la posible excepción del caso en el que un volumen de recepción esté parcialmente lleno). Esto permite el uso de parámetros de liofilización sustancialmente constantes, lo que simplifica el ajuste del liofilizador y garantiza un resultado de liofilización constante y reproducible.

Las muescas 28 formadas en las divisiones internas 21 pueden tener un borde superior situado a la misma altura H del fondo 20. Alternativamente, la altura del borde superior de las muescas 28 formadas en las divisiones internas 21 puede variar ligeramente, por ejemplo, disminuyendo ligeramente dependiendo del orden de llenado de los volúmenes de recepción.

Para conseguir este resultado, las divisiones internas 21 se fijan de forma hermética al fondo 20. El fondo 20, por ejemplo, en forma de una lámina metálica o de plástico, puede sellarse al nivel de las caras inferiores de las divisiones 21. Los volúmenes de recepción pueden organizarse en filas, en este caso y a modo de ejemplo en dos filas constituidas respectivamente por una primera fila del primer, segundo y tercer volumen de recepción (22,23,24) y por una segunda fila del cuarto, quinto y sexto volumen de recepción (25,26,27). La figura 4 representa una segunda realización de la invención en la que el recipiente comprende un dispositivo para pretriturar el liofilizado.

El recipiente de la figura 4 tiene una constitución general idéntica a la de la figura 1, en el sentido de que comprende en particular un cuerpo de recipiente 1 que está formado por una parte superior 2 y una parte inferior 3. Asimismo, la pared superior 4 de la parte superior 2 está perforada por un orificio 5 sobre el que se sitúa una membrana 6.

A diferencia de la realización de la figura 1, la parte superior 2 y la parte inferior 3 están formadas por dos partes distintas o separadas por un elemento deformable, de modo que pueden movilizarse entre sí como se detalla a continuación.

La parte superior 2 está equipada con un mango 7 que permite el transporte y manipulación del recipiente. Esta característica también es aplicable a cualquier realización de la invención. En particular, el mango 7 puede colocarse encima del orificio 5 realizado en la pared superior 4. El mango 7 puede tener una forma curva que aumenta su rigidez.

La parte superior 2 está fijada con respecto a la parte inferior 3 siempre que haya medios de retención entre estas dos partes. En el ejemplo mostrado aquí, se coloca un cinturón a prueba de manipulaciones 8 en la interfaz entre la parte superior 2 y la parte inferior 3. El cinturón a prueba de manipulaciones 8 consiste esencialmente en una tira rígida interpuesta entre la parte superior 2 y la parte inferior 3. El cinturón a prueba de manipulaciones 8 está unido al cuerpo del recipiente 1 de manera desmontable. La retirada del cinturón a prueba de manipulaciones 8 separa parcial o completamente la parte superior 2 de la parte inferior 3 para permitir su movimiento relativo en traslación vertical (es decir, el movimiento de la cara superior 4 hacia abajo del recipiente). En la realización ilustrativa que se muestra aquí, la parte superior 2 se puede plegar, en parte, dentro de la parte inferior 3. Para facilitar la extracción del cinturón a prueba de manipulaciones 8, este puede estar provisto en uno de sus extremos de una pestaña de agarre 9.

Son posibles otros medios de retención sin salirse del alcance de la invención. Se puede utilizar cualquier elemento extraíble interpuesto entre la parte superior 2 y la parte inferior 3. Alternativamente, se pueden interponer pasadores u otros elementos de material divisibles entre la parte superior 2 y la parte inferior 3. Se pueden proporcionar clips que se pueden forzar bajo la influencia de una fuerza suficiente.

La figura 5 muestra el cuerpo del recipiente 1, visto desde abajo. El cuerpo del recipiente 1 se muestra sin la membrana permeable al vapor de agua. Debajo del orificio 5, es decir dentro del cuerpo del recipiente 1, se forma un reborde 10 que permite el mantenimiento de un conjunto de dispositivos de pretrituración como se muestra en la figura 3.

El conjunto mostrado en la figura 6 comprende una corona 11 adaptada para montarse, por ejemplo, mediante sujeción, en el reborde 10. Las muescas 12 realizadas en el reborde 10 y los pasadores 13 formados en correspondencia en la corona 13 permiten una indexación angular precisa entre estas dos piezas.

La corona 11 comprende, además, en la realización representada, un conjunto de nervaduras que asegura la solidez y rigidez del conjunto, y proporciona soporte para uno o más dispositivos de pretrituración 14. En el ejemplo mostrado aquí, se proporcionan seis dispositivos de pretrituración. Cada dispositivo de pretrituración está destinado a pretriturar una parte del liofilizado, como se detalla a continuación. Los dispositivos de pretrituración pueden adoptar diferentes formas. En la figura 6 se muestran diferentes dispositivos de pretrituración. El conjunto utilizado en la invención para pretriturar, es decir desintegrar, el liofilizado puede comprender uno o más dispositivos de pretrituración 14. Cuando comprende varios dispositivos de pretrituración 14, los dispositivos de pretrituración 14 pueden ser idénticos o diferentes entre sí y, en particular, pueden ser de uno de los tipos descritos a continuación.

Los dispositivos de pretrituración aquí representados comprenden cada uno de ellos una pared periférica 15. La pared periférica 15 delimita un volumen en cuyo interior se extiende un elemento saliente adaptado para romper el liofilizado. En particular, se pueden formar varios picos 16. Alternativamente, se pueden formar una (o más) paredes en espiral 17. La pared en espiral 17 puede tener una altura decreciente desde su centro hacia el exterior de la espiral. En cada realización, la pared periférica 15 puede tener un borde libre 18 liso o con muescas para facilitar la desintegración del liofilizado.

De manera general, los dispositivos de pretrituración utilizados están configurados para permitir la desintegración de un producto seco, bajo el efecto de una fuerza de presión aplicada a dicho dispositivo de pretrituración.

De manera general, el dispositivo de pretrituración comprende uno o más elementos salientes rígidos. Los elementos sobresalientes apuntan, una vez montados (o formados) en el recipiente de liofilización, hacia el fondo del mismo como se describe a continuación.

Los dispositivos de pretrituración 14 pueden estar hechos de material plástico (material plástico biocompatible, por ejemplo, plástico de calidad médica como el polietileno o el polipropileno) o estar hechos total o parcialmente de metal biocompatible como el aluminio o el acero inoxidable.

Una vez que el conjunto se fija al reborde 10, pasa a ser integral con la pared superior 4 y más generalmente con la parte superior 2 del cuerpo del contenedor. El dispositivo o dispositivos de pretrituración 14 se movilizan así con la parte superior 2 durante su movimiento con respecto a la parte inferior 3.

La figura 7 ilustra un ejemplo de depósito 19 que se puede implementar en la invención. El depósito 19, como volumen para recibir el producto a liofilizar, consiste en esta realización esencialmente en una bandeja adaptada para recibir el producto líquido (o semilíquido) a liofilizar. El depósito tiene un fondo 20, que también forma el fondo 20 de dicho recipiente después del montaje del depósito con el cuerpo del recipiente.

El fondo 20 del depósito puede, al igual que en la realización de las figuras 1 a 3, consistir ventajosamente en una lámina metálica unida a la cara inferior del resto del depósito y fijada a este último. La lámina metálica se puede fijar en particular mediante adhesión (pegado) o soldadura. Ventajosamente, la lámina metálica se puede arrancar manualmente del resto del depósito. Una lengüeta situada en un borde de la lámina metálica y que no está unida al resto del depósito puede facilitar el arranque de la lámina.

El depósito (a excepción del fondo 20), al igual que el cuerpo del recipiente, y más generalmente los elementos constitutivos del recipiente pueden estar hechos de material plástico, en particular de material plástico biocompatible, por ejemplo, de plástico de calidad médica como el polietileno o polipropileno.

Al igual que en la realización de las figuras 1 a 3, el producto se introduce en un primer volumen de recepción predefinido.

En el ejemplo mostrado, el segundo volumen de recepción 23 se llena desbordando el primer volumen de recepción 22 por encima de la división interna 21 que separa dicho primer volumen de recepción 22 del segundo volumen de recepción 23. El tercer volumen de recepción se llena cuando el segundo volumen de recepción 23 está completo, desbordando el segundo volumen de recepción por encima de la división interna que los separa. Luego, el cuarto volumen de recepción 25 se llena cuando el tercer volumen de recepción está completo, desbordando al nivel de la división que lo separa del tercer volumen de recepción 24. A continuación se llena el quinto volumen de recepción 26 mediante desbordamiento del producto por encima de la división interna que lo separa del cuarto volumen de recepción 25. Finalmente, si se continúa con la introducción de producto, se llena a su vez el sexto volumen de recepción 27.

Al igual que en la realización de las figuras 1 a 3, la introducción de producto obviamente puede detenerse en cualquier momento, de modo que solo se llenen algunos de dichos volúmenes de recepción (22...27).

Las divisiones internas 21 están fijadas herméticamente al fondo 20 y tienen alturas adecuadas. Así, los volúmenes de recepción se organizan en filas, en este caso y a modo de ejemplo en dos filas constituidas respectivamente por una primera fila del primer, segundo y tercer volumen de recepción (22,23,24) y por una segunda fila del cuarto, quinto y sexto volumen de recepción (25,26,27).

Así, las divisiones internas que separan respectivamente el primer volumen de recepción 22 del segundo volumen de recepción 23 y el segundo volumen de recepción 23 del tercer volumen de recepción 24 tienen la misma primera altura h1 (medida desde el fondo 20 del depósito 19).

Una división interna denominada división longitudinal que separa la primera fila de la segunda fila tiene una segunda altura h2, mayor que h1. Sin embargo, en esta división está formada una muesca 28. La muesca 28 tiene un borde superior en una tercera altura h3 entre la primera altura h1 y la segunda altura h2. Así, al llenar el depósito, cuando el producto ha llenado los volúmenes de recepción de la primera fila, su nivel supera la primera altura h1 y luego alcanza la segunda altura h3. En este momento comienza a fluir hacia la segunda fila a través de la muesca 28. Es de destacar que h3 puede ser igual a h1.

Las divisiones internas 21 que separan los volúmenes de recepción de la segunda fila tienen una cuarta altura h4 que es preferiblemente idéntica. La cuarta altura h4 puede tener cualquier valor entre cero y h3, pero parece que, para asegurar alturas de capa de producto sustancialmente iguales en los diferentes volúmenes de recepción, es ventajoso que h4 sea igual o sustancialmente igual a h1, y en otros lugares que h3 sea solo ligeramente mayor que h1.

Son posibles muchas otras configuraciones de depósito basadas en el principio mencionado anteriormente. Por ejemplo, el orden de llenado podría disponerse de forma diferente, en espiral, de un lado al lado opuesto, etc. Dependiendo de la aplicación se pueden formar volúmenes de recepción mayores o menores. En particular, se pueden formar grandes volúmenes de recepción para productos cuyo liofilizado es fácil de desintegrar, y se pueden favorecer pequeños volúmenes de recepción para productos cuyo liofilizado es difícil de desintegrar o requiere una pretrituración en trozos cortos.

La figura 8 es una vista en sección, a lo largo del plano de sección P1 mostrado en la figura 4, del recipiente. El tanque 1 está montado fijamente en la parte inferior 3 del cuerpo del recipiente 1.

Cuando se ensambla el recipiente, como se ilustra en la figura 8, se coloca un dispositivo de pretrituración 14 encima de cada volumen de recepción (22...27).

Quitar el cinturón a prueba de manipulaciones 8 permite empujar la parte superior 2 hacia la parte inferior 3, para colocar el recipiente en la configuración ilustrada en la figura 9. El mango 7 se puede utilizar para presionar dicha parte superior 2. Así, además de su función de manipulación del recipiente, el mango 7 puede tener la función de accionar el recipiente para triturar previamente el liofilizado. En la configuración de la figura 9, los dispositivos de pretrituración 14 se han acercado al fondo 20 del depósito 19 y al recipiente, de manera que un liofilizado presente en un volumen de recepción del tanque es desmenuzado, desintegrado, por el dispositivo de pretrituración introducido en este volumen de recepción.

El mango 7 también se puede utilizar para tirar de la parte superior 2 hacia arriba, con el fin de devolver el recipiente a su configuración inicial. Esto permite pasar el recipiente varias veces sucesivamente entre las configuraciones representadas respectivamente en la figura 8 y la figura 9. Esta sucesión permite desintegrar el liofilizado más fácilmente y/o en trozos más numerosos y de menores dimensiones.

La figura 10 representa una vista en sección detallada del recipiente de la figura 4, según un plano de sección P2 mostrado en la figura 4. El recipiente está provisto en su parte superior 2 de dos interfaces que se representan con mayor precisión en la figura 10.

Para llenar el recipiente con producto a liofilizar, se proporciona un puerto 29 en la pared superior 4 del cuerpo del recipiente, encima del primer volumen de recepción 22 (el llamado volumen de recepción predeterminado). El puerto 29 puede ser, por ejemplo, del tipo descrito con referencia a la realización de la figura 1. El tapón 30 para cerrar el puerto 29 se muestra en la figura 4.

La pared superior 4 comprende además un pozo 31 adecuado para instalar un sensor. Este sensor puede introducirse directamente en el pozo 31 o colocarse en un termopozo fijado en el pozo 31. Un sensor de este tipo puede permitir, por ejemplo, controlar los parámetros ambientales (temperatura, presión, humedad, etc.) en el recipiente durante o incluso después de la liofilización. Un obturador 32 permite cerrar el pozo 31, si dicho pozo 31 no está equipado con un sensor. La estanqueidad del pozo 31, ya sea que esté cerrado por el obturador 32 o equipado con un sensor, se puede obtener por ejemplo gracias a una junta 33. Un pozo de este tipo puede proporcionarse en todas las realizaciones de la invención, en particular en la realización presentada en las figuras 1 a 3.

Por tanto, un proceso de liofilización que utiliza un recipiente como el descrito anteriormente puede comprender los siguientes pasos. Se proporciona un producto (o "composición") líquido o semilíquido. Este se introduce, en la cantidad deseada, en un recipiente como se describió anteriormente, típicamente a través del puerto 29, que luego se cierra con la tapa 30. Se llenan todos los volúmenes de recepción o solo algunos volúmenes de recepción del depósito 19. El recipiente se coloca en un liofilizador. Se lleva a cabo el proceso de liofilización, durante el cual la transferencia de calor al producto se ve favorecida por el fondo 20 formado por una lámina metálica, y durante el cual se evacua el vapor de agua del recipiente a través de la membrana 6. Una vez completada la liofilización del producto, se obtiene un liofilizado sólido en el depósito 1 (en los volúmenes de recepción inicialmente llenos). El recipiente se retira del liofilizador.

Si el recipiente está configurado según una realización que comprende pretrituradores, se retira el cinturón a prueba de manipulaciones 8. Presionar el mango 7 permite empujar la parte superior 2 hacia el fondo 20, lo que hace descender el o los dispositivos de pretrituración 14. El dispositivo de pretrituración 14 entra en contacto con el liofilizado, lo penetra y lo desintegra. Opcionalmente, el mango 7 se puede subir y bajar varias veces.

El fondo 20, formado por una lámina metálica, se arranca liberando el liofilizado, pretriturado o no. El liofilizado se introduce, directamente o tras su desintegración, en un triturador para ser pulverizado para su uso futuro.

Aunque se presenta en conexión con un recipiente que comprende una pluralidad de volúmenes de recepción, el dispositivo de pretrituración descrito anteriormente es aplicable con un único volumen de recepción en el recipiente. Dependiendo de las dimensiones del volumen de recepción se adaptan las dimensiones del pretriturador.

En efecto, al salir del recipiente utilizado para la liofilización, el producto se presenta, en los recipientes de liofilización conocidos, en forma de liofilizado en bloque, también denominado "torta". Después de liofilizar un producto líquido, generalmente es necesario triturarlo para reducirlo a polvo antes de poder envasarlo, cualquiera que sea la forma de envasado (sobres, cápsulas, comprimidos, inyectables, etc.).

La torta debe triturarse en varias etapas sucesivas. Es necesaria una (o más) trituraciones previas para romper el bloque liofilizado en pedazos que puedan pulverizarse eficientemente en un molinillo.

Esta sucesión de pasos puede ser perjudicial cuando los productos liofilizados pueden contaminar las herramientas y el entorno en el que se procesan, y/o cuando el producto tiene un alto valor añadido (porque manipulaciones sucesivas conducen a una posible pérdida de producto).

Un aspecto aquí descrito se refiere así a un recipiente para la liofilización de un producto líquido o semilíquido que comprende un cuerpo de recipiente que comprende una parte superior equipada con una membrana permeable al vapor de agua y una parte inferior que comprende un depósito adecuado para recibir el producto sobre un fondo, en el que la parte superior comprende un dispositivo de pretrituración que comprende uno o más elementos salientes rígidos que apuntan hacia el fondo, comprendiendo además el recipiente medios de retención configurados para inmovilizar la parte superior con respecto a la parte inferior durante el llenado del depósito y la liofilización del producto y permitir, después de la liofilización del producto, un movimiento relativo entre la parte superior y la parte inferior que resulte en un acercamiento entre el dispositivo de pretrituración y el fondo, de modo que el dispositivo de pretrituración desintegra el producto liofilizado.

En particular, el dispositivo de pretrituración puede comprender uno de los siguientes elementos rígidos salientes o una combinación de al menos dos de los siguientes elementos rígidos salientes:

- una pared periférica,

- uno o más picos,

- una pared en espiral,

- un bloque en forma de paralelepípedo,

Si el depósito presenta varios volúmenes de recepción, frente a cada uno de los volúmenes de alojamiento está dispuesto ventajosamente un dispositivo de pretrituración.

La parte superior puede incluir un mango de manejo y operación para desintegrar el producto liofilizado. Este aspecto proporciona un recipiente que permite la desintegración (que también puede denominarse pretrituración o premasticación) del liofilizado dentro del recipiente de liofilización. Esto evita cualquier riesgo de contaminación tanto del producto por el ambiente exterior como del ambiente (máquinas, mortero, etc.) del producto durante este paso. Esto también evita cualquier pérdida de producto durante la pretrituración.

Por tanto, en la invención se propone un recipiente para la liofilización de un producto que permite liofilizar diferentes cantidades de producto teniendo al mismo tiempo una altura de capa de producto sustancialmente idéntica en el recipiente. Los parámetros de liofilización y, por tanto, los ajustes del liofilizador pueden así permanecer invariantes o modificarse poco entre dos lotes de producto a liofilizar.

Según determinadas realizaciones, la invención permite la fragmentación del liofilizado directamente en el recipiente. El recipiente evita cualquier riesgo de contaminación y pérdida de producto limitando las etapas realizadas fuera del recipiente, así como optimizando su llenado y la recuperación del producto liofilizado. El recipiente objeto de la invención está destinado preferentemente a un solo uso. Este puede tener muchas aplicaciones en el sector alimentario o en el campo médico. Una aplicación particular de la invención es la liofilización de una suspensión de microorganismos, por ejemplo, un producto de bacterioterapia, en particular para un trasplante o "injerto" de flora intestinal.

En comparación con un recipiente enteramente de plástico, la presencia de un fondo formado por una lámina metálica en determinadas realizaciones de la invención permite mejorar la conductividad térmica hacia el producto y, por tanto, reducir la duración del proceso de proceso de liofilización. Un fondo extraíble (por ejemplo, mediante desgarro) permite también una recuperación sencilla sin pérdida del producto liofilizado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Recipiente cerrado para la liofilización de un producto líquido o semilíquido, que comprende un cuerpo de recipiente (1) que comprende una parte superior (2) dotada de una membrana (6) permeable al vapor de agua y una parte inferior (3) que comprende un depósito (19) adaptado para recibir el producto sobre un fondo (20), caracterizado porque el recipiente comprende divisiones internas (21) al depósito (19) que forman una pluralidad de volúmenes de recepción (22...27) del producto, las divisiones internas (21) están configuradas de manera que la introducción de producto en uno de los volúmenes de recepción predefinidos (22) conlleve al llenado sucesivo de dichos volúmenes de recepción (22...27) en un orden predeterminado, un volumen de recepción comienza a llenarse solo si el volumen de recepción anterior está completo.

2. Recipiente según la reivindicación 1, cuya parte superior (2) comprende un puerto (29) para llenar dicho recipiente con producto, dicho puerto alimenta dicho volumen de recepción predefinido (22).

3. Recipiente según la reivindicación 1 o 2, cuyo depósito comprende entre dos y ocho volúmenes de recepción de producto.

4. Recipiente según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los volúmenes de recepción (22...27) están dispuestos en una primera fila y una segunda fila, los volúmenes de recepción están separados de la primera fila por divisiones transversales de una primera altura (h1), la primera fila está separada de la segunda fila por una división longitudinal de segunda altura (h2) mayor que dicha primera altura (h1), dicha división longitudinal que comprende, al nivel de uno de los volúmenes de recepción de extremo de la fila, una muesca (28) cuyo borde superior se encuentra a una tercera altura (h3) entre la primera altura (h1) y la segunda altura (h2).

5. Recipiente según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las divisiones internas (21) que forman los volúmenes de recepción (22...27) se extienden verticalmente desde el fondo (20) hasta la parte superior (2) del recipiente, cada volumen de recepción del recipiente, con excepción del último volumen según dicho orden predeterminado de llenado sucesivo de los volúmenes de recepción, está separado del volumen que le sucede directamente en dicho orden predeterminado por una división interna que comprende una muesca, de tal manera que cuando un determinado volumen de recepción está completo y continúa siendo alimentado con producto, este se desborda hacia el volumen de recepción sucesivo a través de la muesca realizada en la división que lo separa de dicho volumen de recepción sucesivo.

6. Recipiente según la reivindicación 5, en el que un borde superior de cada muesca está a una altura idéntica con respecto al fondo (20).

7. Recipiente según la reivindicación 5 o 6, en el que los volúmenes de recepción (22...27) están dispuestos en filas contiguas que comprenden una primera fila y una segunda fila, el llenado de un primer volumen de la segunda fila comienza solo cuando todos los volúmenes de la primera fila están completos y un último volumen de la primera fila se desborda hacia dicho primer volumen de la segunda fila.

8. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el cuerpo del recipiente (1) está compuesto por un material plástico biocompatible.

9. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el fondo (20) del depósito (19) comprende una lámina metálica desmontable.

10. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la parte superior (2) tiene un orificio central (5) sobre el que se interpone la membrana (6).

11. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la membrana (6) es una membrana hidrófila microporosa antibacteriana.

12. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, cuya parte superior (2) comprende un pozo (31) que permite la instalación de un sensor.

13. Recipiente según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la parte superior (2) comprende un dispositivo de pretrituración (14) dispuesto frente a cada uno de los volúmenes de recepción (22...27) y que comprende uno o más elementos salientes rígidos que apuntan hacia el fondo (20), el recipiente que comprende además medios de retención configurados para inmovilizar la parte superior (2) frente a la parte inferior (3) durante el llenado del depósito y la liofilización del producto y para permitir, después de la liofilización del producto, un movimiento relativo entre la parte superior (2) y la parte inferior (3) que da como resultado un acercamiento entre el dispositivo de pretrituración (14) y el fondo (20), de manera que el dispositivo de pretrituración (14) desintegra el producto liofilizado.

14. Recipiente según la reivindicación 13, en el que el dispositivo de pretrituración (14) comprende uno de los siguientes elementos rígidos salientes o una combinación de al menos dos de los siguientes elementos rígidos salientes:

- una pared periférica (15)

- uno o más picos (16),

- una pared en espiral (17),

- un bloque en forma de paralelepípedo,

- un bloque en forma de paralelepípedo cuya superficie orientada hacia el fondo (20) tiene puntas.

15. Recipiente según la reivindicación 13 o 14, en el que los medios de retención comprenden un cinturón a prueba de manipulaciones (8) desmontable interpuesto entre la parte superior (2) y la parte inferior (3).