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ES2981507T3 - Inhibidores de histonas metiltransferasa - Google Patents

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ES2981507T3
ES2981507T3 ES22153996T ES22153996T ES2981507T3 ES 2981507 T3 ES2981507 T3 ES 2981507T3 ES 22153996 T ES22153996 T ES 22153996T ES 22153996 T ES22153996 T ES 22153996T ES 2981507 T3 ES2981507 T3 ES 2981507T3
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methoxy
cancer
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lcms
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Ming Yu
Zhe Li
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Global Blood Therapeutics Inc
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Global Blood Therapeutics Inc
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Abstract

La presente divulgación proporciona ciertos compuestos tricíclicos angulares que son inhibidores de las histonas metiltransferasas G9a y/o GLP y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de G9a y/o GLP, como cánceres y hemoglobinopatías (por ejemplo, betatalasemia y anemia falciforme). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para preparar dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de histonas metiltransferasa
Campo de la divulgación
La presente divulgación proporciona ciertos compuestos tricíclicos angulares que son histonas metiltransferasas G9a y/o inhibidores de GLP, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de G9a y/o GLP tales como cánceres y hemoglobinpatías (por ejemplo, beta-talasemia y enfermedad de células falciformes). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos para preparar dichos compuestos.
Antecedentes
La modificación de la cromatina juega un papel esencial en la regulación transcripcional. Estas modificaciones, incluida la metilación del ADN, la acetilación de histonas y la metilación de histonas, son importantes en una variedad de procedimientos biológicos, incluida la producción de proteínas y la diferenciación celular, y están surgiendo como objetivos farmacológicos atractivos en diversas enfermedades humanas. Dos enzimas particulares asociadas con la metilación de histonas son G9a y GLP, también conocidas como EHMT2 y EHMT1 (histona-lisina N-metiltransferasa 2 y 1 eucromática). G9a y GLP son las enzimas principales para la mono y dimetilación en Lys 9 de la histona H3 (H3K9me1 y H3K9me2), y existen predominantemente como un complejo heteromérico G9a-GLP que parece ser una metiltransferasa H3K9 funcionalin vivo.Estructuralmente, G9a o GLP están compuestos por un dominio SET catalítico, un dominio que contiene repeticiones de anquirina (implicadas en las interacciones proteína-proteína) y señales de localización nuclear en la región N-terminal. El dominio SET es responsable de la adición de grupos metilo en H3, mientras que se ha observado que las repeticiones de anquirina representan regiones de unión a mono y dimetil lisina. Por lo tanto, el complejo G9a-GLP no sólo es capaz de metilar colas de histonas sino que también puede reconocer esta modificación y puede funcionar como un andamio para el reclutamiento de otras moléculas diana en la cromatina [Véase Shinkai et al., Genes Dev. 2011 Apr 15;25(8):781-8. doi: 10.1101/gad.2027411. H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP; and Shankar et al., Epigenetics. 2013 Jan;8(1): 16-22. doi: 10.4161/epi. 23331. G9a, a multipotent regulator of gene expression].
Muchos estudios han informado que el G9a y el GLP desempeñan funciones críticas en diversos procedimientos biológicos. Varios informes han destacado su vínculo con una variedad de cánceres [Véase Cascielle et al., Front Immunol. 2015 Sep 25;6: 487. doi: 10.3389/fimmu. 2015. 00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer]. Está regulado positivamente en el carcinoma hepatocelular, la leucemia linfoblástica aguda de células B y el cáncer de pulmón. Además, la expresión elevada de G9a en el cáncer de pulmón agresivo se correlaciona con un mal pronóstico, mientras que su eliminación en células de cáncer de pulmón altamente invasivas suprimió la metástasis en un modelo de ratónin vivo.En las células de cáncer de próstata (PC3), la caída de G9a provocó cambios morfológicos significativos e inhibición del crecimiento celular. [Véase Liu et al., J. Med Chem. 2013 Nov 14;56(21): 8931-42. doi: 10.1021/jm401480r. Epub 2013 Oct 31. Discovery of an in vivo chemical probe of the lysine methyltransferases G9a and GLP; and Sweis et al., ACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2): 205-9. doi: 10.1021/m1400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a]. Se ha demostrado que la pérdida de G9a perjudica la reparación del daño del ADN y mejora la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación y la quimioterapia.VéaseYang et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2017, doi: 10.1073 / pnas.1700694114.
Curiosamente, estudios recientes también han demostrado que la inhibición de G9a y GLP mediante agotamiento genético o intervención farmacológica aumentó la expresión del gen de la hemoglobina fetal (HbF) en células eritroides [Véase Krivega et al., Blood. 2015 Jul 30;126(5): 665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/y-globin looping; and Renneville et al., Blood. 2015 Oct 15;126(16): 1930-9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression]. La inducción del gen de la globina fetal sería potencialmente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico para las enfermedades de las hemoglobinopatías, incluidas la beta-talasemia y la anemia de células falciformes, en las que se altera la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta. [Véase Sankaran et al., Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan; 3(1): a011643. doi: 10.1101/cshperspect. a011643 The Switch from Fetal to Adult Hemoglobin]. Además, las inhibiciones de G9a o GLP pueden potenciar otras terapias clínicamente utilizadas, como la hidroxiurea o los inhibidores de HDAC. Estos agentes pueden actuar, al menos en parte, aumentando la expresión del gen Y-globina a través de diferentes mecanismos [Véase Charache et al., Blood.1992 May 15;79(10):2555-65. Hydroxyurea: effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemia]. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar moléculas pequeñas que sean capaces de inhibir la actividad de G9a y/o GLP. Los compuestos de la presente divulgación satisfacen esta y otras necesidades relacionadas.
El documento US20150274660A1 desvela compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar el cáncer, la inflamación o una enfermedad autoinmune en un individuo, o para inhibir la histona metiltransferasa G9a.
Chen WL et al. Bioorg Med Chem. 2016 Nov 15;24(22):6102-6108. doi: 10.1016/j.bmc. 2016. 09. 071 desvela un flujo de trabajo integrado que combina la detección virtual basada en la forma y la modificación molecular basada en la estructura para la identificación de nuevos inhibidores de G9a.
El documento WO2015192981A1 desvela compuestos de fórmula (I'), o sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, como agentes anticancerígenos y como agentes para generar células madre pluripotentes inducidas.
Sumario
En un aspecto se proporciona un compuesto de Fórmula Ia o Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
n es 1,2 o 3;
alk es -O-(CH2)2-4*;
en el que * indica el punto de unión a R1;
R1 es heterociclilo;
R2 es un alcoxi C1-4 no sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, ORd o NReRf.
Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Re es hidrógeno o alquilo;
Rf es hidrógeno, alquilo, alquilo deuterado, alquiltioalquilo, acilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
en el que el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo solos o como parte del cicloalquilalquilo, el aralquilo, el heteroaralquilo y el heterociclilalquilo en Rd y Rf están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 de Rg, Rh y Ri en el que Rg, Rh y Ri se seleccionan previamente independientemente de alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo y haloalcoxi, y en el que el alquileno de aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo y cicloalquilalquilo en Rd y Rf está opcionalmente sustituido con uno a nueve deuterios; y el anillo B es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
En un segundo aspecto, esta divulgación se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula la o Ib (o cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente memoria), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta divulgación se dirige a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del primer aspecto, o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad tratable mediante la inhibición de G9a y/o GLP en un individuo necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del primer aspecto, o una composición farmacéutica del segundo aspecto (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria), en una cantidad terapéuticamente eficaz. En un cuarto aspecto, esta divulgación se dirige a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del primer aspecto, o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para usar en un procedimiento para mejorar y/o tratar la hemoglobinpatía, tal como la beta-talasemia y enfermedad de células falciformes.VéaseKrivega et al., Blood, 2015; 126(5):665-72 y Renneville et al., Blood. 2015 Oct 15;126(16): 1930-9. En las divulgaciones no reivindicadas en la presente invención, la enfermedad puede ser un cáncer o tumor, por ejemplo, un cáncer o tumor en el que G9a o GLP pueden sobreexpresarse. Ejemplos de dichos cánceres y tumores incluyen, entre otros: Cáncer Colorrectal, Cáncer de Osteosarcoma, Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA); leucemia mieloide aguda (AML); carcinoma suprarrenocortical, sarcoma de Kaposi (sarcoma de tejidos blandos); Linfoma relacionado con el SIDA (Linfoma); Linfoma primario del SNC; Cáncer Arial; Tumores carcinoides gastrointestinales; Astrocitomas; Tumor teratoideo/rabdoide atípico; Carcinoma de células basales de piel; Cáncer de las vías biliares; Cáncer de vejiga; Cáncer de huesos (incluye sarcoma y osteosarcoma de Ewing e histiocitoma fibroso maligno); Tumores cerebrales; Cáncer de mama; Tumores Bronquiales-Linfoma de Burkitt; Tumores Cardíacos; Tumores embrionarios (cáncer cerebral); Tumor de células germinales (cáncer de cerebro); Linfoma primario del SNC; Cáncer de cuello uterino ; colangiocarcinoma; Cordoma; leucemia linfocítica crónica (LLC); Leucemia mielógena crónica (LMC); Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas; Cáncer colonrectal; Craneofaringioma (cáncer de cerebro); Linfoma cutáneo de células T; Carcinoma ductal in situ (DCIS); Cáncer de Endometrio (Cáncer de Utero); Ependimoma (cáncer de cerebro); Cáncer de esófago; estesioneuroblastoma; Sarcoma de Ewing (cáncer de huesos); Tumor extracraneal de células germinales; Tumor extragonadal de células germinales; Cáncer de Ojo; Melanoma Intraocular; Retinoblastoma; Cáncer de Trompas de Falopio; Histiocitoma fibroso de hueso; Cáncer de Vesícula Biliar; Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) gástrico (estómago) (sarcoma de tejido blando); Tumores de células germinales del SNC (cáncer de cerebro); Tumores extracraneales de células germinales; Tumores extragonadales de células germinales; Tumores de células germinales de ovario; Cancer testicular; Enfermedad Trofoblástica Gestacional; leucemia de células peludas; Cáncer de Cabeza y Cuello; Cáncer hepatocelular (de hígado); Histiocitosis, Células de Langerhans; Linfoma de Hodgkin; Cáncer de Hipofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); Melanoma Intraocular; Tumores de células de los islotes, Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos; Cáncer de riñón (células renales); histiocitosis de células de Langerhans; Cáncer de Laringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); Leucemia; Cáncer de Labio y Cavidad Bucal (Cáncer de Cabeza y Cuello); Cáncer de Pulmón (Células Pequeñas y No Pequeñas); Linfoma; Cáncer de Mama Masculino; Melanoma; Carcinoma de células de Merkel (cáncer de piel); Mesotelioma, Mesotelioma Maligno; Cáncer escamoso de cuello metastásico con primario oculto (cáncer de cabeza y cuello); Carcinoma del tracto de la línea media que afecta al gen NUT; Cáncer de Boca (Cáncer de Cabeza y Cuello); Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple; Mieloma Múltiple/Neoplasias de Células Plasmáticas; Micosis Fungoide (Linfoma); síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas; leucemia mielógena crónica (LMC); Neoplasias mieloproliferativas crónicas; Cáncer de cavidad nasal y de senos paranasales (cáncer de cabeza y cuello); Cáncer de Nasofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); Cáncer de Nasofaringe-Neuroblastoma; No linfoma de Hodgkin; Cáncer Bucal; Cáncer de Labio y de Cavidad Oral y Cáncer de Orofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); Cáncer de ovarios; Cáncer de páncreas; papilomatosis; paraganglioma; Cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal (cáncer de cabeza y cuello); Cáncer de Paratiroides; Cáncer de Pene; Cáncer de Faringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); Feocromocitoma; Tumor pituitario; Neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple; Blastoma pleuropulmonar; Embarazo y Cáncer de Mama; Linfoma primario del SNC; Cáncer Peritoneal Primario; Cancer de prostata; Cáncer de recto; Cáncer recurrente; rabdomiosarcoma (sarcoma de tejidos blandos); Cáncer de Glándulas Salivales (Cáncer de Cabeza y Cuello); Tumores de Glándulas Salivales; Tumores vasculares (sarcoma de tejidos blandos); Sarcoma uterino; Síndrome de Sézary (Linfoma); Cáncer de Intestino Delgado; Sarcoma de Tejidos Blandos; Carcinoma de Células Escamosas de la Piel; Cáncer de piel; Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico (Cáncer de Cabeza y Cuello); Linfoma de células T cutáneo; Linfoma (Micosis Fungoide y Síndrome de Sézary); Cáncer de Garganta (Cáncer de Cabeza y Cuello); Cáncer Nasofaríngeo; Cáncer de Orofaringe; Cáncer de Hipofaringe; Timoma y Carcinoma Tímico; Cáncer de tiroides; Cáncer de Uretra; Cáncer de vagina; Tumores vasculares (sarcoma de tejidos blandos); Cáncer de Vulva; síndrome mielodisplásico (MDS); y tumor de Wilms. Por lo tanto, los términos "célula cancerosa", "célula con cáncer" o "célula tumoral", tal como se proporcionan en la presente memoria, incluyen una célula afectada por cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente o relacionadas con ellas.VéaseCascielle et al., Front. Inmunol. 2015; 6:487, Agarwal et al., Cancer Letters 2016: 467 y Zhang et al., Oncotarget 2015, 6(5): 2917. El tratamiento de un cáncer y/o tumor puede comprender aumentar la supervivencia libre de tumores y/o reducir la masa tumoral y /o ralentizar el crecimiento del tumor. La enfermedad puede ser un síndrome de predisposición al cáncer, como el síndrome de Cowden.VéaseYou et al., Cancer Cell, 2012; 22(1):9-20. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, tal como inflamación intestinal, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, colitis granulomatosa, colitis linfocitaria, colitis colagenosa, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, trastornos ampollosos subepidérmicos, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica y vasculitis.VéaseAntignano et al., J.Clin. Invest.20144(5): 1945-55. En una sexta realización, la enfermedad puede ser una enfermedad metabólica, tal como diabetes y/u obesidad.VéaseWang et al., EMBO J. 2013; 32(1):45-59. La enfermedad puede estar relacionada con el desarrollo y la regeneración del músculo esquelético.VéaseLing et al.,Proc. Nati. Acad. Sci. USA,2012; 109(3):841-6. La enfermedad puede ser una enfermedad viral, como el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) y el VHB (virus de la hepatitis B).VéaseImai et al., J.Biol. Chem.2010; 285(22): 16538-45 y Merkling et al.,PLoS Pathog.2015; 11(4). Los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, entre otros, agentes anticancerígenos y agentes antivirales.Véase,por ejemplo, Front Immunol. 2015; 6:487; Agarwal et al., Cancer Lett. 2016:467 y Zhang et al., Oncotarget 2015, 6(5):2917.
En un quinto aspecto, esta divulgación se dirige a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del primer aspecto, o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para uso en un procedimiento de inhibición de G9a y/o GLP, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (o cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente memoria), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del primer aspecto. Puede ser que la célula padezca una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Descripción detallada
Definiciones:
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones se definen para los fines de esta Solicitud y tienen el siguiente significado:
“Alquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo (isopropilo), n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo (de cadena lineal o ramificada), hexilo (de cadena lineal o ramificada) y similares.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
“Alquiltioalquilo” significa un radical -RSR' en que R y R' son independientemente un alquilo como se define anteriormente.
“Alcoxi” significa un radical -OR en que R es alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, n-, iso- o terc-butoxi y similares.
“Alcoxialquilo” significa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos alcoxi como se define anteriormente, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y similares.
“Alquilcarbonilo” o “Acilo” significa un radical -COR en que R es alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y similares.
“Alcoxicarbonilo” significa un radical -C(=O)OR en que -R es alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y similares.
“Alcoxicarbonilalquilo” significa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos alcoxicarbonilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, metoxicarbonilpropilo y similares.
“Arilo” significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo.
“Aralquilo” significa un radical-(alquilen)-R en que R es arilo como se define anteriormente, por ejemplo, bencilo, fenetilo y similares.
“Aminoalquilo” significa un radical-(alquilen)-NR'R” en que R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente.
"Alquilamino" significa un radical -NHR' en que R' es alquilo como se define anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y similares. “Cicloalquilalquilo” significa un radical-(alquilen)-R en que R es cicloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un radical hidrocarbonado cíclico de tres a diez átomos de carbono que contiene un doble enlace, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
"Cianoalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un grupo ciano.
"Carboxi" significa un grupo -C(=O)OH.
"Carboxialquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un grupo carboxi.
“Cicloalquenilo de 5 o 6 miembros” significa un radical hidrocarbonado cíclico de cinco o seis átomos de carbono que contiene un doble enlace.
"Alquilo deuterado" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno, dos o tres átomos de deuterio.
“Dialquilamino” significa un radical -NRR' en que R y R' son alquilo como se define anteriormente.
"Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, tales como de uno a cinco átomos de halógeno, tales como flúor o cloro, incluidos aquellos sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH<2>Cl, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CF<2>CF<3>, -CF(CH<3>)<2>y similares. Cuando el alquilo está sustituido únicamente con fluoro, en esta solicitud se le puede denominar fluoroalquilo.
“Haloalcoxi” significa un radical -OR en que R es haloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F y similares. Cuando el haloalquilo de un haloalcoxi es un alquilo sustituido únicamente con flúor, en esta solicitud se hace referencia al haloalcoxi como fluoroalcoxi.
“Haloalcoxialquilo” significa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos haloalcoxi como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxietilo, 2,2,2-trifluoroetoxietilo y similares.
“Haloalquilcarbonilo” significa un radical -COR en que R es haloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilcarbonilo, pentafluoroetilcarbonilo y similares.
“Hidroxialquilo” significa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos hidroxi como se define anteriormente, por ejemplo, hidroxietilo, hidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo y similares.
“Halocicloalquilo” significa un grupo cicloalquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno, dos o tres halógenos como se define anteriormente, por ejemplo, 2,2-difluorociclopropilo y similares.
“Heterociclilo” significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos en el anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y SO)<n>, en que n es un número entero de 0 a 2, y el Los átomos restantes del anillo son C, a menos que se indique lo contrario. Además, uno o dos átomos de carbono del anillo en el anillo de heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -C(=O). Más específicamente, el término heterociclilo incluye, entre otros, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, dihidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo está insaturado, puede contener uno o dos dobles enlaces a condición de que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina y oxazolidina), el anillo heterociclilo también puede denominarse aquí heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el anillo heterociclilo no tiene doble enlace, se denomina en la presente memoria heterociclilo saturado.
“Heterociclilalquilo” o “heterocicloalquilo” significa un radical -(alquilen)-R en que R es un anillo heterociclilo como se define anteriormente, por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y similares.
“Heterocicloalquenilo o heterociclilalquenilo de 5, 6 o 7 miembros” significa un radical hidrocarbonado cíclico de cinco, seis o siete átomos de carbono que contiene un doble enlace y en el que uno o dos átomos de carbono están reemplazados independientemente por N, O, y S(O)<n>en que n es un número entero de 0 a 2. "Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo, a menos que se indique lo contrario, en que uno o más, (en una realización, uno, dos o tres), los átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Cuando el anillo heteroarilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo, también se denomina en la presente memoria heteroarilo de 5 o 6 miembros.
“Heteroaralquilo” significa un radical-(alquilen)-R en que R es heteroarilo como se define anteriormente, por ejemplo, piridinilmetilo y similares. Cuando el anillo heteroarilo en heteroaralquilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo, el heteroaralquilo también se denomina en la presente memoria heteroaralquilo de 5 o 6 miembros.
“Oxo” significa un radical =(O). Como resultará fácilmente evidente para un experto en la técnica, "carbonilo" se refiere a un radical oxo unido a un átomo de carbono, es decir, -C(=O)-.
"Espiroheterocicloamino" significa un anillo bicíclico saturado que tiene de 7 a 10 átomos en el anillo en el que uno, dos o tres átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, N-óxido, O y S(O)<n>, en que n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos restantes del anillo C, a condición de que al menos un átomo del anillo sea N, y los anillos estén conectados a través de un solo átomo. El átomo de conexión también se denomina espiroátomo y, por lo general, es un carbono cuaternario ("carbono espiro").
"Espirocicloalquilo" significa un anillo bicíclico saturado que tiene de 7 a 10 átomos de carbono en el anillo, en el que los anillos están conectados a través de un solo átomo. El átomo de conexión también se denomina espiroátomo y suele ser un carbono cuaternario ("espirocarbono").
Un experto en la técnica reconocerá bien que cuando el anillo B es cicloalquilo, heterociclilo o espirocicloalquilo, los átomos de carbono en estos anillos que se comparten con el anillo adyacente (es decir, el anillo sustituido con R<4>en la Fórmula I) son carbonos sp<2>
La presente divulgación también incluye derivados protegidos de compuestos de la presente divulgación. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con un grupo protector adecuado. Puede encontrarse una lista completa de grupos protectores adecuados en TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
La presente divulgación también incluye formas polimórficas y formas deuteradas del compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales incluyen:
sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico. ácido, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico ácido, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17° ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, todas las mezclas de formas quirales o diastereoméricas y las formas racémicas están dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica. Una persona con experiencia en la técnica también entenderá que cuando un compuesto se denomina estereoisómero (R), puede contener el estereoisómero (S) correspondiente como impureza, es decir, el estereoisómero (S) en menos de aproximadamente 5%, preferentemente 2% en peso y luego se indica como una mezcla de isómeros R y S, las cantidades de isómero R o S en la mezcla son superiores a aproximadamente el 5%, preferentemente el 2% p/p.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta divulgación. Además, tal como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo incluye todas las formas isómeras posibles de dicho grupo alquilo, aunque sólo se exponen unos pocos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales, aunque sólo se exponen unos pocos ejemplos. Además, todos los hidratos de un compuesto de la presente divulgación están dentro del alcance de esta divulgación.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, aunque no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo.
Debe entenderse que cuando los compuestos descritos en la presente memoria tienen valencias vacías, entonces las valencias deben estar llenas de hidrógeno.
También se proporcionan en la presente memoria isotopólogos (análogos isotópicamente marcados) de los compuestos descritos en la presente memoria. La sustitución con isótopos como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, como, por ejemplo, una mayor vida mediain vivoo requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, en cualquier posición de un compuesto desvelado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga hidrógeno, el átomo de hidrógeno se puede reemplazar con hidrógeno-2 (deuterio) o hidrógeno-3 (tritio).
Un "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo o excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no biológica ni de otro modo indeseable, e incluye un vehículo o excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como el uso farmacéutico humano. "Un vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, incluye uno y más de uno de dichos excipientes.
Un “ individuo” se refiere a un animal que es objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados e invertebrados de sangre fría y caliente, como peces, mariscos, reptiles y, en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos. En algunas realizaciones, el individuo puede ser humano. En algunas realizaciones, el individuo puede ser un niño y/o un bebé, por ejemplo, un niño o un bebé con fiebre. En otras realizaciones, el individuo puede ser un adulto.
“Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, cuando se administra a un individuo para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del individuo a tratar.
Realizaciones:
En realizaciones adicionales 1-54 a continuación, la presente divulgación incluye:
1. En la realización 1, los compuestos de Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son como se definen en el Sumario.
22. En algunas realizaciones, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen la estructura de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en el que: n es 1, 2 o 3; y R<1>, R<2>, R<3>y R<4>son como se definen en la presente memoria, por ejemplo, en la realización 1.
En la realización 22, alk es -O-(CH<2>)<2-4>, preferentemente -OCH<2>CH<2>CH<2>-*, en que * indica el punto de unión a R<1>. En la realización 22, R<1>es heterociclilo, preferentemente un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 miembros (por ejemplo, pirrolidina). En la realización 22, R<2>es un alcoxi C<1-4>no sustituido, preferentemente metoxi. En la realización 22, R<3>es H. En la realización 22, R<4>es alquilo, cicloalquilo, arilo, OR<d>o NR<e>R<f>como se define anteriormente. En la realización 22, la Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tiene la estructura de la Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
En la realización 22 y la Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alk es -O-(CH2)2-4, preferentemente -OCH2CH2CH2-*, en que * indica el punto de unión a R1; R1 es heterociclilo, preferentemente un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 miembros (por ejemplo, pirrolidina); R2 es un alcoxi C1-4 no sustituido, preferentemente metoxi; R3 es H; y R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, ORd o NReRf como se define anteriormente.
23. En algunas realizaciones, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen la estructura de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en que R<1>, R<2>, R<3>, R<e>, R<f>y el anillo B son como se definen en la presente memoria, por ejemplo, en la realización 1. En la realización 23, alk es -O-(CH<2>)<2-4>, preferentemente -OCH<2>CH<2>CH<2>-*, en el que * indica el punto de unión a R<1>. En la realización 23, R<1>es heterociclilo, preferentemente un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo). En la realización 23, R<2>es un alcoxi C<1-4>no sustituido, preferentemente metoxi. En la realización 23, R<3>es H. En la realización 23, el anillo B es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido.
En la realización 23, el anillo B es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C<1-4>, preferentemente metilo. En la realización 23, la Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tiene la estructura de la Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
En la realización 23 y la Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, alk es -O-(CH2)2-4, preferentemente -OCH2CH2CH2-*, en que * indica el punto de unión a R1; R1 es heterociclilo, preferentemente un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 5 miembros (por ejemplo, pirrolidina); R2 es un alcoxi C1-4 no sustituido, preferentemente metoxi; R3 es H; y el anillo B es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros y que está opcionalmente sustituido. En la realización 23 y la Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, Re es H o metilo, preferentemente H. En la realización 23 y la Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, Rf es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, el cicloalquilalquilo, el araquilo y el heterociclilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos de metilo o hidroxi. Preferentemente, Rf es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
25. En la realización 25, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los números de compuestos: 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 71, 79, 80, 81 y 82 como se muestra en la Tabla 1 o un compuesto original de la sal como se muestra en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto original.
28. La realización 28 proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. La realización 29 proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento para inhibir G9a, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. En la realización 30, la célula de la realización 29 puede ser una célula cancerosa.
31. La realización 31 proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento para mejorar y/o tratar una hemoglobinopatía, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28 a un individuo necesitado de dicho tratamiento.
32. En la realización 32, la hemoglobinopatía de la realización 31 puede ser anemia falciforme o beta-talasemia.
33. En la realización 33, proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento para mejorar y/o tratar un cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28 a un individuo necesitado de dicho tratamiento.
34. En la realización 34, el cáncer de la realización 33 se puede seleccionar entre: un cáncer colorrectal; un cáncer de osteosarcoma; una leucemia linfoblástica aguda (LLA); una leucemia mieloide aguda (AML); un carcinoma suprarrenocortical; un sarcoma de Kaposi (sarcoma de tejidos blandos); un linfoma relacionado con el SIDA (linfoma); un linfoma primario del SNC; un Cáncer Arial; un tumor carcinoide gastrointestinal; un astrocitoma; un tumor teratoideo/rabdoide atípico; un carcinoma de células basales de piel; un cáncer de vías biliares; un cáncer de vejiga; un cáncer de hueso (incluye sarcoma y osteosarcoma de Ewing e histiocitoma fibroso maligno); un tumor cerebral; a Cáncer de mama; un tumor bronquial; un linfoma de Burkitt; un tumor cardíaco; un tumor embrionario (cáncer cerebral); un tumor de células germinales (cáncer de cerebro); un linfoma primario del SNC; a Cáncer de cuello uterino; un colangiocarcinoma; un cordoma; una leucemia linfocítica crónica (LLC); una leucemia mielógena crónica (LMC); una neoplasia mieloproliferativa crónica; un craneofaringioma (cáncer de cerebro); un linfoma cutáneo de células T; un carcinoma ductal in situ (DCIS); un cáncer de endometrio (cáncer de útero); un ependimoma(Cáncer de cerebro); un cáncer de esófago; un estesioneuroblastoma; un sarcoma de Ewing (cáncer de huesos); Tumor extracraneal de células germinales; Tumor extragonadal de células germinales; Cáncer de Ojo; Melanoma Intraocular; un retinoblastoma; un cáncer de trompas de Falopio; un histiocitoma fibroso de hueso; un cáncer de vesícula biliar; un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) gástrico (estómago) (sarcoma de tejido blando); a Tumores de células germinales del SNC (cáncer de cerebro); un tumor extracraneal de células germinales; un tumor extragonadal de células germinales; un tumor de células germinales de ovario; un cáncer testicular; una enfermedad trofoblástica gestacional; una leucemia de células peludas; un cáncer de cabeza y cuello; un cáncer hepatocelular (de hígado); una Histiocitosis, una Célula de Langerhans; Linfoma de Hodgkin; un Cáncer de Hipofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un melanoma intraocular; un tumor de células de los islotes; un tumor neuroendocrino pancreático; un cáncer de riñón (células renales); una histiocitosis de células de Langerhans; un Cáncer de Laringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); una leucemia; un Cáncer de Labio y de Cavidad Bucal (Cáncer de Cabeza y Cuello); un Cáncer de Pulmón (de Células No Pequeñas y de Células Pequeñas); un linfoma; un cáncer de mama masculino; un melanoma; un carcinoma de células de Merkel (cáncer de piel); un mesotelioma; un mesotelioma maligno; un cáncer escamoso de cuello metastásico con primario oculto (cáncer de cabeza y cuello); un carcinoma del tracto de la línea media que involucra el gen NUT; un Cáncer de Boca (Cáncer de Cabeza y Cuello); Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple; Mieloma Múltiple/Neoplasias de Células Plasmáticas; una Micosis Fungoide (Linfoma); un síndrome mielodisplásico, una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa; a Cáncer de cavidad nasal y de senos paranasales (cáncer de cabeza y cuello); un Cáncer de Nasofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe: neuroblastoma; un linfoma no Hodgkin; un cáncer bucal; Cáncer de Labio y de Cavidad Oral y Cáncer de Orofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de ovario; un cáncer de páncreas; una papilomatosis; un paraganglioma; a Cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal (cáncer de cabeza y cuello); un cáncer de paratiroides; un cáncer de pene; un Cáncer de Faringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un feocromocitoma; un tumor pituitario; un blastoma pleuropulmonar; un linfoma primario del SNC; un cáncer peritoneal primario; un cáncer de próstata; un cáncer de recto; un rabdomiosarcoma (sarcoma de tejidos blandos); un Cáncer de Glándulas Salivales (Cáncer de Cabeza y Cuello); un tumor de glándula salival; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un sarcoma uterino; un síndrome de Sézary (linfoma); un cáncer de intestino delgado; un carcinoma de células escamosas; un cáncer de piel; un Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico (Cáncer de Cabeza y Cuello); un linfoma cutáneo de células T; un Cáncer de Garganta (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe; un cáncer de orofaringe; un cáncer de hipofaringe; un timoma y un carcinoma tímico; un cáncer de tiroides; un cáncer de uretra; un cáncer de vagina; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un cáncer de vulva; un síndrome mielodisplásico (MDS); y un tumor de Wilms.
35. En la realización 35, el cáncer de cualquiera de las realizaciones 33 a 34 se puede seleccionar entre: un síndrome mielodisplásico (MDS); una leucemia mieloide aguda (AML); un cáncer de ovario; un cáncer de colon; y un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
36. La realización 36 proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento para mejorar y/o tratar una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28 a un individuo necesitado de dicho tratamiento.
37. En la realización 37, la enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria de la realización 36 se puede seleccionar entre:
artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, colitis granulomatosa, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis ulcerosa. , Enfermedad celíaca, trastornos ampollosos subepidérmicos, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica y vasculitis.
38. En la realización 38, la enfermedad autoinmune o inflamatoria de cualquiera de las realizaciones 36 a 37 puede ser enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, cirrosis biliar primaria y enfermedad de injerto contra huésped.
39. La realización 39 proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de G9a en una célula.
40. En la realización 40, la célula de la realización 39 puede ser una célula cancerosa.
41. La realización 41 proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir la actividad de G9a en una célula.
42. En la realización 42, la célula de la realización 41 puede ser una célula cancerosa.
43. La realización 43 proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una hemoglobinopatía.
44. En la realización 44, la hemoglobinopatía de la realización 43 puede ser anemia de células falciformes o betatalasemia.
45. La realización 45 proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, para mejorar y/o tratar una hemoglobinopatía.
46. En la realización 46, la hemoglobinopatía de la realización 45 puede ser anemia de células falciformes o betatalasemia.
47. La realización 47 proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar un cáncer.
48. En la realización 48, el cáncer de la realización 47 se puede seleccionar entre: un cáncer colorrectal; un cáncer de osteosarcoma; una leucemia linfoblástica aguda (LlA); una leucemia mieloide aguda (AML); un carcinoma suprarrenocortical; un sarcoma de Kaposi (sarcoma de tejidos blandos); un linfoma relacionado con el SIDA (linfoma); un linfoma primario del SNC; un Cáncer Arial; un tumor carcinoide gastrointestinal; un astrocitoma; un tumor teratoideo/rabdoide atípico; un carcinoma de células basales de piel; un cáncer de vías biliares; un cáncer de vejiga; un cáncer de hueso (incluye sarcoma y osteosarcoma de Ewing e histiocitoma fibroso maligno); un tumor cerebral; a Cáncer de mama; un tumor bronquial; un linfoma de Burkitt; un tumor cardíaco; un tumor embrionario (cáncer cerebral); un tumor de células germinales (cáncer de cerebro); un linfoma primario del SNC; a Cáncer de cuello uterino; un colangiocarcinoma; un cordoma; una leucemia linfocítica crónica (LLC); una leucemia mielógena crónica (LMC); una neoplasia mieloproliferativa crónica; un craneofaringioma (cáncer de cerebro); un linfoma cutáneo de células T; un carcinoma ductal in situ (DCIS); un cáncer de endometrio (cáncer de útero); un ependimoma (cáncer de cerebro); un cáncer de esófago; un estesioneuroblastoma; un sarcoma de Ewing (cáncer de huesos); Tumor extracraneal de células germinales; Tumor extragonadal de células germinales; Cáncer de Ojo; Melanoma Intraocular; un retinoblastoma; un cáncer de trompas de Falopio; un histiocitoma fibroso de hueso; un cáncer de vesícula biliar; un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) gástrico (estómago) (sarcoma de tejido blando); a Tumores de células germinales del SNC (cáncer de cerebro); un tumor extracraneal de células germinales; un tumor extragonadal de células germinales; un tumor de células germinales de ovario; un cáncer testicular; una enfermedad trofoblástica gestacional; una leucemia de células peludas; un cáncer de cabeza y cuello; un cáncer hepatocelular (de hígado); una Histiocitosis, una Célula de Langerhans; Linfoma de Hodgkin; un Cáncer de Hipofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un melanoma intraocular; un tumor de células de los islotes; un tumor neuroendocrino pancreático; un cáncer de riñón (células renales);una histiocitosis de células de Langerhans; un Cáncer de Laringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); una leucemia; un Cáncer de Labio y de Cavidad Bucal (Cáncer de Cabeza y Cuello); un Cáncer de Pulmón (de Células No Pequeñas y de Células Pequeñas); un linfoma; un cáncer de mama masculino; un melanoma; un carcinoma de células de Merkel (cáncer de piel); un mesotelioma; un mesotelioma maligno; un cáncer escamoso de cuello metastásico con primario oculto (cáncer de cabeza y cuello); un carcinoma del tracto de la línea media que involucra el gen NUT; un Cáncer de Boca (Cáncer de Cabeza y Cuello); Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple; Mieloma Múltiple/Neoplasias de Células Plasmáticas; una Micosis Fungoide (Linfoma); un síndrome mielodisplásico, una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa; a Cáncer de cavidad nasal y de senos paranasales (cáncer de cabeza y cuello); un Cáncer de Nasofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe: neuroblastoma; un linfoma no Hodgkin; un cáncer bucal; Cáncer de Labio y de Cavidad Oral y Cáncer de Orofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de ovario; un cáncer de páncreas; una papilomatosis; un paraganglioma; a Cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal (cáncer de cabeza y cuello); un cáncer de paratiroides; un cáncer de pene; un Cáncer de Faringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un feocromocitoma; un tumor pituitario; un blastoma pleuropulmonar; un linfoma primario del SNC; un cáncer peritoneal primario; un cáncer de próstata; un cáncer de recto; un rabdomiosarcoma (sarcoma de tejidos blandos); un Cáncer de Glándulas Salivales (Cáncer de Cabeza y Cuello); un tumor de glándula salival; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un sarcoma uterino; un síndrome de Sézary (linfoma); un cáncer de intestino delgado; un carcinoma de células escamosas; un cáncer de piel; un Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico (Cáncer de Cabeza y Cuello); un linfoma cutáneo de células T; un Cáncer de Garganta (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe; un cáncer de orofaringe; un cáncer de hipofaringe; un timoma y un carcinoma tímico; un cáncer de tiroides; un cáncer de uretra; un cáncer de vagina; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un cáncer de vulva; un síndrome mielodisplásico (MDS); y un tumor de Wilms.
49. En la realización 49, el cáncer de cualquiera de las realizaciones 47 a 48 se puede seleccionar entre: un síndrome mielodisplásico (MDS); una leucemia mieloide aguda (AML); un cáncer de ovario; un cáncer de colon; y un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
50. La realización 50 proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, para mejorar y/o tratar un cáncer.
51. En la realización 51, el cáncer de la realización 50 se puede seleccionar entre: un cáncer colorrectal; un cáncer de osteosarcoma; una leucemia linfoblástica aguda (L<l>A); una leucemia mieloide aguda (AML); un carcinoma suprarrenocortical; un sarcoma de Kaposi (sarcoma de tejidos blandos); un linfoma relacionado con el SIDA (linfoma); un linfoma primario del SNC; un cáncer anal; un tumor carcinoide gastrointestinal; un astrocitoma; un tumor teratoideo/rabdoide atípico; un carcinoma de células basales de piel; un cáncer de vías biliares; un cáncer de vejiga; un cáncer de hueso (incluye sarcoma y osteosarcoma de Ewing e histiocitoma fibroso maligno); un tumor cerebral; a Cáncer de mama; un tumor bronquial; un linfoma de Burkitt; un tumor cardíaco; un tumor embrionario (cáncer cerebral); un tumor de células germinales (cáncer de cerebro); un linfoma primario del SNC; a Cáncer de cuello uterino; un colangiocarcinoma; un cordoma; una leucemia linfocítica crónica (LLC); una leucemia mielógena crónica (LMC); una neoplasia mieloproliferativa crónica; un craneofaringioma (cáncer de cerebro); un linfoma cutáneo de células T; un carcinoma ductal in situ (DCIS); un cáncer de endometrio (cáncer de útero); un ependimoma (cáncer de cerebro); un cáncer de esófago; un estesioneuroblastoma; un sarcoma de Ewing (cáncer de huesos); Tumor extracraneal de células germinales; Tumor extragonadal de células germinales; Cáncer de Ojo; Melanoma Intraocular; un retinoblastoma; un cáncer de trompas de Falopio; un histiocitoma fibroso de hueso; un cáncer de vesícula biliar; un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) gástrico (estómago) (sarcoma de tejido blando); a Tumores de células germinales del SNC (cáncer de cerebro); un tumor extracraneal de células germinales; un tumor extragonadal de células germinales; un tumor de células germinales de ovario; un cáncer testicular; una enfermedad trofoblástica gestacional; una leucemia de células peludas; un cáncer de cabeza y cuello; un cáncer hepatocelular (de hígado); una Histiocitosis, una Célula de Langerhans; Linfoma de Hodgkin; un Cáncer de Hipofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un melanoma intraocular; un tumor de células de los islotes; un tumor neuroendocrino pancreático; un cáncer de riñón (células renales); una histiocitosis de células de Langerhans; un Cáncer de Laringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); una leucemia; un Cáncer de Labio y de Cavidad Bucal (Cáncer de Cabeza y Cuello); un Cáncer de Pulmón (de Células No Pequeñas y de Células Pequeñas); un linfoma; un cáncer de mama masculino; un melanoma; un carcinoma de células de Merkel (cáncer de piel); un mesotelioma; un mesotelioma maligno; un cáncer escamoso de cuello metastásico con primario oculto (cáncer de cabeza y cuello); un carcinoma del tracto de la línea media que involucra el gen NUT; un Cáncer de Boca (Cáncer de Cabeza y Cuello); Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple; Mieloma Múltiple/Neoplasias de Células Plasmáticas; una Micosis Fungoide (Linfoma); un síndrome mielodisplásico, una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa; a Cáncer de cavidad nasal y de senos paranasales (cáncer de cabeza y cuello); un Cáncer de Nasofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe: neuroblastoma; un linfoma no Hodgkin; un cáncer bucal; Cáncer de Labio y de Cavidad Oral y Cáncer de Orofaringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de ovario; un cáncer de páncreas; una papilomatosis; un paraganglioma; a Cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal (cáncer de cabeza y cuello); un cáncer de paratiroides; un cáncer de pene; un Cáncer de Faringe (Cáncer de Cabeza y Cuello); un feocromocitoma; un tumor pituitario; un blastoma pleuropulmonar; un linterna primario del SNC; un Cáncer Peritoneal Primario; un cáncer de próstata; un cáncer de recto; un rabdomiosarcoma (sarcoma de tejidos blandos); un Cáncer de Glándulas Salivales (Cáncer de Cabeza y Cuello); un tumor de glándula salival; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un sarcoma uterino; un síndrome de Sézary (linfoma); un cáncer de intestino delgado; un carcinoma de células escamosas; un cáncer de piel; un Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico (Cáncer de Cabeza y Cuello); un linfoma cutáneo de células T; un Cáncer de Garganta (Cáncer de Cabeza y Cuello); un cáncer de nasofaringe; un cáncer de orofaringe; un cáncer de hipofaringe; un timoma y un carcinoma tímico; un cáncer de tiroides; un cáncer de uretra; un cáncer de vagina; un tumor vascular (sarcoma de tejido blando); un cáncer de vulva; un síndrome mielodisplásico (MDS); y un tumor de Wilms.
52. En la realización 52, el cáncer de cualquiera de las realizaciones 50 a 51 se puede seleccionar entre: un síndrome mielodisplásico (MDS); una leucemia mieloide aguda (AML); un cáncer de ovario; un cáncer de colon; y un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
53. La realización 53 proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una enfermedad autoinmune o inflamatoria.
54. En la realización 54, la enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria de la realización 53 se puede seleccionar entre:
artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, colitis granulomatosa, colitis linfocítica, colitis colágena, colitis ulcerosa, Enfermedad celíaca, trastornos ampollosos subepidérmicos, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica y vasculitis.
55. En la realización 55, la enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria de cualquiera de las realizaciones 53 a 54 se puede seleccionar entre: enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, cirrosis biliar primaria y enfermedad de injerto contra huésped.
56. La realización 56 proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la realización 28, para mejorar y/o tratar una enfermedad autoinmune o inflamatoria.
57. En la realización 57, la enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria de la realización 56 se puede seleccionar entre:
artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, colitis granulomatosa, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis ulcerosa. , Enfermedad celíaca, trastornos ampollosos subepidérmicos, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica y vasculitis.
58. En la realización 58, la enfermedad autoinmune o inflamatoria de cualquiera de las realizaciones 56 a 57 se puede seleccionar entre: enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, cirrosis biliar primaria y enfermedad de injerto contra huésped.
En las Tablas 1 y 2 siguientes se describen compuestos representativos de Fórmula Ia o Ib, o sus sales. Aunque las Tablas 1 y 2 pueden mostrar una sal específica de un compuesto de Fórmula Ia o Ib, los expertos en la técnica podrán reconocer el compuesto original (en el que el "compuesto original" es un compuesto sin un resto de sal presente), y otras sales, tales como sales farmacéuticamente aceptables, de aquellos compuestos de las Tablas 1 y 2. Los ejemplos 1-21, 31-32, 35-70, 72-78 y 83-195 quedan fuera del alcance de las reivindicaciones, pero se mantienen como información general útil.
Tabla 1
Tabla 2
Esquema sintético general
Los compuestos de esta divulgación se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4° Ed.) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta divulgación, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas que se sugerirán a un experto en la técnica que lea esta divulgación. Los materiales de partida, los intermedios y los productos finales de las reacciones se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, que incluyen, entre otras, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluidas constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica en un rango de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, tal como de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y además, tal como a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20 °C. Las vías mostradas y descritas en este documento son solo ilustrativas y no pretenden, ni deben interpretarse, limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis desveladas e idear vías alternativas basadas en las divulgaciones de la presente memoria; todas estas modificaciones y vías alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Compuestos de Fórmula (I) en los que el anillo B es cicloalquilo o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre CH o C (en los que un sustituyente está unido), X es C y R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el Sumario, se pueden preparar mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1
Reacción de un compuesto de fórmula 1 en que -alk-R1, R2 y R3 son como se definen en el Sumario, o un grupo precursor del mismo con 2-oxocicloalquilcarboxilato o 2-oxo heterociclilcarboxilato de fórmula 2 en que R es alquilo y el anillo B no está sustituido o sustituido con Rj, Rk, R1 y/o Rm como se define en el Sumario, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, seguido del tratamiento del intermedio resultante con ácido polifosfórico a 90 °C a la temperatura de reflujo proporciona un compuesto tricíclico anular de Fórmula (I) en que R4 es hidroxi. Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar a partir de materiales disponibles comercialmente tales como 2-metoxi-5-nitrofenol mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (véanse las referencias en los ejemplos sintéticos a continuación). Los compuestos de fórmula 2 tales como 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo, 2-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo, 4-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo y 1-metil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo están disponibles comercialmente. Otros compuestos de fórmula 2 están fácilmente disponibles a través de procedimientos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, 4,4-dimetil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo y los análogos cercanos,VéaseGellman et al, Organic Letters, 2004, Vol 6, No. 24, page 4411-4414). El compuesto de Fórmula (I) en el que R4 es hidroxi se puede convertir en otros compuestos de Fórmula (I) convirtiéndolo primero en un compuesto correspondiente en el que R4 es halo, por ejemplo, cloro, seguido de otras transformaciones. Las condiciones de reacción utilizadas para estas transformaciones dependen de la naturaleza de los grupos R4 Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) en que R4 es NReRf en que (Re y Rf son como se definen en el Sumario) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto correspondiente en que R4 es halo, tal como cloro, con una amina de fórmula NHReRf en condiciones de reacción de acoplamiento de Buchwald. Los compuestos de Fórmula (I) en los que R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto correspondiente en el que R4 es cloro con reactivos borónicos en condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki o reactivo de Zn en condiciones de acoplamiento de Negishi, o derivados de estaño en condiciones de reacción de acoplamiento de Stille. Un experto en la técnica reconocerá que los grupos R1, R2 y R3 pueden modificarse, según sea necesario, durante la vía sintética anterior.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en los que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre CH o C (en los que un sustituyente está unido), X es C y el anillo B, R1, R2, R3 y R4 tal como se definen previamente en el Sumario, se puede preparar mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar siguiendo las vías sintéticas representadas en el Esquema 2. Reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula 3 en que -alk-R1, R2 y R3 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor del mismo, con un compuesto de fórmula 4 (en que el anillo C es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquenilo de 5 o 6 miembros, o heterocicloalquenilo de 5, 6 o 7 miembros, cada anillo mencionado anteriormente sustituido con Rj, Rk, R1 y /o Rm como se define en el Sumario, W es -B(OH)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, tributilestannilo u otros grupos funcionales apropiados y R' es H o alquilo) en presencia de catalizadores apropiados tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(O) se obtiene un compuesto intermedio de fórmula 5. El compuesto de fórmula 3 tal como 1- La [3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina se puede preparar a partir de material disponible comercialmente, tal como 4-bromo-2-metoxifenol, mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica(Véasela síntesis de ejemplos a continuación como referencia). Los compuestos de fórmula 4 se pueden adquirir de recursos comerciales. Alternativamente, el compuesto 4 en el que W es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo o 1,1,1-tributilestannano se puede preparar a partir del compuesto de fórmula 7 (en que M es halo y R' es como se define arriba) haciendo reaccionar el compuesto 7 con reactivos apropiados tales como 4,4,4',4',5,5,5', 5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) o 1,1,1,2,2,2-hexabutildistanano en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(O), respectivamente. El compuesto 4 en el que W es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo se puede someter a hidrólisis para dar el correspondiente compuesto de fórmula 4 en el que W es-B(OH)2. Compuestos de fórmula 7 en que M es Br o Cl, tales como 4-clorotiazol-5-carboxilato de etilo, 2-bromobenzoato de metilo, 4-cloro-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo, 2-, 3-cloropirazina-carboxilato de metilo, 4-cloropirimidina-5-carboxilato de metilo, 5-cloro-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico o ácido 2-bromo-3-tiofencarboxílico están disponibles comercialmente. El compuesto 7 en que M es -OTf se puede preparar a partir del correspondiente material de partida disponible comercialmente de 2-oxocicloalquilcarboxilato o 2-oxo heterociclocarboxilato, tal como 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo, 3-metilo, mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica(VéaseOrganic Letters, 2012, 14(12): 2940 -2943; y Organic Letters, 2003, 5(1): 59 -61).
Alternativamente, el compuesto de fórmula 5 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto organoborano de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 7 en las condiciones de acoplamiento descritas anteriormente. El compuesto de Fórmula (I) se prepara a partir del compuesto 5 mediante reducción del grupo nitro en condiciones de reducción adecuadas tales como tratamiento con Zn, Fe, cloruro de estaño(II), o en condiciones de hidrogenación, tales como Pd/C en atmósfera de hidrógeno, seguido mediante hidrólisis del grupo éster (en que R' = -alquilo) en condiciones de reacción básicas (por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH) o hidróxido de litio (LiOH)) para dar un compuesto amino de fórmula 8. La reacción de acoplamiento de amida intramolecular del compuesto 8 facilitó mediante reactivos de acoplamiento de amida bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) e hidroxibenzotriazol (HOBt), 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y HOBt, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) en un disolvente apropiado, como dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano, a temperatura ambiente proporciona un compuesto de Fórmula (I) en que R4 es hidroxi que se puede convertir en otro compuesto de Fórmula (I) como se describe anteriormente en el Esquema 1.
Alternativamente, compuestos de Fórmula (I) en que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre CH y C (en los que un sustituyente está unido), X es C, el anillo B es heterociclilo saturado que se muestra en la estructura siguiente y R1, R2, R3 y R4 son como se define en el Sumario, se puede preparar mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 3.
Esquema 3
Reacción de un compuesto de fórmula 1 en que -alk-R1, R2 y R3 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor del mismo, con un compuesto heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros de fórmula 9 no sustituido o sustituido con Rj, Rk, R1 y/o Rm como se define en el Sumario, por ejemplo, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido 2-oxopiperidina-3-carboxílico o ácido 2-oxoazepan-3-carboxílico en que PG es un grupo protector de nitrógeno adecuado (tal como bencilo, p-metoxibencilo o Boc) en presencia de un agente de acoplamiento de amida (tal como hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) e hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDCI) y HOBt, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP)) en un disolvente apropiado (tal como dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano) a temperatura ambiente da el compuesto 10.
Los compuestos de fórmula 9 se pueden preparar como se muestra a continuación:
Los compuestos de fórmula 9 se pueden preparar a partir de un compuesto heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros de fórmula 13 mediante desprotonación del compuesto 13 con una base adecuada tal como tBuLi o diisopropilamida de litio (LDA) seguido de tratamiento con gas CO2seco(VéaseZhang et. al., Organic Letters, 2016, 18(3):348 - 351 para un procedimiento representativo). Los compuestos de fórmula 13 tales como 1 -bencil-2-pirrolidinona y 1-bencilpiperidin-2-ona están disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula 13 también se pueden preparar protegiendo el átomo de nitrógeno de una lactama disponible comercialmente de fórmula 12 (tal como azepan-2-ona, 2-piperidinona, 6-metil-2-piperidinona, 6,6-dimetilpiperidin-2-ona, y 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona), por ejemplo, haciendo reaccionar 12 en condiciones de reacción de alquilación (tal como con cloruro de bencilo (BnC1) o cloruro de pmetoxibencilo (PMBCI) en hidruro de sodio (NaH) o potasio bajo condición mediada por carbonato (K2CO3)) en disolventes apropiados, como tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF). Los compuestos de fórmula 13 en los que PG es Boc se pueden preparar tratando una lactama de fórmula 12 (tal como azepan-2-ona, 2-pirrolidinona, 2-piperidinona, 6-metil-2-piperidinona, 6,6-dimetilpiperidin-2-ona, 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona, etc.) con dicarbonato de diterc-butilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina en disolvente(s) apropiado(s), tal como acetonitrilo o dimetilformamida (DMF).
Alternativamente, los compuestos de fórmula 9 se pueden preparar mediante hidrólisis del grupo éster en compuestos de fórmula 14 con una base, tal como hidróxido de sodio (NaOH) o hidróxido de litio (LiOH). Los compuestos de fórmula 14 se pueden preparar mediante desprotonación del compuesto 12 con bases, tales como *BuLi o diisopropilamida de litio (LDA), seguido de tratamiento con carbonato de dimetilo.
El tratamiento del compuesto 10 con POCI3 a 90 °C hasta temperatura de reflujo durante hasta 16 h proporciona un compuesto de Fórmula 11a en que R4 es cloro (cuando PG es Boc o metoxibencilo) o fórmula 11b (cuando PG es bencilo). La eliminación del grupo protector amino en 11b proporciona un compuesto de fórmula 11a. Los compuestos de fórmula 11a se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente memoria.
Se pueden preparar compuestos de Fórmula (I) en los que Z1 es N, Z2 es CH o C (en que un sustituyente está unido), X es C y el anillo B, R1, R2, R3 y R4 tal como se define en el Sumario mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 4 a continuación.
Esquema 4
La reacción de un compuesto de fórmula 15 en que -alk-R1, R2 y R3 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor del mismo, con un compuesto de fórmula 4 en las condiciones de reacción descritas en el Esquema 2 proporciona un compuesto de fórmula 16. Compuestos de la fórmula 15 se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, 2-bromo-6-metoxi-3-nitro-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina y 6-bromo-2-metoxi-5-nitro-N-[3-(pirrolidina)-1-il)propil]piridin-3-amina se puede preparar a partir de 3-hidroxi-piridina y 3-aminopiridina disponibles comercialmente mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véanse procedimientos bibliográficos tales como Australian Journal of Chemistry, 1981, 34(4): 927-932; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(24): 5630-5634; WO 2008/101682 A2, y Journal of Heterocyclic Chemistry, 1972, 9: 1039-1043). El compuesto 16 se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) en que R4 es hidroxi como se describe en el Esquema 2 en la presente memoria y otro compuesto de Fórmula (I) como se describe en el Esquema 1 en la presente memoria.
Alternativamente, el compuesto 15 se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) siguiendo el procedimiento ilustrado en los Procedimientos (i) y (ii) en la presente memoria.
En el Procedimiento (i), el Compuesto 15 se convierte primero en un compuesto de fórmula 17 en que Y es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanil-,-B(OH)2,-tributilestannilo, u otros grupos funcionales apropiados. Luego se hace reaccionar el compuesto 17 con un compuesto de fórmula 7 como se describe en el Esquema 2 de la presente memoria para dar un compuesto de fórmula 16, que después de la reducción del grupo nitro, la hidrólisis del éster y la reacción de acoplamiento de amida intramolecular proporciona el compuesto de Fórmula (I) (en que R4 es hidroxi) que se puede convertir en otro compuesto de la Fórmula (I) como se describe con anterioridad en el Esquema 1.
En el Procedimiento (ii), el compuesto 15 se convierte en un compuesto de fórmula 18 (en que P1 y P2 se seleccionan independientemente entre H y Boc) mediante reducción del grupo nitro con un agente reductor adecuado, tal como cloruro de estaño(II), seguido de la reacción del compuesto amino resultante 18 (en que P1 y P2 son cada uno hidrógeno) con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina para dar el correspondiente compuesto 18 (en que P1 y/o P2 es Boc). El compuesto 18 se hace reaccionar con el compuesto 4 en condiciones similares a las descritas anteriormente en el Esquema 2 para proporcionar un compuesto de fórmula 19 que luego se convierte en un compuesto de Fórmula (I) en que R4 es hidroxi después de la eliminación del grupo protector amino y /o acoplamiento de amida intramolecular, si es necesario, como se describe anteriormente. El compuesto de Fórmula (I) en el que R4 es hidroxi se transforma adicionalmente en un compuesto de Fórmula (I) en el que R4 es otros grupos apropiados siguiendo un procedimiento similar a los descritos anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Z1 es N, CH o C, Z1 es N, X es C y el anillo B, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el Sumario, se pueden preparar mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 5.
Reacción de un compuesto de fórmula 20 (en que -alk-R1, R2 y R3 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor del mismo, y Z1 es N, C o CH), con un compuesto de fórmula NHPG1PG2 (en que PG1 y PG2 son H o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como bencilo, p-metoxibencilo o Boc), seguido de la reacción de acoplamiento del compuesto amino resultante 21 con el compuesto 4 en las condiciones de reacción descritas en la presente memoria proporciona un compuesto de fórmula 22. La eliminación de los grupos protectores amino (por ejemplo, con ácido tal como TFA o HCl cuando PG1 y/o PG2 es-p-metoxibencilo) proporciona un compuesto de fórmula 23, que se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) posteriormente mediante éster hidrólisis (por ejemplo, con una base tal como NaOH o LiOH, cuando R1 es alquilo) y reacción de acoplamiento de amida intramolecular en las condiciones descritas en la presente memoria si es necesario. En algunos casos, el compuesto intermedio 23 (en el que R’ no es H) puede ciclarse directamente formando el compuesto de Fórmula (I). Compuestos de fórmula 20 (tales como 2,3-dicloro-5-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina y 2,3-dicloro-5-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]pirazina) se pueden preparar a partir de material disponible comercialmente, tal como percloropirazina y 2,3,5,6-tetracloropiridina, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. También se pueden preparar otros compuestos de fórmula 20 a partir del material de partida, tal como 5,6-dimetoxipiridin-2-amina, 6-amino-5-cloro-3-(trifluorometoxi)piridin-2-ol, 6-amino-5-cloro-2-(trifluorometoxi)piridin-3-ol, 2,5-dicloro-6-metilnicotinonitrilo y 5,6-dicloronicotinonitrilo mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Pruebas
La actividad inhibidora de G9a de los compuestos de la presente divulgación se puede probar usando el ensayoin vitrodescrito en los Ejemplos biológicos 1 a continuación. La capacidad de los compuestos de la divulgación para estimular la hemoglobina fetal se puede probar usando el ensayoin vitrodescrito en el Ejemplo Biológico 2 a continuación.
Administración y Composición Farmacéutica
En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirvan para utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta divulgación pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del individuo por día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, en particular aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 o 1000 mg del ingrediente activo. La cantidad real del compuesto de esta divulgación, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del individuo, la potencia del compuesto que se utiliza, la vía y forma de administración, y otros factores.
En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma preferente de administración es oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ajustarse según el grado de afección. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para la administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas, incluidas comprimidos, píldoras o cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación retardada) y la biodisponibilidad de la principio activo. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran una escasa biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de las partículas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. EE.UU. Núm. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1.000 nm en que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de EE.UU. Núm. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en que el principio activo se pulveriza en nanopartículas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta un comportamiento de biodisponibilidad notablemente alto.
Las composiciones están compuestas, en general, por un compuesto de esta divulgación en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente el beneficio terapéutico del compuesto de esta divulgación. Dicho excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición de aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Líquido preferente los vehículos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Se pueden usar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta divulgación en forma de aerosol.
Los gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por EW Martin (Mack Publishing Company, 20° ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por los expertos en la técnica. Normalmente, la formulación contendrá, en porcentaje en peso (% en peso), aproximadamente 0, III-99. 99 peso. % de un compuesto de esta divulgación basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Por ejemplo, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente 1-80 en peso. %.
Los compuestos de esta divulgación se pueden usar en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de esta divulgación u otros fármacos pueden tener utilidad. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de esta divulgación se usa simultáneamente con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de la presente divulgación. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de esta divulgación y uno o más fármacos diferentes se administran en diferentes esquemas superpuestos. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más ingredientes activos diferentes, los compuestos de la presente divulgación y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que contienen uno o más fármacos distintos, además de un compuesto de la presente divulgación.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de esta divulgación no sólo con otro fármaco, sino también con dos o más fármacos activos distintos. Asimismo, un compuesto de esta divulgación se puede usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que es útil un compuesto de esta divulgación. Estos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de esta divulgación se usa simultáneamente con uno o más fármacos diferentes, se puede usar una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de esta divulgación. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos distintos, además de un compuesto de esta divulgación. La relación en peso del compuesto de esta divulgación con respecto al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno.
Cuando el individuo necesitado de dicho tratamiento sufre o corre el riesgo de sufrir cáncer, el individuo puede ser tratado con un compuesto de esta divulgación en cualquier combinación con uno o más agentes anticancerígenos y/o terapias anticancerígenas. En algunas realizaciones, las terapias anticancerígenas pueden ser cirugía y/o radioterapia. En algunas realizaciones, uno o más de los agentes anticancerígenos son agentes proapoptóticos. Los ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, entre otros, cualquiera de los siguientes: gosifol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido todo transretinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido todo transretinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (GleevecTM), geldanamicina, 17-N-ALLilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib , trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 o PD184352, TaxolTM también conocido como "paclitaxel", que es un fármaco anticancerígeno conocido que actúa mejorando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos de TaxolTM, como docetaxel (Taxotere™) También se ha demostrado que los compuestos que tienen el esqueleto básico de taxano como característica estructural común tienen la capacidad de detener células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en la presente memoria.
Otros ejemplos de agentes anticancerígenos para su uso en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen inhibidores de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006. wortmannin, o LY294002; inhibidores de Syk; anticuerpos (por ejemplo, rituxan); inhibidor de MET como foretinib, carbozantinib o crizotinib; inhibidor de VEGFR tal como sunitinib, sorafenib, regorafinib, lenvatinib, vandetanib, carbozantinib o axitinib; inhibidor de EGFR tal como afatinib, brivanib, carbozatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib o lapatinib; Inhibidor de PI3K como XL147, XL765, BKM120 (buparlisib), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (dactolisib), CAL101 (idelalisib), GSK2636771 o TG100-115; inhibidor de MTOR tal como rapamicina (sirolimus), temsirolimus, everolimus, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235 o GDC0349; inhibidor de MEK tal como AZD6244, trametinib, PD184352, pimasertinib, GDC-0973 o AZD8330; e inhibidor del proteasoma tal como carfilzomib, MLN9708, delanzomib o bortezomib.
Otros agentes anticancerígenos que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen Adriamicina; dactinomicina; bleomicina; Vinblastina; cisplatino; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrino; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracamida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromate; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina O (incluida la interleucina O recombinante, o Ril2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-1 b; ipropplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamycina; ormaplatino; oxisurano; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros agentes anticancerígenos que se pueden emplear en combinación con un compuesto de la divulgación tales como 20-epi-análogos de 1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrino; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína morfogenética antidorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma de próstata; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados betalactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de Bfgf; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflarse; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela del canario; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cisporfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curación A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirélix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplac; irsogladina; isobengazola; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos lipófilos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; sk pared celular monofosforil lípido A+dietilestilbe; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en supresores de tumores múltiples; agente anticancerígeno mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulino; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas orales; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; modulador inmunológico basado en proteína A; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilería de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; R11 retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; santopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; senescencia derivada 1; oligonucleótidos sentidos; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplepentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdines; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitamina; vorozol; zanoterona;zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero.
Otros agentes anticancerígenos más que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, por ejemplo, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán, etc.), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitne, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.).
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, entre otros, análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina, etc.) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).
Ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, entre otros, alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, etc.), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, etc.), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, etc.), enzimas (p. ej., L-asparaginasa, etc.) o modificadores de la respuesta biológica (p. ej., interferón alfa, etc.).
Ejemplos de agentes alquilantes que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, entre otros, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.), alquilsulfonatos (p. ej., busulfán, etc.), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitne, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, entre otros, análogos del ácido fólico (p. ej., metotrexato, etc.), análogos de pirimidina (p. ej., fluorouracilo, floxuridina, citarabina, etc.) o análogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).
Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, entre otros, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona, etc.), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, etc.), estrógenos (por ej., dietilestilbestrol y etinilestradiol, etc.), antiestrógenos (p. ej., tamoxifeno, etc.), andrógenos (p. ej., propionato de testosterona, fluoximesterona, etc.), antiandrógenos (p. ej., flutamida, etc.) y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej. , leuprolida, etc.). Otros agentes que se pueden usar en los procedimientos y composiciones descritos en la presente memoria para el tratamiento o prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino, etc.), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona, etc.), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea, etc.), derivado de metilhidrazina (p. ej., procarbazina, etc.) y supresor adrenocortical (p. ej., mitotano, aminoglutetimida, etc.).
Ejemplos de agentes anticancerígenos que actúan deteniendo células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y que pueden usarse en combinación con un compuesto inhibidor irreversible de Btk incluyen, entre otros, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104), dolastatina 10 (también conocida como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (también conocido como CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (también conocida como NVP-XX-A-296 ), ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), Altorhyrtins (como Altorhyrtin A y Altorhyrtin C), Espongistatins (como Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356), epotilonas (como epotilona A, epotilona B, epotilona C (también conocida como desoxiepotilona A o dEpoA)), epotilona D (también conocido como KOS-862, dEpoB y desoxiepotilona B), epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocido como BMS -310705), 21-hidroxiepotilona D (también conocida como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona, Auristatin PE (también conocida como NSC-654663), Soblidotin (también conocida como<t>Z<t>-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ -3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Cryptophycin 52 (también conocido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto , también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI y RPR-258062A), Vitilevuamide, Tubulisin A, Canadensol, Centaureidin (también conocido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (también conocida como BTO-956 y D iMe ), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P ), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-569), Narcosina (también conocida como N<s>C-5366), Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocine (también conocido como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, también conocido como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobina (tal como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), Caribaeoside, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Fenilahistin (también conocido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Resverastatin fosfato de sodio, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) and SSR-250411 (Sanofi).
Ejemplos
Las siguientes preparaciones de compuestos de Fórmula Ia o Ib (Ejemplos) e intermedios (Referencias) se proporcionan para permitir a los expertos en la técnica comprender y practicar más claramente la presente divulgación. No deben considerarse limitativos del alcance de la divulgación, sino meramente ilustrativos y representativos del mismo.
Intermedio 1-1 ntermedio -2 ntermedio -3
Intermedio 1.4 Intermedio 1-5 ntermedio l-6
Intermedio ||-1 Intermedio II-2 Intermedio II-3
Intermedio II-4 Intermedio M-5 Intermedio
Intermedio H-7
Intermedio Intermedio ntermedio
Intermedio |||-4 Intermedio 111-5 Intermedio
Intermedio Intermedio Intermedio
Intermedio 111-10 Intermedio 111-11 ntermedio -12
Intermedio Intermedio 111.14 Intermedio III-5
Referencia 1
Síntesis de 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina(Intermedio I-1)
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (5,00 g, 29,56 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (60 ml), carbonato de potasio (8,10 g, 58,61 mmol, 2,00 eq.) y 1 -(3-cloropropil)pirrolidina (5,99 g, 40,57 mmol, 1,10 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con MeOH al 10 %/CH2Ch como eluyente para proporcionar 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina en forma de un aceite amarillo (4,80 g, 58 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281.
Referencia 2
Síntesis de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anMina(Intermedio I-2)
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se coloco una mezcla de 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-propil]pirrolidina (Intermedio I-1) (4,80 g, 17,12 mmol, 1,00 eq.), metanol (100 ml) y Pd al 10 %/C (500 mg). El matraz se desgasificó y se purgó con H25 veces. La mezcla se dejó agitar en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 h y el sólido se separó por filtración. La eliminación de disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina en forma de aceite color canela (4,10 g, 96%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251,2.
Referencia 3
Síntesis de 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]pirrolidina(Intermedio I-3)
En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó una mezcla de 4-bromo-2-metoxifenol (15,0 g, 73,88 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (300 ml), 1-(3-cloropropil)clorhidrato de pirrolidina (13,60 g, 73,88 mmol, 1,00 eq.), yoduro de potasio (12,26 g, 73,88 mmol, 1,00 eq.) y carbonato de potasio (20,4 g, 147,76 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 5 h a 70 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (6/1) para proporcionar 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]pirrolidina (Intermedio I-3) como un aceite marrón (18,5 g, 80%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 314,0.
Referencia 4
Síntesis de 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina(Intermedio I-4)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, se colocó una solución de 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]pirrolidina (Intermedio I-3) (18,0 g, 57,29 mmol, 1,00 eq.) en ácido acético (100 ml). A la solución en agitación se le añadió HNO3 (50 ml) gota a gota a 15°C. La solución resultante se dejó en agitación durante 3 h a 25 °C. Luego se detuvo la reacción mediante la adición de agua helada. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina en forma de un sólido amarillo (18,1 g, 88%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 359,0.
Referencia 5
Síntesis de 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]-propil}pirrolidina(Intermedio I-5)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (Intermedio I-4) (8,0 g, 22,27 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (200 ml), BPD (8,51 g, 33,51 mmol, 1,50 eq.), KOAc (4,38 g, 44,63 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)CI2 (1,63 g, 2,23 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de N2 a 110 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}pirrolidina(Intermedio I-5)como un sólido gris (6,1 g, 67%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 407,2.
Referencia 6
Síntesis de 2-fluoro-4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina(Intermedio I-6)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 2-fluoro-6-metoxifenol (4,6 g, 32,36 mmol, 1,00 eq.), acetonitrilo (150 ml), clorhidrato de 3-(pirrolidin-1-il)propano-1-ol (10,73 g, 58,26 mmol, 1,80 eq.), carbonato de potasio (12,3 g, 89,00 mmol, 2,75 eq.) y yoduro de potasio (9,67 g, 58,26 mmol, 1,80 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación a 80 °C durante 3 h. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/3) para proporcionar 1-[3-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)propil]pirrolidina en forma de un sólido amarillo (4,35 g, 53%). LCMS (ES) [M+1]+m/z 254,1.
Etapa 2
A un matraz de fondo redondo de 50 ml colocado en un baño de hielo a 0 °C se añadió 1-[3-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)propil]pirrolidina (4,35 g, 17,17 mmol, 1,00 eq.). A la mezcla resultante se añadió lentamente ácido nítrico (10 ml). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (50 ml). El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (1,0 M). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/5) para proporcionar 1-[3-(2-fluoro-6-metoxi-3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina en forma de un aceite amarillo. (1,52 g, 30%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 299,2.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una mezcla de 1-[3-(2-fluoro-6-metoxi-3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (1,52 g, 5,10 mmol, 1,00 eq.), metanol (30 ml) y Pd al 10 %/C (500 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (50 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina(Intermedio I-6)en forma de un aceite amarillo (1,27 g, 93%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 269,2.
Referencia 7
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-ol (Ejemplo 37 a continuación) (346 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq.) y POCI3 (4,5 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se vertió en agua. La mezcla se ajustó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 N) a pH ~ 8 y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El sólido se separó por filtración y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con MeOH al 25 %/CH2Ch (NH4OH al 0,1 %) como eluyente para proporcionar el producto deseado (Intermedio II-1) en forma de un sólido amarillo (214 mg, 59 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361,2.
Referencia 8
Síntesis de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-ol (Ejemplo 38 a continuación) siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio II-1 anterior. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con MeOH al 25 %/ CH2Cl2 (NH4OH al 0,1 %) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375,2.
Referencia 9
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2-metil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-3)
Etapa 1
A una solución a -78 °C de 3-metilciclopent-2-en-1-ona (14,40 g, 150,0 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (200 ml) en una atmósfera de N2 se añadió diisopropilamida de litio (LDA) (150 ml, 2,0 M en THF, 300,0 mmol, 2,00 eq.) durante 20 min. La solución resultante se dejó agitar a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de carbonato de dimetilo (14,85 g, 165,0 mmol, 1,10 eq.) en THF (150 ml) durante 20 min. La solución resultante se dejó calentar desde -78°C hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 h más. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de HCl (1,0 N) a 0 °C. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/1) para proporcionar 4-metil-2-oxociclopent-3-eno-1-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color marrón claro (6,13 g, 27%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 155,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 4-metil-2-oxociclopent-3-eno-1-carboxilato de metilo (6,13 g, 39,81 mmol, 1,00 eq.), metanol (100 ml) y 10 % Pd/C (400 mg). El matraz se lavó con nitrógeno tres veces, seguido de hidrógeno dos veces. La mezcla se dejó agitar en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/2) para proporcionar 4-metil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro (3,87 g, 62%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 157,2.
Etapa 3
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo y 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) siguiendo condiciones similares a las descritas en Ejemplo 37 a continuación y Referencia 7 anterior, excepto que el producto bruto final se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (8/1) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375,2.
Referencia 10
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-
4)
El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (preparado según el procedimiento bibliográfico informado en Organic Letters, 2004, Vol 6, No. 24, page 44411-4414) y 4-metoxi- 3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina(Intermedio I-2)siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Referencia 9 anterior, excepto que el producto bruto final se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con 10- 20 % de MeOH/diclorometano (0,1 % de NH4OH) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389,2.
Referencia 11
Síntesis de 3-[({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)metil]-1-metilpirrolidina(Intermedio II-5)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de 2-oxociclopentano1-carboxilato de metilo (14,2 g, 99,89 mmol, 1,00 eq.), tolueno (150 ml), etano-1,2-diol (12,4 g, 199,78 mmol, 2,00 eq.) y TsOH (860 mg, 4,99 mmol, 0,05 eq.). La solución se dejó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite al 25% (1/3) para proporcionar 1,4-dioxaespiro[4.4]nonano-6-carboxilato de metilo como aceite incoloro (6,5 g, 35%).
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 1,4-dioxaespiro [4,4]-nonano-6-carboxilato de metilo (6,5 g, 34,9 mmol, 1,00 eq.), metanol (60 ml), agua (30 ml) e hidróxido de sodio (2,78 g, 69,7,00 mmol, 2,00 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se trató con una solución acuosa saturada de NaH2PO4 hasta pH = 5 ~ 6). La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-6-carboxílico como un sólido blanco (3,94 g, 66%).
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se colocó una solución de 2-metoxi-5-nitrofenol (5,0 g, 29,56 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (70 ml), (1 -metilpirrolidin-3-il)metanol (6,8 g, 59,09 mmol, 2,00 eq.) y PPh3 (15,5 g, 59,09 mmol, 2,00 eq.). A esta solución en agitación se añadió una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (13,6 g, 59,09 mmol, 2,00 eq.) en diclorometano (30 ml) gota a gota a 0 °C en una atmósfera de N2. La solución resultante se dejó agitar durante 4 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Cl2 (1/8) para proporcionar 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina como un sólido amarillo claro (5,5 g, 70%). LCMS (ES) [M+1]+m/z 267,1.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi-metil)-1-metilpirrolidina (5,5 g, 20,65 mmol, 1,00 eq.), metanol (100 ml) y 10% Pd/C (500 mg). El matraz se lavó con nitrógeno tres veces seguido de hidrógeno dos veces. La mezcla se dejó agitar en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina en forma de un aceite de color marrón claro (4,8 g, 98%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 237,2.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de ácido 1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-6-carboxílico (preparado en la Etapa 2) (3,5 g, 20,31 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (50 ml), 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina (4,8 g, 20,31 mmol, 1,00 eq.), DIEA (5,24 g, 40,62 mmol, 2,00 eq.) y HATU (9,3 g, 24,46 mmol, 1,20 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en MPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de 15-25 % de MeCN en agua durante un período de 10 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar N-[4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil]-1,4-dioxaspiro[4. 4]nonano-6-carboxamida en forma de sal de TFA como un aceite amarillo (3,4 g, 43%). LCMS (ES) [M-TFA+1]+ m/z 390,2.
Etapa 6
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de N-[4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil]-1,4-dioxaspiro[4. 4]nonano-6-carboxamida (3,4 g, 8,71 mmol, 1,00 eq.), MeCN (50 ml), solución acuosa de HCl (17,5 ml, 2,0 N, 34,9 mmol, 4,00 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a 50 °C durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de N-[4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil]-2-oxociclopentano-1-carboxamida bruta en forma de un aceite amarillo (3,05 g, 91%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347,2.
Etapa 7
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de sal clorhidrato de N-[4-metoxi-3-[(1 -etilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil]-2-oxociclopentano-1-carboxamida (3,05 g, 8, 80 mmol, 1,00 eq.), tolueno (30 ml) y ácido polifosfórico (3 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se basificó con una solución acuosa de NaOH (2,0 N) hasta pH =8. La mezcla se extrajo con diclorometano/metanol (10/1) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con etil diclorometano/metanol (8/1) para proporcionar 8-metoxi-7-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-ol como aceite amarillo (2,6 g, 90%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 328,2.
Etapa 8
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de 8-metoxi-7-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-ol (2,6 g, 7,92 mmol, 1,00 eq.) y POCI3 (30 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de diclorometano, se añadió gota a gota a agua con hielo (100 ml) y se basificó con una solución acuosa de NaOH (2,0 N) hasta pH — 9. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con etildiclorometano/metanol (8/1) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,35 g, 49%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347,1.
Referencia 12
Síntesis de 6-cloro-2-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 11-6)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina (preparada en la síntesis del Intermedio 11-5, etapa 4) siguiendo el procedimiento sintético descrito para la síntesis de 1-[ 3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Intermedio II-1), excepto el 2-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo se utilizó en lugar de 2-oxociclopentano1-carboxilato de metilo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361,2.
Referencia 13
Síntesis de 1-[3-({4-doro-6-fluoro-8-metoxMH,2H,3H-cidopenta[c]quinoNn-7-N}oxi)propN]pirroNdina(Intermedio II-7)
El compuesto del título se preparó como se describe en la Referencia 11, Etapas 5-8, excepto que se usó 2-fluoro-4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina(Intermedio I-6)en lugar de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 379,2.
Referencia 14
Síntesis de 1-[3-({1-bencil-4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-1)
Etapa 1
A una solución a -20 °C de 1 -bencilpirrolidin-2-ona (1,00 g, 5,71 mmol, 1,00 eq.) en THF (20 ml) en atmósfera de N2 se añadió diisopropilamida de litio (LDA) (6,3 ml, 2,0 M en THF, 12,6 mmol, 2,20 eq.) gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se dejó agitar a -20 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. Se hizo pasar gas dióxido de carbono seco a través de esta solución a -20°C durante 0,5 h. Luego se detuvo la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl (6,3 ml) y luego se diluyó con agua. El pH se ajustó a 2=3 con HCl concentrado. La solución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 1 -bencil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico en forma de un aceite incoloro (700 mg, 56%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 220,2.
Etapa 2
A un vial de 40 ml cargado con una solución de ácido 1-bencil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (700 mg, 3,19 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (15 ml) se le añadió 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) (839 mg, 3,35 mmol, 1,05 eq.), diisopropiletilamina (825 mg, 6,38 mmol, 2,00 eq.) y hAt U (1,46 g, 3,84 mmol , 1,20 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-bencil-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida en forma de aceite marrón (1,15 g, 80%).<l>C<m>S (ES) [M+1]+ m/z 452,4.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una mezcla de 1-bencil-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida. (1,15 g, 2,55 mmol, 1,00 eq.) y POCl3(23 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a 110 °C en un condensador durante 3 h. La reacción se concentró a presión reducida y se inactivó con agua helada (20 ml). El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con una solución mixta de diclorometano/MeOH (V/V=10/1) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con éter de aceite/THF (TEA al 5%) (1/4) para proporcionar 1-[3-({1-bencil-4-cloro-8-metoxi-1H, 2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Intermedio III-1) como un sólido marrón (600 mg, 52%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 452,2.
Referencia 15
Síntesis de 1-[3-({4-doro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio
III-2)
Etapa 1
A una solución de 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (2,0 g, 17,67 mmol, 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro de sodio (848 mg, 21,20 mmol, 1,20 eq.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se dejó agitar en una atmósfera de N2 a 0 °C durante 0,5 h. A la solución anterior se añadió una solución de cloruro de p-metoxibencilo (3,32 g, 21,20 mmol, 1,20 eq.) en N,N-dimetilformamida (10 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h antes de enfriarla con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces.
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 40-60 % en agua durante un período de 8 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 %. ácido fórmico (FA)) para proporcionar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona como un aceite amarillo (2,87 g, 70%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 234,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, se colocó una solución de 1-[(4-metoxifenil)-metil]-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (2,00 g, 8,57 mmol, 1,00 eq.) en THF seco (40 ml). A la solución anterior se le añadió una solución de t-BuLi (12,3 ml, 1,6 M en pentano, 19,7 mmol, 2,3 eq.) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se dejó en agitación durante 1,5 h a -78 °C en una atmósfera de N2. Se dejó pasar gas CO2 seco a través de la solución anterior a -78°C durante 0,5 h. Después de calentar a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NNH4CI y se diluyó con agua. El pH se ajustó a 2=3 con HCl concentrado y luego se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico en forma de un aceite incoloro (2,10 g, 87%). LCMS (e S) [M+1]+ m/z 278,2.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una mezcla de ácido 1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,10 g, 7,57 mmol, 1,00 eq. ), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) (1,90 g, 7,59 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (30 ml), DI<e>A (1,96 g, 15,17 mmol, 2,00 eq.) y HATU (3,46 g, 9,10 mmol, 1,20 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éter de aceite/THF (5% TEA) (1/2) como eluyentes para proporcionar N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-carboxamida en forma de un aceite marrón (2,10 g, 54 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 510,2.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]- 5,5-dimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (1,50 g, 2,94 mmol, 1,00 eq.) y POCI3 (30 ml). La solución resultante se dejó agitar a reflujo durante la noche. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua helada y el valor del pH se ajustó a 8 con NaHCO3 (sólido). La mezcla se extrajo con una solución mixta de MeOH al 10 %/diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con éter de aceite/THF (1/2) (mezclado con TEA al 5%) para proporcionar 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il]oxi)propil]pirrolidina (Intermedio 111-2) como un aceite marrón (700 mg, 61%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390,2.
Referencia 16
Síntesis de 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-3)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una mezcla de 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}pirrolidina(Intermedio I-5)(2,8 g, 6,89 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (100 ml), 2-cloropiridina-3-carboxilato de metilo (1,77 g, 10,32 mmol, 1,50 eq.), carbonato de potasio (1,9 g, 13,75 mmol, 2,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (797 mg, 0,69 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10% para proporcionar 2-[5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]piridina- 3-carboxilato de metilo (1,6 g, 56%) como un sólido gris. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 416,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de 2-[5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]piridin-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 3,13 mmol, 1,00 eq.), etanol (50 ml), agua (5 ml), hierro en polvo (1,75 g, 31,30 mmol, 10,00 eq.) y NH4CI (830 mg, 15,52 mmol, 5,00 eq. .). La mezcla resultante se dejó en agitación a 90 °C durante 6 h. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10-15% para proporcionar 9-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H,6H-benzo[h]1. ,6-naftiridin-5-ona como un sólido rojo (780 mg, 71%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 354,1.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 9-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H,6H-benzo[h]1,6-naftiridin-5-ona (740 mg, 2,09 mmol, 1,00 eq.) y POCI3 (10 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 6 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua helada. El valor del pH de la mezcla se ajustó a 7 con NaHCO3 (sólido). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 10-15 %/diclorometano para proporcionar 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-3)como un sólido amarillo claro (430 mg, 55%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372,1.
Referencia 17
Síntesis de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio 111-4)
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento sintético similar al descrito en la Referencia 16 anterior excepto que se usó 2-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-cloropiridina-3-carboxilato de metilo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,2.
Referencia 18
Síntesis de 1-[3-({6-doro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111
5)
Etapa 1
En una mezcla a 0 °C de hidruro de sodio (7,78 g, 60 % en aceite mineral, 194,58 mmol, 1,10 eq.) iA n THF (200 ml) en N2 se añadió una solución de azepan-2-ona (12,0 g, 106,1 mmol, 1,00 eq.) en THF (100 ml) gota a gota durante 30 min. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 30 min a 0°C. A esta mezcla resultante se añadió una solución de cloruro de p-metoxibencilo (18,2 g, 116,21 mmol, 1,10 eq.) en THF (100 ml) gota a gota durante 20 min. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h y se enfrió rápidamente con agua en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/1) para proporcionar 1-[(4-metoxifenil)metil]azepan-2-ona como un aceite amarillo claro (7,2 g, 29 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 234,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, se colocó una solución de 1-[(4-metoxifenil)-metil]azepan-2-ona (7,3 g, 31,29 mmol, 1,00 eq.) en THF (150 ml). A la solución resultante a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota diisopropilamida de litio (LDA) (39,2 ml, 2 M, 78,3 mmol, 2,5 eq.). La solución resultante se dejó agitar a -78°C durante 30 min. A la solución anterior se le añadió una solución de carbonato de dimetilo (5,6 g, 62,6 mmol, 2,0 eq.) en THF (50 ml) a -78°C. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con 105 MeOH/CH2Ch dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/1) para proporcionar 1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxoazepan-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite amarillo (6. 8 g, 75%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 292,1.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 1-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxoazepan-3-carboxilato de metilo (6,7 g, 23,00 mmol, 1,00 eq.), metanol (100 ml) e hidróxido de sodio (2,76 g, 69,00 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~6 con HCl acuoso (1,0 M) y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 10 %/diclorometano para proporcionar ácido 1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxoazepan-3-carboxílico, un sólido amarillo (6,1 g, 96 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 278,1.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó una mezcla de ácido 1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxoazepan-3-carboxílico (6,1 g, 22,00 mmol, 1,00 eq.), CH2Ch (300 ml ), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) (6,1 g, 24,13 mmol, 1,10 eq.), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (14,2 g , 109,87 mmol, 5,00 eq.) y HATU (9,2 g, 24,20 mmol, 1,10 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se lavó con H2O (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante flash cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 10 %/diclorometano como eluyentes para proporcionar N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxoazepano-3-carboxamida como aceite amarillo (8,1 g, 72 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 510,3.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]fenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxoazepano-3-carboxamida (2, 5 g, 4,91 mmol,1,00 eq.) y POCI3 (30 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua helada (30 ml). La mezcla de reacción se trató con carbonato de potasio (sólido) hasta pH ~99 y se extrajo con una solución mixta de 20% de diclorometano/80% de MeOH tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con 10-20% MeOH/diclorometano/metanol (NH4OH al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título(Intermedio 111-5)como un sólido amarillo (0,9 g, 47 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390,2.
Referencia 19
Síntesis de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio 111-6)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 4-oxo-tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (5,64 g, 35,69 mmol, 1,00 eq.), tolueno (100 ml), etano-1 ,2-diol (4,43 g, 71,39 mmol, 2,0 eq.), p-TsOH (615 mg, 3,57 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar durante 24 h a reflujo en una trampa limpia. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite al 20% para proporcionar 1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-6-carboxilato de metilo como un aceite incoloro (6,7 g, 93%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 203,1.
Etapa 2
En una mezcla de metil 1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-6-carboxilato de metilo (6,70 g, 33,16 mmol, 1,00 eq.) en MeOH/THF/H2O (50 ml/50 ml/50 ml) se añadió NaOH (2,65 g, 66,32 mmol, 2,0 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a pH 5~6 con HCl acuoso (1,0 N), se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-6-carboxílico como un sólido blanco (3,97 g, 64%). LCMS (ES) [M-1]-m/z 187,1.
Etapa 3
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Referencia 11, Etapas 5-8 pero usando ácido 1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-6-carboxílico y 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2). El producto bruto final se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 10%/CH2CI2 (NH4OH al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 377,2.
Referencia 20
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-7)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) y 4-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato de etilo siguiendo secuencias sintéticas similares a las descritas para la síntesis. de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-ol en el Ejemplo 37 a continuación y (Intermedio II-1 anterior, excepto que final El producto bruto se purificó mediante MPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45|jM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 25-45 % en agua durante un período de 12 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 %. ácido fórmico (FA)) para proporcionar el compuesto deseado de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Intermedio III-7) como sal de formiato LCMS (<e>S) [M-FA+1]+ m/z 363,2.
Referencia 21
Síntesis de 8-(benciloxi)-6-doro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 111
8)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de 4-(benciloxi)cidohexan-1-ona (10,0 g, 48,96 mmol, 1,00 eq.) en THF (100 ml). El matraz se colocó en un baño de hielo, a la solución se le añadió hidruro de sodio (2,35 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 58,75 mmol, 1,20 eq.) y carbonato de dimetilo (6,62 g, 73,49 mmol, 1,50 eq.) en atmósfera de Atmósfera de N2. La mezcla resultante se dejó agitar en un baño de aceite a 80°C durante 2 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(benciloxi)-2-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro (12,5 g, 97%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 263,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 5-(benciloxi)-2-oxo-ciclohexano-1-carboxilato de metilo (9,18 g, 35,00 mmol, 1,00 eq.), etano-1,2-diol (21,7 g, 349,62 mmol, 10,00 eq.), p-TsOH (1,81 g, 10,50 mmol, 0,30 eq.) y tolueno (100 ml). La solución resultante se dejó agitar a 125 °C durante 16 h con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo restante se diluyó con 200 ml de H2O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseado de metil 8-(benzoiloxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-6-carboxilato en forma de un aceite amarillo (10,8 g).
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de metil 8-(benciloxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-6-carboxilato (5,50 g, 17,95 mmol, 1,00 eq.), metanol (100 ml), agua (10 ml) e hidróxido de sodio (3,59 g, 89,75 mmol, 5,00 eq.) en porciones. La solución resultante se dejó agitar a 60 °C durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl acuoso (2,0 N). La mezcla se extrajo con MeOH al 10 %/CH2Ch cinco veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseado de ácido 8-(benciloxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-6-carboxílico como aceite amarillo (4,75 g, 91%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 293,1.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de ácido 8-(benciloxi)-1,4-dioxaspiro-[4,5]decano-6-carboxílico (4,50 g, 15,39 mmol, 1,00 eq.), N, N-dimetilformamida (60 ml), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (3,85 g, 15,34 mmol, 1,00 eq.), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (5,96 g, 46,12 mmol, 3,00 eq.) y HATU (8,78 g, 23,09 mmol, 1,50 eq.). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla resultante se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 8-(benciloxi)-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1,4-dioxaspiro[4. 5]decano-6-carboxamida como aceite amarillo (5,13 g, 64%) de. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 525,3.
Etapa 5
En una mezcla a 0 °C de 8-(benciloxi)-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-6-carboxamida (5,13 g, 9,78 mmol, 1,00 eq.) en THF (50 ml) se añadió acuosa. HCl (37 % 15 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con agua. NaOH (2,0 N). La mezcla resultante se extrajo cuatro veces con MeOH/CH2Ch al 10%. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(benciloxi)-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-oxociclohexano-1-carboxamida como aceite bruto marrón (4, 56 g, 97%). LCMS (ES) [M+1]+m/z 481,3.
Etapa 6
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de 5-(benciloxi)-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-oxociclohexano-1 -carboxamida (4,56 g, 9,49 mmol, 1,00 eq.) y POCI3 (15 ml). La solución resultante se dejó agitar a 100 °C durante 2 manos y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 100 ml de agua helada. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con agua, NaOH (2,0 N) y la mezcla se extrajo con MeOH al 10 %/CH2Ch cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar (benciloxi)-6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8 bruto.
9,10-tetrahidrofenantridina (Intermedio III-8) como aceite bruto marrón (4,12 g, 90%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 481,2.
Referencia 22
Síntesis de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-3-metil-1H,2H,3H,4H-benzo[c]2,7-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio
III-9)
Etapa 1
A una solución a 78 °C de 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-metilo (2,0 g, 7,78 mmol, 1,00 eq.) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina. (DIEA) (2,0 g, 15,56 mmol, 2,0 eq.) seguido de Tf2O (3,28 g, 11,67 mmol, 1,50 eq.) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 25 %/éter de aceite para proporcionar 1-(terc-butil)-3-metil-4-(((trifluorometil)-sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato como un aceite amarillo (2,4 g, 80%). LCMS (ES) [M+1]+m/z 390,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de 1-(terc-butil)-3-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato (479 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.), dioxano (8 ml), agua (2 ml), 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}pirrolidina (Intermedio I-5) (500 mg, 1,23 mmol, 1,0 eq.), Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,123 mmol, 0,1 eq.) y NaHCO3 (326 mg, 3,07 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se dejó agitar a reflujo en una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 50%/éter de aceite para proporcionar 1-(terc-butil)3-metil-4-(5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato como un sólido marrón (216 mg, 34%). LCMS (E<s>) [M+1]+ m/z 520,3.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una mezcla de 1 -(terc-butil) 3-metil-4-(5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato (216 mg, 0,415 mmol, 1,00 eq.), MeOH (10 ml) y Pd al 10 %/C (50 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (10 ml) y se filtró a través de un pequeño lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar terc-butil 5-hidroxi-9-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridina- 3(4H)-carboxilato como aceite marrón (200 mg, 95%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 458,3.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó terc-butil 5-hidroxi-9-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2-dihidrobenzo[c][2,7] naftiridina-3(4H)-carboxilato (200 mg, 0,436 mmol, 1,00 eq.) seguido de POCh(10 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 110 °C durante 2 h. Los volátiles orgánicos se redujeron a presión reducida. Al residuo se le añadieron 5 ml de hielo/agua y el valor del pH se ajustó a 8 con Na2CO3 (sólido). El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar 5-cloro-9-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4tetrahidrobenzo[c][2,7]naftiridina (180 mg, 91%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 376,1.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una mezcla de 5-cloro-9-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[c] [2,7]naftiridina (180 mg, 0,478 mmol, 1,00 eq.), acetonitrilo (5 ml), agua (2 ml), CH2O (37 % (ac.), 0,2 ml) y NaBHaCN (74,6 mg, 1,18 mmol, 2,5 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y se sometió a MPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 20-40 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico (FA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título (Intermedio 111-9) en forma de sal de formiato como un sólido marrón (110 mg, 59%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 390,3.
Referencia 23
Síntesis de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio IN-10)
Etapa 1
A una solución de ácido 3-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoico (50,0 g, 230,4 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (1200 ml) se le añadió 2,2-dimetil-1,3 -dioxano-4,6-diona (33,1 g, 230,4 mmol, 1,00 eq.), EDCI (48,7 g, 253,4 mmol, 1,10 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (30,9 g,253,4 mmol, 1,10 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se lavó con H2O (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar terc-butil 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-(il)-2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato como un sólido blanquecino (60,5 g, 77%).<l>C<m>S (ES) [M-1]-m/z 342,1.
Etapa 2
A una solución a 0 °C de terc-butil N-[4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-2-metil-4-oxobutan-2-il] Se añadió carbamato (60,5 g, 176,2 mmol, 1,00 eq.) en AcCN/AcOH (600 ml, V/V=3:1) NaBH4 (20,1 g, 528,6 mmol, 3,00 eq.) en porciones durante 15 mín. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente 15 de MeCN al 40 % en agua hasta MeCN al 71 % en agua durante un período de 9 min, en que ambos disolventes contienen 0,1% de TFA) para proporcionar 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-2-metilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (35,5 g, 61%). LCMS (ES) [M-1]-m/z 328,1.
Etapa 3
A una solución de N-[4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-2-metilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo (35,5 g, 107,9 mmol, 1,00 eq.) en metanol (150 ml) se añadió dioxano (150 ml) que se saturó recientemente con clorhidrato (gas). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de 2-(3-amino-3-metilbutil)malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco (23,5 g, 86%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 218,1.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de metanol (150 ml), clorhidrato de 2-(3-amino-3-metilbutil)propanodioato de 1,3-dimetilo (23,5 g, 92,9 mmol, 1,00 eq.) y TEA (28,1 g, 278,7 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a 65 °C durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se volvió a disolver con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó 6,6-dimetil-2-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco (20,3 g, bruto). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 186,2.
Etapa 5
A una solución de 6,6-dimetil-2-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo (10,0 g, 54,0 mmol 1,00eq.) en una solución mixta de THF/MeOH/H2O (100 ml, V/V/V = 5:5:1) se añadió hidróxido de litio monohidrato (4,54 g, 108,0 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (20 ml), se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso (1,0 N) hasta pH ~ 4 y la mezcla resultante se extrajo con CH2Ch/MeOH (V/V=5:1, 3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6,6-dimetil-2-oxopiperidin-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (7,8 g, 84%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 172,2.
Etapa 6
A una solución de ácido 6,6-dimetil-2-oxopiperidin-3-carboxílico (8,0 g, 46,7 mmol, 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añadió TEA (12,0 g, 116,8 mmol, 2,50 eq.), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (14,0 g, 56,0 mmol, 1,20 eq.), HOBt (9,5 g, 70,0 mmol, 1,50 eq.) y EDCI (13,4 g, 70,0 mmol, 1,50 eq.). La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de 5 % de MeCN en agua a 30 % de MeCN en agua durante un período de 7 min., en que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA) en múltiples ejecuciones para proporcionar N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-6,6-dimetil-2-oxopiperidina-3-carboxamida como un sólido blanco (16,8 g, 89%). LCMS (<e>S) [M+1]+ m/z 404,2.
Etapa 7
En un tubo sellado de 250 ml, se colocó una solución de POCI3 (100 ml) y N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-6,6-dimetil-2-oxopiperidina-3-carboxamida (10,0 g, 24,8 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó a 170 °C durante 7 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en agua con hielo (50 ml) y se basificó cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH (2,0 N) (pH ~ 8) y se extrajo con CH2Ch/MeOH (V/V = 5: 1, 3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El bruto se diluyó con DMF (50 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 40 % en agua hasta MeCN al 71 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA) durante múltiples ejecuciones para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. El compuesto se purificó adicionalmente mediante una columna de gel de sílice eluida con DCM/MeOH (4/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (0,5447 g, 5%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD-d4) 87,20 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,17 (t, J=5,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,25-3,10 (m, 6H), 2,92 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,07-2. 02 (m, 5H), 1,83 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 404,2.
Referencia 24
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]piperidina(Intermedio III-11)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol y cloruro de hidrógeno de 1-(3-cloropropil)piperidina siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente para elIntermedio II-1. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375,1.
Referencia 25
Síntesis de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]-3,3-dimetilpirrolidina(Intermedio m-12)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (10,0 g, 59,17 mmol, 1,00 eq.), CH3CN (200 ml), 1-cloro-3-yodopropano (18,11 g, 88,76 mmol, 1,50 eq.) y carbonato de potasio (16,33 g, 118,34 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a 85 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/2) para proporcionar 2-(3-cloropropoxi)-1-metoxi-4-nitrobenceno como un sólido blanquecino (7,86 g. 54%).
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una mezcla de 2-(3-cloropropoxi)-1-metoxi-4-nitrobenceno (5,0 g, 20,41 mmol, 1,00 eq.), CH3CN (100 ml), 3, clorhidrato de 3-dimetilpirrolidina (2,76 g, 20,41 mmol, 1,00 eq.), Cs2CO3 (13,31 g, 40,82 mmol, 2,00 eq.) y KI (6,78 g, 40,82 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar durante 16 h a 80°C y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]-3,3-dimetilpirrolidina en forma de un sólido amarillo (5,21 g, 83%). LCMS (ES) m/z 309,1 [M+1]+.
Etapa 3 ~ Etapa 6
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]-3,3-dimetilpirrolidina siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis delIntermedio II-1anteriormente. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) m/z 389,2 [M+1]+.
Referencia 26
Síntesis de [3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]dimetilamina(Intermedio III-13)
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de hidrógeno de 2-metoxi-5-nitrofenol y 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente para la síntesis delIntermedio II-1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 7,33 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 4H), 3,05 (t, J=6,9 Hz, 2H ), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,96-1,91 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 335,1.
Referencia 27
Síntesis de [3-([4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]dietilamina(Intermedio III-14)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol y 3-cloro-N,N-dietilpropan-1-amina siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente para la síntesis delIntermedio II-1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 7,32 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,02 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,811-2,55 (m, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,02-1, 91 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 363,2.
Referencia 28
Síntesis de 4-[3-([4-cloro-8-metoxi-1H, 2H, 3H-cidopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]morfolina(Intermedio III-15)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol y 4-(3-cloropropil)morfolina siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis delIntermedio II-1anterior. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 377,2.
Los ejemplos 1-21, 31-32, 35-70, 72-78 y 83-195 quedan fuera del alcance de las reivindicaciones, pero se conservan como información de antecedentes útil.
Ejemplo 1
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y metilamina (2,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 siguiente, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPL<c>preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356,2.
Ejemplo 2
Síntesis de formiato de 2-metoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y metilamina (2,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 a continuación, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 80 °C durante 2 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,2.
Ejemplo 3
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-4-amina
Una mezcla de 1-[3-({4-doro-8-metoxi-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]-pirrolidina(Intermedio II-1)(250 mg, 0,69 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (5 ml) y t-BuONa (331 mg, 3,45 mmol, 5,00 eq.) en un vial de reacción de microondas se purgó con N2 durante 5 min. A la solución se le añadió propan-2-amina (285 mg, 4,83 mol, 7,00 eq.) y precatalizador de BrettPhos 3° (64 mg, 0,07 mmol, 0,10 eq.). Después de purga con N2 durante 2 minutos adicionales, la solución resultante se selló y se sometió a un reactor de microondas (l2ü °C, 1,5 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se inactivó con H2O. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se volvió a disolver en DMSO, se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-25%) en agua durante un período de 10 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (70 mg, 15 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.
Ejemplo 4
Síntesis de trifluoroacetato de 2-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)etan-1-ol
El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-aminoetano-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-25 % en agua durante un período de 10 min, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,3.
Ejemplo 5
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-(2-feniletil)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml mantenido en atmósfera de nitrógeno seco se colocó 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi) propil]pirrolidina(Intermedio II-1)(150 mg, 0,42 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (10 ml), 2-feniletan-1-amina (103 mg, 0,85 mmol, 2,00 eq. ), Cs2CO3 (277 mg, 0,85 mmol, 2,00 eq.), Pd2(dba)3CHCl3 (43 mg, 0,05 mmol, 0,10 eq.) y 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (26 mg , 0,04 mmol, 0,10 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó en agitación a 100 °C en una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con agua (5 ml). Después de eliminar los volátiles, el residuo se volvió a disolver en DMS<o>, se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-20 % en agua durante un período de 1 min y 20 %-43%de MeCN en agua durante un período de 6,5 min, en que ambos disolventes contienen 0,1%de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título como un semisólido amarillo (102,0 mg, 36 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 446,3.
Ejemplo 6
Síntesis de formiato de 8-metoxi-2-metil-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de propan-2-amina (248 mg, 4,20 mmol, 2,00 eq.), 1,4-dioxano (20 ml), sulfato de sodio (895 mg, 6,30 mmol, 3,00 eq.), tBuONa (604 mg, 6,30 mol, 3,00 eq.), precatalizador de BrettPhos 3° (381 mg, 0,42 mmol, 0,20 eq.) y 1-[3-({4-cloro-8-metoxi -2-metil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Intermedio II-3) (787 mg, 2,10 mmol, 1,00 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a 90 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 17-34 % en agua durante un período de 7 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (102,8 mg, 12,3 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,4.
Ejemplo 7
Síntesis de formiato de N-ciclobutil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclobutilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5 anterior, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 8-24 % de MeCN en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (153,8 mg, 19%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,4.
Ejemplo 8
Síntesis de trifluoroacetato de N-ciclopentil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de H3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclopentilamina, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 130 °C durante 2,5 h. La solución de reacción bruta se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10 %. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (SunFire Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 36-49 % en agua durante un período de 8 min, en que ambos disolventes contienen 0,05 % TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (522,9 mg, 49%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410,4.
Ejemplo 9
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-metil-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
En un tubo sellado de 50 ml se colocó una mezcla de 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c] ]quinolin-4-amina (Ejemplo 3) (110 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.), etanol (10 ml), CH2O (ac. 37%) (0,23 ml, 2,90 mmol, 10,00 eq.) y NaBHaCN (54 mg, 0,86 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se dejó en agitación a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación mediante HpLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 20-32 % en agua durante un período de 9,5 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (18,5 mg, 10 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,2.
Ejemplo 10
Síntesis de formiato de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y pirrolidina, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la solución de reacción se dejó en agitación a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 14 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-22 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1%de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde oscuro (119,3 mg, 65 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,2.
Ejemplo 11
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-7-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
En un vial de 40 ml se colocó 3-[({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)metil]-1-metilpirrolidina (Intermedio II-5 ) (300 mg, 0,86 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (6 ml), propan-2-amina (255 mg, 4,31 mmol, 5,00 eq.), t-BuONa (165 mg, 1,72 mmol, 2,00 eq.) y precatalizador de Brettphos 3° (78,4 mg, 0,086 mmol, 0,10 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se purgó con N2 durante 5 min, se selló y se dejó en agitación a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida. El residuo restante se volvió a disolver en DMSO, se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 19-24 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (203,1 mg, 39 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,4.
Ejemplo 12
Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 11-2)y tetrahidro-2H-pirano-4-amina como se describe anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-33 % en agua durante 10 período mínimo, en que ambos disolventes contienen 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,3.
Ejemplo 13
Síntesis de formiato de 2-metoxi-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y propan-2-amina siguiendo un procedimiento como se describe anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-30 % en agua durante 7 min. período, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,3.
Ejemplo 14
Síntesis de trifluoroacetato de N-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y acetamida, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5 anterior excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45<j>M, l2o g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de 15-45 % de MeCN en agua durante un período de 9 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384,2.
Ejemplo 15
Síntesis de formiato de 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-il}amino)etan-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y 2-aminoetano-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA), caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400,2.
Ejemplo 16
Síntesis de trifluoroacetato de (1r,3r)-3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclobutano-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y trans-3-aminociclobutan-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 2045|jM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 6-31%en agua durante un período de 9 min, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412,3.
Ejemplo 17
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-[(3R)-oxolan-3-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (R)-tetrahidrofuran-3-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El producto bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 11-28 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) (FA)) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (138,4 mg, 33%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412,4.
Ejemplo 18
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-[(3 S)-oxolan-3-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (S)-tetrahidrofuran-3-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El producto bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 11-28 % de MeCN en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) (FA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412,4.
Ejemplo 19
Síntesis de formiato de N-ciclopropil-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y ciclopropanamina siguiendo un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 3 anterior, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-35%en agua durante un período de 7 min., en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,2.
Ejemplo 20
Síntesis de formiato de 2-metoxi-6-(metilamino)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-8-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 8-(benciloxi)-6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 111-8)y metilamina (2,0 M en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,2.
Ejemplo 21
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una mezcla de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil] pirrolidina(Intermedio II-1)(250 mg, 0,69 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (10 ml), t-BuONa (331 mg, 3,45 mmol, 5,00 eq.), propan-2-amina (285 g, 4,83 mol, 7,00 eq.), Pd2(dba)3 (321 mg, 0,35 mmol, 0,50 eq.) y PCy3 (26 mg, 0,069 mmol, 0,10 eq.). La solución resultante se dejó en agitación durante 5 h a 90°C en una atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 8-32 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (66,4 mg, 22%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 327,3.
Ejemplo 22
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina
Etapa 1
A un tubo sellado de 8 ml bajo N2 se añadió una mezcla de 1-[3-((1-bencil-4-cloro-8-metoxMH,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propM]pirrolidina(Intermedio III-1)(300 mg, 0,66 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (4 ml), MeNH2 (1,6 ml, 2,0 M en T<h>F, 3,32 mmol, 5,00 eq.), t-BuONa (127 mg, 1,32 mmol, 2,00 eq.) y precatalizador de Brettphos 3° (30 mg, 0,0332 mmol, 0,05 eq.) posteriormente. Se selló el vial y se dejó agitar la solución a 90°C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con 33% de éter de aceite en THF (ambos conteniendo 5% de trimetilamina) para proporcionar el producto deseado de 1-bencil-8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina como un sólido de color marrón claro. LCMS (ES) [M 1]+m/z 447,2.
Etapa 2
A una solución de 1-bencil-8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina (115 mg, 0,26 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (3 ml) y CH3CO2H (0,1 ml) se añadió Pd al 10 %/C (10 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (5 ml), se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 13-35 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro (32,7 mg, 22 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 357,2.
Ejemplo 23
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2c]-quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({1-bencil-4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-I), como se describe en el Ejemplo 22, Etapa 1 anterior, excepto que se usó propan-2-amina en lugar de metilamina. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-40 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro (22,5 mg, 13%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,2.
Ejemplo 24
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N,2,2-trimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il]oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-2)y metilamina (1,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22 Etapa 1 anterior, excepto que la mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 15-32 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%para proporcionar el compuesto del título en aceite color marrón (85,5 mg, 18%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,2.
Ejemplo 25
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-2,2-dimetil-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il]oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-2)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Etapa 1 anterior. La mezcla de reacción bruta se diluyó con N,N-dimetilformamida, se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 19-35 % en agua) durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (118,1 mg, 24 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413,2.
Ejemplo 26
Síntesis de formiato de 9-metoxi-N-metil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina
Etapa 1
En un tubo sellado de 40 ml mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió una mezcla de 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-3)(210 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq.), Cs2Cü3 (368 mg, 1,13 mmol, 2,00 eq.), 1,4-dioxano (10 ml), MeNH/THF (1 M en THF , 1,7 ml, 1,68 mmol, 3,00 eq.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (35 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.), Pd2(dba)3CHCl3 (59 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con 10-20 % de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado de 9-metoxi-N-metil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina como un aceite amarillo (116 mg, 56%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 367,2.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de 9-metoxi-N-metil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina (111 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml) y Pd al 10 %/<c>(50 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se diluyó con MeOH (50 ml) y los sólidos se separaron por filtración a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N-dimetilformamida (5 ml), se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua durante un período de 1,5 min y 5-20 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (57,1 mg, 41 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371,1.
Ejemplo 27
Síntesis de trifluoroacetato de 9-metoxi-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-na1tiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-3)siguiendo un procedimiento similar al anterior descrito en el Ejemplo 26, excepto que se usó propan-2-amina en lugar de metilamina en la Etapa 1. El producto bruto final se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua durante un período de 1 min y MeCN al 5-25 % en agua durante un período de 7 min en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 399,2.
Ejemplo 28
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({9-metoxi-5-metil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-naftiridin- 8-il}oxi)-propil]pirrolidina (Intermedio 111-3) (220 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (20 ml), trimetil-1,3,5,2,4, 6-trioxatriborinano (598 mg, 50 %/p en THF, 2,37 mmol, 4,00 eq.), Cs2CO3 (580 mg, 1,78 mmol, 3,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO, se filtró y se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con M eOH/C^Ch al 10-15 % para proporcionar el producto deseado de 1-[3-([9-metoxi-5-metilbenzo[h]. ]1,6-naftiridin-8-il]oxi)propil]pirrolidina como un sólido amarillo (155 mg, 75%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 352,2.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de 1-[3-([9-metoxi-5-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il]oxi)propil]pirrolidina (150 mg, 0,43 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml), Pd al 10 %/C (15 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y luego se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (globo) durante 4 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 12-25 % en agua durante un período de 8 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (20,4 mg, 8 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356,2.
Ejemplo 29
Síntesis de formiato de 9-metoxi-N,2-dimetil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina
Etapa 1
En un tubo sellado se colocó una solución de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio 111-4)(200 mg, 0,52 mmol, 1,00 eq.), DMSO (10 ml) y CH3NH) (5,2 ml, 1 M en THF, 5,2 mmol, 10,00 eq.). La solución resultante se selló y se dejó en agitación a 120 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con una solución mixta de MeOH al 20%/CH2Ch. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 5-20%/CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado de 9-metoxi-N,2-dimetil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina como un sólido amarillo (125 mg, 63%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 381,3.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de 9-metoxi-N,2-dimetil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina (125 mg, 0,33 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml) y Pd/C al 10 % (15 mg). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-17 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23,3 mg, 16 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,3.
Ejemplo 30
Síntesis de formiato de 9-metoxi-2-metil-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridina-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-4), siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 anterior, excepto que se usó propan-2-amina en lugar de metilamina. El producto bruto final se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-25 % en agua durante un período de 7,5 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) (FA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (33,1 mg, 24%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413,3.
Ejemplo 31
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({9-metoxi-2,5-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-na1tiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-4), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28 anterior. El producto bruto final se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-35 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido amarillo (31,4 mg, 17%). LCMS (ES) [M+1]+m/z 370,2.
Ejemplo 32
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({5-ciclopropil-9-metoxi-2-metil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]-pirrolidina(Intermedio 111-4)(210 mg, 0,54 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (20 ml), ácido ciclopropilborónico (94 mg, 1,09 mmol, 2,00 eq.), Cs2CO3 (356 mg, 1,09 mmol, 2,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,05 mmol, 0,10 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó agitar a 110°C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 5-20 % para proporcionar el producto deseado de 1-[3-([5-ciclopropil-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6 -naftiridin-8-il]oxi)propil]pirrolidina como un sólido amarillo (135 mg, 63%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 392,2.
Etapa 2
En una solución a t.a. de 1-[3-([5-ciclopropil-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-il]oxi)propil]pirrolidina (95 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió una solución de 1,4-dioxano (1 ml) saturada con HCl (gas). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar la correspondiente sal HCl de 1-[3-([5-ciclopropil-9-metoxi-2-metilbenzo[h]1,6-naftiridin-8-1]oxi)propil]pirrolidina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de la sal de HCl anterior en metanol (10 ml) y Pd al 10 %/C (10 mg). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y luego se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 20-33 % en agua durante un período de 7,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo oscuro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,2.
Ejemplo 33
Síntesis de formiato de 10-metoxi-N-metil-9-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio 111-5)y metilamina (1,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Etapa 1. La mezcla en bruto se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-Cl8, XBridge 5|jM). columna, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 5-17 % de MeCN en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,2.
Ejemplo 34
Síntesis de formiato de 10-metoxi-N-(propan-2-il)-9-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolina-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-5)siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Etapa 1, excepto que se usó propan-2-amina en lugar de metilamina. La mezcla bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-21 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido gris. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413,3.
Ejemplo 35
Síntesis de formiato de 1-[3-({8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
A una mezcla de 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il]oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-2)(80,00 mg; 0,21 mmol) y zinc (300 mg, 4,6 mmol, 22 eq.) en MeOH se añadió HCl acuoso (37 %, 0,5 ml). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 72 h y se filtró a través de un pequeño lecho de celite. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el residuo se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 minutos), en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356,2.
Ejemplo 36
Síntesis de formiato de 1-[3-({4-ciclopropil-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Una mezcla de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-2)(80,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborónico (44,06 mg; 0,51 mmol; 2,50 eq.) y K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol, 3,0 eq.) en un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y agua (1,0 ml) en un vial sellado con N2 se purgó durante 10 min. A la mezcla resultante se añadió Pd2(dba)3 (62 mg, 0,067 mmol, 0,32 eq.). Se selló el vial y se dejó la mezcla en agitación a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con PrOH/cloroformo al 30%. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 pM, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,4.
Ejemplo 37
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-ol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una mezcla de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina(Intermedio I-2)(1,00 g, 3,99 mmol, 1,00 eq.), 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo (655 mg, 4,19 mmol, 1,05 eq.), p-TsOH (69 mg, 0,20 mmol, 0,05 eq.) y tolueno (25 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 110 °C durante 1 h. Después de que el material de partida se consumiera por completo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió ácido polifosfórico (1 ml). La mezcla se dejó en agitación a 100 °C durante 1,0 h. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se diluyó con 100 ml de H2O y el valor del pH de la solución se ajustó a 9 con una solución acuosa de NaOH (2 N). La mezcla se extrajo con un disolvente mixto de 20%PrOH/80%CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado a presión reducida. El residuo se sometió a purificación en HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 17-32 % en agua durante 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA), caudal: 20 ml/min, longitud de onda UV del detector: 254 nm) para producir el compuesto del título en forma de un sólido gris.
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 343,2.
Ejemplo 38
Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina (Intermedio I-2) siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 37, excepto que el etil 2-oxociclohexano-1- Se usó carboxilato en lugar de 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375,2.
Ejemplo 39
Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-N-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 11-2)y 1-isopropilpiperidin-4. -amina, siguiendo un procedimiento descrito en el Ejemplo 3, excepto que el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5|jM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-30 % en agua durante un período de 7,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 481,4.
Ejemplo 40
Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21. El producto bruto se purificó mediante HPLC inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 8-32 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar los compuestos del título en forma de un aceite de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341,3.
Ejemplo 41
Síntesis de formiato de N-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}-1-metilpiperidin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de H3-({4-cloro-8-metoxMH,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio II-1)y 1-metilpiperidin-4-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, excepto que el producto bruto se purificó mediante preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 439,4.
Ejemplo 42
Síntesis de formiato de 2-metoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y tetrahidro-2H-pirano-4-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante preparativa inversa (Prep-Cl8, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,3.
Ejemplo 43
Síntesis de formiato de N-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}-1-(propan-2-il)piperidina-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 1-isopropilpiperidin-4-amina siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40%) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1%de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 467,4.
Ejemplo 44
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-(oxetan-3-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de H3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y oxetan-3-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-38%) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,3.
Ejemplos 45 y 46
Síntesis de 7-metoxi-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (45) y 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (46)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 3,4-dimetoxibencenamina (7,5 g, 48,96 mmol, 1,00 eq.), tolueno (100 ml), 4-oxo-tetrahidrofuran-3-carboxilato de etilo (9,3 g, 58,75 mmol, 1,20 eq.) y p-TsOHH2O (932 mg, 4,90 mmol, 0,1 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó agitar a reflujo con Dean-Stark durante 4 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el sólido marrón resultante se disolvió en tolueno. A la solución se le añadió ácido polifosfórico (PPA) (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y el valor del pH de la solución se ajustó a 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 7,8-dimetoxi-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolin-4-ol bruto como un aceite espeso de color marrón. (7,1 g). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 248,1.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 7,8-dimetoxi-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolin-4-ol bruto (7,1 g, bruto, 28,72 mmol, 1,00 eq.) POCI3 (100 ml). La solución resultante se dejó en agitación a 100 °C durante 4 h. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se trató con hielo/agua y el valor del pH de la solución se ajustó a 7 con una solución acuosa de NaHCO3 (1,0 M). La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/2) para proporcionar 4-cloro-7,8-dimetoxi-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolina como un sólido amarillo (3,5 g, 27 %, 2 etapas). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 266,1.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una mezcla de 4-cloro-7,8-dimetoxi-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolina (3,5 g, 13,17 mmol, 1,00 eq.), dicloroetano (50 ml) y AlCh (1,75 g, 13,17 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar a 40 °C durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Ch y luego se trató con agua helada. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y la torta de filtración se lavó con CH2Ch. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 5%/CH2Cl2 para proporcionar una mezcla de 4-cloro-8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolona y 4-cloro-7-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolona (1:1) como un aceite amarillo (1,40 g). LCMS (ES) [M+H]+m/z 252,1.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de 4-cloro-8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolona y 4-cloro-7-metoxi-8-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,3-dihidrofuro[3,4-c]quinolona (1:1, 1,40 g, 5,56 mmol, 1,00 eq.), carbonato de potasio (2,30 g, 16,69 mmol, 3,0 eq.), acetonitrilo (30 ml), clorhidrato de 3 (pirrolidin-1 -il)propan-1-ol (1,84 g, 10,01 mmol, 1,80 eq.) y yoduro de potasio (1,66 g, 10,01 mmol, 1,80 eq.). La mezcla resultante se dejó en agitación a 80 °C durante 3 h. Los sólidos se separaron por filtración y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo (2 x 30 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 10%/CH2Ch para proporcionar una mezcla de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H)-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina y 1-[3-({4-cloro-7-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin- 8-il}oxi)propil]pirrolidina (1:1, 0,99 g) como un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 363,2.
Etapa 5
En un tubo sellado de 8 ml se añadió 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina y 1-[3-({4-cloro-7-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)propil]pirrolidina (1:1, 330 mg, 0,91 mmol, 1,0 eq.), 1,4-dioxano seco (4 ml), propan-2-amina (269 mg, 4, 56 mmol, 5,00 eq.), t-BuONa (175 mg, 1,82 mmol, 2,00 eq.), 4Á MS (50 mg) y precatalizador de 3° BrettPhos (56 mg, 0,063 mmol, 0,05 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó agitar a 90 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10% para proporcionar una mezcla de los dos productos deseados en bruto (326 mg). Purificación de esta mezcla bruta por HPLC de preparación quiral con las condiciones (columna Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,2 x 250 mm; Fase móvil: 70 % de n-hexano (0,1 % de dietilamina)/30 % de etanol; Caudal: 20 ml /min; Detector 254 nm) para proporcionar dos fracciones como se muestra a continuación:
La primera fracción se recogió (Rt = 6,5 min) para proporcionar 7-metoxi-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (45) como un sólido amarillo claro (82,5 mg). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,3.
La segunda fracción se recogió (Rt = 7,2 min) para proporcionar 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (46) como un sólido amarillo claro. LCMS (Es ) [M+1]+ m/z 386,4.
Ejemplos 47 y 48
Síntesis de N-ciclopropil-7-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (47) y N-ciclopropil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (48)
Los compuestos del título se prepararon a partir de una mezcla de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina y 1-[3-({4-cloro-7-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)propil]pirrolidina (1:1) (preparado en los Ejemplos 45 y 46, Etapa 4), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en los Ejemplos 45 y 46, Etapa 5, excepto que se usó ciclopropanamina en lugar de propan-2-amina.
La mezcla bruta se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10% para proporcionar una mezcla que contenía ambos productos deseados. Purificación de esta mezcla bruta por HPLC de preparación quiral con las condiciones (columna Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,2 x 250 mm; Fase móvil: 70 % n-hexano (0,1 % dietilamina)/30 % etanol; Caudal: 20 ml /min; Detector 254 nm) para proporcionar dos fracciones como se muestra a continuación:
La primera fracción se recogió (Rt = 15,0 min) para proporcionar N-ciclopropil-7-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (47) como un sólido amarillo claro (82,5 mg). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384,3.
La segunda fracción se recogió (Rt=17,8 min) para proporcionar N-ciclopropil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina (48) como un sólido amarillo claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384,3.
Ejemplo 49
Síntesis de formiato de N-(ciclobutilmetil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclobutilmetanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 |jM, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 11-3 MeCN al 5 % en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410,3.
Ejemplo 50
Síntesis de formiato de 9-metoxi-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-6)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3 excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 80 °C durante 3 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 jM , 19 x 150 mm, Waters, elución en gradiente de MeCN al 13-35 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400,3.
Ejemplo 51
Síntesis de formiato de 2-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-N-(propan-2-il)-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-6)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 17-34 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1% de FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde oscuro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384,3.
Ejemplo 52
Síntesis de formiato de 9-metoxi-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[h]1,6-naftiridin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxibenzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-3)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 8-24 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395,3.
Ejemplo 53
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N,2,2-trimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 11-4)y etilamina (2,0 M en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa ((Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ES) [M 1]+m/z 384,3.
Ejemplo 54
Síntesis de formiato de 8-metoxi-2,2-dimetil-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa ((Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40% en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1%, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+m/z 412,3.
Ejemplo 55
Síntesis de formiato de N-cidopropil-9-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]-quinolin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-6)y ciclopropanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 80 °C durante 3 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 13-35 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS(ES) [M+1]+ m/z 398,2.
Ejemplo 56
Síntesis de formiato de 9-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]pirazolo[1,5-c]quinazolin-5-ol
Etapa 1
Una mezcla de ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (186,90 mg; 1,67 mmol; 1,20 eq.), carbonato de potasio (384,17 mg; 2,78 mmol; 2,00 eq.) y 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)-propil]pirrolidina (500,00 mg; 1,39 mmol; 1,00 eq.) en un disolvente mixto de dimetiletano (2,0 m) y agua (0,6 ml) en un vial sellado se purgó con N2 durante 10 min. A la mezcla se le añadió Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 eq.) y Cul (27 mg, 0,14 mmol, 0,10 eq.). Se selló el vial y se dejó la mezcla en agitación a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con PrOH al 30 %/cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluida con disolvente A al 5-15 % en CH2Ch (el disolvente A es NH4OH al 0,1 %/MeOH al 10 %/CH2Ch) para proporcionar 5-(5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-pirazol en forma de jarabe marrón (310 mg, 64%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 347,3.
Etapa 2
A una solución de 5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-1H-pirazol (310,00 mg; 0,89 mol) en MeOH (8 ml) se añadió Pd/C (30 mg). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno una vez seguido de hidrógeno dos veces. La mezcla se dejó en agitación a 60°C durante 2,5 h. El sólido se filtró a través de una pequeña capa de celite. La eliminación del disolvente orgánico a presión reducida proporcionó 4-metoxi-2-(1H-pirazol-5-il)-5-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina como un aceite marrón (252 mg, 92 %). LC<m>S (ES) [M+1]+ m/z 317,3.
Etapa 3
A un matraz cargado con 4-metoxi-2-(1H-pirazol-5-il)-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (152,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.) se añadió CH2Ch anhidro (4 ml) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml). La solución resultante se enfrió a -78°C y a la mezcla se le añadió carbonato de bis(triclorometilo) (49,90 mg; 0,17 mmol; 0,35 eq.). Después de agitar a -78 °C durante 20 min, el matraz de reacción se retiró del baño y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con PrOH al 30%/cloroformo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0 40 % en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contiene 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (33 mg, 19 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 343,3.
Ejemplo 57
Síntesis de formiato de 9-metoxi-N-metil-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]-quinolin-8-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio 111-6)y metilamina (2,0 M en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 120 °C durante 1,0 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 13-35 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372,2.
Ejemplo 58
Síntesis de formiato de N-etil-9-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-1H,2H,4H-pirano[3,4-c]quinolin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-6)y etilamina (2,0 M en t Hf ), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 120 °C durante 1,0 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 13-35 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,2.
Ejemplo 59
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio III-7)y metilamina (2,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 100 °C durante 1,0 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 13-35 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. 1H RMN (300 MHz, CDaOD-da, ppm): 8,48 (br, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,3-m ,28 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,61-3,47 (m, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,38-2,36 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 358,2.
Ejemplo 60
Síntesis de formiato de N-etil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,3H-furo[3,4-c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-doro-8-metoxi-1H,3H-furo[3,4-c]quinoNn-7-N}oxi)propN]pirroNdina(Intermedio 111-7)y etilamina (2,0 N en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 100 °C durante 1,0 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 13-35 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372,2.
Ejemplo 61
Síntesis de formiato de 2-metoxi-6-(metilamino)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-8-ol
Etapa 1
En un vial de tubo sellado de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 8-(benciloxi)-6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio III-8)(1,00 g, 2,08 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano anhidro (10 ml), MeNH2 (5,2 ml, 2 N en THF, 10,4 mmol, 5,00 eq.), precatalizador de Brettphos 3° (189 mg, 0,208 mmol, 0,10 eq.), t-BuONa (400 mg, 4,16 mmol, 2,00 eq.) y 4á MS (400 mg) posteriormente. El vial se selló y la solución resultante se dejó en agitación durante 16 h a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de MeOH/CH2Ch al 10% y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto de 8-(benciloxi)-2-metoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina como un aceite bruto de color marrón (956 mg). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 476,4.
Etapa 2
En una solución a 0°C de 8-(benciloxi)-2-metoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina (500 mg, 1,05 mmol, 1,00 eq.) en CH2Ch (8 ml) se añadió TMSI (421 mg, 2,10 mmol, 2,00 eq.) gota a gota con agitación. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante solución acuosa saturada. NaHcO3. La mezcla se diluyó con MeOH/CH2Ch al 10%, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 5 ml de N,N-dimetilformamida, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 18 %-22 % de MeCN en agua durante un período de 8 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido verde. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,2.
Ejemplo 62
Síntesis de formiato de ácido 1-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclopropano-1-carboxílico
Una mezcla de H3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]-pirrolidina(Intermedio II-1)(150 mg, 0,42 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (5 ml) y t-BuONa (160 mg, 1,66 mmol, 4,00 eq.) en un vial de reacción para microondas se purgaron con N2 durante 5 min. A la solución se le añadió clorhidrato de 1-aminociclopropano-1-carbonitrilo (103 mg, 0,86 mol, 2,1 eq.) y precatalizador de BrettPhos 3° (32 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.). Después de purga con N2 durante 2 minutos adicionales, la solución resultante se selló y se sometió a un reactor de microondas (130 °C, 2,5 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se inactivó con H2O. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se volvió a disolver en DMSO, se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 pM, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40%) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (65 mg, 38 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,2.
Ejemplo 63
Síntesis de formiato de 6-fluoro-8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-6-fluoro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II- 7)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters, elución en gradiente de 13 -35 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 402,2.
Ejemplo 64
Síntesis de formiato de 3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-il}amino)ciclobutan-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio II-2)y trans-3-aminociclobutano-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 10-28% MeCN) en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,3.
Ejemplo 65
Síntesis de formiato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2,2,2-trifluoroetan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. La mezcla bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-25 % en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos 10 disolventes contienen ácido fórmico (FA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424,3.
Ejemplo 66
Síntesis de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 3,3,3-trifluoropropan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla bruta se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluida con MeOH/CH2Ch al 10% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LS-MS (ES) [M+1]+ m/z: 438,2.
Ejemplo 67
Síntesis de formiato de 2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-6-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio lI-2)y 2,2,2-trifluoroetan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 12-27 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico (FA) al 0,1 % para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (116,3 mg, 36 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438,4.
Ejemplo 68
Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-6-[(propan-2-il)amino]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridin-8-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 8-(benciloxi)-6-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-7,8,9,10-tetrahidrofenantridina(Intermedio 111-8)siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 61, excepto que se usó propan-2-amina en lugar de MeNH2. El producto bruto de la etapa final se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 8-22 % en agua durante un período de 8 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (90,0 mg, 18 % en 2 etapas). - LCMS (ES) [M+1]+ m/z 414,2.
Ejemplo 69
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-metil-N-fenil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 11-1)y N-metilanilina siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-20 % en agua durante un período de 1 min y 20-35 min). % de MeCN en agua durante un período de 9 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432,2.
Ejemplo 70
Síntesis de formiato de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y pirrolidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5-22 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde oscuro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,2.
Ejemplo 71
Síntesis de formiato de 9-metoxi-3-metil-N-(propan-2-il)-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H,4H-benzo[c]2,7-naftiridina-5-amina
En un vial sellado de 8 ml, se colocó una mezcla de 1-[3-({5-cloro-9-metoxi-3-metiMH,2H,3H,4H-benzo[c]2,7-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-9)(110 mg, 0,281 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano seco (3 ml), propan-2-amina (83 mg, 1,40 mmol, 5,00 eq.), t-BuONa (81 mg, 0,843 mmol, 3,00 eq.) y precatalizador de BrettPhos 3° (12 mg, 0,013 mmol, 0,05 eq.) posteriormente. La mezcla resultante se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 13 -35 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (72 mg, 62 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413,3.
Ejemplo 72
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-metil-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
En un tubo sellado de 50 ml se colocó 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina (Ejemplo 3) (110 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.), etanol (10 ml), CH2O (ac. 37%) (0,23 ml, 2,90 mmol, 10,00 eq.) y NaBHaCN (54 mg, 0,86 mmol, 3,00 eq.) posteriormente. La solución resultante se dejó en agitación a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 20-32 % en agua durante un período de 9,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,3.
Ejemplo 73
Síntesis de trifluoroacetato de N-ciclopentil-8-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de N-ciclopentil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina (Ejemplo 8) siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 72, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 120 °C durante 2 días. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 20-42 % en agua durante un período de 9,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424,3.
Ejemplo 74
Síntesis de formiato de N-etil-8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetiMH,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y etilamina (2,0 M en THF), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa inversa ((Prep-C18, columna OBD 5|jM, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ES) [M 1]+m/z 398,3.
Ejemplo 75
Síntesis de formiato de 1-[3-({9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
A un vial de 8 ml se le añadió dioxano/H2O (4 ml, V/V = 5/1), 1-[3-([5-cloro-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H ,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il]oxi)propil]pirrolidina (Intermedio III-10) (200 mg, 0,50 mmol, 1,00 eq.), K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol, 2,00 eq.) y Pd(Amphos)Cl2 (35 mg, 0,05 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió DMF (5 ml). La mezcla se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 15 % en agua durante un período de 6 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (7,9 mg, 4 %) como un semisólido marrón. 1H RMN (300 MHz, CD3OD-d4): 88,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,34 (br, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,56-3,48 (m, 6H), 2,96 (t, J=6,3 Hz , 2H), 2,38 (br, 2H), 2,15 (br, 4H), 1,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,2.
Ejemplo 76
Síntesis de formiato de 1-[3-({5-ciclopropil-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
En un vial de 40 mi se colocó una mezcla de 1-[3-([5-cloro-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridina-8-il]oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-10)(700 mg, 1,73 mmol, 1,00 eq.), tolueno (20 mi), agua (2 mi), ácido ciclopropilborónico (1,09 g, 12,69 mmol, 5,0o eq.), Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0,16 mmol, 0,10 eq.) y carbonato de potasio (1,09 g, 7,89 mmol, 5,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 ha 90°C en una atmósfera de N2 y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMF (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45|jM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 30 % en agua durante un período de 10 minutos, en que ambos disolventes contienen0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (59,8 mg, 6 %) como un semisólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,23 (s, 3H), 7,45 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,10 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,90 (t, J=6,3 Hz, 2H ), 2,76-2. 67 (m, 6H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,05-0. 88 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410,5.
Ejemplo 77
Síntesis de formiato de 1-(3-{[9-metoxi-2,2-dimetil-5-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il]oxi}propil)pirrolidina
Etapa 1
En un vial de 40 ml se colocó una mezcla de 1-[3-([5-cloro-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridina -8-il]oxi)propil]pirrolidina(Intermedio MI-10)(700 mg, 1,74 mmol, 1,00 eq.), etilenglicol dimetiléter (20 ml), agua (2 ml), 4,4,5,5 -tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,46 g, 8,70 mmol, 5,00 eq.), Pd(PPhi3)4 (402 mg, 0,348 mmol, 0,20 eq.) y Cs2CO3 (2,83 g, 8,70 mmol, 5,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 90°C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMF (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 j M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 30 % en agua durante un período de 10 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar 9-metoxi-2,2-dimetil-5-(prop-1-en-2-il)-8-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridina (316,0 mg, 45%) como un aceite marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z410,5.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una mezcla de 1-(3-[[9-metoxi-2,2-dimetil-5-(prop-1-en-2-il)-1H,2H, 3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il]oxi]propil)pirrolidina (316 mg, 0,77 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml) y Pd al 10 %/C (300 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno 3 veces. La mezcla resultante se agitó durante 1 h en H2 a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 9 % en agua hasta MeCN al 18 % en agua durante un período de 6 min., en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título 17,2 mg, 13 %) como un semisólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)ó8,27 (s, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,14 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,40-3,31 (m, 1H), 2,82-2. 67 (m, 8H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412,5.
Ejemplo 78
Síntesis de formiato de 1-[3-({9-metoxi-2,2,5-trimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridin-8-il}oxi)propil]pirrolidina
En un vial de 40 ml se colocó una mezcla de 1-[3-([5-cloro-9-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H,4H-benzo[h]1,6-naftiridina -8-il]oxi)propil]pirroMdina(Intermedio III-10)(70o mg, 1,73 mmol, 1,00 eq.), dioxano (20 ml), agua (2 ml), ácido metilborónico (1,5 g, 25,06 mmol, 10,00 eq.), Pd(PPh3)4 (402 mg, 0,35 mmol, 0,20 eq.) y carbonato de potasio (1,02 g, 7,38 mmol, 5,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 90°C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 25 % en agua durante un período de 8 min. , en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un semisólido marrón (114,6, 13 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,29 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,13 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,74-2. 67 (m, 4H), 2, 66-2,61 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 6H), 1,35 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384,4
Ejemplo 79
Síntesis de triflato de 1-[3-({6-ciclopentil-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-5)y 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 77 anterior, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 17 % de MeCN en agua a 32 % de MeCN en agua durante un período de 6 min, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color marrón (88,4 mg, 24 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,23 (br, 1H), 9,69 (br, 1H), 8,48 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3. 71 (m, 2H), 3, 68-3,58 (m, 2H), 3, 56-3,47 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 2H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 16H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424,3.
Ejemplo 80
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({6-ciclopropil-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina
En un vial de 40 ml se colocó una mezcla de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il }oxi)propil]pirrolidina(Intermedio MI-5)(500 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq.), tolueno (10 ml), ácido ciclopropilborónico (222 mg, 2,58 mmol, 2,00 eq.), carbonato de potasio (534 mg, 3,86 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (98,2 mg, 0,13 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 100°C en una atmósfera de N2 y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 2 % en agua hasta MeCN al 25 % en agua) durante un período de 6 min, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (111,1 mg, 14 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,33 (s, 1H), 9,67 (br, 1H), 8,44(br, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3. 71 (m, 2H), 3, 69-3,61 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,31-2,23 (m , 3H), 2,13-1,98 (m, 6H), 1,89-1. 80 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 2H), 1,06-1. 00 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,3.
Ejemplo 81
Síntesis de 1-(3-{[10-metoxi-6-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il]oxi}propilo )trifluoroacetato de pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 111-5)y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 79 anterior, excepto que los disolventes de reacción fueron DME/H2O (V/V=5/1) y se dejaron agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 16 % de MeCN en agua a 30 % de MeCN en agua durante un período de 6 min, en que ambos disolventes contiene TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (101,4 mg, 40 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,35 (br, 1H), 9,86 (br, 1H), 8,53 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,21 4,18 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3, 71 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3, 53-3,45 (m, 1H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 4H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 8H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+H]+ m/z 398,2.
Ejemplo 82
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({10-metoxi-6-metil-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il}oxi)propil]pirrolidina
En un vial de 40 ml se colocó una mezcla de 1-[3-({6-cloro-10-metoxi-1H,2H,3H,4H,5H-azepino[3,2-c]quinolin-9-il }oxi)propil]pirrolidina (Intermedio 111-5) (500 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq.), dioxano (5 ml), ácido metilborónico (93 mg, 1,55 mmol, 1,20 eq.), Pd(Pph3)4 (68 mg, 0,064 mmol, 0,05 eq.) y carbonato de potasio (534 mg, 3,86 mmol, 3,00 eq.). La mezcla se agitó durante 16 h a 100°C en una atmósfera de N2 y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMF (10 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna Puente X 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 17 % en agua hasta MeCN al 32 % en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (114,3 mg, 18 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,76 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,19 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 375-3. 70 (m, 2H), 3,68-3. 63 (m, 2H), 3,36-3,29 (m, 2H), 3,10 3,00 (m, 2H), 2,97-2. 94 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 6H), 1,91-1. 88 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,2.
Ejemplo 83
Síntesis de 1-(3-{[4-(cidopent-1-en-1-il)-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7 -il]oxi}propM)pirroMdina
A un tubo sellado de 8 ml bajo N2 se añadió una mezcla de 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin- 7-il]oxi)propil]pirrolidina (Intermedio III-2) (250,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), ácido 1-ciclopenten-1-ilborónico (143,54 mg; 1,28 mmol; 2,00 eq.), compuesto de 4-[di(terc-butil)fosfino]-N,N-dimetilanilina con dicloropaladio (2:1) (90,80 mg; 0,13 mmol; 0,20 eq.) y K3PO4 (680,48 mg; 3,21 mmol; 5,00 eq.) en tolueno (7,50 ml) y agua (0,75 ml). El vial se selló y se calentó a 60 °C durante 90 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en DMSO, se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50% MeCN) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido clorhídrico) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 32 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 422,1.
Ejemplo 84
Síntesis de trifluoroacetato de 4-[(propan-2-il)amino]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-8-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H- ciclopenta[c]quinolin-4-amina (1,0 g, 2,61 mmol, 1,00 eq.), AcOH (20 ml) y solución acuosa de HBr al 48 % (20 ml). La solución resultante se agitó durante 16 ha 100°C y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMF (20 ml), se filtró y se sometió a MPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45 pM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua hasta MeCN al 25 %) en agua durante un período de 10 min, en que ambos disolventes contienen 0, 05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (750 mg, 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,38 (s, 1H), 9,90 (br, 2H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (s , 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,21-3 ,00 (m, 4H), 2, 92-2,86 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 4H), 2,07-2, 00 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,3.
Ejemplo 85
Síntesis de formiato de 8-metoxi-7-[3-(piperidin-1-il)propoxi]-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-8-metoxi-7-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolona(Intermedio MI-11)y propano-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 5 pM, columna X Bridge, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente). de 7 % de MeCN en agua a 27%de MeCN en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1%de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (197,7 mg, 38 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,25 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,09 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,83-2. 75 (m, 8H), 2,2II-2,02 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 4H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,9 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,3.
Ejemplo 86
Síntesis de formiato de 7-[3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)propoxi]-8-metoxi-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-([4-cloro-8-metoxi-1H, 2H, 3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]-3,3-dimetilpirrolidina(Intermedio III-12)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm), Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 21 % en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (103,1 mg, 20 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,21 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,47-4,30 (m, 1H), 4,10 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2, 79-2, 74 (m, 4H), 2,55-2, 51 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 6H), 1,08 (s, 6H). LCMS (ES) m/z 412,3 [M+1]+.
Ejemplo 87
Síntesis de formiato de 8-metoxi-2,2-dimetil-N-(3-metilbutil)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-((4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y 3-metilbutanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3. La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el bruto se disolvió en dimetilsulfóxido y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, 5 columna pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 19-35 % de MeCN en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (19 mg, 30 % LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,1.
Ejemplo 88
Síntesis de formiato de N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propii]pirroMdina(Intermedio lI-1)y (S)-1-ciclopropiletan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 10 % de MeCN en agua a 20 % de MeCN en agua durante un período de 10 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (36,2 mg, 14 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,14 (s, 0,4H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,91 (br, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz , 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,33 3,23 (m, 6H), 3,09-3, 04 (m, 2H), 2, 85-2, 73 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 4H), 1,95-1, 90 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,49-0,33 (m, 3H), 0,23-0,18 (m, 1H). LCMS (ES) [M+1]+m/z 410,2.
Ejemplo 89
Síntesis de formiato de N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (R)-1-ciclopropiletano-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5<j>M, 19 x 150 mm), Waters; elución en gradiente de 10 % de MeCN en agua a 20 % de MeCN en agua durante un período de 10 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (43,2 mg, 17 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,45 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,40-3,28 (m, 5H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 2,15-2,10 (m, 4H), 1,45 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,69-0,56 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+m/z 410,2.
Ejemplo 90
Síntesis de formiato de 1-(3-{[8-metoxi-4-(5-metilfuran-3-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi}propil)pirrolidina
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 4-bromofuran-2-carboxilato de metilo (3,0 g, 14,63 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (100 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (11,1 g, 43,89 mmol, 3,00 eq.), KOAc (4,3 g, 43,89 mmol, 3, 00 eq.) y Pd(dppf)CI2 (534 mg, 0,73 mmol, 0,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de aceite (1/3) para proporcionar 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furan-2-carboxilato de metilo (1,3 g, 35%) como un sólido amarillo. LCMS (ES) m/z 253,2 [M+1]+.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furan-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (60 ml), agua (10 ml), 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)- propil]pirrolidina(Intermedio II-1)(568,8 mg, 1,58 mmol, 0,80 eq.), Cs2CO3 (1,9 g, 5,94 mmol, 3,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (116 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (5/1) para proporcionar 4-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il]furan-2-carboxilato de metilo (335 mg, 37%) como un sólido gris. LCm S (Es ) m/z 451,2 [M+1]+.
Etapa 3
En una solución agitada de 4-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il]furan-2-carboxilato de metilo (330 mg, 0,73 mmol, 1,00 eq.) en THF (20 ml) a 0 °C se añadió LiAH4 (56 mg, 1,46 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y luego se inactivó con agua (0,06 ml), seguido de la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15 % (0,06 ml) y agua (0,18 ml) a su vez. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a través de un lecho de celite. La torta de filtración se lavó con THF (2 x 10 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío para proporcionar 4-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il]furan-2-il)metanol (220 mg, 71%) como un sólido amarillo. LCMS (ES) m/z 423,2 [M+1]+.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una mezcla de (4-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il]furan-2-il)metanol (220 mg, 0,52 mmol, 1,00 eq.), metanol (20 ml), solución concentrada de cloruro de hidrógeno (1,8 ml) y Pd al 10 %/C (30 mg).
La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y luego se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 4 % en agua hasta MeCN al 24 % en agua durante un período de 6 min. en que ambos disolventes contienen 0,05 % de FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (29,9 mg, 9 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 88,23 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,20 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 4H), 2,87-2,78 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,28 2,21 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H) ), 1,80-1,72 (m, 4H). LCMS (ES) m/z 407,2 [M+1]+.
Ejemplo 91
Síntesis de formiato de N-butil-8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y 1-butanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior. La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el bruto se disolvió en dimetilsulfóxido y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50% de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (19 mg, 30 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,1.
Ejemplo 92
Síntesis de formiato de 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparo a partir de [3-([4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]dimetilamina(Intermedio 10-13)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 2 % de MeCN en agua a 19 % de MeCN en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (98,9 mg, 25 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8,23 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,72 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 4H), 2,42 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,05-1, 97 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+m/z 358,2.
Ejemplo 93
Síntesis de formiato de 7-[3-(dietilamino)propoxi]-8-metoxi-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de [3-([4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]dietilamina(Intermedio 10-14)y propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 2 % de MeCN en agua a 18 % de MeCN en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (76,3 mg, 21 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,70 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,09 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,79-2,58 (m, 8H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,02 (t, J=6,9 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,3.
Ejemplo 94
Síntesis de formiato de N-terc-butil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-metilpropan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 6 anterior, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 50 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna SunFire 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 40 % en agua durante un período de 7 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (22,5 mg, 13 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,23 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7, 5 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7, 2 Hz, 2H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,77-1, 72 (m, 4H), 1,51 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 398,2.
Ejemplo 95
Síntesis de formiato de N-isobutil-8-metoxi-2,2-dimetil-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio 11-4)y 2-metil-1-propanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50 % MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (29 mg, 40 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,1.
Ejemplo 96
Síntesis de formiato de N-(ciclobutilmetil)-8-metoxi-2,2-dimetil-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y ciclobutilmetanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50% de MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (15 mg, 20 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438,1.
Ejemplo 97
Síntesis de formiato de N-(ciclopropilmetil)-8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio II-4)y ciclopropilmetanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50% de MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (24 mg, 33 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424,1.
Ejemplo 98
Síntesis de formiato de 1-(3-{[8-metoxi-4-(oxolan-3-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi}propil)pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 77 anterior, excepto que se permitió que la solución de reacción agitar a 80 °C en atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 15 % en agua durante un período de 7 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (64,1 mg, 27 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,21 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7, 09 (s, 1H), 4,17 (t, J=6, 3 Hz, 2H), 4,10 (t, J=7, 8 Hz, 1H), 3, 99-3, 94 (m, 1H), 3, 91 (s, 3H), 3, 89-3, 82 (m, 2H), 3,74-3, 66 (m, 1H), 3,19 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 6H), 2,36-2,16 (m, 4H), 2,04-1, 98 (m, 2H), 1,79-1, 76 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 397,2
Ejemplo 99
Síntesis de formiato de N-[(2S)-butan-2-il]-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (S)-butan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm), Waters; elución en gradiente de 10%de MeCN en agua a 10%de MeCN en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (32,3 mg, 13 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,16 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,17-3,14 (m, 6H), 3,06 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2, 79-2, 73 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 1,91-1,88 (m, 4H), 1,68-1,47 (m, 2H), 1,17(d, J=6,3 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398,4.
Ejemplo 100
Síntesis de formiato de N-[(2R)-butan-2-il]-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (R)-butan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm), Waters; elución en gradiente de 10 % de MeCN en agua a 20 % de MeCN en agua durante un período de 7 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (29,3 mg, 12 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,15 (S, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,74 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 4,26-4,19 (m, 1H), 4,15 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,28 3,15 (m, 6H), 3,06 (t, J=7,5 Hz , 2H), 2, 83-2, 72 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 4H), 1,93-1, 84 (m, 4H), 1,68-1,47 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398,4.
Ejemplo 101
Síntesis de formiato de N-(2,2-dimetilpropil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio Il-1)y 2,2-dimetilpropan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna puente 5<j>M X, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 17 % de MeCN en agua a 30 % de MeCN en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (82,5 mg, 30 %) en forma de un aceite marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,20 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,74 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,10 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36 3,34 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,79-2, 68 (m, 6H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,08-2, 02 (m, 2H), 1,83 1,75 (m, 4H), 0,94 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412,3.
Ejemplo 102
Síntesis de clorhidrato de 8-metoxi-N-[(22H)propan-2-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se colocó una mezcla de litio(deuterio)-5-alumano (287,7 mg, 6,85 mmol, 0,50 eq.) en tetrahidrofurano (30 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota N-(propan-2-iliden)hidroxilamina (1,0 g, 13,68 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70 °C. Después de enfriar a 0°C, la reacción se detuvo mediante la adición de sulfato sódico decahidratado (2,0 g). El producto se purificó por destilación a 1,0 atmósfera y las fracciones a 40-60 °C se recogieron como el producto deseado. Estas fracciones deseadas se disolvieron en una solución de 1,4-dioxano (5 ml) recién saturada con HCl gaseoso. La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 15 min, se concentró al vacío para dar cloruro de hidrógeno (2-deuterio)propan-2-amina en forma de un sólido amarillo (320 mg, 24%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- da): 88,14 (br, 2H), 1,19 (s, 6H).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y cloruro de hidrógeno de (2-deuterio)propan-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 20 % de MeCN en agua a 31 % de MeCN en agua durante un período de 9 min, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (44,8 mg, 4 %) en forma de un sólido semi amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,26 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,11 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,92-2,86 (m, 6H), 2. 79-2. 74 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,85-1,77 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,2.
Ejemplo 103
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-(2-metilpropil)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-metilpropan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua hasta MeCN al 35 % en agua durante un período de 7,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (179,7 mg, 52 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,56 (s, 1H), 9,77 (br, 1H), 8,49 (br, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,27 2,15 (m, 4H), 2,06-1. 98 (m, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398,2.
Ejemplo 104
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-N-propil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propii]pirroMdina(Intermedio II-1)y propan-1-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua a MeCN al 34 % en agua durante un período de 7,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (126,7 mg, 37 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,54 (s, 1H), 9,80 (br, 1H), 8,53 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 4,18 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,24 2,17 (m, 4H), 2,08-1, 95 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 0,98 (t, J=6,9 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384,2.
Ejemplo 105
Síntesis de trifluoroacetato de N-ciclopropil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclopropanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 10 % MeCN en agua hasta MeCN al 30 % en agua durante un período de 7 min, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (122,0 mg, 36 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,63 (s, 1H), 9,83 (br, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,21 (t, J= 5, 7 Hz, 2H), 3, 92 (s, 3H), 3,66-3, 58 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,92-2, 84 (m, 3H), 2,25-2,15 (m, 4H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 2H), 0,82-0, 77 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 382,2.
Ejemplo 106
Síntesis de trifluoroacetato de N-etil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y etanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 10 % MeCN en agua hasta MeCN al 35 % en agua durante un período de 7,5 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (94,7 mg, 29 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,41 (s, 1H), 9,69 (br, 1H), 8,54 (br, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,18 (t, J= 6, 0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65-3, 54 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 4H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370,2.
Ejemplo 107
Síntesis de trifluoroacetato de N-ciclohexil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclohexanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 6 anterior, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 10 % de MeCN en agua a 36 % de MeCN en agua durante un período de 9 min. en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (358,1 mg, 73 %) como un sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,69 (s, 1H), 9,86 (br, 1H) , 8,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,19 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,07-4, 05 (m, 1H), 3, 91 (s, 3H), 3,65-3, 63 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,91 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,27-2,20 (m, 4H), 2,05-1,87 (m, 6H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,20-1,11 (m, 1H). LCMS (ES) [M+1]+m/z 424,4.
Ejemplo 108
Síntesis de trifluoroacetato de N-(ciclopropilmetil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y ciclopropilmetanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 121. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua hasta MeCN al 36 % en agua durante un período de 9 min, en que ambos disolventes contienen TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (289,4 mg, 59 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,67 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,69 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,18 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,49 3,44 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,23 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,91 (t, J=6,9 Hz,2H), 2,24-2,21 (m, 4H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 1H), 0,57-0, 52 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396,4.
Ejemplo 109
Síntesis de formiato de 1-[3-({4-cidopentil-8-metoxi-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 77 anterior, excepto que se permitió que la solución de reacción agitar a 80 °C en atmósfera de N2 durante 5 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5<j>M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 5 % en agua hasta MeCN al 25 % en agua durante 7,5 min. período, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (143,7 mg, 64 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 68,23 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,38-3,27 (m, 1H), 3,18 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,82-2,73 (m, 6H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 6H), 1,83-1,65 (m, 8H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395,2.
Ejemplo 110
Síntesis de trifluoroacetato de 1-[3-({4-ciclohexil-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio 11-1)y 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 77 anterior, excepto que la solución de reacción se dejó agitar a 100 °C en atmósfera de N2 durante 2 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua hasta MeCN al 35 % en agua durante un período de 9,5 min, en que ambos disolventes contiene 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (121,6 mg, 30 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 69,97 (br, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,28 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 103,13-3,04 (m, 3H), 2,33-2,24 (m, 4H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 9H), 1,46-1,31 (m, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 409,3.
Ejemplo 111
Síntesis de formiato de 1-[3-({8-metoxi-4-fenil-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio II-1)1 (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (5 ml), agua (0,5 ml), ácido fenilborónico (101 mg, 0,83 mmol, 1,50 eq.), carbonato de potasio (153 mg, 1,11 mmol, 2,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.). La mezcla se desgasificó al vacío y se purgó con N2 varias veces. La solución resultante se dejó en agitación a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 j M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de 15 % de MeCN en agua a 15%de MeCN en agua durante un período de 5 min., 15%de MeCN en agua a 30%de MeCN en 25 agua durante otro período de 8 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (68,7 mg, 28 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) 88,21 (s, 1H), 7,87 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,57-7,44 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (s, 1H ), 4,19 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,30 3,17 (m, 4H), 2,67 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,63-3,55 (m, 4H), 2,21 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,02 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,75-1. 70 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 403,1.
Ejemplo 112
Síntesis de trifluoroacetato de 8-metoxi-7-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-N-(propan-2-il)-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-[3-([4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il]oxi)propil]morfolina(Intermedio III-15)y propano-2-amina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 5. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 5 pM, columna X Bridge, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente) de 4 % de MeCN en agua a 24 % de MeCN en agua durante un período de 6 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (251,4 mg, 38 %) como un aceite marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO -d6) 812,41 (br, 1H), 9,91 (br, 1H), 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,21(s, 1H), 4,41-4,25 (m, 1H), 4,19 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,12 3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72-3, 60 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,20-3,01 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,31-2,14 (m, 4H), 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400,2.
Ejemplo 113
Síntesis de clorhidrato de 1-[3-({4-ciclopentil-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Una solución de 1-(3-([4-(ciclopent-1-en-1-il)-8-metoxi-2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il]oxi}propil)pirrolidina (Ejemplo 83, 110,00 mg; 0,26 mmol; 1,00 eq.) en metanol (5,50 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono (2,78 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) a la solución y el matraz se purgó con nitrógeno una vez más. El matraz se llenó con hidrógeno y la mezcla de reacción se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se filtró sobre celite y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18 XSelect, columna 5 pM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-50 % MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido clorhídrico) para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 80 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424,1.
Ejemplo 114
Síntesis de formiato de 1-[3-({8-metoxi-2,2-dimetil-4-fenil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-c]quinoNn-7-il}oxi)-propil]pirrolidina(Intermedio 111-2)y ácido fenilborónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 83. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se redisolvió en DMSO, se filtró y se sometió a purificación en HPLC preparativa de fase inversa (Prep-Cl8 XSelect, columna 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 10-50 % en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen ácido clorhídrico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432,1.
Ejemplo 115
Síntesis de formiato de N-[(2,4-dimetoxifenN)metN]-8-metoxi-7-[3-(pirroNdin-1-N)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta-[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (2,4-dimetoxifenil)metanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla bruta se trató con agua y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en DMSO, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 j M, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 492,1.
Ejemplo 116
Síntesis de formiato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
Una mezcla de N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina se dejó agitar a 70 °C durante 1,5 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y los residuos se disolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |jM, 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40%) en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+m/z 342,1.
Ejemplo 117
Síntesis de formiato de N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetiMH,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-4)y (2,4-dimetoxifenil)metanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 115. La mezcla bruta se trató con agua y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en DMSO, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 jM , 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 520,1.
Ejemplo 118
Síntesis de formiato de 8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de formiato de N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-8-metoxi-2,2-dimetil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina (Ejemplo 117) siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 116. La mezcla en bruto se trató con agua y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Los volátiles orgánicos se eliminaron de la mezcla de reacción bruta a presión reducida y los residuos se disolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 jM , 19 x 150 mm, Waters; elución en gradiente de 0-40 % de MeCN en agua durante un período de 20 min, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico (FA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370,1.
Ejemplo 119
Síntesis de formiato de 3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)propanonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de H3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirroiidina (Intermedio II-1) y 3-aminopropanonitrilo, acetato (2E)-but-2-enodioico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto que BuONa se utilizó en 10,0 equivalentes. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron aHPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD de 5|jM, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25 % de MeCN en agua durante un período de 20 minutos, en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395,2.
Ejemplo 120
Síntesis de formiato de 8-metoxi-N-[2-(metilsulfanil)etil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 2-(metilsulfanil)etanamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 416,2.
Ejemplo 121
Síntesis de (1S,3R)-3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclohexano-1 -ol y (1R,3S)-3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il} amino)ciclohexan-1-ol (mezcla 1:1 en forma de sal de formiato)
y
Formiato de (1R,3R)-3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclohexan-1 -ol y (1S,3S)-3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclohexan-1-ol (mezcla 1:1 en forma de sal de formiato)
mezcla 1:1 como sal de formiato)(mezcla 1:1 como sal deformiato)
Los compuestos del título, como dos pares de mezclas 1:1 en forma de sal de formiato, se prepararon a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 3-aminociclohexanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones con la masa deseada de LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,2. Entre ellos, la fracción que salió primero de la columna era una mezcla 1:1 de dos isómeros, LCMS (ES) [M+1]+m/z 440,2, que era una de las dos mezclas del título; la segunda fracción que salió de la columna era una mezcla 1:1 de dos isómeros, LCMS (ES) [M+1]+m/z 440,2, que era la otra de las dos mezclas del título.
Ejemplo 122
Síntesis de formiato de (1S,2S)-2-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclohexano-1-ol
Los compuestos del título se prepararon a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y (1R,2R)-2-aminociclohexanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 130 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,2.
Ejemplo 123
Síntesis de formiato de (1R,4R)-4-({8-metoxi-7-[3-(pirroNdin-1-N)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinoNn-4-il}amino)ciclohexano-1-ol
Los compuestos del título se prepararon a partir de H3-({4-doro-8-metoxi-1H,2H,3H-cidopenta[c]-quinoNn-7-il}oxi)propil]pirroiidina(Intermedio II-1)y trans-4-aminoddohexan-l-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 130 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 440,2.
Ejemplo 124
Síntesis de formiato de (1S,2S)-2-({8-metoxi-7-[3-(pirroNdin-1-N)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinoNn-4-il}amino)cidopentano-1-ol
Los compuestos del título se prepararon a partir de 1-[3-({4-doro-8-metoxMH,2H,3H-cidopenta[c]-quinolin-7-M}oxi)propM]pirroMdina(Intermedio II-1)y (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5 j M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1% de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,1.
Ejemplo 125
Síntesis de (1R,2S)-2-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[c]quinolin-4-il}amino)cidopentano -1 -ol y (1S,2R)-2-({8-metoxi-7-[3-(pirroNdin-1-N)propoxi]-1H,2H,3H-ddopenta[c]quinoNn-4-N} amino)ciclopentan-1-ol mezcla (1:1) como sal de formiato
Los compuestos del título, como una mezcla 1:1 en forma de sal de formiato, se prepararon a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y cis-2-aminociclopentan-1-ol, siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C bajo N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar los compuestos del título como una mezcla en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,1.
Ejemplo 126
Síntesis de formiato de 3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[c]quinolin-4-il}amino)ciclopentan-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-({4-cloro-8-metoxi-1H,2H,3H-ciclopenta[c]-quinolin-7-il}oxi)propil]pirrolidina(Intermedio II-1)y 3-aminociclopentan-1-ol siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que la mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. El producto bruto se trató con agua y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. Los residuos se redisolvieron en DMSO, se filtraron y se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna OBD 5<j>M, 19 x 250 mm, Waters; elución en gradiente de 0-25% MeCN en agua durante un período de 20 min. en que ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico, caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426,1.
Ejemplos biológicos
Ejemplo 1
Determinación del ensayo de actividad enzimática G9a.
Se utilizó el ensayo G9a AlphaLISA para detectar las modificaciones de metilo de un péptido de histona H3 biotinilado por parte de los compuestos. Estas modificaciones se realizan mediante la actividad histona metil transferasa de la enzima G9a. El ensayo consiste en leer una señal quimioluminiscente a 615 nm; esta señal se genera mediante una excitación láser a 680 nm que transfiere un oxígeno singlete reactivo entre las perlas donantes y las perlas aceptoras. Las perlas donantes están conjugadas con estreptavidina y se unen a la biotina del péptido. Las perlas aceptoras se conjugan con un anticuerpo que reconoce la marca de metilo G9a específica en el péptido. Si hay una marca de metilo en el péptido, las perlas aceptoras se unirán al péptido. Tras la unión, las perlas aceptoras estarán muy cerca (<200 nm) de las perlas donantes y cuando las perlas donantes se excitan, puede ocurrir la transferencia de oxígeno y se generará una señal fuerte. Si no hay una marca de metilo, no se producirá la interacción entre las perlas y la señal estará en niveles de referencia.
Para el ensayo, se usó el siguiente tampón para preparar las reacciones: Tris-HCl 50 mM, pH 9, NaCI 50 mM, Tween-20 al 0,01 % y DTT 1 mM (agregado recién preparado antes de comenzar las reacciones). El ensayo se configura añadiendo una concentración final de G9a 0,15 nM, S-adenosil-metionina 15 uM y péptido de histona 3 biotinilada 100 nM (1-21). La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se inactiva mediante la adición de perlas aceptoras (perlas aceptoras anti-H3k9me2 AlphaLISA, PerkinElmer #AL117) a una concentración final de 20 pg/ml. Las perlas aceptoras se incuban durante 1 hora. Después de 1 hora, se añaden las perlas de donante a una concentración final de 20 pg/ml (perlas de donante de alfa estreptavidina, PerkinElmer n° 6760002). Las perlas donantes se incuban durante 0,5 horas. Tanto las perlas donadoras como las aceptoras se resuspenden en el kit AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1 (PerkinElmer # AL008) antes de la adición a la reacción. Todas las manipulaciones e incubaciones con las perlas donadoras y aceptoras se realizan en condiciones de luz tenue. La señal se detecta en un lector de placas EnVision en modo Alfa(VéaseACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2): 205-9. doi: 10.1021/m1400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.)
Se calculó el porcentaje de inhibición para cada dilución de compuesto y se calculó la concentración que produjo el 50% de inhibición. Este valor se presenta como IC50. Los valores de IC50 para un número representativo de compuestos de la divulgación se proporcionan a continuación.
Tabla A
Ejemplo 2
Ensayo de inducción de hemoglobina fetal
Para todos los estudios se utilizaron células hematopoyéticas CD34+ de médula ósea criopreservadas obtenidas de donantes humanos adultos sanos. Se utilizó un sistema de cultivo libre de suero ex vivo de 21 días que consta de dos fases. En la fase de cultivo 1 (días de cultivo 1- 7), las células CD34+ se colocaron en medios que contenían medios completos StemPro-34 (l-glutamina, pen-strep y suplemento nutritivo StemPro-34) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementados con 50 ng/ml de SCF (HumanZyme, Chicago, IL), 50 ng/ml de ligando FLT3 (HumanZyme) y 10 ng/ml de IL-3 (HumanZyme). Durante la primera fase del cultivo (02-7), las células CD34+ se diferencian en poblaciones de células progenitoras que incluyen eritroblastos. Después de 7 días, las células se transfirieron a un medio suplementado con eritropoyetina (EPO; Stemcell) (fase 2; días de cultivo 7-21) que consta de lo siguiente: medio completo StemPro-34, 4 U/ml de EPO, mifepristona 3 pM (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 10 pg/ml de insulina (Sigma Aldrich), 3 U/ml de heparina (Sigma Aldrich) y 0,8 mg/ml de holotransferrina (Sigma Aldrich). Los Compuestos se añaden durante la fase 2; días 7-21 para evaluar la producción de hemoglobina fetal(VéaseBlodd. 2015 Jul 30; 126(5): 665-72. La inhibición de la metiltransferasa G9a estimula la producción de hemoglobina fetal al facilitar el bucle LCR/Y-globina).
Los niveles de expresión de los genes de a, p y Y-globina se evalúan mediante análisis de PCR cuantitativos. Los niveles de proteína HbF se evalúan mediante el kit de cuantificación del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de hemoglobina F humana (Bethyl Laboratory, Montgomery, TX, EE. UU.). Los porcentajes de células que expresan HbF se evalúan mediante análisis de citometría de flujo. En resumen, se prepararon muestras de ARN y se sintetizó ADN complementario, según las instrucciones del fabricante (Qiagen, Alemania). El análisis qRT-PCR de genes de globina humana se realizó utilizando el TaqMan Gene Expression Master.
Ejemplos de formulación
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente divulgación.
Formulación de comprimidos
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se comprimen en comprimidos ranurados individuales.
Ingrediente Cantidad por
comprimido mg
compuesto de esta divulgación 400
almidón de maíz 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato de magnesio 5
Formulación de cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura.
Ingrediente Cantidad por
comprimido mg
compuesto de esta divulgación 200
lactosa seca por aspersión 148
estearato de magnesio 2
Formulación inyectable
Compuesto de la divulgación (por ej., compuesto 1) en 2 % de HPMC, 1 % de Tween 80 en agua desionizada, pH 2,2 con MSA, qs hasta al menos 20 mg/ml
Composición de inhalación
Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto desvelado en la presente memoria con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La mezcla se incorpora a una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuada para la administración por inhalación.
Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezclan 100 mg de un compuesto desvelado en la presente memoria con 1,75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 ml de propilenglicol, 10 ml de miristato de isopropilo y 100 ml de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora luego a recipientes, tal como tubos, que son adecuados para administración tópica.
Composición de solución oftálmica
Para preparar una composición farmacéutica de solución oftálmica, se mezclan 100 mg de un compuesto desvelado en la presente memoria con 0,9 g de NaCl en 100 ml de agua purificada y se filtra usando un filtro de 0,2 micrómetros. La solución isotónica resultante se incorpora luego a unidades de administración oftálmica, tal como recipientes para gotas para los ojos, que son adecuados para administración oftálmica.
Solución de aspersión nasal
Para preparar una solución farmacéutica de aspersión nasal, se mezclan 10 g de un compuesto desvelado en la presente memoria con 30 ml de una solución tampón de fosfato 0,05 M (pH 4,4). La solución se coloca en un administrador nasal diseñado para administrar 100 pL de spray por cada aplicación.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula la o Ib
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, n es 1,2 o 3; alk es -O-(CH2)2-4*; en el que * indica el punto de unión a R1; R1 es heterociclilo; R2 es un alcoxi C1-4 no sustituido; R3 es H; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, ORd o NReRf; Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Re es hidrógeno o alquilo; Rf es hidrógeno, alquilo, alquilo deuterado, alquiltioalquilo, acilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo solos o como parte del cicloalquilalquilo, el aralquilo, el heteroaralquilo y el heterociclilalquilo en Rd y Rf están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 de Rg, Rh y Ri en el que Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo y haloalcoxi, y en el que el alquileno de aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo y cicloalquilalquilo en Rd y Rf está opcionalmente sustituido con uno a nueve deuterios; y el anillo B es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula la es de fórmula Ic y el compuesto de fórmula Ib es de fórmula Id:
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es metoxi.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que alk es -OCH2CH2CH2-*, en el que * indica el punto de unión a R1.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un heterociclilo saturado de 5 miembros que contiene nitrógeno.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es pirrolidinilo.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo B está sustituido con metilo.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es ORd, en el que Rd es hidrógeno.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es cicloalquilo.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es NReRf.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Re es hidrógeno.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que Rf es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, el cicloalquilalquilo, el araquilo y el heterociclilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos de metilo o hidroxi; opcionalmente en el que Rf es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  13. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en medicina.
  16. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en un procedimiento para mejorar y/o tratar una hemoglobinopatía, en el que la hemoglobinopatía es enfermedad de células falciformes o beta-talasemia.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2910108T3 (es) * 2016-12-22 2022-05-11 Global Blood Therapeutics Inc Inhibidores de la histona metiltransferasa
CN110621316B (zh) 2017-04-21 2024-01-26 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
CN111343989A (zh) * 2017-10-18 2020-06-26 Epizyme股份有限公司 使用ehmt2抑制剂用于免疫疗法的方法
KR20200101332A (ko) * 2017-10-18 2020-08-27 에피자임, 인코포레이티드 혈액 장애 예방 또는 치료에 있어서의 ehmt2 저해제의 사용 방법
WO2019173840A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Schlumberger Technology Corporation Integrated well construction system operations
CN111196817B (zh) * 2018-11-19 2021-06-11 四川大学华西医院 作为brpf1抑制剂的三环化合物
US20220056043A1 (en) * 2019-02-19 2022-02-24 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN111620818B (zh) * 2019-02-28 2023-09-29 暨南大学 8,9-二甲氧基啡啶类化合物及其应用
CN116710431A (zh) * 2020-11-19 2023-09-05 泰洛治疗公司 小分子化合物和组合物
CA3202141A1 (en) * 2020-11-24 2022-06-02 Amgen Inc. Novel prmt5 inhibitors
US11820751B2 (en) 2021-01-27 2023-11-21 Vandria Sa Urolithin derivatives and methods of use thereof
CN113004294B (zh) * 2021-03-08 2023-01-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN114573569B (zh) * 2022-03-30 2023-07-04 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 一种异喹啉类化合物的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP5000828B2 (ja) 2000-03-15 2012-08-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ＩｋＢキナーゼ阻害活性を有する置換ベーターカルボリン
NZ540826A (en) 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
BRPI0413998A (pt) * 2003-08-27 2006-11-07 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas arilóxi e arilalquilenóxi substituìdas
BRPI0414856A (pt) * 2003-10-03 2006-11-21 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
BRPI0719123A2 (pt) 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
MX2009008798A (es) 2007-02-22 2009-08-24 Syngenta Participations Ag Derivados de iminipiridina y sus usos como microbicidas.
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
PT2268618E (pt) 2008-03-03 2015-10-12 Novartis Ag Compostos e composições moduladores da actividade tlr
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
MX2011004957A (es) * 2008-11-11 2011-08-12 Je Il Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado triciclico o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, metodo de preparacion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
CN102665718B (zh) 2009-10-06 2016-03-09 米伦纽姆医药公司 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
WO2011133795A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Beta-carbolines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
JP2013533239A (ja) 2010-06-25 2013-08-22 ファキュルテ ユニヴェルシテール ノートル−ダム ド ラ ペ 増殖性疾患の治療に有用なβカルボリン誘導体
CN103703000B (zh) 2011-03-23 2015-11-25 安姆根有限公司 Cdk4/6和flt3的稠合三环双重抑制剂
KR101827444B1 (ko) 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
US10662193B2 (en) 2014-01-21 2020-05-26 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyloid-like proteins
US9284272B2 (en) * 2014-03-28 2016-03-15 Abbvie Inc. Inhibitors of histone methyltransferase G9a
CN106536509B (zh) * 2014-06-16 2020-06-09 基础应用医学研究基金会 作为组蛋白甲基转移酶和dna甲基转移酶的双重抑制剂的新型化合物
CN108431000A (zh) * 2015-11-16 2018-08-21 基础应用医学研究基金会 作为dna甲基转移酶抑制剂的新型化合物
ES2910108T3 (es) * 2016-12-22 2022-05-11 Global Blood Therapeutics Inc Inhibidores de la histona metiltransferasa

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