ES2978573T3 - Compuestos antibacterianos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a los siguientes compuestos en los que los números enteros son los definidos en la descripción, y donde los compuestos pueden ser útiles como medicamentos, por ejemplo para su uso en el tratamiento de la tuberculosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos antibacterianos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos. La invención también se refiere a dichos compuestos para uso como un producto farmacéutico y, además, para el uso en el tratamiento de enfermedades bacterianas, que incluyen enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales comoMycobacterium tuberculosis.Dichos compuestos pueden funcionar interfiriendo con la ATP sintasa en laM. tuberculosis, siendo la inhibición de la actividad del citocromo bc<1>el principal modo de acción. Por lo tanto, dichos compuestos son principalmente agentes antituberculosos.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosises el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente mortal que está muy extendida en todo el mundo. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año y 2 millones de personas mueren a causa de la tuberculosis cada año. En la última década, los casos de TB han aumentado un 20 % en todo el mundo, y la carga es mayor entre las comunidades más pobres. Si estas tendencias continúan, la incidencia de TB aumentará un 41 % en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, después del SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad de adultos en el mundo. La epidemia de TB se complica aún más por el creciente número de cepas resistentes a múltiples fármacos y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH positivas y se infectan con TB son 30 veces más propensas a desarrollar TB activa que las personas que son VIH negativas, y la TB es la causa de la muerte de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.
Todos los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida de isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante otros siete meses en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas deM. tuberculosisresistentes a múltiples fármacos, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capromicina, etionamida, cicloserina, ciprofenacina y loxacina. No existe un agente único que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni cualquier combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de menos de seis meses de duración.
Existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual mediante regímenes de tratamiento que faciliten el cumplimiento por parte del paciente y del proveedor. Los regímenes más cortos y aquellos que requieren menos supervisión son el mejor modo de lograr esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se observa en los primeros 2 meses, durante la fase intensiva o bactericida, cuando se toman los cuatro fármacos juntos; la carga bacteriana se reduce en gran medida, y los pacientes dejan de ser infecciosos. Se requiere una fase de continuación, o esterilización, de 4 a 6 meses para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un potente fármaco esterilizante que acorta el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento y a la vez requieran una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduce tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el mayor beneficio.
La epidemia de TB se complica aún más por la creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos o de MDR-TB (por sus siglas en inglés). Se considera que hasta el cuatro por ciento de todos los casos en todo el mundo son MDR-TB: aquellos resistentes a la isoniazida y rifampicina, los más eficaces de los cuatro fármacos estándar. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente a través de la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos “de segunda línea” . Estos fármacos frecuentemente son tóxicos, caros y tienen una eficacia limitada. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa continúan extendiendo la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que pueda demostrar actividad contra cepas resistentes a fármacos, en particular cepas MDR.
El término “ resistente a fármacos” , como se usa anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria, es un término bien entendido por el experto en microbiología. Una Mycobacterium resistente a fármacos es una Mycobacterium que ya no es susceptible a al menos un fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de resistir al ataque de antibióticos de al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transmitir esa capacidad de resistencia a su progenie. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a diferentes fármacos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debido a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que están presentes en los dos fármacos antituberculosos más potentes. Por lo tanto siempre que se use anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria “ resistente a fármacos” incluye resistente a múltiples fármacos.
Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2 mil millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque de forma asintomática. Aproximadamente el 10 % de estos individuos están en riesgo de desarrollar la TB activa a lo largo de su vida. La epidemia mundial de TB se ve alimentada por la infección con TB de pacientes con VIH y por el aumento de cepas de TB multirresistentes (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad y es responsable del 32 % de las muertes en personas infectadas por el VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos latentes o inactivos. La TB latente puede reactivarse y causar la enfermedad por varios factores, como la supresión de la inmunidad del huésped mediante el uso de agentes inmunosupresores, como anticuerpos contra el factor a de necrosis tumoral o interferón-Y. En el caso de pacientes seropositivos, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente son dos regímenes de tres meses de rifampicina y pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento aún no está clara y, además, la duración de los tratamientos es una limitación importante en entornos con recursos limitados. Por lo tanto, existe una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que albergan bacilos latentes de TB.
Los bacilos tuberculosos entran en los individuos sanos por inhalación; son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados de linfocitos T. Después de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del huésped provoca la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con determinados bacilos extracelulares, rodeados de macrófagos, células epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias mueren en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos aún sobreviven y se cree que existen en un estado hipometabólico no replicativo y son tolerantes a la muerte por fármacos anti-TB como la isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10 % de los casos, estos bacilos latentes pueden reactivarse y causar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno fisiopatológico en las lesiones humanas, especialmente tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen que estas bacterias sean fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos.
Además del manejo de la epidemia de TB, ha surgido el problema de la resistencia a los agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, salmonelas multirresistentes.
Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, lo que da como resultado una enfermedad prolongada y un mayor riesgo de muerte. Los fracasos del tratamiento también conducen a períodos prolongados de enfermedades infecciosas, aumentando el número de personas infectadas que se desplazan en la comunidad y, por lo tanto, exponiendo a la población en general al riesgo de contraer una infección por cepas resistentes.
Los hospitales son un componente fundamental del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos y la infección cruzada ha dado como resultado infecciones con agentes patógenos bacterianos altamente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro factor principal que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, frecuentemente se dosifican inadecuadamente, o pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo.
El cumplimiento por parte del paciente del tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen el tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o es posible que no puedan pagar un tratamiento completo, creando así un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de morir.
Debido a la aparición de resistencia a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las cuales no hay terapia eficaz. La morbilidad, la mortalidad y los costes financieros de dichas infecciones imponen una carga cada vez mayor a los sistemas de atención médica en todo el mundo.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente infecciones micobacterianas que incluyen infecciones micobacterianas resistentes a fármacos y latentes, y también otras infecciones bacterianas especialmente aquellas causadas por cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos antiinfecciosos para tratar la tuberculosis se han descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2011/113606. Dicho documento se refiere a compuestos que evitarían la multiplicación deM. tuberculosisdentro del macrófago huésped y se refiere a compuestos con un núcleo bicíclico, imidazopiridinas, que se unen (p. ej., a través de un resto amido) a, p. ej., un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
La solicitud de patente internacional WO 2014/015167 también describe compuestos que se describen como potencialmente útiles en el tratamiento de la tuberculosis. Dichos compuestos descritos en la presente memoria tienen un grupo bicíclico (un grupo bicíclico condensado en 5,5) como un elemento esencial, que se sustituye por un grupo de enlace (p. ej., un grupo amido), que a su vez puede unirse a otro grupo biciclo o aromático. Dichos compuestos en este documento no contienen una serie de más de tres anillos.
El artículo de la revista Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013) de Pethe y col. “ Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis” identifica un compuesto específico que se sometió a prueba contra laM. tuberculosis.Este compuesto Q203 se representa a continuación.
Estos candidatos clínicos también se describen en un artículo de la revista Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), págs.5293-5305. Se afirma que tiene actividad contra la tuberculosis MDR y tiene actividad contra la cepa H37Rv deM. tuberculosisa una MIC<50>de 0,28 nM dentro de macrófagos. También se presentan datos de control positivos (usando compuestos antituberculosos conocidos como bedaquilina, isoniazida y moxifloxacina). Este documento también sugiere un modo de acción, basado en estudios con mutantes. Se postula que actúa interfiriendo con la ATP sintasa en laM. tuberculosis,y que la inhibición de la actividad del citocromo bc es el modo de acción principal. El citocromo bc es un componente esencial de la cadena de transporte de electrones necesaria para la síntesis del ATP. Se descubrió que Q203 era muy activo contra bacterias tanto replicantes como no replicantes.
La solicitud de patente internacional WO 2015/014993 también describe compuestos que tienen actividad contra laM. tuberculosis,al igual que las solicitudes de patente internacionales WO 2014/4015167, WO 2017/001660, WO 2017/001661, WO 2017/216281 y WO 2017/216283. Las solicitudes de patente internacionales WO 2013/033070 y WO 2013/033167 describen diversos compuestos como moduladores de quinasas.
El propósito de la presente invención es proporcionar compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por bacterias patógenas tales comoMycobacterium tuberculosis(incluyendo cepas deM. tuberculosisde la enfermedad latente y resistentes a fármacos). Dichos compuestos también pueden ser nuevos y pueden actuar interfiriendo con la ATP sintasa en laM. tuberculosis, considerándose la inhibición de la actividad del citocromo bc el modo de acción principal.
Resumen de la invención
Ahora se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en donde
A es un anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser aromático o no aromático y, opcionalmente, contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre;
B es un anillo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno;
R1 representa uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes opcionales independientemente seleccionados de halo (p. ej., Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7) (R8), -CN y -N(R7a)R7b;
R2 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -Oalquilo C<1-3>; dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -alquilo C<1-3>y -O-alquilo C<1-3>;
R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<10>o Het1;
cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b;
R6a y R6b independientemente representan -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., F) y -O-CH<3>;
R6c es -alquilo C<1-3>;
R7 y R8 independientemente se seleccionan de H y -alquilo C<1-3>;
R7a y R7b independientemente representan H, alquilo C<1-6>o R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R9a representa -alquilo C<1-4>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -Oalquilo C<1-3>y Het2;
R9b es hidrógeno o -alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor);
R10 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., F) y -O-CH<3>; R11a y R11b independientemente representan H, alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más, p. ej., uno, sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d y/o -C(O)N(R12e)R12f) u -O-alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más, p. ej., uno, sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -R12 g -OR12 h y/o -N(R12i)R12j);
R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12 g R12h, R12i y R12j independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor);
Het1 y Het2 independientemente representan un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C<1-3>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
compuestos que pueden denominarse en la presente memoria “compuestos de la invención” .
En una realización, ahora también se proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
en donde
Q<1>representa N o C(R4);
A es un anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser aromático o no aromático y, opcionalmente, contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre;
B es un anillo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno;
R1 representa uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes opcionales independientemente seleccionados de halo (p. ej., Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7) (R8), -CN y -N(R7a)R7b; o dos cualesquiera grupos R1 pueden tomarse juntos (cuando se unen a átomos adyacentes del anillo A) para formar un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos, y donde el anillo opcionalmente se sustituye con uno o dos sustituyentes de alquilo C<1-3>;
R2 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -Oalquilo C<1-3>; dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -alquilo C<1-3>y -O-alquilo C<1-3>;
R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<10>o Het1;
cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b;
R6a y R6b independientemente representan hidrógeno o -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., F), -O-CH<3>y fenilo;
R6c es -alquilo C<1-3>;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y -alquilo C<1-3>;
R7a y R7b independientemente representan H, alquilo C<1-6>o R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R9a representa -alquilo C<1-4>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -Oalquilo C<1-3>y Het2;
R9b es hidrógeno o -alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor);
R10 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., F) y -O-CH<3>; R11a y R11b independientemente representan H, alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más, p. ej., uno, sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d y/o -C(O)N(R12e)R12f) u -O-alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más, p. ej., uno, sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -R12 g, -OR12 h y/o -N(R12i)R12j);
R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12 g, R12h, R12i y R12j independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor);
Het1 y Het2 independientemente representan un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C<1-3>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
compuestos que también se pueden denominar en la presente memoria “compuestos de la invención” .
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Dichas sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante la reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de fórmula (I) con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho solvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (p. ej., al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente en la presente memoria están destinadas a comprender la sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa que pueden formar los compuestos de la Fórmula (I). Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalales, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares ácidos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (p. ej., etanodioico), malónico, succínico (p. ej., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y similares.
Para los fines de esta invención, los solvatos, N-óxidos y estereoisómeros de los compuestos de la invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.
El término “ profármaco” de un compuesto relevante de la invención incluye cualquier compuesto que, después de la administración oral o parenteral, se metabolizain vivopara formar ese compuesto en una cantidad detectable experimentalmente y dentro de un tiempo predeterminado (p. ej., dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y
24 horas [es decir, una vez a cuatro veces al día]). Para evitar dudas, el término administración “ parenteral” incluye todas las formas de administración distintas de la administración oral.
Los profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal modo que las modificaciones se escinden,in vivocuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones típicamente se logran sintetizando el compuesto original con un sustituyente de profármaco. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en un compuesto de la invención se une a cualquier grupo que pueda escindirsein vivopara regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxi, grupos ésteres de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo y bases de N-Mannich. Se puede encontrar información general sobre profármacos, p. ej., en Bundegaard, H. “ Design of Prodrugs” págs. 1-92, Elesevier, Nueva
York-Oxford (1985).
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como isómeros geométricosE (entgegen)yZ (zusammen)alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros (p. ej., incluidas las formas cis y trans, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado) y las mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden presentar tautomerismo. Todas las formas tautoméricas (o tautómeros) y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e iminaenamina. Los tautómeros de Valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden presentar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos usando técnicas convencionales, p. ej., de cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no causen racemización o epimerización (es decir, un método de ‘grupo quiral’), mediante la reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral’ que posteriormente puede eliminarse en una etapa adecuada, mediante derivatización (es decir, una resolución, que incluye una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los derivados diastereoméricos mediante métodos convencionales tales como cromatografía, o mediante la reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiados; todo se lleva a cabo en condiciones conocidas por el experto.
Todos los estereoisómeros (que incluyen, pero no se limitan a, diastereoisómeros, enantiómeros y atropisómeros) y mezclas de los mismos (p. ej., mezclas racémicas) se incluyen dentro del alcance de la invención.
En las estructuras mostradas en la presente memoria, donde no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, entonces se contemplan y se incluyen todos los estereoisómeros como compuestos de la invención.
Cuando la estereoquímica se designa mediante una cuña sólida o línea discontinua que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero se designa y define de ese modo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los citados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente la naturaleza (o la más abundante que se encuentra en la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en la presente memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en combinación y para ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tratados con tritio (3H) y de carbono-l4 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (p.
ej., una mayor semividain vivoo menores requisitos de dosificación) y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la descripción/ejemplos a continuación, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo C<1>-q (donde q es el límite superior del intervalo) definidos en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según corresponda) de átomos de carbono, de cadena ramificada y/o cíclicos (formando así un grupo cicloalquilo C3-q). Dichos grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden además unirse mediante puente. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos también pueden ser en parte cíclicos. Dichos grupos alquilo también pueden saturarse o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, no saturarse (formando, por ejemplo, un grupo alquenilo C<2>-q o alquinilo C<2>-q).
Los grupos cicloalquilo C3-q (donde q es el límite superior del intervalo) que pueden mencionarse específicamente pueden ser grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, grupos cicloalquilo que pueden unirse mediante puente (formando así, por ejemplo, sistemas de anillo condensados tales como tres grupos cicloalquilo condensados). Dichos grupos cicloalquilo pueden saturarse o no saturarse y contener uno o más dobles enlaces (formando, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo). Los sustituyentes pueden unirse en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de dichos grupos cicloalquilo también pueden ser en parte cíclicos.
El término “ halo” , cuando se usa en la presente memoria, incluye preferiblemente flúor, cloro, bromo y yodo.
La referencia a grupos heterocíclicos en la presente memoria puede incluir grupos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos y, por lo tanto, abarcar grupos heterocicloalquilo y heteroarilo. Igualmente, “anillos de 5 o 6 miembros aromáticos o no aromáticos” pueden ser grupos heterocíclicos (así como grupos carbocíclicos) que tienen 5 o 6 miembros en el anillo.
Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen los grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos en los que al menos uno (p. ej., uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo es distinto del carbono (es decir, un heteroátomo) y en los que el número total de átomos en el sistema de anillo está entre 3 y 20 (p. ej., entre tres y diez, p. ej., entre 3 y 8, tal como 5 a 8). Dichos grupos heterocicloalquilo también pueden unirse mediante puente. Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden saturarse o no saturarse y contener uno o más enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo C<2>-q (donde q es el límite superior del intervalo). Los grupos heterocicloalquilo C<2>-q que pueden mencionarse incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluido 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluido 1,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluido 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo), ditianilo (incluido 1,4-ditianilo), ditiolanilo (incluido 1,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo-[3.2.1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo no aromático, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tales como 1,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluidos 1,3,5-tritianilo), tropanilo y similares.
Los sustituyentes en grupos heterocicloalquilo pueden, cuando sea apropiado, ubicarse en cualquier átomo del sistema de anillo, incluido un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en la forma oxidada deN-o S-. Se puede afirmar que el heterocicloalquilo mencionado en la presente memoria es específicamente monocíclico o bicíclico.
Los grupos aromáticos pueden ser arilo o heteroarilo. Los grupos arilo que pueden mencionarse incluyen los grupos arilo C<6-20>, tal como los grupos arilo C<6-12>(p. ej., C<6-10>). Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tener entre 6 y 12 (p. ej., 6 y 10) átomos de carbono del anillo, en los que al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C<6-10>incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. El punto de unión de los grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo del sistema de anillo. Por ejemplo, cuando el grupo arilo es policíclico, el punto de unión puede ser a través de un átomo, incluido un átomo de un anillo no aromático. Sin embargo, cuando los grupos arilo son policíclicos (p. ej., bicíclicos o tricíclicos), se unen preferiblemente al resto de la molécula a través de un anillo aromático. Como grupos arilo más preferidos, se pueden mencionar en la presente memoria los grupos “fenilo” .
A menos que se especifique lo contrario, el término “ heteroarilo” , cuando se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomos (p. ej., uno a cuatro heteroátomos) preferiblemente seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen entre 5 y 20 miembros (p. ej., entre 5 y 10) y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono, bicíclico o tricíclico). Cuando el grupo heteroarilo es policíclico, el punto de unión puede ser a través de cualquier átomo, incluido un átomo de un anillo no aromático. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son policíclicos (p. ej., bicíclicos o tricíclicos), se unen preferiblemente al resto de la molécula a través de un anillo aromático. Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, 1,3-dihidroisoindolilo, 1,3-dihidroisoindolilo (p. ej., 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo, 1,3-dihidroisoindol-2-ilo, 1,3-dihidroisoindol-2-ilo; es decir grupos heteroarilo que se unen a través de un anillo no aromático), o, preferiblemente, acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluido 1,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (incluido 2,1,3-benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluido 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluido 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluido 2,1,3-benzoselenadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluido 1,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluidos 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluidos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluidos 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluidos 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tienilo, triazolilo (incluidos 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1,3,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden, cuando sea apropiado, ubicarse en cualquier átomo del sistema de anillo, incluido un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma oxidadaN-o S-. Se puede afirmar que los grupos heteroarilo mencionados en la presente memoria son específicamente monocíclicos o bicíclicos. Cuando los grupos heteroarilo son policíclicos en los que hay un anillo no aromático presente, entonces ese anillo no aromático puede sustituirse con uno o más grupos =O. Como grupos heteroarilo más preferidos, se pueden mencionar en la presente memoria los grupos aromáticos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos (p. ej., preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre).
Se puede afirmar específicamente que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En el caso donde se especifica que el heteroarilo es bicíclico, entonces puede consistir en un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros (p. ej., un anillo heteroarilo monocíclico) condensado con otro anillo de cinco, seis o siete miembros (p. ej., un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico).
Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Cuando en la presente memoria se hace referencia a grupos “ aromáticos” , pueden ser arilo o heteroarilo. Cuando en la presente memoria se hace referencia a “grupos de enlace aromáticos” , estos pueden ser arilo o heteroarilo, como se define en la presente memoria, preferiblemente monocíclicos (pero pueden ser policíclicos) y unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo posible de ese grupo de enlace. Sin embargo, cuando se hace referencia específica a grupos de enlace aromáticos carbocíclicos, entonces dichos grupos aromáticos pueden no contener un heteroátomo, es decir, pueden ser arilo (pero no heteroarilo).
Para evitar dudas, donde se indica en la presente memoria que un grupo puede sustituirse con uno o más sustituyentes (p. ej., seleccionados de alquilo C<1>-<6>), entonces esos sustituyentes (p. ej., grupos alquilo) son independientes entre sí. Es decir, dichos grupos pueden sustituirse con el mismo sustituyente (p. ej., el mismo sustituyente alquilo) o sustituyentes (p. ej., alquilo) diferentes.
Todas las características individuales (p. ej., características preferidas) mencionadas en la presente memoria pueden tomarse de forma aislada o en combinación con cualquier otra característica (incluida la característica preferida) mencionada en la presente memoria (por lo tanto, las características preferidas pueden tomarse junto con otras características preferidas, o independientemente de ellas).
El experto en la técnica entenderá que los compuestos de la invención que son el objeto de esta invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son suficientemente robustos para resistir la separación de, p. ej., una mezcla de reacción hasta un grado de pureza útil.
Los compuestos de la invención pueden referirse a compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmula (Ia). Por lo tanto, las realizaciones de la invención pueden referirse a cualquiera (o ambos) de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (Ia). Los compuestos de fórmula (I) son una realización de los compuestos de fórmula (Ia). A este respecto, los compuestos de fórmula (Ia) que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
Q<1>representa CR4;
dos sustituyentes R1 en el anillo A no pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente en la presente memoria (es decir, R1 representa uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes opcionales independientemente seleccionados de halo (p. ej., Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7) (R8), -CN y -N(R7a)R7b); y/o
R6a y R6b independientemente representan -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., F) y -O-CH<3>.
En una realización de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que:
puede no haber ninguno, o haber uno o dos sustituyentes R1 presentes en el anillo A;
R1 (cuando está presente) representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN y -N(R7a)R7b;
R6a representa alquilo C<1-3>(p. ej., metilo, etilo, n-propilo) opcionalmente sustituido, p. ej., por un sustituyente seleccionado de -O-alquilo C<1-2>(p. ej., -OCH<3>);
R6b y R6c representan alquilo C<1-3>(p. ej., metilo), que preferiblemente no se sustituye;
R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>(p. ej., metilo), que preferiblemente no se sustituye; R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 4-6- (p. ej., 5-) miembros.
Por tanto, en una realización, los grupos R1 específicos pueden ser: F, Cl, -CH<3>, -CH<2>-OCH<3>, -(CH2)3-OH, -OCH<3>, -C(O)CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -CN y/o pirrolidin-1-ilo.
En una realización de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que:
R2 es -alquilo C<1-4>lineal opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (p. ej., un sustituyente), por ejemplo seleccionado de -O-alquilo C<1-2>(p. ej., -OCH<3>);
dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -CH3 y -OCH 3.
En una realización de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que:
R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<10>o Het1;
R9a representa alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) no sustituido o sustituido con un sustituyente (p. ej., seleccionado de Het2); R9b representa H o alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (formando así un grupo -CF<3>);
R10 representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor y -Oalquilo C<1-2>(p. ej., -OCH<3>) y, por lo tanto, R10 puede representar -CF<3>, -CH<3>, /-propilo, -CH2C(H)(CH3)2 (/-butilo), -CH<2>CH<2>-OCH3;
Het1 y Het2 independientemente representan un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre (formando así, p. ej., un anillo de tiazolilo, p. ej., un anillo de 2-tiazolilo), anillo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos (p. ej., uno) sustituyentes seleccionados de alquilo C<1-3>(que a su vez se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor, formando así un grupo -CF<3>) y, por lo tanto, Het1 y Het2 pueden independientemente representar un grupo tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente -CF3.
En una realización adicional:
cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b (y en una realización X representa N e Y representa -CR11a);
cuando R11a o R11b representa alquilo C<1-4>, entonces puede no sustituirse o sustituirse (p. ej., con un sustituyente) con, p. ej., -CN, -OR12b y/o -N(R12c)R12d;
R12b representa H o alquilo C<1-2>(p. ej., metilo);
R12c y R12d pueden independientemente representar alquilo C<1-2>(p. ej., metilo);
por lo tanto, cuando R11a o R11b representa dicho grupo alquilo C<1-4>, entonces puede ser -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>-OH, -CH<2>CH<2>-OCH<3>, -C(H)(CH3)2, -CH2-N(CH3)2 o -CH<2>-CN);
cuando R11a o R11b representa -O-alquilo C<1-4>, entonces preferiblemente no se sustituye y puede representar -Oalquilo C<1-2>(p. ej., -OCH<3>).
En una realización de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que:
R2 es alquilo -C<1-4>lineal (p. ej., alquilo C<1-2>no sustituido, tal como metilo o etilo),
ciclopropilo o -CH<2>-O-CH<3>;
R5 es H, -alquilo C<1-4>, -C(=O)-R9b o -SO<2>-R<10>; para evitar dudas, donde “Tf” se menciona como un sustituyente, se refiere a -S(O)<2>CF<3>;
R7 y R8 independientemente se seleccionan de H y -CH<3>;
R9b es H, o en otra realización, -CH<3>; y/o
R10 es -CF<3>, alquilo -C<1-4>lineal no sustituido o -alquilo C<1-4>sustituido con -O-CH<3>.
En una realización, los compuestos de la invención en los que R5 es H son productos intermedios útiles, por ejemplo para preparar compuestos de la invención en los que R5 es distinto de H.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención incluyen aquellos en los que:
R3 es H, F u -O-CH<3>;
R4 es H, F, -CH<3>u -O-CH<3>;
R3a es H;
R4a es H o F; y/o
todos de R3, R4, R3a y R4a representan hidrógeno, o uno o dos cualesquiera de R3, R4, R3a y R4a representan un sustituyente distinto de hidrógeno (y los otros representan hidrógeno), por ejemplo: (i) R3 representa un sustituyente distinto de H (p. ej., F u -OCH<3>) y los otros, es decir, R4, R3a y R4a, representan hidrógeno; (ii) R4 representa un sustituyente distinto de H (p. ej., F, -CH<3>u -OCH<3>) y los otros, es decir, R3, R3a y R 4a, representan hidrógeno; (iii) R4 y R4a representan un sustituyente distinto de H (p. ej., F) y los otros, es decir R3 y R3a, representan hidrógeno.
En una realización adicional o alternativa:
Q<1>representa =N- o =C(R4)- (en una realización Q1 representa =C(R4)-; y/o
todos de R3, R4, R3a y R4a representan hidrógeno, o uno de R4 o R4a representa un sustituyente como se define en la presente memoria (p. ej., flúor, metilo o metoxi; en una realización, representa flúor).
En una realización adicional o alternativa:
X representa N e Y representa CR11a; y/o
R11a representa H, alquilo C<1-3>(p. ej., metilo o isopropilo) u -Oalquilo C<1-2>(p. ej., -OCH<3>).
En una realización:
hay uno o dos (p. ej., uno) sustituyente(s) R1 presente(s) en el anillo A (donde R1, en una realización, no es hidrógeno sino un sustituyente como se define en la presente memoria);
hay un grupo R2 presente en el anillo B.
En una realización adicional de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que: el anillo A se representa como sigue:
En otra realización de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que: el anillo B se representa como sigue:
En una realización de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: el sistema de anillo combinado, es decir, el anillo A y el anillo B pueden representarse como sigue:
En otra realización de la invención, el sistema de anillo combinado, es decir, el anillo A y el anillo B pueden representarse mediante cualquiera de los siguientes subgrupos:
donde R2 es como se define en la presente memoria, y R1 representa uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes opcionales como se define en la presente memoria (p. ej., con respecto a los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (Ia), o realizaciones adicionales de cualquiera de los dos).
En una realización adicional o alternativa, R1 no está presente o puede representar un sustituyente seleccionado de halo (p. ej., cloro, flúor, bromo), alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) y -N(R7a)R7b (donde R7a y R7b independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>, tal como metilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 6 miembros y, por lo tanto, pueden formar NH<2>, -N(H)CH<2>, -N(CH3)2 y/o pirrolidinilo). Opcionalmente, dos grupos R1 se pueden tomar juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros.
En una realización adicional o alternativa de la invención, cuando dos grupos R1 se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros, entonces:
- puede contener solo átomos de carbono o puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno;
- puede no contener dobles enlaces adicionales (puede saturarse) o puede contener uno o dos dobles enlaces y, por lo tanto, puede formar un anillo aromático adicional;
- puede formar uno de los siguientes restos:
y/o
- puede opcionalmente sustituirse con uno o dos (p. ej., uno) grupos alquilo C<1-3>(p. ej., metilo).
En una realización, dos grupos R1 pueden no tomarse juntos para formar un anillo adicional de 5 o 6 miembros como se define en la presente memoria.
En una realización de la invención:
R1 representa uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes opcionales (por lo tanto, R1 también puede representar hidrógeno) independientemente seleccionados de halo (p. ej., Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN y -N(R7a)R7b;
R6a, R6b y R6c independientemente representan alquilo C<1-3>(p. ej., metilo, ciclopropilo);
R7 y R8 independientemente se seleccionan de H y alquilo C<1-3>;
R7a y R7b independientemente representan H, alquilo C<1-3>o se unen para formar un anillo de 4-6 miembros (p. ej., de 5 miembros); y/o
R2 representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un sustituyente (p. ej., seleccionado de -O-alquilo C<1-3>). En una realización adicional o alternativa de la invención, R2 puede representar alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo (p. ej., flúor) y -Oalquilo C<1-3>, por ejemplo, R2 puede representar -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>CH<3>, -CH<3>, ciclopropilo, -OCH<3>.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que:
R1 representa uno o dos (p. ej., uno) sustituyentes seleccionados de H, Cl, F, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c y -C(=O)-N(R7)(R8);
R6a, R6b y R6c independientemente representan -CH<3>;
R7 y R8 independientemente se seleccionan de H y -CH<3>; y/o
R2 es alquilo C<1-4>lineal, ciclopropilo o CH<2>-O-CH<3>.
En una realización adicional o alternativa, R1 no está presente o puede representar un sustituyente seleccionado de halo (p. ej., cloro, flúor, bromo), alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) y -N(R7a)R7b (donde R7a y R7b independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>, tal como metilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 6 miembros y, por lo tanto, pueden formar -NH<2>, -N(H)CH<2>, -N(CH3)2 y/o pirrolidinilo).
Otras realizaciones adicionales de la invención incluyen aquellas en las que:
R5 es -alquilo C<1-4>(p. ej., metilo), -C(=O)-R9b (p. ej., -C(O)H, o, en otra realización, -C(O)CH3) o -SO<2>-R<10>; el sistema de anillo combinado, es decir, el anillo A y el anillo B, es un anillo de fórmula (IX) o fórmula (X) y R5 es -SO<2>-R10;
R1 es H, Cl, F, -alquilo C<1-4>(p. ej., metilo, etilo o -CH<2>-OCH<3>) u -O-alquilo C<1-4>(p. ej., OCH<3>), y, en una realización adicional, R1 más preferiblemente representa Cl;
R2 es -alquilo C<1-4>(p. ej., metilo, etilo, ciclopropilo o -CH<2>-OCH<3>); y/o
R10 es isopropilo (-CH<2>CH(CH<2>)<2>), -CH<3>, -CH<2>-CH<2>-OCH<3>o, en una cierta realización, es -CF<3>.
En una realización alternativa:
- R5 representa hidrógeno, -S(O)<2>R10 o Het1 (y en una realización particular R5 representa -S(O)<2>R10);
- R10 representa alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (formando así, en una realización particular, CF<3>); y/o
- Het1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o dos (p. ej., uno) heteroátomos (p. ej., seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en particular azufre), formando así, por ejemplo, un grupo tienilo. En una realización particular, R5 representa -S(O)<2>R10; y en una realización particular adicional, R10 representa alquilo C<1-3>(p. ej., metilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (formando así, en una realización particular, CF3).
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que:
R11a y R11b independientemente representan H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>u -OCH<3>;
X representa N e Y representa -CR11a, en el que R11a representa H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>u -OCH<3>.
Se indica que cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b y, en una realización,
X representa N e Y representa -CR11a (como se define en la presente memoria).
Farmacología
Sorprendentemente, los compuestos según la invención han demostrado ser adecuados para el tratamiento de una infección bacteriana, incluida una infección por micobacterias, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales comoMycobacterium tuberculosis(incluyendo las formas latente y resistente a los fármacos de la misma). Por lo tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de la invención como se definió anteriormente en la presente memoria, para el uso como medicamento, en particular para el uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, incluida una infección micobacteriana.
Dichos compuestos de la invención pueden actuar interfiriendo con la ATP sintasa en laM. tuberculosis,siendo la inhibición de la actividad del citocromo bc<1>el modo de acción principal. El citocromo bc<1>es un componente esencial de la cadena de transporte de electrones necesaria para la síntesis del ATP.
Además, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención, así como a cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describe en lo sucesivo en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, incluida una infección micobacteriana. Se describe, pero no se reivindica, un método para tratar a un paciente que padece, o está en riesgo de padecer, una infección bacteriana, incluida una infección micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica según la invención.
Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Siempre que se use anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria la afirmación de que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana, se entiende que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención también se refiere a una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Los compuestos según la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal por adición, ya que el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad en la administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador generalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente del 0,05 al 99 % en peso, más preferiblemente del 0,1 al 70 % en peso, aún más preferiblemente del 0,1 al 50 % en peso del(de los) ingrediente(s) activo(s), y del 1 al 99,95 % en peso, más preferiblemente del 30 al 99,9 % en peso, aún más preferiblemente del 50 al 99,9 % en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tamponador, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de formas farmacéuticas unitarias de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
La dosis diaria del compuesto según la invención variará, por supuesto, según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto según la invención se administre a una dosis diaria de no más de 1 gramo, p. ej., en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (la) o fórmula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos para combatir eficazmente las infecciones bacterianas.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos.
La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, para el uso como medicamento.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica como se define directamente anteriormente para el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto según la invención y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, también está comprendida en la presente invención.
Cuando se administran como una combinación, el experto en la técnica puede determinar la relación en peso de (a) el compuesto según la presente invención y (b) el(los) otro(s) agente(s) antibacteriano(s). Dicha relación y la dosis exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular según la invención y el(los) otro(s) agente(s) antibacteriano(s) usado(s), la afección particular que se trata, la gravedad de la afección que se trata, la edad, el peso, el género, la dieta, la hora de administración y la condición física general del paciente particular, el modo de administración así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de la invención y otro agente antibacteriano puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos según la invención y el uno o más de otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas para que puedan administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto según la invención y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de la invención son, por ejemplo, agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes antibacterianos que se sabe que interfieren con la cadena respiratoria de Mycobacterium tuberculosis, que incluyen, por ejemplo, inhibidores directos de la ATP sintasa (p. ej., bedaquilina, fumarato de bedaquilina o cualquier otro compuesto que pueda haberse descrito en la técnica anterior, p. ej., compuestos descritos en el documento WO2004/011436), inhibidores de ndh2 (p. ej., clofazimina) e inhibidores del citocromo bd. Otros agentes micobacterianos que pueden combinarse con los compuestos de la invención son, por ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; delamanida; quinolonas/fluoroquinolonas tales como, por ejemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tales como por ejemplo claritromicina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; así como otros productos actualmente en desarrollo (pero es posible que aún no estén en el mercado; ver, p. ej., http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php).
Los compuestos de la invención (incluyendo formas y composiciones/combinaciones que comprenden compuestos de la invención) pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, ser menos tóxicos, tener una acción más prolongada, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente y/o tener un mejor perfil farmacocinético (p. ej., mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento), y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles superiores, en comparación con los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sean para usar en las indicaciones mencionadas anteriormente o de otro modo. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener ventajas asociadas con: menor cardiotoxicidad; ninguna formación de metabolitos reactivos (p. ej., que pueden causar problemas de toxicidad, p. ej., genotoxicidad); ninguna formación de degradantes (p. ej., que no son deseables o pueden provocar efectos secundarios no deseados); y/o una absorción oral más rápida y una biodisponibilidad mejorada.
Preparación general
Los compuestos según la invención generalmente se pueden preparar mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales puede ser conocida por el experto en la técnica o se describen en la presente memoria.
Parte experimental
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según técnicas empleadas en los ejemplos siguientes (y los métodos conocidos por los expertos en la técnica), por ejemplo mediante el uso de las siguientes técnicas.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) pueden prepararse mediante:
(i) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV),
en el que los números enteros se definen anteriormente en la presente memoria, con un compuesto de fórmula (XV) o (XVA), respectivamente,
en donde los números enteros son como se definen anteriormente en la presente memoria, y en una realización R5 es como se definió anteriormente en la presente memoria, pero preferiblemente representa -alquilo C<1-4>, -C(=O)-R9b o -S(O)<2>-R10, reacción que puede realizarse en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo seleccionado de diisopropiletilamina (DIPEA), hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (Ha Tu), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), o una combinación de los mismos, en condiciones adecuadas tales como las descritas en los ejemplos siguientes; por ejemplo, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (p. ej., 1,1’-carbonildiimidazol, W,W’-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (o clorhidrato de la misma) o carbonato de W,W-disuccinimidilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (p. ej., hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio y/o diisopropilamida de litio (o variantes de la misma) y un solvente apropiado (p. ej., tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina). Alternativamente, el grupo ácido carboxílico del compuesto de fórmula (XIV) se puede convertir primero en condiciones estándar en el correspondiente cloruro de acilo (p. ej., en presencia de POcl3, PCls, SOCl<2>o cloruro de oxalilo), cloruro de acilo que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV), por ejemplo, en condiciones similares a las mencionadas anteriormente;
(ii) el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVII) o (XVIIA), respectivamente,
en donde los números enteros son como se definen anteriormente en la presente memoria, y R12 representa un grupo adecuado, p. ej., un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo, un tipo de grupo que pueda desplegarse para un acoplamiento), con un compuesto de fórmula (XVI),
en donde R5 es como se definió anteriormente en la presente memoria (pero preferiblemente no representa H), en condiciones estándar, por ejemplo opcionalmente en presencia de un catalizador metálico apropiado (o una sal o complejo del mismo) tal como Pd(dba)<2>, Pd(OAc)<2>, Cu, Cu(OAc)<2>, CuI, NiClz o similares, con un aditivo opcional tal como Ph3P, X-phos o similares, en presencia de una base apropiada (p. ej., t-BuONa, o similares) en un solvente adecuado (p. ej., dioxano o similares) en condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica;
(iii) para los compuestos de fórmula (I) o (Ia) en los que X representa N (y R5 preferiblemente representa H), la reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) o (XVIIIA), respectivamente,
en donde los números enteros son como se definen anteriormente en la presente memoria (y R5 preferiblemente representa H), la reacción con un compuesto de fórmula (XIX)
R11xC(OCH3)3 (XIX)
o similares, en donde R11x representa R11a o R11b (según corresponda), en condiciones de reacción tales como las descritas en la presente memoria, por ejemplo, en los ejemplos;
(iv) para compuestos de fórmula (I) o (Ia) en los que X representa N (y preferiblemente R5 representa H), la reacción de un compuesto de fórmula (XX) o (XXA), respectivamente
en donde los números enteros son como se definen anteriormente en la presente memoria (y R5 preferiblemente representa H), la reacción con un compuesto de fórmula (XIX) como se definió anteriormente, en condiciones de reacción tales como las descritas en la presente memoria, por ejemplo en los ejemplos; y/o
(v) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R5 representa -C(=O)-R9b, -S(O)<2>-R10 o Het1, la reacción de un correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R5 representa H, con un compuesto de fórmula (XXI),
LG1-Z (XXI)
en donde Z representa -C(=O)-R9b, -S(O)<2>-R10 o Het1 y LG1 representa un grupo saliente adecuado, p. ej., cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato, y en donde los números enteros son como se definen en la presente memoria y en el caso de Het1, el LG1 se une a un átomo de C apropiado de ese anillo heteroaromático de tal modo que el átomo de N unido a R5 puede reaccionar con Het1 (p. ej., a través de su único par de electrones) y sustituir el LG1.
Es evidente que en las reacciones anteriores y posteriores, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es además evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. También se pueden obtener diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SCF, por sus siglas en inglés).
Los materiales de partida y los productos intermedios son compuestos que están disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
Ejemplos
1. Información general
Puntos de fusión
Los puntos de fusión se registraron usando un calorímetro diferencial de barrido DSC 1 de Mettler Toledo. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 0C por min de 25 a 350 0C. Los valores son valores máximos. A menos que se indique lo contrario, se usa este método.
Un método alternativo consiste en utilizar tubos capilares abiertos en un Mettler Toledo MP50, que puede indicarse como “ MT” . Con este método, los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 0C/minuto. La temperatura máxima es de 300 0C. Los datos del punto de fusión se leen en una pantalla digital y se verifican en un sistema de grabación de vídeo.
RMN 1H
Los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 o un espectómetro Bruker Advance III 400 que usa un bloqueo de deuterio interno y está equipado con un cabezal de sonda de doble resonancia inversa (1H, 13C, SEI) con gradientes z y funciona a 400 MHz para protón y 100 MHz para carbono y un espectrómetro Bruker Avance 500 MHz equipado con un cabezal de sonda BBFo de 5 mm Bruker con gradientes z y funciona a 500 MHz para protón y 125 MHz para carbono.
Los espectros de NMR se registraron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.
Los datos se presentan del siguiente modo: desplazamiento químico en partes por millón (ppm) con respecto al TMS (5 = 0 ppm) en la escala, integración, multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quin = quintuplete, sex = sextuplete, m = multiplete, b = amplio, o una combinación de estos), constante(s) de acoplamiento J en hercios (Hz).
HPLC- LCMS
Métodos analíticos
LCMS
La masa de algunos compuestos se registró con LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida). Los métodos utilizados se describen a continuación.
Procedimiento general LCMS Métodos A y B
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (consultar la tabla de métodos a continuación). El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (MS) que se configuró con una fuente de iones de presión atmosférica. Forma parte del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención experimentales (Tr) e iones. Si no se especifica de modo diferente en la tabla de datos, el ion molecular informado corresponde a la [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el método utilizado. En lo sucesivo en la presente memoria, “SQD” significa detector de cuadrupolo único, “TA” es temperatura ambiente, “ BEH” es híbrido de etilsiloxano/sílice con puente, “ HSS” es sílice de alta resistencia, “ DAD” es detector de matriz de diodos, “ MSD” es detector selectivo de masa.
Tabla:Códigos del método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en 0C; Tiempo de ejecución (en minutos).
Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que produce diferentes picos en el método de LCMS, en la tabla LCMS solo se proporciona el tiempo de retención del componente principal.
2. Abreviaturas (y fórmulas)
AcOH ácido acético
AcCl cloruro de acetilo
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
BrettPhos 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-triisopropil-1, 1 ’-bifenilo
BrettPhos Pd G3 metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1 ’ bifenil)-2-(2’-amino-1,1 ’-bifenil)jpaladio(II) metanosulfonato
CBr<4>tetrabromometano
CbzCl cloroformiato de bencilo
CH<3>CN/ACN acetonitrilo
Cs2CO3 carbonato de cesio
CSA ácido alcanfor-10-sulfónico
DCE dicloroetano
DCM o CH<2>Cl<2>diclorometano
DIPEA W,A/-diisopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilformamida dimetil acetal;
DMSO sulfóxido de metilo
EDCMHCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida Et2O dietiléter
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora
H2gas dihidrógeno
HATU hexafluorofluorofosfato azabenzotriazol uronio de tetrametilo HCl ácido clorhídrico
HFIP hexafluoroisopropanol
H O B T ^O hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
i-PrOH alcohol isopropílico
K2CO3carbonato de potasio
KHSO4bisulfato de potasio
LiOH hidróxido de litio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeOH metanol
MeTHF/2-MeTHF metiltetrahidrofurano
MgSO4 sulfato de magnesio
min minuto
N2 nitrógeno
NaCl cloruro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NBS 1 -bromopirrolidina-2,5-diona
NH3 amoníaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4HCO3 bicarbonato de amonio
RMN resonancia magnética nuclear
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(PPh3)2 diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(OAc)2acetato de paladio(II)
Pd2dba3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio
PIDA (diacetoxiyodo)benceno
POCl3 oxicloruro de fósforo
Ra-Ni/Ni Raney níquel Raney®
ta / TA temperatura ambiente
RuPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
RuPhos Pd G3 metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxi-1,1 ’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1 bifenil)]paladio(II)
t-AmilOH alcohol terc-amílico
SiOH gel de sílice
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
Tf2O anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCI cloruro de trimetilsililo
TsOH o PTSA ácido p-toluensulfónico
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
3. Procedimientos
Síntesis del Compuesto 1
40 °C. 3 h
Producto intermedio A2 Producto intermedio A3
Producto Intermedio A4
Compuesto 1
Preparación del Producto intermedio A1:
En un autoclave de 1 l, una mezcla de N Boc-[2-[(4-cianofenil)amino]etil][865788-36-9] (50,0 g, 191 mmol) y níquel Raney (2,25 g, 38,2 mmol) en una solución 7 M de NH<3>en MeOH (600 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 10 bar de H<2>durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con una mezcla de DCM y MeOH (9/1). El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 50,2 g del producto intermedio A1 como un aceite verdoso (99 %).
Preparación del Producto intermedio A2:
Se cargó un matraz de 2 l con ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (15,0 g,<66,8 mmol), el producto intermedio A1 (18,6 g, 70,1 mmol) y>DIP<e>A<(17,3 ml, 100 mmol) en DCM (600 ml) y Me-THF>(100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, a continuación se añadió en porciones HATU (27,9 g, 73,4 mmol) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 l) y agua (800 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (400 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se solubilizó en una cantidad mínima de EtOAc caliente. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, a 0 °C. La suspensión se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con EtOAc frío, a continuación con Et<2>O antes de secarse al vacío para proporcionar 21,7 g del producto intermedio A2 como un sólido de color blanquecino (69 %).
Preparación del Producto intermedio A3:
El producto intermedio A2 (5,00 g, 10,6 mmol) se solubilizó a 40 0C en Me-THF (80 ml) y ácido acético (6,1 ml, 106 mmol). Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (7,12 ml, 53,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 0C durante 3 h. La solución se diluyó en EtOAc y agua, se lavó con NaHCÜ3 (sat., ac.) (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío. El residuo se trituró en Et<2>O. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con Et<2>O y se secó al vacío para dar 4,26 g del producto intermedio A3 como un sólido beige (80 %).
Preparación del Producto intermedio A4:
Una solución del producto intermedio A3 (5,00 g, 9,98 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (65 ml) se trató con un NaOH (1 M, ac., 100 ml). Se añadió ácido formamidinasulfínico (5,40 g, 49,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 0C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó en DCM y se añadió K<2>CO<3>(10 %, ac.). Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4,67 g del producto intermedio A4 como un sólido de color blanco (cuant.).
Preparación del Producto intermedio A5:
A una solución del producto intermedio A4 (4,67 g, 9,59 mmol) en MeOH (96 ml) se añadió gota a gota TMSCI (9,73 ml, 76,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 0C durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante otras 17 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró en Et<2>O. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con Et<2>O y se secó al vacío para proporcionar 4,76 g del producto intermedio A5 como un sólido de color amarillo pálido (cuant.).
Preparación del Producto intermedio A6:
Una mezcla del producto intermedio A5 (4,76 g, 10,4 mmol) y ortoformiato de trimetilo (3,40 ml, 31,1 mmol) en ácido acético (52 ml) se agitó durante 1 h a 100 0C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó en DCM y se añadió K<2>CO<3>(10 %, ac.). La capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 3,44 g del producto intermedio A6 como un sólido beige (83 %).
Preparación del Compuesto 1
Una solución del producto intermedio A6 (80 mg, 0,202 mmol) en DCM (6 ml) y Me-THF (3 ml) se trató con Et3N (70 pl, 0,50 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 0C y se añadió gota a gota una solución de Tf<2>O (1 M en DCM, 302 pl, 0,302 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 20 min. Se añadió MeOH (0,3 ml), seguido de K<2>CO<3>(10 %, ac., 5 ml) y DCM. Las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 0:100). El residuo (62 mg) se disolvió en EtOAc caliente (3 ml) y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sobrenadante se retiró. El sólido se trituró en Et<2>O. El producto se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar 42 mg del compuesto 1 como un sólido de color blanco (36 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,07 (s, 1 H), 8,47 (br s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,30 (br d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,20 (br d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,49 (br d, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,63-2,58 (m, 2 H), 2,34-2,29 (m, 2 H), 1,26 (br t, J = 7,3 Hz, 3 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,12 (s, 1 H) 8,71 (m, 1 H) 7,79 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,26 7,37 (m, 3 H) 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,48 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 4,08 (t, J= 4,5 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,01 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 2
Producto intermedio A5 Producto intermedio A7
T f,o
EtiN
M e-THF, DCM
0 C. 20 min
Compuesto 2
Preparación del Producto intermedio A7:
Una mezcla del producto intermedio A5 (300 mg, 0,652 mmol) y ortopropionato de trimetilo (0,102 ml, 0,718 mmol) en ácido acético (6 ml) se agitó durante 1 h a 100 0C. Se añadió una cantidad adicional de ortopropionato de trimetilo (0,102 ml, 0,718 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante otras 2 h. La mezcla de reacción se diluyó en DCM y NaOH (3 M, ac.). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar 138 mg del producto intermedio A7 como una espuma (50 %).
Preparación del Compuesto 2
Una solución del producto intermedio A7 (138 mg, 0,325 mmol) en DCM (4 ml) se trató con Et3N (113 pl, 0,812 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 0C, y se añadió gota a gota una solución de Tf<2>O en DCM (1 M en DCM, 357 pl, 0,357 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 20 min. La reacción se inactivó con MeOH (0,2 ml) y piridina (0,1 ml). Se añadió Celite® y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 0:100). Se realizó una segunda purificación mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18, 10 pm 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 40:60 a 10:90) para dar 60 mg del compuesto 2 como un sólido de color blanco (33 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,07 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) 8,43 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,66 (d,J= 9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd,J= 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,32 (d,J= 8,7 Hz, 2 H) 7,18 (d,J= 8,8 Hz, 2 H) 4,46 (d,J= 5,9 Hz, 2 H) 3,91-4,02 (m, 2 H) 3,79-3,90 (m, 2 H) 2,98 (q,J= 7,5 Hz, 2 H) 2,61 (q,J= 7,3 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 3 H) 1,18 (t,J = 7,3 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 3
En un reactor de recipiente a presión, una mezcla del compuesto 1 (250 mg, 0,473 mmol) y Pd/C (54 mg, 50,5 pmol) en EtOH (15 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 5 bar de H<2>durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La torta de filtración se lavó con EtOH y DCM y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se combinó con otro lote para dar 250 mg de una mezcla en bruto. El residuo se purificó mediante fase en reverso (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18, 10 pm 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 55:45 a 30:70). El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 165 mg del compuesto 3 como un sólido de color blanco (58 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,16 (t,J= 6,1 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1H) 7,26 (d,J= 8,6 Hz, 2 H) 7,16 (d,J= 8,6 Hz, 2 H) 4,35 (d,J= 6,1 Hz, 2 H) 4,07 (t,J= 4,6 Hz, 2 H) 3,97 (t,J= 5,7 Hz, 2 H) 3,77-3,87 (m, 2 H) 2,68-2,75 (t,J= 6,4 Hz, 2 H) 2,60 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,73-1,90 (m, 4 H) 1,09 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 4
1194-02-1Producto intermedio B1 Producto intermedio B2
Producto intermedio B3 Producto intermedio B4
ompues o
Preparación del Producto intermedio B1:
Un matraz (equipado con un condensador findenser) se cargó con 4-fluorobenzonitrilo [1194-02-1] (1,00 g, 8,26 mmol), DMSO (5,9 ml) y etanolamina (0,757 g, 12,4 mmol). Se añadió Et3N (1,72 ml, 12,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 0C durante 17 h. La mezcla se vertió en salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto intermedio B1 como un aceite de color amarillo pálido (cuant.).
Preparación del Producto intermedio B2:
Una solución del producto intermedio B1 (2,00 g, 12,3 mmol) y trifenilfosfina (4,21 g, 16,0 mmol) en Me-THF (100 ml) se trató con CBr4 (5,32 g, 16,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se solubilizó en EtOH (40 ml) y se trató con metilhidrazina (5,19 ml, 98,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 0C durante 4 h y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se añadió HCl (3 M, ac.). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. Los extractos acuosos combinados se basificaron mediante la adición de K<2>CO<3>. La fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 2,54 g del compuesto B2 como un aceite de color naranja (cuant.).
Preparación del Producto intermedio B3:
Una solución del producto intermedio B2 (2,15 g, 11,3 mmol) y ortoformiato de trimetilo (3,71 ml, 33,9 mmol) en ácido acético (60 ml) se agitó a 60 0C durante 17 h. La solución de color amarillo se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua (150 ml) y EtOAc (150 ml). Se añadió en porciones K<2>CO<3>hasta la basificación de la capa acuosa. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar 1,50 g del producto intermedio B3 como un sólido de color naranja (66 %).
Preparación del Producto intermedio B4:
En un autoclave, una mezcla del producto intermedio B3 (1,5 g, 7,49 mmol) y níquel Raney (440 mg, 7,49 mmol) en una solución 7 M de NH<3>en MeOH (64 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 5 bar de H<2>durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con una mezcla de DCM y MeOH (9/1). El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 1,53 g del producto intermedio B4 como un sólido de color gris (cuant.).
Preparación del Compuesto 4
Ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (600 mg, 2,67 mmol) se solubilizó en Me-THF (30 ml) y DCM (15 ml) y se añadió DIPEA (0,736 ml, 4,27 mmol). Después de la solubilización completa, se añadió el producto intermedio B4 (627 mg, 3,07 mmol) seguido de HATU (1,17 g, 3,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 35 0C. Se añadió EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, a continuación salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se solubilizó en una cantidad mínima de EtOAc caliente. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la suspensión se filtró. El sólido se lavó con EtOAc, a continuación con EtOH y Et<2>O. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar 210 mg de un sólido de color blanquecino. El sólido se combinó con el filtrado y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, fase móvil: DcM/(DCM/MeOH/NH3 ac., 18/20/2), gradiente de 90:10 a 60:40). El residuo se cristalizó en EtOAc, se lavó con Et<2>O y se secó al vacío para proporcionar 317 mg del compuesto 4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,07 (d, J= 1,47 Hz, 1 H) 8,45 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,67 (d, J= 9,66 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J= 9,41,2,08 Hz, 1 H) 7,30-7,36 (m, 3 H) 7,11 (d, J= 8,56 Hz, 2 H) 4,47 (d, J= 5,87 Hz, 2 H) 3,70 (t, J= 5,01 Hz, 2 H) 3,17 (d,J=5,14 Hz,1 H) 2,88-3,01 (m, 4 H) 2,54-2,65 (m, 4 H) 1,26 (t,J= 7,52 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 5
Compuesto 5
Preparación del Producto intermedio B5:
Se añadió NBS (204 mg, 1,15 mmol) a una solución del compuesto 1 (600 mg, 1,13 mmol) en MeCN (9,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 (sat., ac.), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 700 mg del producto intermedio B5 como un residuo de color marrón.
Preparación del Compuesto 5
Una mezcla del producto intermedio B5 (250 mg, 0,234 mmol), trimetilboroxina (131 pl, 0,938 mmol) y Cs2CO3 (229 mg, 0,703 mmol) en DME (3,6 ml) y agua (3,6 ml) se purgó con N<2>. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (32,9 mg, 0,0469 mmol), y la mezcla se purgó nuevamente con N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 100 0C durante 16 h. Se añadieron agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 99:1 a 95:5). Se realizó una segunda purificación a través de fase inversa (fase estacionaria: Columna YMC-actus, temperatura ambiente de prueba, C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua/MeCN, gradiente de 55:45 a 35:65) para dar 14 mg de un residuo de color blanco que se solubilizó en MeCN, se extendió con agua y se liofilizó para dar 12 mg del compuesto 5 como un polvo de color blanco (7 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,07 (d, J= 1,34 Hz, 1 H) 8,48 (t, J= 5,99 Hz, 1 H) 7,67 (d, J= 9,41 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J= 9,54, 2,08 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,21 (d, J= 7,74 Hz, 2 H) 7,12-7,17 (m, 1 H) 4,49 (d, J= 6,11 Hz, 2 H) 4,10 (br d, J= 4,28 Hz, 2 H) 3,38-3,54 (m, 4 H) 3,00 (q,J=7,42 Hz, 2 H) 2,67-2,69 (m, 1 H) 2,52-2,56 (m, 5 H) 2,33-2,45 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 1,19-1,33 (m, 3 H).
Síntesis del Compuesto 6
Preparación del Producto intermedio C1:
En un tubo sellado, una mezcla del producto intermedio A5 (300 mg, 0,652 mmol) y tamices moleculares 3 Á en MeOH (4,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió ortocarbonato de tetrametilo (347 pl, 2,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron agua y DCM. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 60:40 a 0:100) para dar 77 mg del producto intermedio C1 como un sólido de color blanco (24 %).
Preparación del Compuesto 6
A una solución del producto intermedio C1 (48 mg, 0,112 mmol) en DCM anhidro (1,3 ml) a temperatura ambiente se añadió Et3N (23,4 pl, 0,169 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se enfrió a 0 0C y se añadió gota a gota una solución de TfzO en DCM (1 M en DCM, 112 pl, 0,112 mmol). La mezcla se agitó calentando hasta temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de Tf<2>O en DCM (1 M en DCM, 112 pl, 0,112 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. Se añadieron NaHCO3 (sat., ac.) y DCM. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 (dos veces) y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100). Se realizó una segunda purificación a través de fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18, 10 pm 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 45:55 a 25:75) para dar 33 mg del compuesto 6 como un sólido de color blanco (37 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,07 (d, J= 1,58 Hz, 1 H) 8,39 (t, J= 5,83 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,46 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J= 9,46, 2,21 Hz, 1 H) 7,29 (d, J= 8,51 Hz, 2 H) 7,15 (d, J= 8,83 Hz, 2 H) 4,46 (d, J= 5,99 Hz, 2 H) 4,06-4,14 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,71-3,77 (m, 2 H) 3,32-3,46 (m, 2 H) 3,17 (d, J= 5,36 Hz, 1 H) 2,97 (q, J= 7,36 Hz, 2 H) 2,52-2,58 (m, 6 H) 1,26 (t,J= 7,57 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 7
Producto intermedio C3 Producto intermedio E9
Compuesto 7
Preparación del Producto intermedio C2
A una solución de 2-amino-5-cloropirimidina [428-89-7] (500 mg, 3,86 mmol) en Me-THF (40 ml) a 5 0C se añadieron 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo [24922-02-9] (0,603 g, 3,86 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (1,24 g, 3,86 mmol). Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (50 pl, 0,191 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 5 0C durante 30 min, a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron cantidades adicionales de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (0,301 g, 1,93 mmol) (diacetoxiyodo)benceno (0,622 g, 1,93 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (50 pl, 0,191 mmol). La mezcla se purgó con N<2>y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron nuevamente cantidades adicionales de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (0,301 g, 1,93 mmol), (diacetoxiyodo)benceno (0,622 g, 1,93 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (50 pl, 0,191 mmol). La mezcla se purgó con N<2>y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. Se añadieron EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 65:35). El residuo se trituró en pentano. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar 598 mg del producto intermedio C2 como un sólido de color blanco (58 %).
Preparación del Producto intermedio C3
A una solución del producto intermedio C2 (125 mg, 0,47 mmol) en EtOH (2,2 ml) y agua (2,2 ml) se añadió K<2>CO<3>(196 mg, 1,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 0C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se inactivó con HCl (1 M en agua) hasta obtener un pH ~3. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar 294 mg del producto intermedio C3 como un sólido de color blanco. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 7
A una solución del producto intermedio C3 (294 mg, 0,472 mmol) en DMF (4,5 ml) se añadieron EDCPHCl (110 mg,<0,574 mmol), HOBPH2O (76 mg, 0,496 mmol),>DI<p>E<a (0,245 ml, 1,42 mmol) y el producto intermedio E9 (185 mg,>0,516 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó al vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 (sat., ac.) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9:1), gradiente de 90:10 a 40:60) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El sólido se cristalizó en EtOAc y se sometió a sonicación en pentano. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al vacío para obtener 121 mg del compuesto 7 como un sólido de color blanco (47 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,40 (d,J=1,8 Hz, 1 H) 8,58-8,75 (m, 2 H) 7,34 (d,J=8,1 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1H) 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 4,50 (d,J= 5,6 Hz, 2 H) 4,08 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 2,38-2,46 (m, 1 H) 1,03-1,13 (m, 4 H).
Síntesis del Compuesto 8
Preparación del Producto intermedio C4
A una solución de 2-amino-5-cloropiridina [1072-98-6] (3,00 g, 23,3 mmol) en Me-THF (100 ml) se añadieron diacetato de yodobenceno (7,50 g, 23,3 mmol) y 4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo [66762-68-3] (6,00 g, 34,8 mmol). A continuación, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (0,30 ml, 1,15 mmol). La solución se agitó a 5 0C durante 1 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Se añadieron EtOAc y NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar un líquido de color marrón. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 90: 10 a 40:60) para proporcionar 2,44 g del producto intermedio C4 como un sólido de color amarillo (39 %).
Preparación del Producto intermedio C5
A una solución del producto intermedio C4 (1,44 g, 5,36 mmol) en EtOH (11,5 ml) y agua (11,5 ml) se añadió NaOH (650 mg, 16,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con HCl (3 N en agua) hasta obtener un pH-3. La mezcla se filtró para proporcionar 996 mg del producto intermedio C5 como un sólido de color blanquecino (77 %).
Preparación del Compuesto 8
A una mezcla del producto intermedio C5 (125 mg, 0,519 mmol) y DIPEA (270 pl, 1,57 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se añadieron EDCI^HCl (125 mg, 0,652 mmol) y HOBfH<2>O (85 mg, 0,555 mmol). Se añadió el producto intermedio E9 (205 mg, 0,571 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Se añadieron NaHCO3 (al 1 %, ac.) y EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío hasta la sequedad para dar un sólido de color naranja que se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9:1), gradiente de 75:20 a 30:70) para obtener un sólido de color blanco. El residuo se purificó mediante fase inversa (columna C18 esférica, 25 pm, 40 g, de YMC-paquete ODS-25, carga seca (Celite®), fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 60:40 a 0:100) para dar 233 mg del compuesto 8 como un sólido de color blanco (71 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls-d) 5 ppm 9,68 (dd,J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) 8,51 (t,J=4,7 Hz, 1 H) 7,56 (d,J=9,4 Hz, 1 H) 7,31 -7,36 (m, 3 H) 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 2 H) 7,11 (s, 1 H) 4,75 (s, 2 H) 4,59 (d, J= 5,5 Hz, 2 H) 4,06 (t, J= 4,7 Hz, 2 H) 3,79 (t,J= 4,7 Hz, 2 H) 3,28 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 9
Compuesto 9
Preparación del Producto intermedio D1:
Una mezcla de 3,4-difluorobenzonitrilo [64248-62-0] (3,67 g, 26,4 mmol), W-Boc-1,2-diaminoetano (5,50 g, 34,3 mmol) y Et3N (14,7 ml, 105 mmol) en DMSO (47 ml) se agitó a 120 0C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (tres veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtoAc, gradiente de 100:0 a 50:50) para dar 5,02 g del producto intermedio D1 como un sólido de color blanco (68 %).
Preparación del Producto intermedio D2:
En un autoclave, a una solución del producto intermedio D1 (2,00 g, 7,16 mmol) en una solución 7 M de NH<3>en MeOH (70 ml), purgada con nitrógeno, se añadió níquel Raney (3,39 g, 57,7 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo 7 bar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para dar 2,11 g del producto intermedio D2 como un sólido de color blanco (cuant.).
Preparación del Producto intermedio D3:
Se añadió HATU (2,57 g, 6,77 mmol) a una mezcla de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142 18-5] (1,52 g, 6,77 mmol) y DIPEA (4,7 ml, 27,1 mmol) en DCM (126 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y, a continuación, se añadió el producto intermedio D2 (2,11 g, 7,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100) para dar 2,76 g del producto intermedio D3 como un sólido de color marrón pálido (83 %).
Preparación del Producto intermedio D4:
El producto intermedio D3 (1,5 g, 3,06 mmol) se solubilizó a 40 0C en Me-THF (23,2 ml) y AcOH (1,75 ml). Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (2,06 ml, 15,3 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se agitó a 40 0C durante 1 h. La solución se diluyó en EtOAc y NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (sat., ac.) (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío para dar 1,74g del producto intermedio D4 como un aceite de color amarillo pálido.
Preparación del Producto intermedio D5:
Una solución del producto intermedio D4 (1,59 g, 3,06 mmol) en THF (47 ml) y MeOH (32 ml) se trató con NaOH (1 M, ac., 37 ml). Se añadió dióxido de tisurea (ácido formamidinasulfónico) (1,66 g, 15,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 0C durante 1 h (usando un equipo condensador Findeser). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 1,44 g del producto intermedio D5 como un aceite de color amarillo.
Preparación del Producto intermedio D6:
Una solución del producto intermedio A5 (1,55 g, 3,06 mmol) en MeOH (34 ml) se trató con TMSCl (3,88 ml, 30.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el sólido resultante se trituró en Et<2>O. El solvente se evaporó para dar 1,51 g del producto intermedio D6 como un sólido de color amarillo pálido (cuant.).
Preparación del Producto intermedio D7:
Se añadió ortoformiato de trimetilo (0,618 ml, 5,65 mmol) a una suspensión del producto intermedio D6 (900 mg, 1,88 mmol) en HFIP (18 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y, a continuación, se basificó con NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15 40 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar 202 mg del producto intermedio D7 como un sólido de color blanquecino (33 %).
Preparación del Compuesto 9
Se añadió Et3N (0,169 ml, 1,22 mmol) a una solución del producto intermedio D7 (202 mg, 0,487 mmol) en DCM (9 ml) y 1,4-dioxano (6 ml). La solución se enfrió hasta 5 0C y se añadió gota a gota una solución de Tf<2>O en DCM (1 M en DCM, 0,487 ml, 0,487 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y con NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70/30 a 0/100) para dar 183 mg de un sólido de color amarillo. El sólido se trituró y se sometió a sonicación en EtOAc. La suspensión se separó por filtración. El sólido y el filtrado se combinaron. El residuo se trituró en Et<2>O y se sometió a sonicación, se separó por filtración, se lavó con Et<2>O y se recogió para dar 125 mg del compuesto 9 como un sólido de color blanco (47 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,09 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,48 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,67 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J= 9,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,30-7,41 (m, 2 H) 7,16-7,30 (m, 2 H) 4,50 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,10 (br t, J= 4,2 Hz, 2 H) 3,65 (t, J= 4.6 Hz, 2 H) 3,00 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 10
A una solución de ácido 2-etil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1368682-64-7] (82 mg 0,393 mmol) en DMF (4,5 ml) se añadieron EDCFHCl (91 mg, 0,474 mmol), HOBrH<2>O (63 mg, 0,415 mmol) y DIPEA (203 pl, 1,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió el producto intermedio B9 (155 mg, 0,432 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Se realizó una segunda purificación mediante fase inversa (fase estacionaria: Columna YMC-actus Triart C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 50:50 a 25:75). El residuo se solubilizó en MeCN y MeOH (50:50), se extendió con agua y se liofilizó para dar 44 mg del compuesto 10 como un sólido de color blanco (22 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,40 (dd, J= 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,82 (d, J= 3,1 Hz, 1 H) 8,51 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,26-7,35 (m, 3 H) 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,48 (d, J= 5,7 Hz, 2 H) 4,08 (t, J= 4,6 Hz, 2 H) 3,82 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,02 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 11
A una mezcla de ácido 2-etil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico [1403942-20-0] (125 mg, 0,654 mmol) y DIPEA (228 pl, 1,32 mmol) en DMF (6,5 ml) a temperatura ambiente se añadieron EDChHCl (150 mg, 0,782 mmol) y HOBfH<2>O (105 mg, 0,686 mmol). Se añadió el producto intermedio E9 (230 mg, 0,714 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Se añadieron NaHCOs (al 1 %, ac.) y EtOAc. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9/1), gradiente de 60:40 a 10:90). El residuo se cristalizó en EtOAc y se recogió mediante filtración para dar 170 mg del compuesto 11 como un sólido de color blanco (52 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,30 (dd, J= 7,0, 2,0 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J= 4,2, 2,0 Hz, 1 H) 8,48 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,27-7,35 (m, 3 H) 7,13-7,21 (m, 3 H) 4,47 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 4,05-4,11 (m, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,01 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 12
A una mezcla de ácido 6-etil-2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico [1131613-58-5] (150 mg, 0,608 mmol) y DIPEA (345 pl, 2,00 mmol) en DMF (6,5 ml) se añadieron EDCMHCl (140 mg, 0,730 mmol) y HOBfhteO (100 mg, 0,653 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se añadió el producto intermedio E9 (240 mg, 0,669 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. La mezcla se evaporó al vacío. Se añadieron NaHCOs (al 1 %, ac.) y EtOAc y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15 40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9/1), gradiente de 95:5 a 50:50). Se realizó una tercera purificación mediante fase inversa (columna C18 esférica, 25 pm, 40 g, de YMC-paquete ODS-25, carga seca (Celite®), fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 60:40 a 5:95) para dar 206 mg del compuesto 12 como un sólido de color blanco (66 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,05 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,24-7,30 (m, 3 H) 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 4,41 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 4,04-4,10 (m, 2 H) 3,81 (br t, J=4,7 Hz, 2 H) 2,86 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 13 y el C o m p u e s to 14
Preparación del Producto intermedio E1:
La reacción se realizó en 2 lotes. En la presente memoria se informa el procedimiento para un lote. En la presente memoria, para evitar dudas, cuando se utiliza “Tf” , este representa a -S(O)2CH3. Además, el producto intermedio E9 puede prepararse y/o emplearse como la sal de HCl. Un matraz de 1 l equipado con un condensador Findenser se cargó con 4-fluorobenzonitrilo [1194-02-1] (20 g, 165 mmol), DMSO (320 ml) y W-boc-1,2-diaminoetano (39,7 g, 248 mmol). Se añadió Et3N (92 ml, 661 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 0C durante 20 h. Los dos lotes se combinaron y se vertieron en una mezcla de hielo triturado y agua (1 l). Se añadió salmuera (1 kg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió EtOAc (1 l). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 l), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró en pentano (500 ml). El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con Et<2>O frío y se secó al vacío para dar 48,28 g del producto intermedio E1 como un sólido de color blanco (46 %, 92 % de pureza).
Preparación del Producto intermedio E2:
En un autoclave de 1 l, una mezcla del producto intermedio E1 (41,5 g, 159 mmol) y níquel Raney (4,66 g, 79,4 mmol) en una solución 7 M de NH<3>en MeOH (500 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 6 bar de H<2>durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se lavó con una mezcla de DCM y MeOH (9/1) y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 41,8 g del producto intermedio E2 como un aceite de color verde (99 %).
Preparación del Producto intermedio E3:
Bajo N<2>a 0 0C, se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0,592 ml, 4,15 mmol) a una mezcla del producto intermedio E2<(1>g, 3,8 mmol) y DIPEA (0,78 ml, 4,52 mmol) en DCM (38 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con NaHCO3 (sat., ac.), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 1,11 g del producto intermedio E3 como un sólido de color blanco (74 %).
Preparación del Producto intermedio E4:
El producto intermedio E3 (1,11 g, 2,78 mmol) se solubilizó a 40 0C en Me-THF (21 ml) y AcOH (1,6 ml). Se añadió gota a gota isopentilnitrito (1,87 ml, 13,9 mmol) durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a 40 0C durante 1,5 h. La solución se diluyó con EtOAc y NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 (sat., ac., dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío para dar 1,23 g del producto intermedio E4 como un sólido de color amarillo pálido (cuant.).
Preparación del Producto intermedio E5:
Una solución del producto intermedio E4 (1,24 g, 2,89 mmol) en THF (29 ml) y MeOH (19 ml) se trató con NaOH (1 M, ac., 29 ml). Se añadió dióxido de tiourea (ácido formamidinasulfónico) (1,56 g, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 0C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 970 mg del producto intermedio E5 como un aceite de color amarillo pálido (81 %).
Preparación del Producto intermedio E6:
A una solución del producto intermedio E5 (970 mg, 2,34 mmol) en MeOH (23 ml) se añadió gota a gota TMSCl (2,4 ml, 18,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío para dar 710 mg del producto intermedio E6 como un sólido de color marrón (78 %).
Preparación del Producto intermedio E7:
Una mezcla del producto intermedio E6 (0,71 g, 1,83 mmol) y ortoformiato de trimetilo (0,602 ml, 5,50 mmol) en AcOH (9,2 ml) se agitó durante 50 min a 100 0C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó en una solución de DCM y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) para dar 273 mg del producto intermedio E7 como un residuo de color amarillo (46 %).
Preparación del Producto intermedio E8:
Se añadió Et3N (0,292 ml, 2,10 mmol) a una solución del producto intermedio E7 (273 mg, 0,842 mmol) en DCM (12 ml). A continuación, la solución se enfrió a 5 0C y se añadió gota a gota una solución de Tf<2>O (1 M en DCM, 1,0 ml, 1,0 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con DCM y NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) para dar 105 mg del producto intermedio E8 como un sólido de color blanco (27 %).
Preparación del Producto intermedio E9:
En una bomba de acero, una mezcla del producto intermedio E8 (85 mg, 0,186 mmol) y Pd(OH)<2>(21 mg, 0,075 mmol) en MeOH (8,5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 10 bar de H<2>durante 6 h. La mezcla se filtró en una almohadilla de Celite® y el filtrado se evaporó al vacío para dar 65 mg del producto intermedio E9 como un residuo de color blanco (cuant.).
P rep a ra c ión de l C o m p u e s to13
A una mezcla de ácido 6-cloro-2-etil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico [2059140-68-8] (46 mg, 0,202 mmol) y DIPEA (0,070 ml, 0,403 mmol) en DCM (3 ml) y Me-THF (3 ml) se añadieron EDChHCl (39 mg, 0,202 mmol), HOBfH<2>O (31 mg, 0,202 mmol) y el producto intermedio E9 (65 mg, 0,202 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, (sat. ac.). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). El sólido (70 mg) se trituró y se sometió a sonicación en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo (68 mg) se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 55:45 a 35:65) para dar 42 mg del compuesto 13 como un sólido de color blanco (39 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,40 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,55 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 7,32 (m, J=8,68 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,19 (m, J=8,68 Hz, 2 H) 4,47 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 4,08 (t, J=4,58 Hz, 2 H) 3,83 (t, J=4,77 Hz, 2 H) 3,01 (q, J=7,46 Hz, 2 H) 1,29 (t, J=7,46 Hz, 3 H).
Preparación del Compuesto 14
El compuesto 14 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 13, a partir del producto intermedio E9 y ácido 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico [1352395-28-8], proporcionando 32 mg de un sólido esponjoso de color blanco (40 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,50 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,86 (t, J=5,99 Hz, 1 H) 7,25-7,33 (m, 3 H) 7,24 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 6,63 (dd, J=7,46, 2,81 Hz, 1 H) 4,43 (d, J=5,99 Hz, 2 H) 4,08 (t, J=4,59 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,79-3,83 (m, 2 H).
ta, 8h
Producto intermedio F3
Compuesto 15
Preparación del Producto intermedio F1:
Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo [1194-02-1] (10,0 g, 82,6 mmol), W-boc-W-metiletilendiamina (20,2 ml, 116 mmol) y K<2>CO<3>(13,7 g, 99,1 mmol) en DMSO anhidro (40 ml) se calentó a 120 0C durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se añadió EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 30:70) para dar 18,04 del producto intermedio F1 como un aceite incoloro (80 %).
Preparación del Producto intermedio F2:
En un autoclave de 1 l, una mezcla del producto intermedio F1 (17,0 g, 61,7 mmol) y níquel Raney (14,5 g, 247 mmol) en MeOH (330 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo 6 bar de H<2>. La mezcla se filtró en una almohadilla de Celite®, se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó al vacío para dar 17,25 g del producto intermedio F2 como un aceite de color azul-verde (cuant.).
Preparación del Producto intermedio F3:
A una mezcla de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (2,35 g, 10,0 mmol), producto intermedio F2 (3,07 g, 11,0 mmol) y DIPEA (3,45 ml, 20,0 mmol) en Dc M (70 ml) y Me-THF (70 ml) se añadieron EDChHCl (2,30 g, 12,0 mmol) y HOB^hhO (1,62 g, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se evaporó y la mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 220 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a EtOAc 0:100) para dar 3,703 g del producto intermedio F3 como una espuma de color marrón (76 %).
Preparación del Producto intermedio F4:
El producto intermedio F3 (3,54 g, 7,28 mmol) se solubilizó en Me-THF (62 ml) y AcOH (4,17 ml, 72,8 mmol). Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (4,89 ml, 36,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40°Cdurante 1 h. La solución resultante se diluyó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.) (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100) para dar 3,54 g del producto intermedio F4 como una pasta de color naranja (94 %).
Preparación del Producto intermedio F5:
Una solución del producto intermedio F4 (1,13 g, 2,19 mmol) en THF (22 ml) y MeOH (14 ml) se trató con NaOH (1 M ac., 22 ml, 22 mmol). Se añadió ácido formamidinasulfónico (1,19 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 0C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó en DCM y se añadió K<2>CO<3>(al 10 % ac.). La capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 970 mg del producto intermedio F5 como una espuma de color amarillo (91 % de pureza, 80 %).
Preparación del Producto intermedio F6:
Una solución del producto intermedio F5 (932 mg, 1,69 mmol) en MeOH (18 ml) se trató con TMSCl (2,15 ml, 16,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se evaporó al vacío. El sólido se trituró en Et<2>O. El sobrenadante se retiró y el polvo de color amarillo se secó al vacío para dar 915 mg del producto intermedio F6 (cuant.).
Preparación del Compuesto 15
A una solución del producto intermedio F6 (270 mg, 0,570 mmol) en HFIP (4,86 ml) se añadió ortoformiato de trimetilo (187 pl, 1,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). La capa orgánica se lavó con H<2>O (una vez) y salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 80:20), gradiente de 95:5 a 75:25). El residuo se calentó a reflujo en EtOH durante 20 min. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y a 0 0C. La mezcla se filtró. El sólido se enjuagó con EtOH frío y se secó al vacío a 60 0C durante 7 h para dar 51 mg del compuesto 15 como un sólido esponjoso de color beige (22 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,03 (s, 1 H) 8,40 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,08 Hz, 1 H) 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 4,42 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 3,51 (t, J= 5,2 Hz, 2 H) 3,34 (t, J= 5,2 Hz, 2 H) 2,96 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 16
Preparación del Producto intermedio G1:
Se cargó un matraz con ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (1,00 g, 4,45 mmol), 4-bromo-2-fluorobencilamina [112734-22-2] (0,954 g, 4,67 mmol), Me-THF (15 ml), DCM (15 ml) y D<i>PEA (1,23 ml, 7,12 mmol). Se añadió en porciones HATU (1,86 g, 4,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se solubilizó en EtOAc caliente. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y a 0 0C. La suspensión se separó por filtración y el sólido se lavó con EtOAc frío y, a continuación, con Et<2>O. El sólido se secó al vacío para proporcionar 773 mg del producto intermedio G1 como un sólido de color blanquecino (42 %).
Preparación del Producto intermedio G2:
Una mezcla del producto intermedio G1 (740 mg, 1,80 mmol), W-boc-etilendiamina (375 mg, 2,34 mmol) y Cs2CO3 (1,06 g, 3,24 mmol) en alcohol terc-amílico (24 ml) y Me-THF (16 ml) se purgó con N<2>. Se añadieron Brettphos Pd G3 (82 mg, 0,090 mmol) y Brettphos (97 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con N<2>y se agitó durante 17 h a 80 0C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Celite® y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100) para dar 444 mg del producto intermedio G2 como una espuma de color amarillo pálido (50 %).
Preparación del Producto intermedio G3:
El producto intermedio G3 se preparó siguiendo la síntesis indicada para la síntesis del producto intermedio F4, a partir del producto intermedio G2, proporcionando 408 mg de un sólido de color amarillo (87 %).
Preparación del Producto intermedio G4:
El producto intermedio G4 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F5, a partir del producto intermedio G3, proporcionando 362 mg de un sólido de color beige (94 %).
Preparación del Producto intermedio G5:
El producto intermedio G5 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F6, a partir del producto intermedio G4, proporcionando 343 mg de un polvo de color amarillo (cuant.).
Preparación del Producto intermedio G6:
Una mezcla del producto intermedio G5 (283 mg, 0,592 mmol) y ortoformiato de trimetilo (194 pl, 1,78 mmol) en DMF anhidra (3,7 ml) se agitó durante 23 h a 60 0C. Se añadieron, a temperatura ambiente, una cantidad adicional de DMF anhidra (3,7 ml) y ortoformiato de trimetilo (194 pl, 1,78 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), gradiente de 95:5 a 70:30) para dar 156 mg del producto intermedio G6 como un sólido de color blanco (63 %).
Preparación del Compuesto 16
Bajo una atmósfera de N<2>, una mezcla del producto intermedio G6 (143 mg, 0,345 mmol) y Et3N (240 pl, 1,72 mmol) en DCM anhidra (5 ml), Me-THF anhidro (5 ml) y 1,4-dioxano anhidro (5 ml) se calentó a 40 0C. La mezcla se enfrió hasta 0 0C y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,517 ml, 0,517 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 20 min y se diluyó con DCM. Se añadió una pequeña cantidad de MeOH y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante Lc preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 80:20), gradiente de 100:0 a 80:20). El residuo se purificó por fase inversa (fase estacionaria:. Columna YMC-actus Triart C<1 8>, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 55:45 a 25:75) para dar 84 mg del compuesto 16 como un sólido de color blanco (45 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,05 (s, 1 H) 8,40 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,36 (t, J= 8,5 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 4,50 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 4,07 (t, J= 4,7 Hz, 2 H) 3,86 (t, J= 4,7 Hz, 2 H) 2,96 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 17
Preparación del Compuesto 17
Bajo una atmósfera de N<2>, una mezcla del producto intermedio A6 (180 mg, 0,454 mmol) y Et3N (315 pl, 2,27 mmol) en Me-THF anhidro (7 ml), 1,4-dioxano anhidro (7 ml) y DCM anhidro (7 ml) se enfrió hasta 0 0C. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de isobutanosulfonilo (88,8 pl, 0,680 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 0C y se diluyó con DCM y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM:MeOH, 80:20), gradiente de 100:0 a 95:5) para dar 124 mg del compuesto 17 como un sólido de color ligeramente amarillo (53 %).1
1H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm 9,51-9,54 (m, 1 H) 7,51-7,55 (m, 1 H) 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,29 (dd, J= 9,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 6,03 (br t, 1 H) 3,71 (t, J= 4,6 Hz, 2 H) 3,00 (d, J= 6,6 Hz, 2 H) 2,95 (q, J=7,6, 2 H) 2,32 (m, 1 H) 1,39 (t,J=7,6 Hz, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H).
Bajo una atmósfera de N<2>, una mezcla del producto intermedio A6 (300 mg, 0,756 mmol) y Et3N (0,525 ml, 3,78 mmol) en DCM anhidro (11,5 ml), Me-THF anhidro (11,5 ml) y 1,4-dioxano anhidro (11,5 ml) se agitó durante 2,5 h a 70 0C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, hasta 0 0C. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (53,9 pl, 0,756 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 0C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con MeOH y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), gradiente de 95:5 a 85:15) para dar 180 mg del compuesto 18 como un sólido de color blanco (54 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm rotámeros: 9,08 (d, J= 1,3 Hz, 1 H) 8,17 (br t, J= 5,4 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 7,58 (br s, 1 H) 7,41 (dd, J= 9,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) 4,49 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 3,86 (br s, 2 H) 3,66 (t, J= 5,0 Hz, 2 H) 2,99 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 1,28 (t,J=7,6 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 19
A una mezcla del producto intermedio A6 (100 mg, 0,252 mmol) y Et3N (0,175 ml, 1,26 mmol) en DCM anhidro (2,7 ml) y Me-THF anhidro (2,7 ml) se añadió cloruro de 2-metoxi-1 -etanosulfonilo (88,3 pl, 0,756 mmol) a 0 0C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 15 min. La reacción se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH y se añadió K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (dos veces) y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtAOc, gradiente de 55:45 a 0:100, a continuación EtOAc/MeOH 99:1). El sólido se trituró en MeCN, el sobrenadante se retiró y el sólido se secó al vacío para dar 53 mg del compuesto 19 como un sólido de color blanco (41 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,06 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,43 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,14 (s, 1 H) 4,45 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 3,84 (t, J= 4,3 Hz, 2 H) 3,63-3,75 (m, 6 H) 3,24 (s, 3 H) 2,97 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) 1,09 (t,J= 7,0 Hz, 1 H).
Síntesis del Compuesto 20
Una mezcla del producto intermedio A6 (120 mg, 0,302 mmol) y Et3N (210 pl, 1,51 mmol) en THF anhidro (6 ml) se agitó a 0 0C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (46,8 pl, 0,605 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 15 min. Se añadió gota a gota una cantidad adicional de cloruro de metanosulfonilo (23,4 gl, 0,302 mmol) a 0 0C y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min a 0 0C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH y se añadió K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 30:70 a 0:100, a continuación EtOAc/MeOH 99:1). El sólido se trituró en EtOAc y el sobrenadante se retiró para dar 68 mg del compuesto 20 como un sólido de color blanco (47 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,06 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) 8,43 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,4, 2,08 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 4,46 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 3,86 (t, J= 5,1 Hz, 2 H) 3,70 (t, J= 5,1 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 2,97 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,99 (s, 1 H) 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 21
Preparación del Producto intermedio H6:
Una mezcla del producto intermedio A5 (200 mg, 0,435 mmol) y ortoacetato de trimetilo (166 gl, 1,31 mmol) en ácido acético (3,6 ml) se agitó durante 3 h a 100 0C. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se añadió K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g, carga seca, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5) para dar 132 mg del producto intermedio H6 como una espuma de color amarillo (77 % de pureza, 57 %).
Preparación del Compuesto 21
A una mezcla del producto intermedio H6 (133 mg, 0,249 mmol) en DCM anhidro (2,7 ml) y Me-THF anhidro (2,5 ml) se añadió Et3N (0,17 ml, 1,3 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 0C, y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,75 ml, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 15 min y se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtAOc, gradiente de 80:20 a 0:100). Se realizó una segunda purificación a través de fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18, 10 gm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH<4>HCO<3>(al 0,2 % en agua)/MeCN, gradiente de 40:60 a 10:90) para dar 52 mg del compuesto 21 como un sólido de color blanquecino (38 %).1
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,06 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 4,46 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 4,00 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) 3,82 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) 2,97 (q, J= 5,6 Hz, 2 H) 2,26 (s, 3 H) 1,25 (t,J=7,6 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 22
Producto intermedio 2DCM. Me-THFProducto intermedio 3
Producto intermedio 15 Producto intermedio 16
Compuesto 22
Preparación del Producto intermedio I1:
Una mezcla de 4-bromo-2-metoxibenzonitrilo [330793-38-9] (1,55 g, 7,31 mmol), N-boc-etilendiamina (1,76 g, 11,0 mmol) y Cs2CO3 (4,76 g, 14,6 mmol) en alcohol terc-amílico anhidro (46 ml) se purgó con N<2>. Se añadieron Brettphos Pd G3 (331 mg, 0,365 mmol) y Brettphos (392 mg, 0,731 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 0C usando un microondas monomodo (Biotage Initiator 60) durante 1 h y, a continuación, durante otros 45 min. Los dos lotes se filtraron en una almohadilla de Celite® y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtAOc: gradiente de 90:10 a 0:100) para dar 1,64 g del producto intermedio I1 (74 %).
Preparación del Producto intermedio I2:
El producto intermedio I2 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F2, a partir del producto intermedio I1, proporcionando 1,55 g de un aceite de color gris (94 %).
Preparación del Producto intermedio I3:
El producto intermedio I3 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F3, a partir del producto intermedio I2, proporcionando 765 mg de un sólido de color beige (62 %).
Preparación del Producto intermedio I4:
El producto intermedio I4 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F4, a partir del producto intermedio I3, proporcionando 724 mg de un sólido de color amarillo (90 %).
Preparación del Producto intermedio I5:
El producto intermedio I5 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F5, a partir del producto intermedio I4, proporcionando 692 mg de una espuma de color beige (99 %).
Preparación del Producto intermedio I6:
El producto intermedio E6 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F6, a partir del producto intermedio I5, proporcionando 710 mg de un sólido de color beige (cuant.).
Preparación del Producto intermedio I7:
Una solución del producto intermedio I6 (270 mg, 0,551 mmol) y W,W-dimetilformamida dimetil acetal (73,8 pl, 0,551 mmol) en DMF anhidra (3,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM:MeOH, 80/20), gradiente de 95:5 a 85:15) para dar 100 mg del producto intermedio I7 como un sólido de color blanco (42 %).
Preparación del Compuesto 22
Bajo una atmósfera de N<2>y a 0 0C, a una mezcla del producto intermedio I7 (92,0 mg, 0,216 mmol) y Et3N (150 pl, 1,08 mmol) en DCM anhidro (3,1 ml), Me-THF anhidro (3,1 ml) y 1,4-dioxano anhidro (3,1 ml) se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,323 ml, 0,323 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 10 min y se diluyó con DCM y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 95/5), gradiente de 100:0 a 80:20). El sólido se trituró en EtOAc. El sobrenadante se retiró y el sólido de color blanco se secó al vacío durante 1 h a 60 0C para dar 28 mg del compuesto 22 (23 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,04 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,23 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,7 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 6,93 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1 H) 4,43 (d, J= 5,7 Hz, 2 H) 4,07 (br d, J= 4,6 Hz, 2 H) 3,86 (br d, J= 5,3 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3H) 2,96 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 23
Preparación del Producto intermedio J1:
A una mezcla del producto intermedio E7 (400 mg, 1,23 mmol) y Et3N (0,857 ml, 6,17 mmol) en DCM anhidro (18 ml) se añadió gota a gota cloruro de isobutanosulfonilo (0,161 ml, 1,23 mmol) a 0<0>C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100, a continuación fase móvil de EtOAc/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5) para dar 406 mg del producto intermedio J1 como un sólido de color verde (74 %).
Preparación del Producto intermedio J2:
Una mezcla del producto intermedio J1 (406 mg, 0,913 mmol) y Pd(OH)<2>(264 mg, 0,941 mmol) en MeOH (20 ml), EtOAc (20 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 15 bar de H<2>durante 18 h. La mezcla de reacción se separó por filtración y se enjuagó con MeOH, EtOAc y THF. El filtrado se evaporó al vacío para dar 180 mg del producto intermedio J2 como un sólido de color amarillo<( 60>%).
Preparación del Compuesto 23
Una mezcla de ácido 6-cloro-2-etil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico [2059140-68-8] (113 mg, 0,501 mmol), el producto intermedio J2 (180 mg, 0,551 mmol), EDChHCl (96,0 mg, 0,501 mmol), H O B t^O (76,7 mg, 0,501 mmol) y DIPEA (431 pl, 2,50 mmol) en DCM (10 ml) y Me-THF<( 6>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (dos veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtAOc, gradiente de 90:10 a 0:100, a continuación fase móvil: EtOAc/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5) para dar 101 mg del compuesto 23 como un sólido de color ligeramente amarillo (39 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 9,39 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) 8,67 (d, J= 2,6 Hz, 1 H) 8,51 (t, J= 6,0 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H), 7,17 (d, J=<8 , 8>Hz, 3 H) 4,46 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,69 (t, J= 4,9 Hz, 2 H) 3,32 (d, J=<6 , 6>Hz, 3 H) 3,01 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 2,13 (m, 1 H) 1,27 (t,J=7,6 Hz, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 2 4
H<2>(5 bsr)
Pd(OH)
DCM
Producto intermedio E7ta, 15 minProducto intermedio K1
Preparación del Producto intermedio K1:
A una mezcla del producto intermedio E7 (550 mg, 1,70 mmol) y Et3N (1,18 ml, 8,48 mmol) en DCM anhidro (24 ml) a 0 0C se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,145 ml, 2,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y la reacción se inactivó con NaHCOs (sat., ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró en EtOAc y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar 320 mg del producto intermedio K1 como un sólido de color ligeramente amarillo (52 %).
Preparación del Producto intermedio K2:
Una mezcla del producto intermedio K1 (256 mg, 0,698 mmol), Pd(OH<)2>(157 mg, 0,558 mmol) y HCl (1 M en H<2>O, 0,698 ml, 0,698 mmol) en MeOH (6,4 ml) y EtOAc (6,4 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 5 bar de H<2>durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con EtOAc y MeOH. El sólido de color amarillo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM(DCM/MeOH/NH3 ac., 80/20/0,5), gradiente de 100:0 a 70:30) para dar 130 mg del producto intermedio K2 (75 %).
Preparación del Compuesto 24
A una mezcla de ácido 6-cloro-2-etil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico [2059140-68-8] (98,5 mg, 0,436 mmol), el producto intermedio K2 (129 mg, 0,480 mmol) y DIPEA (752 pl, 4,36 mmol) en DCM (8,8 ml) y Me-THF (5,2 ml) se añadieron EDCPHCl (83,7 mg, 0,436 mmol) y HOBfH<2>O (66,8 mg, 0,436 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se filtró y el sólido se lavó con DCM para dar 114 mg del compuesto 24 como un sólido esponjoso de color ligeramente amarillo (59 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,38 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 8,61 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 8,26 (br t, J= 6,0 Hz, 1 H) 7,56 (br s, 1 H) 7,28 (br d, J= 8,5 Hz, 2 H) 7,18 (d,J= 8,5 Hz, 2 H) 4,47 (d, J= 5,7 Hz, 2 H) 3,84 (br s, 2 H) 3,64 (t, J= 5,0 Hz, 2 H) 3,01 (q,J=7,6 Hz, 3 H) 2,23 (br s, 3 H) 1,28 (t, J=7,4 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 25
[243128-37-2] Producto intermedio L1 Producto intermedio L2
<DCM, Me-THF>Producto intermedio L3
ta, 16 h
Producto intermedio L4 Producto intermedio L5
Producto intermedio L7 Compuesto 25
Preparación del Producto intermedio L1:
A una mezcla de 4-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo [243128-37-2] (4,88 g, 32,3 mmol) y W-boc-etilendiamina (18,0 ml, 0,129 mol) en DMSO (58 ml) se añadió Et3N (6,65 ml, 42,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 0C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en salmuera. Se añadió EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una mezcla de agua y salmuera (1/1) (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 30:70) para dar 5,23 g del producto intermedio L1 como un sólido de color blanco (56 %).
Preparación del Producto intermedio L2:
El producto intermedio L2 se sintetizó según el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F2, a partir del producto intermedio L1, proporcionando 1,09 g de un aceite de color verde (cuant.).
Preparación del Producto intermedio L3:
A una mezcla de 6-cloro-2-etilimidazo [1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (701 mg, 3,12 mmol), el producto intermedio L2 (1,01 g, 3,43 mmol) y DI<p>E<a>(2,69 ml, 15,6 mmol) en DCM (60 ml) y Me-THF (40 ml) se añadieron EDCPHCl (598 mg, 3,12 mmol) y H O B t^O (478 mg, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 60:40 a 0:100) para dar 1,078 g del producto intermedio L3 como un sólido de color amarillo (69 %).
Preparación del Producto intermedio L4:
El producto intermedio L3 (1,08 g, 2,15 mmol) se solubilizó en Me-THF (21 ml) y ácido acético (1,23 ml, 21,5 mmol). Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (1,44 ml, 10,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 0C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHCOs (sat., ac.). Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCOs (sat., ac.) (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró en pentano y el sobrenadante se retiró para dar un sólido de color amarillo, que se secó al vacío para proporcionar 1,127 g del producto intermedio L4 (99 %).
Preparación del Producto intermedio L5:
El producto intermedio L5 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F5, a partir del producto intermedio L4, proporcionando 1,07 g de una espuma de color naranja (97 %).
Preparación del Producto intermedio L6:
El producto intermedio L6 se preparó siguiendo el procedimiento indicado para la síntesis del producto intermedio F6, a partir del producto intermedio L5, proporcionando 1,10 g de un polvo de color amarillo (cuant.).
Preparación del Producto intermedio L7:
Una mezcla del producto intermedio L6 (600 mg, 1,14 mmol) y ortoformiato de trimetilo (374 gl, 3,42 mmol) en HFIP (10,8 ml) se agitó a 60 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H<2>O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 25 g, carga seca (Celite®), fase móvil: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), gradiente de 100:0 a 50:50) para dar 290 mg del producto intermedio L7 como un sólido de color ligeramente naranja (60 %).
Preparación del Compuesto 25
A una mezcla del producto intermedio L7 (290 mg, 0,679 mmol) y Et3N (0,472 ml, 3,40 mmol) en DCM anhidro (10 ml) y Me-THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico gota a gota (0,815 ml, 0,815 mmol) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 15 min y se diluyó con DCM. Se añadió sucesivamente una pequeña cantidad de MeOH y K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (95/5) (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 25 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 0: 100). El sólido de color amarillo se trituró en Et<2>O, se sometió a sonicación y se recogió mediante filtración para dar 135 mg del compuesto 25 como un sólido de color beige (36 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,06 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) 8,47 (br t, J= 6,0 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J= 9,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,21 (d, J= 7,9 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 6,96 (d, J= 7,9 Hz, 1 H) 4,52 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 4,06 (br t, J= 4,4 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,55 (br t, J= 4,7 Hz, 2 H) 3,01 (d, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,27 (t,J=7,6 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 26
Preparación del Producto intermedio M1:
A una mezcla de 2-amino-5-metoxipirimidina [13418-77-4] (4,75 g, 38,0 mmol), 3-oxovaleraetil-3-oxovalerato de etilo [4949-44-4] (9,48 ml, 66,4 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (diacetato de yodobenceno) (12,2 g, 38,0 mmol) en Me-THF anhidro (150 ml) se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (0,993 ml, 3,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se combinaron los dos lotes y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se añadió NaHCOs (sat., ac.). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc: gradiente de 85:15 a 50:50) para dar 4,94 g del producto intermedio M1 como un sólido de color amarillo (26 %).
Preparación del Producto intermedio M2:
A una solución del producto intermedio M1 (500 mg, 2,01 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de L iO H ^ O (253 mg, 6,02 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 45 0C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió HCl (1 M, ac., 6 ml) seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM, a continuación con una mezcla de DCM y MeOH (95/5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar 80 mg del producto intermedio M2 (18 %).
Preparación del Compuesto 26
A una mezcla del producto intermedio M2 (80 mg, 0,362 mmol) y el producto intermedio E9 (117 mg, 0,362 mmol) en DMF (2,44 ml) se añadieron sucesivamente DIPEA (0,156 ml, 0,904 mmol) y TBTU (128 mg, 0,398 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100) para dar 78 mg del producto intermedio 26 como un sólido de color blanco (41 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,40 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 8,53 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 4,46 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 4,06-4,18 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,69-3,78 (m, 2 H) 3,01 (q, J=7,54 Hz, 2 H) 1,27 (t, J=7,52 Hz, 3 H).
ín te s is de l C o m p u e s to 27
Producto intermedio E6 Producto intermedio N1
Producto intermedio N2
<DMF>Compuesto 27
Preparación del Producto intermedio N1:
Una solución del producto intermedio E6 (3,00 g, 7,75 mmol) en ácido acético (30 ml) se trató con tetrametoximetano (2,58 ml, 19,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en DCM y se inactivó con K<2>CO<3>(al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y MeOH (98/2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 0:100) para dar 1,09 del producto intermedio N1 como un aceite (40 %).
Preparación del Producto intermedio N2:
A una mezcla del producto intermedio N1 (1,00 g, 2,82 mmol) y DIPEA (0,972 ml, 5,64 mmol) en DCM (15 ml) se añadió gota a gota una solución de Tf<2>O en DCM (1 M en DCM, 2,96 ml, 2,96 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con NaHCO3 (sat., ac.), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 40:60) para dar 680 mg del producto intermedio N2 como un sólido de color blanco (50 %).
Preparación del Producto intermedio N3:
En una bomba de acero, una mezcla del producto intermedio N2 (630 mg, 1,30 mmol), Pd(OH)<2>(132 mg, 0,470 mmol) y HCl (3 M en H<2>O, 0,432 ml, 1,30 mmol) en MeOH (5 ml) y EtOAc (5 ml) se hidrogenó bajo 5 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró en una almohadilla de Celite® para dar 503 mg del producto intermedio N3 como un sólido de color blanco (cuant.).
Preparación del Compuesto 27
Una mezcla del producto intermedio N3 (150 mg, 0,665 mmol), ácido 6-cloro-2-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico [2059140-68-8] (284 mg, 0,731 mmol) y DlPEA (0,344 ml, 1,99 mmol) en DMF (4,5 ml) se trató con TBTU (235 mg, 0,731 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 20:80). El sólido de color blanco solubilizado en EtOAc caliente y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación hasta 0 0C. La suspensión se separó por filtración, se lavó con Et<2>O y se secó al vacío para dar un sólido (71 mg). El filtrado se evaporó al vacío y se combinó con el sólido. El residuo se solubilizó en /-PrOH caliente y se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión se concentró lentamente al vacío (120 mbar) para obtener una solución espesa. Después de la filtración, el sólido se lavó con Et<2>Ü y se secó al vacío para proporcionar 135 mg del compuesto 27 como un sólido de color blanco (36 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,94 (d, J= 3,06 Hz, 1 H) 8,51 (d, J= 3,06 Hz, 1 H) 8,40 (t, J= 5,87 Hz, 1 H) 7,32 (d, J= 8,68 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 8,68 Hz, 2 H) 4,48 (d, J= 5,87 Hz, 2 H) 4,08 (t, J= 4,65 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,79-3,84 (m, 2 H) 2,99 (q, J= 7,50 Hz, 2 H) 1,25 (t,J= 7,52 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 28
Se añadió PTSA (108 mg, 567 pmol) a una suspensión del compuesto 1 (300 mg, 567 mmol) en MeOH (7,8 ml). Después de la sonicación, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida (operación repetida dos veces) para dar 406 mg del compuesto 28 como un sólido de color blanquecino (cuant.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,14 (s, 1 H) 8,80 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,74-7,89 (m, 2 H) 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) 7,27-7,37 (m, 3 H) 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 2 H) 4,49 (d, J= 5,9 Hz, 3 H) 4,08 (t, J= 4,4 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,02 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 29
Se añadió una solución de MeSOsH en MeOH (9,1 % v/v, 368 pl, 516 pmol) a una mezcla del compuesto 1 (300 mg, 567 pmol) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida. El sólido se secó a presión reducida para dar 355 mg del compuesto 29 como un sólido de color blanquecino (cuant.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,13 (s, 1 H) 8,74 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,82 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,73 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,33 (m, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,19 (m, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,49 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,08 (t, J= 4,6 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,02 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 30
Se añadió ácido (1 R)-(-)-alcanfor-10-sulfónico (110 mg, 473 pmol) a una solución del compuesto 1 (250 mg, 473 pmol) en MeOH anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 359 mg del compuesto 30 como un sólido de color blanco (cuant.).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,12 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,69 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,80 (m, 1 H) 7,69 (m, 1 H) 7,33 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,48 (d, J= 5,7 Hz, 3 H) 4,08 (t, J= 4,6 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,01 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 2,86 (d, J=14,7 Hz, 1 H) 2,65-2,75 (m, 1 H) 2,37 (d, J= 14,7 Hz, 1 H) 2,23 (dt, J= 18,1,3,9 Hz, 1 H) 1,93 (t,J=4,5 Hz, 1 H) 1,83-1,91 (m, 1 H) 1,82 (s, 1 H) 1,77 (s, 1 H) 1,21-1,32 (m, 5 H) 1,05 (s, 3 H) 0,74 (s, 3 H).
ín te s is de l C o m p u e s to 31
Se añadió una solución de HCl en EtOH (2,5 M, 89 pl, 473 pmol) a una mezcla del compuesto 1 (250 mg, 473 pmol) en MeOH (2,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 269 mg del compuesto 31 como un sólido de color blanco (cuant.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,12 (s, 1 H) 8,71 (m, 1 H) 7,79 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,26 7,37 (m, 3 H) 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,48 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,08 (t, J= 4,5 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,01 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 32
Se añadió H<2>SO<4>(13 pl, 238 pmol) a una solución del compuesto 1 (252 mg, 476 pmol) en MeOH (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trituró en Et<2>O y el solvente se eliminó a presión reducida. El sólido de color blanco se secó a 60 0C durante 6 h al vacío para dar 271 mg del compuesto 32 como un sólido de color blanco (98 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,11 (s, 1 H) 8,63 (t, J= 5,5 Hz, 1 H) 7,76 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) 7,62 (d, J= 9,8 Hz, 1 H) 7,26-7,36 (m, 3 H) 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,48 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,07 (t, J= 4,7 Hz, 2 H) 3,83 (t, J= 4,7 Hz, 2 H) 3,00 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 33
Preparación del Producto intermedio O1:
Un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un embudo de goteo se cargó a 5 0C con una solución de 2-amino-5-cloropirimidina [5428-89-7] (10 g, 77 mmol) en Me-THF (350 l). Se añadieron 3-oxovalerato de etilo [4949-44-4] (20 ml, 140 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (diacetato de yodobenceno) (25 g, 78 mmol). Se añadió gota a gota dietil eterato de trifluoruro de boro (1 ml, 3,8 mmol) durante 30 min y la solución se agitó a 5 °C durante 2 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró. Se añadieron EtOAc y NaHCOs (sat., ac.) al filtrado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, inyección de líquido [DCM], fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 85:15 a 50:50) para dar el producto intermedio O1 (2,98 g, 15 %).
Preparación del producto intermedio 02
Una solución del producto intermedio O1 (1,00 g; 3,94 mmol), trifluoroborato de potasio (metoximetil)[910251-11-5] (1,80 g, 11,8 mmol) y Cs2CO3 (3,85 g, 11,8 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,4 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadieron RuPhos (184 mg, 0,394 mmol) y RuPhos Pd G3 (330 mg, 0,394 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno y se agitó a 100 0C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 75:25 a 0:100). El residuo se purificó por fase inversa (fase estacionaria:. Columna YMC-actus Triart C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %)/MeCN, gradiente de 70:30 a 30:70) para dar el producto intermedio O2 (212 mg, 20 %) como un sólido de color blanco.
Preparación del producto intermedio 03
Una mezcla del producto intermedio O2 (130 mg, 0,494 mmol) y LiOH (14 mg, 0,585 mmol) en THF (2,3 ml) y agua (2,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar 168 mg del producto intermedio O3 como una goma de color amarillo claro. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 33
A una mezcla del producto intermedio O3 (168 mg, 0,529 mmol) y DIPEA (0,275 ml, 1,59 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron sucesivamente H O B t^O (83,0 mg, 0,542 mmol), EDCPHCl (102 mg, 0,533 mmol) y el producto intermedio E9 (223 mg, 0,536 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadieron DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (sat., ac.) y salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca (Celite®), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9/1), gradiente de 90:10 a 0:100). El residuo (175 mg) se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: YMC-Actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %)/MeCN, gradiente de 90:10 a 30:70). Se evaporó el MeCN y el producto se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar 154 mg como un sólido de color blanco. El residuo se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: YMC-Actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %)/MeCN, gradiente de 60:40 a 45:55). Se evaporó el MeCN y el producto se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto se trituró en MeCN y EtOAc, se filtró y se secó a alto vacío a 50 0C durante 16 h para proporcionar el compuesto 33 (119 mg, 42 %) como un sólido de color blanco.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,27 (d, J=2,3 Hz, 1H) 8,60 (d, J=2,4 Hz, 1H) 8,50 (t, J=6,0 Hz, 1H) 7,27-7,34 (m, 3H) 7,19 (d, J=8,7 Hz, 2H) 4,53 (s, 2H) 4,47 (d, J=5,9 Hz, 2H) 4,03-4,12 (m, 2H) 3,79-3,86 (m, 2H) 3,34 (s, 3H) 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H) 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 34
A una mezcla de ácido 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico [1352395-28-8] (80 mg, 0,39 mmol), el producto intermedio N3 (151 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (201 pl, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron EDChHCl (74 mg, 0,39 mmol) y HOBfH<2>O (59 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo (229 mg) se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %)/MeCN, gradiente de 50:50 a 25:75), proporcionando<118>mg del compuesto 34.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,49 (d, J=7,5 Hz, 1H) 7,85 (t, J=5,9 Hz, 1H) 7,22-7,29 (m, 3H) 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H) 6,62 (dd, J=7,5, 2,8 Hz, 1H) 4,41 (d, J=6,0 Hz, 2H) 4,07-4,12 (m, 2H) 3,84 (d, J=2,3 Hz,<6>H) 3,69-3,75 (m, 2H) 2,52 (s, 3H).
Síntesis del Compuesto 35
Preparación del Producto intermedio P1:
En un matraz de fondo redondo, una solución de 3,4,5-trifluorobenzonitrilo [134227-45-5] (5 g, 31,8 mmol), N-boc-1,2-diaminoetano [57260-73-8] (5,2 ml, 32,8 mmol) y Et<3>N (17,7 ml, 127 mmol) en DMSO anhidro (57 ml) se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el DMSO con Genevac. Se añadieron EtOAc, agua y NaCl. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se solubilizó en EtOAc y se añadió SiOH. La carga seca se evaporó y se lavó con heptano (100 ml). El producto se eluyó con heptano/EtOAc (1:1,3 x 100 ml). El filtrado se evaporó para proporcionar 9,30 g del producto intermedio P1 como un aceite incoloro, que cristalizó en reposo (98 %).
Preparación del Producto intermedio P2:
El producto intermedio P2 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E2, a partir del producto intermedio P1 (31,3 mmol), proporcionando 9,3 g como una goma de color azul claro (99 %), que cristalizó en reposo.
Preparación del Producto intermedio P3:
El producto intermedio P3 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E3, a partir del producto intermedio P2 (6,64 mmol), proporcionando 1,63 g de un aceite incoloro (56 %), que cristalizó en reposo.
Preparación del Producto intermedio P4:
El producto intermedio P4 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E4, a partir del producto intermedio P3 (3,74 mmol), proporcionando 1,91 g de un aceite de color amarillo (91 %).
Preparación del Producto intermedio P5:
El producto intermedio P5 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E5, a partir del producto intermedio P4 (3,74 mmol), proporcionando 1,69 g de un aceite de color amarillo (100 %), que cristalizó en reposo.
Preparación del Producto intermedio P6:
Una solución del producto intermedio P5 (1,69 g, 3,75 mmol) en DCM anhidro (35 ml) se trató con TFA (3,5 ml, 45,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para dar 3,42 g del producto intermedio P6 como una goma de color naranja.
Preparación del Producto intermedio P7:
Se añadió ortoformiato de trimetilo (1,24 ml, 11,3 mmol) a una solución del producto intermedio P6 (3,42 g, 3,78 mmol) en HFIP (35 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se basificó con NaHCOs (sat., ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 2,0 g del producto intermedio P7 como una goma de color amarillo.
Preparación del Producto intermedio P8:
Se añadió trietilamina (1 ml, 7,19 mmol) a una solución del producto intermedio P7 (1,5 g, 2,83 mmol) en DCM (28 ml). A continuación, la solución se enfrió hasta 0 0C (baño de hielo/agua) y se añadió gota a gota TfzO (1 M en DCM, 3,4 ml, 3,4 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 30 min. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron DCM, agua y NaHCOs (al 10 %, ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo (1,61 g) se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 30 pm, 80 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 95:5 a 50:550) para proporcionar 317 mg del producto intermedio P8 como una goma de color naranja (23 %, en 3 etapas).
Preparación del Producto intermedio P9:
En una bomba de acero, una mezcla del producto intermedio P8 (317 mg, 0,644 mmol), hidróxido de paladio, Pd al 20 % sobre carbono, nominalmente 50 % agua (120 mg, 0,171 mmol) y HCl (1 M, ac., 0,64 ml, 0,64 mmol) en EtOAc (3,2 ml) y MeOH (3,2 ml) se hidrogenó bajo 5 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró. Se añadió una cantidad adicional de hidróxido de paladio, Pd al 20 % sobre carbono, nominalmente 50 % agua (60 mg, 0,085 mmol) y HCl (1 M, ac., 0,64 ml, 0,64 mmol). La mezcla se hidrogenó bajo 5 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 269 mg del producto intermedio P9 como una goma de color naranja. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 35
A una mezcla de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (80 mg, 0,356 mmol) y DIPEA (0,245 ml, 1,42 mmol) en DMF (3,5 ml) se añadieron sucesivamente EDCPHCl (72 mg, 0,376 mmol), H O B t^O (60 mg, 0,392 mmol) y el producto intermedio P9 (270 mg, 0,356 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla en bruto se recogió en DCM y se añadió NaHCO3 (sat., ac.). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo (409 mg) se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9/1), gradiente de 80:20 a 20:80). Se realizó una segunda purificación mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-Actus Triart C18 de 25 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %)/MeCN, gradiente de 65:35 a 25:75). Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el MeCN. El producto se extrajo con DCM (3 veces) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar una goma incolora (81 mg). El producto se trituró en pentano y Et<2>O (1/1), se evaporó y se secó a alto vacío a 50 0C durante 5 h para proporcionar 66 mg del compuesto 35 como un sólido de color amarillo claro (24 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,11 (m, 1H) 8,45-8,53 (m, 1H) 7,69 (d, J=9,4 Hz, 1H) 7,48 (dd, J= 9,7, 1,8 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H) 7,18 (d, J= 9,5 Hz, 2H) 4,54 (d, J= 5,6 Hz, 2H) 4,05-4,13 (m, 2H) 3,61 -3,70 (m, 2H) 3,03 (q, J= 7,4 Hz, 2H) 1,23-1,35 (t,J= 7,4 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 36
Preparación del Producto intermedio Q1:
Se añadió tetrabromuro de carbono (16 g; 43,4 mmol) a una mezcla de 2-amino-5-metoxipridina [10167-97-2] (3 g, 24,2 mmol) y 3-oxovalerato de etilo [4949-44-4] (5,2 ml, 36,6 mmol) en MeCN (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 0C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad.
El residuo (20 g) se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 330 g, carga seca (SiOH), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 0:100) para dar 1,89 g del producto intermedio Q1 como un sólido de color verdoso (32 %).
Preparación del Producto intermedio Q2:
A una solución del producto intermedio Q1 (1,89 g, 7,61 mmol) en agua (20 ml) y EtOH (25 ml) se añadió NaOH (913 mg, 22,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una cantidad adicional de NaOH (304 mg, 7,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El EtOH se concentró. La mezcla se acidificó hasta un pH 2-3 con HCl (1 N). El precipitado de color blanco se filtró y se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 750 mg del producto intermedio Q2 como un sólido de color blanco (45 %).
Preparación del Compuesto 36
A una mezcla del producto intermedio Q2 (150 mg, 0,681 mmol) y DIPEA (0,48 ml, 2,79 mmol) en DMF (7 ml) se añadieron sucesivamente EDChHCl (174 mg, 0,908 mmol), H O B t^O (144 mg, 0,94 mmol) y el producto intermedio N3 (265 mg, 0,681 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se añadió NaHCOs (sat., ac.). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La mezcla en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9/1), gradiente de 80:20 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar un sólido de color blanco (304 mg). El producto se recristalizó en MeCN, se filtró y se secó a alto vacío a 50 °C durante 3 h para proporcionar 200 mg del compuesto 36 como un sólido de color blanco (53 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,65 (d, J=2,2 Hz, 1H) 8,23-8,32 (m, 1H) 7,53 (d, J=9,5 Hz, 1H) 7,29 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,13-7,21 (m, 3H) 4,46 (d, J=5,9 Hz, 2H) 4,06-4,17 (m, 2H) 3,85 (s, 3H) 3,72-3,82 (m, 5H) 2,95 (q, J=7,5 Hz, 2H) 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3 H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 37
Preparación del Producto intermedio R1:
El producto intermedio R1 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E3, a partir del producto intermedio D2 (7,06 mmol), proporcionando 2,53 g de un sólido de color blanquecino (86 %).
Preparación del Producto intermedio R2:
El producto intermedio R2 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E4, a partir del producto intermedio R1 (6,06 mmol), proporcionando 3,2 g de un aceite de color amarillo, que se usó tal cual en la siguiente etapa, sin purificación.
Preparación del Producto intermedio R3:
El producto intermedio R3 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio E5, a partir del producto intermedio R2 (6,06 mmol, teórico), proporcionando 2,22 g de un aceite de color amarillo (87 % en 2 etapas). Preparación del Producto intermedio R4:
A una solución del producto intermedio R3 (2,22 g, 5,13 mmol) en MeOH (52 ml) se añadió gota a gota TMSCl (5,2 ml, 41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Se añadió Et<2>O al residuo y la goma se trituró. El solvente se eliminó a presión reducida para dar 2,06 g del producto intermedio R4 como un sólido de color verde pálido (99 %).
Preparación del Producto intermedio R5:
Una solución del producto intermedio R4 (1,00 g, 2,47 mmol) en ácido acético (25 ml) se trató con tetrametoximetano (0,82 ml, 6,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una cantidad adicional de tetrametoximetano (0,82 ml, 6,17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en DCM y agua. La mezcla se basificó con K<2>CO<3>en polvo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (una vez) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo (685 mg) se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 85:15) para dar 445 mg del producto intermedio R5 como un aceite incoloro (48 %).
Preparación del Producto intermedio R6:
El producto intermedio R6 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio P8, a partir del producto intermedio R5 (1,19 mmol), proporcionando 0,45 g de un aceite incoloro (72 %).
Preparación del Producto intermedio R7:
El producto intermedio R7 se preparó siguiendo la síntesis indicada para el producto intermedio P9, a partir del producto intermedio R6 (0,61 mmol), proporcionando 0,24 g de un aceite incoloro (96 %).
Preparación del Compuesto 37
A una mezcla de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico [1216142-18-5] (87,3 mg, 0,388 mmol), el producto intermedio R7 (158 mg, 0,388 mmol) y DlPEA (0,335 ml, 1,94 mmol) en d Mf (5,3 ml) se añadieron sucesivamente EDCPHCl (74,5 mg, 0,388 mmol) y HOBfH<2>O (59,5 mg, 0,388 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante LC ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g, carga seca [Celite®], fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 30:70). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron al vacío. El producto (163 mg) se sometió a sonicación en Et<2>O y se filtró para dar 118 mg del compuesto 37 como un sólido de color blanco (53 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,09 (d, J=1,6 Hz, 1H) 8,47 (t, J=5,9 Hz, 1H) 7,68 (d, J=9,5 Hz, 1H) 7,42 - 7,50 (m, 2H) 7,16 - 7,25 (m, 2H) 4,49 (d, J=5,9 Hz, 2H) 4,07 - 4,15 (m, 2H) 3,83 (s, 3H) 3,53 - 3,61 (m, 2H) 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H) 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Síntesis del Compuesto 38
A una solución de DMF (103 pl, 1,33 mmol) en DCE (6,5 ml) a temperatura ambiente se añadió POCl3 (123 pl, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 0C y se añadió gota a gota el producto intermedio E7 (430 mg, 1,33 mmol) en DCE (6,5 ml), y la mezcla se agitó a 0 0C durante 2 horas. Se añadieron agua y DCM. La capa acuosa se basificó lentamente con NaHCOs (sat.) hasta un pH 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para proporcionar 421 mg del producto intermedio S1 como un sólido de color amarillo. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Producto intermedio S2
En un recipiente de acero, una mezcla del producto intermedio S1 (421 mg, 1,20 mmol), hidróxido de paladio (100 mg, 0,14 mmol) y HCl 1M en H<2>O (1,2 ml, 1,2 mmol) en MeOH (10,5 ml) y EtOAc (10,5 ml) se hidrogenó bajo 5 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró en una almohadilla de Celite® para dar 413 mg del producto intermedio S2 como un sólido de color amarillo. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 38
A una solución de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 240 mg, 1,07 mmol) y diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,35 mmol) en D<c>M (11 ml) se añadieron EDCPHCl (210 mg, 1,10 mmol) y H O B t^O (170 mg, 1,11 mmol), a continuación el producto intermedio S2 (410 mg, 1,13 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-Actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: gradiente del 80 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 20 % de MeCN al 40 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 60 % de MeCN). El MeCN se evaporó y el producto se extrajo con DCM/MeOH (9:1) (3 veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 176 mg de un sólido de color amarillo claro. El sólido se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-Actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: gradiente del 60 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 40 % de MeCN al 45 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 55 % de MeCN durante 16 volúmenes de columna). Todas las fracciones se combinaron para obtener 139 mg como un sólido de color amarillo. El sólido se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus T riart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, carga líquida, Fase móvil: gradiente del 70 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 30 % de ACN al 50 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 50 % de ACN) para proporcionar 39 mg como un sólido de color blanco. Se solubilizó en DCM/MeOH, a continuación se combinó con una fracción anterior, se evaporó y se secó a alto vacío (50 0C, 2 h) para proporcionar 68 mg como un sólido de color blanquecino. Se coevaporó en MeOH (5 veces), a continuación se secó a alto vacío (50 0C, 6 h) para dar 65 mg del compuesto 38 como un sólido de color blanquecino (12 %)
Rotámero mayor (84 %) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 350K) 5 ppm 9,07 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,15 (br t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,78 (br t, J = 4,7 Hz, 2 H) 3,64 (br t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Rotámero menor (16 %) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 350K) 5 ppm 9,07 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,15 (br t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,90 (m, 2 H) 3,73 (m, 2 H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 39
Producto intermedio E9 Compuesto 39
Preparación del Producto intermedio T1
A una solución de 3-cloro-4-metoxipiridin-2-amina (CAS [1232431-05-8], 0,2 g, 1,26 mmol) en 2-MeTHF (6 ml) a 5 °C bajo N<2>se añadieron 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4], 0,18 ml, 1,26 mmol) y diacetato de yodobenceno ((diacetoxiyodo)benceno) (0,406 g, 1,26 mmol), a continuación se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (16,5 pl, 0,063 mmol). La solución se agitó a 5 °C durante 30 min, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió una cantidad adicional de 3-oxovalerato de etilo (0,09 ml, 0,63 mmol), diacetato de yodobenceno (0,203 g, 0,63 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (16,5 pl, 0,063 mmol), la mezcla se purgó con N<2>y se agitó a ta durante 1 hora. Se añadieron EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular de 30 pm, 24 g, carga líquida (DCM), fase móvil: del 95 % de heptano, el 5 % de EtOAc, isocrática durante 3 volúmenes de columna, a continuación gradiente al 60 % de heptano, el 40 % de EtOAc durante 12 volúmenes de columna) para proporcionar 295 mg del producto intermedio T1 como un sólido de color blanco (83 %).
Preparación del Producto intermedio T2
A una solución del producto intermedio T1 (270 mg, 0,96 mmol) en agua (4,8 ml) y EtOH (4,8 ml) se añadió NaOH (115 mg, 2,88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se evaporó para proporcionar 371 mg del producto intermedio T2 como un sólido de color amarillo claro (pureza al 71 %). El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 39
A una solución del producto intermedio T2 (371 mg, 0,952 mmol) y diisopropietilamina (0,50 ml, 2,90 mmol) en DMF (9,5 ml) se añadieron HOBfH<2>O (160 mg, 1,05 mmol) y EDCPHCl (195 mg, 1,02 mmol) y, a continuación, el producto intermedio E9 (400 mg, 0,959 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó y, a continuación, se recogió en DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar una goma de color naranja. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular de 15-40 pm, 50 g, inyección de líquido (en DCM), gradiente de fase móvil: del 75 % de heptano, el 25 % de EtOAc/MeOH (9:1) al 25 % de heptano, el 75 % de EtOAc/MeOH (9:1) durante 12 volúmenes de columna). Las fracciones limpias se combinaron y se evaporaron para proporcionar 312 mg como un sólido de color amarillo claro. El residuo se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-Actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), fase móvil: gradiente del 55 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 45 % de MeCN al 5 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 95 % de MeCN durante 12 volúmenes de columna) para proporcionar 286 mg de un sólido de color blanquecino. Se sometió a sonicación en MeCN (suspensión), a continuación se separó por filtración. El sólido se secó a alto vacío (50 0C, 6 h) para proporcionar 230 mg del compuesto 39 como un sólido de color blanco (43 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,94 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,35 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,26-7,35 (m, 3 H), 7,12-7,23 (m, 3 H), 4,45 (br d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,07 (br d, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,82 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
ín tes is de l C o m p u e s to 40 y el C o m p u e s to 41
Una mezcla del producto intermedio E6 (1,00 g, 2,58 mmol), clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (CAS [2318-25-4], 2,17 g, 7,75 mmol) y trietilamina (1,08 ml, 7,75 mmol) en NMP (14 ml) se agitó durante 18 h a 150 0C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 1,85 g como un aceite de color marrón. Se diluyó en EtOAc y se lavó con una solución diluida de NaCl. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1,03 g del producto intermedio U1. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa basándose en la cantidad teórica.
Preparación del Producto intermedio V2
A -78 0C, a una solución del producto intermedio U1 (900 mg, 2,19 mmol) y trietilamina (914 pl, 6,58 mmol) en DCM seco (45 ml) se añadió gota a gota Tf<2>O 1 M en DCM (3,1 ml, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó para dar 1,0 g. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: (EtOAc/MeOH [90:10]) en heptano del 0 al 50 % durante 5 volúmenes de columna y, a continuación, isocrático durante 5 volúmenes de columna) para dar 456 mg del producto intermedio U2 como un aceite de color marrón anaranjado (38 %).
Preparación del Producto intermedio U3
Se añadió borohidruro de litio (276 pl; 0,553 mmol) a una solución del producto intermedio U2 (150 mg; 0,276 mmol) en THF (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió más borohidruro de litio (276 ml, 0,553 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 veces) se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 132 mg del producto intermedio U3 (95 %) como un residuo de color amarillo.
Preparación del Producto intermedio U4
En consecuencia, el producto intermedio U4 se preparó del mismo modo que el producto intermedio S2, a partir del producto intermedio U3 (0,132 g, 0,26 mmol), y se proporcionó 0,11 g (cuantitativo).
Preparación del Compuesto 40
A una solución de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 67 mg, 0,300 mmol), el producto intermedio U4 (110 mg, 0,300 mmol) y diisopropiletilamina (155 pl, 0,901 mmol) en DMF (4 ml) se añadieron EDChHCl (58 mg, 0,30 mmol) y HOBfH<2>O (46 mg, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró para dar 143 mg. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular de 15-40 pm, 80 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: (EtOAc/MeOH [90:10]) en heptano del 0 al 50 % durante 5 volúmenes de columna y, a continuación, isocrático durante 5 volúmenes de columna) para dar 100 mg como un sólido de color blanco. Se purificó mediante fase inversa (columna C18 esférica, 25 pm, 40 g, de YMC-paquete ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: del 55 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 45 % de MeCN al 75 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %) MeCN) para dar 19 mg y 59 mg de un residuo que se coevaporó con EtOH y MeCN, proporcionando 80 mg del compuesto 40 como un sólido amarillento (rendimiento combinado: 57 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,03 - 9,13 (m, 1 H) 8,41 (br t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=9,5, 1,9 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,16 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 4,66 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 4,47 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 3,96 (br t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,84 (t, J=4,9 Hz, 2 H) 3,73 (q, J=6,6 Hz, 2 H) 2,98 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3 H)
Preparación del Compuesto 41
En consecuencia, el compuesto 41 se preparó del mismo modo que el compuesto 40, a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-carboxílico (CAS [2059140-68-8], 0,32 mmol) y el producto intermedio U4 (0,32 mmol), proporcionando 0,067 g (37 %) de un sólido de color verde claro.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,55 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,31 (m, J=8,5 Hz, 2 H) 7,15 (m, J=8,5 Hz, 2 H) 4,70 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 4,47 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 3,95 (br t, J=4,9 Hz, 2 H) 3,79 -3,88 (m, 2 H) 3,72 (q, J=6,6 Hz, 2 H) 3,01 (q, J=7,4 Hz, 2 H) 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 1,27 (t, J=7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 42
A una solución del producto intermedio Q2 (125 mg, 0,568 mmol) en diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,32 mmol) y DMF (6 ml) se añadieron EDChHCl (145 mg, 0,756 mmol), HOBfH<2>O (120 mg, 0,784 mmol) y, a continuación, el producto intermedio E9 (205 mg, 0,571 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se recogió en DCM y una solución acuosa saturada de NaHCOs. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: del 80 % de heptano, el 20 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 20 % de heptano, el 80 % de EtOAc/MeOH [9:1] durante 12 volúmenes de columna) para proporcionar 166 mg como un sólido de color blanco. Se recristalizó en MeCN y, a continuación, se separó por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar 107 mg del compuesto 42 como un sólido de color blanco (36 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,64 (d,J=2,2 Hz, 1 H), 8,30 (t,J=5,8 Hz, 1 H), 7,53 (d,J=9,5 Hz, 1 H), 7,27 7,36 (m, 3 H), 7,14-7,22 (m, 3 H), 4,47 (d, J= 5,9 Hz, 2 H), 4,08 (br t, J= 4,5 Hz, 2 H), 3,83 (br t, J= 4,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H), 2,95 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 1,24 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 43
Producto in term edio V2 Compuesto 43
Preparación del Producto intermedio V1
En un tubo sellado, una suspensión de ácido imidazo[1,2-a]-piridin-3-carboxílico, éster 6-bromo-2-etil-etílico (CAS [1908481-13-9], 400 mg, 1,35 mmol), trifluoroborato de potasio (metoximetil) (614 mg, 4,04 mmol) y carbonato de cesio (1,32 g, 4,04 mmol) en 1,4-dioxano (3,44 ml) y agua (0,49 ml) se purgó con N<2>. Se añadieron RuPhos (62,8 mg, 0,135 mmol) y RuPhos Pd G3 (113 mg, 0,135 mmol), la mezcla se purgó nuevamente con N<2>, a continuación se agitó a 100 0C durante toda la noche. La mezcla se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 50 g, carga seca (en Celite®), gradiente de fase móvil: del 90 % de heptano, el 10 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 50 % de heptano, el 50 % de EtOAc/MeOH [9:1] durante 12 volúmenes de columna) para obtener 317 mg del producto intermedio V1 como una goma incolora, que cristalizó en reposo (66 %).
Preparación del Producto intermedio V2
A una solución del producto intermedio V1 (317 mg, 0,894 mmol) en agua (4 ml) y EtOH (4 ml) se añadió NaOH (107 mg, 2,68 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó para proporcionar 518 mg del producto intermedio V2 como una goma de color amarillo. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 43
En consecuencia, el compuesto 43 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio V2 (0,9 mmol) y el producto intermedio E9 (0,84 mmol), proporcionando 0,113 g (22 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,93 (s, 1 H), 8,38 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 4 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,43 - 4,51 (m, 4 H), 4,08 (br t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 44
En consecuencia, el compuesto 44 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir de ácido 5-metoxi-2-metilpirrazolo[1,5-a]-piridin-3-carboxílico (CAS [1352395-28-8], 0,37 mmol) y el producto intermedio N3 (0,37 mmol), proporcionando 0,19 g (42 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,51 (d,J=7,6 Hz, 1 H) 7,91 (t,J=6,0 Hz, 1 H) 7,43 (t,J=8,7 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 7,12-7,23 (m, 2 H) 6,64 (dd, J= 7,6, 2,8 Hz, 1 H) 4,44 (d,J= 5,7 Hz, 2 H) 4,07-4,15 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,53-3,60 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 45
Preparación del Producto intermedio W1
A una solución de 4-cloro-5-metoxipiridin-2-amina (CAS [867131-26-8], 500 mg, 3,15 mmol) en acetonitrilo seco (7,5 ml) se añadieron 3-oxovalerato de etilo 3-oxovalerato de etilo (0,90 ml, 6,3 mmol), bromotriclorometano (1,1 ml, 11 mmol) y bicarbonato de potasio (947 mg, 9,46 mmol). La mezcla se agitó a 80 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y agua. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga seca en Celite®, gradiente de fase móvil: de 95:5 de Heptano/EtOAc a 40:60 de heptano/EtOAc en 15 volúmenes de columna) para dar 458 mg del producto intermedio W1 como un sólido de color amarillo (51 % de rendimiento).
Preparación del Producto intermedio W2
Una mezcla del producto intermedio W1 (456 mg, 1,61 mmol) y NaOH (194 mg, 4,86 mmol) en agua (8,1 ml), EtOH (8,1 ml) y MeOH (9,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se solubilizó con MeOH y se acidificó con una solución acuosa HCl 3 N. La solución se evaporó para dar 726 mg de un sólido de color amarillo. Se añadieron DCM y MeOH al sólido de color amarillo. A continuación, la mezcla se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 443 mg del producto intermedio W2 como un sólido de color beige (93 % de pureza, cuantitativo).
Preparación del Compuesto 45
En consecuencia, el compuesto 45 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio W2 (0,46 mmol) y el producto intermedio N3 (0,46 mmol), proporcionando 0,19 g (69 %) de un sólido de color beige.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,77 (s, 1 H) 8,32 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 4,46 (br d, J= 5,7 Hz, 2 H) 4,10 (br t, J= 4,8 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,74 (br t, J= 4,8 Hz, 2 H) 2,95 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,24 (t,J= 7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 46
, , ,
DIPEA, TA, 22 horas
Compuesto 46
Preparación del Producto intermedio X1
En consecuencia, el producto intermedio X1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio T1, a partir de 5-cloro-4-metoxipiridin-2-amina CAS [662117-63-7] (6,31 mmol), proporcionando 1,23 g (69 %) de un sólido de color amarillo claro.
Preparación del Producto intermedio X2
En consecuencia, el producto intermedio X2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio V2, a partir del producto intermedio X1 (4,35 mmol), proporcionando 0,83 g (75 %) de un sólido de color amarillo claro.
Preparación del Compuesto 46
En consecuencia, el compuesto 46 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio X2 (0,45 mmol) y el producto intermedio R7 (0,43 mmol), proporcionando 0,14 g (48 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,11 (s, 1 H), 8,27 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,16 - 7,25 (m,<3>H), 4,47 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,08 - 4,13 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 47
En consecuencia, el compuesto 47 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio de ácido 6-cloro-2-etil-imidazo[1,2-a]-pirimidin-3-carboxílico CAS [2059140-68-8] (0,38 mmol) y el producto intermedio P9 (0,31 mmol), proporcionando 0,027 g (15 %) de un sólido esponjoso de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,35 (d,J= 2,7 Hz, 1 H), 8,63 (d,J= 2,7 Hz, 1 H), 8,52 (t,J= 5,9 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,12 (d,J= 9,4 Hz, 2 H), 4,46 (br d,J= 5,7 Hz, 2 H), 4,01 (br s, 2 H), 3,57 (br t,J= 4,3 Hz, 2 H), 2,98 (q,J= 7,5 Hz, 2 H), 1,23 (t,J= 7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 48
En consecuencia, el compuesto 48 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio Q2 (0,52 mmol) y el producto intermedio R7 (0,51 mmol), proporcionando 0,15 g (52 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,31 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 3 H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,07 - 4,14 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 - 3,60 (m, 2 H), 2,98 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 49
En consecuencia, el compuesto 49 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio W2 (0,44 mmol) y el producto intermedio R7 (0,44 mmol), proporcionando 0,164 g (62 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,80 (s, 1 H) 8,36 (br t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,45 (t, J= 8,5 Hz, 1 H) 7,15 7,26 (m, 2 H) 4,50 (br d, J= 5,7 Hz, 2 H) 4,10 (br t, J= 5,0 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,56 (br t, J= 5,0 Hz, 2 H) 2,98 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 50
Preparación del Producto intermedio Y1
En consecuencia, el producto intermedio Y1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio X1, a partir de 2-amino-5-metoxipirimidina CAS [13418-77-4] (75,92 mmol), proporcionando 4,94 g (26 %) de un sólido de color amarillo.
Preparación del Producto intermedio Y2
A una solución del producto intermedio Y1 (150 mg, 0,602 mmol) en THF (3 ml) se añadió una solución de LiOH (75,8 mg, 1,81 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 45 0C. La mezcla se evaporó para proporcionar 218 mg del producto intermedio Y2 como un sólido de color amarillo. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 50
En consecuencia, el compuesto 50 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio Y2 (0,6 mmol) y el producto intermedio r 7 (0,55 mmol), proporcionando 0,098 g (31 %) de un sólido de color blanco.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,96 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15-7,26 (m, 2 H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,08-4,14 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,53 3,59 (m, 2 H), 3,02 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 51 y el C o m p u e s to 52
Preparación del Compuesto 51
En consecuencia, el compuesto 51 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir de ácido 2-etil-7-metoxiimidazo[1,2-a]-piridin-3-carboxílico (CAS [1536994-62-3], 0,46 mmol) y el producto intermedio E9 (0,46 mmol), proporcionando 0,195 g (72 %) de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,83 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) 8,19 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,25-7,34 (m, 3 H) 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,00 (d, J= 2,4 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J= 7,6, 2,6 Hz,<1>H) 4,44 (d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,07 (br t, J= 4,4 Hz, 2 H) 3,78-3,88 (m, 5 H) 2,92 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,24 (t,J= 7,5 Hz, 3 H)
Preparación del Compuesto 52
En consecuencia, el compuesto 52 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir de ácido 2-etil-7-metoxiimidazo[1,2-a]-piridin-3-carboxílico (CAS [1536994-62-3], 0,46 mmol) y el producto intermedio N3 (0,46 mmol), proporcionando 0,178 g (69 %) de un sólido de color blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,84 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) 8,16 (t, J= 6,0 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 6,99 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J= 7,7, 2,7 Hz, 1 H) 4,43 (d, J= 5,7 Hz, 2 H) 4,10 (br t, J= 5,0 Hz, 2 H) 3,84 (m, 6 H) 3,73 (br t, J= 5,0 Hz, 2 H) 2,91 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,25 (t,J= 7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 53
Preparación del Producto intermedio Z1
En consecuencia, el producto intermedio Z1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio X1, a partir de 4,5-dimetoxi-piridin-2-ilamina CAS [1000843-61-7] (1,3 mmol), proporcionando 0,135 g (37 %) de un sólido de color amarillo claro
Preparación del Producto intermedio Z2
En consecuencia, el producto intermedio Z2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio X2, a partir del producto intermedio Z1 (0,49 mmol), proporcionando 0,209 g (63 %) de un sólido de color amarillo claro.
Preparación del Compuesto 53
En consecuencia, el compuesto 53 se preparó del mismo modo que el compuesto 42, a partir del producto intermedio Z2 (0,48 mmol) y el producto intermedio R7 (0,4 mmol), proporcionando 0,149 g (39 % en las últimas 2 etapas) de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,67 (s, 1 H), 8,11 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15-7,23 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,07-4,14 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,53-3,59 (m, 2 H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 54
Una mezcla del producto intermedio C1 (190 mg, 0,445 mmol), 2-bromotiazol (48,1 pl, 0,534 mmol) y terc-butóxido de sodio (214 mg, 2,23 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) se purgó con N<2>(3 veces). Se añadieron XantPhos (51,5 mg, 89,0 pmol) y Pd(OAc<)2>(9,99 mg, 44,5 pmol) y la mezcla se purgó con N<2>(3 veces). La mezcla de reacción se agitó a 100 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/MeOH (95/5) y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para dar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 25 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: 100 % de DCM a 90/10 de DCM/(DCM: MeOH 80:20) en 15 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido de color amarillo pálido. El sólido se trituró en Et<2>O, se filtró, se lavó con Et<2>O y, a continuación, se secó al vacío para dar 153 mg del compuesto 54 como un sólido de color blanco (67 % de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,08 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,42 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,6 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,40 (d, J= 3,7 Hz, 1 H) 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) 7,17 (d, J= 3,7 Hz, 1 H) 4,46 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 4,20 (t,J=5,1 Hz,2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,67 (t, J= 5,1 Hz, 2 H) 2,98 (q, J= 7,6 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 55
Preparación del Producto intermedio AA1
En un tubo sellado, una mezcla del producto intermedio A5 (300 mg, 0,652 mmol), clorhidrato de éster etílico del ácido 3-metoxipropionimídico (328 mg, 1,96 mmol) y trietilamina (272 pl, 1,96 mmol) en 2-propanol (6 ml) se agitó durante 1,5 h a 90 0C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió una solución acuosa de NaHCOs (1 %). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se concentraron para dar 280 mg del producto intermedio AA1 como un aceite de color amarillo claro que cristalizó en reposo (94 %).
Preparación del Compuesto 55
Se añadió trietilamina (0,281 ml, 2,02 mmol) a una solución del producto intermedio AA1 (230 mg, 0,506 mmol) en DCM seco (4,6 ml). A continuación, la solución se enfrió a 0 0C (baño de hielo/agua). Se añadió gota a gota una solución 1 M de Tf<2>O (1,01 ml, 1,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 30 min. Se añadieron DCM y una solución acuosa de NaHCOs (10 %). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para obtener una goma de color marrón que se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, carga líquida [DCM], gradiente de fase móvil: del 90 % de heptano, el 10 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 25 % de heptano, el 75 % de EtOAc/MeOH [9:1] durante 12 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 208 mg como un sólido de color amarillo. El sólido se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 25 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), Fase móvil: gradiente del 60 %
(NH<4>HCO<3>ac al 0,2 %), el 40 % de MeCN al 100 % de MeCN durante 12 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 175 mg de un sólido de color amarillo. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, carga líquida [DCM], gradiente de fase móvil: del 90 % de heptano, el 10 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 25 % de heptano, el 75 % de EtOAc/MeOH [9:1] durante 12 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 146 mg de un sólido de color blanco. Este se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 25 pm, 30 x 150 mm, 40 g, carga seca (Celite®), Fase móvil: gradiente del 60 % NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 40 % de MeCN/MeOH (1:1) al 15 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 85 % de MeCN/MeOH (1:1) durante 14 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 129 mg de un sólido de color blanco. El sólido se purificó mediante SFC aquiral (Fase estacionaria: dietilaminopropilo 5 pm, 150 x 21,2 mm, Fase móvil: 90 % de CO<2>, 10 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 94 mg de un sólido de color blanco. Este se sometió a sonicación en MeCN (10 ml) y se evaporó (3 veces), a continuación se añadió MeCN (5 ml), el producto se filtró y se secó a alto vacío (50 0C, 2 h) para proporcionar 84 mg del compuesto 55 como un sólido de color blanco (28 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,44 (br t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,32 (m, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,16 (m, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,47 (br d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,90-4,00 (m, 2 H), 3,81-3,89 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,26-3,29 (m, 3 H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H)
Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos descritos en la presente memoria:
Compuesto 67
Compuesto 70
Compuesto 71
Síntesis del Compuesto 73
Preparación del Producto intermedio AB1
A una solución de 2-amino-5-cianopiridina (CAS [4214-73-7]; 5 g, 42,0 mmol) en Me-THF (200 ml) a 5 0C se añadieron diacetato de yodobenceno (13,5 g, 41,9 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (10 ml, 70,1 mmol). A continuación, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (550 pl, 2,10 mmol). La solución se agitó a 5 0C durante 1 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y, a continuación, se agitó durante 2 horas. Se añadieron EtOAc y una solución saturada de NaHCOs. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración, a continuación se evaporaron para dar 26 g de un líquido de color marrón (que cristalizó en reposo). El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, de Grace, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: del 85 % de heptano, el 15 % de EtOAc al 30 % de heptano, el 70 % de EtOAc) para dar 3,14 g del producto intermedio AB1 como un sólido de color amarillo (30 %).
Preparación del Producto intermedio AB2
Bajo nitrógeno, se añadió NaH al 60 % (0,677 g; 16,9 mmol) a una solución de 2-(trimetilsilil)etanol (2,43 ml; 16,9 mmol) en tolueno seco (50 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, a continuación se añadió el producto intermedio AB1 (0,823 g; 3,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h, calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron hasta la sequedad y se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular, 30-40 pm, 40 g, carga [DCM], gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 559 mg del producto intermedio AB2 como un sólido de color blanco (52 %).
Preparación del Compuesto 73
Se añadió fluoruro de cesio (289 mg, 1,90 mmol) a una solución del producto intermedio AB2 (200 mg, 0,634 mmol) en F (8,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 2 h. A continuación se añadieron diisopropiletilamina (139 pl, 0,817 mmol) y HATU (267 mg, 0,701 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min (la mezcla de reacción se volvió de color marrón). Se añadió R7 (266 mg, 0,634 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 1 %, a continuación con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró. Se añadieron DCM y MeOH al residuo. La mezcla se filtró. El precipitado se secó al vacío a 50 0C para dar 160 mg de un producto en bruto como un sólido de color blanco.
El producto en bruto se calentó a reflujo con EtOAc (15 ml) durante 20 min, a continuación se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente durante 18 horas con agitación lenta.
El sólido se filtró, se enjuagó con EtOAc enfriado y se secó al vacío a 60 0C para dar 128 mg del compuesto 73 como un sólido de color blanco (36 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,50 (s, 1 H) 8,63 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=9,3 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1 H) 7,45 (t, J=8,6 Hz, 1 H) 7,13-7,31 (m, 2 H) 4,51 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 4,06-4,19 (m, 2 H) 3,53-3,62 (m, 2 H) 3,02 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 1,28 (t, J=7,46 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 74
Preparación del Producto intermedio AC1
Una mezcla del producto intermedio A5 (500 mg, 1,09 mmol), 2,2-dietoxiacetimidato de metilo (526 mg, 3,26 mmol) y trietilamina (453 pl, 3,26 mmol) en iPrOH (9,4 ml) se agitó durante 2 h a 90 0C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y agua. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (una vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga líquida [DCM], gradiente de fase móvil: EtOAc en heptano del 20 a 80 %, después isocrática). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 343 mg del producto intermedio AC1 como un sólido de color blanco (63 %).
Preparación del Producto intermedio AC2
Se añadió diisopropiletilamina (0,311 ml, 1,80 mmol) a una solución del producto intermedio AC1 (300 mg, 0,601 mmol) en DCM (5,5 ml). A continuación, la solución se enfrió a 0 0C (baño de hielo/agua). Se añadió gota a gota una solución 1 M de Tf<2>O en DCM (0,721 ml, 1,2 eq., 0,721 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 1 h. Se añadió una cantidad adicional de una solución 1 M de Tf<2>O en DCM (0,721 ml, 1,2 eq., 0,721 mmol) y la mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4, se separaron por filtración y se evaporaron para proporcionar una goma de color marrón. Este producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, carga líquida [DCM], gradiente de fase móvil: del 100 % de DCM al 85 % de DCM, el 15 % de MeOH/AcOH [9:1]) para proporcionar 94 mg del producto intermedio AC2 como una goma de color naranja.
Preparación del Compuesto 74
A una solución del producto intermedio AC2 (94 mg, 0,17 mmol) en AcOH (29 pl, 0,51 mmol) y DCM (1,5 ml) se añadió una solución 2 M de dimetilamina en THF (0,25 ml, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (71,5 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHCOs, a continuación se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces), a continuación las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 12 g, carga líquida [DCM], gradiente de fase móvil: del 80 % de heptano, el 20 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 15 % de heptano, el 85 % de EtOAc/MeOH [9:1]). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 68 mg de un aceite de color amarillo claro, que se purificó mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 25 pm, 30 x 150 mm, 12 g, carga seca (Celite®), Fase móvil: gradiente del 55 % (NH<4>HCO<3>ac. al 0,2 %), el 45 % de MeCN al 100 % de MeCN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar un aceite incoloro, que se trituró en Et<2>O y se secó a alto vacío (50 0C, 1 h) para proporcionar 40 mg del compuesto 74 como un sólido de color blanco (40 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,06 (d, J= 1,0 Hz, 1 H) 8,44 (br t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,67 (d, J= 9,7 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,33 (br d, J= 8,6 Hz, 2 H) 7,19 (br d, J= 8,6 Hz, 2 H) 4,47 (br d,J=5,5 Hz,2 H) 3,90 (br dd, J= 16,6, 4,2 Hz, 4 H) 2,97 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 2,19 (s, 7 H) 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 4 H).
Síntesis del Compuesto 75
Preparación del Producto intermedio AD1
Se añadió tetrabromuro de carbono (26,9 g, 81,0 mmol) a una solución de 2-amino-4-metoxipiridina [CAS: 10201-73 7] (5,02 g, 40,4 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (8,69 ml, 60,8 mmol) en MeCN (85 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80 0C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y, a continuación, se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 330 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: de 95/5 de heptano/EtOAc a EtOAc) para dar 669 mg del producto intermedio AD1 (16 %).
Preparación del Producto intermedio AD2
A una mezcla del producto intermedio AD1 (1,55 g, 6,24 mmol) en agua (20 ml) y EtOH (20 ml) se añadió NaOH (752 mg, 18,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó para dar 2,16 g del producto intermedio AD2 (cuant.)
Preparación del Compuesto 75
Una mezcla del producto intermedio AD2 (138 mg, 0,397 mmol), el producto intermedio R7 (160 mg, 397 pmol), EDChHCl (99,1 mg, 0,517 mmol), HOBt (79,1 mg, 0,517 mmol) y diisopropiletilamina (205 pl, 1,19 mmol) en Dm F (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
El residuo se disolvió en EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para dar un aceite de color naranja. El aceite se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 12 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: de 70/30 de heptano/EtOAc al 100 % de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido de color amarillo, que se trituró en Et<2>O. El sobrenadante se retiró con una pipeta y el sólido se secó al vacío para dar 124 mg de un sólido de color blanco, que se coevaporó en Et<2>O (3 veces) para dar 120 mg del compuesto 75 como un sólido de color blanco (46 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,86 (d, J= 7,7 Hz, 1 H) 8,21 (br t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,44 (t, J= 8,5 Hz, 1 H) 7,12 7,26 (m, 2 H) 7,01 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J= 7,6, 2,5 Hz, 1 H) 4,47 (br d, J= 5,9 Hz, 2 H) 4,07-4,15 (m, 2 H) 3,84 (d, J=8,2 Hz, 6 H) 3,52-3,61 (m, 2 H) 2,94 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Compuesto 76
Una mezcla del producto intermedio A6 (30,0 mg, 75,6 pmol), 2-bromotiazol (8,18 pl, 90,7 pmol) y NaOtBu (36,3 mg, 0,378 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,3 ml) se purgó con N<2>(3 veces). A continuación, se añadieron XantPhos (8,7 mg, 15 pmol) y acetato de paladio II (1,7 mg, 7,6 pmol) y la mezcla se purgó con N<2>(3 veces). La mezcla de reacción se agitó a 80 0C durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/MeOH y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó para dar un sólido de color marrón. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 12 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: 100 % de D<c>M a 90/10 de DCM/(DCM: MeOH 80:20)) Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío para dar 17 mg del compuesto 76 como un sólido de color amarillo (47 % de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,07 (d, J= 1,4 Hz, 1 H) 8,45 (t, J= 5,9 Hz, 1 H) 7,63-7,69 (m, 2 H) 7,45 (dd, J= 9,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,39 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J= 36,7, 8,7 Hz, 2 H) 7,16 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) 4,46 (d, J= 5,6 Hz, 2 H) 4,00 (t, J= 5,0 Hz, 2 H) 3,78 (t, J= 5,0 Hz, 2 H) 2,98 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 4 H).
El siguiente compuesto también se preparó según los procedimientos descritos en la presente memoria:
B. Procedimientos adicionales
Síntesis del Compuesto 127
CAS [73221-19-9] Producto intermedio E9 Compuesto 127
Se añadió HATU (0,099 g, 0,26 mmol) a una solución de ácido 2- (trifluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [73221-19-9], 0,052 g, 0,23 mmol) y DIPEA (0,097 ml, 0,56 mmol) en Me-THF seco (1,52 ml) y DCM (0,51 ml) bajo N<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación se añadió el producto intermedio E9 (0,08 g, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó, a continuación el residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite de color amarillo, 0,167 g. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pM, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para dar un aceite incoloro, que cristalizó en reposo, 0,102 g. Se realizó una purificación mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, Fase móvil: gradiente del 40 % de NH<4>HCO<3>al 0,2 %, el 60 % de ACN al 10 % de NH<4>HCO<3>al 0,2 %, el 90 % de ACN). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para proporcionar 0,037 g de una espuma de color blanco. Esta se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60<0>C, proporcionando el compuesto 127 como un polvo de color blanco, 0,032 g (26 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,23 (br s, 1H), 8,53 (br d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,79 (br d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,55 (br t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,20 (br d,J=8,1 Hz, 3H), 4,42-4,56 (m, 2H), 4,08 (br s, 2H), 3,84 (br s, 2H)
Síntesis del Compuesto 128
En consecuencia, el compuesto 128 se preparó del mismo modo que el compuesto 127, a partir de ácido 2-(difluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [2059954-47-9], 0,23 mmol) y el producto intermedio E9, proporcionando un polvo de color blanco, 0,045 g (39 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,96 (br t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,16 (td, J= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,08 (br t, J= 4,5 Hz, 2H), 3,84 (t,J= 4,8 Hz, 2H)
Síntesis del Compuesto 137
Se añadió HATU (0,093 g, 0,24 mmol) a una solución de ácido 2-(difluorometil)-SH,6H,7H,8H-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (0,046 g, 0,21 mmol) y DlpEA (0,091 ml, 0,53 mmol) en Me-THF seco (1,43 ml) y DCM (0,48 ml) bajo N<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se añadió el producto intermedio R7 (0,095 g, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante<16>horas. El solvente se evaporó, a continuación el residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite de color amarillo, 0,271 g. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pM, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para proporcionar 0,112 g de un aceite incoloro, que cristalizó en reposo. Este se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60°Cpara proporcionar el compuesto 137 como un polvo de color blanco, 0,096 g (79 %).1
1H NMR (500 MHz, DMSO<L>) 5 ppm 8,77 (br t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 6,95 (t, J= 54,3 Hz, 1H), 4,40 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,02 (br t,J=5,5 Hz,2H), 3,83 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 2H), 2,78 (br t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,89 (br d, J= 4,6 Hz, 2H), 1,83 (br d,J=5,5 Hz,2H)
ín te s is de l C o m p u e s to 79
CAS [73221-19-9] Producto intermedio R7 Compuesto 79
En consecuencia, el compuesto 79 se preparó del mismo modo que el compuesto 137, a partir de ácido 2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [73221-19-9], 0,21 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,23 mmol), proporcionando un polvo de color blanco, 0,09 g (70 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,40 7,62 (m, 2 H), 7,14-7,27 (m, 3 H), 4,47-4,56 (m, 2 H), 4,08-4,14 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,52-3,63 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 132
Preparación del Producto intermedio AB-1
En un tubo sellado, a una solución de 2-amino-5-cloropicolina (CAS [36936-27-3], 1,00 g, 7,01 mmol) en ACN (12 ml) se añadieron 3-oxovalerato de etil-etilo (CAS [4949-44-4], 2,00 ml, 14,0 mmol), bromotriclorometano (2,40 ml, 24,4 mmol) y bicarbonato de potasio (2,12 g, 21,2 mmol). La mezcla se agitó a 80 0C durante 16 h. Se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se evaporó y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, gradiente de fase móvil: de 90:10 a 10:90 de heptano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 0,95 g del producto intermedio AB-1 como un sólido de color naranja (51 %).
Preparación del Producto intermedio AB-2
A una mezcla del producto intermedio AB-1 (180 mg, 0,675 mmol) en agua (2,2 ml) y EtOH (2,2 ml) se añadió NaOH (81 mg, 2,03 mmol) y la mezcla se agitó a 40 0C durante 18 h.
La mezcla de reacción se evaporó para dar 270 mg del producto intermedio AB-2 (65 % de pureza cuantitativa).
Preparación del Compuesto 132
Una mezcla del producto intermedio AB-2 (150 mg, 0,374 mmol, 65 % de pureza), el producto intermedio R7 (151 mg, 0,374 mmol), h At U (157 mg, 0,414 mmol), DIPEA (82 pl, 0,48 mmol) y DMF (2,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCOs al 1 %, a continuación con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, de Grace, carga (DCM), gradiente de fase móvil: de 50/50 a 0/100 de heptano/EtOAc en 7 volúmenes de columna, a continuación 100 % de EtOAc en 7 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 116 mg de un sólido de color blanco. Este se purificó mediante LC preparativa (columna C18 esférica, 25 pm, 40 g, de YMC-ODS-25, (MeOH/MeCN), gradiente de fase móvil: NH4+HCO3- al 0.2 % ac./MeCN de 70:15 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 86 mg del compuesto 132 como un sólido de color blanco (39 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,12 (s, 1 H), 8,35 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,45 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,11 7,27 (m, 2 H), 4,48 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,11 (br t, J=5,2 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (br t, J=4,9 Hz, 2 H), 2,99 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 141
Preparación del Producto intermedio AC-1
A una solución de 5-cloro-4-fluoro-2-piridinamina (CAS [1393574-54-3], 250 mg, 1,71 mmol) en Me-THF (8 ml) a 5 0C se añadió diacetato de yodobenceno (550 mg, 1,71 mmol) y 3-oxovalerato de etil-etilo (0,4 ml, 2,80 mmol). A continuación, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (25 pl, 95,5 pmol). La solución se agitó a 5 °C durante 1 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18. Se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se evaporó y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, de Grace, carga [DCM], gradiente de fase móvil: de 90:10 a 10:90 de heptano/EtOAc durante 10 volúmenes de columna) para proporcionar 119 mg del producto intermedio AC-1 como un aceite de color marrón pálido (P1;26 %)
Preparación del Producto intermedio AC-2
Una mezcla del producto intermedio AC-1 (200 mg, 0,739 mmol), hidróxido de litio (177 mg, 7,39 mmol), agua (3,2 ml) y THF (4,4 ml) se agitó a 50 0C durante 18 h. Se añadieron EtOAc y KHSO<4>ac. al 10 %. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar 179 mg del producto intermedio AC-2 como un sólido de color amarillo (cuant.). Preparación del Compuesto 141
En consecuencia, el compuesto 141 se preparó del mismo modo que el compuesto 132, a partir del producto intermedio AC-2 (0,78 mmol) y el producto intermedio R7, proporcionando 0,127 g (27 %) de un polvo de color blanco.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,24 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,45 (br t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, t, J=9,9 Hz, 1 H), 7,45 (t, t, J=8,7 Hz, 1 H), 7,12-7,27 (m, 2 H), 4,49 (d, t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,11 (t, t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (t, t, J=4,9 Hz, 2 H), 2,99 (q, t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 158
*
Preparación del Producto intermedio AD-1
En consecuencia, el compuesto AD-1 se preparó del mismo modo que el compuesto AC-1, a partir de 6,7-dihidro-5hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (CAS [108990-72-3], 7,4 mmol), proporcionando 0,726 g (38 %).
Preparación del Producto intermedio AD-2
En consecuencia, el compuesto AD-2 se preparó del mismo modo que el compuesto AB-2, a partir de AD-1 (0,77 mmol), proporcionando 0,446 g (44 %).
Preparación del Compuesto 158
En consecuencia, el compuesto 158 se preparó del mismo modo que el compuesto 132, a partir del producto intermedio AD-2 (0,77 mmol) y el producto intermedio R7, proporcionando 0,145 g (32 %) de un polvo de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,10 (s, 1 H), 8,39 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,12-7,26 (m, 2 H), 4,47 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,56 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,89-3,03 (m, 6 H), 2,05-2,16 (m, 2 H), 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3 H)
Preparación del Compuesto 193
En consecuencia, el compuesto 193 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir del producto intermedio AI-3 (0,44 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,37 mmol), proporcionando un sólido de color blanco, 0,108 g (52 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9,19-9,10 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparación del Compuesto 194
En consecuencia, el compuesto 194 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [874830-60-1] (0,7 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,47 mmol), proporcionando un sólido de color blanco, 0,110 g (39 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
Preparación del Compuesto 204
CAS [1368682-64-7] Producto intermedio R-7 Compuesto 204
En consecuencia, el compuesto 204 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir de ácido 2-etil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1368682-64-7], 0,84 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,7 mmol), proporcionando un sólido de color blanco, 0,132 g (34 %).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) d 9,09-9,01 (m, 1H), 8,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 2H), 7,25 7,14 (m, 2H), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparación del Compuesto 206
Producto intermedio AM-2 Producto intermedio R-7 Compuesto 206
En consecuencia, el compuesto 206 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir del producto intermedio AM-2 (0,61 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,47 mmol), proporcionando un polvo de color beige, 0,07 g (24 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,16 (m, 4H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H).
Preparación del Compuesto 209
En consecuencia, el compuesto 209 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir del producto intermedio AQ-2 (0,56 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,4 mmol), proporcionando un polvo de color blanco, 0,142 g (59 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,95 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 4,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,97 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
P rep a ra c ión de l C o m p u e s to 210
En consecuencia, el compuesto 210 se preparó del mismo modo que el compuesto 158, a partir del producto intermedio AL-2 (0,55 mmol) y el producto intermedio R-7 (0,4 mmol), proporcionando un sólido de color blanco, 0,161 g (68 %).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) d 8,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparación del Producto intermedio AA-3
Preparación del Producto intermedio AA-1
Una solución del producto intermedio R4 (19,6 g, 48,4 mmol) y ortoformiato de trimetilo (15,9 ml, 145 mmol) en HFIP (490 ml) se agitó a 60 0C durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó en DCM y se añadió una solución ac. al 10 % de K<2>CO<3>. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM/MeOH (95/5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron. El producto en bruto (m=25,6 g) se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 330 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: del 75 % de heptano, el 25 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 25 % de heptano, EtOAc/MeOH [9:1]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 14,61 g del producto intermedio AA-1 como un aceite incoloro, que cristalizó en reposo (85 %).
Preparación del Producto intermedio AA-2
A una solución del producto intermedio AA-1 (14,6 g, 42,7 mmol) y DIPE (22,1 ml, 128 mmol) en DCM seco (340 ml) a -5 0C (sólido de hielo/NaCl) se añadió gota a gota TfzO 1 M en DCM (47 ml, 47 mmol) durante 15 min usando un embudo de goteo y se continuó con la agitación durante 5 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró. El producto en bruto (m= 36,4 g) se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 120 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: 90/10 a 70/30 de heptano/EtoAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 10,18 g del producto intermedio AA-2 como un sólido de color blanco (50 %).
Preparación del Producto intermedio AA-3
En una bomba de acero, una mezcla del producto intermedio AA-2 (10,2 g, 21,5 mmol), hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono nominalmente 50 % agua (3,01 g, 2,15 mmol) y HCl acuoso 3 M (7,15 ml, 7,15 mmol) en MeOH (150 ml) y EtOAc (150 ml) se hidrogenó bajo 5 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró en una almohadilla de Celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó y, a continuación, se coevaporó con MeOH (dos veces) para dar 7,86 g del producto intermedio AA-3.
S ín te s is de l C o m p u e s to 163
Se añadió HATU (0,083 g, 0,22 mmol) a una solución de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carboxílico (CAS [1131613-58-5], 0,04 g, 0,19 mmol) y DIPEA (0,082 ml, 0,48 mmol) en Me-THF seco (1,28 ml) y DCM (0,43 ml) bajo N<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación se añadió el producto intermedio AA-3 (0,083 g, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó, a continuación el residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para proporcionar una espuma de color blanco, 0,096 g. Esta se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60 0C, proporcionando el compuesto 163 como un polvo de color blanco, 0,088 g, 86 %.
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,14 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,20 (br d, J= 13,1 Hz, 1H), 7,16 (br d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,44 (br d, J=6,0 Hz, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,59-3,68 (m, 2H), 2,88 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,22 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
Síntesis del Compuesto 147
En consecuencia, el compuesto 147 se preparó del mismo modo que el compuesto 163, a partir de ácido 2-(difluorometil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [2060043-79-8], 0,19 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un polvo de color blanco, 0,08 g (77 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,79 (br t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,07-7,23 (m, 2H), 6,95 (t, J= 54,2 Hz, 1H), 4,41 (br d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,10 (br s, 2H), 4,02 (br t,J=5,5 Hz,2H), 3,65 (br t, J= 4,6 Hz, 2H), 2,68-2,91 (m, 2H), 1,89 (br d, J= 4,3 Hz, 2H), 1,83 (br d,J= 5,3 Hz, 2H)
Síntesis del Compuesto 159
En consecuencia, el compuesto 159 se preparó del mismo modo que el compuesto 163, a partir de ácido 2-(difluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [2059954-47-9], 0,19 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un polvo de color blanco, 0,084 g (82 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,00 (br s, 1H), 8,81 (br d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,08-7,59 (m, 7H), 4,52 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,66 (br t,J= 4,5 Hz, 2H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 135
CAS [2089471-58-7] Producto intermedio AA-3 Compuesto 135
En consecuencia, el compuesto 135 se preparó del mismo modo que el compuesto 163, a partir de ácido 2-cloro-6-etil-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carboxílico (CAS [2089471-58-7], 0,21 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un polvo de color blanco, 0,056 g (49 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,31 (m, 1H), 8,28 (br t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (br t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 (br d, J= 13,4 Hz, 1H), 7,16 (br d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,45 (br d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,64 (br t, J= 4,4 Hz, 2H), 2,89 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,22 (br t,J= 7,5 Hz, 3H)
Síntesis del Compuesto 152
En consecuencia, el compuesto 152 se preparó del mismo modo que el compuesto 163, a partir de ácido 2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [73221-19-9], 0,92 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un polvo de color blanco, 0,418 g (82 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,29 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=9,1, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 4,53 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,11 (br t, J= 4,3 Hz, 2H), 3,67 (t,J= 4,7 Hz, 2H)
Síntesis del Compuesto 124
A una solución de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [874830-60-1], 100 mg, 0,378 mmol) y DIPEA (0,306 ml, 1,80 mmol) en DMF (1,7 ml) se añadió HATU (164 mg, 0,432 mmol). Después de 10 min de agitación, se añadió el producto intermedio AA-3 (137 mg, 0,360 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La pasta de color marrón se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 25 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: de 90/10 a 30/70 de heptano/EtoAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 216 mg de un sólido de color amarillo. Este se trituró en Et<2>O. La mezcla se separó por filtración. El sólido se enjuagó con Et<2>O, se recogió y se secó al vacío para dar 172 mg de un sólido de color blanco. Este se disolvió en EtOAc y se evaporó (3 veces) para dar 158 mg de un sólido de color blanco. Este se coevaporó con MeCN (3 veces) y se secó al vacío para dar 143 mg del compuesto 124 como un sólido de color blanco (50 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,28 (br s, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 7,87 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=9,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,31-7,41 (m, 2 H), 7,15-7,30 (m, 2 H), 4,54 (br d, J=4,1 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,0 Hz, 2 H), 3,67 (br t, J=4,6 Hz, 2 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 129
En consecuencia, el compuesto 129 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 8-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1517795-25-3], 0,6 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,136 g (41 %) de un polvo de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,90 (br d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,59 (br t, J=5,6 Hz, 1 H), 7,59 (br d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,30-7,46 (m, 2 H), 7,15-7,29 (m, 2 H), 7,01 (br t, J=7,1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,65 (br t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,27 (br t, J=7,6 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 133
En consecuencia, el compuesto 133 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 2-cloro-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (<c>A<s>[2089471-57-6], 0,52 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,142 g (51 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,31 (s, 1 H), 8,25 (br t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,33 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,14-7,25 (m, 2 H), 4,45 (br d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,64 (br t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,52 (s, 1H) Síntesis del Compuesto 136
En consecuencia, el compuesto 136 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (CAS [1369332-25-1], 0,58 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,173 g (56 %) de un polvo de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,99 (br t, J=4,3 Hz, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,39, (m, 1H), 7,35 (br t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,14-7,24 (m, 2 H), 4,47 (br d, J=5,5 Hz, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 3,67 (br t, J=4,3 Hz, 2 H), 2,48 (br s, 3 H) Síntesis del Compuesto 164
En consecuencia, el compuesto 164 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1216036-36-0], 0,64 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,11 g (33 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,75-8,84 (br s, 1 H), 8,37 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 7,17-7,28 (m, 3 H), 4,50 (br d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,11 (br t, J=4,2 Hz, 2 H), 3,66 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 2,98 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,37 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Síntesis del Compuesto 157
En consecuencia, el compuesto 157 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir del producto intermedio AC-2 (0,78 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,106 g (24 %) de un polvo de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,23 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,42-8,53 (m, 1 H), 7,80 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,29-7,40 (m, 2 H), 7,17-7,28 (m, 2 H), 4,50 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 3,65 (br t, J=4,6 Hz, 2 H), 2,99 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 154
En consecuencia, el compuesto 154 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir del producto intermedio AD-2 (0,78 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,092 g (21 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,23 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,42-8,54 (br t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,30-7,41 (m, 2 H), 7,16-7,28 (m, 2 H), 4,50 (br d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,65 (br t, J=4,7 Hz, 2 H), 2,99 (br q, J=7,4 Hz, 2 H), 1,27 (br t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 156
En consecuencia, el compuesto 156 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 2-etil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (c As [1368682-64-7], 0,27 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,096 g (68 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,99-9,12 (m, 1 H), 8,41 (br t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,65-7,77 (m, 1 H), 7,44-7,57 (m, 1 H), 7,32-7,40 (m, 2 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 4,51 (br t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,11 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,66 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,28 (br t, J=7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 153
CAS [1007875-19-5] Producto intermedio AA-3 Compuesto 153
En consecuencia, el compuesto 153 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 2,6-dimetilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carboxílico (CAS [1007875-19-5], 0,67 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,138 g (42 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,11 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,84-7,95 (m, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,32 (br t, J=8,7 Hz, 1 H), 7,14-7,23 (m, 2 H), 4,45 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,64 (br t, J=4,9 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (d, J=1,2 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 146
C A S [2059140-68-8]Producto intermedio AA-3 Compuesto 146
En consecuencia, el compuesto 146 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 6-cloro-2-etil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico (CAS [2059140-68-8], 0,26 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,154 g (74 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,41 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 4,10 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,65 (br t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,04 (br q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,29 (br t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 175
En consecuencia, el compuesto 175 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir de ácido 6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [874830-67-8], 0,53 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,117 g (53 %) de un polvo de color blanco.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,08 (s, 1H), 7,66 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,63 (br s, 1H), 4,64 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 125
Preparación del Producto intermedio AE-1
En consecuencia, el producto intermedio AE-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AC-1, a partir de 2-amino-4-cloropirimidina (CAS [3993-78-0], 15,4 mmol), proporcionando 0,94 g (26 %).
Preparación del Producto intermedio AE-2
En consecuencia, el producto intermedio AE-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AC-2, a partir del producto intermedio AE-1 (1,25 mmol), proporcionando 0,26 g (92 %).
Preparación del Producto intermedio AE-3
Una mezcla del producto intermedio AE-2 (175 mg, 0,776 mmol) en cloruro de tionilo (4,4 ml) se agitó a 60 0C durante 20 h. La mezcla de reacción se evaporó para dar 0,288 g de una pasta de color marrón. (La pureza se calculó para dar un rendimiento cuantitativo.)
Preparación del Compuesto 125
Una mezcla del producto intermedio AE-3 (288 mg, 0,779 mmol) y el producto intermedio AA-3 (295 mg, 0,779 mmol) y DIPEA (0,331 ml, 1,95 mmol) en DCM seco (4,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (una vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para dar 0,4 g de una espuma de color marrón. Esta se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 25 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: de 90/10 a 50/50 de heptano/EtOAc). La fracción que contenía los productos se combinó y se evaporó para dar 0,229 g de una espuma de color amarillo. La espuma de color amarillo se sometió a sonicación en Et<2>O. El precipitado se separó por filtración para dar 146 mg del compuesto 125 como un sólido de color blanco (33 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,29 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,53-8,61 (m, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,34 (br t, J=8,7 Hz, 1 H), 7,17-7,28 (m, 3 H), 4,49 (br d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,08-4,12 (m, 2 H), 3,65 (br t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,01 (br q, J=7,4 Hz, 2 H), 1,27 (br t, J=7,4 Hz, 3 H)
n e s s e o m p u e s o
Li H THF
Preparación del Producto intermedio AF-1
En consecuencia, el producto intermedio AF-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AC-1, a partir de 2-amino-5-fluoropirimidina (CAS [1683-85-8], 17,68 mmol), proporcionando 1,18 g (27 %).
Preparación del Producto intermedio AF-2
A una solución del producto intermedio AF-1 (1,1 g, 4,64 mmol) en EtOH (24 ml) y agua (24 ml) se añadió carbonato de potasio (3,2 g, 23,2 mmol) y la mezcla se calentó a 65 0C y se agitó durante 3 h. (Las condiciones alternativas se describen en el esquema anterior.) La mezcla se acidificó hasta un pH=1 con HCl 3 M (no se produjo precipitación) y, a continuación, se evaporó al vacío. El residuo se recogió con EtOH/agua (1:1), se sometió a sonicación y se separó por filtración (el precipitado solo contenía K<2>CO<3>) y el filtrado se concentró y, a continuación, se coevaporó dos veces con DCM para dar 0,92 g del producto intermedio AF-2 como un sólido de color marrón (95 %). El producto en bruto se usó tal cual.
Preparación del Compuesto 130
En consecuencia, el compuesto 130 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir del producto intermedio AF-2 (0,96 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,194 g (39 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39-9,48 (m, 1 H), 8,77-8,89 (m, 1 H), 8,50-8,59 (m, 1 H), 7,17-7,42 (m, 4 H), 4,52 (br d, J=4,4 Hz, 2 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 3,62-3,68 (m, 2 H), 3,05 (br q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,29 (br t, J=7,5 Hz, 3 H) Síntesis del Compuesto 131
Preparación del Producto intermedio AG-1
A una solución de 2H,3H-furo[2,3-c]piridin-5-amina (CAS [1785357-12-1], 500 mg, 3,67 mmol) en ACN (8,4 ml) se añadieron oxovalerato de etilo (1,05 ml, 7,35 mmol) y tetrabromuro de boro (2,44 g, 7,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 0C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 100/0 a 0/100 de heptano/EtOAc en 10 volúmenes de columna, a continuación 100 % de EtOAc durante 5 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 0,21g del producto intermedio AG-1 (22 %).
Preparación del Producto intermedio AG-2
Una mezcla del producto intermedio AG-1 (186 mg, 0,715 mmol), NaOH acuoso 3 M (1,19 ml, 3,57 mmol) y MeOH (2 ml) se agitó 60 0C durante 2 días. La mezcla se evaporó para dar 0,33 g del producto intermedio AG-2 (se estimó la pureza para dar un rendimiento cuantitativo).
Preparación del Compuesto 131
En consecuencia, el compuesto 131 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir del producto intermedio AG-2 (0,71 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,09 g (23 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 8,19-8,32 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,29-7,36 (m, 1 H), 7,14-7,25 (m, 2 H), 4,61 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,47 (br d, J=5,7 Hz, 2 H), 4,09 (br t, J=4,3 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,25-3,32 (m, 2 H), 2,94 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 134
Preparación del Producto intermedio AH-1
Una solución de 6-bromo-1,3-dioxolo[4,5-c]-piridina (CAS [2230730-23-9], 3,87 g, 19,2 mmol) en tolueno seco (100 ml) se con N<2>(3 veces). Se añadieron Pd2(dba)3 (1,75 g, 1,92 mmol) y CyJohnPhos (2,80 g, 7,66 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con N<2>(3 veces). A continuación, se añadió gota a gota LiHMDS (1,0 M en THF) (23 ml, 23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, agua y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1 N). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). A continuación, la capa acuosa se basificó con una solución de NaOH (3 M) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para dar 1,84 g del producto intermedio AH-1 como un sólido de color marrón (70 %).
Preparación del Producto intermedio AH-2
En consecuencia, el producto intermedio AH-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AB-1, a partir del producto intermedio AH-1 (3,62 mmol), proporcionando 0,165 g (17 %).
Preparación del Producto intermedio AH-3
En consecuencia, el producto intermedio AH-3 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AB-2, a partir del producto intermedio AH-2 (0,95 mmol), proporcionando 0,421 g (se estimó la pureza para dar un rendimiento cuantitativo).
Preparación del Compuesto 134
En consecuencia, el compuesto 134 se preparó del mismo modo que el compuesto 124, a partir del producto intermedio AH-3 (0,45 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando un sólido de color blanco, 0,194 g (84 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,62 (br s, 1 H), 8,24 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,14-7,24 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,16 (br s, 2 H), 4,47 (br d, J=5,8 Hz, 2 H), 4,07-4,12 (m, 2 H), 3,65 (br t, J=4,6 Hz, 2 H), 2,91 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,23 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis del Compuesto 161
Preparación del Producto intermedio AI-1
Se suspendió 2-amino-5-bromopirimidina (10,0 g; 57,5 mmol) en 2-MeTHF seco (250 ml). Se añadieron 3-oxovalerato de etilo (8,2 ml, 57,5 mmol, 1 eq.) y diacetato de yodobenceno (18,5 g, 57,5 mmol, 1 eq.). A continuación, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (0,75 ml, 2,87 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 1,5 horas. Se añadió una cantidad adicional de 3-oxovalerato de etil etilo (4,10 ml, 28,7 mmol, 0,5 eq.), diacetato de yodobenceno (9,25 g, 28,7 mmol, 0,5 eq.) y eterato de trifluoruro de boro (0,75 ml, 2,87 mmol, 0,05 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de NaHCOs (dos veces), a continuación con salmuera (dos veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró para dar 19,7 g de un aceite de color marrón. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: del 100 % de DCM al 85 % de DCM, el 15 % de EtOAc) para dar el producto intermedio AI-1, 9,03 g, como cristales de color amarillo (53 %).
Preparación del Producto intermedio AI-2
En un tubo sellado bajo N<2>, a una solución del producto intermedio AI-1 (500 mg, 1,68 mmol) y Pd(PPh3)4 (96,9 mg, 0,084 mmol) en THF (12 ml) desgasificada bajo N2 se añadió trimetilaluminio 2 m en hexanos (2 eq., 1,68 ml, 3,35 mmol). La mezcla se purgó nuevamente con N2 y se calentó a 65 °C durante 1 h. Se añadió una cantidad adicional de trimetilaluminio 2 m en hexanos (1 eq., 0,839 ml, 1,68 mmol) y la mezcla se agitó a 65 0C durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM, se enfrió hasta 0 0C y se añadió cuidadosamente 1 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se añadió MgSO4. Después de 30 min con agitación, la mezcla se filtró sobre un tapón de Celite® y se evaporó para dar 412 mg de una goma de color naranja. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 40 g, carga seca (Celite®), eluyente de fase móvil: del 95 % de heptano, el 5 % de EtOAc al 50 % de heptano, el 50 % de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener el producto intermedio AI-2, 354 mg como una goma de color amarillo (90 %).
Preparación del Producto intermedio AI-3
A una solución del producto intermedio AI-2 (120 mg, 0,514 mmol) en agua (1 ml) y EtOH (4 ml) se añadió NaOH (62 mg, 1,55 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y, a continuación, se coevaporó con EtOH para dar el producto intermedio AI-3, 190 mg como un sólido de color amarillo. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 161
Una mezcla del producto intermedio AI-3 (190 mg, 0,518 mmol), HATU (280 mg, 0,736 mmol), DIPEA (0,163 ml, 0,958 mmol) y DMF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, a continuación se añadió el producto intermedio a A-3 (180 mg, 0,473 mmol) y se continuó con la agitación durante 3 días. Se evaporó la DMF. El residuo se recogió en DCM y agua, a continuación se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(dos veces), salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró. El producto en bruto (m= 378 mg) se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, gradiente de fase móvil: del 85 % de heptano, el 15 % de EtOAc/MeOH [9:1] al 25 % de heptano, el 75 % de EtOAc/MeOH [9:1]). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 277 mg de un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en EtOAc, se separó por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar 162 mg del compuesto 161 como un sólido de color blanco (54 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,15 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,52 (br d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,44-8,49 (m, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,34 (m, J=8,6 Hz, 1 H), 7,17-7,27 (m, 2 H), 4,50 (br d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 3,65 (br t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,34 (br s, 3 H), 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Síntesis de los Compuestos 162, 148 y 151
Preparación del Producto intermedio AJ-1
La reacción se llevó a cabo en condiciones anhidras bajo una atmósfera de nitrógeno.
A una solución de 3-fluoro-5-metilpiridin-2-amina (2,00 g, 15,9 mmol) en 2-MeTHF (60 ml) a 5 0C bajo N<2>se añadieron acetato de etilpropionilo (3,60 ml, 24,8 mmol), diacetato de yodobenceno (7,80 g, 24,2 mmol) y dietil eterato de trifluoruro de boro (200 pl, 1,62 mmol). La reacción se agitó 1 h a 5 0C, a continuación a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadieron EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs (200 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 4,92 g de una pasta de color marrón. El producto en bruto se purificó mediante LC preparativa (SiOH, 120 g, 50 pm, eluyente: ciclohexano/EtOAc, de 95:05 a 50:5), se recogieron las fracciones que contenían el producto, se evaporaron y se trituraron con pentano (2 x 20 ml) para proporcionar 1,68 g del producto intermedio AJ-1 como un sólido de color blanco (42 %).
Preparación del Producto intermedio AJ-2
A una solución del producto intermedio AJ-1 (500 mg, 2,00 mmol) en agua (12,5 ml) y EtOH (12,5 ml) se añadió NaOH (275 mg, 6,880 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 40 0C. El producto en bruto se lavó con DCM (30 ml) y con EtOAc (30 ml), la fase acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl (3 N) hasta obtener un pH = 2. El precipitado formado se recuperó usando un filtro de vidrio sinterizado al vacío, se lavó con agua (2 x 2 ml) y se secó en una cámara de vacío a 50 0C durante la noche para proporcionar 415 mg del producto intermedio AJ-2 como un sólido de color blanquecino (93 %).
Preparación del Compuesto 162
En consecuencia, el compuesto 162 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AJ-2 (0,36 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,113 g (48 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,61 (br s, 1 H), 8,53 (br t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 7,17-7,27 (m, 3 H), 4,50 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,65 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 2,98 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Preparación del Producto intermedio AK-1
En consecuencia, el producto intermedio AK-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 2-amino-3,5-difluoropiridina (CAS [732306-31-9], 15,37 mmol), proporcionando 0,89 g (23 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AK-2
En consecuencia, el producto intermedio AK-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AK-1 (1,97 mmol), proporcionando 0,345 g (78 %).
Preparación del Compuesto 148
En consecuencia, el compuesto 148 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AK-2 (0,35 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,189 g (82 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (dd, J=4,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,58 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,64-7,74 (m, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,35 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,18-7,27 (m, 2 H), 4,50 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,6 Hz, 3 H)
Preparación del Producto intermedio AL-1
En consecuencia, el producto intermedio AL-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 2-amino-5-cloro-3-fluoropiridina (CAS [20712-16-7], 17,06 mmol), proporcionando 0,52 g (11 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AL-2
En consecuencia, el producto intermedio AL-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AL-1 (1,77 mmol), dando 0,26 g (60 %).
Preparación del Compuesto 151
En consecuencia, el compuesto 151 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AL-2 (0,43 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,104 g (38 %) de un sólido de color blanco.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,58-8,67 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=10,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,31 -7,40 (m, 2 H), 7,17-7,28 (m, 2 H), 4,51 (br d, J=5,6 Hz, 2 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 3,65 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=7,4 Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,4 Hz, 3 H)
S ín te s is de los C o m p u e s to s 145 y 144
R= F, AN-2 R= H, Compuesto 145
R= F, Compuesto 144
Preparación del Producto intermedio AM-1
En consecuencia, el producto intermedio AM-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 2-amino-5-cloropiridina (CAS [1072-98-6], 3,89 mmol) y 4,4-difluoro-3-oxobutirato de etilo (CAS [352-24-9]), dando 0,248 g (23 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AM-2
En consecuencia, el producto intermedio AM-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AM-1 (0,73 mmol), proporcionando 0,175 g (96 %).
Preparación del Compuesto 145
En consecuencia, el compuesto 145 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AM-2 (0,39 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,164 g (64 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,04 (s, 1 H), 8,88-8,96 (m, 1 H), 7,83 (dd, J=9,6, 1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=9,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,46-7,47 (m, 1 H), 7,33-7,40 (m, 2 H), 7,19-7,30 (m, 2 H), 4,51-4,54 (m, 2 H), 4,08-4,12 (m, 2 H), 3,66 (br t, J=4,9 Hz, 2H)
Preparación del Producto intermedio AN-1
En consecuencia, el producto intermedio AN-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 5-cloro-4-fluoropiridin-2-amina (CAS [1393574-54-3], 6,82 mmol) y 4,4-difluoro-3-oxobutirato de etilo (c As [352 24-9]), dando 0,57 g (28 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AN-2
En consecuencia, el producto intermedio AN-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AN-1 (0,85 mmol), proporcionando 0,145 g (64 %).
Preparación del Compuesto 144
En consecuencia, el compuesto 144 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AM-2 (0,41 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,204 g (72 %) de un sólido de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,09 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 9,03-9,07 (m, 1 H), 7,98 (d, J=9,6 Hz 1 H), 7,20-7,40 (m, 4 H), 4,52 (br d, J=4,6 Hz, 2 H), 4,09-4,13 (m, 2 H), 3,65-3,68 (m, 2 H), 2,53 (br s, 1 H)
Síntesis de los Compuestos 138, 139 y 140 y el Compuesto 143
R1= Me, R2 Br, CAS [1033203-32-5] R1= Me, R2= Br, AO-1
R1= Me, R2= Me, CAS [57963-11-8] R1= Me, R2= Me, AP-1
R1= Me, R2= Cl, CAS [1033203-31-4] R1= Me, R2= Cl, AQ-1
R1 = CI, R2= Br, CAS 1187449-01-9] R1= Cl, R2= Br, AR-1
R1= Me, R2= Br, AO-3 R1 Me, Compuesto 138 R1= Cl, R2= Br, AR-3 R1 Cl, Compuesto 143
Preparación del Producto intermedio AO-1
En consecuencia, el producto intermedio AO-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 4-bromo-5-metilpiridin-2-amina (CAS [1033203-32-5], 5,35 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4]), dando 0,88 g (50 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AO-2
En consecuencia, el producto intermedio AO-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AO-1 (0,48 mmol), dando 0,205 g (78 %).
Preparación del Producto intermedio AO-3
En consecuencia, el producto intermedio AO-3 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AO-2 (0,49 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,27 g (71 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Compuesto 138
Una mezcla del producto intermedio AO-3 (210 mg, 0,347 mmol), benzofenona imina (116 pl, 0,694 mmol), carbonato de cesio (226 mg, 0,694 mmol) y 1,4-dioxano (1,75 ml) se purgó con N<2>, se añadieron Pd(OAc)<2>(3,9 mg, 0,017 mmol) y BINAP (21,6 mg, 0,0347 mmol). La mezcla se purgó con N<2>y se agitó a 100 0C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la torta se lavó con EtOAc. La capa orgánica se concentró, a continuación el residuo se agitó en 1,4-dioxano (2,5 ml) y HCl acuoso 1M (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se inactivó lentamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g, eluyente de fase móvil: del 90 % de heptano, el 10 % de EtOAc/MeOH/ NH<3>ac. (90:9.5:0.5) al 20 % de heptano, el 80 % de EtOAc/MeOH/NH3 ac. (90:9,5:0.5)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener 0,125 g de un sólido de color blanco. Este sólido se recristalizó en EtOAc, se separó por filtración y se secó a alto vacío para obtener 97 mg del compuesto 138 como un sólido de color blanco (52 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,61-8,70 (m, 1 H), 7,89 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,32 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,14-7,22 (m, 2 H), 6,46-6,47 (m, 1 H), 5,69-5,72 (m, 2 H), 4,44 (br d, J=5,8 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,3 Hz, 2 H), 3,64 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 2,87 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
P rep a ra c ión de l P roduc to in te rm ed io AP-1
En consecuencia, el producto intermedio AP-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 4,5-dimetilpiridin-2-amina (CAS [57963-11 -8], 4,09 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4]), dando 0,73 g (72 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AP-2
En consecuencia, el producto intermedio AP-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AP-1 (0,81 mmol), dando 0,3 g (cuantitativo).
Preparación del Compuesto 139
En consecuencia, el compuesto 139 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AP-2 (0,49 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,142 g (58 %) de un sólido de color blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,78 (br s, 1 H), 8,24 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 7,34 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,16-7,25 (m, 2 H), 4,48 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=4,5 Hz, 2 H), 2,95 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,25 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Preparación del Producto intermedio AQ-1
En consecuencia, el producto intermedio AQ-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 4-cloro-5-metilpiridin-2-amina (CAS [1033203-31-4], 7,01 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4]), dando 0,39 g (20 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AQ-2
En consecuencia, el producto intermedio AQ-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AQ-1 (0,45 mmol), dando 0,15 g (cuantitativo).
Preparación del Compuesto 140
En consecuencia, el compuesto 140 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AQ-2 (0,45 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,23 g (68 %) de un polvo de color blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,95 (s, 1 H), 8,45 (br t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,34 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,17-7,26 (m, 2 H), 4,50 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,10 (br t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,65 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 2,97 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,26 (t, J=7,4 Hz, 3 H)
Preparación del Producto intermedio AR-1
En consecuencia, el producto intermedio AR-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 4-bromo-5-cloropiridin-2-amina (CAS [1187449-01-9], 9,64 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4]), dando 0,655 g (21 %).
Preparación del Producto intermedio AR-2
En consecuencia, el producto intermedio AR-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AR-1 (2,05 mmol), dando 0,94 g (cuantitativo).
Preparación del Producto intermedio AR-3
En consecuencia, el producto intermedio AR-3 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AR-2 (2,06 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,42 g (33 %) de un sólido de color blanquecino.
Preparación del Compuesto 143
En consecuencia, el compuesto 143 se preparó del mismo modo que el compuesto 138, a partir del producto intermedio AR-3 (0,4 mmol), dando 0,08 g (33 %) de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,03 (s, 1 H), 8,01 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,33 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 6,63 (br s, 1 H), 6,12 (br s, 2 H), 4,45 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 4,07-4,12 (m, 2 H), 3,64 (t, J=4,5 Hz, 2 H), 2,90 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 126
Preparación del Producto intermedio AS-1
A una solución de 4,5-dicloropirimidin-2-amina (CAS [403854-21 -7], 12,5 g, 76,2 mmol) en Me-THF (315 ml) a 0 0C se añadió diacetato de yodobenceno (73,7 g, 229 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (16,5 ml, 116 mmol). A continuación, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (1,92 ml, 15,2 mmol). La mezcla se agitó a 5 0C durante 1 h y, a continuación, a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro adicional (1,92 ml, 15,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 h. Se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color marrón. El aceite se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, gradiente: 100 % de heptano a 75/25 de heptano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar una mezcla de color amarillo, que se trituró en pentano. El sobrenadante se retiró con una pipeta y el residuo se secó al vacío para dar 1,16 g del producto intermedio AS-1 como un sólido de color blanco (5 %). El sobrenadante se evaporó para dar una mezcla de color amarillo. El sobrenadante se retiró con una pipeta para dar 5,02 g del producto intermedio AS-1 como una pasta de color amarillo (32 %).
Preparación del Producto intermedio AS-2
Una mezcla del producto intermedio AS-1 (5,02 g, 5,58 mmol, 32 % de pureza), 4-metoxibencilamina (CAS [2393-23 9], 2,19 ml, 16,7 mmol) y 1,4-dioxano (16 ml) se agitó a 100 0C durante 1 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: de 70/30 a 30/70 de heptano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 1,6 g del producto intermedio AS-2 (74 %).
Preparación del Producto intermedio AS-3
Una mezcla del producto intermedio AS-2 (0,900 g, 2,31 mmol), NaOH (278 mg, 6,94 mmol) y MeOH (9,2 ml) se agitó a 60 0C durante 40 h. La mezcla se evaporó para dar 1,05 g del producto intermedio AS-3 (cuantitativo).
Preparación del Producto intermedio AS-4
Una mezcla del producto intermedio AS-3 (1,05 g, 2,30 mmol, 84 % de pureza), EDCI.HCl (0,8783 g, 4,61 mmol), HOBT.H<20>(0,706 mg, 4,61 mmol), DIPEA (1,19 ml, 6,91 mmol) y DMF (35 ml) se agitó a 50 0C durante 30 min. Se añadió el producto intermedio AA-3 (865 mg, 2,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se separó por filtración, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, gradiente de fase móvil: de 50/50 a 0/100 de heptano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 560 mg del producto intermedio AS-4 (36 %).
P rep a ra c ión de l C o m p u e s to 126
Una mezcla del producto intermedio AS-4 (560 mg, 0,820 mmol), TFA (4,5 ml) y DCE (4,5 ml) se agitó a 80 0C durante 20 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante LC preparativa (columna C18 esférica, 25 pm, 120 g, de YMC-ODS-25, carga líquida (DMSO), gradiente de fase móvil NH<4>+HCO<3>- ac. al 0,2 %/MeCN de 75:25 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 204 mg de un sólido de color blanco y 350 mg de producto deseado impuro. Esta segunda fracción se purificó mediante LC preparativa (columna C18 esférica, 25 pm, 120 g, de YMC-paquete ODS-25, carga líquida (D<m>S<o>), gradiente de fase móvil: NH<4>+HCO<3>- ac. al 0,2 %/MeCN de 75:25 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 65 mg de un sólido de color blanco. Las fracciones de los compuestos puros se solubilizaron con EtOAc a reflujo. La mezcla se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente con una agitación lenta. El precipitado se filtró para dar 0,355 g del compuesto 126 como un sólido de color blanco (93 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,06 (s, 1H), 8,12 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,99-7,64 (m, 6H), 4,45 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,09 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J=4,7 Hz, 2H), 2,87 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Síntesis del Compuesto 155
Preparación del Producto intermedio AT-1
En consecuencia, el producto intermedio AT-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-1, a partir de 5-cloro-4-metilpirimidin-2-amina (CAS [40439-76-7], 6,96 mmol) y 3-oxovalerato de etilo (CAS [4949-44-4]), dando 0,37 g (20 %) de un sólido de color blanco.
Preparación del Producto intermedio AT-2
En consecuencia, el producto intermedio AT-2 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AJ-2, a partir del producto intermedio AT-1 (0,37 mmol), dando 0,165 g (cuantitativo).
Preparación del Compuesto 155
En consecuencia, el compuesto 155 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AT-2 (0,38 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,055 g (26 %) de un polvo de color blanco.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 9,35 (br s, 1 H), 8,48 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,16-7,28 (m, 2 H), 4,50 (br d, J= 5,6 Hz, 2 H), 4,06-4,13 (m, 2 H), 3,65 (br t, J= 4,5 Hz, 2 H), 3,01 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 1,27 (t,J= 7,5 Hz, 3 H)
S ín te s is de l C o m p u e s to 150
Se añadió HATU (0,097 g, 0,26 mmol) a una solución de ácido 2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [73221-19-9], 0,051 g, 0,22 mmol) y DIPEA (0,096 ml, 0,56 mmol) en Me-THF seco (1,5 ml) y DCM (0,5 ml) bajo N<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación se añadió el producto intermedio N3 (0,095 g, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó, a continuación el residuo se diluyó en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs, agua y, a continuación, salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite de color amarillo, 0,314 g. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pM, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando 0,119 g de una espuma de color blanco. Esta se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60 0C, proporcionando el compuesto 150 como un polvo de color blanco, 0,103 g (82 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,21 (br t, J= 5,3 Hz, 1H), 8,53 (br d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55 (br t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H), 4,47 (br d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (br t,J= 4,6 Hz, 2H)
Síntesis del Compuesto 88
En consecuencia, el compuesto 88 se preparó del mismo modo que el compuesto 150, a partir de ácido 2-(difluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [2059954-47-9], 0,23 mmol) y el producto intermedio N3, proporcionando un polvo de color blanco, 0,104 g (86 %). 1H NMR (500<m>H<z>, DMSO-afe) 5 ppm 8,94 (br t, J= 5,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,43 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 3H), 4,47 (br d,J=5,2 Hz, 2H), 4,07-4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,71-3,79 (m, 2H)
Preparación del Compuesto 200
En consecuencia, el compuesto 200 se preparó del mismo modo que el compuesto 150, a partir del producto intermedio AI-3 (0,64 mmol) y el producto intermedio N3 (0,51 mmol), proporcionando un polvo de color blanco, 0,085 g (31 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9,15-9,11 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ín tes is de l C o m p u e s to 169 y el C o m p u e s to 180
En un vial con tapa de rosca, una mezcla de propionilacetato de etilo (0,105 g, 0,73 mmol), SH,6H,8H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina (CAS [1781072-41-0], 0,11 g, 0,73 mmol), hidrogenocarbonato de potasio (0,08 g, 0,8 mmol) y bromotriclorometano (0,143 ml, 1,45 mmol) en acetonitrilo (12 ml) a temperatura ambiente se agitó a 80 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla propionilacetato de etilo (0,105 g, 0,73 mmol), hidrogenocarbonato de potasio (0,08 g, 0,8 mmol) y bromotriclorometano (0,143 ml, 1,45 mmol) adicionales y se agitó a 80 0C durante 24 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs (3 veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, EtOAc/heptano de 0/100 a 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó al vacío para dar el producto intermedio AU-1 como un sólido pegajoso de color amarillo (0,084 g, 42 %).
Preparación del Producto intermedio AU-2
En un vial con tapa de rosca, se añadió una solución acuosa al 15 % de carbonato de potasio (0,8 mmol, 0,87 mmol) sobre una solución del producto intermedio AU-1 en EtOH (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75 0C y se agitó durante 36 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa de HCl 2 M hasta obtener un pH 3, y el solvente se evaporó al vacío para producir el producto intermedio AU-2 como un sólido de color naranja, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,18 g, cuantitativo).
Preparación del Compuesto 169
En consecuencia, el compuesto 169 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AU-2 (0,41 mmol) y el producto intermedio AA-3, proporcionando 0,051 g (28 %) de un polvo de color blanco.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,54 (s, 1H), 7,44 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16-7,05 (m, 2H), 6,18 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,64 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 2H), 4,02 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,05 2,89 (m, 4H), 1,45 (t, J=7,5 Hz, 3H).
P rep a ra c ión de l C o m p u e s to 180
En consecuencia, el compuesto 180 se preparó del mismo modo que el compuesto 161, a partir del producto intermedio AU-2 (0,081 mmol) y el producto intermedio R-7, proporcionando 0,012 g (30 %) como un polvo de color blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,54 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,17 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,63 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,02 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 4H), 1,45 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Síntesis del Compuesto 177
La reacción se dividió en dos lotes de 1,5 g cada uno.
Se añadió gota a gota 2,4-dimetoxibencilamina (CAS [20781 -20-8], 2,97 ml, 19,76 mmol) a una solución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (CAS [2927-71-1], 3 g, 17,97 mmol) y trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) en THF seco en un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno a 0 0C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCOs y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y los solventes se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (80 g, acetato de etilo en heptano de 100/0 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el producto intermedio AV-1 como un sólido de color beige, 4,8 g (85 %).
Preparación del Producto intermedio AV-2
La reacción se dividió en dos lotes de 2,4 g cada uno.
Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,7 g, 0,77 mmol) y XPhos (0,73 g, 1,53 mmol) a una solución de AV-1 (4,32 g, 15,32 mmol) en dioxano seco (31 ml) mientras se hacía burbujear nitrógeno en una botella de vidrio a presión. A continuación, se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio, 1 M en THF (33,7 ml, 33,7 mmol) y la solución resultante se calentó a 80 0C durante 3 h. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,7 g, 0,77 mmol), XPhos (0,73 g, 1,53 mmol) y una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio, 1 M en THF (33,7 ml, 33,7 mmol) mientras se hacía burbujear nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se agitó durante 30 min. A continuación, el resultado se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con una solución de NaOH 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO<4>), se filtró y los solventes se evaporaron al vacío para producir el producto intermedio AV-2 como un sólido de color marrón, 3,4 g (76 %).
Preparación del Producto intermedio AV-3
La reacción se llevó a cabo en 2 lotes con la misma cantidad de AV-2 reactivo.
Se añadieron bicarbonato de potasio (0,6 g, 6,04 mmol) y propionilacetato de etilo (0,89 ml, 6,04 mmol) a una solución de AV-2 (1,12 g, 4,02 mmol) en ACN (8,1 ml) en un vial de tapa de rosca a ta. A continuación, se añadió bromotriclorometano (1,19 ml, 12,07 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 0C durante 16 h. Los lotes se mezclaron para prepararse juntos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante columna de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25 g; EtOAc en heptano de 0/100 a 35/65). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el producto intermedio AV-3 como un sólido espumoso de color amarillo, 0,42 g<( 22>%).
Preparación del Producto intermedio AV-4
Se añadió TFA (9,64 ml, 128,43 mmol) a AV-3 (1,06 g, 2,37 mmol) en un matraz de fondo redondo a 0<0>C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El resultado se trituró con DIPE y el sólido se filtró para producir el producto intermedio AV-4 como un sólido de color beige, 0,6 g (95 %).
Preparación del Producto intermedio AV-5
Se añadieron nitrito de isoamilo (CAS [110-46-3], 0,46 ml, 3,38 mmol) y cloruro de cobre (II) (0,318 g, 2,36 mmol) a una suspensión de AV-4 (0,6 g, 2,25 mmol) en ACN seco (36 ml) en un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO<4>), se filtró y los solventes se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante columna de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g; EtOAc en heptano de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el producto intermedio AV-5 como un sólido de color blanco, 0,315 g (51 %).
Preparación del Producto intermedio AV<- 6>
Se añadió acetilacetonato de hierro (III) (0,051 g, 0,14 mmol) a una solución de AV-5 (0,39 g, 1,41 mmol) en THF seco<( 8>ml) y NMP (0,7 ml) en un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno a 0<0>C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0 M en dietil éter (0,71 ml, 2,12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 30 min. La TLC mostró una conversión completa. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y los solventes se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g; EtOAc en heptano de 0/100 a 15/75). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir un sólido de color blanco, el producto intermedio AV-<6>, 0,325 g (91 %).
Preparación del Producto intermedio AV-7
Se añadió carbonato de potasio acuoso al 15 % (0,88 ml, 0,96 mmol) a una solución de AV<- 6>(0,152 g, 0,6 mmol) en EtOH (2 ml) en un vial de tapa de rosca a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 0C durante 18 h. Se añadió carbonato de potasio acuoso al 15 % (0,88 ml, 0,96 mmol) a una mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 90 0C durante 2 h. A continuación, se añadió una solución acuosa de HCl 1 M hasta obtener un pH 7. La mezcla se concentró al vacío para producir el producto intermedio AV-7 como un sólido de color blanco (0,188 g, cuantitativo).
Preparación del Compuesto 177
Se añadió el producto intermedio AA-3 (0,158 g, 0,4 mmol) a una solución de AV-7 (0,187 g, 0,6 mmol), HATU (0,198 g, 0,52 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,4 mmol) en DMF seca (5 ml) en un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g; (DCM/MeOH 9:1) en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El resultado se trituró con DIPE y el sólido se filtró para producir el compuesto 177 como un sólido de color beige, 0,092 g (41 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,32 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,44 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,25 (br d, J=13,2 Hz, 1H), 7,20 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,02 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,56 (d, J=2,7 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Síntesis del Compuesto 142 y el Compuesto 181
, x m n
Preparación del Producto intermedio AW-1
Una solución de 6-cloro-5-fluoronicotinonitrilo (CAS [1020253-14-8], 13,57 g, 86,68 mmol), n-boc-1,2-diaminoetano (CAS [57260-73-8], 17,8 ml, 113 mmol) y Et3N (48,2 ml, 347 mmol) en<d>M<s>O seco (155 ml) se agitó a 120 0C durante 16 h. Se añadieron EtOAc y agua a la mezcla de reacción. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (5 veces), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó para dar un sólido de color naranja. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 330 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 95/5 de Heptano/EtOAc a 40/60 de heptano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 22,55 g del producto intermedio AW-1 como un sólido de color amarillo (93 % de rendimiento).
Preparación del Producto intermedio AW-2
A una solución de AW-1 (3,2 g, 11,42 mmol) en NH<3>(7 M en MeOH) (179 ml), purgada con nitrógeno, se añadió níquel Raney (5,3 g, 91,3 mmol), a continuación la mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el Celite® se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó en DCM y se añadió MgSO4. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, el Celite® se lavó con DCM y el filtrado se evaporó al vacío para dar mmotte_8598_1, 3,18 g, como un aceite incoloro (96 %).
Preparación del Producto intermedio AW-3
Se cargó un matraz de fondo redondo con una solución de AW-2 (3,18 g, 10,96 mmol), DIPEA (2,17 ml, 12,6 mmol) y DMAP (0,04 g, 0,33 mmol) en DCM seco (68,2 ml). La mezcla de reacción se conectó a un flujo de nitrógeno y, a continuación, se enfrió hasta 0 0C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1,72 ml, 12,06 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó para dar 5,38 g de un producto en bruto. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (120 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AW-3 como un sólido de color beige pálido, 3,54 g (77 %).
Preparación del Producto intermedio AW-4
Se solubilizó AW-3 (3,54 g, 8,46 mmol) a 40 0C en Me-THF (65 ml) y AcOH (4,84 ml, 84,59 mmol). A continuación, se añadió gota a gota nitrito de isoamilo (5,68 mg, 42,3 mmol) y la mezcla se agitó a 40 0C durante 2 horas. La solución se diluyó en EtOAc (60 ml) y agua (30 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCOs (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se evaporó para dar 4,67 g de un aceite de color amarillo pálido. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AW-4 como un aceite de color amarillo, 3,99 g (97 % con 92 % de pureza, usado tal cual en la siguiente etapa).
Preparación del Producto intermedio AW-5
Se añadió polvo de cinc (4,29 g, 65,63 mmol) a una solución de AW-4 (3,99 g, 8,2 mmol) y AcOH (7 ml, 123,05 mmol) en EtOH (170,9 ml) y agua (42,7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua, la capa acuosa se extrajo 3 veces con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, dando un aceite incoloro, 4,12 g. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (80 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AW-5, 1,88 g, como un aceite incoloro (50 %).
Preparación del Producto intermedio AW-6
A una solución de AW-5 (1,88 g, 4,08 mmol) en MeOH (40,2 ml), se añadió gota a gota TMSCl (4,14 ml, 32,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto intermedio AW-6, 1,45 g (80 %), usado tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Producto intermedio AW-7
Una solución de AW-6 (1,45 g, 3,21 mmol) y B (1,41 ml, 12,85 mmol) en C (32,4 ml) se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó en DCM y una solución acuosa al 10 % de K<2>CO<3>. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM/MeOH (95/5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron para dar un sólido de color amarillo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AW-7 como un aceite incoloro, 0,58 g, usado tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Producto intermedio AW-8
A una solución de AW-7 (0,58 g, 1,69 mmol) y DIPEA (0,87 ml, 5,07 mmol) en DCM seco (14,6 ml), enfriada a 5 0C en un baño de hielo, se añadió gota a gota Tf<2>O 1 M en DCM (1,69 ml, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 0C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó inmediatamente con una solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (24 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AW-8 como un aceite de color amarillo pálido, que cristalizó en reposo, 0,59 g (73 %).
Preparación del Producto intermedio AW-9
En una bomba de acero, una mezcla de AW-8 (0,59 g, 1,24 mmol), hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono nominalmente 50 % agua (0,17 g, 0,12 mmol) y HCl acuoso 3 M (0,41 ml, 1,24 mmol) en MeOH (8,7 ml) y EtOAc (8,7 ml) se hidrogenó bajo 3 bar de H<2>a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó y, a continuación, se coevaporó con MeOH (dos veces) para dar el producto intermedio AW-9, 0,484 g (90 %) como un polvo de color beige pálido.
P rep a ra c ión de l C o m p u e s to 142
Se añadió HATU (0,15 g, 0,4 mmol) a una solución de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,078 g, 0,35 mmol) y DIPEA (0,21 ml, 1,21 mmol) en Me-THF seco (2,8 ml) y DCM seco (2 ml) bajo un flujo de N<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación se añadió AW-9 (0,118 g, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó, a continuación el residuo se diluyó en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs, agua y, a continuación, salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar un residuo de color marrón. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g, SiOH irregular, 25-40 pm, depósito de sólido sobre Celite®, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando un polvo de color amarillo pálido, 0,512 g. Se realizó una purificación mediante SFC aquiral (Fase estacionaria: columna Whelk-O1 (S,S), 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 60 % de CO<2>, 40 % de una mezcla de MeOH/DCM 80/20 v/v+iPrNH<2>al 0,3 %). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando un sólido de color blanco, 0,31 g. Este se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60 0C, dando el compuesto 142 como un polvo de color blanco, 0,29 g (47 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,09 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,46 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,13 (br s, 1 H), 7,63-7,75 (m, 2 H), 7,47 (dd, J=9,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 4,51 (br d, J=5,8 Hz 2 H), 4,13 (br t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,92 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,99 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3 H)
Preparación del Compuesto 181
Se añadió AW-9 (0,09 g, 0,24 mmol) a una solución de AJ-2 (0,099 g, 0,38 mmol), HATU (0,12 g, 0,31 mmol) y DIPE (0,25 ml, 1,43 mmol) en DMF seca (5 ml) en un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y los solventes se concentraron al vacío para producir un aceite de color marrón. El producto en bruto se trituró con DCM y el sólido se filtró y se secó al vacío para producir un sólido de color blanco, el compuesto 181,0,059 g (45 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,62 (s, 1H), 8,51 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (dd, J=12,7, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (dd, J=11,7, 0,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 2H), 2,97 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Preparación del Compuesto 201
En consecuencia, el compuesto 201 se preparó del mismo modo que el compuesto 142, a partir del producto intermedio AI-3 (0,64 mmol) y el producto intermedio AW-9 (0,4 mmol), proporcionando un sólido de color blanco, 0,063 g (30 %).1
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9,19-9,12 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 12,7, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
S ín te s is de l C o m p u e s to 213
Producto intermedio D6 Producto intermedio AX-1
Compuesto 213
Preparación del Producto intermedio AX-1
Se añadió N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (0,2 ml; 1,26 mmol) a una solución del producto intermedio D6 (0,3 g; 0,63 mmol) en HFIP (10,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCOs. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (24 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 95/5 a 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AX-1 como un aceite incoloro, 0,176 g (65 %).
Preparación del Compuesto 213
A una solución del producto intermedio AX-1 (0,139 g, 0,32 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) en DCM seco (2,8 ml), enfriada a 5 0C en un baño de hielo, se añadió gota a gota Tf<2>O 1 M en DCM (0,32 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 0C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó inmediatamente con una solución saturada de NaHCOs. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4 y se separó por filtración para dar un producto en bruto. Se añadió DCM seco (2,8 ml) al producto en bruto, la solución se enfrió hasta 5 0C, a continuación se añadió DIPEA (0,056 ml, 0,32 mmol), seguido de Tf<2>O 1 M en DCM (0,13 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 0C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó inmediatamente con una solución saturada de NaHCOs. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4 y se separó por filtración para dar 0,217 g de un aceite. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el compuesto 213 como un polvo de color beige, 0,093 g (51 %). La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g, SiOH irregular, 25-40 pm, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el compuesto 213 como un polvo de color beige, 0,075 g (41 %). Este se cristalizó en DIPE/heptano, se trituró, se separó por filtración y se secó al vacío a 60 0C, proporcionando el compuesto 213 como un polvo de color blanco, 0,063 g (35 %).1
1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,04-9,11 (m, 1 H), 8,47 (t, J= 5,9 Hz, 1 H), 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,46 (dd, J=9,5, 2,1 Hz, 1 H), 7,29-7,38 (m, 1 H), 7,13-7,27 (m, 2 H), 5,12-5,18 (m, 1 H), 4,49 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,95-4,06 (m, 2 H), 3,67-3,77 (m, 2 H), 3,01 (q, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,22-1,31 (t,J= 7,5 Hz, 3 H).
Síntesis del Producto intermedio AY-3
Preparación del Producto intermedio AY-1
Se añadió N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (1,68 ml; 10,33 mmol) a una solución del producto intermedio E6 (2 g; 5,16 mmol) en HFIP (88 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCOs. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40 pm, 40 g, DCM/MeOH de 95/5 a 90/10) para dar 442 mg del producto intermedio AY-1 como un residuo incoloro, que cristalizó en reposo (25 %).
Preparación del Producto intermedio AY-2
En consecuencia, el producto intermedio AY-2 se preparó del mismo modo que el compuesto 213, a partir de AY-1 (1,31 mmol), produciendo un polvo de color beige, 0,388 g (63 %).
Preparación del Producto intermedio AY-3
En una bomba de acero, una mezcla de AY-2 (0,39 g, 0,82 mmol), hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono nominalmente 50 % agua (0,12 g, 0,082 mmol) y HCl acuoso 1 M (0,82 ml, 0,82 mmol) en MeOH (5,8 ml) y EtOAc (5,8 ml) se hidrogenó bajo 5 bar de Hz a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó para dar el producto intermedio AY-3, 0,32 g (96 %, 92 % de pureza), usado tal cual en la siguiente etapa.
Preparación del Compuesto 214
En consecuencia, el compuesto 214 se preparó del mismo modo que el compuesto 181, a partir de ácido 2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-A]piridin-3-carboxílico (CAS [73221-19-9], 0,34 mmol) y el producto intermedio AY-3 (0,39 mmol), produciendo un polvo de color blanco, 0,098 g (52 %). 1H N<m>R (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,17-9,29 (m, 1 H), 8,48-8,58 (m, 1 H), 7,73-7,83 (m, 1 H), 7,49-7,60 (m, 1 H), 7,30 (br d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,13-7,24 (m, 3 H), 4,42-4,52 (m, 2 H), 4,01 (br s, 2 H), 3,84 (br d,J= 4,3 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H)
Preparación del Compuesto 215
En consecuencia, el compuesto 215 se preparó del mismo modo que el compuesto 181, a partir de ácido 2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (CAS [1216036-36-0], 0,34 mmol) y el producto intermedio AY-3 (0,39 mmol), proporcionando un polvo de color blanco, 0,129 g (72 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,77 (s, 1 H), 8,29 8,36 (m, 1 H), 7,47-7,54 (m, 1 H), 7,27-7,33 (m, 2 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 2 H), 4,41-4,49 (m, 2 H), 4,06 4,09 (m, 1 H), 3,96-4,05 (m, 2 H), 3,79-3,84 (m, 2 H), 2,90-3,02 (m, 2 H), 2,31 (s, 3H) 2,26 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 3 H)
Preparación del Compuesto 217
En consecuencia, el compuesto 217 se preparó del mismo modo que el compuesto 181, a partir del producto intermedio AU-2 (0,31 mmol) y el producto intermedio AY-3, produciendo una espuma de color blanco, 0,018 g (10 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,17 (s, 1 H), 8,40 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,27-7,35 (m, 2 H), 7,12-7,21 (m, 2 H), 4,69-4,77 (m, 2 H), 4,41-4,49 (m, 2 H), 3,98-4,04 (m, 2 H), 3,91-3,97 (m, 2 H), 3,79-3,84 (m, 2 H), 2,95-3,01 (m, 2 H), 2,89-2,94 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,22-1,29 (m, 4 H)
Preparación del Compuesto 218
En consecuencia, el compuesto 218 se preparó del mismo modo que el compuesto 181, a partir de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-carboxílico (CAS [1131613-58-5], 0,29 mmol) y el producto intermedio AY-3, produciendo una espuma de color blanco, 0,059 g (38 %). 1H N<m>R (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,09 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,80-7,91 (m, 1 H), 7,21 -7,32 (m, 2 H), 7,08-7,19 (m, 2 H), 4,40 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 4,00 (t, J= 4,9 Hz, 2 H), 3,81 (t, J= 4,9 Hz, 2 H), 2,85 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,40-2,46 (m, 3 H), 2,22-2,28 (m, 3 H), 1,20 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
Síntesis del Compuesto 216
Producto intermedio D6 Producto intermedio AZ-1
Compuesto 216
Preparación del Producto intermedio AZ-1
Se añadió ortoisobutirato de trimetilo (0,2 ml; 1,26 mmol) a una solución del producto intermedio D (0,3 g; 0,63 mmol) en HFIP (10,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4 g, SiOH irregular, DCM/MeOH de 95/5 a 85/15). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando el producto intermedio AZ-1 como un aceite incoloro, 0,105 g (37 %).
Preparación del Compuesto 216
A una solución de AZ-1 (0,11 g, 0,23 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) en DCM seco (2 ml), enfriada a 5 0C en un baño de hielo, se añadió gota a gota Tf<2>O 1 M en DCM (0,23 ml, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó inmediatamente con una solución saturada de NaHCOs. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó. Se añadió DCM (2 ml) al residuo, la solución se enfrió a 5 0C, a continuación se añadió DIPEA (0,04 ml, 0,23 mmol), seguido de Tf<2>O 1 M en DCM (0,092 ml, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 0C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó inmediatamente con una solución saturada de NaHCOs. La capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4 y se separó por filtración para dar 0,725 g. Se llevó a cabo una purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4 g, SiOH irregular, 25-40 pM, heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, proporcionando un polvo de color beige, 0,06 g. Este se trituró con DIPE y un poco de heptano, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 60 0C, proporcionando el compuesto 216 como un polvo de color blanco, 0,040 g. 1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,03-9,18 (m, 1 H), 8,47 (br t,J=5,5 Hz, 1 H), 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,43-7,50 (m, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,16-7,27 (m, 2 H), 4,50 (br d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,87-3,94 (m, 2 H), 3,80 (br s, 2 H), 2,93-3,05 (m, 3 H), 1,24-1,32 (m, 3 H), 1,14-1,21 (m, 6 H)
Síntesis del Producto intermedio BA-3
Preparación del Producto intermedio BA-1
Por consiguiente, el producto intermedio BA-1 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AZ-1, a partir del producto intermedio E6 (6,45 mol), produciendo un aceite incoloro, 1,82 g (77 %).
Preparación del Producto intermedio BA-2
En consecuencia, el producto intermedio BA-2 se preparó del mismo modo que el compuesto 216, a partir de BA-1 (4,97 mmol), produciendo un polvo de color beige, 1,58 g (58 %).
Preparación del Producto intermedio BA-3
Por consiguiente, el producto intermedio BA-3 se preparó del mismo modo que el producto intermedio AY-3, a partir del producto intermedio BA-2 (3,17 mol), produciendo un sólido de color beige, 1,39 g (91 %, pureza alrededor del 90 %, usado tal cual en la siguiente etapa).
Los siguientes compuestos también se preparan/se prepararon según los métodos
descritos en la presente memoria:
ı22
���
���
���
���
���
���
���
Compuesto 188 (representado como un tautomero)
Compuesto 192
ı32
ı33
. Tabla de datos de caracterización
Datos de caracterización adicionales:
5. Ensayos biológicos/Ejemplos farmacológicos
Determinación de la CIM para analizar los compuestos contra laM. tuberculosis.
Prueba 1
Los compuestos de prueba y los compuestos de referencia se disolvieron en DMSO y se aplicaron manchas de 1 pl de solución por pocillo en placas de 96 pocillos a una concentración final de 200x. La columna 1 y la columna 12 se dejaron sin compuestos, y de la columna 2 a 11 la concentración del compuesto se diluyó 3 veces. Se prepararon y titularon con antelación soluciones madre congeladas de la cepa EH4.0 deMycobacterium tuberculosisque expresa la proteína verde fluorescente (GFP). Para preparar el inóculo, se descongeló 1 vial de solución madre bacteriana congelada hasta temperatura ambiente y se diluyó a 5 x 105 unidades formadoras de colonias por ml en caldo 7H9. Se transfirieron 200 pl de inóculo, que corresponde a 1 x 105 unidades formadoras de colonias, por pocillo a toda la placa, excepto la columna 12. Se transfirieron 200 pl de caldo 7H9 a los pocillos de la columna 12. Las placas se incubaron a 37 0C en bolsas de plásti
un lector de microplacas Gemini EM con longitudes de onda de excitación de 485 nm y de emisión de 538 nm y se calcularon (o pueden calcularse) los valores de IC<50>y/o pIC50 (o similares, p. ej., IC<50>, IC<90>, pIC90, etc.).
Prueba 2
Se realizaron soluciones apropiadas de compuestos experimentales/de prueba y de referencia en placas de 96 pocillos con el medio 7H9. Se tomaron muestras de la cepa H37Rv deMycobacterium tuberculosisde cultivos en fase de crecimiento logarítmico. Estas primero se diluyeron para obtener una densidad óptica de 0,3 a una longitud de onda de 600 nm y, a continuación, se diluyeron al 1/100, dando como resultado un inóculo de aproximadamente 5 x 105 unidades formadoras de colonias por ml. Se transfirieron 100 pl de inóculo, que corresponde a 5 x 104 unidades formadoras de colonias, por pocillo a toda la placa, excepto la columna 12. Las placas se incubaron a 37 0C en bolsas de plásti
Prueba 3: Ensayos de destrucción frente a tiempo
La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos puede determinarse en un ensayo cinético de destrucción frente a tiempo usando el método de dilución en caldo. En este ensayo, el inóculo inicial deM. tuberculosis(cepas H37Rv y H37Ra) es 106 UFC/ml en caldo Middlebrook (1x) 7H9. Los compuestos de prueba se analizan solos o en combinación con otro compuesto (p. ej., un compuesto con un modo de acción diferente, tal como con un inhibidor del citocromo bd) a una concentración que va de 10-30 pM a 0,9-0,3 pM respectivamente. Los tubos que no reciben un agente antibacteriano constituyen el control del crecimiento del cultivo. Los tubos que contienen el microorganismo y los compuestos de prueba se incuban a 37 0C. Después de 0, 1, 4, 7, 14 y 21 días de incubación, las muestras se retiran para la determinación de recuentos viables mediante dilución en serie (100 a 10-6) en el medio Middlebrook 7H9 y siembra en placas (100 pl) en agar Middlebrook 7H11. Las placas se incuban a 37 0C durante 21 días y se determina el número de colonias. Las curvas de destrucción se pueden construir trazando el log<10>UFC por ml frente a tiempo. Un efecto bactericida de un compuesto de prueba (ya sea solo o en combinación) se define comúnmente como una disminución de 2 log<10>(disminución de UFC por ml) en comparación con el día 0. El potencial efecto de arrastre de los fármacos se limita mediante el uso de carbón vegetal al 0,4 % en placas de agar y mediante diluciones en serie y recuento de colonias en la dilución más alta posible usada para la siembra en placas.
Resultados
Los compuestos de la invención/ejemplos, por ejemplo, cuando se analizan en la Prueba 1, descrita anteriormente, pueden tener típicamente una pIC50 de 3 a 10 (p. ej., de 4,0 a 9,0, tal como de 5,0 a 8,0)
6. Resultados biológicos
Los compuestos de los ejemplos se analizaron en la Prueba 1, descrita anteriormente (en la sección “ Ejemplos farmacológicos” ), y se obtuvieron los siguientes resultados:
Tabla de datos biológicos
7. Datos adicionales sobre compuestos representativos de la invención/los ejemplos
Los compuestos de la invención/los ejemplos pueden tener ventajas asociadas con la potenciain vitro,cinética de destrucción (es decir, efecto bactericida)in vitro, propiedades PK, efecto alimentario, seguridad/toxicidad (incluida la toxicidad hepática, coagulación, 5-LO oxigenasa), estabilidad metabólica, negatividad en la prueba de Ames II, negatividad en la MNT, solubilidad en base acuosa (y capacidad de formulación) y/o efecto cardiovascular, p. ej., en animales (p. ej., cobaya anestesiada). Los datos a continuación que se generaron/calcularon se pueden obtener usando métodos/ensayos estándar, por ejemplo, que están disponibles en la literatura o que los puede realizar un proveedor (p. ej., ensayo de estabilidad microsomal de Cyprotex, ensayo de toxicidad mitocondrial (Glu/Gal) de Cyprotex, así como los ensayos de inhibición de cóctel de CYP publicados en la literatura). En algunos casos, se midió el GSH (metabolitos reactivos, glucuronidación) para ver si se observaba un dihidrodiol mediante LCMS (iones de fragmentación), que correspondería a una dihidroxilación en el heterociclo central.
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 1:
c L o g P = 4 ,3 / T P S A = 107 ,7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC<50>= >10, >10, >10
Cóctel de Cyp-450, IC<50>= >20 (excepto CYP3A4, que no fue concluyente)
C L in t ( p l /m in /m g p ro t ) = ( H ) 29 ,6 / ( M ) 21 ,5
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 13:
c L o g P = 3 3 / T P S A = 120 ,7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC<50>= >10, >10, 7,4
Cóctel de Cyp-450, IC<50>= >20 (excepto CYP3A4 y CY2D6, que no fueron concluyentes)
C L in t ( p l /m in /m g p ro t ) = ( H ) 16,3 / ( M ) 13,3
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 20:
c L o g P = 3 ,75 /T P S A = 107 ,7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC<50>= >10, >10, >10
Cóctel de CyP450, IC<50>= >20 (excepto CYP3A4, IC<50>= 13,2 pM)
C L in t ( p l /m in /m g p r o t ) = ( H ) 56 ,6 / ( M ) 15 ,9
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 73:
Este se sometió a prueba y no mostró ninguna medida de GSH
c L o g P = 3 , 2 / T P S A 140 ,8
CVS (Ca, Na, Herg), IC<50>= >10
Cóctel de CyP450, IC<50>= >20 (para todo)
C L in t ( p l /m in /m g p r o t ) = ( H ) 18 / ( M ) 93
Los siguientes datos se generaron sobre el Compuesto 9
<c L o g P = 4 ,4 / T P S A>107,8
CVS (Ca, Na, Herg), IC<50>= >10
Cóctel de CyP450, IC<50>= >20 (para todo)
C L in t ( p l /m in /m g p r o t ) = ( H ) 19 / ( M ) 41
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 26
c L o g P = 3,1 / T P S A 129 ,9
CVS (Ca, Na, Herg), IC<50>= >10
Cóctel de CyP450, IC50 = >20 (para todo)
C L in t ( p l /m in /m g p ro t ) = ( H ) 37 / ( M ) 35
Se generaron los siguientes datos sobre el Compuesto 16
cLog P= 4,4/TPSA 107,8
CVS (Ca, Na, Herg), IC<50>= >10
Cóctel de CyP450, IC<50>= >20 (para todo)
C L in t ( p l / m in /m g p ro t ) = ( H ) 24 / ( M ) 18
Los siguientes datos se generaron sobre el Compuesto 6
Este se sometió a prueba y no mostró ninguna medida de GSH
cLog P= 4 ,3 /TPSA 117
CVS (Ca, Na, Herg), IC<50>= >10
Cóctel de CyP450, IC<50>= >20 (para todo)
C L in t ( p l /m in /m g p r o t ) = ( H ) 37 ,6 / ( M ) 49
Se generaron los siguientes datos/resultados adicionales
Compuesto 1:
- Se encontró que presentaba baja toxicidad mitocondrial (<3 en el ensayo Glu/Gal), por lo tanto, no hubo advertencia de toxicidad mitocondrial.
- Una buena biodisponibilidad (como se muestra en roedores).
Compuesto 6:
- Se encontró que presentaba baja toxicidad mitocondrial (<3 en el ensayo Glu/Gal), por lo tanto, no hubo advertencia de toxicidad mitocondrial.
- No produjo metabolitos reactivos no deseados (no mostró ninguna medida de GSH)
Compuesto 152:
- Se encontró que presentaba baja toxicidad mitocondrial (<3 en el ensayo Glu/Gal), por lo tanto, no hubo advertencia de toxicidad mitocondrial.
- Una buena biodisponibilidad (como se muestra en roedores).
- Se bloqueó la formación de metabolitos reactivos
Compuesto 161:
- Se encontró que presentaba baja toxicidad mitocondrial (<3 en el ensayo Glu/Gal), por lo tanto, no hubo advertencia de toxicidad mitocondrial.
- Una buena biodisponibilidad (como se muestra en roedores).
- Se bloqueó la formación de metabolitos reactivos
Datos específicos sobre el Compuesto 161:
TPSA = 120,6
Sol. de HTEq (pg/ml), pH 2: 33, pH 7: <0,02, FaSSIF: 5, FeSSIF: 16
Cóctel de CyP450, IC<50>(pM) = >20
Inducción del CyP3A4 (% de control), a 1 pM = 3,0
CLint hepático (ml/min/106 células) = (M) 0,012/ (R) 0,019/ (D) 0,0047/ (H) 0,0067
PPB (% no unido) (H) 1,5/ (M) 2,45
AMES II: negativo (puntuación 1)
Glu/Gal: negativo (relación <3)
GSH/CN: sin metabolitos reactivos
Panel de quinasa: negativo
CTCM (pM): limpieza hasta 5 pM
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC<50>=>10, >10, 15,85
Biodisponibilidad oral del Compuesto 161 en ratas
El compuesto 161 se administró por vía oral a ratas (5 mg/kg, PEG4000 (sol.), 0,5 p/v Methocel (susp.) y se obtuvieron los siguientes resultados para la solución y suspensión.
Conclusiones
Los compuestos de la invención/los ejemplos (p. ej., como se ilustra en el compuesto 161), pueden tener, por lo tanto, las siguientes ventajas:
- no se observa cardiotoxicidadin vitro(por ejemplo, en razón de los resultados de CVS o en razón de los resultados del ensayo Glu/Gal);
- no se observa formación de metabolitos reactivos (p. ej., GSH); y/o
- hay una fracción no unida relativamente mayor,
por ejemplo, en comparación con otros compuestos, por ejemplo, compuestos de la técnica anterior.
Ciertos compuestos de la invención/los ejemplos también pueden tener la ventaja adicional de que no forman degradantes (p. ej., que no son deseables o pueden provocar efectos secundarios no deseados).
Los compuestos de la invención/los ejemplos (por ejemplo, como se representa en el compuesto 161), pueden tener la ventaja de lograr una absorción oral más rápida y una biodisponibilidad mejorada (como pueden demostrar los datos de biodisponibilidad oral en ratas).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (la)en donde Qi representa N o C(R4); A es un anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser aromático o no aromático y, opcionalmente, contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre; B es un anillo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno; R1 representa uno o más sustituyentes opcionales independientemente seleccionados de halo, -R6a, -O-R6b,-C(=O)-R6C,-C(=O)-N(R7)(R8), -CN y -N(R7a)R7b; o dos cualesquiera grupos R1 pueden tomarse juntos (cuando se unen a átomos adyacentes del anillo A) para formar un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos, y donde el anillo opcionalmente se sustituye con uno o dos sustituyentes de alquilo C<1-3>; R2 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -Oalquilo C<1-3>; dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -alquilo C<1-3>y -O-alquilo C<1-3>; R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<10>o Het1; cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b; R6a y R6b independientemente representan hidrógeno o -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -O-CH<3>y fenilo; R6C es -alquilo C<1-3>; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y -alquilo C<1-3>; R7a y R7b independientemente representan H, alquilo C<1-6>o R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros; R9a representa -alquilo C<1-4>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -Oalquilo C1-3 y Het2; R9b es hidrógeno o -alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); R10 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -O-CH3; R11a y R11b independientemente representan H, alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d y/o -C(O)N(R12e)R12f) u -O-alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -R12 g -OR12 h y/o -N(R12i)R12j); R12a, R12b, R12C, R12d, R12e, R12f, R12 g R12h, R12i y R12j independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); Het1 y Het2 independientemente representan un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C<1-3>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (l)en donde A es un anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser aromático o no aromático y, opcionalmente, contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre; B es un anillo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno; R1 representa uno o más sustituyentes opcionales independientemente seleccionados de halo, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6C, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN y -N(R7a)R7b; R2 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -Oalquilo C<1-3>; dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -alquilo C<1-3>y -O-alquilo C<1-3>; R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<10>o Het1; cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b; R6a y R6b independientemente representan -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -O-CH3; R6C es -alquilo C<1-3>; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y -alquilo C<1-3>; R7a y R7b independientemente representan H, alquilo C<1-6>o R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros; R9a representa -alquilo C<1-4>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -Oalquilo C<1-3>y Het2; R9b es hidrógeno o -alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); R10 es -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -O-CH3; R11a y R11b independientemente representan H, alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d y/o -C(O)N(R12e)R12f) u -O-alquilo C<1-4>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de flúor, -R12 g--OR12 h y/o -N(R12i)R12j); R12a, R12b, R12C, R12d, R12e, R12f, R12 g, R12h, R12i y R12j independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); Het1 y Het2 independientemente representan un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C<1-3>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde: puede no haber ninguno, o haber uno o dos sustituyentes R1 presentes en el anillo A; R1 (cuando está presente) representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6C, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN y -N(R7a)R7b; R6a representa alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido seleccionado de -O-alquilo C<1-2>; R6b y R6c representan alquilo C<1-3>, que preferiblemente no se sustituye; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo C<1-3>, que preferiblemente no se sustituye; R7a y R7b se unen entre sí para formar un anillo de 4-6-miembros. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el anillo A se representa como sigue:5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el anillo B se representa como sigue:6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde: el sistema de anillo combinado, es decir, el anillo A y el anillo B pueden representarse como sigue:7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R2 es -alquilo C<1-4>lineal opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, seleccionados de -O-alquilo C<1-2>; dos cualesquiera de R3, R3a, R4 y R4a representan H, y los otros dos independientemente representan un sustituyente seleccionado de H, F, -CH<3>y -OCH<3>; R5 es H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO<2>-R<7 *10>o Het1; R9a representa alquilo C<1-3>no sustituido o sustituido con un sustituyente; R9b representa H o alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (formando así un grupo -CF<3>); R10 representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor y -Oalquilo C<1-2>, y por lo tanto R10 puede representar -CF<3>, -CH<3>, i-propilo, -CH2C(H)(CH3)2 (ibutilo), -CH<2>CH<2>-OCH<3>; y/o Het1 y Het2 independientemente representan un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, anillo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1-3>(a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, formando así un grupo -CF<3>), y, por lo tanto, Het1 y Het2 pueden independientemente representar un grupo tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente -CF<3>. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: cualquiera de X e Y representa -CR11a y el otro representa N o -CR11b (y en una realización X representa N e Y representa -CR11a); cuando R11a o R11b representa alquilo C<1-4>, entonces puede no sustituirse o sustituirse con -CN, -OR12b y/o -N(R12c)R12d; R12b representa H o alquilo C<1-2>; R12C y R12d pueden independientemente representar alquilo C<1-2>; por lo tanto, cuando R11a o R11b representa dicho grupo alquilo C<1-4>, entonces puede ser -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>-OH, -CH<2>CH<2>-OCH<3>, -C(H)(CH3)2, -CH2-N(CH3)2 o -CH<2>-CN); cuando R11a o R11b representa -O-alquilo C<1-4>, entonces preferiblemente no se sustituye y puede representar -Oalquilo C<1-2>. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un producto farmacéutico. 11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una infección micobacteriana. 13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección micobacteriana. 14. Un compuesto para uso según la reivindicación 12 o un uso según la reivindicación 13, en donde la infección micobacteriana es tuberculosis. 15. Una combinación de (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos o antituberculosos. 16. Un producto que contiene (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos o antituberculosos, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana. 17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2 o un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 1, proceso que comprende: (i)la reacción de un compuesto de fórmula (XIV),en el que los números enteros se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (XV) o (XVA), respectivamente,en donde los números enteros son como se definen en la reivindicación 1; (ii)el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVII) o (XVIIA) respectivamente,en donde los números enteros son como se definen en la reivindicación 1, y R12 representa un grupo adecuado, con un compuesto de fórmula (XVI),en donde R5 es como se define en la reivindicación 1; (iii)para compuestos de fórmula (I) o (Ia) donde X representa N (y R5 preferiblemente representa H), la reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) o (XVIIIA), respectivamenteen donde los números enteros son como se definen en la reivindicación 1 (y R5 preferentemente representa H), la reacción con un compuesto de fórmula (XIX) R11xC(OCH3)3 (XIX) o similares, en donde R11x representa R11a o R11b (según corresponda; y como se define en la reivindicación 1); (iv)para compuestos de fórmula (I) o (Ia) donde X representa N (y preferiblemente R5 representa H), la reacción de un compuesto de fórmula (XX) o (XXA), respectivamenteen donde los números enteros son como se definen en la reivindicación 1 (y R5 preferiblemente representa H), la reacción con un compuesto de fórmula (XIX) como se definió anteriormente; y/o (v)para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R5 representa -C(=O)-R9b, -S(O)<2>-R10 o Het1, la reacción de un correspondiente compuesto de fórmula (I) en el que R5 representa H, con un compuesto de fórmula (XXI), LG1-Z (XXI) en donde Z representa -C(=O)-R9b, -S(O)<2>-R10 o Het1, y LG1 representa un grupo saliente adecuado, y en donde los números enteros son como se definen en la reivindicación 1 y en el caso de Het1, LG1 se une a un átomo de C apropiado de ese anillo heteroaromático.
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