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ES2977953T3 - Comprimido - Google Patents

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ES2977953T3
ES2977953T3 ES16830578T ES16830578T ES2977953T3 ES 2977953 T3 ES2977953 T3 ES 2977953T3 ES 16830578 T ES16830578 T ES 16830578T ES 16830578 T ES16830578 T ES 16830578T ES 2977953 T3 ES2977953 T3 ES 2977953T3
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ES
Spain
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tablet
acid
enteric
acetylsalicylic acid
mentioned
Prior art date
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Active
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ES16830578T
Other languages
English (en)
Inventor
Arisa Maeda
Yuichi Sugiyama
Yoshihiro Uchiyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona un comprimido en el que la estabilidad de los ingredientes activos (un bloqueador de ácido competitivo de iones de potasio y ácido acetilsalicílico) es alta y las actividades farmacológicas de los ingredientes activos pueden ejercerse de manera estable y rápida después de la administración del comprimido. La presente invención se refiere a un comprimido con recubrimiento entérico que tiene un núcleo interno y una capa externa, en el que el núcleo interno contiene ácido acetilsalicílico y la capa externa contiene un bloqueador de ácido competitivo de iones de potasio que no está recubierto entéricamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un comprimido que contiene un bloqueador de ácido competitivo con potasio (de aquí en adelante abreviado a veces como "P-CAB"), a saber, vonoprazán, y ácido acetilsalicílico como ingredientes activos. Más en particular, la presente invención se refiere a un comprimido con una estabilidad superior a los ingredientes activos antes mencionados y que expresa efectos farmacológicos de forma estable y rápida después de la administración.
(Antecedentes de la invención)
A veces ocurre que dosis bajas de ácido acetilsalicílico administradas para suprimir trombos y/o embolización (terapia antiplaquetaria) en enfermedades cerebrovasculares y circulatorias inducen úlcera gástrica o úlcera duodenal. Dado que la interrupción de la administración de ácido acetilsalicílico puede provocar trombos y/o embolización, se considera importante continuar la administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico mientras se suprime la aparición de úlcera.
Aunque el ácido acetilsalicílico también se conoce como fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y se usa principalmente para el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden causar úlcera gástrica o úlcera duodenal. En particular, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis y similares, la interrupción de la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos puede resultar difícil, dado que degrada notablemente la calidad de vida (CDV). Por lo tanto, se considera importante continuar la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos mientras se suprime la aparición de úlcera.
Por otra parte, dado que los inhibidores de la bomba de protones de compuestos de bencimidazol tales como lansoprazol, omeprazol y similares (de aquí en adelante abreviados a veces como "IBP") tienen una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, una acción protectora de la mucosa gástrica y similares y, por lo tanto, se han usado ampliamente como agentes terapéuticos para la úlcera péptica y similares. En los últimos años, los bloqueadores de ácido competitivos con potasio han estado atrayendo la atención como medicamentos que suprimen eficazmente la secreción de ácido gástrico y mejoran la inestabilidad en condiciones ácidas, las variaciones en los efectos basadas en polimorfismos de enzimas metabólicas y la interacción entre fármacos, que son los problemas de los inhibidores de la bomba de protones conocidos. En particular, en cuanto a las preparaciones de vonoprazán, en Japón, se aprobó la eficacia de la "inhibición de la recurrencia de la úlcera gástrica o úlcera duodenal mediante la administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico" y la "supresión de la recurrencia de la úlcera gástrica o úlcera duodenal mediante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos" y se han demostrado efectos clínicos para la supresión del inicio de la úlcera gástrica o úlcera duodenal causada por la administración de ácido acetilsalicílico.
El documento de patente 1 (WO 97/25064) divulga una forma de dosificación farmacéutica para administración oral que contiene un inhibidor de la bomba de protones sensible a los ácidos protegido con una capa de recubrimiento entérico, al menos un tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable cuando se desee, que se caracteriza por ser una forma de dosificación unitaria fija.
El documento de patente 2 (WO 2007/064274) divulga una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende, como ingredientes activos, un inhibidor de la bomba de protones sensible a los ácidos junto con ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo y además opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, que se caracteriza porque la forma de dosificación está en la forma de una forma de dosificación de combinación fija oral que comprende un grupo de unidades físicas separadas que comprenden el inhibidor de la bomba de protones susceptible a los ácidos y una o más unidades físicas separadas que comprenden el ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo, y en donde al menos el inhibidor de la bomba de protones está protegido por una capa de recubrimiento entérico.
El documento de patente 3 (WO 2005/076987) divulga una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil en ácido; (b) al menos un agente tampón en una cantidad suficiente para aumentar el pH del fluido gástrico hasta un pH que prevenga la degradación ácida de al menos parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico; y (c) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
El documento de patente 4 (WO 2002/098352) divulga una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria adecuada para la administración oral a un paciente, que comprende: (a) un inhibidor de ácido presente en una cantidad eficaz para elevar el pH gástrico de dicho paciente hasta al menos 3,5 tras la administración de una o más de dichas formas de dosificación unitarias; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en dicho paciente tras la administración de una o más de dichas formas de dosificación unitaria; y en donde dicha forma de dosificación unitaria proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor de ácido seguido de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo, es decir, el inhibidor de ácido se libera antes, el pH en el estómago se eleva a al menos 3,5 y se libera el fármaco antiinflamatorio no esteroideo cubierto con un recubrimiento entérico.
El documento de patente 5 (WO 2013/081177) divulga un comprimido recubierto en seco que tiene un núcleo interno y una capa externa, en donde el núcleo interno es un comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico y la capa externa es un gránulo fino entérico que contiene un inhibidor de la bomba de protones.
El documento de patente 6 (US 2005/249811) divulga un comprimido en que está presente un AINE en un núcleo con recubrimiento entérico; y un inhibidor de ácido en una o más capas fuera de dicho núcleo. Además, el vonoprazán y el ácido acetilsalicílico ya están disponibles comercialmente, cada uno como agente único. Sin embargo, no se conocen comprimidos que contengan tanto P-CAB como vonoprazán y similares y ácido acetilsalicílico.
[Lista de documentos]
[Documentos de patente]
documento de patente 1: WO 97/25064
documento de patente 2: WO 2007/064274
documento de patente 3: WO 2005/076987
documento de patente 4: WO 2002/098352
documento de patente 5: WO 2013/081177
documento de patente 6: US 2005/249811
[COMPENDIO DE LA INVENCIÓN]
[Problemas a resolver por la invención]
Clínicamente, es extremadamente útil proporcionar una preparación que contenga tanto P-CAB como ácido acetilsalicílico como ingredientes activos (agente de combinación, también llamado agente compuesto). Sin embargo, la puesta en práctica de una preparación que contiene varios ingredientes activos no es fácil en comparación con preparaciones que contienen un solo ingrediente activo. Por ejemplo, es necesario controlar la composición de la preparación de tal manera que la tasa de disolución del ingrediente activo se optimice tras la puesta en práctica de la preparación, dado que la tasa de disolución del ingrediente activo de la preparación puede influir en el perfil de eficacia con el tiempo después de la administración. Sin embargo, en el caso de un agente de combinación, es necesario optimizar la tasa de disolución de cada ingrediente activo y la dificultad farmacéutica es alta. Además, también es necesario suprimir los efectos adversos causados por la interacción de varios ingredientes activos contenidos en el agente de combinación, por ejemplo, degradación de la conservación o estabilidad química (descomposición con el tiempo y reducción de la actividad de los ingredientes activos y similares), disminución de la estabilidad de la disolución (cambio del patrón de disolución del ingrediente activo con el tiempo y similares) y similares.
Además, el desarrollo de un comprimido que pueda tomarse fácilmente manteniendo la comodidad de manejo, que es la característica del comprimido, es deseable junto con el envejecimiento de la población y/o el cambio en el entorno de vida.
[Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y han encontrado que un comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico como núcleo interno y que contiene P-CAB, concretamente vonoprazán, en una capa externa del mismo muestra una alta estabilidad de los ingredientes activos (ácido acetilsalicílico y P-CAB), y que los efectos farmacológicos de los ingredientes activos se expresan de manera estable y rápida después de la administración, lo que dio como resultado la terminación de la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona un comprimido que comprende un núcleo interno y una capa externa, en donde el núcleo interno es un comprimido con recubrimiento entérico que comprende ácido acetilsalicílico, y la capa externa comprende un bloqueador de ácido competitivo con potasio libre de recubrimiento entérico y ácido fumárico, en donde el bloqueador de ácido competitivo con potasio es 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazán) o una sal de la misma, y en donde la relación de contenido de P-CAB y ácido fumárico (P-CAB:ácido fumárico) es de 1:0,001 a 1:0,01 en una relación en peso. La presente invención proporciona además un método para producir el comprimido antes mencionado que comprende pulverizar una solución o suspensión que comprende un bloqueador de ácido competitivo con potasio sobre un comprimido con recubrimiento entérico que comprende ácido acetilsalicílico (cuando el comprimido con recubrimiento entérico antes mencionado comprende además una capa intermedia, el comprimido con recubrimiento entérico que comprende ácido acetilsalicílico y después de recubrir la capa intermedia).
[Efecto de la invención]
Dado que el comprimido de la presente invención contiene (1) P-CAB que tiene una fuerte acción supresora de la secreción ácida, concretamente vonoprazán, y (2) ácido acetilsalicílico útil como agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades cerebrovasculares o circulatorias, por ejemplo, un inhibidor de trombos y/o embolización para angina de pecho (angina de pecho estable crónica, angina de pecho inestable), infarto de miocardio; un agente profiláctico y/o terapéutico para el trastorno cerebrovascular isquémico (ataque isquémico transitorio (AIT), infarto cerebral); un inhibidor de trombos y/o embolización usado después de una cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) o una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP); o un agente profiláctico y/o terapéutico para la enfermedad de Kawasaki (incluyendo secuelas cardiovasculares debidas a la enfermedad de Kawasaki), el comprimido de la presente invención se puede administrar con el fin de tratar la úlcera gástrica o la úlcera duodenal o suprimir la aparición de estas, mientras se continúa la administración de ácido acetilsalicílico.
Además, dado que el ácido acetilsalicílico también se puede usar como un tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo principalmente para el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación, el comprimido de la presente invención se puede administrar con el fin de tratar la úlcera gástrica o duodenal o suprimir la aparición de estas, mientras se continúa la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
El comprimido de la presente invención se puede tomar fácilmente manteniendo la comodidad de manejo.
Además, el comprimido de la presente invención es superior en la estabilidad de conservación y propiedad de disolución de los ingredientes activos (ácido acetilsalicílico y P-CAB), y el efecto farmacológico del ingrediente activo se expresa de manera estable y rápida después de la administración del comprimido de la presente invención.
(Descripción detallada de la invención)
La presente invención se explica en detalle a continuación.
El comprimido de la presente invención tiene un núcleo interno y una capa externa y se caracteriza porque el núcleo interno es un "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" y la capa externa contiene "P-CAB libre de recubrimiento entérico, en donde el P-CAB es vonoprazán o una sal del mismo".
(1) "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico"
El "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" en el comprimido de la presente invención contiene 1) ácido acetilsalicílico, 2) aditivo opcionalmente añadido, y 3) componente de recubrimiento entérico y constituye el núcleo interno del comprimido.
El "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" se puede producir mezclando 1) ácido acetilsalicílico y 2) un aditivo opcionalmente añadido y formar un comprimido de la mezcla para dar un "comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico", y cubriendo el mismo con 3) un componente de recubrimiento entérico.
El ácido acetilsalicílico se puede producir mediante un método de producción conocido per se, por ejemplo, haciendo reaccionar fenol con dióxido de carbono e hidróxido de sodio a alta temperatura y alta presión. para formar una sal de disodio de ácido salicílico, neutralizando la misma con ácido sulfúrico diluido, haciendo reaccionar la misma con anhídrido acético para acetilación y similares, y usarse. Además, también se pueden usar productos proporcionados por cualquier empresa.
Como se usa en el presente documento, "recubrimiento" no se limita a cubrir toda la superficie de la diana que se va a recubrir (comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico). También significa no sólo cubrir parcialmente el mismo, cubrir cuando la diana a recubrir adsorbe o absorbe un componente de recubrimiento entérico o cubrir el comprimido de núcleo en el núcleo interno, sino también cubrir un único ingrediente activo de ácido acetilsalicílico o gránulos finos o gránulos que contienen el mismo para dar un comprimido con recubrimiento entérico.
El contenido de ácido acetilsalicílico en el comprimido de la presente invención es generalmente de aproximadamente 70 - aproximadamente 400 mg por comprimido. Como fármaco antiinflamatorio no esteroideo, el contenido de ácido acetilsalicílico en el comprimido de la presente invención es generalmente de aproximadamente 250 -aproximadamente 400 mg por comprimido cuando se pretende principalmente tratar el dolor, la fiebre o la inflamación.
Por otro lado, cuando el objetivo principal es la supresión de trombos y/o embolización (terapia antiplaquetaria) y similares en enfermedades cerebrovasculares y circulatorias, el contenido de ácido acetilsalicílico en el comprimido de la presente invención es generalmente de aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg (preferiblemente aproximadamente 100 mg) por comprimido.
Además, el contenido de ácido acetilsalicílico es generalmente de aproximadamente 10 - aproximadamente 60 % en peso con respecto a la cantidad total del comprimido de la presente invención (es decir, el comprimido final que contiene la capa externa y similares).
Como el "aditivo opcionalmente añadido" antes mencionado, se usan un excipiente, disgregante, fluidizante, aglutinante, tensioactivo, lubricante y similares.
Los ejemplos del "excipiente" antes mencionado incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares. Un tipo de estos excipientes se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación. El contenido del "excipiente" es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 20 % en peso, con respecto a la cantidad total de "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico".
Los ejemplos del "disgregante" antes mencionado incluyen carmelosa, croscarmelosa de sodio, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación. En particular, desde el aspecto de la propiedad de disgregación del comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico y la mejora de la estabilidad del ácido acetilsalicílico, se usa preferiblemente carmelosa. El contenido del "disgregante" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 -aproximadamente 10 % en peso, con respecto a la cantidad total de "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico".
Los ejemplos del "fluidizante" antes mencionado incluyen ácido silícico anhidro ligero, dióxido de silicio hidratado, talco, ácido esteárico y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación. El contenido del "fluidizante" es generalmente de 0 - aproximadamente 10 % en peso con respecto a la cantidad total del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico".
Los ejemplos del "aglutinante" antes mencionado incluyen hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación. El contenido del "aglutinante" es generalmente de 0 - aproximadamente 10 % en peso con respecto a la cantidad total del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico".
Los ejemplos del "tensioactivo" antes mencionado incluyen laurilsulfato de sodio, polioxietilen-polioxipropilenglicol, polisorbato 80 y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
Los ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen aceite hidrogenado, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, polisorbato 80 y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
Aquí, dado que los lubricantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y similares muestran poca compatibilidad con el ácido acetilsalicílico, el comprimido de núcleo en el núcleo interno del comprimido de la presente invención preferiblemente no contiene los lubricantes antes mencionados tales como ácido esteárico, estearato de magnesio y similares.
Como el aditivo antes mencionado, se usan preferiblemente excipientes, disgregantes, aglutinantes y similares.
La mezcla de ácido acetilsalicílico y un aditivo se efectúa uniformemente usando un polvo de ácido acetilsalicílico, o un producto de premezcla de ácido acetilsalicílico y un excipiente (por ejemplo, producto de granulación seca de ácido acetilsalicílico y almidón de maíz (ácido acetilsalicílico:almidón de maíz = 90:10 (relación en peso))). Para evitar problemas de formación de comprimidos y una mala fluidez, es deseable mezclar uniformemente el producto de granulación de ácido acetilsalicílico que tenga un tamaño de partícula grande y una fluidez superior con otros aditivos y formar un comprimido del mismo para producir un comprimido de núcleo que contenga ácido acetilsalicílico.
El "mezclado" del ácido acetilsalicílico y el aditivo se efectúa mediante un método de mezclado generalmente usado, por ejemplo, mezclado, amasado, granulación y similares. El "mezclado" se efectúa usando un aparato tal como un granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX), un amasador universal (fabricado por HATA TEKKOSHO CO., LTD.), un granulador de lecho fluido LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (fabricados por POWREX), un mezclador de tipo V, un mezclador de tambor y similares.
La "formación de comprimidos" se efectúa mediante formación de comprimidos de un solo punzón usando Autograph (fabricado por Shimadzu Corporation) y similares, o una máquina de formación de comprimidos giratoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., o fabricada por HAt A TEKKOSHO CO., LTD.) y similares.
Como el "componente de recubrimiento entérico" para cubrir el "comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico", se usan bases de polímero entérico dispersables en agua tales como celulosa acetato ftalato (CAP (nombre comercial; Aquateric fabricado por FMC) y similares), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HP-55 (nombre comercial; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y similares), hidroximetilcelulosa acetato succinato, copolímero de ácido metacrílico, (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik), Kollicoat MAE30DP (nombre comercial; fabricado por BASF), POLYQUID PA30 (nombre comercial; fabricado por Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y similares), carboximetilcelulosa, goma laca y similares; sustratos de liberación sostenida tales como copolímero de metacrilato (por ejemplo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial); fabricado por Evonik) y similares), copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS (Eudragit RL30D (nombre comercial; fabricado por Evonik), Eudragit RS30D (nombre comercial; fabricado por Evonik) y similares) y similares) y similares; polímeros solubles en agua tales como polímero soluble en etanol soluble en agua (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa (de aquí en adelante a veces se indica como HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares), polímero soluble en agua insoluble en etanol (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (de aquí en adelante a veces se indica como HPMC), metilcelulosa, carmelosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, polivinilalcohol, alginato de sodio, goma guar y similares) y similares; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol, monoglicérido acetilado, triacetina, aceite de ricino y similares, y similares. Un tipo de estos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
Como la "base de polímero entérico dispersable en agua" antes mencionada, es preferible un copolímero de ácido metacrílico tal como un copolímero de ácido metacrílico LD y similares. El contenido de la "base de polímero entérico dispersable en agua" es generalmente de aproximadamente 3 - aproximadamente 20 % en peso con respecto a la cantidad total de "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico".
Como el "sustrato de liberación sostenida" antes mencionado, es preferible un copolímero de metacrilato tal como un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y similares. El contenido del "sustrato de liberación sostenida" es generalmente de aproximadamente 0,3 - aproximadamente 1,0 % en peso con respecto a la cantidad total del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico". El contenido del "sustrato de liberación sostenida" es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 15 partes en peso, por 100 partes en peso de la base de polímero entérico dispersable en agua.
Como el "plastificante" antes mencionado, son preferibles el citrato de trietilo y similares. El contenido del "fluidizante" es generalmente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 3,0 % en peso con respecto a la cantidad total del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico". El contenido del "plastificante" es preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 30 partes en peso por 100 partes en peso de la base de polímero entérico dispersable en agua.
Como componente de recubrimiento entérico que constituye la capa de recubrimiento entérico del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico", se usa preferiblemente un agente de recubrimiento que contiene una base de polímero entérico dispersable en agua y un sustrato de liberación sostenida. En particular, se usa deseablemente un agente de recubrimiento de una mezcla de un copolímero de ácido metacrílico tal como copolímero de ácido metacrílico LD y similares, y un copolímero de metacrilato tal como copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y similares en una proporción dada.
Por ejemplo, una relación de contenido preferible de copolímero de ácido metacrílico tal como copolímero de ácido metacrílico LD y similares, y copolímero de metacrilato tal como copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y similares (copolímero de ácido metacrílico (en particular copolímero de ácido metacrílico LD):copolímero de metacrilato (en particular copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo)) es preferiblemente de aproximadamente 85:15 - aproximadamente 95:5, en particular aproximadamente 9:1, en una relación en peso.
El "componente de recubrimiento entérico" antes mencionado puede contener diversos aditivos tales como tensioactivo, lubricante, ajustador de pH y similares, además de la base de polímero entérico dispersable en agua, sustrato de liberación sostenida, polímero soluble en agua y plastificante antes mencionados.
Los ejemplos del "tensioactivo" antes mencionado incluyen polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, laurilsulfato de sodio y similares, preferiblemente en particular polisorbato y laurilsulfato de sodio. El contenido del "tensioactivo" es generalmente aproximadamente 1 - aproximadamente 5 % en peso con respecto a la cantidad total del componente de recubrimiento entérico.
Los ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen talco, monoestearato de glicerol y similares, preferiblemente en particular monoestearato de glicerol. El contenido del "lubricante" es generalmente de aproximadamente 1 -aproximadamente 30 % en peso con respecto a la cantidad total de componentes de recubrimiento entérico.
Los ejemplos del "ajustador de pH" antes mencionado incluyen anhídrido cítrico. El contenido del "ajustador de pH" es generalmente de 0 - aproximadamente 2 % en peso con relación a la cantidad total de los componentes de recubrimiento entérico.
La relación del componente de recubrimiento entérico al "comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico" puede seleccionarse del intervalo capaz de controlar la resistencia al ácido del ácido acetilsalicílico y la propiedad de disolución. Por ejemplo, es generalmente de aproximadamente 3 - aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso del comprimido de núcleo antes mencionado.
La "capa de recubrimiento entérico" que se va a formar sobre el "comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico" se puede formar con varias capas, y la combinación de diversas capas de recubrimiento distintas de la capa de recubrimiento entérico tal como la capa de recubrimiento para el recubrimiento inferior y similares se puede seleccionar apropiadamente según sea necesario.
El "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" antes mencionado se puede producir cubriendo un "comprimido de núcleo que contiene ácido acetilsalicílico" con un "componente de recubrimiento entérico" mediante un método de recubrimiento conocido.
Si bien el método de recubrimiento antes mencionado no está en particular limitado, por ejemplo, se puede efectuar pulverizando una solución de recubrimiento que contiene los componentes de recubrimiento entérico sobre un comprimido de núcleo usando una máquina de recubrimiento tal como una máquina de recubrimiento de película y similares.
Como solución de recubrimiento antes mencionada para recubrimiento entérico se usa, por ejemplo, una mezcla de los componentes de recubrimiento entérico tales como la base de polímero entérico dispersable en agua, el sustrato de liberación sostenida, el polímero soluble en agua, plastificante, tensioactivo, lubricante, ajustador de pH y similares. La mezcla puede ser una solución o dispersión y puede prepararse usando agua o un disolvente orgánico tal como etanol y similares, o una solución mixta de estos. La concentración de los componentes poliméricos tales como base polimérica entérica dispersable en agua, sustrato de liberación sostenida y polímero soluble en agua y similares en la mezcla es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 50 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 % en peso.
Además, el comprimido de la presente invención tiene opcionalmente una capa intermedia entre el núcleo interno y la capa externa. La "capa intermedia" es una capa de recubrimiento formada según sea necesario en el exterior de la capa de recubrimiento entérico del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" en el núcleo interno.
En el comprimido de la presente invención, la capa intermedia antes mencionada contiene un polímero soluble en agua.
Los ejemplos del "polímero soluble en agua" contenido en la capa intermedia incluyen polímero soluble en agua soluble en etanol (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares), polímero soluble en agua insoluble en etanol (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, carmelosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, polivinilalcohol, alginato de sodio, goma guar y similares) y similares. Un tipo de estos polímeros solubles en agua se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
Para el objeto de la presente invención, como polímero soluble en agua contenido en la capa intermedia, se usan preferiblemente uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilalcohol e hidroxipropilmetilcelulosa.
El contenido del "polímero soluble en agua" en la capa intermedia es generalmente de aproximadamente 70 -aproximadamente 95 % en peso.
En el comprimido de la presente invención, la capa intermedia puede contener un lubricante y similares además del "polímero soluble en agua" antes mencionado.
Los ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de glicerol, polietilenglicol, ácido esteárico, aceite hidrogenado y similares.
El contenido del lubricante en la capa intermedia es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 % en peso.
La capa intermedia puede recubrirse en el exterior de la capa de recubrimiento entérico del "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" en el núcleo interno mediante un método de recubrimiento general. Por ejemplo, se puede usar un método para pulverizar una solución de recubrimiento en película que contiene el polímero soluble en agua antes mencionado y un lubricante sobre la superficie del comprimido con recubrimiento entérico antes mencionado usando una máquina de recubrimiento de película, un método para recubrimiento por pulverización mediante un método de recubrimiento en lecho fluido y similares, y similares.
Cuando el comprimido de la presente invención tiene una "capa intermedia" entre el núcleo interno y la capa externa, el efecto a prueba de humedad del núcleo interno se refuerza y, por lo tanto, se espera una mejora de la estabilidad de conservación de la preparación.
En la presente memoria descriptiva, el "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" y el "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico que tiene una capa intermedia" se denominan a veces el "comprimido de núcleo interno".
(2) "capa externa que contiene P-CAB libre de recubrimiento entérico"
(2)-1: bloqueador de ácido competitivo con potasio (P-CAB)
En la presente invención, se puede mencionar como P-CAB, a diferencia de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) anteriores, un compuesto estable al ácido, que inhibe reversiblemente la H+,K+-ATPasa (bomba de protones) en la etapa final de la secreción de ácido en las células de la pared del estómago de manera competitiva con el ion potasio sin requerir activación por un ácido, y que muestra una acción supresora de la secreción ácida, o una sal del mismo. Como tal compuesto, se pueden mencionar los siguientes.
[A] Compuestos divulgados en los documentos WO 2006/036024, WO 2007/026916, WO 2008/108380, WO 2010/024451 y WO 2010/110378, por ejemplo,
1 -{5-(2-fluorofenil)-1 -[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1 -[4-fluoro-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina,
N-metil-1 -[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina,
1 -[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metanamina,
1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazán),
N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina,
1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(4-metilpiridin-2-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(5-fluoropiridin-2-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(4-metoxipiridin-2-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina,
1 -{5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 -(2-fluoropiridin-3-il)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina,
1 -{1 -(2-fluoropiridin-3-il)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina,
1 -{1 -(2-fluoropiridin-3-il)-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina,
3-({1-(2-fluoropiridin-3-il)-3-[(metilamino)metil]-1 H-pirazol-5-il}sulfonil)benzonitrilo,
o una sal de los mismos (en lo sucesivo, un grupo de estos compuestos se abrevia como "Grupo A");
[B] 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina (revaprazán (YH1885)) o una sal del mismo;
[C] compuestos divulgados en el documento EP-A-1784404, por ejemplo,
1 -bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina,
1 -(3-fluorobencil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina, YH4808, o una sal de los mismos;
[D] compuestos divulgados en el documento EP-A-2452680 o la patente de EE. UU. n° 8648080, por ejemplo, (S)-(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1 H-bencimidazol-6-carboxamida , (-)-1-(2-metoxietil)-N,N,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida,
8-[{2,6-dimetilbencil}amino]-N-[2-hidroxietil]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
7-{[(4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]oxi}-N,N,2-trimetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (tegoprazán (RQ-4)), RQ-774,
o una sal de los mismos;
[E] 7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1 -{[(1 S,2S)-2-metilciclopropil]metil}-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazina (CS-526). Como se usa en la presente invención, el P-CAB es 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazán) o una sal del mismo (en particular, fumarato de vonoprazán).
Los ejemplos de la sal antes mencionada incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal metálica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares.
Los ejemplos preferibles de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibencililetilendiamina y similares.
Los ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Los ejemplos preferibles de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido oleico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, anhídrido cítrico, anhídrido maleico, ácido ftálico, anhídrido ftálico, ácido málico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
(2)-2: "capa externa que contiene P-CAB libre de recubrimiento entérico"
El P-CAB antes mencionado es estable a los ácidos. Para expresar rápidamente la eficacia del mismo, el P-CAB contenido en la capa externa está libre de un recubrimiento entérico en el comprimido de la presente invención.
En el comprimido de la presente invención, el P-CAB libre de recubrimiento entérico está contenido en la capa externa. La "capa externa" antes mencionada se forma fuera del comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico en el núcleo interno (cuando la capa intermedia está presente entre el núcleo interno y la capa externa, se forma fuera de la capa intermedia). La capa externa contiene ácido fumárico y puede contener otro aditivo además de P-CAB.
El contenido de P-CAB es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 70 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 3 - aproximadamente 70 % en peso, en la "capa externa", y generalmente de aproximadamente 3 - aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 10 % en peso, con relación a la cantidad total del comprimido de la presente invención.
Los ejemplos del "aditivo" antes mencionado incluyen "excipiente" tal como alcohol de azúcar soluble en agua y similares.
El "alcohol de azúcar soluble en agua" antes mencionado significa alcohol de azúcar que requiere, cuando se añade 1 g del mismo al agua y se disuelve en aproximadamente 30 min agitando vigorosamente la mezcla durante 30 s a 20 °C cada 5 min, menos de 30 ml de agua para disolución.
Los ejemplos del "alcohol de azúcar soluble en agua" incluyen sorbitol, manitol, maltitol, sacáridos de almidón reducidos, xilitol, paratinosa reducida, eritritol y similares. Se puede usar un tipo de estos solos o también se pueden usar dos o más tipos (preferiblemente 2 - 3 tipos) de los mismos como una mezcla en una relación adecuada.
Como "alcohol de azúcar soluble en agua", se pueden mencionar preferiblemente manitol, xilitol, eritritol, se mencionan además preferiblemente manitol y eritritol y se puede mencionar preferiblemente en particular manitol (en particular D-manitol). Como eritritol, se usa generalmente uno producido mediante fermentación con levadura y similares usando glucosa como material de partida y que tiene un tamaño de partícula de malla 50 o inferior. El eritritol se puede obtener como un producto disponible comercialmente (fabricado por B Food Science Co., Ltd., etc.).
Los ejemplos del "excipiente" antes mencionado incluyen alcohol de azúcar soluble en agua y, por ejemplo, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, lactosa, sacarosa, almidón, almidón de maíz, ácido silícico anhidro ligero, aluminometasilicato de magnesio y similares. Un tipo de estos excipientes se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
El contenido del "excipiente" antes mencionado en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 30 -aproximadamente 90 % en peso.
En el comprimido de la presente invención, la capa externa contiene un ajustador de pH, concretamente ácido fumárico, como aditivo. Cuando sea necesario, también pueden estar contenidos aglutinante, lubricante, agente protector de la luz, colorante, disgregante, corrector, edulcorante, aroma y similares.
Los ejemplos adicionales del "ajustador de pH" antes mencionado incluyen ácido orgánico y similares, tales como ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido oleico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, anhídrido cítrico, anhídrido maleico, anhídrido ftálico, ácido málico y similares. De los ácidos orgánicos, se usan preferiblemente ácidos carboxílicos tales como ácido sórbico, ácido maleico, ácido oleico, ácido succínico, ácido tartárico y similares, y son más preferibles el ácido succínico, el ácido tartárico y similares.
En compuestos de P-CAB que tienen un grupo amino primario o secundario, estos ácidos orgánicos pueden prevenir una reacción de un grupo amino con un compuesto carbonilo a o p-insaturado, por lo que contribuyen a la estabilización de la preparación.
Un tipo de estos ácidos orgánicos se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
En el comprimido de la presente invención, el contenido del ácido orgánico en la capa externa es generalmente de 0,001 - 1,0 % en peso, preferiblemente de 0,01 - 0,5 % en peso.
Los ejemplos del "aglutinante" antes mencionado incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares.
El contenido del "aglutinante" antes mencionado en la capa externa es generalmente de aproximadamente 1 -aproximadamente 15 % en peso.
Los ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de glicerol, polietilenglicol, ácido esteárico, aceite hidrogenado y similares.
El contenido del "lubricante" antes mencionado en la capa externa es generalmente de aproximadamente 0,1 -aproximadamente 3 % en peso.
Los ejemplos del "agente protector de la luz" antes mencionado incluyen óxido de titanio (TiO2) y similares.
El contenido del "agente protector de la luz" antes mencionado en la capa externa es generalmente de aproximadamente 0 - aproximadamente 3 % en peso.
Los ejemplos del "colorante" antes mencionado incluyen colorantes alimentarios tales como colorante alimentario amarillo N.° 5, colorante alimentario rojo N.° 2, colorante alimentario azul N.° 2 y similares; lacas colorantes alimentarios; pigmentos de coloración tales como óxido férrico amarillo, óxido de hierro rojo y similares, y similares. El contenido del "lubricante" antes mencionado en la capa externa es generalmente de aproximadamente 0 -aproximadamente 3 % en peso.
Como el "disgregante" antes mencionado, se puede usar un disgregante usado convencionalmente en el campo farmacéutico. Los ejemplos de los mismos incluyen (1) crospovidona (por ejemplo, Kollidon CL-F (fabricado por BASF)), (2) un disgregante llamado superdisgregante tal como croscarmelosa de sodio (fabricada por FMC-Asahi Kasei Corporation), carmelosa de calcio (fabricada por GOTOKU CHEMICAL CO ., LTD.) y similares, (3) carboximetilalmidón de sodio (por ejemplo, fabricado por Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), (4) hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (por ejemplo, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .), (5) almidón de maíz y similares.
Como la "crospovidona", se puede usar cualquier polímero reticulado que tenga de nombre químico homopolímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona, incluyendo polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolímero de 1 -vinil-2-pirrolidinona. Ejemplos específicos de los mismos incluyen Kollidon CL (fabricado por BASF), Kollidon CL-F (fabricado por BASF), Polyplasdone XL (fabricado por ISP), Polyplasdone XL-10 (fabricado por ISP), Polyplasdone INF-10 (fabricado por ISP) y similares.
El contenido del "disgregante" antes mencionado en la capa externa es generalmente de 0 - aproximadamente 15 % en peso.
Los ejemplos del "corrector" antes mencionado incluyen ácido cítrico (anhídrido cítrico), ácido tartárico, ácido málico y similares.
Los ejemplos del "edulcorante" antes mencionado incluyen sacarina de sodio, glicirricinato de dipotasio, aspartamo, estevia, taumatina y similares.
El "aroma" antes mencionado puede ser cualquiera de sustancias sintéticas y sustancias de origen natural y, por ejemplo, se pueden mencionar limón, lima, naranja, mentol, fresa y similares.
En el comprimido de la presente invención, la "capa externa" es preferiblemente una composición que contiene PCAB, es decir, vonoprazán o una sal del mismo; ácido fumárico; uno o más tipos de excipientes seleccionados del grupo que consiste en alcohol de azúcar soluble en agua tal como manitol, eritritol y similares, celulosa cristalina y carboximetilcelulosa; un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa y similares; y un lubricante tal como estearato de magnesio y similares.
Para conferir una función de matizado y/o una función a prueba de humedad, o para enmascarar el sabor amargo, el comprimido de la presente invención opcionalmente tiene además una "capa de recubrimiento" en el exterior de la capa externa (de aquí en adelante la "capa de recubrimiento" a veces se denomina como una "capa de sobrerrecubrimiento").
La capa de sobrerrecubrimiento contiene uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en un polímero soluble en agua y un lubricante.
Los ejemplos del "polímero soluble en agua" antes mencionado incluyen polímero soluble en agua soluble en etanol (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares), polímero soluble en agua insoluble en etanol (por ejemplo, derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, carmelosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, polivinilalcohol, alginato de sodio, goma guar y similares) y similares. Un tipo de estos polímeros solubles en agua se puede usar solo o también se pueden usar dos o más tipos de los mismos en combinación.
Como polímero soluble en agua, son preferibles uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilalcohol e hidroxipropilmetilcelulosa.
El contenido del "polímero soluble en agua" en la capa de sobrerrecubrimiento es generalmente de aproximadamente 30 - aproximadamente 90 % en peso.
Los ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de glicerol, polietilenglicol, ácido esteárico, aceite hidrogenado y similares.
El contenido del "lubricante" en la capa de sobrerrecubrimiento es generalmente de aproximadamente 5 -aproximadamente 40 % en peso.
La capa de sobrerrecubrimiento puede contener además un agente protector de la luz tal como óxido de titanio (TiO2) y similares; un tensioactivo tal como laurilsulfato de sodio, polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno y similares; y un agente dispersante tal como éster de ácido graso de glicerol y similares.
En particular, desde los aspectos de mejora de la propiedad de matizado y enmascaramiento del sabor amargo del comprimido, el comprimido de la presente invención tiene preferiblemente una capa de sobrerrecubrimiento, y la capa de sobrerrecubrimiento contiene preferiblemente el polímero soluble en agua y agente protector de la luz antes mencionados.
La capa de sobrerrecubrimiento se forma aplicando una solución de sobrerrecubrimiento obtenida disolviendo o suspendiendo un polímero soluble en agua, un lubricante y similares en un disolvente tal como agua y similares sobre la capa externa del comprimido de la presente invención mediante un método de recubrimiento general (por ejemplo, un método para pulverizar la solución de recubrimiento sobre la superficie de la capa externa del comprimido de la presente invención mediante el uso de una máquina de recubrimiento de película, un método para recubrimiento por pulverización mediante un método de recubrimiento en lecho fluido y similares).
(3) Método de producción del comprimido de la presente invención.
El comprimido de la presente invención se puede producir recubriendo el "comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico" en el núcleo interno con una capa intermedia cuando se desee, y pulverizando una solución o suspensión que contiene P-CAB, es decir, vonoprazán, mediante un método conocido per se.
La "solución o suspensión que contiene P-CAB" se prepara disolviendo o suspendiendo P-CAB y un excipiente tal como alcohol de azúcar soluble en agua y similares, y un aditivo tal como ajustador de pH, aglutinante, lubricante, agente protector de la luz y similares cuando se desea en un disolvente tal como agua y similares, y se usa como una solución de recubrimiento para la capa externa. La solución de recubrimiento antes mencionada se puede pulverizar sobre el comprimido de núcleo interno (comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico, o comprimido con recubrimiento entérico antes mencionado que contiene ácido acetilsalicílico y recubierto además con una capa intermedia) mediante un método general (por ejemplo, método para pulverizar sobre la superficie de un comprimido mediante el uso de una máquina de recubrimiento de película, recubrimiento por pulverización que incluye el método de recubrimiento en lecho fluido y similares, y similares). Además, cuando sea necesario, se puede formar un recubrimiento de la capa de sobrerrecubrimiento antes mencionada en el exterior de la capa externa.
Además, el comprimido de la presente invención también se puede producir mezclando P-CAB y un aditivo tal como excipientes y similares, añadiendo, cuando se desee, otro aditivo tal como aglutinante y similares, granulando la mezcla para dar un polvo granulado de capa externa, luego mezclando con el componente de la mezcla de capa externa tal como otro excipiente y similares para dar un polvo mezclado de capa externa, y formando un comprimido del polvo mezclado de capa externa con el comprimido de núcleo interno (comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico o el comprimido con recubrimiento entérico antes mencionado que contiene ácido acetilsalicílico en que la capa intermedia se recubre adicionalmente).
Por ejemplo, un aditivo tal como aglutinante, ajustador de pH y similares se disuelve o suspende en un disolvente tal como agua y similares para preparar una solución de recubrimiento, que es se pulveriza sobre una mezcla de P-CAB y un excipiente tal como alcohol de azúcar soluble en agua, celulosa cristalina y similares, y la mezcla se granula para dar polvo granulado de capa externa. Luego, el polvo granulado de capa externa antes mencionado y otro componente constituyente de la capa externa, tal como un excipiente tal como celulosa cristalina y similares, lubricante y similares, se mezclan para dar un polvo mezclado de capa externa. Luego, el comprimido de núcleo interno (comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico, o comprimido con recubrimiento entérico antes mencionado que contiene ácido acetilsalicílico en el que se recubre adicionalmente la capa intermedia), y el polvo mezclado de capa externa antes mencionado, forman un comprimido recubierto en seco, con lo que puede producirse el comprimido de la presente invención.
El comprimido obtenido mediante formación de comprimidos puede recubrirse adicionalmente con la capa de sobrerrecubrimiento antes mencionada, cuando sea necesario, sobre el exterior de la capa externa.
El "mezclado" en la etapa de producción antes mencionada se efectúa mediante un método de mezclado usado generalmente. El "mezclado" se efectúa usando un aparato tal como un granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX), un granulador de lecho fluido LAB-1, FD-3s , FD-WSG-60 (todos fabricados por POWr Ex ), FLO-5 M (fabricado por Freund Corporation), un mezclador de tipo V, un mezclador de tambor y similares.
Para la producción de un polvo granulado de capa externa, se usa un método de granulación tal como un método de granulación rotativo (por ejemplo, método de granulación rotativo por centrifugación), un método de granulación por fluido, un método de granulación por agitación y similares.
La "formación de comprimidos recubiertos en seco" se efectúa mediante formación de comprimidos de un solo punzón usando Autograph (fabricado por Shimadzu Corporation) y similares, o una máquina giratoria de formación de comprimidos recubiertos en seco (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., o fabricada por HATA TEKKOSHO CO., LTD.) y similares.
Después de la formación del comprimido, cuando sea necesario, se puede aplicar "secado". Para el secado, se puede emplear cualquier método usado para secar preparaciones en general, por ejemplo, secado al vacío, secado en lecho fluidizado y similares.
El comprimido de la presente invención antes mencionado es útil como medicamento de uso combinado seguro y poco tóxico de P-CAB, es decir, vonoprazán y ácido acetilsalicílico.
El comprimido de la presente invención se puede administrar por vía oral a mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, ovejas, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares) con el fin de suprimir trombos y/o embolización en enfermedades cerebrovasculares y circulatorias, tratamiento y profilaxis de úlcera causada por agentes antiinflamatorios no esteroideos; y similares.
El comprimido de la presente invención contiene P-CAB. Por lo tanto, muestra una actividad antiulcerosa, acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, acción protectora de la mucosa, acción de ayuda a la erradicación de Helicobacter pylori y similares superiores.
Para la erradicación o ayuda a la erradicación de Helicobacter pylori, el comprimido de la presente invención, un antibiótico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina y similares) y un antibiótico de eritromicina (por ejemplo, claritromicina y similares) pueden usarse en combinación.
Dado que el comprimido de la presente invención contiene ácido acetilsalicílico, es útil como agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades cerebrovasculares o circulatorias, por ejemplo, un inhibidor de trombos y/o embolización para angina de pecho (angina de pecho estable crónica, angina de pecho inestable), infarto de miocardio; un agente profiláctico y/o terapéutico para el trastorno cerebrovascular isquémico (ataque isquémico transitorio (AIT), infarto cerebral); un inhibidor de trombos y/o embolización usado después de una cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) o una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP); o un agente profiláctico y/o terapéutico para la enfermedad de Kawasaki (incluidas las secuelas cardiovasculares debidas a la enfermedad de Kawasaki).
Por lo tanto, el comprimido de la presente invención se puede administrar con el fin de tratar la úlcera gástrica o la úlcera duodenal o suprimir la aparición de estas, mientras se continúa la administración de ácido acetilsalicílico. Cuando se desea profilaxis y/o tratamiento de tales enfermedades, se administran de aproximadamente 10 mg -aproximadamente 40 mg de P-CAB al día, y de aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg de ácido acetilsalicílico al día (dosis baja).
Además, el ácido acetilsalicílico también se puede usar como un tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo principalmente para el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos a veces causan úlcera gástrica o úlcera duodenal. En particular, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis y similares, la interrupción de la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos es a veces difícil dado que la calidad de vida de los pacientes disminuye notablemente. En tales casos, el comprimido de la presente invención se puede administrar con el fin de tratar la úlcera gástrica o la úlcera duodenal o suprimir la aparición de estas, mientras se continúa la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
Cuando se desea tal tratamiento, se administran de aproximadamente 10 mg - aproximadamente 40 mg de P-CAB al día, y de aproximadamente 240 mg - aproximadamente 400 mg de ácido acetilsalicílico al día.
La dosis diaria del comprimido de la presente invención se determina apropiadamente según el nivel de síntomas, especie animal, edad, sexo, peso corporal del sujeto de administración, momento e intervalo de administración, el tipo de ingrediente activo y similares, y no está en particular limitada. El comprimido de la presente invención se puede administrar una vez al día o en 2 - 3 dosis divididas.
Además, el comprimido de la presente invención es superior en cuanto a la propiedad de disolución y la estabilidad de conservación del ingrediente activo (ácido acetilsalicílico y P-CAB).
En particular, en el comprimido de la presente invención, se previene el contacto con agua de ácido acetilsalicílico como ingrediente activo. Así, se previene la hidrólisis del mismo y el ingrediente activo muestra una alta estabilidad de conservación.
Aunque el ácido acetilsalicílico a veces muestra un rendimiento de mezclado pobre con P-CAB, el comprimido de la presente invención puede mejorar adicionalmente la estabilidad formando una capa intermedia entre el núcleo interno y la capa externa y/o una capa de sobrerrecubrimiento sobre la capa externa.
[Ejemplos]
Si bien la presente invención se explica con más detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
[Ejemplo 1]
Se pesaron ácido acetilsalicílico (producto de granulación: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45045 g), almidón de maíz (4905 g), celulosa cristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (2925 g) y carmelosa (2925 g) y se mezclaron en un mezclador de tambor Con esto se formó un comprimido mediante una máquina de formación de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón redondo R de 9 7,0 mm para dar comprimidos de núcleo (peso del comprimido 124 mg) del núcleo interno.
Se disolvió una solución acuosa de polisorbato 80 al 20 % en peso (960 g) en 21940 g de agua, se calentó a 70 °C, se añadió monoestearato de glicerol (488 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una dispersión de monoestearato de glicerol. A esto se le añadió copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (24290 g) (cantidad de sólido 7287 g), copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (2696 g) (cantidad de sólido 808,8 g), anhídrido cítrico (8 g) y citrato de trietilo (1616 g) y la mezcla se mezcló para dar una solución de recubrimiento entérico. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos de núcleo antes mencionados (60760 g) se recubrieron con la solución de recubrimiento entérico antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de recubrimiento entérico de 13 mg por comprimido para dar comprimidos con recubrimiento entérico que contienen ácido acetilsalicílico (peso del comprimido 137 mg).
Se disolvió hidroxipropilcelulosa (189,0 g) en 1188 g de agua, se añadió talco (21,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento de capa intermedia. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos con recubrimiento entérico antes mencionados (2740 g) que contienen ácido acetilsalicílico se recubrieron con la solución de recubrimiento de capa intermedia antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa intermedia de 7,0 mg por comprimido para dar comprimidos de núcleo interno (peso del comprimido 144,0 mg).
Se disolvieron D-manitol (1215 g), ácido fumárico (3,3 g) e hidroxipropilcelulosa (90,0 g) en 11450 g de agua, se añadió fumarato de vonoprazán (402,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento que contenía fumarato de vonoprazán. Usando DRIACOATER (POWREX CORPORATION), se recubrieron los comprimidos de núcleo interno antes mencionados (2880 g) con la solución de recubrimiento antes mencionada que contenía fumarato de vonoprazán hasta una cantidad de componente sólido de capa externa de 57,0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos en seco (peso del comprimido 201 mg).
Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (135,0 g) y talco esterilizado (27,0 g) en 1458 g de agua, se añadió óxido de titanio (18,0 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una solución de sobrerrecubrimiento. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos recubiertos en seco antes mencionados (3980 g) se recubrieron con la solución de sobrerrecubrimiento antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de sobrerrecubrimiento de 6,0 mg por comprimido para dar los comprimidos de la presente invención que tienen la capa de sobrerrecubrimiento (peso del comprimido 207 mg).
[Ejemplo 2]
Se pesaron ácido acetilsalicílico (producto de granulación: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (57000 g), almidón de maíz (6270 g), celulosa cristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (3705 g) y carmelosa (3705 g) y se mezclaron en un mezclador de tambor. Con esto se formó un comprimido mediante una máquina de formación de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón redondo R de $ 6,5 mm para dar comprimidos de núcleo (peso del comprimido 124 mg) del núcleo interno.
Se disolvió una solución acuosa de polisorbato 80 al 20 % en peso (960 g) en 21940 g de agua, se calentó a 70 °C, se añadió monoestearato de glicerol (488 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una dispersión de monoestearato de glicerol. A esto se le añadió copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (24290 g) (cantidad de sólido 7287 g), copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (2696 g) (cantidad de sólido 808,8 g), anhídrido cítrico (8 g) y citrato de trietilo (1616 g) y la mezcla se mezcló para dar una solución de recubrimiento entérico. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos de núcleo antes mencionados (8680 g) se recubrieron con la solución de recubrimiento entérico antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de recubrimiento entérico de 13 mg por comprimido para dar comprimidos con recubrimiento entérico que contienen ácido acetilsalicílico (peso del comprimido 137 mg).
Se disolvió hidroxipropilcelulosa (603,0 g) en 3790 g de agua, se añadió talco (67,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento de capa intermedia. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos con recubrimiento entérico antes mencionados (9590 g) que contienen ácido acetilsalicílico se recubrieron con la solución de recubrimiento de capa intermedia antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa intermedia de 6,7 mg por comprimido para dar comprimidos de núcleo interno (peso del comprimido 143,7 mg).
Se disolvieron hidroxipropilcelulosa (1350 g) y ácido fumárico (16,5 g) en 21150 g de agua para dar una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 6 % en peso que contenía ácido fumárico. Se pesaron fumarato de vonoprazán (960,9 g), D-manitol (15450 g), celulosa cristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (2160 g) y carboximetilalmidón de sodio (1080 g) y se pulverizó la solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 6 % en peso (10808 g) que contenía ácido fumárico antes mencionada en un granulador de lecho fluido (fabricado por POWREX, FD-WGS-30) para dar un polvo granulado. Se mezclaron celulosa cristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (1050 g), estearato de magnesio (210 g) y el polvo granulado antes mencionado (19740 g) mediante un mezclador de tambor para dar un polvo mezclado de capa externa.
El comprimido de núcleo interno antes mencionado (3593 g) y el polvo mezclado de capa externa antes mencionado (7500 g) formaron comprimidos recubiertos en seco (velocidad de rotación 15 rpm, presión de formación de comprimidos 8 kN) mediante una máquina de formación de comprimidos recubiertos en seco rotatoria (fabricada por HATA TEKKOSHO CO., LTD.) usando un punzón redondo R de 10 mm de diámetro. Se obtuvieron comprimidos recubiertos en seco que tenían un peso de comprimido de 443,7 mg por comprimido (componentes en peso; comprimido de núcleo interno 143,7 mg, capa externa 300 mg).
Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (471,2 g) y talco esterilizado (64,0 g) en 5377 g de agua, se añadió óxido de titanio (116,8 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una solución de sobrerrecubrimiento. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos recubiertos en seco antes mencionados (8874 g) se recubrieron con la solución de sobrerrecubrimiento antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de sobrerrecubrimiento de 16,3 mg por comprimido para dar los comprimidos de la presente invención que tienen la capa de sobrerrecubrimiento (peso del comprimido 460 mg).
[Ejemplo 3] (no según la invención)
Se pesaron ácido acetilsalicílico (producto de granulación: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45045 g), almidón de maíz (4905 g), celulosa cristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (2925 g) y carmelosa (2925 g) y se mezclaron en un mezclador de tambor. Con esto se formó un comprimido mediante una máquina de formación de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón redondo R de $ 7,0 mm para dar comprimidos con núcleo (peso del comprimido 124 mg) del núcleo interno.
Se disolvió una solución acuosa de polisorbato 80 al 20 % en peso (960 g) en 21940 g de agua, se calentó a 70 °C, se añadió monoestearato de glicerol (488 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una dispersión de monoestearato de glicerol. A esto se le añadió copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (24290 g) (cantidad de sólido 7287 g), copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (2696 g) (cantidad de sólido 808,8 g), anhídrido cítrico (8 g) y citrato de trietilo (1616 g) y la mezcla se mezcló para dar una solución de recubrimiento entérico. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos de núcleo antes mencionados (60760 g) se recubrieron con la solución de recubrimiento entérico antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de recubrimiento entérico de 13 mg por comprimido para dar comprimidos con recubrimiento entérico que contienen ácido acetilsalicílico (peso del comprimido 137 mg).
Se disolvió hidroxipropilcelulosa (189,0 g) en 1188 g de agua, se añadió talco (21,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento de capa intermedia. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos con recubrimiento entérico antes mencionados (2740 g) que contienen ácido acetilsalicílico se recubrieron con la solución de recubrimiento de capa intermedia antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa intermedia de 7,0 mg por comprimido para dar comprimidos de núcleo interno (peso del comprimido 144,0 mg).
Se disolvieron D-manitol (1218 g) e hidroxipropilcelulosa (90,0 g) en 11450 g de agua, se añadió fumarato de vonoprazán (402,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento que contenía fumarato de vonoprazán. Usando DRIACOATER (POWREX CORPORATION), se recubrieron los comprimidos de núcleo interno antes mencionados (2880 g) con la solución de recubrimiento antes mencionada que contenía fumarato de vonoprazán hasta una cantidad de componente sólido de una capa externa de 57,0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos en seco (peso del comprimido 201 mg).
Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (135,0 g) y talco esterilizado (27,0 g) en 1458 g de agua, se añadió óxido de titanio (18,0 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una solución de sobrerrecubrimiento. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos recubiertos en seco antes mencionados (3980 g) se recubrieron con la solución de sobrerrecubrimiento antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de sobrerrecubrimiento de 6,0 mg por comprimido para dar los comprimidos de la presente invención que tienen la capa de sobrerrecubrimiento (peso del comprimido 207 mg).
[Ejemplo 4] (no según la invención)
Se pesaron ácido acetilsalicílico (producto de granulación: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45045 g), almidón de maíz (4905 g), celulosa cristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Corporation)) (2925 g) y carmelosa (2925 g) y se mezclaron en un mezclador de tambor. Con esto se formó un comprimido mediante una máquina de formación de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón redondo R de $ 7,0 mm para dar comprimidos de núcleo (peso del comprimido 124 mg) del núcleo interno.
Se disolvió una solución acuosa de polisorbato 80 al 20 % en peso (960 g) en 21940 g de agua, se calentó a 70 °C, se añadió monoestearato de glicerol (488 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una dispersión de monoestearato de glicerol. A esto se le añadió copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (24290 g) (cantidad de sólido 7287 g), copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (2696 g) (cantidad de sólido 808,8 g), anhídrido cítrico (8 g) y citrato de trietilo (1616 g) y la mezcla se mezcló para dar una solución de recubrimiento entérico. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos de núcleo antes mencionados (60760 g) se recubrieron con la solución de recubrimiento entérico antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de recubrimiento entérico de 13 mg por comprimido para dar comprimidos con recubrimiento entérico que contienen ácido acetilsalicílico (peso del comprimido 137 mg).
Se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa (189,0 g) en 1188 g de agua, se añadió talco (21,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento de capa intermedia. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos con recubrimiento entérico antes mencionados (2740 g) que contienen ácido acetilsalicílico se recubrieron con la solución de recubrimiento de capa intermedia antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa intermedia de 7,0 mg por comprimido para dar comprimidos de núcleo interno (peso del comprimido 144,0 mg).
Se disolvieron D-manitol (1218 g) e hidroxipropilcelulosa (90,0 g) en 11450 g de agua, se añadió fumarato de vonoprazán (402,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento que contenía fumarato de vonoprazán. Usando DRIACOATER (POWREX CORPORATION), se recubrieron los comprimidos de núcleo interno antes mencionados (2880 g) con la solución de recubrimiento antes mencionada que contenía fumarato de vonoprazán hasta una cantidad de componente sólido de una capa externa de 57,0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos en seco (peso del comprimido 201 mg).
Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (135,0 g) y talco esterilizado (27,0 g) en 1458 g de agua, se añadió óxido de titanio (18,0 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una solución de sobrerrecubrimiento. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos recubiertos en seco antes mencionados (3980 g) se recubrieron con la solución de sobrerrecubrimiento antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de sobrerrecubrimiento de 6,0 mg por comprimido para dar los comprimidos de la presente invención que tiene la capa de sobrerrecubrimiento (peso del comprimido 207 mg).
[Ejemplo 5]
Se pesaron ácido acetilsalicílico (producto de granulación: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45045 g), almidón de maíz (4905 g), celulosa cristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2925 g) y carmelosa (2925 g) y se mezclaron en un mezclador de tambor. Con esto se formó un comprimido mediante una máquina de formación de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón redondo R de $ 7,0 mm para dar comprimidos de núcleo (peso del comprimido 124 mg) del núcleo interno.
Se disolvió una solución acuosa de polisorbato 80 al 20 % en peso (960 g) en 21940 g de agua, se calentó a 70 °C, se añadió monoestearato de glicerol (488 g) y la mezcla se dispersó mediante una máquina de dispersión para dar una dispersión de monoestearato de glicerol. A esto se le añadió copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (24290 g) (cantidad de sólido 7287 g), copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik)) (2696 g) (cantidad de sólido 808,8 g), anhídrido cítrico (8 g) y citrato de trietilo (1616 g) y la mezcla se mezcló para dar una solución de recubrimiento entérico. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos de núcleo antes mencionados (60760 g) se recubrieron con la mencionada solución de recubrimiento entérico hasta una cantidad de componente sólido de una capa de recubrimiento entérico de 13 mg por un comprimido para dar comprimidos de núcleo interno (peso del comprimido 137 mg).
Se disolvieron D-manitol (1215 g), ácido fumárico (3,3 g) e hidroxipropilcelulosa (90,0 g) en 11450 g de agua, se añadió fumarato de vonoprazán (402,0 g) y la mezcla se agitó mediante una máquina agitadora para dar una solución de recubrimiento que contenía fumarato de vonoprazán. Usando DRIACOATER (POWr Ex CORPORATION), se recubrieron los comprimidos de núcleo interno antes mencionados (2740 g) con la solución de recubrimiento antes mencionada que contenía fumarato de vonoprazán hasta una cantidad de componente sólido de una capa externa de 57,0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos en seco (peso del comprimido 194 mg)
Se añadieron polivinilalcohol (592 g), talco esterilizado (496 g), óxido de titanio (400 g), laurilsulfato de sodio (48 g) y ácido graso de glicerol (64 g) a 9070 g de agua y la mezcla se disolvió agitando para dar una solución de sobrerrecubrimiento. Usando DRIACOATER (fabricado por POWREX), los comprimidos recubiertos en seco antes mencionados (3840 g) se recubrieron con la solución de sobrerrecubrimiento antes mencionada hasta una cantidad de componente sólido de una capa de sobrerrecubrimiento de 16,0 mg por comprimido para dar los comprimidos de la presente invención que tienen la capa de sobrerrecubrimiento (peso del comprimido 210 mg).
Las formulaciones de las preparaciones de los Ejemplos 1 - 5 se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Como se describió en detalle anteriormente, el comprimido de la presente invención es útil como medicamento de uso combinado de P-CAB y ácido acetilsalicílico.
El comprimido de la presente invención se puede usar para el tratamiento de úlcera gástrica o úlcera duodenal, o suprimir la aparición de estas mientras se continúa la administración de ácido acetilsalicílico para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cerebrovasculares y enfermedades circulatorias, o para el tratamiento de dolor, fiebre, inflamación.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente N.° 2015-151336 presentada en Japón.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido que comprende un núcleo interno y una capa externa, en donde
el núcleo interno es un comprimido con recubrimiento entérico que comprende ácido acetilsalicílico, y la capa externa comprende un bloqueador de ácido competitivo con potasio (P-CAB) libre de recubrimiento entérico y ácido fumárico, en donde el P-CAB es 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazán) o una sal del mismo,
y
en donde la relación de contenido de P-CAB y ácido fumárico (P-CAB:ácido fumárico) es de 1:0,001 a 1:0,01 en una relación en peso.
2. El comprimido según la reivindicación 1, en donde el contenido de ácido acetilsalicílico es de 70 mg - 120 mg por comprimido.
3. El comprimido según la reivindicación 1, que comprende una capa intermedia entre el núcleo interior y la capa externa.
4. El comprimido según la reivindicación 3, en donde la capa intermedia comprende un polímero soluble en agua.
5. El comprimido según la reivindicación 4, en donde el polímero soluble en agua es uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilalcohol e hidroxipropilmetilcelulosa.
6. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además una capa de recubrimiento en el exterior de la capa externa.
7. El comprimido según la reivindicación 6, en donde la capa de recubrimiento comprende un polímero soluble en agua.
8. El comprimido según la reivindicación 7, en donde el polímero soluble en agua es uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, polivinilalcohol e hidroxipropilmetilcelulosa.
9. El comprimido según la reivindicación 1, en donde la capa de recubrimiento entérico en el núcleo interno comprende copolímero de ácido metacrílico LD y copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo.
10. El comprimido según la reivindicación 9, en donde la relación de contenido de copolímero de ácido metacrílico LD y copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (copolímero de ácido metacrílico LD:copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo) es de 85:15 - 95:5 en una relación en peso.
11. Un método para producir el comprimido según la reivindicación 1, que comprende pulverizar una solución o suspensión que comprende un bloqueador de ácido competitivo con potasio sobre un comprimido con recubrimiento entérico que comprende ácido acetilsalicílico.
12. Un método para producir el comprimido según la reivindicación 3, que comprende recubrir un comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico con una capa intermedia y después pulverizar sobre el mismo una solución o suspensión que comprende un bloqueador de ácido competitivo con potasio.
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