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ES2975254T3 - Uso de compuestos de carbamato para la prevención, alivio o tratamiento del prurito - Google Patents

Uso de compuestos de carbamato para la prevención, alivio o tratamiento del prurito Download PDF

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ES2975254T3
ES2975254T3 ES17880053T ES17880053T ES2975254T3 ES 2975254 T3 ES2975254 T3 ES 2975254T3 ES 17880053 T ES17880053 T ES 17880053T ES 17880053 T ES17880053 T ES 17880053T ES 2975254 T3 ES2975254 T3 ES 2975254T3
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pruritus
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Min Hee Pang
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SK Biopharmaceuticals Co Ltd
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SK Biopharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un uso para prevenir, aliviar o tratar el prurito mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto carbamato de la siguiente fórmula 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de compuestos de carbamato para la prevención, alivio o tratamiento del prurito
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto carbamato de la siguiente Fórmula 2 para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto carbamato:
[Antecedentes de la técnica]
El prurito (o picazón) se define como una sensación desagradable que provoca un impulso (urgencia) de rascarse o frotarse la piel. El prurito no es sólo un síntoma típico de diversas enfermedades de la piel, sino también un síntoma relativamente común que puede ocurrir incluso en el caso de una enfermedad sistémica en todo el cuerpo, lo que actúa como un grave detrimento de la calidad de vida (Grundmann et al, Chronic pruritus: Clinics and treatment, Ann Dermatol, 2011; Ikoma y col., The neurobiology of itch, Nature Reviews Neuroscience, 2006).
En un estudio realizado en el extranjero se informó que la incidencia de prurito fue del 8,4 % en la población general y del 42 % en pacientes con enfermedades de la piel. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de la etiología y la población de pacientes, todavía no se ha contabilizado con precisión en Corea (Dalgard y col., Self-reported skin morbidity in Oslo: Associations with sociodemographic factors among adults in a cross-sectional study. Br J Dermatol, 2004; Wolkenstein y col., French people and skin diseases: results of a survey using a representative sample. Arch Dermatol, 2003). El prurito hace que el paciente se rasque, lo que provoca daños en la piel, un mayor riesgo de infección de la piel y agravamiento de la inflamación de la piel. Sin embargo, a pesar de la manifestación de dichos síntomas clínicamente significativos, el mecanismo de aparición del prurito no se conoce bien y las opciones para su tratamiento son limitadas (Paus, R., y col., J. Clin. Invest. 2006, 116: 1174-1185).
El prurito puede presentarse en forma de prurito agudo o prurito crónico, y el prurito crónico se define como el caso en el que una sensación de picazón se mantiene durante más de 6 semanas (Matterne y col., Prevalence, correlates and characteristics of chronic pruritus: a population-based cross-sectional study. Acto Derm Venereol, 2011). El mecanismo patológico del prurito agudo y crónico no se ha comprendido completamente hasta ahora, pero se predice que la causa principal es la sobreactivación de la vía de neurotransmisión que detecta la señal de picazón debido al contacto con una sustancia externa, el cambio de temperatura ambiente, estimulación mediante una sustancia química o estimulación eléctrica y similares. Se sabe que la señal de picazón se reconoce en la fibra C amielínica debajo de la epidermis y se transmite a través del tracto espinotalámico lateral hasta el tálamo y la corteza sensorial en el cerebro, por lo que finalmente se percibe como una sensación de picazón. Y se supone que las anomalías de diversos mediadores y pruriceptores del prurito (receptores sensores del prurito) que actúan sobre estas vías de neurotransmisión provocan un prurito excesivo (Ikoma y col., The neurobiology of itch, Nature Reviews Neuroscience, 2006; Yosipovich y col., Chronic pruritus, The new England journal of medicine, 2013).
Para el tratamiento del prurito, se utilizan principalmente medicamentos, y los esteroides y antihistamínicos son los más utilizados, pero se sabe que tienen cierto nivel de efectos secundarios. Cuando los medicamentos anteriores no son efectivos, se pueden usar inhibidores del mediador de la picazón, anticonvulsionantes, antidepresivos, antagonistas de opioides, inmunosupresores y similares para el tratamiento del prurito dependiendo de la etiología, mecanismo y síntomas. Además de esto, también se sabe que los limpiadores suaves, emolientes, refrescantes o anestésicos tópicos son útiles como medidas complementarias para aliviar los síntomas (Patel y col., Therapy of pruritus, Expert Opinion of Pharmacotherapy. 2010; Yosipovich y col., Chronic pruritus, The new England journal of medicine, 2013).
El documento Wo 2013/048214 A2 divulga compuestos para usar en el tratamiento o alivio de la picazón o prurito, cuya estructura es bastante diferente de la del presente compuesto.
Liebely col.,Arch. Dermatol. Res., 2006, 298(4), 191-199 divulga la capacidad del sertaconazol y compuestos antifúngicos similares para tratar la picazón, pero sus estructuras difieren del presente compuesto.
Al mismo tiempo, el tratamiento de la ansiedad, epilepsia, trastorno bipolar o dolor neuropático utilizando el presente compuesto se divulga en el documento WO 2006/112685 A1, sin embargo, en el mismo no se abordan ni la picazón ni el prurito.
Como tales, se han utilizado diversas terapias farmacológicas para el tratamiento del prurito, pero todavía existen limitaciones en su uso debido a un nivel de efecto insatisfactorio o efectos secundarios. Por consiguiente, todavía se necesitan nuevos medicamentos con mayor eficacia y menos efectos secundarios.
[Divulgación de la invención]
[Problema a resolver]
La presente invención pretende proporcionar un compuesto carbamato de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito (picazón):
[Fórmula 2]
[Solución técnica al problema]
La presente invención proporciona un compuesto carbamato de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito.
[Fórmula 2]
Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito, que comprende
el compuesto carbamato de la Fórmula 2 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y además uno o más de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto carbamato de la Fórmula 2 anterior es el éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico:
[Fórmula 2]
Una persona con conocimientos habituales en la técnica de la síntesis de compuestos podría haber preparado fácilmente el compuesto carbamato de las Fórmula 2 anterior utilizando compuestos conocidos o compuestos que puedan prepararse fácilmente a partir de los mismos. En particular, los métodos para preparar el compuesto de la Fórmula 2 anterior se describen en detalle en las publicaciones PCT n.° WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 y WO 2011/046380 A2, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia en el presente documento. El compuesto de la Fórmula 2 anterior se puede sintetizar químicamente mediante cualquiera de los métodos descritos en los documentos anteriores, pero los métodos son meramente ilustrativos, y el orden de la operación unitaria y similares pueden cambiarse selectivamente si es necesario. Por consiguiente, los métodos anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención.
El compuesto carbamato de la Fórmula 2 anterior se puede utilizar para la prevención, alivio o tratamiento del prurito (picazón).
Como se utiliza en el presente documento, el término "prurito (o picazón)" se refiere a una sensación que provoca una reacción refleja de rascarse o frotarse la piel. El prurito puede ser un síntoma de una enfermedad, trastorno o infección y puede ocurrir espontáneamente sin causas fisiológicas subyacentes o identificables (prurito idiopático). El prurito incluye todos los tipos de sensaciones de picazón y escozor agudas, intermitentes o persistentes, locales o sistémicas. El prurito también puede ser idiopático, alérgico, metabólico, infeccioso, inducido por medicamentos, o debido a enfermedad hepática o renal o cáncer.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el prurito puede ser un prurito agudo.
De acuerdo con una realización, el prurito agudo puede ser un prurito agudo debido a una enfermedad de la piel. De acuerdo con una realización, el prurito agudo puede ser causado por uno o más seleccionados de eritema multiforme, urticaria causada por alérgenos externos (sustancias inductoras de alergia) y dermatitis eccematosa aguda.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el prurito puede ser un prurito crónico.
De acuerdo con una realización, el prurito crónico puede ser uno o más seleccionados de prurito crónico causado por enfermedades de la piel (picazón dermatológica), prurito causado por enfermedades sistémicas (picazón sistémica), prurito causado por neuropatías (picazón neuropática), prurito causado por enfermedades psicóticas (picazón psicógena) y prurito de tipo mixto de las mismas.
De acuerdo con una realización, el prurito crónico anterior causado por enfermedades de la piel (picazón dermatológica) puede ser causado por uno o más seleccionados de psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, piel seca, prurigo, ácaro de la sarna, picaduras de insectos, infecciones micóticas, bacterianas y virales, foliculitis, pediculosis, dermatosis ampollosa, dermatitis herpetiforme de Duhring, penfigoide ampolloso, dermatomiositis, enfermedad de Darier (queratosis folicular), enfermedad de Hailey-Hailey (pénfigo crónico), ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson, epidermólisis ampollosa pruriginosa, erupción polimórfica del embarazo, penfigoide gestacional, prurigo gestacional, linfoma cutáneo de linfocitos T y B e infiltrados leucémicos en la piel.
De acuerdo con una realización, el prurito anterior causado por enfermedades sistémicas (picazón sistémica) puede ser causado por una o más enfermedades seleccionadas de enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, atresia biliar, uremia, hipertiroidismo, hipoabsorción, prurito perimenopáusico, infección por VIH, helmintiasis, deficiencia de hierro, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, plasmocitoma, tumores sólidos del cuello uterino, próstata o colon, síndrome carcinoide, prurito gravídico y administración de fármacos tales como opioides, inhibidores de la ECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), amiodarona, hidroclorotiazida, estrógenos, simvastatina, hidroxietil almidón y alopurinol.
De acuerdo con una realización, el prurito anterior causado por neuropatías (picazón neuropática) puede ser causado por uno o más seleccionado de prurito posherpético, notalgia parestésica, prurito braquioradial, prurito post-accidente cerebrovascular (ACV) (prurito post-ictus), esclerosis múltiple, neoplasias (especialmente tumores), abscesos, infartos cerebrales o medulares, vulvodinia y neuropatía de fibras pequeñas.
De acuerdo con una realización, el prurito anterior causado por enfermedades psicóticas (picazón psicógena) puede ser causado por uno o más seleccionados de delirios de parasitosis, estrés, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, esquizofrenia, alucinosis táctil y cansancio sistémico.
De acuerdo con una realización, el prurito de tipo mixto anterior se refiere a un caso en el que la picazón es causada por la aparición simultánea de algunas de las enfermedades antes mencionadas (Ikoma y col., The neurobiology of itch, Nature Reviews Neuroscience, 2006; Stander y otros, Clinical Classification of Itch: a Position Paper of the International Forum for the Study of Itch, Acta Derm Venereol 2007).
En una realización, los modelos animales pueden ser particularmente útiles para analizar la eficacia de posibles agentes antipruriginosos. Por ejemplo, se pueden utilizar modelos de prurito en animales para determinar la eficaciain vivode los antagonistas del receptor de histamina (H3). En una realización, la evaluación del modelo de prurito se basa en el comportamiento del animal (basado en el comportamiento).
Un modelo de prurito se refiere a un sistema de modeloin vivooin vitroque representa al menos un aspecto o factor de picazón, y permite la evaluación de agentes anti-picazón. En una realización, el modelo del prurito tiene un origen mamífero. En una realización, el modelo de prurito se puede seleccionar de un modelo de inyección de pruritogénico (una sustancia que induce el prurito como la serotonina), un modelo de anafilaxia cutánea pasiva, un modelo de prurito alérgico y un modelo de prurito espontáneo.
En el modelo de inyección de pruritógeno, el prurito puede ser causado por una inyección intradérmica o subcutánea en la parte rostral de la espalda de un ratón o rata de un pruritógeno tal como histamina, serotonina, sustancia P, cloroquina, péptido activador del receptor 2 activado por proteasa (PAR-2) y tripsina. Después de la inyección del pruritógeno, los animales se graban en vídeo y se mide el número de veces que se rascan el lugar de la inyección con las patas traseras. El compuesto de prueba se puede administrar por vía oral o por otras vías inmediatamente antes de la inducción del prurito, y la eficacia del compuesto de prueba se puede comparar con el compuesto de control positivo.
La dosificación del compuesto carbamato de Fórmula 2 para la prevención, alivio o tratamiento de las enfermedades anteriores normalmente puede variar dependiendo de la gravedad de la enfermedad, el peso corporal y el estado metabólico del sujeto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" para un paciente individual se refiere a una cantidad del compuesto activo suficiente para lograr el efecto farmacológico anterior, es decir, el efecto terapéutico como se ha descrito anteriormente. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula 2 de la presente invención es de 50 a 500 mg, de 50 a 400 mg, de 50 a 300 mg, de 100 a 400 mg, de 100 a 300 mg, de 50 a 200 mg o de 100 a 200 mg, basándose en la forma libre y administración una vez al día a seres humanos. La cantidad terapéuticamente eficaz es preferentemente de 50 a 300 mg, más preferentemente de 50 a 200 mg.
El compuesto de la presente invención se puede administrar mediante cualquier método convencional usado para la administración de un agente terapéutico, tal como la administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
La composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto carbamato de la presente invención, sus sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto carbamato de la Fórmula 2 anterior incluyen, de forma independiente, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicoloílo, hexilresorcinato, hidravamina, bromhidrato, clorhidrato, bicarbonato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato o hemisuccinato, sulfato o hemisulfato, tanato, tartrato, oxalato o hemitartrato, teoclato, trietioduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, amonio, tetrametilamonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
La composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. La administración parenteral puede incluir inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, administración endotelial, administración tópica, administración intranasal, administración intravaginal, administración intrapulmonar, administración rectal y similares. En el caso de la administración oral, la composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular como un comprimido simple (comprimido sin recubrir) o de manera que el agente activo esté recubierto o protegido contra la degradación en el estómago. Adicionalmente, la composición puede administrarse mediante cualquier dispositivo capaz de transferir la sustancia activa a la célula diana. La vía de administración puede variar dependiendo del estado general y edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la afección de tratamiento y el principio activo seleccionado.
Una dosificación adecuada de la composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede variar dependiendo de factores tales como el método de formulación, el método de administración, la edad, el peso corporal y el sexo de los pacientes, el proceso patológico, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción y la sensibilidad de reacción, y los médicos con experiencia habitual pueden determinar y recetar fácilmente dosis que sean eficaces para el tratamiento o la profilaxis deseados. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización se puede administrar en una o más dosis, por ejemplo, de una a cuatro veces al día. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización puede contener el compuesto de Fórmula 2 en una cantidad de 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg o 100 a 200 mg, preferentemente 50 a 300 mg, más preferentemente 50 a 200 mg basado en la forma libre.
La composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular usando un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método que pueda llevar a cabo fácilmente una persona de experiencia habitual en la materia, de modo que se prepare en forma farmacéutica o se incluya en un recipiente multidosis. La formulación anterior puede ser una solución en aceite o un medio acuoso, una suspensión o una emulsión (solución emulsionada), un extracto, un polvo, gránulos, un comprimido o una cápsula y puede incluir además un agente de dispersión o estabilización. Adicionalmente, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles, inhalantes o parches cutáneos. Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar para administración a mamíferos, más preferentemente para administración a seres humanos.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos y pueden ser uno o más seleccionados de cargas, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, dispersantes, adsorbentes, tensioactivos, aglutinantes, conservantes, disgregantes, edulcorantes, saborizantes, agentes de deslizamiento, agentes de control de la liberación, agentes humectantes, estabilizantes, agentes de suspensión y lubricantes. Adicionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de solución salina, agua estéril, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de los mismos.
En una realización, las cargas adecuadas incluyen, pero sin limitación, azúcar (p. ej., dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa), almidón (p. ej., almidón de maíz), alditol (p. ej., manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y xilitol), hidrolizado de almidón (p. ej., dextrina y maltodextrina), celulosa o derivados de celulosa (p. ej., celulosa microcristalina) o mezclas de los mismos.
En una realización, los aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitación, povidona, copovidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma, sacarosa, almidón o mezclas de los mismos.
En una realización, los conservantes adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA o mezclas de los mismos.
En una realización, los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitación, glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidón, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.
En una realización, los edulcorantes adecuados incluyen, pero sin limitación, sucralosa, sacarina, sacarina sódica, sacarina potásica, sacarina cálcica, acesulfamo de potasio o ciclamato de sodio, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa o mezclas de los mismos.
En una realización, los deslizantes adecuados incluyen, pero sin limitación, sílice, dióxido de silicio coloidal, talco y similares.
En una realización, los lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitación, ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, cera de glicéridos o mezclas de los mismos.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a reducir o eliminar la probabilidad de una enfermedad.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aliviar", "aliviando" y "alivio" se refieren a eliminar total o parcialmente una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a eliminar total o parcialmente una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal que es objeto de terapia, observación o experimentación, preferentemente un mamífero (tal como primates (p. ej., un ser humano), ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.), más preferentemente un ser humano. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o formulación farmacéutica que provoca una respuesta biológica o médica en el sistema, animal o ser humano, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando, en donde dicha cantidad es solicitada por un investigador, veterinario, doctor (médico) u otro facultativo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "composición" abarca un producto que contiene una cantidad específica de un ingrediente particular y cualquier producto que resulte directa o indirectamente de una combinación de cantidades específicas de ingredientes particulares.
[Efecto de la invención]
El compuesto y la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención pueden tratar y prevenir eficazmente el prurito sin efectos secundarios en comparación con los agentes terapéuticos existentes.
[Breve descripción de los dibujos]
La Figura 1 muestra el efecto del éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico preparado en el Ejemplo de preparación ("el compuesto de prueba") para reducir el número de reacciones de rascado en comparación con el grupo de control (vehículo) después de administrar a ratas con prurito agudo inducido por la administración intradérmica de serotonina.
La Figura 2 muestra el efecto del compuesto de prueba para reducir el número de reacciones de rascado en comparación con el grupo de control (vehículo) después de administrarlo a ratas con prurito crónico que ha sido inducido mediante la administración subcutánea de capsaicina inmediatamente después del nacimiento.
[Realizaciones específicas para llevar a cabo la invención]
A continuación, en el presente documento, la presente invención se explicará con más detalle mediante ejemplos prácticos. Sin embargo, los siguientes ejemplos prácticos solo están destinados a ilustrar una o más realizaciones y no a limitar el alcance de la invención.
Ejemplo de preparación: Síntesis del éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámicoEl éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico (en lo sucesivo en el presente documento denominado como "el compuesto de prueba") se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de preparación 50 de la publicación PCT n.° WO 2010/150946.
Ejemplo 1: Experimento del efecto inhibidor del prurito en un modelo animal de prurito agudo inducido por la administración intradérmica de serotonina
Animales de experimentación
Se utilizaron ratas macho maduras (Sprague-Dawley, 200 a 230 g). Los animales de experimentación se mantuvieron en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas (iluminados de 7 pm a 7 am), una temperatura de 22 a 25 °C, una humedad relativa del 40 al 60 %, y libre acceso al agua y a los alimentos. Los animales se dividieron aleatoriamente en tres grupos de la siguiente manera:
- Ocho (8) ratas como grupo de control, administradas por vía oral con 30 % de PEG400 como vehículo a una dosis de 5 ml/kg
- Ocho (8) ratas, administradas por vía oral con el compuesto de prueba a una dosis de 10 mg/kg (5 ml/kg) - Ocho (8) ratas, administradas por vía oral con el compuesto de prueba a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) Inducción de prurito agudo
El día antes del experimento, la piel de la escápula derecha de las ratas se afeitó hasta un área de aproximadamente 2 cm cuadrados. El día del experimento, el clorhidrato de serotonina se disolvió en solución salina fisiológica al 0,9 % a una concentración de 4 mg/ml. Las ratas fueron colocadas en una caja acrílica (20 x 30 x 20 cm) y adaptadas durante 15 minutos en un área tranquila, seguido de la administración intradérmica de serotonina disuelta en 50 pl por rata en el área afeitada (Thomsen y col., Scratch induction in the rat by intradermal serotonin: a model for pruritus, Acta Derm Venereol, 2001).
Medición de reacciones de rascado
El número de conductas de rascado se observó durante 30 minutos inmediatamente después de la administración de serotonina, y una reacción de rascado continua se contó como una reacción de rascado. Solo cuando las ratas rascaban partes del cuerpo dentro de los 5 cm cuadrados alrededor del área de la piel donde se administró la serotonina, se consideró una reacción de rascado válida.
Administración
El compuesto de prueba se administró por vía oral a las ratas en una dosis de 10 mg/kg (5 ml/kg) y 30 mg/kg (5 ml/kg) 1 hora antes de la administración intradérmica de serotonina.
Estadísticas
El efecto del compuesto se expresó como media ± error estándar, y se reconoció significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05 usando ANOVA unidireccional y la prueba de Dunnett.
Tal como se puede observar en la Figura 1, cuando el compuesto de prueba se administró por vía oral a una dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg, se confirmó que el prurito agudo inducido por la administración intradérmica de serotonina se inhibió de manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo de control. Se observó que la reducción de estas respuestas de picazón dependía de la dosis.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto de prueba mostró un efecto estadísticamente significativo en modelos animales con prurito agudo inducido por serotonina.
Ejemplo 2: Experimento del efecto inhibidor del prurito en un modelo animal de prurito crónico inducido por la administración subcutánea de capsaicina inmediatamente después del nacimiento
Animales de experimentación
Se obtuvieron ratas crías dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento (Sprague-Dawley, 7 a 10 g) junto con las ratas madre y se utilizaron. Los animales de experimentación se mantuvieron en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas (iluminados de 7 pm a 7 am), una temperatura de 22 a 25 °C, una humedad relativa del 40 al 60 %, y libre acceso al agua y a los alimentos. Hasta el día 21 después del nacimiento, las crías de rata fueron criadas junto con las ratas madre y se les permitió beber la leche materna. Después del día 21, las ratas crías se mantuvieron alejadas de la leche y se separaron de las ratas madre. Los animales se dividieron aleatoriamente en dos grupos de la siguiente manera:
- Siete (7) ratas como grupo control, administradas por vía oral con 30 % de PEG400 como vehículo a una dosis de 5 ml/kg
- Siete (7) ratas, administradas por vía oral con el compuesto de prueba a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) Inducción de prurito crónico
La capsaicina se disolvió en un vehículo (Tween-80 al 10 % y etanol al 10 % en solución salina al 0,9%) a una concentración de 50 mg/kg y se administró por vía subcutánea en la cadera derecha de las crías de rata dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento a razón de 10 pl por rata (Back y col., Chronically relapsing pruritic dermatitis in the rats treated as neonate with capsaicin; a potential rat model of human atopic dermatitis, Journal of Derm Science, 2012).
Medición de reacciones de rascado
En la tercera semana después de la administración de capsaicina, los animales se colocaron en una caja acrílica (20 x 30 x 20 cm), se adaptaron durante 30 minutos en un área tranquila y luego se observaron el número de conductas de rascado durante 1 hora. Una reacción de rascado continua se contó como una reacción de rascado. Se consideró que rascarse cualquier parte del cuerpo sin restricción a partes específicas del cuerpo era una reacción de rascado válida.
Administración
El compuesto de prueba se administró por vía oral a las ratas en una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) 1 hora antes de la medición de las reacciones de rascado.
Estadísticas
El efecto del compuesto se expresó como media ± error estándar, y se reconoció significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05 usando ANOVA unidireccional y la prueba de Dunnett.
Tal como se puede observar en la Figura 2, cuando el compuesto de prueba se administró por vía oral a una dosis de 30 mg/kg, se confirmó que el prurito crónico inducido por la administración de capsaicina inmediatamente después del nacimiento se inhibió de manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo de control.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto de prueba mostró un efecto estadísticamente significativo en modelos animales con prurito crónico inducido por capsaicina.
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de prueba mostró un efecto significativo en los modelos de enfermedad de prurito agudo y crónico y, por lo tanto, podría usarse eficazmente como fármaco para el tratamiento del prurito.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto carbamato que es el éster (R)-1-(2-dorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito: [Fórmula 2]
  2. 2. Una composición farmacéutica para usar en la prevención, alivio o tratamiento del prurito, que comprende el éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-iletílico del ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y además uno o más de un vehículo farmacéuticamente aceptable: [Fórmula 2]
  3. 3. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el prurito es un prurito agudo.
  4. 4. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el prurito agudo es un prurito agudo debido a una enfermedad de la piel.
  5. 5. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el prurito agudo es causado por uno o más seleccionado de eritema multiforme, urticaria causada por sustancias externas que inducen alergias y dermatitis eccematosa aguda.
  6. 6. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el prurito es un prurito crónico.
  7. 7. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el prurito crónico es uno o más seleccionado de prurito crónico causado por enfermedades de la piel, prurito causado por enfermedades sistémicas, prurito causado por neuropatías, prurito causado por enfermedades psicóticas y prurito de tipo mixto de las mismas.
  8. 8. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el prurito crónico causado por enfermedades de la piel es causado por uno o más seleccionados de psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, piel seca, prurigo, ácaro de la sarna, picaduras de insectos, infecciones micóticas, bacterianas y virales, foliculitis, pediculosis, dermatosis ampollosa, dermatitis herpetiforme de Duhring, penfigoide ampolloso, dermatomiositis, enfermedad de Darier, enfermedad de Hailey-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson, epidermólisis ampollosa pruriginosa, erupción polimórfica del embarazo, penfigoide gestacional, prurigo gestacional, linfoma cutáneo de linfocitos T y B e infiltrados leucémicos de la piel; el prurito causado por enfermedades sistémicas es causado por uno o más seleccionados de enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, atresia biliar, uremia, hipertiroidismo, hipoabsorción, prurito perimenopáusico, infección por VIH, helmintiasis, deficiencia de hierro, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, plasmocitoma, tumores sólidos del cuello uterino, próstata o colon, síndrome carcinoide, prurito gravídico y administración de fármacos; el prurito causado por neuropatías es causado por uno o más seleccionado de prurito postherpético, notalgia parestésica, prurito braquioradial, prurito postaccidente cerebrovascular (ACV), esclerosis múltiple, neoplasias, abscesos, infartos cerebrales o medulares, vulvodinia y neuropatía de fibras pequeñas; y el prurito causado por enfermedades psicóticas es causado por uno o más seleccionado de delirios de parasitosis, estrés, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, esquizofrenia, alucinosis táctil y cansancio sistémico.
  9. 9. El método o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se va a utilizar para administración a mamíferos.
  10. 10. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde la composición farmacéutica contiene el éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico de Fórmula 2 en una cantidad de 50 mg a 500 mg basado en la forma libre.
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