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ES2975183T3 - Inhibidores de ENPP1 y su uso para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidores de ENPP1 y su uso para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2975183T3
ES2975183T3 ES18779884T ES18779884T ES2975183T3 ES 2975183 T3 ES2975183 T3 ES 2975183T3 ES 18779884 T ES18779884 T ES 18779884T ES 18779884 T ES18779884 T ES 18779884T ES 2975183 T3 ES2975183 T3 ES 2975183T3
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ES
Spain
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substituted
alkyl
enpp1
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heterocycle
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ES18779884T
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Lingyin Li
Mark Smith
Kelsey Erin Shaw
Jacqueline Ann Carozza
Volker Boehnert
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Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para la inhibición de ENPP1. Los aspectos de los métodos en cuestión incluyen poner en contacto una muestra con un inhibidor de ENPP1 para inhibir la actividad de hidrólisis de cGAMP de ENPP1. En algunos casos, el inhibidor de ENPP1 es impermeable a las células. También se proporcionan composiciones y métodos para tratar el cáncer. Aspectos de los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ENPP1 para tratar el cáncer del sujeto. En ciertos casos, el cáncer es un tumor sólido. También se proporcionan métodos para administrar radioterapia a un sujeto antes o después de administrar un inhibidor de ENPP1. La radioterapia se puede administrar en una dosis y/o frecuencia eficaz para reducir el daño por radiación al sujeto. En ciertos casos, el método se realiza en combinación con un agente quimioterapéutico, un inhibidor de puntos de control o ambos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de ENPP1 y su uso para el tratamiento del cáncer
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/556 117, presentada el 8 de septiembre de 2017.
Introducción
El monofosfato de guanosina-monofosfato de adenosina cíclico (GAMPc) activa la vía del estimulador de genes interferón ("Stimulator of Interferon Genes", STING), que es una importante vía inmunitaria innata anticancerosa. La vía de GASc-GAMPc-STING se activa en presencia de ADN citoplasmático, ya sea debido a una infección microbiana o a una condición fisiopatológica, incluido el cáncer y los trastornos autoinmunitarios. La GMP-AMP sintasa cíclica (GASc) pertenece a la familia de las nucleotidiltransferasas y es un detector universal del ADN que se activa al unirse al ADNbc citosólico para producir la molécula de transducción de señales (2'-5', 3'-5') GMP-AMP cíclico (o 2',3'-GAMPc o monofosfato de guanosina-monofosfato de adenosina cíclico, GAMPc). Al actuar como segundo mensajero durante la infección microbiana, el 2',3'-GAMPc se une a STING y lo activa, lo que conduce a la producción de interferón de tipo I (IFN) y otras moléculas coestimuladoras que desencadenan la respuesta inmunitaria. Además de su papel en las enfermedades infecciosas, la vía de STING se ha revelado como una nueva y prometedora diana para la inmunoterapia del cáncer y las enfermedades autoinmunitarias.
La ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1) es la hidrolasa dominante del GAMPc que puede degradar el GAMPc. ENPP1 es un miembro de la familia de las ectonucleótido pirofosfatasas/fosfodiesterasas ("ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase", ENPP). La proteína codificada es una glucoproteína transmembrana de tipo II que comprende dos subunidades idénticas unidas por disulfuro. La proteína ENPP1 tiene una amplia especificidad y puede escindir una diversidad de sustratos, incluidos los enlaces fosfodiéster de nucleótidos y azúcares de nucleótidos y los enlaces pirofosfato de nucleótidos y azúcares de nucleótidos. Esta proteína puede hidrolizar nucleósidos 5' trifosfato a sus correspondientes monofosfatos y también hidrolizar polifosfatos de diadenosina.
Sumario
Se proporcionan compuestos, composiciones y procedimientos para la inhibición de la ENPP1. Los compuestos inhibidores de la ENPP1 pueden actuar extracelularmente para bloquear la degradación del GAMPc. Algunos aspectos de los procedimientos en cuestión incluyen poner en contacto una muestra con un inhibidor de la ENPP1 para inhibir la actividad de hidrólisis de GAMPc de la ENPP1. En algunos casos, el inhibidor de la ENPP1 es impermeable a las células. También se proporcionan composiciones para su uso en procedimientos para tratar el cáncer. Algunos aspectos de los procedimientos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ENPP1 para tratar el cáncer del sujeto. En determinados casos, se trata de un cáncer de tumor sólido. También se proporcionan procedimientos para administrar radioterapia a un sujeto antes o después de administrar un inhibidor de la ENPP1. La radioterapia puede administrarse en una dosis y/o con una frecuencia eficaz para reducir el daño causado por la radiación al sujeto, pero sin dejar de instigar una respuesta inmunitaria.
Estas y otras ventajas y características de la divulgación resultarán evidentes para los expertos en la materia al leer los detalles de las composiciones y procedimientos de uso, que se describen más detalladamente a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La invención se comprende mejor a partir de la siguiente descripción detallada cuando se lee junto con las figuras que la acompañan. El expediente de patente o de solicitud contiene al menos una figura realizada en color. Se subraya que, según la práctica habitual, las distintas características de las figuras no están a escala. Por el contrario, las dimensiones de las distintas características se amplían o reducen arbitrariamente para mayor claridad. Los dibujos incluyen las siguientes figuras.
La figura 1A a la figura 1C muestran datos que ilustran que un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 puede aumentar la cantidad de GAMPc extracelular presente en un sistema celular.
La figura 2A a la figura 2B indican que un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 puede aumentar la transcripción de interferón estimulada por GAMPc.
La figura 3A a la figura 3B muestran datos que indican que un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 puede aumentar el número de células dendríticas asociadas al tumor en un modelo tumoral de ratón.
La figura 4A a la figura 4C indican que la inhibición de ENPP1 sinergiza con el tratamiento con RI y anti-CTLA-4 para ejercer efectos antitumorales.
La figura 5 muestra un esquema que indica que ENPP1 es un punto de control inmunitario innato que regula el inmunotransmisor GAMPc.
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona con conocimientos normales en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Puede utilizarse cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o en los ensayos de las realizaciones de la presente divulgación.
Cabe señalar que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "uno/una" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye no sólo un único compuesto, sino también una combinación de dos o más compuestos, la referencia a "un sustituyente" incluye un único sustituyente, así como dos o más sustituyentes, y similares.
Al describir y reivindicar la presente invención, se utilizará determinada terminología de acuerdo con las definiciones que figuran a continuación. Se apreciará que las definiciones que se ofrecen en el presente documento no pretenden ser mutuamente excluyentes. Por consiguiente, algunos restos químicos pueden corresponder a la definición de más de un término.
Tal como se utilizan en el presente documento, las expresiones "por ejemplo", "tal como" o "incluido" se utilizan para introducir ejemplos que aclaran aún más la materia en general. Estos ejemplos se proporcionan únicamente como ayuda para la comprensión de la divulgación y no pretenden ser limitantes en modo alguno.
Los términos y expresiones "agente activo", "antagonista", "inhibidor", "fármaco" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un material o compuesto químico que, cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, tal como la reducción de la carga tumoral. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención total o parcial de una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de curación parcial o completa de una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, en concreto en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la enfermedad o de un síntoma de la misma en un sujeto que puede estar predispuesto a padecerla, pero al que aún no se le ha diagnosticado (por ejemplo, incluidas enfermedades que pueden estar asociadas o causadas por una enfermedad primaria (como la fibrosis hepática, que puede surgir en el contexto de una infección crónica por HCV); (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad (por ejemplo, la reducción de la carga tumoral).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (sales con contraiones que tienen una seguridad aceptable para mamíferos en una pauta posológica determinada). Dichas sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, y dichas sales se derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a título de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, formiato, tartrato, besilato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en el presente documento y se refieren a un animal, incluidos, entre otros, primates humanos y no humanos, incluidos simios y seres humanos; roedores, incluidas ratas y ratones; bovinos; equinos; ovinos; felinos; caninos; y similares. Un "mamífero" significa un miembro o miembros de cualquier especie de mamífero, e incluye, a modo de ejemplo, caninos; felinos; equinos; bovinos; ovinos; roedores, etc. y primates, por ejemplo, primates no humanos, y seres humanos. Para las investigaciones experimentales pueden utilizarse modelos de animales no humanos, por ejemplo, de mamíferos, tal como primates no humanos, murinos, lagomorfos, etc.
En el presente documento, los términos "determinar", "medir", "evaluar" y "ensayar" se utilizan indistintamente e incluyen determinaciones cuantitativas y cualitativas.
Los términos "polipéptido" y "proteína", utilizados indistintamente en el presente documento, se refieren a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que puede incluir aminoácidos codificados y no codificados, aminoácidos modificados o derivatizados química o bioquímicamente, y polipéptidos con esqueletos peptídicos modificados. Los términos incluyen proteínas de fusión, entre otras, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heteróloga, fusiones con secuencias líder heterólogas y nativas, con o sin residuos de metionina N-terminal; proteínas marcadas inmunológicamente; proteínas de fusión con compañeros de fusión detectables, por ejemplo, proteínas de fusión que incluyen como compañero de fusión una proteína fluorescente, p-galactosidasa, luciferasa, etc.; y similares.
La expresión "molécula de ácido nucleico" y el término "polinucleótido" se utilizan indistintamente y se refieren a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sean desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o análogos de los mismos. Los polinucleótidos pueden tener cualquier estructura tridimensional y desempeñar cualquier función, conocida o desconocida. Algunos ejemplos no limitantes de polinucleótidos incluyen un gen, un fragmento de gen, exones, intrones, ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia, ARN ribosómico, ribozimas, ADNc, polinucleótidos recombinantes, polinucleótidos ramificados, plásmidos, vectores, ADN aislado que tenga cualquier secuencia, regiones de control, ARN aislado que tenga cualquier secuencia, sondas de ácido nucleico y cebadores. La molécula de ácido nucleico puede ser lineal o circular.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero u otro sujeto para tratar una enfermedad, afección o trastorno, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento de la enfermedad, afección o trastorno. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
La expresión "forma farmacéutica unitaria" incluye unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, y cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de aminopirimidina, tal como se describe en el presente documento) calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las características de las formas farmacéuticas unitarias dependen del compuesto concreto empleado y del efecto que se quiera conseguir, así como de la farmacodinámica asociada a cada compuesto en el hospedador.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable", "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "adyuvante farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente, diluyente, vehículo y adyuvante que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que son en general seguros, no tóxicos ni tampoco indeseables desde el punto de vista biológico u otro, e incluyen un excipiente, un diluyente, un vehículo y un adyuvante que son aceptables para un uso veterinario, así como para un uso farmacéutico humano. "Un excipiente, diluyente, vehículo y adyuvante farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de un excipiente, diluyente, vehículo y adyuvante.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "composición farmacéutica" incluye una composición adecuada para su administración a un sujeto, tal como un mamífero, especialmente un ser humano. En general, una "composición farmacéutica" es estéril y, preferentemente, no contiene contaminantes capaces de provocar una respuesta indeseable en el sujeto (por ejemplo, los compuestos de la composición farmacéutica son de calidad farmacéutica). Las composiciones farmacéuticas pueden diseñarse para su administración a sujetos o pacientes que las necesiten a través de distintas vías de administración, que incluyen la vía oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutánea y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "que tiene la fórmula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y se utiliza del mismo modo que el término "comprende". La expresión "seleccionado independientemente de" se utiliza en el presente documento para indicar que los elementos citados, por ejemplo, grupos R o similares, pueden ser idénticos o diferentes.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "puede", "opcional", "opcionalmente" o la expresión "puede opcionalmente" significan que la circunstancia descrita posteriormente puede aparecer o no, de modo que la descripción incluye casos en los que la circunstancia aparece y casos en los que no. Por ejemplo, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un sustituyente que no es hidrógeno puede o no estar presente en un átomo dado y, por lo tanto, la descripción incluye estructuras en las que un sustituyente que no s hidrógeno está presente y estructuras en las que un sustituyente que no es hidrógeno no está presente.
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, alquin-C(O)-, alquin-C(O)- sustituido, alquin-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)-sustituido, heterociclil-C(O)- y heterociclil-C(O)- sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento. Por ejemplo, el acilo incluye el grupo "acetilo" CH<3>C(O)-.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado (es decir, un monorradical) que suele contener, aunque no necesariamente, de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo y similares, así como grupos cicloalquilo, tales como ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Por lo general, aunque no necesariamente, los grupos alquilo del presente documento pueden contener de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y tales grupos pueden contener de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y esto incluye casos en los que se sustituyen dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono en un sustituyente alquilo, tal como en un grupo carbonilo (es decir, un grupo alquilo sustituido puede incluir un resto -C(=O)-). La expresión "alquilo que contiene heteroátomo" y el término "heteroalquilo" se refieren a un sustituyente alquilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo, como se describe con más detalle a continuación. Si no se indica lo contrario, el término "alquilo" y la expresión "alquilo inferior" incluyen alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico, no sustituido, sustituido y/o que contiene heteroátomos, respectivamente.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de carbono de la cadena de alquilo se han sustituido opcionalmente por un heteroátomo, tal como -O-, -N-, -S-, -S(O)n- (en el que n es 0 a 2), -NR- (en el que R es hidrógeno o alquilo) y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y -NRaRb, en el que R' y R" pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno y alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquino, arilo, heteroarilo y heterociclo opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, octenilo, decenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, eicosenilo, tetracosenilo y similares. Por lo general, aunque no necesariamente, los grupos alquenilo pueden contener de<2>a aproximadamente 18 átomos de carbono y, por ejemplo, de 2 a 12 átomos de carbono. La expresión "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de 2 a<6>átomos de carbono. La expresión "alquenilo sustituido" se refiere al alquenilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y la expresión "alquenilo que contiene heteroátomos" y el término "heteroalquenilo" se refieren al alquenilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. Si no se indica lo contrario, el término "alquenilo" y la expresión "alquenilo inferior" incluyen alquenilo y alquenilo inferior lineales, ramificados, cíclicos, no sustituidos, sustituidos y/o que contienen heteroátomos, respectivamente.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado de 2 a 24 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace, tal como etileno, n-propinilo y similares. Por lo general, aunque no necesariamente, los grupos alquilo pueden contener de<2>a 18 átomos de carbono, y tales grupos pueden contener además de<2>a<12>átomos de carbono. La expresión "alquinilo inferior" se refiere a un grupo alquinilo de 2 a<6>átomos de carbono. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere al alquinilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y la expresión "alquinilo que contiene heteroátomos" y el término "heteroalquinilo" se refieren a un alquinilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. Si no se indica lo contrario, el término "alquinilo" y la expresión "alquinilo inferior" incluyen alquinilo y alquinilo inferior lineales, ramificados, no sustituidos, sustituidos y/o que contienen heteroátomos, respectivamente.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un enlace éter único y terminal; es decir, un grupo "alcoxi" puede representarse como -O-alquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que contiene de<1>a<6>átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butiloxi, etc. Los sustituyentes identificados como "alcoxi C1-C6" o "alcoxi inferior" en el presente documento pueden contener, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono, y como ejemplo adicional, dichos sustituyentes pueden contener<1>o<2>átomos de carbono (es decir, metoxi y etoxi).
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O- sustituido, cicloalquil-O-sustituido, cicloalquenil-O- sustituido y alquinil-O- sustituido, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en el presente documento.
El término "arilo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente aromático que por lo general, aunque no necesariamente, contiene de 5 a 30 átomos de carbono y contiene un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos fusionados entre sí, directa o indirectamente enlazados (de forma que los diferentes anillos aromáticos están unidos a un grupo común, tal como un resto metileno o etileno). Los grupos arilo, por ejemplo, pueden contener de 5 a 20 átomos de carbono, y como ejemplo adicional, los grupos arilo pueden contener de 5 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, los grupos arilo pueden contener un anillo aromático o dos o más anillos aromáticos fusionados o enlazados (es decir, biarilo, arilo sustituido con arilo, etc.). Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, difenil éter, difenilamina, benzofenona y similares. Un "arilo sustituido" se refiere a un resto arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y la expresión "arilo que contiene heteroátomos" y el término "heteroarilo" se refieren a un sustituyente arilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo, como se describirá con más detalle a continuación. Arilo incluye restos C<3>-C<14>estables cíclicos, heterocíclicos, policíclicos y poliheterocíclicos insaturados, como por ejemplo, entre otros, fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furilo, tiofenilo, imidazoílo, pirimidinilo y oxazoílo; que además pueden estar sustituidos con uno a cinco miembros seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C-i-Ca, alquilo C-i-Ca de cadena lineal o ramificada, aciloxi, carbamoílo, amino, N-acilamino, nitro, halógeno, trifluorometilo, ciano y carboxilo (véase, por ejemplo, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Si no se indica lo contrario, el término "arilo" incluye sustituyentes aromáticos no sustituidos, sustituidos y/o que contienen heteroátomos.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, y el término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, en los que "alquilo" y "arilo" son como se han definido anteriormente. En general, los grupos aralquilo y alcarilo contienen de 6 a 30 átomos de carbono. Los grupos aralquilo y alcarilo, por ejemplo, pueden contener de 6 a 20 átomos de carbono, y como ejemplo adicional, dichos grupos pueden contener de 6 a 12 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo dirradical. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos incluyen cadenas de hidrocarburos saturados que contienen de 1 a 24 átomos de carbono, que pueden estar sustituidas o no sustituidas, pueden contener uno o más grupos alicíclicos y pueden contener heteroátomos. "Alquileno inferior" se refiere a los enlaces de alquileno que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen, metileno (--CHz--), etileno (--CH<2>CH<2>--), propileno (--CHzCHzCHz--), 2-metilpropileno (--CH<2>--CH(CH<3>)--CH<2>--), hexileno (--(CH<2>)<6>— ) y similares.
Del mismo modo, los términos "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "aralquileno" y "alcarileno" se refieren a grupos dirradicales alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y alcarilo, respectivamente.
El término "amino" se refiere al grupo -NRR', en el que R y R' son independientemente hidrógeno o sustituyentes que no son hidrógeno, incluyendo los sustituyentes que no son hidrógeno, por ejemplo, alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo y variantes sustituidas y/o que contienen heteroátomo de los mismos.
Los términos "halo" y "halógeno" se utilizan en el sentido convencional para referirse a un sustituyente cloro, bromo, fluoro o yodo.
"Carboxilo", "carboxi" o "carboxilato" se refiere a -COzH o sales de los mismos.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono con un único anillo o con múltiples anillos, incluidos sistemas de anillos fusionados, con puente y espiro. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantanilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SO<2>-arilo y -SO<2>-heteroarilo.
La expresión "que contiene heteroátomos", como en un "grupo alquilo que contiene heteroátomos" (también denominado grupo "heteroalquilo") o un "grupo arilo que contiene heteroátomos" (también denominado grupo "heteroarilo"), se refiere a una molécula, enlace o sustituyente en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio, normalmente nitrógeno, oxígeno o azufre. Del mismo modo, el término "heteroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene heteroátomos, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente cicloalquilo que contiene heteroátomos, los términos "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a un sustituyente cíclico que contiene heteroátomos, los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren, respectivamente, a sustituyentes "arilo" y "aromático" que contienen heteroátomos, y similares. Algunos ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen alcoxiarilo, alquilo sustituido con alquilsulfanilo, aminoalquilo N-alquilado y similares. Algunos ejemplos de sustituyentes heteroarilo son pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, furilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, etc., y algunos ejemplos de grupos alicíclicos que contienen heteroátomos son pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, tetrahidrofuranilo, etc.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, tal como de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (tal como piridinilo, imidazolilo o furilo) o múltiples anillos condensados en un sistema de anillos (por ejemplo, en grupos tales como indolizinilo, quinolinilo, benzofurano, bencimidazolilo o benzotienilo), en los que al menos un anillo del sistema de anillos es aromático, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de un anillo aromático. En determinadas realizaciones, los átomos de nitrógeno y/o azufre del anillo del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N ^O ), sulfinilo o sulfonilo. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo. A menos que la definición del sustituyente heteroarilo lo limite, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SO<2>-arilo y -SO<2>-heteroarilo y trihalometilo.
Los términos "heterocido", "heterocíclico" y "heterocidilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos fusionados, con puente y espiro, y que tiene de 3 a 15 átomos de anillo, incluidos de 1 a 4 heteroátomos. Estos heteroátomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en los que, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En determinadas realizaciones, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, -S(O)- o -SO<2>-.
Algunos ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, entre otros, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinoleína, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), 1,1-dioxtiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y similares.
A menos que la definición del sustituyente heterocíclico lo limite, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo -SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SOz-arilo y -SO<2>-heteroarilo y heterociclo fusionado.
"Hidrocarbilo" se refiere a radicales hidrocarbilo univalentes que contienen de 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, incluido de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, incluido además de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, e incluido además de aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono, incluidas especies lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas e insaturadas, tales como grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos arilo y similares. Un hidrocarbilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes. La expresión "hidrocarbilo que contiene heteroátomo" se refiere a un hidrocarbilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, el término "hidrocarbilo" debe interpretarse en el sentido de que incluye moléculas de hidrocarbilo sustituidas y/o que contienen heteroátomos.
Por "sustituido", tal como en "hidrocarbilo sustituido", "alquilo sustituido", "arilo sustituido" y similares, tal como se menciona en algunas de las definiciones anteriores, se entiende que, en el hidrocarbilo, alquilo, arilo u otro resto, al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono (u otro) se sustituye por uno o más sustituyentes que no son hidrógeno. Algunos ejemplos de tales sustituyentes incluyen, entre otros, grupos funcionales, y los restos hidrocarbilo alquilo C1-C24 (incluido alquilo C1-C18, incluido además alquilo C1-C12, e incluido además alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (incluido alquenilo C2-C18, incluido además alquenilo C2-C12, e incluido además alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (incluido alquinilo C2-C18, incluido además alquinilo C2-C12, e incluido además alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (incluido arilo C5-C20, e incluido además arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (incluido aralquilo C6-C20, e incluido además aralquilo C6-C12). Los restos de hidrocarbilo mencionados pueden estar sustituidos además con uno o más grupos funcionales o restos hidrocarbilo adicionales, tales como los enumerados específicamente. A menos que se indique lo contrario, debe interpretarse que cualquiera de los grupos descritos en el presente documento incluye restos sustituidos y/o que contienen heteroátomos, además de grupos no sustituidos.
"Sulfonilo" se refiere al grupo SO<2>-alquilo, SO<2>-alquilo sustituido, SO<2>-alquenilo, SO<2>-alquenilo sustituido, SO<2>-cicloalquilo, SO<2>-cicloalquenilo sustituido, SO<2>-cicloalquenilo, SO<2>-cicloalquenilo sustituido, SO<2>-arilo, SO<2>-arilo sustituido, SO<2>-heteroarilo, SO<2>-heteroarilo sustituido, SO<2>-heterocíclico y heterocíclico sustituido con SO<2>, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. El sulfonilo incluye, a modo de ejemplo, metil-SO<2>-, fenil-SO<2>- y 4-metilfenil-SO2-.
La expresión "grupos funcionales" significa grupos químicos tales como halo, hidroxilo, sulfhidrilo, alcoxi C1-C24, alqueniloxi C2-C24, alquiniloxi C2-C24, ariloxi C5-C20, acilo (incluido (alquil C2-C24)carbonilo (-CO-alquilo) y (aril C6-C20)carbonilo (-CO-arilo)), aciloxi (-O-acilo), (alcoxi C2-C24)carbonilo (-(CO)-O-alquilo), (ariloxi C6-C20)carbonilo (-(CO)-O-arilo), halocarbonilo (-CO)-X, en el que X es halo), (alquil C2-C24)carbonato (-O-(CO)-O-alquilo), (aril C6-C20)carbonato (-O-(CO)-O-arilo), carboxi (-COOH), carboxilato (-COO- ), carbamoílo (-(c O)-NH<2>), (alquil C1-C24)carbamoílo monosustituido (-(CO)-NH(alquilo C1-C24)), alquilcarbamoílo disustituido (-(CO)-N(alquilo C1-C24)2), arilcarbamoílo monosustituido (-(CO)-NH-arilo), tiocarbamoílo (-(CS)-NH<2>), carbamido (-n H-(CO)-NH<2>), ciano (-C=n ), isociano (-N+EC-), cianato (-O-C=N), isocianato (-O-N+EC-), isotiocianato (-S-C=N), azido (-N=N+=N-), formilo (-(CO)-H), tioformilo (-(CS)-H), amino (-NH<2>), mono- y di-(alquil C1-C24)amino sustituido, mono- y di-(aril C5-C20)amino sustituido, (alquil C2-C24)amido (-NH-(CO)-alquilo), (aril C5-C20)amido (-NH-(CO)-arilo), imino (-CR=NH, en el que R = hidrógeno, alquilo C1-C24, arilo C5-C20, alcarilo C6-C20, aralquilo C6-C20, etc.), alquilimino (-CR=N(alquilo), en el que R = hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, etc.), arilimino (-CR=N(arilo), en el que R = hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, etc.), nitro (-NOz), nitroso (-NO), sulfo (-SOz-OH), sulfonato (-SO<2>-O-), alquilsulfanilo C1-C24 (-S-alquilo; también denominado "alquiltio"), arilsulfanilo (-S-arilo; también denominado "ariltio"), alquilsulfinilo C1-C24 (-(SO)-alquilo), arilsulfinilo C5-C20 (-(SO)-arilo), alquilsulfonilo C1-C24 (-SOz-alquilo), arilsulfonilo C5-C20 (-SOz-arilo), fosfono (-P(O)(OH)<2>), fosfonato (-P(O)(O-)<2>), fosfinato (-P(O)(O-)), fosfo (-POz) y fosfino (-PHz), fosfino sustituido con mono- y di-(alquilo C1-C24), fosfino sustituido con mono- y di-(arilo C5-C20). Además, los grupos funcionales antes mencionados, si un grupo concreto lo permite, pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos funcionales adicionales o con uno o más restos hidrocarbilo como los específicamente enumerados anteriormente.
"Enlace" o "conector", como en "grupo conector", "resto conector", etc., se entiende un resto conector que conecta dos grupos mediante enlaces covalentes. El conector puede ser lineal, ramificado, cíclico o un solo átomo. Algunos ejemplos de tales grupos conectores incluyen alquilo, alquenileno, alquinileno, arileno, alcarileno, aralquileno y restos conectores que contienen grupos funcionales que incluyen, entre otros, amido (-NH-CO-), ureileno (-NH-CO-NH-), imida (-CO-Nh -CO-) , epoxi (-O-), epitio (-S-), epidioxi (-O-O-), carbonildioxi (-O-CO-O-), alquildioxi (-O-(CH2)n-O-), epoxiimino (-O-NH-), epimino (-NH-), carbonilo (-CO-), etc. En determinados casos, uno, dos, tres, cuatro o cinco o más átomos de carbono de un esqueleto conector pueden estar opcionalmente sustituidos con un heteroátomo de azufre, nitrógeno u oxígeno. Los enlaces entre los átomos del esqueleto pueden ser saturados o insaturados, normalmente no más de uno, dos o tres enlaces insaturados estarán presentes en un esqueleto conector. El conector puede incluir uno o más grupos sustituyentes, por ejemplo, con un grupo alquilo, arilo o alquenilo. Un conector puede incluir, entre otros, una o más unidades de polietilenglicol (por ejemplo, -(CHz-CHz-O)-); éteres, tioéteres, aminas, alquilos (por ejemplo, alquilo(C<1>-C<12>)), que pueden ser lineales o ramificados, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo) y similares. El esqueleto del conector puede incluir un grupo cíclico, por ejemplo, un arilo, un heterociclo o un grupo cicloalquilo, en el que 2 o más átomos, por ejemplo,
2, 3 o 4 átomos del grupo cíclico están incluidos en el esqueleto. Un conector puede ser escindible o no escindible.
Puede utilizarse cualquier orientación y/o conexión conveniente de los conectores a los grupos conectados.
Cuando el término "sustituido" aparece antes de una lista de posibles grupos sustituidos, se pretende que el término se aplique a cada miembro de ese grupo. Por ejemplo, la expresión "alquilo y arilo sustituido" debe interpretarse como "alquilo sustituido y arilo sustituido"
Además de la divulgación en el presente documento, el término "sustituido", cuando se utiliza para modificar un grupo o radical especificado, también puede significar que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado se sustituyen, cada uno independientemente del otro, por el mismo grupo sustituyente o diferentes grupos sustituyentes como se define a continuación.
Además de los grupos divulgados con respecto a los términos individuales en el presente documento, los grupos sustituyentes para sustituir uno o más hidrógenos (dos hidrógenos cualesquiera en un solo carbono pueden sustituirse con =O, =NR70, =N-OR70, =N<2>o =S) en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique otra cosa, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -NR80R80, trihalometilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>,
-N<3>, -SO<2>R<70>, -SO<2>O' M+, -SO<2>OR<70>, -OSO<2>R<70>, -OSO<2>O M -OSO<2>OR<70>, -P(O)(O-)<2>(M+)<2>, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)<2>, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O‘ M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, - OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2‘ M+, -NR70CO<2>R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en el que R60 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos, cada R70 es independientemente hidrógeno o R60;
cada R80 es independientemente R70 o, como alternativa, dos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener una sustitución -H o alquilo C<1>-C<3>; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta. Cada
M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)<4>;
o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]<0,5>, [Mg2+]<0,5>o [Ba2+]<0,5>("el subíndice 0,5 significa que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto de la invención y el otro un contraión típico, tal como cloruro, o dos compuestos ionizados divulgados en el presente documento pueden actuar como contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado de la invención puede actuar como contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 incluye -NH<2>, -NH-alquilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4W-metilpiperazin-1-ilo y W-morfolinilo.
Además de la divulgación en el presente documento, los grupos sustituyentes para los hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O'M+, -OR70, -SR70, -S‘M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF<3>, -CN, -OCN, -SCN, -N SO<2>R<70>, -SO<3>- M+, -SO<3>R<70>, -OSO<2>R<70>, -OSO<3>-M+, -OSO<3>R<70>, -PO<3>'2(M+)<2>, -P(O)(OR70)O- M+, -P(O)(OR70)<2>, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2- M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO<2>-M+, -OCO<2>R<70>, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO<2>-M+, -NR70CO<2>R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente, siempre que, en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70 o -S-M+.
Además de los grupos divulgados con respecto a los términos individuales en el presente documento, los grupos sustituyentes para los hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo "sustituidos" son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, -O'M+, -OR70, -SR70, -S'M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF<3>, -CN, -NO, -NOz, -S(O)<2>R70, -S(O)<2>O-M+, -S(O)<2>OR70, -OS(O)<2>R70, -OS(O)<2>O-M+, -OS(O)<2>OR70, -P(O)(O-)<2>(M+)<2>, -P(O)(OR70)O'M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70) R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, - OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -N R70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se han definido previamente.
Además de la divulgación en el presente documento, en una determinada realización, un grupo que está sustituido tiene 1,2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento se obtiene nombrando la parte terminal de la funcionalidad, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
En cuanto a cualquiera de los grupos divulgados en el presente documento que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente impracticables y/o sintéticamente inviables. Además, los compuestos en cuestión incluyen todos los isómeros estereoquímicos resultantes de la sustitución de estos compuestos.
En determinadas realizaciones, un sustituyente puede contribuir a la isomería óptica y/o a la estereoisomería de un compuesto. También son interesantes las sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco de un compuesto. La presente divulgación abarca todas estas formas. Así, los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales, solvatos, hidratos, profármacos y formas isoméricas de los mismos, incluidas las sales, solvatos, hidratos, profármacos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, un compuesto puede metabolizarse en un derivado farmacéuticamente activo.
A menos que se especifique lo contrario, se entiende que la referencia a un átomo incluye los isótopos de dicho átomo. Por ejemplo, la referencia a H incluye 1H, 2H (es decir, D) y 3H (es decir, T), y la referencia a C incluye 12C y todos los isótopos del carbono (tales como 13C).
Las definiciones de otros términos, expresiones y conceptos aparecen a lo largo de la descripción detallada.
Descripción detallada
Tal como se ha resumido anteriormente, los aspectos de la presente divulgación incluyen compuestos, composiciones y procedimientos para la inhibición de la ENPP1. Algunos aspectos de los procedimientos incluyen poner en contacto una muestra con un inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células para inhibir la actividad de hidrólisis de GAMPc de la ENPP1.
También se proporcionan composiciones y procedimientos para tratar el cáncer. Algunos aspectos de los procedimientos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ENPP1 para tratar el cáncer del sujeto. Algunos aspectos de los procedimientos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células para inhibir la hidrólisis de GAMPc y tratar el cáncer del sujeto.
Estos compuestos y procedimientos pueden usarse en una diversidad de aplicaciones en las que se desea la inhibición de la ENPP1.
Compuestos inhibidores de la ENPP1
La invención reivindicada en el presente documento define inhibidores de la ENPP1 de fórmula (VI). Tal como se ha resumido anteriormente, algunos aspectos de la divulgación incluyen compuestos inhibidores de la ENPP1. Los compuestos en cuestión pueden incluir una estructura central basada en un sistema de anillos de arilo o heteroarilo, por ejemplo, un grupo quinazolina, isoquinolina o pirimidina, que está unido a un grupo de cabeza hidrófilo. El conector entre el sistema de anillos de arilo o heteroarilo y el grupo de cabeza hidrófilo puede incluir un carbociclo o heterociclo monocíclico y un conector acíclico. En algunos casos, el conector incluye un anillo de 6 miembros 1,4-disustituido, tal como ciclohexilo, piperidinilo o piperazinilo. El sistema de anillos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de compuestos inhibidores de la ENPP1 de interés que incluyen sistemas de anillos de quinazolina, isoquinolina y pirimidina se exponen en las fórmulas I, IV, V, VI y VII y las siguientes estructuras 1-106.
En algunos casos, el compuesto inhibidor de la ENPP1 en cuestión tiene la fórmula (I):
Y-A-L-X (I)
en la que:
Y se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
A se selecciona entre carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
L es un enlace covalente o un conector; y
X es un grupo de cabeza hidrófilo,
o un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La expresión "grupo de cabeza hidrófilo" se refiere a un grupo enlazado de los compuestos en cuestión que es hidrófilo y está bien solvatado en ambientes acuosos, por ejemplo, en condiciones fisiológicas, y tiene baja permeabilidad a las membranas celulares. En algunos casos, por baja permeabilidad a las membranas celulares se entiende un coeficiente de permeabilidad de 10-4 cm/s o menos, tal como 10-5 cm/s o menos, 10-6 cm/s o menos, 10-7 cm/s o menos, 10-8 cm/s o menos, 10-9cm/s o menos, o incluso menos, medido mediante cualquier procedimiento conveniente de difusión pasiva para un grupo de cabeza hidrófilo aislado a través de una membrana (por ejemplo, monocapas celulares, tales como las líneas celulares colorrectal Caco-2 o renal MDCK). Véase, por ejemplo, Yang y Hinner, Methods Mol. Biol., 2015, 1266: 29-53.
El grupo de cabeza hidrófilo puede conferir una mejor solubilidad en agua y una permeabilidad celular reducida a la molécula a la que está unido. El grupo de cabeza hidrófilo puede ser cualquier grupo hidrófilo conveniente que se solvate bien en medios acuosos y que tenga baja permeabilidad a las membranas. En determinados casos, el grupo hidrófilo es un grupo funcional discreto (por ejemplo, como se describe en el presente documento) o una versión sustituida del mismo. En términos generales, los grupos polares más grandes y sin carga o los grupos cargados tienen una baja permeabilidad. En algunos casos, el grupo de cabeza hidrófilo está cargado, por ejemplo, positiva o negativamente. En algunas realizaciones, el grupo de cabeza hidrófilo no es permeable a las células y confiere impermeabilidad celular al compuesto en cuestión. Se entiende que puede seleccionarse un grupo de cabeza hidrófilo para proporcionar una permeabilidad celular deseada al compuesto en cuestión. En determinados casos, el grupo de cabeza hidrófilo es un grupo hidrófilo neutro. En algunos casos, el grupo de cabeza hidrófilo comprende un prorresto. En determinados casos, el compuesto en cuestión es permeable a las células.
En los compuestos según la invención reivindicada en el presente documento, el grupo de cabeza hidrófilo (X) se selecciona entre ácido fosfónico o fosfonato, éster fosfonato, fosfato, éster fosfato, tiofosfato, éster tiofosfato, fosforamidato, tiofosforamidato, sulfonato, ácido sulfónico, sulfato, ácido hidroxámico, cetoácido, amida y ácido carboxílico. En algunas realizaciones de la fórmula (VI), el grupo de cabeza hidrófilo es ácido fosfónico, fosfonato o una sal de los mismos. En algunas realizaciones de la fórmula (VI), el grupo de cabeza hidrófilo es fosfato o una sal del mismo. En algunas realizaciones de la fórmula (VI), el grupo de cabeza hidrófilo es éster fosfonato o éster fosfato.
Algunos ejemplos concretos de grupos de cabeza hidrófilos según la divulgación incluyen un grupo de cabeza que comprende una primera molécula seleccionada de fosfatos (RPO<4>H-), fosfonatos (RPO<3>H-), ácido bórico (RBO<2>H<2>), carboxilatos (RCO<2>-), sulfatos (RSO<4>-), sulfonatos (RSO<4>-), aminas (RNH<3>+), gliceroles, azúcares, tales como la lactosa, o se derivan del ácido hialurónico, aminoácidos polares, poli(óxidos de etileno) y oligoetilenglicoles, que se conjuga opcionalmente con un residuo de una segunda molécula seleccionada entre colina, etanolamina, glicerol, ácido nucleico, azúcar, inositol y serina. El grupo de cabeza puede contener otras modificaciones, por ejemplo, en el caso de los oligoetilenglicoles y el poli(óxido de etileno) (p Eg ) que contienen grupos de cabeza, dicha cadena de PEG puede estar terminada con un grupo metilo o tener un grupo funcional distal para una modificación posterior. Algunos ejemplos de grupos de cabeza hidrófilos también incluyen, entre otros, tiofosfato, fosfocolina, fosfoglicerol, fosfoetanolamina, fosfoserina, fosfoinositol, etilfosfosforilcolina, polietilenglicol, poliglicerol, melamina, glucosamina, trimetilamina, espermina, espermidina y carboxilatos, sulfatos, ácido bórico, sulfonatos, sulfatos y carbohidratos conjugados.
Se puede utilizar cualquier conector conveniente para unir A a X. En algunos casos, A se une a X mediante un enlace covalente. En determinados casos, A está unido a X mediante un conector lineal de 1-12 átomos de longitud, tal como 1-10, 1-8 o 1-6 átomos de longitud, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de longitud. El conector L según la invención reivindicada en el presente documento se selecciona entre -CH<2>-, -(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<4>-, -(CH<2>)<5>- y - (CH<2>)<6>-. Otros conectores según la divulgación incluyen un conector de alquilo(C-i-6) o un conector de alquilo(C<1-6>) sustituido, opcionalmente sustituido con un heteroátomo o grupo funcional conector, tal como un grupo éster (-COz-), amido (CONH), carbamato (OCONH), éter (-O-), tioéter (-S-) y/o amino (-NR-, en el que R es H o alquilo).
En algunos casos de la fórmula (I), L se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, alquiloxi y alcoxi sustituido; y X se selecciona de ácido fosfónico, fosfonato, fosfato, tiofosfato, fosforamidato y tiofosforamidato. En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de la fórmula (XI):
en la que:
Z12 se selecciona entre O y S;
Z13 y Z14 se seleccionan cada uno independientemente entre O y NR';
Z15 se selecciona entre O y CH2;
R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, un grupo acilo, un éster, una amida, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;
R' es H, alquilo o alquilo sustituido; y
q1 es un número entero de 0 a 6.
En algunos aspectos de la fórmula (XI), Z12, Z13y Z14 son todos átomos de oxígeno y Z15 es CH2. En otros casos, Z12 es un átomo de azufre, Z13 y Z14 son ambos átomos de oxígeno y Z15 es CH2. En otros casos, Z12 es un átomo de azufre, Z13, Z14, Z15 son todos átomos de oxígeno. En algunos casos, Z12 es un átomo de oxígeno, Z13 es NR', Z14 es un átomo de oxígeno y Z15 es un átomo de carbono. En otros casos, Z12 es un átomo de oxígeno, Z13 es un átomo de nitrógeno, Z14y Z15 son ambos átomos de oxígeno. En otros casos, Z12 es un átomo de oxígeno, Z13 y Z14 son cada uno independientemente NR' y Z15 es un átomo de oxígeno. En otros casos, Z12 es un átomo de oxígeno, Z13 y Z14 son cada uno independientemente NR' y Z15 es CH<2>. Se entiende que el grupo de fórmula (XI) puede incluir una o más formas tautoméricas de la estructura representada y que se pretende incluir todas esas formas y sus sales.
En algunos aspectos de la fórmula (XI), R15y R16 son ambos átomos de hidrógeno. En otros casos, tanto R15 como R16 son sustituyentes distintos del hidrógeno. En algunos casos, R15y R16 son cada uno independientemente grupos alquilo o alquilo sustituido. En algunos otros casos, R15y R16 son cada uno independientemente grupos arilo. En algunos casos, R15 y R16 son cada uno independientemente grupos alquilo. En algunos casos, R15 y R16 son ambos grupos alquilo sustituidos con un éster. En otros casos, R15 y R16 son ambos grupos alquilo sustituidos con un éster. En determinados casos, tanto R15 como R16 son grupos fenilo. En algunos casos, R15y R16 son cada uno el mismo sustituyente. En otros casos, R15 y R16 son sustituyentes diferentes.
En algunos aspectos de la fórmula (XI), Z15 es un átomo de carbono y q1 es 0. En otros casos, Z15 es un átomo de carbono y q1 es mayor que 0, tal como 1,2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos, Z15 es un átomo de carbono y q1 es 1. En otros aspectos, Z15 es un átomo de oxígeno y q1 es 1. En otros casos, Z15 es un átomo de oxígeno y q1 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos, Z15 es un átomo de oxígeno y q1 es 2.
En algunos aspectos de la fórmula (XI), el L-X se selecciona de uno de los siguientes grupos:
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de la fórmula (XII):
en la que:
R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, un grupo acilo, un éster, una amida, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, o R17 y R18, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo seleccionado entre heterociclo y heterociclo sustituido; y
q2 es un número entero de 1 a 6.
En algunos aspectos de la fórmula (XII), R17 y R18 son ambos átomos de hidrógeno. En otros casos, tanto R17 como R18 son sustituyentes distintos del hidrógeno. En determinados aspectos de la fórmula (XII), q2 es 1. En determinados casos, q2 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos de la fórmula (XII), q2 es 2. En determinados aspectos de la fórmula (XII), el grupo de cabeza hidrófilo tiene la estructura:
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de la fórmula (XIII):
en la que q3 es un número entero de 1 a 6. En determinados aspectos, q3 es 1. En determinados aspectos, q3 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En determinados aspectos, q3 es 2. En determinados aspectos de la fórmula (XIII), el grupo de cabeza hidrófilo tiene la estructura:
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de fórmula (XIV):
en la que: Z16 se selecciona entre O y CH<2>; y
q1 es un número entero de 0 a 6 (por ejemplo, 0-5).
En algunos aspectos de la fórmula (XIV), Z16 es CH<2>y q4 es 0. En otros casos, Z16 es CH<2>y q1 es mayor que 0, tal como 1,2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos, Z16 es CH<2>y q1 es 1. En otros aspectos, Z16 es un átomo de oxígeno y q1 es 1. En otros casos, Z16 es un átomo de oxígeno y q1 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos, Z16 es un átomo de oxígeno y q1 es 2.
En algunos aspectos de la fórmula (XIV), el grupo de cabeza hidrófilo se selecciona de uno de los siguientes grupos:
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de la fórmula (XV):
en la que q5 es un número entero de 1 a 6. En determinados aspectos, q5 es 1. En determinados aspectos, q5 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En determinados aspectos, q5 es 2. En determinados aspectos de la fórmula (XV), el grupo de cabeza hidrófilo tiene la estructura:
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X comprende un grupo de la fórmula (XVI):
en la que:
R19 se selecciona entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, un grupo acilo, un éster, una amida, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; y
q6 es un número entero de 1 a 6.
En algunos aspectos de la fórmula (XVI), R19 es hidrógeno. En otros casos, R19 es un sustituyente distinto del hidrógeno. En determinados aspectos, R19 es alquilo o alquilo sustituido. En determinados aspectos de la fórmula (XVI), q6 es 1. En algunos casos, q6 es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En algunos casos de la fórmula (XVI), q6 es 2. En determinados aspectos de la fórmula (XVI), el -L-X tiene la estructura:
r Y<NH>
NH
En algunos aspectos de la fórmula (I), L-X tiene la fórmula (XVII):
en la que q7 es un número entero de 1 a 6. En determinados aspectos, q7 es 1. En determinados aspectos, q7es mayor que 1, tal como 2, 3, 4, 5 o 6. En determinados aspectos, q7 es 2. En determinados aspectos de la fórmula (XVII), L-X tiene la estructura:
En algunos aspectos de la fórmula (I), A es un heterociclo o un heterociclo sustituido. En algunos casos, A es un heterociclo saturado o un heterociclo saturado sustituido. El heterociclo puede ser un heterociclo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Los heterociclos de interés incluyen, entre otros, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, dioxano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina y similares. En determinados casos, el heterociclo es un anillo de 6 miembros que está unido a Y y L a través de una configuración 1,4. En determinados casos, el heterociclo es un anillo de 5 o 6 miembros que está unido a Y y L a través de una configuración 1,3. En determinados casos, el heterociclo es piperidina, piperidina sustituida, piperazina o piperazina sustituida. Cuando el átomo conector del anillo es C, el heterociclo puede incluir un centro quiral. En algunos casos, A se selecciona de uno de los siguientes grupos heterocíclicos:
En algunos aspectos de la fórmula (I), A es un carbociclo. En algunos casos, A es un carbociclo saturado o un carbociclo saturado sustituido. El carbociclo puede ser un carbociclo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, tal como un anillo cicloalquilo. Los carbociclos de interés incluyen, entre otros, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y similares. En determinados casos, el carbociclo es un anillo de 6 miembros que está unido a Y y L a través de una configuración 1,4. En determinados casos, el carbociclo es un anillo de 5 o 6 miembros que está unido a Y y L a través de una configuración 1,3. En determinados casos, el carbociclo es ciclohexano o ciclohexano sustituido. El ciclohexano puede incluir un centro quiral. En algunos casos, A tiene la estructura:
En algunos otros casos, A es un carbociclo aromático, es decir, arilo. El anillo de arilo puede ser monocíclico. En determinados casos, A es fenileno o fenileno sustituido. En algunos casos, A es un 1,4-fenileno de estructura:
En algunos otros casos, A es un heterociclo aromático, es decir, heteroarilo o heteroarilo sustituido. El anillo heteroarilo puede ser monocíclico. Los heteroarilos de interés incluyen, entre otros, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. En algunos aspectos de la fórmula (I), L es -(CH2)n-. En algunos casos, n es de 1 a 8, tal como de 1 a 5. En algunos casos, n es de 1 a 3, tal como 2 o 3. En algunos casos, n es inferior a 8, tal como 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1. En algunos casos, n es de 1 a 6, tal como de 1 a 4 o de 1 a 3. En algunos casos, n es 1. En otros casos, n es 2. En algunos casos, L es un grupo etileno o etileno sustituido. En otros casos, L es un grupo metileno o metileno sustituido. En otros casos, L es un enlace covalente.
En algunos aspectos de la fórmula (I), Y se selecciona entre quinazolina, quinazolina sustituida, quinoleína, quinoleína sustituida, naftaleno, naftaleno sustituido, isoquinolina e isoquinolina sustituida. En determinados casos, Y se selecciona entre quinazolina y quinazolina sustituida. En determinados casos, Y se selecciona entre quinoleína y quinoleína sustituida. En determinados casos, Y se selecciona entre naftaleno y naftaleno sustituido. En determinados casos, Y se selecciona entre isoquinolina e isoquinolina sustituida. En algunos aspectos de la fórmula (I), Y es un grupo de fórmula (II):
en la que:
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,-OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; y
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En determinados aspectos de la fórmula (II), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (II), Z1 es C y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (II), Z1 es N y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (IIa), Z1 es C y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (II), Z1 es N y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (II), R1 y R4 no son hidrógeno. En algunos casos de la fórmula (II), R1, R3y R4 no son hidrógeno. En algunos casos de la fórmula (II), R1, R3, R4 y R5 no son hidrógeno.
En algunos casos de la fórmula (II), R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IIa), R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es alquilo C1-5. En otros casos, R1 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R1 es vinilpiridina. En algunos casos, R2 y R5 son ambos hidrógeno. En algunos casos, R5 se selecciona entre alquilo C1-5, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF3 e hidroxi. En determinados casos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R3y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3, hidroxi, o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R3 y R4 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R3 y R4 son ambos metoxi. En algunos casos, R5 es metoxi y cada uno de R1-R4 es hidrógeno. En algunos casos, R5 es metoxi, R1 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R2-R4 es hidrógeno.
En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo de fórmula (IIA):
en la que,
R' se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R8 se selecciona del grupo formado por OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF<3>, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (IIA), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquilo C1-5 sustituido, vinilheterociclo y vinil-heterociclo sustituido. En algunos casos de la fórmula (IIA), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IIA), R7 es hidrógeno. En algunos casos, R7 es alquilo C1-5. En otros casos, R7 es un vinil-heterociclo. En determinados casos, R7 es vinilpiridina. En algunos casos, R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF<3>e hidroxilo. En algunos casos, R8 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R8 es metoxi y R7 es hidrógeno. En algunos casos, R8 es metoxi y R7 es -CH=CH-heterociclo. En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo de fórmula (IIB):
en la que,
R7 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R8y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (IIB), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IIB), R7 es hidrógeno. En algunos casos, R7 es alquilo C1-5. En otros casos, R7 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R7 es vinilpiridina. En algunos casos, R8y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3 e hidroxi, o R8y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo fusionado. En algunos casos, R8 y R9 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R8y R9 son ambos metoxi. En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo de fórmula (IIC):
en la que,
R7 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R10 se selecciona del grupo formado por OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,-OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R8y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (IIC), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IIC), R7 es hidrógeno. En algunos casos, R7 es alquilo C1-5. En algunos casos, R7 es un vinil-heterociclo. En determinados casos, R7 es vinilpiridina. En algunos casos, R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF3 e hidroxi. En algunos casos, R10 es hidrógeno. En determinados casos, R10es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R8y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3, hidroxi, o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo fusionado. En algunos casos, R8 y R9 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R8 y R9 son ambos metoxi. En algunos casos, R10 es metoxi y cada uno de R7-R9 es hidrógeno. En algunos casos, R10 es metoxi, R7 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R8 y R9 es hidrógeno. En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo de fórmula (IID):
en la que,
R' se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -Oc F3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R11 y R12, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (IID), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IID), R7 es hidrógeno. En algunos casos, R7 es alquilo C1-5. En algunos casos, R7 es un vinil-heterociclo. En determinados casos, R7 es vinilpiridina. En algunos casos, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3 e hidroxi, o R11 y R12, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo fusionado. En algunos casos, R11 y R12 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R11 y R12 son ambos metoxi.
En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo de fórmula (IIE):
(IIE)
en la que,
R7 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -O<c>F3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R11 y R12, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (IIE), R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IIE), R7 es hidrógeno. En algunos casos, R7 es alquilo C1-5. En otros casos, R7 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R7 es vinilpiridina. En algunos casos, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3 e hidroxi, o R11 y R12, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R11 y R12 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R11 y R12 son ambos metoxi.
En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo seleccionado entre:
En algunos aspectos de la fórmula (II), cualquiera de R1 a R5 puede ser un halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br o I. En algunos aspectos de la fórmula (II), al menos uno de R1 a R5 es un átomo de halógeno. En algunos aspectos de la fórmula (II), al menos uno de R1 a R5 es fluoruro. En otros aspectos de la fórmula (II), al menos uno de R1 a R5 es cloruro. En otros aspectos de la fórmula (II), al menos uno de R1 a R5 es bromuro. En otros aspectos de la fórmula (II), al menos uno de R1 a R5 es yoduro.
En algunos aspectos de la fórmula (II), Y es un grupo seleccionado entre:
En algunos aspectos de la fórmula (I), Y es un grupo de fórmula (XI):
en la que:
Z21 se selecciona entre CR1 y N;
R1, R21 y R22 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF<3>, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.
En algunos casos de la fórmula (XI), R1 y R4 no son hidrógeno. En algunos casos de la fórmula (XI), R1, R3 y R4 no son hidrógeno. En algunos casos de la fórmula (XI), R1, R3, R4 y R5 no son hidrógeno.
En algunos casos de la fórmula (XI), Z21 es CR1 y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (XI), Z21 es CR1 y R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es alquilo C1-5. En otros casos, Z21 es CR1 y R1 es un vinil-heterociclo. En determinados casos, R1 es vinilpiridina. En algunos casos, R2 y R5 son ambos hidrógeno. En algunos casos, R5 se selecciona entre alquilo C<1-5>, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF<3>e hidroxi. En determinados casos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF<3>, hidroxi, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R3 y R4 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R3y R4 son ambos metoxi. En algunos casos, R5 es metoxi y cada uno de R1-R4 es hidrógeno. En algunos casos, R5 es metoxi, R1 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R2-R4 es hidrógeno.
En algunos aspectos de la fórmula (I), Y es un grupo de la fórmula (III):
en la que:
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; y
R6 se selecciona del grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido. En determinados aspectos de la fórmula (III), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (III), Z1 es CH y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (III), Z1 es N y Z2 es CH. En determinados casos de la fórmula (III), Z1 es CH y Z2 es CH. En determinados casos de la fórmula (III), Z1 es N y Z2 es N.
En algunos aspectos de la fórmula (III), Y es un grupo de la fórmula (IIIA):
en la que,
Z5, Z6, Z7 y Z8 se seleccionan cada uno independientemente entre CR14 y N;
R13 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; y
m es 0-5.
En algún caso de la fórmula (IIIA), uno y sólo uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 es N. En algún caso de la fórmula (IIIA), dos y sólo dos de Z5, Z6, Z7 y Z8 son N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z5 es N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z6 es N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z7 es N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z8 es N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z5 y Z7 son cada uno N. En algún caso de la fórmula (IIIA), Z7 y Z8 son cada uno N.
En algunos aspectos de la fórmula (III), Y es un grupo de la fórmula (IIIB):
en la que,
Z9, Z10 y Z11 se seleccionan cada uno independientemente entre CR14 y N;
R13 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; y
p es 0-4.
En algunos casos de la fórmula (IIIB), uno y sólo uno de Z9, Z10 y Z11 es N. En algunos casos de la fórmula (IIIB), dos y sólo dos de Z9, Z10 y Z11 son N. En algunos casos de la fórmula (IIIB), Z9 es N. En algunos casos de la fórmula (IIIA), Z10 es N. En algunos casos de la fórmula (IIIB),Z11 es N. En algunos casos de la fórmula (IIIB), R14 se selecciona de alquilo y alquilo sustituido. En algunos casos de la fórmula (IIIB), p es 0. En algunos casos de la fórmula (IIIB), p es 1. En algunos casos de la fórmula (IIIB), p es 2.
En algunos aspectos de la fórmula (III), Y es un grupo seleccionado entre:
o una versión sustituida de los mismos.
En algunos aspectos de la fórmula (I), Y es un grupo de fórmula (IIIC)
en el que,
Z1, Z2, Z17, Z18 y Z19 se seleccionan cada uno independientemente entre CR20 y N;
cada R20 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; y
p1 es un número entero de 0-4.
En algunos casos de la fórmula (IIIC), Z1, Z2, Z17 y Z19 son cada uno N y Z18 es CR20.
En algunos aspectos de la fórmula (IIIC), Y tiene estructura:
En algunos aspectos de la fórmula (I), la estructura tiene la fórmula (IV):
en la que,
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre CR y N, en el que R es H, alquilo o alquilo sustituido;
R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF<3>, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido,
o un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En determinados aspectos de la fórmula (IV), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (IV), Z1 es C y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (IV), Z1 es N y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (IV), Z1 es C y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (IV), Z1 es N y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (IV), al menos uno de Z3y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (IV), Z3 es N y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (IV), Z3 es N y Z4 es CH. En determinados casos de la fórmula (IV), Z3 es CH y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), Z3 es CH y Z4 es CH.
En algunos casos de la fórmula (IV), R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (IV), R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es alquilo C<1-5>. En otros casos, R1 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R1 es vinilpiridina. En algunos casos, R2 y R5 son ambos hidrógeno. En algunos casos, R5 se selecciona entre alquilo C<1-5>, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF<3>e hidroxi. En determinados casos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R3y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF3, hidroxi, o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R3 y R4 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R3 y R4 son ambos metoxi. En algunos casos, R5 es metoxi y cada uno de R1-R4 es hidrógeno. En algunos casos, R5 es metoxi, R1 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R2-R4 es hidrógeno.
En algunos aspectos de la fórmula (I), la estructura tiene la fórmula (V)
en la que:
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre CR y N, en el que R es H, alquilo o alquilo sustituido;
cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R6 se selecciona entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido,
o un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En determinados aspectos de la fórmula (V), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (V), Z1 es CH y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (IV), Z1 es N y Z2 es CH. En determinados casos de la fórmula (V), Z1 es CH y Z2 es CH. En determinados casos de la fórmula (IV), Z1 es N y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (V), al menos uno de Z3 y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (V), Z3 es N y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (V), Z3 es N y Z4 es CH. En determinados casos de la fórmula (V), Z3 es CH y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (V), Z3 es CH y Z4 es CH.
En algunos aspectos de la fórmula (I), el inhibidor tiene la fórmula (VI):
en la que,
X es un grupo de cabeza hidrófilo seleccionado entre ácido fosfónico, fosfonato, éster fosfonato, fosfato, éster fosfato, tiofosfato, éster tiofosfato, fosforamidato y tiofosforamidato;
L es un conector;
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre CR y N, en el que R es H, alquilo o alquilo sustituido;
cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, halógeno, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, halógeno, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
o un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
El inhibidor según la invención reivindicada en el presente documento tiene la fórmula (VI):
en la que,
L se selecciona del grupo formado por -CH<2>-, -(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<4>-, -(CH<2>)<5>- y -(CH<2>)<6>-;
X se selecciona del grupo formado por
en los que Ray Rb se seleccionan cada uno independientemente entre arilo, alquilo, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe; Rcy Rd se seleccionan cada uno independientemente entre -C(CH3)C(O)ORe, alquilo y en los que Re es alquilo;
Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre CR1 y N;
R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En determinadas realizaciones de la fórmula (VI), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinadas realizaciones de la fórmula (VI), Z1 es C y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), Z1 es N y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (VI), Z1 es C y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (VI), Z1 es N y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), al menos uno de Z3 y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), Z3 es N y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), Z3 es N y Z4 es C. En determinados casos de la fórmula (VI), Z3 es C y Z4 es N. En determinados casos de la fórmula (VI), Z3 es C y Z4 es C.
En algunos casos de la fórmula (VI), R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (VI), R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es alquilo C<1-5>. En otros casos, R1 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R1 es vinilpiridina. En algunos casos, R2 y R5 son ambos hidrógeno. En algunos casos, R5 se selecciona entre alquilo C<1-5>, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF<3>e hidroxi. En determinados casos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF<3>, hidroxi, o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R3 y R4 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R3 y R4 son ambos metoxi. En algunos casos, R5 es metoxi y cada uno de R1-R4 es hidrógeno. En algunos casos, R5 es metoxi, R1 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R2-R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de la fórmula (VI), L es -CH<2>-. En determinados otros casos de la fórmula (VI), L es -(CH2)2-.
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
O
II
H O -P -O H
AAA/
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
HO.» ^OH
B
^w«/
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
En determinados casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
O
h2n - p - n h 2
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
0
<RbO ->y<P>
s1/w<-O R a>
en los que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de arilo, alquilo, -CH<2>OC(O)Re, -CH<2>OC(O)ORe, en los que Re es alquilo. En determinados casos de la fórmula (VI), X es
0
<RdN ->
-A<P>
A1/-
V<N H R c>
en el que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre -C(CH<3>)C(O)ORe y alquilo, en el que Re es alquilo. En algunos otros casos de la fórmula (VI), X es
0
<RcH N ->■A<P>1W<-O R a>
en el que Ra se selecciona de entre arilo, alquilo, -CH<2>OC(O)Re, -CH<2>OC(O)ORe y Rc se selecciona de entre -C(CH<3>)C(O)ORe y alquilo, en el que Re es alquilo.
Se entenderá que cualquiera de los grupos hidroxilo y amina en el grupo X de la fórmula (VI) puede estar también opcionalmente sustituido con cualquier grupo conveniente, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, un grupo éster y similares. Se entenderá que puede utilizarse cualquier grupo hidrófilo alternativo conveniente como grupo X en un compuesto de fórmula (VI).
En algunos aspectos de la fórmula (I), la estructura tiene la fórmula (VII):
en la que,
L se selecciona del grupo formado por -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- y -(CH2)6-;
X se selecciona del grupo formado por
en los que Ray Rb se seleccionan cada uno independientemente entre arilo, alquilo, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe; Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre -C(CH3)C(O)ORe, alquilo y en el que Re es alquilo;
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre C y N;
R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido;
R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido;
o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido,
o un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En determinados aspectos de la fórmula (VII), al menos uno de Z1 y Z2 es N. En determinados aspectos de la fórmula (VII), Z1 es C y Z2 es N. En determinados casos de la fórmula (VII), Z1 es N y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (VII), Z1 es C y Z2 es C. En determinados casos de la fórmula (VII), Z1 es N y Z2 es N.
En algunos casos de la fórmula (VII), R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, vinil-heterociclo (por ejemplo, -CH=CH-heterociclo). En determinados casos, el vinil-heterociclo es vinilpiridina (por ejemplo, -CH=CH-piridina). En algunos casos de la fórmula (VII), R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es alquilo C<1-5>. En otros casos, R1 es un vinilheterociclo. En determinados casos, R1 es vinilpiridina. En algunos casos, R2 y R5 son ambos hidrógeno. En algunos casos, R5 se selecciona entre alquilo C<1-5>, amina, triazol, imidazol, amida, alcoxi, OCF<3>e hidroxi. En determinados casos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi. En algunos casos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-5>, triazol, imidazol, amina, amida, alcoxi, OCF<3>, hidroxi, o R3y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un heterociclo. En algunos casos, R3 y R4 son alcoxi, por ejemplo, en algunos casos R3 y R4 son ambos metoxi. En algunos casos, R5 es metoxi y cada uno de R1-R4 es hidrógeno. En algunos casos, R5 es metoxi, R1 es -CH=CH-heterociclo y cada uno de R2-R4 es hidrógeno.
En determinados aspectos de la fórmula (VII), L es -CH<2>-. En determinados otros casos de la fórmula (VII), L es -(CH2)2-.
En determinados aspectos de la fórmula (VII), X es
0
H O -P 1 -O H
En determinados casos de la fórmula (VII), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VII), X es
En determinados casos de la fórmula (VII), X es
H O -PI-O H
En determinados otros casos de la fórmula (VII), X es
HO ...O H
B
En determinados aspectos de la fórmula (VII), X es
En determinados casos de la fórmula (VII), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VII), X es
0*T^NH
.NH
En determinados casos de la fórmula (VII), X es
En determinados otros casos de la fórmula (VII), X es
En determinados casos de la fórmula (VII), X es
O
H2N -P -O H
En determinados otros casos de la fórmula (VII), X es
O
h 2n - p - n h 2
vAAA/
En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
en los que Ray Rb se seleccionan cada uno independientemente de arilo, alquilo, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe, en los que Re es alquilo. En determinados casos de la fórmula (VI), X es
en el que Rcy Rd se seleccionan cada uno independientemente entre -C(CH<3>)C(O)ORe y alquilo, en el que Re es alquilo. En determinados otros casos de la fórmula (VI), X es
0
RcH N -P1-O R a
*AAA/
en el que Ra se selecciona de entre arilo, alquilo, -CH<2>OC(O)Re, -CH<2>OC(O)ORe y Rc se selecciona de entre -C(CH3)C(O)ORe y alquilo, en el que Re es alquilo.
Se entenderá que cualquiera de los grupos hidroxilo y amina en el grupo X de la fórmula (VII) puede estar también opcionalmente sustituido con cualquier grupo conveniente, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, un grupo éster y similares. Se entenderá que puede utilizarse cualquier grupo hidrófilo alternativo conveniente como grupo X en un compuesto de fórmula (VII).
Algunos de los compuestos de la invención reivindicada en el presente documento se describen por medio de la estructura de uno de los compuestos de la tabla 1 o la tabla 2.
Tabla 1: Compuestos
Tabla 2: Compuestos
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe por medio de la estructura de uno de los compuestos de la tabla 1 o la tabla 2. Se entiende que cualquiera de los compuestos mostrados en la tabla 1 o en la tabla 2 puede estar presente en forma de sal. En algunos casos, la forma salina del compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
Se entiende que cualquiera de los compuestos mostrados en la tabla 1 o en la tabla 2 puede estar presente en forma de profármaco.
Algunos aspectos de la presente divulgación incluyen compuestos inhibidores de la ENPP1 (por ejemplo, como se describe en el presente documento), sales de los mismos (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) y/o solvatos de los mismos. Además, se entiende que, en cualquier compuesto descrito en el presente documento que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, cada centro puede estar independientemente en la configuración R o S o una mezcla de las mismas. Se entenderá que la presente divulgación abarca todas las permutaciones de sales, solvatos, hidratos, profármacos y estereoisómeros.
En algunas realizaciones, los compuestos inhibidores de la ENPP1 en cuestión se proporcionan en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos que contienen una amina o un grupo heteroarilo nitrogenado pueden ser de naturaleza básica y, en consecuencia, pueden reaccionar con una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos empleados habitualmente para formar dichas sales incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácido para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, hipurato, gluconato, lactobionato y sales similares. En determinadas realizaciones específicas, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos, tales como el ácido fumárico y el ácido maleico.
En algunos aspectos, los compuestos en cuestión se proporcionan en forma de profármaco. Un "profármaco" significa un derivado de un agente activo que requiere una transformación en el organismo para liberar el agente activo. En determinadas realizaciones, la transformación es una transformación enzimática. Con frecuencia, aunque no necesariamente, los profármacos son farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el agente activo. Un "prorresto" se refiere a una forma de grupo protector que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de un agente activo, convierte el agente activo en un profármaco. En algunos casos, el prorresto se unirá al fármaco mediante enlaces que se escinden por medios enzimáticos o no enzimáticosin vivo.Puede prepararse cualquier forma de profármaco conveniente de los compuestos en cuestión, por ejemplo, según las estrategias y procedimientos descritos por Rautioet al.("Prodrugs: design and clinical applications", Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (febrero de 2008)). En algunos casos, el prorresto está unido a un grupo de cabeza hidrófilo de los compuestos en cuestión. En algunos casos, el prorresto está unido a un grupo hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos en cuestión. En algunos casos, el prorresto es un grupo acilo o acilo sustituido. En determinados casos, el prorresto es un grupo alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, que forma un grupo funcional éster cuando se une a un grupo de cabeza hidrófilo de los compuestos en cuestión, por ejemplo, un éster fosfonato, un éster fosfato, etc.
En algunos aspectos, el compuesto en cuestión es un profármaco de éster fosfonato o de éster fosfato que puede transformarse en un compuesto que incluye un ácido fosfónico o fosfonato, o un grupo de cabeza fosfato. En determinadas realizaciones, el compuesto profármaco es uno de los compuestos 74, 77 y 78 de la tabla 1.
En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión, estereoisómeros o sales de los mismos se proporcionan en forma de solvato (por ejemplo, un hidrato). El término "solvato", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Tales solvatos suelen ser sólidos cristalinos que tienen una proporción molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Los disolventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión se suministran mediante administración oral y se absorben hacia el torrente sanguíneo. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad oral de los compuestos es del 30 % o más. Pueden introducirse modificaciones en los compuestos en cuestión o en sus formulaciones utilizando cualquier procedimiento conveniente para aumentar la absorción a través de la luz intestinal o su biodisponibilidad.
En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión son metabólicamente estables (por ejemplo, permanecen sustancialmente intactosin vivodurante la semivida del compuesto). determinadas realizaciones, los compuestos tienen una semivida (por ejemplo, una semividain vivo)de 5 minutos o más, tal como 10 minutos o más, 12 minutos o más, 15 minutos o más, 20 minutos o más, 30 minutos o más, 60 minutos o más, 2 horas o más, 6 horas o más, 12 horas o más, 24 horas o más, o incluso más.
Procedimiento de inhibición de la ENPP1
Tal como se ha resumido anteriormente, algunos aspectos de la presente divulgación incluyen inhibidores de la ENPP1 y procedimientos de inhibición que los utilizan. ENPP1 es un miembro de la familia de las ectonucleótido pirofosfatasas/fosfodiesterasas ("ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase", ENPP). Así, algunos aspectos de los procedimientos en cuestión incluyen la inhibición de la actividad hidrolasa de la ENPP1 contra GAMPc. Los inventores descubrieron que el GAMPc puede tener importantes funciones biológicas extracelulares, que pueden potenciarse bloqueando la degradación extracelular del GAMPc, por ejemplo, la hidrólisis por su enzima de degradación ENPP1. En determinados casos, la diana de inhibición de la ENPP1 es extracelular, y los compuestos inhibidores de la ENPP1 en cuestión son impermeables a las células, por lo que no pueden difundirse hacia su interior. Así, los procedimientos en cuestión pueden proporcionar la inhibición extracelular selectiva de la actividad hidrolasa de ENPP1 y el aumento de los niveles extracelulares de GAMPc. Así, en algunos casos, los compuestos inhibidores de la ENPP1 son compuestos que inhiben la actividad de ENPP1 extracelularmente. Los experimentos realizados por los inventores indican que la inhibición de la actividad de ENPP1 aumenta el GAMPc extracelular y, en consecuencia, puede potenciar la vía de STING.
Por inhibición de una ENPP1 se entiende que la actividad de la enzima disminuye en un 10 % o más, tal como un 20 % o más, un 30 % o más, un 40 % o más, un 50 % o más, un 60 % o más, un 70 % o más, un 80 % o más, un 90 % o más, un 95 % o más (por ejemplo, en relación con un control en cualquier ensayo de inhibiciónin vitroconveniente). En algunos casos, la inhibición de una ENPP1 significa disminuir la actividad de la enzima en un factor de 2 o más, tal como 3 o más, 5 o más, 10 o más, 100 o más, o 1000 o más, en relación con su actividad normal (por ejemplo, en relación con un control medido mediante cualquier ensayo conveniente).
En algunos casos, el procedimiento es un procedimiento de inhibición de la ENPP1 en una muestra. El término "muestra", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material o mezcla de materiales que suele estar en forma fluida, aunque no necesariamente, que contiene uno o más componentes de interés.
En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento de inhibición de la ENPP1, comprendiendo el procedimiento poner contacto una muestra con un inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células para inhibir la actividad de hidrólisis del GAMPc de la ENPP1. En algunos casos, la muestra es una muestra celular. En algunos casos, la muestra comprende GAMPc. En determinados casos, los niveles de GAMPc son elevados en la muestra celular (por ejemplo, en relación con una muestra de control que no se ha puesto en contacto con el inhibidor). Los procedimientos en cuestión pueden aumentar los niveles de GAMPc. Por "nivel incrementado de GAMPc" se entiende un nivel de GAMPc en una muestra celular que se ha puesto en contacto con un compuesto en cuestión, en la que el nivel de GAMPc en la muestra se incrementa en un 10 % o más, tal como un 20 % o más, un 30 % o más, un 40 % o más, un 50 % o más, un 60 % o más, un 70 % o más, un 80 % o más, un 90 % o más, un 100 % o más, o incluso más, en relación con una muestra de control que no se ha puesto en contacto con el agente.
Según la invención reivindicada en el presente documento, el inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células es un inhibidor según la fórmula VI. Algunos de los inhibidores de la ENPP1 impermeables a las células según la invención reivindicada en el presente documento se seleccionan entre los compuestos 1-106.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la ENPP1 es permeable a las células. En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento de inhibición de la ENPP1, que comprende poner en contacto una muestra con un inhibidor de la ENPP1 permeable a las células para inhibir la ENPP1.
En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión tienen un perfil de inhibición de la ENPP1 que refleja una actividad contra otras enzimas. En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión inhiben específicamente la ENPP1 sin inhibición indeseada de una o más enzimas diferentes.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación interfieren con la interacción de GAMPc y ENPP1. Por ejemplo, los compuestos en cuestión pueden actuar para aumentar el GAMPc extracelular inhibiendo la actividad hidrolasa de la ENPP1 contra el GAMPc. Sin querer ceñirse a ninguna teoría concreta, se cree que el aumento de GAMPc extracelular activa la vía STING.
En algunas realizaciones, los compuestos en cuestión inhiben la ENPP1, según se determina mediante un ensayo de inhibición, por ejemplo, mediante un ensayo que determina el nivel de actividad de la enzima en un sistema sin células o en una célula después del tratamiento con un compuesto en cuestión, en relación con un control, midiendo el valor de CI<50>o CE<50>, respectivamente. En determinadas realizaciones, los compuestos en cuestión tienen un valor de CI<50>(o valor de CE<5 0>) de 10 pM o menos, tal como 3 pM o menos, 1 pM o menos, 500 nM o menos, 300 nM o menos, 200nM o menos, 100 nM o menos, 50 nM o menos, 30 nM o menos, 10 nM o menos, 5 nM o menos, 3 nM o menos, 1 nM o menos, o incluso inferior.
Tal como se ha resumido anteriormente, algunos aspectos de la divulgación incluyen procedimientos de inhibición de la ENPP1. Un compuesto en cuestión (por ejemplo, como se describe en el presente documento) puede inhibir la actividad de la ENPP1 en un intervalo del 10 % al 100 %, por ejemplo, en un 10 % o más, un 20 % o más, un 30 % o más, un 40 % o más, un 50 % o más, un 60 % o más, un 70 % o más, un 80 % o más, o un 90 % o más. En determinados ensayos, un compuesto en cuestión puede inhibir su diana con una CI<50>de 1 x 10<' 6>M o menos (por ejemplo, 1 x 10<-6>M o menos, 1 x 10<-7>M o menos, 1 x 10<-8>M o menos, 1 x 10<-9>M o menos, 1 x 10<-10>M o menos, o 1 x 10<-11>M o menos).
Los protocolos que pueden emplearse para determinar la actividad de ENPP1 son numerosos, e incluyen, entre otros, ensayos sin células, por ejemplo, ensayos de unión; ensayos que utilizan enzimas purificadas, ensayos celulares en los que se mide un fenotipo celular, por ejemplo, ensayos de expresión génica; y ensayosin vivoen los que interviene un animal concreto (que, en determinadas realizaciones, puede ser un modelo animal para una afección relacionada con el patógeno diana).
En algunas realizaciones, el procedimiento en cuestión es un procedimientoin vitroque incluye poner en contacto una muestra con un compuesto en cuestión que inhibe específicamente la ENPP1. En determinadas realizaciones, se sospecha que la muestra contiene ENPP1 y el procedimiento comprende además evaluar si el compuesto inhibe a la ENPP1.
En determinadas realizaciones, el compuesto en cuestión es un compuesto modificado que incluye un marcador, por ejemplo, un marcador fluorescente, y el procedimiento en cuestión incluye además detectar el marcador, si está presente, en la muestra, por ejemplo, usando detección óptica.
En determinadas realizaciones, el compuesto se modifica con un soporte o con grupos de afinidad que se unen a un soporte (por ejemplo, biotina), de manera que cualquier muestra que no se una al compuesto pueda eliminarse (por ejemplo, mediante lavado). La ENPP1 específicamente unida, si está presente, puede detectarse entonces utilizando cualquier medio conveniente, tal como, por ejemplo, utilizando la unión de una sonda específica de diana marcada, o utilizando un reactivo de proteína fluorescente reactiva.
En otra realización del procedimiento en cuestión, se sabe que la muestra contiene ENPP1.
En algunas realizaciones, el procedimiento es un procedimiento para reducir la proliferación de células cancerosas, en el que el procedimiento incluye poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de la ENPP1 en cuestión (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento) para reducir la proliferación de células cancerosas. En determinados casos, los compuestos inhibidores de la ENPP1 sujetos pueden actuar intracelularmente. El procedimiento puede realizarse junto con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento). Las células cancerosas pueden estarin vitrooin vivo.En determinados casos, el procedimiento incluye poner en contacto la célula con un compuesto inhibidor de la ENPP1 (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento) y poner en contacto la célula con un agente quimioterapéutico. Se puede atacar a cualquier célula cancerosa conveniente.
Procedimientos de tratamiento
Algunos aspectos de la presente divulgación incluyen procedimientos para inhibir la actividad hidrolasa de la ENPP1 contra GAMPc que proporciona niveles aumentados de GAMPc y/o una modulación corriente abajo (por ejemplo, activación) de la vía de STING. Los inventores han descubierto que el GAMPc está presente en el espacio extracelular y que la ENPP1 puede controlar los niveles extracelulares de GAMPc. Los inventores también han descubierto que el GAMPc puede tener importantes funciones biológicas extracelularesin vivo(por ejemplo, véanse las figuras 3A-4C). Los resultados descritos y demostrados en el presente documento indican que la inhibición de la ENPP1 según los procedimientos en cuestión puede modular la actividad de STINGin vivo,y así puede utilizarse en el tratamiento de una diversidad de enfermedades, por ejemplo, como un objetivo para la inmunoterapia del cáncer. Así, los procedimientos en cuestión pueden proporcionar una inhibición extracelular selectiva de la actividad de la ENPP1 (por ejemplo, actividad hidrolasa del g A m Pc) para aumentar los niveles extracelulares de GAMPc y activar la vía del estimulador de genes de interferón (STING). En algunos casos, el procedimiento en cuestión es un procedimiento para aumentar una respuesta mediada por STING en un sujeto. En algunos casos, el procedimiento en cuestión es un procedimiento para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto.
Una "respuesta mediada por STING" se refiere a cualquier respuesta que está mediada por STING, incluidas, entre otras, respuestas inmunitarias, por ejemplo, a patógenos bacterianos, patógenos virales y patógenos eucariotas. Véase, por ejemplo, Ishikawaet al.,Immunity, 29: 538-550 (2008); Ishikawaet al.,Nature, 461: 788-792 (2009); y Sharmaet al.,Immunity, 35: 194-207 (2011). STING también actúa en determinadas enfermedades autoinmunitarias iniciadas por el reconocimiento inapropiado del ADN propio (véase, por ejemplo, Gallet al.,Immunity, 36: 120-131 (<2 0 1 2>), así como para la inducción de inmunidad adaptativa en respuesta a vacunas de ADN (véase, por ejemplo, Ishikawaet al.,Nature, 461: 788-792 (2009). Por aumento de una respuesta mediada por STING en un sujeto se entiende un aumento de una respuesta mediada por STING en un sujeto en comparación con un sujeto de control (por ejemplo, un sujeto al que no se le administra un compuesto en cuestión). En algunos casos, el sujeto es un ser humano y los compuestos y procedimientos proporcionan la activación de STING humana. En algunos casos, la respuesta mediada por STING incluye la modulación de una respuesta inmunitaria. En algunos casos, el procedimiento en cuestión es un procedimiento de modulación de una respuesta inmunitaria en un sujeto.
En algunos casos, la respuesta mediada por STING incluye el aumento de la producción de un interferón (por ejemplo, un interferón (IFN) de tipo I, un interferón (IFN) de tipo III) en un sujeto. Los interferones (IFN) son proteínas con diversas actividades biológicas, por ejemplo, antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Los IFN son polipéptidos de una sola cadena, relativamente pequeños y específicos de cada especie, producidos por células de mamífero en respuesta a la exposición a diversos inductores, tales como virus, polipéptidos, mitógenos y similares. Los interferones protegen los tejidos y las células animales contra los ataques virales y son un importante mecanismo de defensa del hospedador. Los interferones pueden clasificarse en interferones de tipo I, II y III. Entre los interferones de tipo I de mamíferos de interés se encuentran el IFN-a (alfa), el IFN-p (beta), el<i>FN-<k>(kappa), el IFN-8 (delta), el IFN-£ (épsilon), el IFN-<t>(tau), el IFN-w (omega) y el IFN-Z (zeta, también conocido como limitina).
Los interferones se utilizan en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, ya que estas moléculas tienen una actividad anticancerígena que actúa a múltiples niveles. Las proteínas de interferón pueden inhibir directamente la proliferación de células tumorales humanas. En algunos casos, la actividad antiproliferativa también es sinérgica con diversos agentes quimioterapéuticos aprobados, tales como el cisplatino, el 5FU y el paclitaxel. La actividad inmunomoduladora de las proteínas de interferón también puede conducir a la inducción de una respuesta inmunitaria antitumoral. Esta respuesta incluye la activación de las células NK, la estimulación de la actividad de los macrófagos y la inducción de la expresión de superficie del MHC de clase I, lo que conduce a la inducción de la actividad de los linfocitos T citotóxicos antitumorales. Además, los interferones desempeñan un papel en la presentación cruzada de antígenos en el sistema inmunitario. Además, algunos estudios indican además que la proteína IFN-p puede tener actividad antiangiogénica. La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, es fundamental para el crecimiento de los tumores sólidos. El IFN-p puede inhibir la angiogénesis al inhibir la expresión de factores proangiogénicos, tales como el bFGF y el VEGF. Las proteínas de interferón también pueden inhibir la invasividad tumoral modulando la expresión de enzimas, tales como la colagenasa y la elastasa, que son importantes en la remodelación tisular.
Algunos aspectos de los procedimientos incluyen administrar a un sujeto con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ENPP1 para tratar el cáncer del sujeto. En algunos casos, el sujeto es un sujeto diagnosticado con cáncer o sospechoso de padecer cáncer. Cualquier inhibidor conveniente de la ENPP1 se puede utilizar en los procedimientos en cuestión para el tratamiento del cáncer. En determinados casos, el compuesto inhibidor de la ENPP1 es un compuesto como se describe en el presente documento. En determinados casos, el inhibidor de la ENPP1 es un compuesto impermeable a las células. En determinados casos, el inhibidor de la ENPP1 es un compuesto permeable a las células. En algunos casos, el cáncer es un cáncer de tumor sólido. En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer suprarrenal, hepático, renal, vesical, mamario, de colon, gástrico, ovárico, cervical, uterino, esofágico, colorrectal, prostático, pancreático, pulmonar (tanto microcítico como no microcítico), tiroideo, carcinomas, sarcomas, glioblastomas, melanomas y diversos tumores de cabeza y cuello. En algunos casos, el cáncer es cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma.
Algunos aspectos de los procedimientos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células para inhibir la hidrólisis del GAMPc y tratar el cáncer del sujeto. En determinados casos, se trata de un cáncer de tumor sólido. En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer suprarrenal, hepático, renal, vesical, mamario, de colon, gástrico, ovárico, cervical, uterino, esofágico, colorrectal, prostático, pancreático, pulmonar (tanto microcítico como no microcítico), tiroideo, carcinomas, sarcomas, glioblastomas, melanomas y diversos tumores de cabeza y cuello. En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En algunos casos, el cáncer es un linfoma.
En algunos aspectos de los procedimientos divulgados en el presente documento, el inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células es un inhibidor de cualquiera de las fórmulas I, IV, V, VI o VII. En algunos casos, el inhibidor de la ENPP1 impermeable a las células es uno cualquiera de los compuestos 1-106.
En algunas realizaciones de los procedimientos divulgados en el presente documento, el inhibidor de la ENPP1 es permeable a las células.
Así, algunos aspectos del procedimiento incluyen poner en contacto una muestra con un compuesto en cuestión (por ejemplo, como se describió anteriormente) en condiciones en las cuales el compuesto inhibe ENPP1. Puede emplearse cualquier protocolo conveniente para poner en contacto el compuesto con la muestra. El protocolo concreto que se emplee puede variar, por ejemplo, en función de si la muestra esin vitrooin vivo.Para los protocolosin vitro,el contacto de la muestra con el compuesto puede lograrse utilizando cualquier protocolo conveniente. En algunos casos, la muestra incluye células que se mantienen en un medio de cultivo adecuado, y el complejo se introduce en el medio de cultivo. Para los protocolosin vivo,puede emplearse cualquier protocolo de administración conveniente. En función de la potencia del compuesto, las células de interés, la forma de administración y el número de células presentes, pueden emplearse diversos protocolos.
En algunas realizaciones, el procedimiento en cuestión es un procedimiento para tratar un cáncer en un sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento en cuestión incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto en cuestión (por ejemplo, como se describe en el presente documento) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto en cuestión puede administrarse como parte de una composición farmacéutica (por ejemplo, como se describe en el presente documento). En determinados casos del procedimiento, el compuesto que se administra es un compuesto de una de las fórmulas (I), (IV), (V), (VI) o (VII). En determinados casos del procedimiento, el compuesto que se administra está descrito por uno de los compuestos de la tabla 1 o 2.
En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" es una cantidad de un compuesto en cuestión que, cuando se administra a un individuo en una o más dosis, en monoterapia o en terapia combinada, es eficaz para inhibir la ENPP1 en aproximadamente un 20 % (inhibición del 20 %), al menos en aproximadamente un 30 % (inhibición del 30 %), al menos en aproximadamente un 40 % (inhibición del 40 %), al menos en aproximadamente un 50 % (inhibición del 50 %), al menos en aproximadamente un 60 % (inhibición del 60%), al menos en aproximadamente un 70 % (inhibición del 70 %), al menos en aproximadamente un 80 % (inhibición del 80 %), o al menos en aproximadamente un 90 % (inhibición del 90 %), en comparación con la actividad de la ENPP1 en el individuo en ausencia de tratamiento con el compuesto, o como alternativa, en comparación con la actividad de la ENPP1 en el individuo antes o después del tratamiento con el compuesto.
En algunas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto en cuestión que, cuando se administra a un individuo en una o más dosis, en monoterapia o en terapia combinada, es eficaz para disminuir la carga tumoral en el sujeto en aproximadamente un 20 %, al menos en aproximadamente un 30 %, al menos en aproximadamente un 40 %, al menos en aproximadamente un 50 %, al menos en aproximadamente un 60 %, al menos en aproximadamente un 70 %, al menos en aproximadamente un 80 %, o al menos en aproximadamente un 90 %, en comparación con la carga tumoral en el individuo en ausencia de tratamiento con el compuesto, o como alternativa, en comparación con la carga tumoral en el sujeto antes o después del tratamiento con el compuesto. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "carga tumoral" se refiere a la masa total de tejido tumoral que porta un sujeto con cáncer.
En algunas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto en cuestión que, cuando se administra a un individuo en una o más dosis, en monoterapia o en terapia combinada, es eficaz para reducir la dosis de radioterapia necesaria para observar la reducción del tumor en el sujeto en aproximadamente un 20 %, al menos en aproximadamente un 30 %, al menos en aproximadamente un 40 %, al menos en aproximadamente un 50 %, al menos en aproximadamente un 60 %, al menos en aproximadamente un 70 %, al menos en aproximadamente un 80 %, o al menos en aproximadamente un 90 %, en comparación con la dosis de radioterapia necesaria para observar la reducción del tumor en el individuo en ausencia de tratamiento con el compuesto.
En algunas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un individuo con cáncer, es eficaz para lograr una reducción de 1,5 log, 2 log, 2,5 log, 3 log, 3,5 log, 4 log, 4,5 log o 5 log en el tamaño del tumor.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto es una cantidad que oscila entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 50 pg/ml (por ejemplo, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 40 pg/ml, de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 20 pg/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 1 pg/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 700 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml, de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 65 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 700 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, o de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml).
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto es una cantidad que oscila entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 50 pg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 150 pg, de aproximadamente 150 pg a aproximadamente 250 pg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 750 pg, de aproximadamente 750 pg a aproximadamente 1 ng, de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10 ng, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 50 ng, de aproximadamente 50 ng a aproximadamente 150 ng, de aproximadamente 150 ng a aproximadamente 250 ng, de aproximadamente 250 ng a aproximadamente 500 ng, de aproximadamente 500 ng a aproximadamente 750 ng, de aproximadamente 750 ng a aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 50 pg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 150 pg, de aproximadamente 150 pg a aproximadamente 250 pg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 750 pg, de aproximadamente 750 pg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. La cantidad puede ser una dosis única o una cantidad diaria total. La cantidad diaria total puede oscilar entre 10 pg y 100 mg, o entre 100 mg y aproximadamente 500 mg, o entre 500 mg y aproximadamente 1000 mg.
En algunas realizaciones, se administra una dosis única de un compuesto. En otros casos, se administran múltiples dosis. Cuando se administran dosis múltiples durante un periodo de tiempo, el compuesto puede administrarse dos veces al día (qid), a diario (qd), cada dos días (qod), cada tres días, tres veces por semana (tiw) o dos veces por semana (biw) durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, un compuesto se administra qid, qd, qod, tiw o biw durante un periodo de entre un día y aproximadamente 2 años o más. Por ejemplo, un compuesto se administra con cualquiera de las frecuencias mencionadas durante una semana, dos semanas, un mes, dos meses, seis meses, un año o dos años, o más, en función de diversos factores.
La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto en cuestión a un individuo con cáncer puede producir uno o más de lo siguiente: 1) una reducción de la carga tumoral; 2) una reducción de la dosis de radioterapia necesaria para reducir el tamaño del tumor; 3) una reducción de la propagación del cáncer de una célula a otra en un individuo; 4) una reducción de la morbilidad o la mortalidad en los resultados clínicos; 5) una reducción de la duración total del tratamiento cuando se combina con otros agentes anticancerosos; y 6) una mejora de un indicador de respuesta de la enfermedad (por ejemplo, una reducción de uno o más síntomas del cáncer). Para determinar si un procedimiento de tratamiento es eficaz se puede utilizar cualquiera de los procedimientos posibles. Por ejemplo, puede analizarse una muestra biológica obtenida de un individuo que ha sido tratado con un procedimiento en cuestión.
Cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento puede utilizarse en los procedimientos de tratamiento del sujeto. En determinados aspectos, el compuesto tiene una de las fórmulas I, IV o V. Según la invención reivindicada en el presente documento, el compuesto tiene la fórmula (VI), en la que algunos de los compuestos se representan en una de las tablas 1 o 2. En algunos casos, el compuesto utilizado en los procedimientos en cuestión no es permeable a las células. En algunos casos, el compuesto que se utiliza en los procedimientos en cuestión tiene una baja permeabilidad celular.
En algunas realizaciones, el compuesto inhibe específicamente LA ENPP1. En algunas realizaciones, el compuesto modula la actividad del GAMPc. En algunas realizaciones, el compuesto interfiere con la interacción de ENPP1 y GAMPc. En algunas realizaciones, el compuesto provoca la activación de la vía STING.
En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunos casos, el sujeto es un ser humano. Otros sujetos pueden ser mascotas domésticas (por ejemplo, perros y gatos), ganado (por ejemplo, vacas, cerdos, cabras, caballos y similares), roedores (por ejemplo, ratones, cobayas y ratas, como en los modelos animales de enfermedades), así como primates no humanos (por ejemplo, chimpancés y monos). El sujeto puede necesitar tratamiento contra el cáncer. En algunos casos, los procedimientos en cuestión incluyen el diagnóstico de cáncer, incluidos cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en forma de una preparación farmacéutica.
En determinadas realizaciones, el compuesto inhibidor de la ENPP1 es un compuesto modificado que incluye un marcador, y el procedimiento incluye además detectar el marcador en el sujeto. La selección del marcador depende de los medios de detección. Cualquier sistema de marcaje y detección conveniente puede ser utilizado en los procedimientos en cuestión, véase por ejemplo, Baker, "The whole picture", Nature, 463, 2010, págs. 977-980. En determinadas realizaciones, el compuesto incluye un marcador fluorescente adecuado para la detección óptica. En determinadas realizaciones, el compuesto incluye un radiomarcador para su detección mediante tomografía por emisión de positrones ("positron emission tomography", PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único ("single photon emission computed tomography", SPECT). En algunos casos, el compuesto incluye un marcador paramagnético adecuado para la detección tomográfica. El compuesto en cuestión puede estar marcado, como se ha descrito anteriormente, aunque en algunos procedimientos, el compuesto no está marcado y se utiliza un agente de marcado secundario para la obtención de imágenes.
Terapias combinadas
Los compuestos en cuestión pueden administrarse a un sujeto solos o combinados con un agente activo adicional, es decir, un segundo agente activo. Pueden utilizarse procedimientos terapéuticos combinados en los que los compuestos inhibidores de la ENPP1 en cuestión se usan junto con un segundo agente activo o una terapia adicional, por ejemplo, radioterapia. Los términos "agente", "compuesto" y "fármaco" se utilizan indistintamente en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos inhibidores de la ENPP1 pueden administrarse solos o junto con uno o más fármacos, tales como los empleados en el tratamiento de enfermedades de interés, incluidas, entre otras, enfermedades y afecciones inmunomoduladoras y el cáncer. En algunas realizaciones, el procedimiento en cuestión incluye además la coadministración concomitante o secuencial de un segundo agente, por ejemplo, una molécula pequeña, un agente quimioterapéutico, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un conjugado de anticuerpo-fármaco, un aptámero, una proteína o un inhibidor de puntos de control. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye además la aplicación de radioterapia al sujeto.
El término "coadministración" y la expresión "junto con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos. En una realización, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una realización, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otras realizaciones, los agentes terapéuticos se encuentran en composiciones separadas o formas farmacéuticas unitarias. En determinadas realizaciones, puede administrarse un primer agente antes (por ejemplo, minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), al mismo tiempo o después (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de un segundo agente terapéutico.
La "administración concomitante" de un fármaco terapéutico conocido o terapia adicional con una composición farmacéutica de la presente divulgación significa la administración del compuesto y del segundo agente o terapia adicional en el momento en que tanto el fármaco conocido como la composición de la presente invención tendrán un efecto terapéutico. Dicha administración concomitante puede implicar la administración concurrente (es decir, al mismo tiempo), previa o posterior del fármaco con respecto a la administración de un compuesto en cuestión. Las vías de administración de los dos agentes pueden variar, y a continuación se describen con más detalle vías de administración representativas. Una persona con conocimientos en la materia no tendrá dificultad para determinar el momento, la secuencia y las dosis de administración adecuados para determinados fármacos o terapias y compuestos de la presente divulgación.
En algunas realizaciones, los compuestos (por ejemplo, un compuesto en cuestión y dicho al menos un compuesto o terapia adicional) se administran al sujeto con veinticuatro horas de diferencia, por ejemplo, con 12 horas de diferencia, con 6 horas de diferencia, con 3 horas de diferencia o con 1 hora de diferencia. En determinadas realizaciones, los compuestos se administran con 1 hora de diferencia. En determinadas realizaciones, los compuestos se administran sustancialmente de forma simultánea. Por administrados sustancialmente de forma simultánea se entiende que los compuestos se administran al sujeto con aproximadamente 10 minutos o menos de diferencia, tal como 5 minutos o menos, o 1 minuto o menos de diferencia.
También se proporcionan preparados farmacéuticos de los compuestos en cuestión y el segundo agente activo. En las formas farmacéuticas, los compuestos pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o también pueden utilizarse solos o en asociación adecuada, así como combinados, con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Junto con cualquiera de los procedimientos en cuestión, los compuestos inhibidores de la ENPP1 (por ejemplo, como se describen en el presente documento) (o las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos) pueden administrarse junto con otro fármaco diseñado para reducir o prevenir la inflamación, tratar o prevenir la inflamación crónica o la fibrosis, o tratar el cáncer. En cada caso, el compuesto inhibidor de la ENPP1 puede administrarse antes, al mismo tiempo o después de la administración del otro fármaco. En determinados casos, el cáncer se selecciona entre cáncer suprarrenal, hepático, renal, vesical, mamario, de colon, gástrico, ovárico, cervical, uterino, esofágico, colorrectal, prostático, pancreático, pulmonar (tanto microcítico como no microcítico), tiroideo, carcinomas, sarcomas, glioma, glioblastomas, melanoma y diversos tumores de cabeza y cuello.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos inhibidores de la ENPP1 pueden administrarse junto con un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes alquilantes, nitrosoureas, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, alcaloides vegetales (vinca), hormonas esteroideas, taxanos, análogos de nucleósidos, esteroides, antraciclinas, fármacos sustitutivos de la hormona tiroidea, fármacos dirigidos contra el timidilato, terapias de linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos, terapias de células NK con receptores de antígenos quiméricos, inhibidores de los reguladores de la apoptosis (por ejemplo, inhibidores de CLL/linfoma de células B 2 (BCL-2), inhibidores 1 similares a BCL-2 (BCL-XL)), inhibidores de CARP-1/CCAR1 (regulador 1 del ciclo de división celular y de la apoptosis), inhibidores del receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF1R), inhibidores de CD47, vacuna contra el cáncer (por ejemplo, una vacuna de células dendríticas inductora de Th17, o una tirosinasa modificada genéticamente, tal como Oncept®) y otras terapias celulares.
Los agentes quimioterapéuticos específicos de interés incluyen, entre otros, gemcitabina, docetaxel, bleomicina, erlotinib, gefitinib, lapatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, crizotinib, ceritinib, trametinib, bevacizumab, sunitinib, sorafenib, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, rituximab, ipilimumab, rapamicina, temsirolimus, everolimus, metotrexato, doxorubicina, abraxano, folfirinox, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, teysumo, paclitaxel, prednisona, levotiroxina, pemetrexed, navitoclax y ABT-199. También pueden utilizarse compuestos peptídicos. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de interés incluyen, entre otros, dolastatina y análogos activos y derivados de la misma; y auristatina y análogos activos y derivados de la misma (por ejemplo, monometil auristatina D (MMAD), monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF), y similares). Véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/33212, WO 96/14856y U.S. 6323 315. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer adecuados también incluyen maytansinoides y análogos activos y derivados de los mismos (véase, por ejemplo, el documento EP 1391213; y Liuet al.(1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:8618-8623); duocarmicinas y análogos activos y derivados de las mismas (por ejemplo, incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB 1-TM1); y benzodiacepinas y análogos activos y derivados de las mismas (por ejemplo, pirrolobenzodiacepina (PBD).
En algunas realizaciones, los compuestos inhibidores de la ENPP1 pueden administrarse junto con un agente quimioterapéutico para tratar el cáncer. En determinados casos, el agente quimioterapéutico es gemcitabina. En algunos casos, el agente quimioterapéutico es docetaxel. En algunos casos, el agente quimioterapéutico es abraxano.
Para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de tumor sólido), el compuesto inhibidor de la ENPP1 puede administrarse junto un agente inmunoterapéutico. Un agente inmunoterapéutico es cualquier agente conveniente que se utilice en el tratamiento de enfermedades y que induce, potencia o suprime una respuesta inmunitaria. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un inhibidor de puntos de control inmunitario. Por ejemplo, la figura 4A-4C indica que un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 puede actuar sinérgicamente con un inhibidor de puntos de control inmunitario en un modelo de ratón. Puede utilizarse cualquier inhibidor de puntos de control conveniente, incluidos, entre otros, los inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), los inhibidores de la muerte programada 1 (PD-1) y los inhibidores de PD-L1. En determinados casos, el inhibidor de puntos de control se selecciona entre un inhibidor del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), un inhibidor de la muerte programada 1 (PD-1) y un inhibidor de PD-L1. Algunos ejemplos de inhibidores de puntos de control de interés incluyen, entre otros, ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab. En determinadas realizaciones, para el tratamiento del cáncer y/o de enfermedades inflamatorias, el polipéptido o los polipéptidos inmunomoduladores pueden administrarse junto con un inhibidor del receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF1R). Los inhibidores del CSF1R de interés incluyen, entre otros, el emactuzumab.
Puede usarse cualquier terapia y agente vacunal contra el cáncer conveniente junto con los compuestos, las composiciones y los procedimientos inhibidores de la ENPP1 en cuestión. Para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, el cáncer de ovario, los compuestos inhibidores de la ENPP1 pueden administrarse junto con una terapia de vacunación, por ejemplo, un agente de vacunación de células dendríticas ("dendritic cell", DC) que estimule la inmunidad Th1/Th17. La infiltración de células Th17 se correlaciona con una supervivencia global marcadamente prolongada entre las pacientes con cáncer de ovario. En algunos casos, el compuesto inhibidor de la ENPP1 puede utilizarse como tratamiento adyuvante junto con la vacunación inductora de Th17.
También son de interés los agentes que son inhibidores de CARP-1/CCAR1 (regulador 1 del ciclo de división celular y de la apoptosis), incluidos, entre otros, los descritos por Rishiet al.,Journal of Biomedical Nanotechnology, volumen 11, número 9, septiembre de 2015, págs. 1608-1627(20), e inhibidores de CD47, incluidos, entre otros, agentes de anticuerpos anti-CD47, tales como Hu5F9-G4.
En determinados casos, la combinación proporciona un efecto mejorado en relación con cualquiera de los componentes solos; en algunos casos, la combinación proporciona un efecto supraaditivo o sinérgico en relación con los efectos combinados o aditivos de los componentes. Pueden emplearse diversas combinaciones de los compuestos en cuestión y el agente quimioterapéutico, utilizadas de forma secuencial o simultánea. Para las dosis múltiples, los dos agentes pueden alternarse directamente, o pueden alternarse dos o más dosis de un agente con una dosis única del otro agente, por ejemplo. La administración simultánea de ambos agentes también puede alternarse o intercalarse con dosis de los agentes individuales. En algunos casos, el tiempo entre las dosis puede ser de aproximadamente 1 6 horas, a aproximadamente 6-12 horas, a aproximadamente 12-24 horas, a aproximadamente 1-2 días, a aproximadamente 1-2 semanas o más tras el inicio del tratamiento.
Combinación con agentes quimioterapéuticos inductores de GAMPc
Algunos aspectos de la presente divulgación incluyen procedimientos de tratamiento del cáncer, en los que los compuestos inhibidores de la ENPP1 (o composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos) pueden administrarse junto con un agente quimioterapéutico capaz de inducir la producción de GAMPcin vivo.Cuando un sujeto es expuesto a una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico concreto, la producción de 2'3'-GAMPc puede ser inducida en el sujeto. Los niveles inducidos de GAMPc pueden mantenerse y/o mejorarse cuando los compuestos inhibidores de la ENPP1 sujetos se coadministran para prevenir la degradación del GAMPc, por ejemplo, mejorados en comparación con los niveles logrados con cualquiera de los agentes solos. En los procedimientos terapéuticos combinados en cuestión puede utilizarse cualquier agente quimioterapéutico conveniente que pueda provocar daños en el ADN e inducir la producción de GAMPc por las células moribundas debido a mecanismos de reparación o degradación desbordados, tales como agentes alquilantes, análogos de ácidos nucleicos y agentes intercalantes. En algunos casos, el agente quimioterapéutico inductor de GAMPc es un agente antimitótico. Un agente antimitótico es un agente que actúa dañando el ADN o uniéndose a los microtúbulos. En algunos casos, el agente quimioterapéutico inductor de GAMPc es un agente antineoplásico.
Algunos cánceres de interés que pueden ser tratados usando las terapias combinadas en cuestión incluyen, entre otros, cáncer suprarrenal, hepático, renal, vesical, mamario, de colon, gástrico, ovárico, cervical, uterino, esofágico, colorrectal, prostático, pancreático, pulmonar (tanto microcítico como no microcítico), tiroideo, carcinomas, sarcomas, glioma, glioblastomas, melanomas y diversos tumores de cabeza y cuello. En algunos casos, el cáncer es cáncer de mama. En algunos casos, el cáncer es un glioma o un glioblastoma.
Los agentes quimioterapéuticos de interés incluyen, entre otros, análogos del uracilo, profármaco del fluorouracilo, inhibidores de la timidilato sintasa, análogo de la desoxicitidina, inhibidor de la síntesis del ADN (por ejemplo, que conduce a la apoptosis en fase S), análogo del folato, inhibidor de la deshidrofolato reductasa, antraciclina, agente intercalante (por ejemplo, que provoca roturas bicatenarias), inhibidor de la topoisomerasa IIa, taxano, inhibidor del desensamblaje de los microtúbulos (que provoca, por ejemplo, la detención/apoptosis en la fase G2/M), inhibidor del ensamblaje de los microtúbulos, estabilizadores de la función de los microtúbulos (que provocan, por ejemplo, la apoptosis en la fase G2/M), promotores de la polimerización de la tubulina, agente de unión a la tubulina (por ejemplo, que conducen a la apoptosis por detención en la fase M), análogo de la epotilona B, alcaloide de la vinca, mostaza nitrogenada, nitrosourea, alquilante del ADN (por ejemplo, que conduce a entrecruzamientos intercatenarios, apoptosis a través de p53), inhibidor de VEGF, anticuerpo antiangiogénico, inhibidor de HER2, inhibidor de quinazolina HER2, inhibidor de EGFR, inhibidor de tirosina quinasa, análogo de sirolimus, inhibidor de mTORC1 (por ejemplo, en el cáncer de mama junto con exemestano = inhibidor de aromastasa que inhibe la producción de estrógenos), triazeno, profármaco de la dacarbazina, metilhidrazina.
Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticas de interés para el cáncer de mama incluyen, entre otros, capecitabina, carmofur, fluorouracilo, tegafur, gemcitabina, metotrexato, doxorubicina, epirubicina, docetaxel, ixabepilona, vindesina, vinorelbina, ciclofosfamida, bevacicumab, pertuzumab, trastuzumab, lapatinib y everolimus. Algunos ejemplos de fármacos antineoplásicos relacionados con el glioma/glioblastoma incluyen, entre otros, carmustina, lomustina, temozolomida, procarbazina, vincristina y bevacicumab. Entre los agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN de interés se incluyen, entre otros, melfalán, cisplatino y etopósido, fluorouracilo y gemcitabina.
Radioterapia combinada
Como alternativa, para los procedimientos de tratamiento del cáncer, los compuestos inhibidores de la ENPP1 (o las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos) pueden administrarse junto con radioterapia. En determinadas realizaciones, los procedimientos incluyen la administración de radioterapia al sujeto. De nuevo, el compuesto inhibidor de la ENPP1 puede administrarse antes o después de la administración de la radioterapia. Así, los procedimientos en cuestión pueden incluir además la administración de radioterapia al sujeto. La combinación de la radioterapia y la administración de los compuestos en cuestión puede proporcionar un efecto terapéutico sinérgico. Cuando un sujeto es expuesto a radiación de una dosis y/o con una frecuencia adecuada durante la radioterapia (RT), la producción de 2'3'-GAMPc puede ser inducida en el sujeto. Estos niveles inducidos de GAMPc pueden mantenerse y/o mejorarse cuando los compuestos inhibidores de la ENPP1 sujetos se coadministran para prevenir la degradación del GAMPc, por ejemplo, se mejoran en comparación con los niveles alcanzados con r T sola. Por ejemplo, la figura 4A indica que un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 puede actuar sinérgicamente con la radioterapia (RT) para disminuir la carga tumoral en un modelo de ratón. Así, algunos aspectos de los procedimientos en cuestión incluyen la administración de una dosis y/o frecuencia/régimen de radioterapia reducidos en comparación con una dosis y/o frecuencia/régimen de radioterapia terapéuticamente eficaces por sí solos. En algunos casos, la radioterapia se administra junto con los compuestos en cuestión a una dosis y/o con una frecuencia eficaz para reducir el riesgo de daño por radiación al sujeto, por ejemplo, el daño por radiación que se esperaría que ocurriera con una dosis y/o frecuencia/régimen terapéuticamente eficaz de radioterapia por sí solos.
En algunos casos, el procedimiento incluye administrar un inhibidor de la ENPP1 al sujeto antes de la radioterapia. En algunos casos, el procedimiento incluye administrar un inhibidor de la ENPP1 al sujeto tras la exposición del sujeto a radioterapia. En determinados casos, el procedimiento incluye la administración secuencial de radioterapia, seguida de un inhibidor de la ENPP1, seguido de un inhibidor de puntos de control a un sujeto que lo necesite.
Utilidad
Los compuestos y procedimientos de la invención, por ejemplo, tal como se describen en el presente documento, pueden utilizarse en diversas aplicaciones. Las aplicaciones de interés incluyen, entre otras, aplicaciones de investigación y aplicaciones terapéuticas. Los procedimientos de la invención pueden utilizarse en diversas aplicaciones diferentes, incluida cualquier aplicación conveniente en la que se desea la inhibición de ENPP1.
Los compuestos y procedimientos en cuestión se utilizan en diversas aplicaciones de investigación. Los compuestos y procedimientos en cuestión pueden utilizarse para optimizar la biodisponibilidad y la estabilidad metabólica de los compuestos.
Los compuestos y procedimientos en cuestión se utilizan en diversas aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones terapéuticas de interés incluyen las aplicaciones en el tratamiento del cáncer. Así, los compuestos en cuestión pueden utilizarse en el tratamiento de diversas afecciones diferentes en las que se desea la inhibición y/o el tratamiento del cáncer en el hospedador. Por ejemplo, los compuestos y procedimientos en cuestión pueden utilizarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido (por ejemplo, como se describe en el presente documento).
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse utilizando cualquier excipiente, reactivo o procedimiento conveniente. Las composiciones se proporcionan en formulación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una amplia diversidad de excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y no necesitan ser analizados en detalle en el presente documento. Los excipientes farmacéuticamente aceptables han sido ampliamente descritos en una diversidad de publicaciones, incluidas, por ejemplo, A. Gennaro (2000), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999), H.C. Anselet al.,eds., 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), A.H. Kibbeet al.,eds., 3a ed., Amer. Pharmaceutical Assoc.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, son fáciles de obtener. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes reguladores y tamponantes del pH, agentes reguladores de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares también son fáciles de obtener.
En algunas realizaciones, el compuesto en cuestión se formula en un tampón acuoso. Los tampones acuosos adecuados incluyen, entre otros, tampón acetato, succinato, citrato y fosfato que varían en concentraciones de 5 mM a 100 mM. En algunas realizaciones, el tampón acuoso incluye reactivos que proporcionan una solución isotónica. Tales reactivos incluyen, entre otros, cloruro de sodio; y azúcares, por ejemplo, manitol, dextrosa, sacarosa y similares. En algunas realizaciones, el tampón acuoso incluye además un tensioactivo no iónico, tal como el polisorbato 20 u 80. Opcionalmente, las formulaciones pueden incluir además un conservante. Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, un alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, cloruro de benzalconio y similares. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4 °C. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso suelen incluir crioprotectores, tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol y similares. Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse durante largos periodos de tiempo, incluso a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el compuesto en cuestión está formulado para la liberación sostenida.
En algunas realizaciones, el compuesto en cuestión y un segundo agente activo (por ejemplo, como se describe en el presente documento), por ejemplo, una molécula pequeña, un agente quimioterapéutico, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un conjugado de anticuerpo-fármaco, un aptámero, o una proteína, etc., se administran a individuos en una formulación (por ejemplo, en la misma formulación o en formulaciones separadas) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de puntos de control, por ejemplo, un inhibidor del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), un inhibidor de la muerte programada 1 (PD-1) o un inhibidor de PD-L1.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende o que consiste fundamentalmente en un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, tautómero o profármaco del mismo, y que comprende además uno o más agentes activos adicionales de interés. Cualquier agente activo conveniente se puede utilizar en los procedimientos en cuestión conjuntamente con los compuestos en cuestión. En algunos casos, el agente adicional es un inhibidor de puntos de control. El compuesto en cuestión y el inhibidor de puntos de control, así como los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento para terapias combinadas, pueden administrarse por vía oral, subcutánea, intramuscular, intranasal, parenteral o por otra vía. El compuesto en cuestión y el segundo agente activo (si está presente) pueden administrarse por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oral, rectal, nasal, tópico (incluidos transdérmico, en aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parenteral (incluidos subcutáneo, intramuscular, intravenoso e intradérmico), intravesical o en inyección a un órgano afectado. En determinados casos, los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía intranasal. En algunos casos, los agentes terapéuticos pueden administrarse intratumoralmente.
En algunas realizaciones, el compuesto en cuestión y un agente quimioterapéutico se administran a individuos en una formulación (por ejemplo, en la misma formulación o en formulaciones separadas) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes quimioterapéuticos incluyen, entre otros, agentes alquilantes, nitrosoureas, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, alcaloides vegetales (vinca) y hormonas esteroideas. También pueden utilizarse compuestos peptídicos. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer adecuados incluyen dolastatina y análogos activos y derivados de la misma; y auristatina y análogos activos y derivados de la misma (por ejemplo, monometil auristatina D (MMAD), monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF), y similares). Véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/33212, WO 96/14856y U.S. 6323 315. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer adecuados también incluyen maytansinoides y análogos activos y derivados de los mismos (véase, por ejemplo, el documento EP 1391213; y Liuet al.(1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:8618-8623); duocarmicinas y análogos activos y derivados de las mismas (por ejemplo, incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB 1-TM1); y benzodiacepinas y análogos activos y derivados de las mismas (por ejemplo, pirrolobenzodiacepina (PBD).
El compuesto en cuestión y el segundo agente quimioterapéutico, así como los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento para las terapias combinadas, pueden administrarse por vía oral, subcutánea, intramuscular, parenteral u otra vía. El compuesto en cuestión y el segundo agente quimioterapéutico pueden administrarse por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oral, rectal, nasal, tópico (incluidos transdérmico, en aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parenteral (incluidos subcutáneo, intramuscular, intravenoso e intradérmico), intravesical o en inyección a un órgano afectado.
Los compuestos en cuestión pueden administrarse en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la técnica. Tales procedimientos incluyen la combinación del compuesto en cuestión con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable que constituye uno o más ingredientes accesorios. Se selecciona un vehículo farmacéuticamente aceptable en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica habitual. Cada vehículo debe ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Este vehículo puede ser un sólido o un líquido y el tipo se elige generalmente en función del tipo de administración que se utilice.
Algunos ejemplos de vehículos sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina, agar y polvos a granel. Algunos ejemplos de vehículos líquidos adecuados incluyen agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluidos ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones, y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes. Dichos vehículos líquidos pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes fundentes adecuados. Los vehículos preferidos son los aceites comestibles, por ejemplo, los aceites de maíz o canola. Los polietilenglicoles, tales como el PEG, también son buenos vehículos.
Puede utilizarse cualquier dispositivo o sistema de administración de fármacos que proporcione la pauta posológica de la presente divulgación. Los expertos en la materia conocen una gran variedad de dispositivos y sistemas de administración.
Ejemplos
Ejemplo 1a: Síntesis del compuesto 1
Esquema sintético
Preparación de (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo
Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (2,16 g, 54,11 mmol) a una solución agitada de bis(dimetoxifosforil)metano (11,42 g, 49,19 mmol) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se situó entonces en una atmósfera de nitrógeno y se añadió lentamente una solución de 1-bencilpiperidina-4-carbaldehído (10 g, 49,19 mmol) en tolueno (50 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 40 °C. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h y después se inactivó añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía (120 g de SiO<2>; gradiente del 5 al 100 % de EtOAc en hexanos) proporcionó (£)-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)vinil)fosfonato de dimetilo (<6 , 2>g, 16 %) en forma de un aceite incoloro.
A una mezcla de (£)-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)vinil)fosfonato de dimetilo (3,7 g, 12,0 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió Pd/C (1,1 g, 10,3 mmol). La mezcla se situó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida para obtener (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo (2,7 g, 100 %) en forma de un aceite incoloro.
Preparación de (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo
Se añadió diisopropiletilamina (0,6 g, 8,9 mmol) a una mezcla de (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo (1,1 g, 4,9 mmol) y 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (1,0 g, 4,5 mmol) en alcohol isopropílico (20 ml). Tras agitar a 90 °C durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó hasta la sequedad. La purificación en gel de sílice (MeOH al 5 % en diclorometano) proporcionó (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo (755 mg, 37%) en forma de un aceite.
LC-MS: m/z = 410,25 [M+H]+
RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 58,65 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,19 (dq,J= 14,0, 2,9, 2,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (td,J= 12,8, 2,3 Hz, 2H), 1,93-1,77 (m, 4H), 1,67 (ddd,J= 14,1,9,5, 5,9 Hz, 3H), 1,46 (qd,J= 12,2, 3,7 Hz, 2H).
Preparación del ácido dimetil(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4il)etil)fosfónico
Se añadió bromotrimetilsilano (3,67 g, 24 mmol) a una solución enfriada de (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo (3,25 g, 7,94 mmol) en cloroformo (60 ml) que se enfrió mediante un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después de 90 minutos se inactivó añadiendo metanol (20 ml). La mezcla se evaporó hasta la sequedad a presión reducida y después se solvató en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen, se filtró para eliminar el precipitado y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se cristalizó con diclorometano, se filtró y se secó al vacío para obtener ácido dimetil(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfónico (2,1 g, 69 %).
LC-MS: m/z = 381,8 [M+H]+
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-^) 58,77 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,71(d, J=13,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,48 (t,J= 12,7 Hz, 2H), 3,18 (s, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 4H), 1,40-1,27 (m, 2H).
Ejemplo 1b: Síntesis general de compuestos de ácidos (2-(1-(quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfónicos sustituidos
Se sintetizaron ácidos (2-(1 -(quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfónicos con un procedimiento similar al compuesto 1. En este caso, el (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato de dimetilo se hizo reaccionar con una 4-cloroquinazolina sustituida en presencia de una base, tal como la diisopropiletilamina. El aducto resultante se desprotege utilizando bromuro de trimetilsililo en cloroformo o en trimetilsililyoduro puro para obtener los fosfonatos deseados como se muestra en la tabla siguiente.
Tabla 3. Datos analíticos de los ácidos (2-(1-(quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfónicos
Ejemplo 1c: Síntesis de ((2-(1 -(6,7-dimetoxiquinazoMn-4-M)piperidin-4-M)etil)(fenoxi)fosforM)-L-alaninato de isopropilo 77 y (2-(1 -(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de difenilo 78
Una mezcla del compuesto 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (5,0 g, 21,8 mmol, 1,0 eq) e imidazol (2,23 g, 32,7 mmol, 1,5 eq) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió a la mezcla I<2>(8,3 g, 32,7 mmol, 1,5 eq) y PPh<3>(<8 , 6>g, 32,7 mmol, 1,5 eq) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM, se lavó con una solución de Na<2>SO<3>al 5 % y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EP/AE, 6:1) para obtener el compuesto 4-(2-yodoetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (6,1 g, 90 %).
A una mezcla del compuesto difenilfosfonato (15,6 g, 66,5 mmol, 5,0 eq) en CH3CN (45 ml) se le añadió DBU (10,1 g, 66,5 mmol, 5,0 eq) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió 4-(2-yodoetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,5 g, 13,3 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. La mezcla se concentró para obtener una mezcla turbia, que se filtró para obtener el compuesto 4-(2-(difenoxifosforil)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,6 g, 75 %).
A una solución del compuesto 4-(2-(difenoxifosforil)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,0 g, 8,97 mmol, 1,0 eq) en metanol (40 ml) se le añadió MeOH/HCl (5,0 M, 60 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se diluyó con una solución acuosa de Na<2>CO<3>y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener el compuesto clorhidrato de difenil(2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato (3,4 g, 100 %).
A una mezcla del compuesto clorhidrato de difenil(2-(piperidin-4-il)etil)fosfonato (4,8 g, 13,8 mmol) en i-PrOH (100 ml) se le añadió el compuesto 5 (3,8 g, 16,8 mmol) y DieA (5,4 g, 41,78 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE, 1:1) para obtener el compuesto 78 (2,2 g, 41 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 58,64 (s, 1H), 7,33-7,06 (m, 12H), 4,20(d,J = 8,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 4H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 2H).
A una mezcla del compuesto 78 (1,59 g, 3 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) y agua (10 ml) se le añadió hidróxido de sodio (480 mg, 12 mmol, 4 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La fase orgánica se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se ajustó a pH 1 con HCl 1 N. El sólido resultante se filtró y se secó para obtener hidrogeno(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de fenilo (1,3 g, 96 %). Se calentó hasta 60 °C durante 5 min en N<2>una solución del compuesto hidrogeno(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonato de fenilo (1,4 g, 3,1 mmol, 1,0 eq), éster L-alanina-isopropílico (1,04 g, 6,2 mmol) y TEA (620 mg, 6,2 mmol) en piridina (20 ml). Se agitaron aldritiol-2 (2,4 g, 10,9 mmol), PPh<3>(2,9 g, 10,9 mmol) en piridina (20 ml) a temperatura ambiente durante 5 min y, a continuación, se añadieron a la solución anterior a 60 °C en N<2>. La reacción se agitó durante 12 h, se concentró y se purificó por FCC (CH<2>Ch:MeOH = 20:1) para obtener 77 (200 mg, 11,4%).
LCMS: [M+1] = 571,10
Ejemplo 1d: Síntesis del compuesto 72: Preparación de 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil-N-diisopropilfosfanodiamina 72
Una solución del compuesto 77 (700 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq), isopropilamina (319 mg, 5,4 mmol, 3 eq) y trietilamina (364 mg, 3,6 mmol, 2 eq) en piridina (10 ml) se calentó hasta 60 °C durante 5 min en N<2>. Se agitaron aldritiol-2 (1,4 g, 6,3 mmol, 3,5 eq), PPh<3>(1,7 g, 6,3 mmol, 3,5 eq) en Py (10 ml) a temperatura ambiente durante 5 min y, a continuación, se añadió a la solución anterior a 60 °C en N<2>. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. A continuación, la mezcla se concentró y se purificó por FCC (DCM:MeOH = 20:1) para obtener 72 (200 mg, 24 %). LCMS: [M+1] = 464,25. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 58,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,00-1,42 (m a, 9H), 120 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Ejemplo 1e: Preparación de 0,0-dihidrógeno fosforotioato de O-((1-(6,7-dimetoxipuinazolin-4-il)piperidin-4-il)metilo) 108
Una mezcla de 4-doro-6,7-dimetoxiquinazolina (900 mg, 4,018 mmol, 1,0 eq) y piperidin-4-ilmetanol (508 mg, 4,420 mmol, 1,1 eq) en i-PrOH (10 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 4-(4-((A<1>-oxidaneil)metil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina<(1>g, 82 %).
A una solución de 4-(4-((A<1>-oxidaneil)metil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (100 mg, 0,330 mmol, 1,0 eq) en piridina seca (5 ml) se le añadió tricloruro de fosforotioílo (280 mg, 1,98 mmol, 6,0 eq) a -15 °C. Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h, la mezcla se vertió sobre una solución de NaHCO<3>(116 mg, 1,98 mmol, 6,0 eq) en H2O (50 ml) y se agitó a 0 °C durante 2 h. El avance de la mezcla de reacción se controló por LCMS. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 108 (10 mg,<8 6>%) en forma de un sólido amarillo. LCMS: [M+1] = 400,15. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/<6>) 58,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,25 (d,J= 13,4 Hz, 2H), 3,89 (d,J= 9,1 Hz,<6>H), 3,76 (s, 2H), 3,10 (d,J= 11,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,81 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 1,39 (d,J= 11,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1f: Preparación de 0,0-dihidrógeno fosforotioato de O-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etilo) 109
Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (1 g, 4,46 mmol, 1,0 eq) y piperidin-4-iletanol (633 mg, 4,91 mmol, 1,1 eq) en i-PrOH (10 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 4-(4-(2-(^<1>-oxidaneil)etil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (1,3 g, 91 %).
A una disolución de 4-(4-(2-(^<1>-oxidaneil)etil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (150 mg, 0,473 mmol, 1,0 eq) en piridina seca (5 ml) se le añadió 2-(piperidin-4-il)etan-1-ol (477 mg, 2,84 mmol, 6,0 eq) a -15 °C. Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h, la mezcla se vertió sobre una solución de NaHCO<3>(238 mg, 2,84 mmol, 6,0 eq) en H2O (50 ml) y se agitó a 0 °C durante 2 h. El avance de la mezcla de reacción se controló por LCMS. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 109 (16 mg,<8>%) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS: [M+1] = 414,05. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cC<6>) 5 8,62 (s, 1H), 7,19 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 4,45 (d,J= 12,3 Hz, 2H), 3,91 (d,J= 11,3 Hz, 10H), 1,86 (d,J= 12,2 Hz, 3H), 1,56 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 1,34 (d,J= 10,7 Hz, 2H).
Una mezcla del compuesto 4-doro-6,7-dimetoxiquinazolina (600 mg, 2,68 mmol, 1,0 eq) y el compuesto 2-(piperidin-4-il)acetato de etilo (504 mg, 2,95 mmol, 1,1 eq) en i-PrOH<( 6>ml) se agitó a 100 °C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (750 mg, 77 %).
A una mezcla de 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (250 mg, 0,696 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml/5 ml) se le añadió NaOH 2 M (1 ml, 2,09 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante LCMS. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el ácido correspondiente<( 2 0 0>mg,<8 6>%).
A una mezcla del ácido (300 mg, 0,906 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) se le añadió NH2OHHCl (76 mg, 1,09 mmol, 1,2 eq), DIEA (468 mg, 3,63 mmol, 4,0 eq) y BOP (481 mg, 1,09 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-N-hidroxiacetamida 30 (180 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. R<m>N de 1H (400 MHz, D<2>O) 58,39 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,60 (d,J= 13,2 Hz, 2H), 3,89 (d,J= 16,7 Hz,<6>H), 3,45 (t,J= 12,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 1,96 (d,J= 11,7 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1g: Preparación de 0,0-ácido (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonotioico 83
A una solución del compuesto fosfonato de dietilo (10 g, 72,46 mmol, 1,0 eq) en tolueno (1000 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (29,3 g, 72,46 mmol, 1,0 eq) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener fosfonotioato de 0 ,0 -dietilo (3,4 g, 25 %). A una solución de fosfonotioato de 0,0-dietilo (1 g, 6,49 mmol, 1,5 eq) en MeCN (1 l) se le añadió DBU (3,29 g, 21,65 mmol, 5,0 eq). Tras agitar a 0 °C durante 10 min, se añadió lentamente 4-(2-yodoetil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1,47 g, 4,33 mmol, 1,0 eq). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 4-(2-(dietoxifosforotioil)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 31%). Una disolución de 4-(2(dietoxifosforotioil)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1,37 mmol, 1,0 eq) en TFA/DCM (10 ml/10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El avance de la mezcla de reacción se controló por TLC. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonotioato de 0,0-dietilo bruto (400 mg, 100 %). A una solución agitada de (2-(piperidin-4-il)etil)fosfonotioato de 0,0-dietilo (400 mg, 1,51 mmol, 0,84 eq) y DIEA (927 mg, 7,19 mmol, 4,0 eq) en DM<s>O (10 ml) se le añadió el compuesto 1-1 (403 mg, 1,80 mmol, 1,0 eq) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonotioato de 0,0-dietilo (380 mg, 46 %). Una solución agitada de (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonotioato de 0,0-dietilo (45 mg, 0,099 mmol, 1,0 eq) en TMSI (7 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener O,O-ácido (2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)fosfonotioico 83 (13 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. LCMS: [M+1] = 396,25. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 8,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (d,J= 10,4 Hz, 3H), 3,48 (t,J= 12,0 Hz, 2H), 2,00 (d,J= 11,7 Hz, 2H), 1,81 (s, 1H), 1,64 (d,J= 17,9 Hz, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 1h: Preparación del ácido (2-((1,4-e/s)-4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etil)fosfónico 81 y del ácido (2-((1,4-teans)-4-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-il)ciclohexil)etil)fosfónico 82
A una solución de NaH al 60% (5,54 g, 64,1 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (1000 ml) se le añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (12,7 ml, 64,10 mmol, 1,0 eq) gota a gota a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 0,5 h, se añadió gota a gota 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (10 g, 64,10 mmol, 1,0 eq). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante<2>h en una atmósfera de nitrógeno. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se diluyó con Et<2>O saturado y se extrajo con agua. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 * 500 ml), se secaron sobre Na<2>sO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener éster etílico bruto (13,9 g, 95 %) en forma de un aceite incoloro. A una solución agitada del éster etílico bruto (13,9 g, 61,50 mmol,<1 , 0>eq) en MeOH<( 2 0 0>ml) se le añadió HCOONH<4>(34,9 g, 0,554 mol, 9,0 eq) y Pd al 10 %/C (2,09 g, al 15 % p/p). La mezcla se agitó a reflujo durante 1,5 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante LCMS. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y un embudo sinterizado y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el éster etílico saturado (12,43 g,<8 8>%) en forma de un aceite incoloro.
A una mezcla de éster etílico (12,43 g, 54,52 mmol, 1,0 eq) en THF seco (150 ml) se le añadió LiAlH<4>(2,5 M en THF, 17,4 ml, 43,61 mmol, 0,8 eq) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h en una atmósfera de nitrógeno. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante LCMS. A continuación, se añadió Na<2>SO 4H<2>O en porciones a -20 °C hasta que cesó la emisión del gas. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró a presión reducida para obtener un alcohol bruto (10,27 g, 100 %) en forma de un sólido blanco.
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 min una solución de PPh<3>(21,7 g, 82,82 mmol, 1,5 eq) e imidazol (5,6 g, 82,82 mmol, 1,5 eq) en DCM (150 ml). Después se añadió I<2>(21 g, 82,82 mmol, 1,5 eq) y se agitó durante 10 min, seguido de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ol (10,27 g, 55,22 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó durante 2 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 8-(2-yodoetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (12,35 g, 75 %).
A una solución de fosfonato de dibencilo (32,8 g, 0,125 mol, 3,0 eq) en MeCN (200 ml) se le añadió DBU (31,7 g, 0,209 mol, 5,0 eq) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min, se añadió I<2>(21 g, 82,82 mmol, 1,5 eq) y se agitó durante 10 min, seguido de una solución de 8-(2-yodoetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (12,35 g, 41,72 mmol, 1,0 eq) en ACN (70 ml). La mezcla se agitó durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener un intermedio de fosfona impuro (18,35 g, 100 %).
A una disolución del fosfonato (18,35 g, 42,67 mmol, 3,0 eq) en EtOH (200 ml) se le añadió HCl 2 M (200 ml) a 0 °C. Después se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. La mezcla se neutralizó con K<2>CO<3>y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener (2-(4-oxociclohexil)etil)fosfonato de dibencilo (7,56 g, 45 %). A una disolución del compuesto (2-(4-oxociclohexil)etil)fosfonato de dibencilo (3 g, 7,77 mmol, 1,0 eq) y 1,1,1-trifluoro-W-fenil-A/-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (3,6 g, 10,10 mmol, 1,3 eq) en THF (30 ml) se le añadió LiHMDS (1 M en THF, 10,1 ml, 10,10 mmol, 1,3 eq) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 4 h. Después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló por TLC. La mezcla se inactivó con NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EP/AE, 3:1-1:1) para obtener 4-(2-(bis(benciloxi)fosforil)etil)ciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato (2,15 g, 53 %). A una mezcla de 4-(2-(bis(benciloxi)fosforil)etil)ciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato (2,15 g, 4,15 mmol, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se le añadió B<2>Pin<2>(1,37 g, 5,40 mmol, 1,3 eq), Pd(dppf)Ch (364 mg, 0,415 mmol, 0,1 eq) y KOAc (1,22 g, 12,45 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y un embudo sinterizado y a presión reducida para obtener (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)etil)fosfonato de dibencilo bruto, que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
A una mezcla de (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)etil)fosfonato de dibencilo de la etapa anterior en dioxano (20 ml) se le añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (1,2 g, 5,40 mmol, 1,3 eq), Pd(dppf)Cl<2>(364 mg, 0,415 mmol, 0,1 eq) y KOAc (1,22 g, 12,45 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. El avance de la mezcla de reacción se controló mediante TLC. A continuación, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y un embudo sinterizado y a presión reducida para obtener fosfonato de dibencilo bruto (3,4 g, 100 %), que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
A una solución de fosfonato de dibencilo bruto (1,7 g, 3,05 mmol, 1,0 eq) en MeOH (100 ml) se le añadió Pd/C (340 mg, al 20 % p/p) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se cambió con hidrógeno 3 veces y se agitó a 40 °C durante 16 h. El avance de la mezcla de reacción se controló por LCMS. A continuación, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y un embudo sinterizado y se añadió Pd/C (340 mg, al 20 % p/p) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se cambió con hidrógeno 3 veces y se agitó a 40 °C durante 16 h. El análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró una conversión completa al producto deseado. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y un embudo sinterizado y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido (2-((1,4-c/s)-4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etil)fosfónico 81 (78 mg, 6%, sólido blanco) y ácido (2-((1,4-frans)-4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etil)fosfónico 82 (185 mg, 16%, sólido blanco)
Compuesto 81. LCMS: [M+1] = 381,25. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) 88,94 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3.94 (d,J= 6,1 Hz, 6H), 1,83 (d,J= 10,2 Hz, 4H), 1,67 (d,J= 12,1 Hz, 2H), 1,50 (dd,J= 33,3, 15,5 Hz, 4H), 1,22 (d,J= 18,6 Hz, 4H).
Compuesto 82. LCMS: [M+1] = 381,25. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) 88,98 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3.94 (d,J= 4,5 Hz, 6H), 1,86 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 1,76-1,56 (m, 10H), 1,52-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 1i: Preparación de dihidrogenofosfato de (4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)metilo 60
Se disolvió (4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)metanol (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) en piridina seca (3 ml), se enfrió hasta -15 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota POCh (253 mg, 1,65 mmol, 5,0 eq) en una atmósfera de N<2>. La temperatura de reacción se elevó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 30 minutos más. Una vez que la LC-MS mostró que el compuesto 3 se había consumido por completo, la mezcla se vertió en una solución de NaHCO<3>(160 mg en 50 ml de agua) a 0 °C. El compuesto deseado se extrajo con DCM (5 * 10 m). La fase orgánica se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dihidrogenofosfato de (4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)metilo 60 (70 mg, 55 %) en forma de un polvo blanco tras la liofilización. LC-MS: 384,20 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,74 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,66 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,97 (m,J= 12,6, 1,6 Hz, 8H), 3,76 (t,J= 6,6 Hz, 3H), 2,19-2,00 (m, 1H), 1,92 (d,J= 13,5 Hz, 2H), 1,45 (dd,J= 14,2, 10,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1j: Preparación de dihidrogenofosfato de 2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etilo 85
Se disolvió 2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etan-1-ol (340 mg, 1,07 mmol, 1 eq) en 10 ml de piridina seca, después se enfrió hasta -15 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió POCh (821 mg, 5,4 mmol, 5 eq) gota a gota en una atmósfera de N<2>, La temperatura de reacción se elevó lentamente hasta 0 °C, y después se agitó de nuevo durante 30 min más. La mezcla se vertió en una solución de NaHCO<3>(800 mg en 250 ml de agua) a 0 °C. El compuesto deseado se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró y se purificó con HPLC preparativa para obtener dihidrogenofosfato de 2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)ciclohexil)etilo (52 mg, polvo blanco, 12%). LC-MS: 398 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,54 (s, 1H), 7,16 (d,J= 25,4 Hz, 2H), 4,28-4,16 (m, 2H), 3,93 (s, 8H), 3,13-3,04 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,59 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 1k: Preparación del ácido ((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)fosfónico 88
Se agitaron PPh<3>(3,39 g, 15 mmol, 1,5 eq) e imidazol (1,02 g, 15 mmol, 1,5 eq) en DCM seco (40 ml) en agua helada durante 10 min, y después se añadió I<2>(3,8 g, 15 mmol, 1,5 eq). En una atmósfera de nitrógeno, se agitó durante 10 min, y después se añadió (1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metanol (10 mmol). Se retiró el agua helada. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez consumida, se añadió una solución de Na<2>S<2>O<3>y se agitó durante 10 min. Se extrajo con DCM, se lavó con agua y salmuera y se secó con Na<2>SO<4>. Se obtuvo 4-(4-(yodometil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (2,28 g, 56 %) en forma de un sólido amarillo claro tras una recristalización con metanol. LC-MS: 414,3 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,63 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,19 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,11 2,00 (m, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,29-1,20 (m, 1H).
Se disolvió 4-(4-(yodometil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (9,5 g, 36,3 mmol, 3 eq) en 40 ml de MeCN seco, y luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota DBU (9,2 g, 60,5 mmol, 5 eq) y se agitó durante 10 min. Se disolvió bis(benciloxi)(oxo)-A4-fosfano en 20 ml de MeCN. La solución de bis(benciloxi)(oxo)-A4-fosfano se añadió a la mezcla gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El ((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)fosfonato de dibencilo (1,1 g, aceite incoloro, 18%) se obtuvo por<f>C<c>eluyendo con DCM: MeoH (50:1). LC-M<s>: 548,20 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 10H), 6,99 (s, 1H), 5,08 (m, 3H), 4,96 (m, 2H), 4,64 (d,J= 13,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,27 (d,J= 12,9 Hz, 2H), 2,05 (d,J= 13,9 Hz, 5H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (d,J= 12,5 Hz, 2H).
Una mezcla que contenía ((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)fosfonato de dibencilo (660 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (132 mg, al 20 % p/p) en CH<3>OH (20 ml) en H<2>se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez que el compuesto 4 se consumió por completo, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite. La filtración se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido ((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)fosfónico 88 (125 mg, 28 %) en forma de un sólido amarillo claro.<l>C<m>S: 368,10 [M+1]+. RMN de 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 88,72 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,60 (d,J= 12,8 Hz, 2H), 3,95 (d,J= 11,2 Hz, 6H), 3,46 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61 (s, 2H), 1,42 (s, 2H).
Ejemplo 2: Evaluación de la actividad de los compuestos
Se prepararon compuestos seleccionados de la tabla 1, tabla 2 y otros derivados y se evaluaron en un ensayo de actividad ENPP1 utilizando monofosfato de timidina paranitrofenol (TMP-pNP) como sustrato. Las reacciones enzimáticas se prepararon con TMP-pNP (2 pM), diluciones quíntuples del inhibidor de la ENPP1 y ENPP1 recombinante de ratón purificada (0,5 nM) en Tris 100 mM, NaCl 150 mM, CaCh 2 mM, ZnCh 200 pM, pH 7,5 a temperatura ambiente. El avance de la reacción se controló midiendo la absorbancia a 400 nm del para-nitro fenolato producido por la reacción durante 20 minutos. Se extrajeron las pendientes de formación de producto, se representaron gráficamente y se ajustaron para obtener los valores de CI<50>con Graphpad Prism 7.03.
Los compuestos también se evaluaron en un ensayo de actividad enzimática ENPP1 usando 32P GAMPc como sustrato. El 32P GAMPc radiomarcado se sintetizó incubando ATP no marcado (1 mM) y GTP (1 mM) dopado con 32P-ATP con 2 pM de GASc porcino recombinante purificado en Tris 20 mM, pH 7,5, MgCh 2 mM, ADN de testículos de arenque 100 pg/ml durante toda la noche a temperatura ambiente, y los restantes materiales nucleotídicos de partida se degradaron con fosfatasa alcalina durante 4 h a 37 °C. La sonda 32P-GAMPc (5 pM) se incubó con ENPP1 de ratón recombinante purificada (20 nM) en Tris 100 mM, NaCl 150 mM, CaCh 2 mM, ZnCh 200 pM, pH 7,5 a temperatura ambiente durante 5 horas. Para generar las curvas de inhibición enzimática, se incluyeron en la reacción diluciones quíntuples del inhibidor de la ENPP1. La degradación se evaluó mediante TLC (según la descripción de Liet al.,Nat. Chem. Biol. (2014), 10: 1043-1048). Las placas se expusieron en una pantalla de fósforo (Molecular Dynamics), se tomaron imágenes en un Typhoon 9400 y se cuantificó la señal de 32P con ImageJ. Las curvas de inhibición se ajustaron para obtener los valores de CI<50>utilizando Graphpad Prism 7.03. La CI<50>de los compuestos ensayados se indica en la tabla 4. Los valores de CI<50>se sitúan en el intervalo indicado por las letras A-D, donde A representa un valor de CI<50>inferior a 500 nM, B representa un valor de CI<0>entre 500 nM y 5 pM, C representa un valor de CI<0>entre 5 pM y 10 pM, D representa un valor de CI<50>superior a 10 pM (n.d. = no determinado).
Tabla 4: A (<500 nM); B (500 nM-5 pM); C (5 pM-10 pM); D (>10pM)
Ejemplo 3: Demostración de ENPP1 extracelular e inhibición de ENPP1 extracelular
En referencia a las figuras 1A a 1C, se observó que ENPP1 controla los niveles extracelulares de GAMPc, y que los niveles de GAMPc pueden restaurarse tratando las células con el ejemplo de inhibidor de la ENPP1 (compuesto 1).
Se transfectaron células 293T GASc ENPP1-/-con el plásmido de expresión deENPP1humano y se confirmó la actividad de la hidrolasa de GAMPc en lisados de células enteras (figura 1A). Las células 293T se adquirieron en ATCC y se transfectaron viralmente para que expresasen de forma estable GASc de ratón. Las células 293T GAScr ENPP1 /- se crearon mediante transfección viral de ARNsg CRISPR dirigido aENPPIhumano (5' CACCGCTGGTTCTATGCACGTCTCC-3') (SEQ ID NO: 1). Las células 293T GAScr ENPP1-/- se sembraron en placas tratadas con cultivo tisular recubiertas con PurCol (Advanced BioMatrix) en DMEM (Corning Cellgro) suplementado con FBS al 10 % (Atlanta Biologies) (v/v) y penicilina-estreptomicina 100 U/ml (ThermoFisher). Entre 12 y 24 horas después de la siembra, las células se transfectaron con Fugene 6 (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante más las concentraciones indicadas de ADN plasmídico pcDNA3 (vacío o conENPP1humano). Veinticuatro horas después de la transfección, se lisaron las células para analizar la expresión de ENPP1 mediante transferencia Western (utilizando anticuerpos de conejo anti-ENPP1 (L520, 1:1000) y antitubulina de ratón (DM1A, 1:2000), Cell Signaling Technologies). Los lisados de células enteras se generaron lisando 1 * 106 células en Tris 10 mM, NaCl 150 mM, MgCl<2>1,5 mM, NP-40 al 1 %, pH 9,0. El 32P-GAMPc (5 |<j>M) se incubó con lisados de células enteras y se siguió la degradación como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 2 (figura 1A).
En células intactas, la expresión de ENPP1 agota el GAMPc extracelular, pero no afecta a la concentración intracelular de GAMPc (figura 1B). Veinticuatro horas después de la transfección de 293T GAScr ENPP1-/- con pcDNA3 (vacío o con ENPP1 humano), se retiró el medio y se sustituyó por DMEM sin suero suplementado con insulina-transferrinaselenio-piruvato de sodio al 1 % (ThermoFisher) y penicilina-estreptomicina 100 U/ml. De 12 a 24 horas después del cambio de medio, se retiró el medio y se lavaron las células de la placa con PBS frío. Tanto los medios como las células se centrifugaron a 1000 rcf durante 10 minutos a 4 °C y se prepararon para medir la concentración de GAMPc mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Las células se lisaron en 30 a 100 j l de acetonitrilo:agua 50:50 suplementado con GMP-13C<10>15N<5>-AMP cíclico 500 nM como patrón interno y se centrifugaron a 15000 rcf durante 20 minutos a 4 °C para eliminar la fracción insoluble. Se retiraron los medios, se añadió GMP-13C<10>15N<5>-AMP cíclico 500 nM como patrón interno y ácido fórmico al 20 %. Se analizaron las muestras para determinar el contenido de GAMPc, ATP y GTP en un HPLC Shimadzu (San Francisco, CA) con un automuestreador ajustado a 4°C y conectado a un AB Sciex 4000 QTRAP (Foster City, CA). Se inyectó un volumen de 10 j l en una columna Biobasic AX LC, 5 jm , 50 * 3 mm (Thermo Scientific). La fase móvil consistió en carbonato de amonio 100 mM (A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (B). La condición inicial fue de B al 90 %, mantenida durante 0,5 min. La fase móvil aumentó hasta A al 30 % de 0,5 min a 2,0 min, se mantuvo en A al 30 % de 2,0 min a 3,5 min, aumentó hasta B al 90 % de 3,5 min a 3,6 min, y se mantuvo en B al 90 % de 3,6 min a 5 min. El caudal se fijó en 0,6 ml/min. El espectrómetro de masas se utilizó en el modo de pulverización de iones positivos con electrodos y la temperatura de la fuente se fijó en 500 °C. La desagrupación y la disociación inducida por colisión se lograron con nitrógeno gaseoso. El potencial de desagrupación y la energía de colisión se optimizaron mediante infusión directa de patrones. Para cada molécula, las transiciones de MRM(m/z),DP (V) y CE (V) son las siguientes: ATP (508 > 136, 341, 55), GTP (524 > 152, 236, 43), GAMPc (675 > 136, 121, 97; 675 > 312, 121, 59; 675 > 152, 121, 73), patrón interno GMP-13C<10>,15N<5>-AMP cíclico (690 > 146, 111, 101; 690 > 152, 111, 45; 690 > 327, 111,47), patrón de extracción 3C-i<0>, 15 N<5>-GMP-13Cm 15N<5>-AMP cíclico (705 > 156, 66, 93; 705 > 162, 66, 73).
La inhibición de ENPP1 bloquea la degradación de GAMPc extracelular (figuras 3A-4C). Se realizó el mismo experimento que el anterior, esta vez incluyendo también el ejemplo de inhibidor de la ENPP1 (compuesto 1) a 50 jM cuando se cambió el medio. Con el inhibidor, las concentraciones extracelulares de AMPc en el medio volvieron a los niveles anteriores.
La figura 1A muestra células 293T GASc ENPP1'/_ que fueron transfectadas con el vector vacío y el vector con ENPP1 humano y analizadas después de 24 h para la expresión de la proteína de ENPP1 usando la transferencia Western (arriba), y la actividad de hidrólisis de ENPP1 32P-GAMPc usando la cromatografía de capa fina (TLC) (abajo). La figura 1B muestra las concentraciones intracelulares y extracelulares de GAMPc mediante LC-MS/MS.BQL= por debajo del límite de cuantificación. Media ± EEM(n= 2). **p = 0,005 (prueba de lat deStudent). La figura 1C muestra las concentraciones intracelulares y extracelulares de GAMPc para células 293T GASc ENPP1'/_ transfectadas con el vector vacío o el vector con ENPP1 humano en presencia o ausencia del compuesto 1 50 pM.BQL =por debajo del límite de cuantificación. Media ± EEM(n= 2). **p = 0,0013 (prueba de lat deStudent).
Ejemplo 4: La inhibición de ENPP1 aumenta la activación por GAMPc de monocitos CD14+ primarios
Usando un ejemplo de inhibidor de la ENPP1 (compuesto 1), se comprobó si el GAMPc exportado por la línea celular 293T GASc ENPP1bajo podía ser detectado por células presentadoras de antígenos ("antigen presenting cells", APC), tales como los monocitos CD14+ humanos (figura 2A). Se transfectaron células 293T GASc ENPP1bajocon pcDNA (vacío o con ENPP1 humano). Se aislaron células mononucleares de sangre periférica ("peripheral blood mononucleocyte cells", PBMC) humanas primarias sometiendo la capa leucocitaria enriquecida de sangre completa a un gradiente de densidad Percoll. Los monocitos CD14+ se aislaron utilizando MicroBeads CD14+(Miltenyi). Los monocitos CD14+ se cultivaron en RMPI suplementado con suero humano al 2 % y penicilina-estreptomicina 100 U/ml. Ocho horas después de la transfección de las células 293T GASc ENPP1bajo, se cambió el medio a RMPI suplementado con suero humano al 2 % y penicilina-estreptomicina 100 U/ml, con o sin el ejemplo de inhibidor de la ENPP1 compuesto 1. Veinticuatro horas después del cambio de medio, el sobrenadante de las células 293T GASc ENPP1bajo se transfirió a monocitos CD14+ (figura 2A). De 24 a 26 horas después de la transferencia del sobrenadante, se extrajo el ARN total con Trizol (Thermo Fisher Scientific) y se sometió a transcripción inversa con la transcriptasa inversa Maxima H Minus (Thermo Fisher Scientific). La RT-PCR en tiempo real se realizó por duplicado con AccuPower 2X Greenstar qPCR Master Mix (Bioneer) en un 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems). Los datos se normalizaron con respecto a la expresión de CD14 para cada muestra. La inducción en número de veces se calculó utilizando AACt. Cebadores paraIFNB1humano: directo (5'-AAACTCATGAGCAGTCTGCA-3') (SEQ ID NO:2), inverso (5'-AGGAGATCTTCAGTTTCGGAGG-3') (SEQ ID NO:3);CD14humano; directo (5'-GCCTTCCGTGTCCCCACTGC-3') (SEQ ID NO:4), inverso (5 '-TGAGGGGGCCCTCGACG-3') (SEQ ID NO:5).
El sobrenadante de las células 293T ENPP1bajo que expresan GASc, pero no de las células 293T sin GASc, indujo la expresión de CD14+IFNB1,lo que sugiere que el GAMPc extracelular exportado por las células cancerosas podría ser detectado por las células CD14+como un factor de transducción de señales (figura 2B). La sobreexpresión transitoria de ENPP1 en las células 293T GASc ENPP1bajo provocó la degradación extracelular de GAMPc y la reducción de la expresión deCD14+IFNB1,pero la adición del compuesto 1 rescató los niveles extracelulares de GAMPc e indujo la expresión deCD14+IFNB1(figura 2B).
En referencia a la figura 1A, ésta muestra un esquema del experimento de transferencia de sobrenadante. La figura 2B muestra células 293T sin GASc o células 293T GASc ENPP1bajo que fueron transfectadas con ADN e incubadas en presencia o ausencia del compuesto 1. El sobrenadante de estas células se transfirió a PBMC humanas CD14+ primarias. Los niveles de ARNm deIFNB1se normalizaron con respecto a CD14 y la inducción en número de veces en relación con las células CD14+no tratadas. Media ± EEM (n = 2). *p < 0,05,***p< 0,001 (ANOVA unidireccional).
Ejemplo 5: La inhibición de ENPP1 sinergiza con el tratamiento de radiación ionizante (RI) para aumentar las células dendríticas asociadas a tumores
Se comprobó si las líneas celulares cancerosas exportan GAMPc y si la radiación ionizante (RI) afecta los niveles de GAMPc extracelular producido. Se ha demostrado que la radiación ionizante (RI) aumenta el ADN citosólico y activa la producción de IFN-p dependiente de GASc en células tumorales (Bakhoumet al.,Nat. Commun. (2015), 6: 1-10; and Vanpouille, Nat. Commun. (2017), 8: 15618). Veinticuatro horas después de la siembra, las células 4T1 se trataron con 20 Gy de RI utilizando una fuente de cesio y se cambiaron los medios, suplementados con 50 uM del ejemplo de inhibidor de la ENPP1 compuesto 1 para inhibir la ENPP1 presente en el cultivo celular. Los medios se recogieron a los momentos indicados, se centrifugaron a 1000 x g para eliminar las células residuales, se acidificaron con ácido acético al 0,5 % y se suplementaron con 13C<10>,15<5>-GMP-13C<10>,15N<5>-AMP cíclico como patrón de extracción (la cantidad adecuada para una concentración final de 2 pM en 100 pl). El medio se aplicó a columnas HyperSep Aminopropyl SPE (ThermoFisher Scientific) para enriquecer en GAMPc como se ha descrito previamente (Gaoet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2015), 112:E5699-705). Los eluyentes se evaporaron hasta la sequedad y se reconstituyeron en acetonitrilo:agua 50:50 suplementado con patrón interno 500 nM. Los medios se sometieron a la cuantificación de GAMPc por espectrometría de masas.
La exportación continua de GAMPc fue detectada en las células 4T1 durante 48 horas. A las 48 horas, las células tratadas con RI tenían niveles extracelulares de AMPc significativamente más altos que las no tratadas.
A continuación, se investigó el efecto de la RI combinada con el ejemplo de inhibidor de la ENPP1 compuesto 1 sobre el número de células dendríticas asociadas a tumores en un modelo de tumor 4T1 de ratón (figura 3B). Se inocularon ratones Balb/c hembra de siete a nueve semanas de edad (Jackson Laboratories) con 1 * 106 células tumorales 4T1-luciferasa suspendidas en 50 pl de PBS en la almohadilla de grasa mamaria. Dos días después de la inyección, se irradiaron los tumores con 20 Gy utilizando un irradiador de rayos X de cabina de 225 kVp filtrado con 0,5 mm de Cu (IC 250, Kimtron Inc., CT). Los animales anestesiados fueron protegidos con una pantalla de plomo de 3,2 mm con una abertura de 15 * 20 mm donde se colocó el tumor. Los ratones fueron inyectados intratumoralmente con 100 pl de compuesto 1 1 mM en PBS o con PBS solo. Al día siguiente, se extrajo el tumor y se incubó en RPMI FBS al 10 % con ADNasa I de tipo IV 20 pg/ml (Sigma-Aldrich) y colagenasa deClostridium histolyticum1 mg/ml (SigmaAldrich) a 37 °C durante 30 min. Los tumores se pasaron por un colador celular de 100 μm (Sigma-Aldrich) y los hematíes se lisaron utilizando tampón de lisis de hematíes (NH<4>Cl 155 mM, NaHCOs 12 mM, EDTA 0,1 mM) durante 5 min a temperatura ambiente. Las células se tiñeron con el kit de tinción de células muertas de IR cercano fijable Live/Dead (Thermo Fisher Scientific), se bloquearon con Fc durante 10 min utilizando TruStain fcX y posteriormente se tiñeron con anticuerpos CD1 1c, CD45 e I-A/I-E (todos de Biolegend). Las células se analizaron utilizando un clasificador celular SH800S (Sony) o un LSR II (BD Biosciences). Los datos se analizaron mediante el programa FlowJo V10 (Treestar) y el programa Prism 7.04 (Graphpad) para el análisis estadístico, y la significación estadística se evaluó mediante la prueba de latno apareada con corrección de Welch.
La inyección intratumoral del compuesto 1 no cambió las composiciones de leucocitos asociados al tumor en comparación con el control de PBS (figura 3B), lo que sugiere que ENPP1 no desempeña un papel sustancial en la depuración del nivel basal de GAMPc extracelular en este modelo tumoral. Sin embargo, cuando los tumores se pretrataron con RI, se observó que el compuesto 1 aumentaba la población de CD11c+ asociada al tumor (figura 3B).
Los resultados se ilustran en la figura 3A y la figura 3B. La figura 3A muestra el AMPc extracelular producido por las células 4T1 durante 48 horas. En el momento 0, las células se dejaron sin tratar o se trataron con 20 Gy de Ri y se refrescaron con medios suplementados con el compuesto 150 jM . Media ± EEM(n= 2). **p = 0,004 (prueba de lat deStudent). La figura 3B muestra células 4T1 (1 * 106) que fueron inyectadas ortotópicamente en ratones BALB/cJ el día 0. Los tumores se dejaron sin tratar o se trataron con 20 Gy de RI y se inyectaron intratumoralmente con PBS (n = 5 para RI (0 Gy);n= 4 para RI (20 Gy)) o compuesto 1 (n = 5) en el día 2. Los tumores fueron extraídos y analizados por FACS en el día 3. *p = 0,047 (prueba de latde Welch).
Ejemplo 6: La inhibición de ENPP1 sinergiza con el tratamiento con RI y anti-CTLA-4 para ejercer efectos antitumorales
Se investigó si la detección inmunitaria y la depuración de tumores podrían incrementarse aumentando aún más el GAMPc extracelularin vivoutilizando radiación ionizante (RI) y un ejemplo de inhibidor de la ENPP1, por ejemplo, el compuesto 1.
Se inocularon ratones Balb/c hembra de siete a nueve semanas de edad (Jackson Laboratories) con 5 * 104 células 4T1-luciferasa suspendidas en 50 j l de PBS en la almohadilla de grasa mamaria. Cuando el volumen tumoral (que se determina por longitud2 * anchura/2) alcanzó entre 80 mm3 y 120 mm3, los tumores se irradiaron con 20 Gy utilizando un irradiador de rayos X de cabina de 225 kVp filtrado con 0,5 mm de Cu (IC 250, Kimtron Inc., CT). Los animales anestesiados fueron protegidos con una pantalla de plomo de 3,2 mm con una abertura de 15 * 20 mm donde se colocó el tumor. Los días 2, 4 y 7 después de la RI, se inyectaron intratumoralmente 100 j l del compuesto 1100 jM y/o 10 jg de GAMPc en PBS o PBS solo. Como alternativa, se inyectó intratumoralmente el compuesto 1 1 mM en PBS o PBS solo, y se inyectaron intraperitonealmente 200 jg de anticuerpo anti-CTLA-4 o anticuerpo IgG de hámster sirio (ambos de BioXCell) los días 2, 5 y 7 después de la Rl. En cada jaula se alojaron ratones de diferentes grupos de tratamiento para eliminar los efectos de jaula. El experimentador permaneció ciego durante todo el estudio. Los volúmenes tumorales se registraron cada dos días. Los volúmenes tumorales se analizaron mediante una ecuación de estimación generalizada para tener en cuenta la correlación entre ratones. Las comparaciones por pares de los grupos de tratamiento en cada punto temporal se realizaron mediante pruebasa posterioricon un ajuste de Tukey para comparaciones múltiples. La muerte de los animales se representó en una curva de Kaplan Meier utilizando Graphpad Prism 7.03 y la significación estadística se evaluó mediante la prueba del orden logarítmico de Mantel-Cox. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el panel administrativo sobre el cuidado de los animales de laboratorio.
La administración del compuesto 1 aumentó los efectos de reducción tumoral del tratamiento con Rl, aunque no significativamente (figura 4A). Aunque la inyección intratumoral de GAMPc no tuvo ningún efecto sobre el tratamiento con Rl, la inyección del compuesto 1 además de GAMPc redujo sinérgicamente los tumores, prolongó la supervivencia y alcanzó una tasa de curación del 10 % (figura 4A y figura 4B).
También se comprobó el efecto sinérgico con el bloqueador de puntos de control inmunitario adaptativo anti-CTLA-4. Sin Rl, el tratamiento con anti-CTLA-4 y el compuesto 1 no tuvo ningún efecto en la prolongación de la supervivencia (figura 3A-4C). Sin embargo, la combinación del pretratamiento con Rl con el compuesto 1 y el anti-CTLA-4 ejerció efectos sinérgicos significativos y alcanzó una tasa de curación del 10 %. En conjunto, estos resultados demuestran que el aumento del AMPc extracelular mediante la combinación del tratamiento con Rl con la inhibición de ENPP1 aumenta la inmunogenicidad tumoral y ejerce efectos antitumorales.
Los resultados se ilustran en la figura 4A, que muestra los efectos de reducción tumoral del compuesto 1 junto con Rl. Se trataron tumores establecidos (100 ± 20 mm3) una vez con 20 Gy de Rl, seguido de tres inyecciones intratumorales de PBS o tratamiento los días 2, 4 y 7 después de la Rl (n = 9 por grupo de tratamiento). Los ratones de los distintos grupos de tratamiento se alojaron juntos y el experimentador permaneció ciego. Los volúmenes tumorales se analizaron con una ecuación de estimación generalizada para tener en cuenta la correlación dentro del ratón. Las comparaciones por pares de los grupos de tratamiento en cada punto temporal se realizaron mediante pruebasa posterioricon un ajuste de Tukey para comparaciones múltiples. La figura 4B muestra las curvas de Kaplan Meier para la figura 4A, y los valores depse determinaron mediante la prueba de Mantel-Cox del orden logarítmico. La figura 4C muestra, además del mismo procedimiento que en la figura 4B, anticuerpos anti-CTLA 4 o de control de isotipo IgG que se inyectaron por vía intraperitoneal los días 2, 5 y 7 después de la RI(n =8 para el grupo de tratamiento con RI (0) compuesto 1 CTLA-4;n= 17-19 para todos los demás grupos de tratamiento). El análisis estadístico se realizó como para la figura 4B.
En resumen, estos resultados indican que el GAMPc existe extracelularmente y que los inhibidores de la ENPP1 en cuestión actúan extracelularmente; por lo tanto, indican que la inhibición extracelular de ENPP1 es suficiente para el efecto terapéutico. La ENPP1 puede considerarse un punto de control inmunitario innato. Estos experimentos indican que la inhibición extracelular de ENPP1 permite que el GAMPc potencie la inmunidad contra el cáncer y se combine sinérgicamente con fármacos bloqueantes de puntos de control inmunitario ya disponibles como terapias (figura 1).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de la ENPP1 de fórmula:
    en la que, X es un grupo de cabeza hidrófilo seleccionado entre ácido fosfónico, fosfonato, éster fosfonato, fosfato, éster fosfato, tiofosfato, éster tiofosfato, fosforamidato y tiofosforamidato; L se selecciona entre -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- y -(CH2)6-; Z<1>y Z<2>se seleccionan cada uno independientemente entre CR<1>y N; Z<3>y Z<4>se seleccionan cada uno independientemente entre CR y N, en el que R es H, alquilo o alquilo sustituido; cada R<1>se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R<2>y R<5>se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, halógeno, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -OCF3, halógeno, amina, amina sustituida, amida, heterociclo y heterociclo sustituido; o R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  2. 2. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1, en el que: X se selecciona entre:
    en la que: Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre arilo, alquilo, -CH<2>OC(O)Re, y -CH<2>OC(O)ORe; y en los que Re es alquilo.
  3. 3. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 2, en el que el inhibidor tiene la fórmula:
    en la que, Z<1>y Z<2>son cada uno N; Z<3>es N; y Z<4>es CH o N.
  4. 4. El inhibidor de la ENPP1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la parte de la molécula representada por:
    se selecciona de:
    ��
  5. 5. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1 o 2, en el que X es:
  6. <6>. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1 o 2, en el que L es -(CH<2>)<2>-.
  7. 7. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1 o 2, en el que Z<1>y Z<2>son cada uno N. <8>.
  8. El inhibidor de la ENPP1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R<1>es hidrógeno.
  9. 9. El inhibidor de la ENPP1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R<5>es alcoxi.
  10. 10. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 9, en el que R<5>es metoxi.
  11. 11. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la ENPP1 se selecciona de:
    ��
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  12. 12. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la ENPP1 es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  13. 13. El inhibidor de la ENPP1 de la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la ENPP1 es:
  14. 14. Una composición farmacéutica, que comprende: un inhibidor de la ENPP1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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