ES2974742T3

ES2974742T3 - Compuestos de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona sustituidos con capacidad de penetración en la barrera hematoencefálica

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Publication number: ES2974742T3
Application number: ES20954302T
Authority: ES
Inventors: Wei Zhong
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-09-21
Filing date: 2020-09-21
Publication date: 2024-07-01
Anticipated expiration: 2040-09-21
Also published as: EP4142710A1; CA3184212A1; KR20230026478A; WO2022060377A1; CN116056698A; US20230242525A1; AU2020468487B2; EP4142710B1; JP7669473B2; CA3184212C; JP2023542606A; CN116056698B; US11919899B2; EP4142710A4; AU2020468487A1; EP4142710C0

Abstract

La presente invención describe 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona sustituida. compuestos que tienen capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica; el compuesto tiene la fórmula estructural representada por la fórmula (I). Los compuestos sustituidos de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención tienen la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y son capaces de actuar como un fármaco característico de un inhibidor de proteína quinasa, en particular para la expresión de una proteína a través de una quinasa mutada en Ataxia-telangiectasia (ATM) y puede usarse para tratar o prevenir trastornos asociados con actividad anormal de la proteína quinasa, tales como cáncer, cáncer con metástasis cerebrales, cáncer con metástasis meníngeas, glioma, glioblastoma, DIPG y similares, ya sea como monoterapia o en combinación con otro tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona sustituidos con capacidad de penetración en la barrera hematoencefálica

Campo técnico

[0001]La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, sus sales, hidratos y polimorfos de los mismos, y en particular a un compuesto 1 sustituido. Compuesto de-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona que tiene capacidad para penetrar la barrera hematoencefálica y modular selectivamente la quinasa mutada de la ataxia telangiectasia (ATM), y, por lo tanto, la especificación también se refiere al uso de dichos compuestos y sales de los mismos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por ATM quinasa, incluido el cáncer, especialmente cuando se combinan con radioterapia o agente de rotura de doble cadena de ADN para glioma, glioblastoma, glioma pontino intrínseco difuso y cánceres con metástasis del sistema nervioso central.

[0002]Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Técnica de fondo

[0003]La ATM quinasa (mutación de ataxia-telangiectasia), un miembro de la familia de quinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK) de proteínas quinasa de serina/treonina ubicadas en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y compuestas por 69 exones distribuidos en 150 kb de ADN genómico, comprende la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PKcs/PRKDC), el objetivo de la rapamicina en mamíferos (MTOR/FRAP) y el supresor de la morfogénesis en los genitales (SMG1). Las funciones celulares de la ATM quinasa van desde la regulación de la respuesta al daño del ADN (DDR) hasta la supervivencia celular, la proliferación, el metabolismo, la diferenciación, la motilidad y la descomposición del ARNm mediada sin sentido (SP Jackson, J. Bartek, Nature, 461 (2010), págs. 1071-1078, A. Ciccia, S.J. Elledge Mol Cell, 40 (2011), págs. 179-204).

[0004]El documento WO2017/153578A1 divulga algunos compuestos de la técnica anterior para su uso como inhibidores de la ATM quinasa en el tratamiento de cánceres. Y CN102372711B describe algunos compuestos de la técnica anterior para su uso como inhibidores de PI3K y mTOR en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

[0005]La ATM quinasa desempeña un papel crucial en la activación del punto de control del ciclo celular G1/S, que evita que las células con ADN dañado entren en la fase S. Las células ATM defectuosas son sensibles a los agentes que inducen la rotura de la doble cadena del ADN, como la radiación ionizante y los inhibidores de la topoisomerasa II (doxorrubicina, etopósido, etopósido, tenipósido, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la rotura de una sola cadena a la rotura de doble cadena. conversión durante la replicación de agentes como los inhibidores de la topoisomerasa-I (irinotecán y topotecán, etc.), lo que convierte a ATM en un objetivo atractivo para la quimio y radiosensibilización anticancerígena y, como resultado, se espera que los inhibidores de la quinasa a Tm sean útiles en el tratamiento del cáncer como socios de combinación racionales para las terapias existentes.

[0006]En su estado inactivo, ATM forma homodímeros o multímeros de orden superior que se disocian en monómeros activos después de una rápida autofosforilación intermolecular de serina 1981, un biomarcador farmacodinámico directo y de selección de pacientes para la dependencia de la vía tumoral de la activación de ATM. El reclutamiento de ATM en los sitios de los d Sb de ADN está mediado por el complejo MRE11-RAD50-NBS1 (MRN). El complejo MRN se ensambla rápidamente en los sitios de las DSB del ADN, donde actúa como un sensor de daño que también puede formar un puente físico que abarca la DSB (T.H. Stracker, J.H.J. Petrini, Nat Rev Mol Cell Biol, 12 (2011), págs. 90-103).

[0007]Se ha demostrado que el reclutamiento de ATM requiere su unión al extremo C de NBS1, una interacción que también mejora la actividad quinasa de ATM (Z. You, C. Chahwan, J. Bailis, T. Hunter, P. Russell, Mol Cell Biol, 25 (2005), págs. 5363-5379). Inmediatamente después de su reclutamiento en los sitios de DSB del ADN, ATM contribuye a la fosforilación de la variante de histona H2AX en Serina 139 (S. Burma, B.P. Chen, M. Murphy, A. Kurimasa, D.J. Chen, Biol Chem, 276 (2001), pp. 42462-42467), que inicia una cascada que ensambla componentes DDR en el lugar de la rotura (T.T. Paull, E.P. Rogakou, V. Yamazaki, C.U. Kirchgessner, M. Gellert, W.M. Bonner, Curr Biol, 10 (2000), pp. 886 895).

[0008]Los objetivos posteriores de ATM incluyen la proteína p53 supresora de tumores y el punto de control quinasa 2 (CHK2) en el ciclo celular G1/S. ATM también contribuye a la activación de un punto de control intra-fase S, ya que las células deficientes en ATM no reducen la síntesis de ADN después de la inducción de DSB de ADN, un fenotipo conocido como síntesis de ADN radiorresistente. Las funciones del punto de control de la fase S de ATM en respuesta a IR están mediadas en parte por la fosforilación de NBS1 y SMC1. La aplicación adicional del punto de control intra-fase S por parte de ATM está mediada por su activación de CHK2, que induce la ubiquitinoilación y degradación de la fosfatasa Cdc25A promotora de la fase S, que promueve la progresión de la fase S mediante la activación de la quinasa 2 dependiente de ciclina (Cdk2), que es necesaria para la síntesis de ADN. En respuesta a la IR, cientos de sustratos se fosforilan de una manera dependiente de ATM, mientras que ATM funciona en la regulación de las vías de señalización involucradas en el mantenimiento de la homeostasis celular, incluido el metabolismo celular, las respuestas a la hipoxia y el estrés oxidativo a través de funciones independientes de DDR.

[0009]El glioblastoma o glioblastoma multiforme (GBM) son tumores cerebrales malignos avanzados de grado IV de la OMS. Debido a la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE), no existen terapias dirigidas que puedan alcanzar una cantidad efectiva en el cerebro han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con GBM o DIP<g>. La radioterapia y la cirugía junto con temozolomida siguen siendo los principales medios de tratamiento, pero el efecto del tratamiento es limitado. Especialmente para los pacientes con DIPG, la radiación es la única opción de tratamiento con recurrencia en 5,5 meses. Véase, por ejemplo, Hamer et al., Neuro-Oncology 12(3):304-316, 2010. El GBM es una enfermedad de todo el cerebro y todos los g Bm tienen regiones tumorales clínicamente significativas con una BHE intacta. Si no se administra una terapia eficaz en todas las regiones del GBM, el tratamiento fracasará y la recurrencia será inevitable (Sarkaria et al. Neuro-Oncology 20(2): 184-191,2018). El papel de la ATM en la sensibilidad a la radiación y el uso potencial de inhibidores de la ATM penetrables en el cerebro como radiosensibilizadores podrían ser muy útiles para el tratamiento de cánceres de cerebro o cánceres con metástasis en el sistema nervioso central, especialmente para las indicaciones de que la radiación es la única opción de tratamiento, como el DIPG.

El contenido de la invención

[0010]En vista de la importancia de los cánceres cerebrales antes mencionados, especialmente el glioblastoma, el DIPG y los cánceres con metástasis en el sistema nervioso central resistentes a la radiación, se pueden utilizar inhibidores de ATM que puedan atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar una cantidad eficaz en el intracraneal para el tratamiento o la prevención. del cáncer es particularmente útil. Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona sustituida que tengan la capacidad deseada de atravesar la barrera hematoencefálica. y tener un fármaco característico de un inhibidor de la proteína quinasa ATM y su uso.

[0011]La presente invención exhibe una serie de compuestos que tienen propiedades físicas y químicas favorables (por ejemplo, alta permeabilidad y bajas tasas de eflujo), y/o características de toxicidad ventajosas (por ejemplo, reducción de hERG y baja probabilidad de interacción fármaco-fármaco) y/u otras más curvas metabólicas favorables (sustrato no aldehído oxidasa). Por tanto, tales compuestos tienen una cantidad eficaz en el interior del cerebro al penetrar la barrera hematoencefálica para el tratamiento y/o prevención de metástasis del sistema nervioso central y cánceres cerebrales cuando se combinan con radioterapia u otros agentes de rotura de doble cadena del ADN.

[0012]El objeto de la presente invención se consigue mediante el siguiente esquema técnico:

[0013]La presente invención se refiere a un compuesto que comprende una estructura de fórmula (I), (II)y (III), siendo dicho compuesto:

[0014]En el que R1 se selecciona independientemente entre Oalquilo C1-3, Ocicloalquilo C3-5, Oalquilo deuterado C1-C3, dialquilamina, cicloamina C4-C6 sustituida o diazabicicloamina;

R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor;

R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado;

R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 o alquilo deuterado C1-C3.

[0015]Preferiblemente, en la fórmula (I), (II)y (III)

R1 se selecciona independientemente entre metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, metoxi deuterado, dimetilamina, N,N-dimetilazetidina-3-amina o 2-metil-2.,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano;

R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor;

R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado;

R4 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, isopropilo o metilo deuterado.

[0016]La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los anteriores, una sal del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo o un polimorfo del mismo, y excipientes o ingredientes complementarios aceptados farmacéuticamente.

[0017]La presente invención también se refiere a un inhibidor de ATM, siendo dicho inhibidor un ingrediente activo con el compuesto antes mencionado; siendo capaz dicho inhibidor de atravesar la barrera hematoencefálica.

[0018]La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de lo anterior, o la composición farmacéutica antes mencionada, o el inhibidor antes mencionado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la quinasa ATM.

[0019]Preferiblemente, la proteína es una quinasa con el ATM activado.

[0020]Preferiblemente, la enfermedad es una enfermedad metastásica de cáncer del sistema nervioso central, una enfermedad proliferativa, un cáncer de cerebro, una enfermedad del sistema nervioso central o un cáncer.

[0021]Las metástasis del sistema nervioso central preferidas del cáncer incluyen metástasis cerebrales de cáncer, metástasis meníngeas de cáncer, glioma, DIPG y glioblastoma.

[0022]Las enfermedades preferidas son cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, adenocarcinoma membranoso, cáncer de riñón, linfoma, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de piel, cáncer de huesos, glioma, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer papilar, carcinoma de células renales o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

[0023]Preferiblemente, la enfermedad es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés).

[0024]Preferiblemente; la enfermedad es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con metástasis cerebrales.

[0025]Preferiblemente la enfermedad es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con metástasis leptomeníngeas.

[0026]Preferiblemente la enfermedad es un glioma.

[0027]Preferiblemente la enfermedad es glioblastoma.

[0028]Preferiblemente la enfermedad es DIPG.

[0029]En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o síntoma de enfermedad en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquier compuesto de la fórmula general del presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos (o una combinación de los mismos). La enfermedad o los síntomas de la enfermedad pueden ser cualquiera de aquellas enfermedades reguladas por las proteínas quinasas ATM para la vía de respuesta al daño del ADN, especialmente la reparación de roturas de la doble cadena del ADN causadas por radiación u otros agentes. Estas enfermedades o síntomas de enfermedades pueden ser, por ejemplo, cáncer o enfermedades o trastornos proliferativos (por ejemplo, incluidos los descritos en el presente documento).

[0030]En comparación con la técnica anterior, la invención tiene los siguientes efectos beneficiosos:

1) Los derivados de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica y son capaces de actuar como un fármaco característico de un inhibidor de la proteína quinasa, en particular para una proteína que se expresa a través de un ATM y puede usarse para tratar o prevenir trastornos asociados con actividad anormal de la proteína quinasa tal como cáncer, cáncer con metástasis cerebrales, cáncer con metástasis meníngeas, glioma, glioblastoma y DIPG.

2) Los derivados de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una tasa de efluente baja, lo que no es un sustrato de eflujo de proteína de resistencia al cáncer de mama y glicoproteína P humana, que reduce la resistencia a las enzimas de eflujo.

3) El derivado de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona y su sal farmacéuticamente aceptable tienen buena farmacocinética (sustrato no aldehído oxidasa) y alta actividad biológica y selectividad sobre otros PIKK como ATR, ADN-PK, que pueden minimizar la toxicidad potencial, reducir la carga de las tabletas y mejorar el cumplimiento de la ingestión de las tabletas.

4) El derivado de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona y su sal farmacéuticamente aceptable tienen riesgos bajos de inhibición de canales iónicos tales como hERG con buenos perfil de seguridad y buenas propiedades de combinabilidad con otros agentes con bajos riesgos de posible interacción entre fármacos y de inhibición dependiente del tiempo.

Breve descripción de los dibujos

[0031]En los dibujos,

FIG. 1A-C muestra las estructuras químicas de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (1); (R/S)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (2); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (3); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (4); (r /S)-1 -(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (5); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinofin-2-ona (6); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (7); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (8); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (9); (R/S)-8-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (10); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (11); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (12); (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (13); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (14); (R)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (15); (R)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (16); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (17); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (18); (R)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (19); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidina-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (20); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (21); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (22); (R)-8-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (23); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinofin-2-ona (24); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxid3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (25); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,5R)-(2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (26); (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (27); (S)-1-(3,3-difluoro-1metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (28); (S)-1 -(1-etil-3.3- difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (29); (S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (30); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (31); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (32); (S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metiM,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (33); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3- metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (34); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (35); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (36); (S)-8-(6-cidopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (37); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (38); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1.3- dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (39); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,SR)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinofin-2-ona (40); (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1S,SS)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (41)

FIG. 2 ilustra la química y la síntesis de 3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-amina A6 y 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4- amina A5'

FIG. 3 ilustra la química y síntesis de 8-bromo-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-ilo)-3-metiM,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona B5 y 8-bromo-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona B5'

FIG. 4 ilustra la química y síntesis de 8-bromo-1-(3,3 -difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-3-metiM,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona C5

FIG. 5 ilustra la química y la síntesis de 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metiM,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-un D7

FIG. 6 ilustra la química y síntesis de 2-ciclopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina E3. FIG. 7 ilustra la química y síntesis de 2-(metoxi-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina F3.

FIG. 8 ilustra la química y síntesis de N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina G2. FIG. 9 ilustra la química y síntesis de N,N-dimetiM-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-amina H2

FIG. 10 ilustra la química y síntesis de 2-metil-6-(5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano I6

FIG. 11 ilustra el método sintético general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo. FIG. 12 ilustra el ejemplo representativo que utiliza un método sintético general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo.

FIG. 13 ilustra el método general para la separación quiral del producto racémico 1-13.

FIG. 14 ilustra el ejemplo representativo que utiliza el método general para la separación quiral del producto racémico.

FIG. 15 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1.3- dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (1)

FIG. 16 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (2)

FIG. 17 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (3)

FIG. 18 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (4)

FIG. 19 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilo-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (5)

FIG. 20 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (6)

FIG. 21 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (7)

FIG. 22 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (8)

FIG. 23 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metild3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (9)

FIG. 24 ilustra la química y síntesis de (R/S)-8-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (10)

FIG. 25 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin- 3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (11)

FIG. 26 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (12)

FIG. 27 ilustra la química y síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (13) Descripción detallada

[0032] Los términos de la presente invención se explican a continuación:

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente para significar reducir, inhibir, prevenir o estabilizar la aparición o progresión de una enfermedad (por ejemplo, la enfermedad o trastorno descrito en el presente documento). Además de, entre otros, beneficios terapéuticos y/o beneficios profilácticos.

[0033] "Enfermedad" se refiere a cualquier trastorno o trastorno que daña o interfiere con el funcionamiento normal de una célula, órgano o tejido.

[0034] "Marcador" se refiere a cualquier alteración asociada con una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, cualquier proteína o ácido polinucleico que haya alterado el nivel de expresión o la actividad asociada con la enfermedad o trastorno.

[0035] En este contexto, "que incluye", "que contiene" y "que posee" y términos similares tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes; "sustancialmente consistente" o "esencialmente" tiene el mismo significado que se le da en la ley de patentes, y el término es abierto, permitiendo la presencia de objetos distintos del objeto citado siempre que no cambie la base o nueva característica del objeto referenciado debido a la presencia de un objeto distinto del objeto citado, pero no incluye la implementación del estado de la técnica.

[0036] Los términos "antagonistas" e "inhibidores" tal como se usan en el presente documento se usan indistintamente y se refieren a la capacidad de un compuesto o agente para inhibir la función biológica de una proteína o polipéptido diana, por ejemplo inhibiendo la actividad o expresión de una proteína o polipéptido. Aunque algunos de los antagonistas de la presente invención interactúan con proteínas o polipéptidos diana específicos (por ejemplo, se unen a ATM), los compuestos también inhiben la actividad biológica de la proteína o polipéptido diana al interactuar con otros miembros de la vía de transducción de señales que se dirige a la proteína o polipéptido. Incluyendo dentro de la definición, aquellos que inhiben el desarrollo de tumores que se desarrollan, crecen o difunden, o que están asociados con respuestas inmunes no deseadas exhibidas por enfermedades autoinmunes.

[0037] El término "agente anticancerígeno", "agente antineoplásico" o "agente quimioterapéutica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de un trastorno tumoral. Una clase de agentes anticancerígenos incluye agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" se refiere a uno o más agentes quimioterapéuticos y/u otros agentes administrados de diversas formas, incluyendo vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, transdérmica, bucal o inhalada.

[0038] Como se usa en el presente documento, el término "proliferación celular" se refiere a un aumento en el número de células como resultado de la división celular, así como al crecimiento celular (por ejemplo, aumento de tamaño) que es consistente con la señal de proliferación mediante la morfología celular.

[0039] Como se usa en el presente documento, el término "coadministración" se refiere al uso de dos o más medicamentos al mismo tiempo, así como a composiciones que están presentes al mismo tiempo usando dos o más agentes, así como en diferentes momentos administrando o administrar dos o más fármacos y/o sus metabolitos solos.

[0040] Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéutica eficaz" significa que la cantidad del compuesto o composición farmacéutica descrito en el presente documento es suficiente para lograr el uso previsto, incluido, entre otros, el tratamiento de la enfermedad. En algunas formas de realización, se detecta que la cantidad es eficaz para matar o inhibir el crecimiento o la propagación de células cancerosas; el tamaño o número de tumores; o el nivel de gravedad, el estadio y la progresión del cáncer. La cantidad de tratamiento eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista, como in vitro o in vivo, la condición y gravedad de la enfermedad, la edad, el peso o el modo de administración del sujeto. El término también se aplica a dosis que inducirán a las células diana, por ejemplo, a reducir la migración celular mediante una respuesta específica. La dosificación específica dependerá, por ejemplo, del compuesto particular seleccionado, la especie en cuestión y su edad/estado de salud existente o estado de salud, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la combinación con otros agentes, el tiempo de administración, el tejido al que se administra, y el dispositivo de administración.

[0041] El término "efecto terapéutico" como se usa en el presente documento incluye beneficios terapéuticos y/o beneficios profilácticos. El efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas o trastornos de la enfermedad, ralentizar, detener o revertir una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.

[0042] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "transducción de señales" es el proceso mediante el cual se envía una señal de estímulo o supresión a la célula para iniciar una respuesta intracelular. El "modulador" de la vía de transducción de señales significa que el compuesto modula una o más actividades de proteínas celulares que están mediadas por vías de transducción de señales específicas. El "modulador" puede aumentar (agonista) la actividad de las moléculas de señalización o inhibir (antagonista) las moléculas de señalización.

[0043]El término "inhibición selectiva" como se usa en el presente documento se refiere a la capacidad de un compuesto para reducir selectivamente la actividad de señalización objetivo en comparación con la actividad objetivo para fuera del objetivo, mediante interacción directa o interacción indirecta. Por ejemplo, la actividad de un compuesto para inhibir selectivamente ATM es al menos aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces o más para la actividad de ATR.

[0044]Como se usa en el presente documento, el término "radioterapia" se refiere a un sujeto que está expuesto a un emisor de radiación, tal como, entre otros, partículas alfa que emiten elementos nucleares radiactivos (por ejemplo, elementos nucleares radiactivos de actinio y torio) (por ejemplo, emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario 153-EDTMP) o radiación de alta energía que incluye, entre otros, rayos X, rayos gamma y neutrones.

[0045]El término "sujeto" como se usa en el presente documento incluye, entre otros, seres humanos (por ejemplo, cualquier grupo de edad, por ejemplo, un hombre o una mujer (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, de mediana edad o de edad avanzada)) y/u otros primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos, incluyendo mamíferos relacionados con el comercio tales como ganado vacuno, ovino, caprino, porcino, equino, gato y/o perro; y/o aves, incluyendo aves relacionadas con el comercio tales como pollos, gansos, codornices, patos y/o pavos.

[0046]Como se usa en el presente documento, el término "in vivo" se refiere a una actividad que ocurre dentro del cuerpo del sujeto. También se incluyen en el cuerpo los incidentes en roedores, tales como ratas, ratones, cobayas y similares.

[0047]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "in vitro" se refiere a un evento que ocurre fuera de un cuerpo. Por ejemplo, la prueba in vitro implica cualquier detección que se produzca fuera del cuerpo. Los ensayos in vitro incluyen la determinación de células basadas en células vivas o muertas, así como ensayos sin células que se utilizan en células que no están intactas.

[0048]El término "compuesto", tal como se utiliza en el presente documento, también pretende incluir sales de la fórmula general en el presente documento. El término también incluye cualquier solvato, hidrato y polimorfo de cualquiera de los anteriores. En ciertos aspectos de la invención descrita en esta solicitud, no deben interpretarse referencias específicas a "solvato", "hidrato" o "polimorfo". En otros aspectos de la invención que utilizan el término "compuesto" sin referencia a estas otras formas, no se pretende excluir dichas formas.

[0049]Las sales de los compuestos de la presente invención se forman entre el ácido y el grupo básico del compuesto, por ejemplo, el grupo funcional amino. Según otra forma de realización preferida, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

[0050]El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para su uso en contacto con humanos y otros tejidos de mamíferos sin toxicidad, irritación, reacciones alérgicas, etc., razonables, y que tiene un interés/riesgo razonable que los componentes. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica que, tras su administración a un receptor, puede proporcionar el compuesto de la invención, ya sea directa o indirectamente.

[0051]Los ácidos comúnmente usados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido sulfúrico, ácido bórico, ácido butírico, ácido valérico, ácido alcanfórico, tiocianato de canforilo, ácido diglucónico, sulfato de dodecilo, ácido piválico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido yodhídrico, ácido benzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fumárico, ácido esteárico, ácido lactobiónico, ácido propiónico, ácido láurico, ácido oleico, ácido nicotínico, ácido láctico, ácido cinámico, ácido ámbar, ácido mandélico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido péctico, ácido metanosulfónico, pamoato, ácido bencenosulfónico, ácido persulfúrico, ácido palmítico, ácido malónico, ácido glicerofosfórico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fosfórico, ácido glutámico, ácido etanosulfónico, ácido p-bromobencenosulfónico y ácido carbónico, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados.

[0052]Como se usa en el presente documento, el término "hidrato" se refiere a un compuesto que incluye cantidades estequiométricas o no estequiométricas de agua unidas por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "solvato" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que comprende una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente que está unido por fuerzas intermoleculares no covalentes tales como agua, diclorometano, 2-propanol, acetona, metanol, etanol o similares. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos que pueden incluir, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de 1 a aproximadamente 4, aproximadamente 3 o aproximadamente 2, un disolvente o una molécula de agua. Debe entenderse que el término "compuesto" como se usa en el presente documento incluye solvatos, hidratos y mezclas de los mismos de los compuestos y compuestos descritos.

[0053] El término "polimorfo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una forma cristalina sólida de un compuesto o un complejo del mismo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectrales. Las diferentes propiedades físicas incluyen, entre otras, estabilidad (por ejemplo, calor, luz o humedad), densidad, higroscopicidad, solubilidad, compresibilidad y velocidad de disolución.

[0054] El término "isómero", tal como se utiliza en el presente documento, es un compuesto diferente que tiene la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros sólo en la disposición de los átomos de diferentes maneras. El término "isómero", tal como se utiliza en el presente documento, incluye cualquiera y todos los isómeros y estereoisómeros geométricos. Por ejemplo, los "isómeros" incluyen dobles enlaces geométricos de isómeros cis y trans, también conocidos como isómeros E y Z; enantiómeros R y S; en el presente documento se describen diastereómeros, isómeros (D) e isómeros (L), sus mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos.

[0055] El doble enlace alrededor del sustituyente carbono-carbono se designa como configuración "Z" o "E", donde los términos "Z" y "E" se utilizan según el estándar IUPAC. A menos que se indique lo contrario, la estructura representa los isómeros "E" y "Z".

[0056] Los sustituyentes sustituibles que rodean los dobles enlaces carbono-carbono pueden denominarse "cis" o "trans", donde "cis" significa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en ambos lados. La disposición de los anillos de carbono circundantes de los sustituyentes también puede denominarse "cis" o "trans". El término "cis" significa los sustituyentes del mismo lado en el plano del anillo, y el término "trans" significa los sustituyentes en ambos lados del plano del anillo. Donde la mezcla de sustituyentes en el mismo lado opuesto del plano de los dos anillos se representa como "cis/trans".

[0057] El término "enantiómero", tal como se utiliza en el presente documento, es un estereoisómero de un par de espejos no superpuestos que se superponen mutuamente. Una mezcla de enantiómeros en cualquier proporción puede denominarse mezcla "racémica". El término "(±)" se utiliza para especificar la mezcla racémica según corresponda. "Diastereómero" se refiere a una imagen especular que tiene al menos dos átomos asimétricos pero cuyos estereoisómeros no son entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog Rs . Cuando el compuesto es un enantiómero, la estereoquímica de cada carbono quiral se puede especificar mediante R o S. La configuración absoluta del compuesto es desconocida y se puede especificar (+) o (-), dependiendo de su dirección de rotación de la luz polarizada. en la longitud de onda de la línea D de sodio (derecha o izquierda). Algunos de los materiales descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden producir enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. Se pueden definir, en estereologías absolutas para cada átomo asimétrico (R) o (S), las composiciones farmacéuticas y los métodos incluyen todos estos isómeros posibles, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los (R) y (S) ópticamente activos también se pueden preparar usando métodos sintéticos quirales o reactivos quirales, o mediante técnicas convencionales.

[0058] El término "exceso enantiomérico" como se usa en el presente documento se puede calcular usando la fórmula que se muestra a continuación. En los ejemplos que se muestran a continuación, la composición contiene un 90 % de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S, y contiene un 10 % del otro enantiómero, por ejemplo, el enantiómero R.

Valor 33 = (90-10)/100 = 80 %.

[0059] Así, se dice que una composición que contiene 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico del 80%. Algunas de las composiciones descritas en el presente documento contienen al menos aproximadamente un 50 % de exceso enantiomérico, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 99 % del enantiómero S. En otras palabras, la composición comprende un exceso enantiomérico del enantiómero S en el enantiómero R. En otras formas de realización, algunas de las composiciones descritas en el presente documento contienen al menos aproximadamente un 50 % de exceso enantiomérico, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 99 % del enantiómero R. En otras palabras, la composición comprende un exceso enantiomérico del enantiómero R en el enantiómero S. Por ejemplo, un isómero/enantiómero puede, en algunas formas de realización, proporcionar el valor ee del enantiómero correspondiente, y también puede denominarse "enriquecimiento óptico", "enriquecido enantioméricamente", "enantioméricamente puro" y "no racémico". que se utilizan indistintamente en el presente documento. Estos términos significan que el porcentaje en peso de uno de los enantiómeros es mayor que la cantidad de la mezcla de control de la composición que la composición racémica en un enantiómero (por ejemplo, mayor que 1:1 en peso). Por ejemplo, el enantiómero enantioméricamente del enantiómero S está presente en aproximadamente el 75% en peso del enantiómero del enantiómero, por ejemplo, más de aproximadamente el 50% en peso del compuesto, al menos aproximadamente el 80% en peso. En algunas formas de realización, el enriquecimiento es superior a aproximadamente el 80% en peso, proporcionando un "sustancialmente enantioméricamente enriquecido", "sustancialmente enantioméricamente puro" o "sustancialmente no racial". Significa que el peso del enantiómero tiene al menos el 85% de la composición, tal como al menos aproximadamente el 90 % en peso de la formulación, y además, por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 % en peso, con respecto a uno de los otros enantiómeros. En determinadas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 90 % en peso de al menos un enantiómero. En otras formas de realización, el compuesto puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 95 %, aproximadamente 98 % o aproximadamente 100 % en peso de un enantiómero. En algunas formas de realización, los compuestos son mezclas racémicas (S) y (R). En otras formas de realización, se proporciona un proceso en el que el compuesto individual (S) de la mezcla es predominantemente una mezcla de compuestos o (R) es una mezcla de compuestos predominantemente presentes. Por ejemplo, la mezcla de compuestos tiene más de aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, aproximadamente 99,5 %, o más. En otras formas de realización, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5% Más de aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 97 % a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 98% a más de aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 99% a aproximadamente 99,5 %, o más. En otras formas de realización, la pureza de la mezcla de compuestos de enantiómero (R) tiene más de aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 % aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente el 99 %, aproximadamente el 99,5 % o más. En otras formas de realización, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente 55% a aproximadamente 99,5%, de más de aproximadamente 60% a aproximadamente 99,5%, de más de aproximadamente 65% a aproximadamente 99,5%, de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 95% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5% Más de aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, más de aproximadamente 97 % a aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 98 % a más de aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 99 % a aproximadamente 99,5 % o más.

[0060] En otras formas de realización, la mezcla de compuestos comprende, además de su orientación estereoquímica, es decir, (S)- o (R)- la misma entidad química. Por ejemplo, si hay una unidad -CH(R)- en el compuesto y R no es hidrógeno, entonces -CH(R)- es la misma entidad química que la orientación estereoquímica (S)- o (R)-. En algunas formas de realización, el isómero (S) en la mezcla de las mismas entidades químicas está presente en un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente 55 % a aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 60 % a aproximadamente 99,5 %, mayor de aproximadamente 65 % a aproximadamente 99,5 %, mayor de aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor de aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,5 % % a aproximadamente 99,5 %, mayor de aproximadamente 95 % a aproximadamente el 99,5%, más de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 99,5%, más de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99,5%, más de aproximadamente el 98% a más de aproximadamente el 99,5%, más de aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99,5% o más.

[0061] En otra forma de realización, el isómero (R) está presente en la misma entidad química (excepto por su orientación estereoquímica) con respecto al isómero (S), en aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, aproximadamente 99,5 % o más. En algunas formas de realización, el exceso enantiomérico (R) en la mezcla de la misma entidad química (excepto su orientación estereoquímica) es mayor que aproximadamente 55 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 60 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 75 %. % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 75 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 75 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 95 % a aproximadamente 99,5 %, mayor que aproximadamente 96 % a aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 97 % a aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 98 % a más de aproximadamente 99,5 %, más de aproximadamente 99 % a aproximadamente 99,5 %, o más.

[0062] Los enantiómeros se pueden aislar a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluida la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) quiral, la formación y cristalización de sales quirales o la síntesis no sintética.

[0063] Los isómeros ópticos también pueden obtenerse escindiendo la mezcla racémica de manera convencional con un ácido o base ópticamente activo, por ejemplo formando una sal diastereomérica. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen, entre otros, ácido tartárico, ácido diacetilo, dibenzoílo, dimetoiltartárico y ácido canforsulfónico. La separación de isómeros de la mezcla de bases ópticamente activas de estas sales se puede lograr mediante cristalización diastereomérica. Alternativamente, la reacción del compuesto abierto con el ácido ópticamente puro o el isocianato ópticamente puro de la forma activada implica la síntesis de moléculas diastereoisómeras covalentes. Los enantiómeros sintéticos se pueden aislar mediante métodos convencionales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, seguidos de hidrólisis para proporcionar compuestos enantioméricamente enriquecidos. El compuesto ópticamente activo también se puede obtener usando un material activo. En algunas formas de realización, estos isómeros pueden estar en forma de ácidos libres, bases libres, ésteres o sales.

[0064]En determinadas formas de realización, la forma farmacéuticamente aceptable es un tautómero. Como se usa

en el presente documento, el término "tautómero" es un tipo de isómero que incluye al menos una forma de migración y alteración de dos o más compuestos interconvertidos derivados de átomos de hidrógeno y enlaces covalentes (por ejemplo, un enlace simple a un enlace doble, un enlace triple a un enlace simple, o viceversa). "Tautomerismo" incluye tautomerismo de protones o migración de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La "tautomerismo por transferencia de protones" implica la migración de protones acompañada de un cambio de enlace. La proporción exacta de tautómero depende de varios factores, incluidos la temperatura, el disolvente y el pH. Entre ellos, es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución) y se puede alcanzar el equilibrio químico del tautómero. La tautomería (es decir, la reacción para proporcionar un par de tautómeros) puede ser catalizada por un ácido o una base, o puede ocurrir la presencia o ausencia de un agente externo. Tales adiciones tautoméricas incluyen, entre otras, cetonas

a enol; amidas a imidas; enaminas a iminas; y una forma de enaminas a diferentes enaminas. Ejemplos específicos de tautómero de cetona a enol son tautómero de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerismo es el tautomerismo de fenol y cetona. Ejemplos específicos de tautómero de fenol y cetona son piridina 4-fenoles y tautómero de piridina-4-(1H)-ona.

[0065]A menos que se indique lo contrario, se entiende que las estructuras descritas en el presente documento incluyen compuestos que existen sólo en uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, el compuesto tiene una estructura en la que un hidrógeno se reemplaza por deuterio o tritio, o el carbono 13 o el carbono 14 dentro del rango descrito está enriquecido.

[0066]La presente divulgación también incluye aquellos "derivados isotópicamente marcados" que son formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados en el presente documento, excepto que uno o más átomos

tienen una masa atómica diferente que generalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y

cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36Cl. Ciertos compuestos descritos marcados isot ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles para la determinación de compuestos y/o la distribución del tejido del sustrato. Los isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) se pueden preparar y probar fácilmente. Además, las sustituciones con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumentar los requisitos de vida media o de

dosis reducida in vivo). Los compuestos descritos marcados con isótopos generalmente se pueden preparar reemplazando un reactivo marcado isotópicamente con un reactivo no marcado con isótopos. En algunas formas de realización, lo proporcionado en el presente documento también puede contener uno o más isótopos atómicos no naturales para formar dichos compuestos. Todas las variantes isotópicas de los compuestos descritos se utilizan en el presente documento, ya sean radiactivas o no, dentro del alcance de esta divulgación. En algunas formas de realización, el compuesto radiomarcado se puede usar para estudiar la distribución metabólica y tisular del compuesto para alterar la

ruta metabólica, o la tasa u otra función biológica.

[0067]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a enantiómeros y diastereómeros.

[0068]El término "halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.

[0069]Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada de cadena

lineal o ramificada que consta de átomos de carbono e hidrógeno, sin incluir las insaturadas, que tiene de 1 a 10 átomos

de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo (que incluye 1 y 4

átomos de carbono) de 1 a 4 átomos de carbono.

[0070]El término "aril alquilo" se refiere a una fracción en la que un átomo de hidrógeno de alquilo está sustituido con

un grupo arilo.

[0071]El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace. Cuando el grupo alquenilo está unido

al átomo de nitrógeno, se prefiere no unir directamente dichos grupos a través del carbono con un doble enlace.

[0072]El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono de estructuras

cíclicas saturadas, lineales, ramificadas y combinaciones de las mismas, a través del oxígeno a la estructura molecular original. Por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que contiene de uno a seis carbonos.

[0073]El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un triple

enlace, de 2 a 10 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-10), preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal. Cuando el grupo alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno, se prefiere no unir directamente dichos grupos a través del carbono que tiene un triple enlace.

[0074]El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal divalente de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo,-(CH2)x- donde x es 1-5) unido por un enlace sencillo, que puede estar sustituido por 1-3 sustitución alquilo.

[0075]Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se usan en el presente documento, incluyen grupos alquilo hidrocarbonados cíclicos saturados y parcialmente saturados que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.

[0076]El término "Ar" o "arilo" se refiere a un grupo cíclico aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, monocíclico de 6 miembros, bicíclico de 10 miembros). Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.

[0077]El término "heterociclo", "heterociclado" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico completamente saturado o parcialmente insaturado tal como un sistema de anillos monocíclico de 3-7 miembros, bicíclico de 7-12 miembros, tricíclico de 15 miembros que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo, en el que 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cada anillo de un grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos.

[0078]El término "sustituyente" se refiere a un grupo que está "sustituido" en cualquiera de los grupos funcionales descritos en el presente documento, por ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, base arilo, heterociclilo o heteroarilo. Los sustituyentes adecuados incluyen, entre otros, halógeno, CN, NOz, OR, SR, S(O)zOR, NRR', perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, (NR)NRR', N(NR)NRR. ', N(NR)NRR', N(NR)NRR', C(O)(O)R", S(0)2R", R', C(0)R', C(O)R", N(R)(CH2)nOH, (CH2)nOR,(CH2)nC(O)NRR', NRS(O)2R' donde n es independientemente 0-6, incluyendo 0 y 6. Cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6. Cada R' es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o sustituido con cicloalquilo C3-C5, arilo, alquilo C-C4 de heterociclilo o heteroarilo sustituido. Cada R" es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilalquilo C1-C4. Cada cicloalquilo C3-C5, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1-C4 en cada R, R' y R" puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2 o 1,2-metilendioxi.

[0079]El término "oxo"; se refiere a un átomo de oxígeno que forma un grupo carboxilo cuando se une a un carbono que forma un N-óxido cuando se une a nitrógeno y que forma un sulfóxido o sulfona cuando se une a azufre.

[0080]El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar además sustituido con un sustituyente.

[0081]El término "CDCh" se refiere a cloroformo deuterado.

[0082]El término "DMSO-d6" se refiere a dimetilsulfóxido deuterado.

[0083]El término "CL-EM: (ESI)" se refiere a espectrometría de masas por cromatografía líquida de ionización por electropulverización.

[0084]El término "alteración", tal como se utiliza en el presente documento, se define como un cambio en el estado fisiológico relativo. Los cambios ejemplares incluyen mutaciones, deleciones, fusión con otras proteínas, sobreexpresión o baja expresión.

[0085]La descripción de la enumeración de grupos químicos en cualquier definición de las variables en este documento incluye la definición de la variable como una combinación de cualquier grupo individual o grupo enumerado. La descripción de las formas de realización de las variables en el presente documento incluye esta realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra forma de realización o parte de la misma. La descripción de las formas de realización de esta realización incluye esta realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra forma de realización o parte de la misma.

[0086]Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse en una variedad de formas tautómeras, en cuyo caso la invención incluye claramente todas las formas tautómeras de los compuestos descritos en el presente documento. Todas estas formas isómeras de dichos compuestos están incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento están incluidas expresamente en la presente invención.

[0087]Los compuestos de la presente invención:

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

o una sal de los mismos; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; donde:

[0088]en el que R1 se selecciona independientemente entre Oalquilo C1-3, Ocicloalquilo C3-5, Odeuterio alquilo C1-C3, dialquilamina, cicloamina C4-C6 sustituida o diazabicicloamina;

R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor;

R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado;

[0089]En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II): o una sal de los mismos; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en donde:

R1 se selecciona independientemente entre Oalquilo C1-3, Ocicloalquilo C3-5, Odeuterio alquilo C1-C3, dialquilamina, cicloamina C4-C6 sustituida o diazabicicloamina;

R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor;

R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado;

R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 o alquilo deuterado C1-C3;

[0090]En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III):

o una sal del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en donde:

R1 se selecciona independientemente entre Oalquilo C1-3, Ocicloalquilo C3-5, Oalquilo deuterado C1-C3, dialquilamina, cicloamina C4-C6 sustituida o diazabicicloamina;

R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor;

R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado;

[0091]Los compuestos representativos de la presente invención son los compuestos1-41 mostrados en la FIG.1A-C.En estos ejemplos, la estereoquímica en el átomo de carbono quiral es independientemente R/S, R o S, a menos que se indique específicamente. Las estructuras descritas en el presente documento incluyen estructuras de los siguientes compuestos1-41 con referencia a la FIG. 1 AC,que puede tener ciertos grupos NH, NH2 (amino) y OH (hidroxi) en los que los átomos de hidrógeno correspondientes no se muestran claramente; sin embargo, se leerán como NH, NH2 u OH según corresponda. En algunas estructuras, dibujar un enlace de varilla significa un grupo metilo.

[0092]Los compuestos representativos de la presente invención son los siguientes:

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (1)

(R/S)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (2)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (3)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (4)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridina-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (5)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (6)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (7)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (8)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidina-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (9)

(R/S)-8-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (10)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidina-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (11)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (12)

(R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (13)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (14)

(R)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (15)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-ilo)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (16)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (17)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (18)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (19)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (20)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (21)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (22)

(R)-8-(6-cidopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (23)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (24)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (25)

(R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,SR)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (26)

(R) -1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (27)

(S) -1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (28)

(S)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (29)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (30)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (31)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (32)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (33)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (34)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (35)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (36)

(S)-8-(6-cidopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (37)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-ilo)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (38)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (39)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,SR)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (40)

(S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabicido[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (41)

[0093]La síntesis de los compuestos de fórmula general en el presente documento puede llevarse a cabo fácilmente por técnicos químicos sintéticos ordinarios, por ejemplo, los métodos e intermedios relacionados descritos en el presente documento. Cada patente, solicitud de patente y publicación mencionada en el presente documento, ya sea en una revista tradicional o sólo en Internet, se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

[0094]Otros métodos de síntesis de compuestos de fórmula general en el presente documento pueden modificarse fácilmente a partir de las referencias citadas en el presente documento. La variación de estos procedimientos y su optimización están dentro de las capacidades del personal técnico ordinario.

[0095]Los modos y compuestos específicos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. La estructura química en este esquema representa una serie de variables en las que se utilizan los grupos químicos definidos en las posiciones correspondientes de los compuestos de la fórmula (parciales, atómicos, etc.) para desinfectarlos adecuadamente, estén o no representados por el mismo nombre de variable (por ejemplo, R1, R2, R, R', R", X, etc.) La idoneidad de los grupos químicos en la estructura del compuesto para la síntesis de otra estructura compuesta está dentro de las capacidades de los expertos habituales. en la técnica. Otros métodos de los compuestos de fórmula general y sus precursores sintéticos, incluidos los que no se muestran expresamente en la presente divulgación, están dentro del alcance de los medios químicos de un experto en la técnica. Para reducir el subproducto competitivo, el método para optimizar las condiciones de reacción es conocido en la técnica. Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir adicionalmente pasos antes o después de los pasos descritos en el presente documento específicamente para incorporar o eliminar grupos protectores adecuados, por lo que en última instancia son capaces de sintetizarse en el presente documento. Además, las etapas sintéticas individuales se pueden llevar a cabo en un orden o secuencia variable para obtener el compuesto deseado.

[0096]El proceso descrito en el presente documento contempla la conversión de un compuesto de fórmula en otro compuesto de fórmula. El proceso de transformación se refiere a una o más transformaciones químicas que pueden llevarse a cabo in situ o separadas del compuesto intermedio. La transformación puede incluir el uso de técnicas y protocolos conocidos en la técnica para hacer reaccionar el compuesto de partida o el intermedio con reactivos adicionales, incluidos los citados en las referencias citadas en el presente documento. Los intermedios pueden purificarse (por ejemplo, filtrarse, destilarse, sublimarse, cristalizarse, molerse, extraerse en fase sólida y cromatografiarse) o usarse sin purificación.

[0097]La combinación de los sustituyentes y variables previstos en la presente invención es sólo aquella que da como resultado la formación de compuestos estables.

[0098]La presente invención también proporciona una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas generales del presente documento o, si corresponde, una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y transportista aceptable. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención se formulan para uso farmacéutico (composiciones farmacéuticas), en las que el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. En vista de la compatibilidad con otros ingredientes de la formulación y en el caso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, el vehículo debe ser "aceptable" y no perjudica a su aceptor en las cantidades típicamente utilizadas en el fármaco.

[0099]"Portador farmacéuticamente aceptable"; o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables no interrumpen la actividad farmacológica de los compuestos divulgados y no son tóxicos cuando se administran en una dosis de la cantidad del compuesto suficiente para administrar. El uso de dichos medios y reactivos para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. A menos que cualquier medio o reactivo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla el uso de la composición terapéutica como se describe en el presente documento. Los ejemplos y excipientes de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, azúcares tales como lactosa, sacarosa y glucosa; almidones tales como almidón de patata y almidón de maíz; celulosa y derivados de la misma, tales como carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa y etilcelulosa; gelatina; polvo de tragacanto; talco; malta; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de soja; dioles tales como polietilenglicol y propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; tampones tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; aldehído; fosfato; tampón de fosfato; lubricantes compatibles no tóxicos, por ejemplo, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio; colorantes; agentes de revestimiento; agentes de liberación; edulcorantes, agentes aromatizantes y fragancias; (SEDDS) tales como succinato de polietilenglicol 1000 de vitamina E; tensioactivos para formas de dosificación farmacéutica, por ejemplo, Tweens u otra matriz de administración de polímeros similar; proteína sérica, por ejemplo, albúmina sérica humana; glicina; acido sorbico; sorbato de potasio; mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sal o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato disódico, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; materiales a base de celulosa; poliacrilatos; ceras; y polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno. Ciclodextrinas, por ejemplo, alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, o derivados químicamente modificados, por ejemplo, hidroxialquilciclodextrinas que incluyen 2- y 3-hidroxipropilciclodextrinas u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos.

[0100]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma sólida o líquida, incluyendo administración oral, por ejemplo, irrigación (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas (por ejemplo, aquellas para absorción oral, subcutánea y sistémica), duras o cápsulas blandas, pastillas, jarabes, polvos, gránulos, pastas aplicadas en la lengua, vía duodenal; administración parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, por ejemplo, como crema, pomada, agente gelificante, solución o suspensión acuosa u oleosa, por ejemplo, como crema, pomada, agente gelificante o supositorio svaginales, cremas o soportes; sublingual; administrado localmente mediante catéteres o stents; por vía intratecal o nasal (por ejemplo, como un polvo fino) o por inhalación (por ejemplo, como un polvo fino o un aerosol líquido).

[0101]Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados en composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc.) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos, tales como oleato de etilo, se inyectan. Usando un material de recubrimiento, por ejemplo, lecitina, manteniendo el tamaño de partícula deseado de la dispersión y usando el tensioactivo para mantener la fluidez adecuada. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, lubricantes y/o antioxidantes. La acción de los compuestos descritos en el presente documento para prevenir los microbios se puede garantizar mediante la inclusión de diferentes agentes antimicrobianos y antifúngicos, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede estar en composiciones que comprendan agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, se puede lograr una absorción prolongada de la forma de fármaco inyectable comprendiendo un absorbente retardado, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.

[0102]Los métodos para elaborar dichas formulaciones o composiciones incluyen los compuestos descritos en el presente documento y/o los pasos asociados con un vehículo quimioterapéutico y opcionalmente uno o más ingredientes accesorios. En general, la formulación se forma estructurando uniformemente el compuesto descrito en el presente documento con un vehículo líquido, o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, se le da forma al producto. A menos que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con los compuestos proporcionados en el presente documento, por ejemplo al interactuar con cualquier otro componente de una composición farmacéuticamente aceptable para producir efectos biológicos indeseables o efectos nocivos, también se pretende que los excipientes estén dentro del alcance de la presente divulgación.

[0103]En algunas formas de realización, la concentración de uno o más de los compuestos divulgados puede ser inferior a aproximadamente el 100%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 14 %. aproximadamente 13 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2% aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,009%, aproximadamente 0,008%, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,0009 %, aproximadamente 0,0008 %, aproximadamente 0,0007 %, aproximadamente 0,0006 %, aproximadamente 0,0005 %, aproximadamente 0,0004 % 0,0003% 0,0002% o aproximadamente 0,0001% de relación peso/peso, relación peso/volumen o relación volumen/volumen.

[0104]En algunas formas de realización, la concentración de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento puede ser superior a aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20%., aproximadamente 18,5%, aproximadamente 18,25%, aproximadamente 17,5%, aproximadamente 17,25%, aproximadamente 17%, aproximadamente 16,5%, aproximadamente 16,25%, aproximadamente 16, aproximadamente 15,5 %, aproximadamente 15,25 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 14,5%, aproximadamente 14,25%, aproximadamente 14%, aproximadamente 13,5%, aproximadamente 13,25%, aproximadamente 13%, aproximadamente 12,5%, aproximadamente 12,25%, aproximadamente 12%, aproximadamente 11,5%, aproximadamente 11,25%, aproximadamente 11%, aproximadamente 10,75%, aproximadamente 10,5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 9,75%, aproximadamente 9,5%, aproximadamente 9,25 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 8,75 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,25 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 7,75 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,25 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 6,75 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,25 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 5,75 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,25 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 4,75 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,25 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3,75 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2,75 %, aproximadamente 2,50 %, aproximadamente 2,25%, aproximadamente 2%, aproximadamente 1,75%, aproximadamente 1,50%, aproximadamente 1,25 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,0009 %, aproximadamente 0,0008 %, aproximadamente 0,0007 %, aproximadamente 0,0006 %, aproximadamente 0,0005 %, aproximadamente 0,0004 %, aproximadamente 0,0003 %, aproximadamente 0,0002 %, o aproximadamente 0,0001%relación peso/peso, relación peso/volumen o volumen /relación de volumen. En algunas formas de realización, las concentraciones de uno o más compuestos divulgados en el presente documento pueden variar de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 20 %., aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 21 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 17 %, aproximadamente 0,6 % a aproximadamente 16 %, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de relación peso/peso, relación peso/volumen o relación volumen/volumen. En algunas formas de realización, la concentración de uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, de aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% de relación peso/peso, relación peso/volumen o relación volumen/volumen.

[0105]En algunas formas de realización, la cantidad de uno o más compuestos divulgados en el presente documento puede ser igual o menor que aproximadamente 10 g, aproximadamente 9,5 gramos, aproximadamente 9,0 gramos, aproximadamente 8,5 gramos, aproximadamente 8,0 gramos, aproximadamente 7,5 gramos, aproximadamente 7,0 gramos, aproximadamente 6,5 gramos, aproximadamente 6 gramos, aproximadamente 5,5 gramos, aproximadamente 5 gramos, aproximadamente 4,5 gramos, aproximadamente 4 gramos, aproximadamente 3,5 gramos, aproximadamente 3 gramos, aproximadamente 2,5 gramos, aproximadamente 2,0 gramos, aproximadamente 1,5 gramos, aproximadamente 1,0 gramos, aproximadamente 0,95, aproximadamente 0,9 gramos, aproximadamente 0,85 gramos, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,03 gramos, aproximadamente 0,02 gramos, aproximadamente 0,01 gramos, aproximadamente 0,009 gramos, aproximadamente 0,008 gramos, aproximadamente 0,007 gramos, aproximadamente 0,006 gramos, aproximadamente 0,005 gramos, aproximadamente 0,004 gramos, aproximadamente 0,003 gramos, aproximadamente 0,002 gramos, aproximadamente 0,001 gramos, aproximadamente 0,0009 gramos, 0,0008 gramos, aproximadamente 0,0007 gramos, aproximadamente 0,0006 gramos, aproximadamente 0,0005 gramos, aproximadamente 0,0004 gramos, aproximadamente 0,0003 gramos, aproximadamente 0,0002 gramos o aproximadamente 0,0001 gramos. En algunas formas de realización, la cantidad de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento puede ser superior a aproximadamente 0,0001 g, aproximadamente 0,0002 g, 0,0003 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0008 g., aproximadamente 0,0009 gramos, aproximadamente 0,001 gramos, 0,0015 gramos, aproximadamente 0,002 gramos, aproximadamente 0,0025 gramos, aproximadamente 0,003 gramos, aproximadamente 0,0035 gramos, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,0045 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,0055 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,0065 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,0075 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,0085 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,0095 g, aproximadamente 0,01 gramos, aproximadamente 0,015 gramos, aproximadamente 0,02 gramos, aproximadamente 0,025 gramos, aproximadamente 0,03 gramos, aproximadamente 0,035 gramos, aproximadamente 0,04 gramos, aproximadamente 0,045 gramos, aproximadamente 0,05 gramos, aproximadamente 0,055 gramos, aproximadamente 0,06 gramos, aproximadamente 0,065 gramos, aproximadamente 0,07 gramos, aproximadamente 0,075 gramos, aproximadamente 0,08 gramos, aproximadamente 0,085 gramos, aproximadamente 0,09 gramos, aproximadamente 0,095 gramos, aproximadamente 0,1 gramos, aproximadamente 0,15 gramos, aproximadamente 0,2 gramos, aproximadamente 0,25 gramos, aproximadamente 0,3 gramos, aproximadamente 0,35 gramos, aproximadamente 0,4 gramos, aproximadamente 0,45 gramos, aproximadamente 0,5 gramos, aproximadamente 0,55 gramos, aproximadamente 0,6 gramos, aproximadamente 0,65 gramos, aproximadamente 0,7 gramos, aproximadamente 0,75 gramos, aproximadamente 0,8 gramos, aproximadamente 0,85 gramos, aproximadamente 0,9 gramos, aproximadamente 0,95 gramos, aproximadamente 1 gramos, aproximadamente 1,5 gramos, aproximadamente 2 gramos, aproximadamente 2,5 gramos, aproximadamente 3 gramos, aproximadamente 3,5 gramos, aproximadamente 4 gramos, aproximadamente 4,5 gramos, aproximadamente 5 gramos, aproximadamente 5,5 gramos, aproximadamente 6 gramos, aproximadamente 6,5 gramos, aproximadamente 7 gramos, aproximadamente 7,5 gramos, aproximadamente 8 gramos, aproximadamente 8,5 gramos, aproximadamente 9 gramos, aproximadamente 9,5 gramos o aproximadamente 10 g.

[0106]En algunas formas de realización, la cantidad de uno o más compuestos divulgados en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,0001 gramos a aproximadamente 10 gramos, de aproximadamente 0,0005 gramos a aproximadamente 9 gramos, de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,5 gramos, de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 8 gramos, de aproximadamente 0,005 g a aproximadamente 7 g, de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 6 g, de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 4 g, de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 4 g, o de aproximadamente 1 g a aproximadamente unos 3 gramos.

[0107]En ciertas formas de realización preferidas, una composición farmacéutica que comprende una administración oral de un compuesto como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para administración oral: (1) opcionalmente una cantidad eficaz de un compuesto divulgado; (2) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (3) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para administración oral. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además: (4) una cantidad eficaz de un tercer reactivo.

[0108]En algunas formas de realización, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden usar como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sobres o tabletas, o líquidos, soluciones, aerosoles o suspensiones de una cantidad predeterminada de ingrediente activo que contiene polvo o gránulos, agua o líquido no acuoso, la emulsión líquida en agua o agua en la emulsión líquida. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquier método farmacéutico, pero todos los métodos incluyen la etapa de preparar la composición asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido, un liposoma o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos. En general, la composición farmacéutica se forma mezclando el ingrediente activo de manera homogénea e íntima con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos y, si es necesario, dando forma al producto en la forma deseada. Por ejemplo, la tableta puede ser uno o más componentes que pueden prensarse o moldearse. El comprimido se puede formar mezclando la forma fluida tal como el ingrediente activo del polvo o gránulo, opcionalmente con un excipiente tal como, pero sin limitarse a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un tensioactivo o mezcla dispersante, presionar en la máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos pueden estar opcionalmente sin recubrir, recubiertos o con mellas y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen, proporcionando así un efecto sostenido durante un período de tiempo más largo, tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden ser cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como una cápsula de gelatina blanda en en el que el ingrediente activo se puede mezclar con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

[0109]El ingrediente activo se puede combinar estrechamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable mediante técnicas de mezcla de fármacos convencionales. El vehículo puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la forma de administración de la formulación deseada. En la preparación de composiciones farmacéuticas para formas de dosificación oral, se puede utilizar como vehículos cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, etanol, agentes saborizantes, conservantes, colorantes y preparaciones líquidas orales (por ejemplo, líquidos, soluciones y elixires) o aerosoles, o vehículos tales como almidón, azúcar, celulosa microcristalina, diluyentes, gránulos, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes se pueden usar en preparaciones sólidas orales. La lactosa no se usa en algunas formas de realización. En algunas formas de realización, el compuesto se puede mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, éster de celulosa de ácido alcanoico, éster alquílico de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de sodio, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol poliviníli

preparación de preparaciones orales sólidas, los vehículos adecuados también incluyen polvos, cápsulas y comprimidos. En algunas formas de realización, la tableta puede recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.

[0110]Adecuado para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, incluyendo, entre otros, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, aglutinantes naturales y gomas sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otras sales de ácido algínico, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y derivados de los mismos (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

[0111]Ejemplos de cargas adecuadas para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, aglutinantes de glucosa, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

[0112]El desintegrante se puede usar en una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento para proporcionar una tableta que se desintegra cuando se expone a un ambiente acuoso. Demasiado desintegrante puede hacer que la tableta se desintegre en el frasco. Es posible que muy poco no sea suficiente para desintegrarse y, por lo tanto, puede cambiar la velocidad de liberación y la cantidad del ingrediente activo de la forma farmacéutica. Por tanto, el desintegrante debería ser suficiente, ni demasiado poco ni demasiado, para liberar perjudicialmente el ingrediente activo. La cantidad de desintegrante dependerá de la formulación y el modo de administración, y puede ser implementada fácilmente por un experto en la técnica. En una composición farmacéutica se puede utilizar aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 15 % en peso de un desintegrante, o aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 % en peso de un desintegrante. Para formar desintegrantes y formas de dosificación para composiciones farmacéuticas que incluyen, entre otras, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa, crospovidona, acetato de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón preformado, arcilla, otras algas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.

[0113]Se pueden usar lubricantes para formar composiciones farmacéuticas que incluyen, entre otros, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerol, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros dioles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, hidrogenados. aceites vegetales (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes también incluyen, por ejemplo, gel de sílice, aerosoles coagulados o mezclas de los mismos. Opcionalmente, el lubricante se puede añadir en una cantidad inferior a aproximadamente el 1% en peso de la composición farmacéutica.

[0114]Cuando se usan suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, agentes colorantes o colorantes, por ejemplo, emulsionantes y/o agentes de suspensión, diluyentes, por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, glicerol y combinaciones de los mismos.

[0115]Los tensioactivos que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Los tensioactivos hidrófilos adecuados generalmente pueden tener un valor HLB de al menos aproximadamente 10, y los tensioactivos lipófilos adecuados generalmente pueden tener un valor HLB menor que aproximadamente 10. El parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativas es el valor del equilibrio lipófilo hidrófilo HLB (valor "HLB"). El valor HLB más bajo del tensioactivo es más lipófilo o hidrófobo y tiene una mayor solubilidad en el aceite, mientras que el agente activo con un valor HLB más alto es más hidrófilo y tiene una solución acuosa mayor de solubilidad. Generalmente se considera que los tensioactivos hidrófilos son aquellos que tienen valores de HLB superiores a aproximadamente 10; sin embargo, las escalas de HLB de aniones, cationes o compuestos zwitteriónicos generalmente no son aplicables. De manera similar, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son aquellos que tienen un valor HLB igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor HLB del tensioactivo es sólo una guía aproximada para uso general en emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

[0116]El tensioactivo hidrófilo puede ser iónico o no iónico. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, entre otros, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de aminoácidos, oligopéptidos y ésteres de polipéptidos de glicerol; lecitina y fosfolípidos y sus derivados; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sulfatos de alquilo; sales de ácidos grasos; sodio de docetilo; sales de ácido acilláctico; mono y diglicéridos mono y diacetilados de ésteres del ácido tartárico; mono y diglicéridos succinilados; ésteres de citrato de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos. Los tensioactivos iónicos incluyen, entre otros, lecitina, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sulfatos de alquilo; sales de ácidos grasos; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico diacilado de mono y mono y di y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados; ésteres de citrato de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos. Los tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, entre otros, alquilglicósidos; alquil maltosa; alquil tiósidos; glicéridos de lauroil poliglicol; polioxialquilen alquil éteres tales como polietilenglicol polioxialquilen alquil fenoles, por ejemplo, polietilenglicol alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen alquilfenol tales como monoéster de ácido graso de polietilenglicol y diéster de ácido graso de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de diolglicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilensorbitán, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolsorbitol; y ésteres de glicerol, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles, polioxietilenesteroles, derivados de los mismos y similares; vitaminas polioxietilenadas y sus derivados; copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; productos de transesterificación hidrofílica de ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y polioles de al menos un triglicérido, aceite vegetal y aceite vegetal hidrogenado. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o carbohidratos. Otros tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, entre otros, ácido láurico PEG-10, ácido láurico PEG-12, ácido láurico PEG-20, ácido láurico PEG-32, dilaurato de Pe G-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15. Oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-40, estearato de PEG-15, diestearlactona de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, trioleato de glicerol PEG-25, dioleato de PEG-32, laurel de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, glicerol de PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, glicerol PEG-30, glicerol PEG-30, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG, aceite de maíz PEG-60, glicerilo PEG-6/glicérido de ácido cáprico, caprato de PEG-8/glicérido capilar, poliglice 1a 10 laureato, colesterol PEG-30, esterol vegetal PEG-25, soja PEG-30 esterol, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitol PEG-40, laurato de sorbitán PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, éter dodecil POE-9, éter laurílico POE-23, éter oleílico POE-10, éter oleílico POE-20, estearina POE-20, succinato de tocoferol PEG-100, colesterol PEG-24, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie de nonilfenol PEG 10-100, serie de octilfenol PEG 15-100 y poloxámero. Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, entre otros, alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos con alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitol; ésteres de ácidos grasos de diolsorbitán; esteróles y derivados de esteróles; esteróles polioxietilenados y derivados de esteróles; éteres alquílicos de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados del ácido láctico de mono y diglicéridos. La composición farmacéutica puede incluir un agente solubilizante para asegurar una buena solubilización y/o disolución del compuesto y para minimizar la precipitación del compuesto. Esto puede ser particularmente útil para uso no oral, por ejemplo, composiciones farmacéuticas para composiciones farmacéuticas para inyección. El agente solubilizante también se puede añadir para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales como el tensioactivo, o el mantenimiento de la composición farmacéutica como una solución o dispersión estable u homogénea. Los ejemplos de agentes solubilizantes adecuados incluyen, entre otros, alcoholes y polioles tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, dimetilo. isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicol, que tienen un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como éter de PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (éter de poliglicol de tetrahidrofurano) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidina, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, éster, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, octanoato de etilo, butirato de etilo, triacetato de glicerol, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona y sus isómeros, ésteres de delta-valina y sus isómeros, butirolactonas y sus isómeros; y otros agentes solubilizantes conocidos tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol y agua. También se pueden usar mezclas de solubilizantes.

[0117]La cantidad del agente solubilizante dado puede limitarse a una cantidad biológicamente aceptable, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. El agente solubilizante puede estar en una proporción en peso de aproximadamente 10 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 100 % o como máximo aproximadamente 200 % en peso, basado en el peso total del fármaco y otros excipientes. También se puede usar una pequeña cantidad de agente solubilizante, si se desea, tal como aproximadamente 5 %, 2 %, 1 % o menos. Normalmente, el agente solubilizante puede estar presente en aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 100 %, normalmente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 % en peso.

[0118]Las composiciones farmacéuticas descritas también pueden incluir uno o más aditivos y excipientes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de suspensión, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los conservantes pueden incluir, entre otros, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes de ácidos y otros conservantes. Los antioxidantes incluyen, entre otros, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, butilhidroxitolueno, monotioglicerol, pirosulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfato de sodio y sulfito de sodio. Los agentes quelantes incluyen, entre otros, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), citrato monohidrato, tetraacetato de etilendiamina disódico, tetraacetato de etilendiamina dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y trietilendiamina citrato de tetraetilo. Conservantes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bromonitropilenglicol, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, clorocresol, cresol, etanol, glicerol, heptacidina, imidazolidina, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y propilenglicol. Los agentes antifúngicos incluyen, entre otros, p-hidroxibenzoato de butilo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, phidroxibenzoato de propilo, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Los conservantes incluyen, entre otros, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenoles, clorobutanol, hidroxibenzoato y feniletanol. Los conservantes ácidos incluyen, entre otros, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, entre otros, acetato de tocoferol, bromuro de cetrimonio, hidroxianisol butilado (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, pirosulfito de potasio, phidroxibenzoato de metilo. En determinadas formas de realización, el conservante puede ser un antioxidante. En otras formas de realización, el conservante puede ser un agente quelante.

[0119]En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral: (1) una cantidad eficaz de un compuesto divulgado; opcionalmente (2) una cantidad eficaz de uno o más segundos reactivos; (3) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración parenteral y (4) una cantidad eficaz de un tercer reactivo.

[0120]En el que la composición farmacéutica se puede administrar en forma de una suspensión acuosa u oleosa, o una emulsión, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, y elixires, manitol, dextrosa o soluciones acuosas estériles, vehículos de fármacos similares. La solución salina acuosa también se usa comúnmente para inyección. También se pueden usar etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, alcohol bencílico, etc. (y sus mezclas adecuadas), derivados de ciclodextrina, cloruro sódico, tragacanto, tampones y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener usando un recubrimiento, por ejemplo, lecitina o, en el caso de una dispersión, manteniendo el tamaño de partícula deseado usando un tensioactivo. La prevención de la acción microbiana se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Las composiciones farmacéuticas también pueden inyectarse mediante vehículos adecuados, que incluyen solución salina, glucosa o agua, o solubilizarse con ciclodextrinas, codisolventes (por ejemplo, propilenglicol) o micelas (por ejemplo, Tween 80).

[0121]La solución inyectable estéril se puede preparar mediante filtración y esterilización con la cantidad deseada del compuesto descrito en el presente documento con un disolvente adecuado para los otros ingredientes descritos anteriormente. Normalmente, la dispersión se prepara incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión basal y los otros componentes apropiados enumerados anteriormente. Se prepara una solución inyectable estéril con un polvo estéril, y algunos de los métodos de preparación se llevan a cabo mediante técnicas de secado al vacío y liofilización para producir el ingrediente activo y cualquier otro ingrediente filtrado estéril descrito anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede prepararse mediante una solución de un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol o una solución inyectable estéril. Los vehículos y disolventes aceptables que pueden usarse incluyen, entre otros, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se utilizan comúnmente aceites estériles no volátiles como disolventes o medios de suspensión, incluidos, entre otros, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyecciones también se pueden utilizar ácidos grasos, por ejemplo ácido oleico. La preparación inyectable puede esterilizarse mediante, por ejemplo, un filtro de retención bacteriana o añadiendo un agente esterilizante incorporado en una composición sólida estéril que puede disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril. La composición inyectable puede estar presente en aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de los compuestos descritos en el presente documento.

[0122]En algunas formas de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos (o transdérmicos) que contienen preparaciones farmacéuticas que contienen uno o más excipientes farmacéuticos, tales como los divulgados en el presente documento, adecuados para la administración tópica. En algunas formas de realización, se proporciona una composición que contiene fármaco para administración tópica: (1) una cantidad eficaz de un compuesto divulgado; opcionalmente (2) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; (3) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica y (4) una cantidad eficaz de un tercer agente.

[0123]Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en una forma sólida, semisólida o líquida adecuada para aplicación local o tópica tal como agentes gelificantes, geles solubles en agua, linimentos, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, ungüentos, ungüentos, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO). En general, un vehículo que tenga una densidad más alta puede proporcionar una región que tenga una exposición prolongada al ingrediente activo. Por el contrario, la formulación en solución puede proporcionar un contacto más directo de la región seleccionada por el ingrediente activo. Por ejemplo, la formulación de pomada puede tener miscibilidad con parafina o agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse como una crema con la base de crema del aceite en agua. La fase acuosa de la matriz de crema puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % en peso de polioles tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente también pueden contener vehículos o excipientes adecuados en fase sólida o gel que pueden aumentar la penetración o ayudar en la administración del compuesto a través de la capa de barrera cutánea del estrato córneo. Ejemplos, tales como, urea (por ejemplo, urea), (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua y similares, tales como miristato de isopropilo y sulfato de sodio, pirrolidona, monolaurato de glicerol, sulfóxido, carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicol.

[0124]Otra formulación ejemplar utilizada en el método divulgado usa administración transdérmica ("parche"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una composición farmacéutica controlada o discontinua de manera continua o discontinua. Si el agente activo es absorbido por la piel, se puede administrar al sujeto el flujo controlado y programado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el encapsulante también se puede utilizar como película. El uso de parches transdérmicos es bien conocido en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139.

[0125]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y se derrita en el recto para liberar el ingrediente activo. Dichos materiales incluyen, entre otros, polietilenglicol, cera de abejas y manteca de cacao.

[0126]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosoles nasales o inhaladores. Dicha composición se prepara según técnicas conocidas en la técnica de preparación farmacéutica y puede prepararse como una solución de salmuera y puede usarse con alcohol bencílico u otros conservantes adecuados para aumentar la biodisponibilidad de potenciadores de la absorción, fluorocarbonos y otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.

[0127]La aplicación del agente terapéutico en cuestión puede localizarse para administrarse en el sitio objetivo. Se pueden usar diversas técnicas para proporcionar una composición huésped en un sitio objetivo, tales como inyección, uso de un catéter, gel, stent, trocar, propulsor, polímero de liberación de fármaco u otro dispositivo para proporcionar acceso interno.

[0128]Según otra forma de realización, la presente invención proporciona un dispositivo médico implantable que comprende un compuesto de la invención o una composición que comprende un compuesto de la invención de manera que el compuesto sea terapéuticamente activo.

[0129]Según otra forma de realización, la presente invención proporciona un método para inyectar un dispositivo implantable de administración de fármacos que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de administración de fármacos con un compuesto o composición de la invención. Los dispositivos de administración de fármacos implantables incluyen, entre otros, cápsulas o píldoras poliméricas biodegradables, cápsulas poliméricas dispersables no degradables y escamas poliméricas biodegradables.

[0130]En otra forma de realización, las composiciones de la presente invención comprenden además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que, cuando se administra solo o en combinación con cualquiera de los compuestos de la presente fórmula general, se sabe que tiene o es de naturaleza favorable. Los fármacos que pueden combinarse de manera útil con estos compuestos incluyen otros inhibidores de quinasa y/u otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades y trastornos discutidos anteriormente. Dichos agentes se describen en detalle en la técnica. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente que puede usarse para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección seleccionada del cáncer mediante el mecanismo de doble rotura del ADN.

[0131]En otra forma de realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación independiente de un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico asociados entre sí. Como se usa en el presente documento, el término "asociados entre sí" significa que las formas de dosificación individuales están empaquetadas juntas o conectadas de otro modo entre sí de modo que se espera que las formas de dosificación individuales se vendan o administren juntas (menos de 24 horas en el interior, de forma continua o simultáneamente).

[0132]En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la presente invención están presentes en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la gravedad, duración o desarrollo de un trastorno que es suficiente para reducir o mejorar el trastorno a tratar cuando se administra con un régimen de dosificación adecuado, para prevenir la progresión del trastorno, la interrupción del trastorno del tratamiento, o la potenciación o mejora del efecto profiláctico o terapéutico de otra terapia.

[0133]La cantidad eficaz del compuesto de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg. Las dosis efectivas también pueden variar, como apreciarán los expertos en la técnica, dependiendo de la enfermedad que se esté tratando, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, la edad, el sexo y la salud general del paciente, el uso de excipientes y otros métodos de tratamiento para uso común (por ejemplo, el uso de otros agentes) y el criterio del médico tratante.

[0134]Para una composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente el 20 % y el 100 % de la dosis utilizada normalmente en un régimen de tratamiento único que utiliza únicamente el agente. Preferiblemente, la cantidad eficaz está entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis terapéutica única normal.

[0135]Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos mencionados en el presente documento actúen sinérgicamente con los compuestos de la presente invención. Cuando esté presente, permitirá que la dosis eficaz del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de la invención sea menor que la dosis requerida para una terapia única. Esto tiene la ventaja de que se minimizan los efectos secundarios del segundo agente terapéutico o del compuesto de la presente invención, se mejora la eficacia, se mejora la facilidad de administración o uso y/o se reduce el costo total de la preparación o formulación del compuesto.

[0136]El tratamiento es el siguiente:

Según otra forma de realización, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno o un síntoma del mismo (por ejemplo, los descritos en el presente documento) que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de los compuestos o composiciones de la invención. se administran en un paso. Estas enfermedades son bien conocidas en la técnica y también se describen en el presente documento.

[0137]El tratamiento implica el tratamiento de trastornos mediados por proteínas quinasas como la ATM.

[0138]En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una composición que comprende cualquier compuesto de la fórmula general del presente documento.

[0139]En determinadas formas de realización, la enfermedad está mediada por una ATM quinasa.

[0140]En otra forma de realización, la enfermedad es un cáncer o una enfermedad proliferativa.

[0141]En otra forma de realización, como inhibidor contra la activación de ATM, se espera que el compuesto de fórmula (I) y la sal farmacéuticamente aceptable estén presentes en la actividad de ATM o parcialmente mediada, tal como el tratamiento del cáncer o afecciones médicas. Este puede usar el tipo de cáncer tratado con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, timoma., melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de huesos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio del útero, carcinoma de células renales, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple, melanoma, mesotelioma, cáncer cerebral, adenocarcinoma, DIPG, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

[0142]En otra forma de realización, la enfermedad es un cáncer resistente al tratamiento con radiación.

[0143]En otra forma de realización, la enfermedad es un cáncer resistente al tratamiento con un agente que provoca roturas de la doble cadena del ADN.

[0144]En otra forma de realización, la enfermedad es cáncer con metástasis en el sistema nervioso central.

[0145]En otra forma de realización, la enfermedad es glioma.

[0146]En otra forma de realización, la enfermedad es glioblastoma.

[0147]En otra forma de realización, la enfermedad es un glioma pontino intrínseco difuso.

[0148]En una forma de realización, el método de la invención se usa para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o afección. Estas enfermedades, trastornos o sus síntomas incluyen, por ejemplo, aquellos regulados por proteínas quinasas (por ejemplo, proteínas quinasas ATM). La enfermedad o los síntomas de la enfermedad pueden ser, por ejemplo, cáncer o enfermedades o trastornos proliferativos. La enfermedad o los síntomas de la enfermedad pueden ser cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, glioma pontino intrínseco difuso, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio., cáncer de riñón, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (GIST), cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, LMA), mieloma múltiple, melanoma, mesotelioma, cáncer de cerebro, adenocarcinoma membranoso, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas de la cabeza. y cuello. Los métodos descritos en el presente documento incluyen aquellos sujetos en los que se identifica que el sujeto requiere un tratamiento que se describe específicamente. La identificación del sujeto requiere que el tratamiento esté dentro del criterio del sujeto o del especialista en atención médica y puede ser subjetivo (p. ej., opinión) u objetivo (p. ej., mensurable mediante prueba o método de diagnóstico).

[0149]En otra forma de realización, los compuestos de fórmula general (y composiciones de los mismos) en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos que han sido tratados con otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerígenos, agentes neurotróficos, agentes psicotrópicos, un agente para enfermedades cardiovasculares, un agente contra la obesidad o la diabetes) y formar un sujeto resistente. En un aspecto, los métodos en el presente documento incluyen la administración a un sujeto en el que el tratamiento es resistente (o se identifica que tiene resistencia al tratamiento con radiación o quimioterapia que causa roturas de doble cadena de ADN) en el que se utiliza el compuesto de fórmula (o su composición) de esos métodos. En otros aspectos, el sujeto responde por lo tanto al tratamiento, de modo que el trastorno se regula o mejora antes del tratamiento con el compuesto de la presente fórmula.

[0150]En otra forma de realización, la presente invención proporciona un método para modular la actividad de una proteína quinasa en una célula (por ejemplo, una proteína quinasa, una quinasa como se enumera en el presente documento) que comprende poner en contacto la célula con uno o más compuestos de la fórmula general de contacto en el presente documento.

[0151]El tratamiento anticancerígeno descrito anteriormente se puede administrar como monoterapia o con compuestos convencionales o radioterapia o quimioterapia o inmunoterapia con los compuestos de la presente invención. Dicha quimioterapia se puede coadministrar, de forma simultánea, secuencial o por separado, con los compuestos de la presente invención y puede incluir, entre otros, una o más de las siguientes categorías de agentes antineoplásicos: por ejemplo, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, alquilación (p. ej., cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolomida y nitrosourea), antimetabolitos (p. ej., gemcitabina y ácidos antifúngicos como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citarabina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (p. ej., fármacos antraciclina tales como doxorrubicina, bleomicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, gentamicina y gliramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como vincristina, alcaloides tales como paclitaxel y tacrolimus e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., epipodofilotoxina etopósido y dipiridina) glucósidos, acridina, topotecán y camptotecina); inhibidores del crecimiento celular como antihormonas (p. ej., tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y zifoxifeno), antiandrógenos (p. ej., amilamina, flutamida, acetato de nilutamida y ciclopropanona), antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH (p. ej., goserelina, leuprolida y bucorina, progesterona (p. ej., acetato de megestrol, inhibidores de la aromatasa (p. ej., anastrozol, letrozol, buoxazol y exemestano) e inhibidores de la 5a reductasa como finasterida; agentes antiinvasivos (p. ej., agentes inhibidores de la familia de la quinasa c-Src como cetatinib; dasatinib y bosutinib y bosutifeno, e inhibidores de metaloproteinasas tales como equinas, inhibidores del receptor activador del plasminógeno uroquinasa o anticuerpo heparinasa. Inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, anti-erbB2 anticuerpo trastuzumab [Herceptin™], anticuerpo anti-EGFR panitumumab, anticuerpo anti-ErbB cetuximab (erbatida, C225) y por Stem et al. Critical reviews in oncology/haematology disclosed a growth factor receptor or a growth factor receptor antibody, 2005, vol. 54, 11-29. Dichos inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa tales como inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la familia EGFR tales como gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, dacomitinib y Tagrisso, inhibidores de la tirosina quinasa erbB2, tales como lapatinib, neratinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib; inhibidores de serina/treonina quinasas (p. ej., inhibidores de señalización de RAS/RAF como inhibidores de feniiltransferasa como sorafenib, tipifanib y lonafanib, inhibidores de señalización celular de quinasa MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa de fusión abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de la quinasa PLT3, inhibidores de la quinasa CSF-1R, inhibidores de la quinasa de los receptores IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de la quinasa Aurora e inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4; agentes antiangiogénicos, tales como aquellos que inhiben la efectos de los factores de crecimiento endotelial vascular, anticuerpos bevacizumab (Avastin™) y, por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa del receptor de VEGF como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib, cabozantinib, pazopanib y cediranib, compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, tricarboxiaminoquinolina, inhibidores funcionales de la integrina aV3 e inhibidores de la angiogénesis); terapia antisentido (ácido nucleico), que incluye, por ejemplo, el reemplazo de genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, como se describió anteriormente, tal como ISIS 2503, gen anti-ras antisentido (ácido nucleico) (p. ej., olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib), métodos GDEPT (terapia con profármacos dirigidos por genes) como enzimas que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o nitro reductasa bacteriana, y aquellos que aumentan la quimioterapia o radioterapia resistente al paciente, como inmunoterapia con terapia génica de resistencia a múltiples fármacos, que incluye, por ejemplo, aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales de un paciente, por ejemplo, usando citoquinas tales como interleucina 2, 4 o factor estimulante de granulocitosmacrófagos, transfección de la inmunogenicidad de las células T para reducir la no capacidad de respuesta del método que utiliza células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, anticuerpo antiidiotípico de transfección de citocinas para reducir la función de células inmunosupresoras tales como células T reguladoras, células inhibidoras medulares o IDO, TDO, y el uso de anticuerpos derivados de tumores -antígenos asociados tales como proteína o péptido derivado de NY-ESO-1, MAGE-3, WTI o HER2/neu o cualquier otro agente (p. ej., agente antiemético, agente antianémico, etc.) que se usa generalmente como agente base o adyuvante en un régimen de tratamiento del cáncer.

[0152]Como se usa en el presente documento, el término "coadministrado" significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse en combinación con un compuesto de la invención como una forma de dosificación única (por ejemplo, una composición que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como descrito anteriormente) en parte o como una forma multidosis independiente. Alternativamente, se pueden administrar reactivos adicionales antes, o en conexión con, o después de la administración de los compuestos de la invención. En dicha terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y los segundos agentes terapéuticos se administran mediante métodos convencionales. La administración de las composiciones de la invención que comprenden los compuestos de la invención y el segundo agente terapéutico al sujeto no excluye el mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquiera de los compuestos de la invención en otros momentos durante el tratamiento Administración independiente del sujeto. En el que la administración continua o separada, o el retraso de la administración del segundo componente, no debería perder la ventaja del efecto producido por el uso de la combinación.

[0153]En una forma de realización de la invención, cuando se administra el segundo agente terapéutico al sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de la invención es menor que la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico cuando no se administra ningún segundo agente terapéutico. En otra forma de realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor que la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico cuando no se administra el compuesto de la invención. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios indeseables asociados con cualquiera de las dosis altas del agente. Las ventajas potenciales para los expertos en la técnica serán evidentes (incluyendo, entre otras, la mejora del régimen de dosificación y/o la reducción del coste del fármaco).

[0154]En otro aspecto, la invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de fórmula general en el presente documento, ya sea solo o en combinación con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos en el presente documento, en la fabricación de un medicamento como una composición única o como un forma de dosificación separada, un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o síntoma enumerado en el presente documento en un sujeto. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula general en el presente documento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o síntoma descrito en el presente documento en un sujeto.

[0155]En otros aspectos, los métodos del presente documento incluyen además comprender aquellos métodos para controlar la respuesta del sujeto a la administración terapéutica. Dicho seguimiento puede incluir muestreos periódicos del tejido del sujeto, fluidos corporales, líquido cefalorraquídeo, muestras, células, proteínas, marcadores químicos, material genético, etc. como marcador o indicador de un régimen terapéutico. En otros métodos, al evaluar la adaptabilidad del marcador o indicador relevante a dicho tratamiento, se realiza una selección previa del sujeto o se identifica que requiere dicho tratamiento.

[0156]En una forma de realización, la presente invención proporciona un método para controlar la progresión de la terapia. El método comprende determinar un marcador de diagnóstico (marcador) en un sujeto que padece o es susceptible a trastornos o síntomas descritos en el presente documento (por ejemplo, cualquier objetivo o tipo de célula descrito en el presente documento regulado por los compuestos del presente documento) o diagnosticado (por ejemplo, cribado, ensayo), en el que al sujeto se le ha administrado un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la cantidad terapéutica de la enfermedad o sus síntomas. El nivel del marcador determinado en el método se puede comparar con un nivel bien conocido en un control normal sano u otro paciente enfermo para establecer una condición de enfermedad del sujeto. En una forma de realización preferida, el segundo nivel del marcador en el sujeto se mide en un momento posterior al primer nivel de medición y los dos niveles se comparan para controlar la eficacia de la progresión o terapia de la enfermedad. En ciertas formas de realización preferidas, el nivel del marcador antes del tratamiento en el sujeto se mide antes del inicio del tratamiento según la presente invención; el nivel previo al tratamiento del marcador puede ser el mismo que el del marcador en el sujeto después del inicio del tratamiento

[0157]Nivel para determinar la eficacia del tratamiento.

[0158]En determinadas formas de realización del método, el nivel de marcador o actividad del marcador en el sujeto se determina al menos una vez. El nivel del marcador se compara con otro valor medido, por ejemplo, del mismo paciente, otro paciente u otro sujeto que fue adquirido previa o posteriormente por el sujeto, para determinar si la terapia según la presente invención tiene el efecto deseado, y de este modo, se podrá ajustar el nivel de dosis según corresponda. La determinación del nivel del marcador se puede llevar a cabo usando cualquier método de ensayo de expresión/muestreo adecuado conocido en la técnica o descrito en el presente documento. Preferiblemente, primero se retira del sujeto la muestra de tejido o líquido. Ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, líquido cefalorraquídeo, tejido, células bucales o bucales y muestras de cabello que contienen raíces. Los expertos en la técnica conocen otras muestras adecuadas. La determinación de los niveles de proteína, ADNct, ADNlc y/o ARNm (por ejemplo, niveles de marcador) en la muestra puede aprovechar cualquier técnica adecuada conocida en la técnica que incluye, entre otros, inmunoensayos enzimáticos, ELISA, técnicas de marcaje radiactivo, transferencia Western/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real, señales electroquímicas y similares.

[0159]La presente invención también proporciona un kit para el tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los descritos en este documento. Dichos kits incluyen: 1) una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de la fórmula general del presente documento o sus sales; o una sal del mismo; o una composición farmacéutica de un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en un recipiente; y 2) describe una descripción del uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de un método que comprende una enfermedad, trastorno o síntoma descrito en el presente documento. El recipiente puede ser cualquier recipiente u otro dispositivo sellado o sellable capaz de contener la composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen una botella, una botella reservorio separada o de múltiples cámaras, en la que cada partición o compartimento comprende una dosis única de la composición; un paquete de aluminio separado, en el que cada partición comprende una dosis única de la composición, que dispensa una dosis única de dicha composición. El recipiente puede tener cualquier forma convencional conocida en la técnica y está hecho de un material farmacéuticamente aceptable tal como cajas de papel o cartón, botellas o latas de vidrio o plástico, bolsas resellables (por ejemplo, la "recarga" de la tableta se usa para colocarse en un recipiente diferente), o se utiliza una sola dosis de blister para sacar el paquete del programa de tratamiento. Los recipientes utilizados pueden depender de la forma de dosificación exacta involucrada; por ejemplo, las cajas de cartón convencionales generalmente no se usarán para contener suspensiones líquidas. Es posible que se puedan utilizar más de un envase juntos en un solo paquete para comercializar una única forma farmacéutica. Por ejemplo, la tableta puede estar contenida en una botella, que luego se acomoda en la caja. Preferiblemente, el recipiente es un blister.

[0160]El kit puede incluir adicionalmente información y/o instrucciones de un médico, farmacéutico o sujeto. Estas ayudas para la memoria incluyen números impresos en cada compartimento o partición que contiene el agente, que corresponden al número de días que se debe ingerir el programa o cápsula, o impresos en cada compartimento o partición el número de días de la semana, o tarjetas que contienen el mismo tipo de información.

[0161]Los compuestos descritos en el presente documento se pueden evaluar usando sus regímenes conocidos, incluidos, por ejemplo, los descritos en el presente documento, para evaluar su actividad biológica. Algunos de los compuestos del presente documento demuestran propiedades sorprendentemente superiores (p. ej., estabilidad metabólica, alta selectividad, baja tasa de eflujo, alta permeabilidad, sustrato de eflujo de glicoproteína no P y BCRP, sustrato que no es aldehido oxidasa, baja probabilidad de hERG, baja probabilidad de interacción fármaco-fármaco, etc.), lo que los hace excelentes para potenciales candidatos a agentes terapéuticos.

[0162]La presente invención se describirá ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

[0163]Los intermedios 3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-aminaA6y 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4-aminaA5'se sintetizaron como se muestra en la FIG. 2.

[0164] Paso 1:A una solución de 2-metilpropano-2-sulfinamida (404 g, 3,33 mol) y Ti(OEt)4 (1003 g, 4,44 mol) en THF (2,5 L) a 25 °C se le añadió gota a gota una solución deA1(500 g, 2,22 moles). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora y luego se enfrió a 0 °C. A continuación, se cargó la mezcla de reacción en NaBH4 (166 g, 2,0 eq.) en THF (2,5 L) en otro reactor a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a 0 °C, luego se calentó lentamente hasta 25 °C y se continuó agitando durante 0,5 h. Se añadió metanol (2,5 L) y luego se agitó durante 0,5 h. La mezcla se añadió a un recipiente que contenía una solución saturada de NaCl (2,5 L) y se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2,5 L) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar el productoA2.

[0165] Paso 2:A una solución deA2bruto en acetato de etilo (1 L) a 25 °C se le añadió HCl (5,0 eq, 4 M en acetato de etilo), se agitó durante 1 h a 25 °C y luego se filtró para darA3.

[0166] Paso 3:A la torta de filtraciónA3se le añadió agua (1,5 L) y luego se ajustó el pH a 8-9 con 20 % de solución acuosa. Solución de NaOH a 25 °C. La mezcla se extrajo con DCM (1,5 L) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Al crudo se le añadió trietilamina (267 g, 1,2 eq), seguido de (Boc)2O (577 g, 1,2 eq) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió a la mezcla una solución de ácido cítrico al 10 % (2 L) y después se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para darA4(430 g, 59,4%).

[0167] Paso 4:A una solución deA2((380 g, 1,0 eq)) en MeOH (3,8 L) se le añadió Pd(OH)2/C (20 %, p/p), la mezcla se agitó durante al menos 1 h a 25 °C bajo 20 atm. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar<a>5 (250 g, 91%).

[0168] Paso 4':Se agitó una mezcla deA4(4 g, 12,27 mmol) en TFA (20 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=12:1) para dar el compuestoA5'(2 g, 74,1%) en forma de un aceite amarillo.

[0169] Paso 5:A una solución deA5(236 g, 1,0 eq) en MeOH (2,4 L) a 5 °C se le añadió HCHO (37 % en agua, p/p). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h y luego se añadió NaBH(OAc)3 en porciones hasta que la CL-EM indicó la desaparición deA5.A la mezcla de reacción se le añadió 10% acuoso. Solución de NaOH para ajustar el pH a 8-9 a 25 °C y se agitó durante 0,5 h a 25 °C. El metanol se evaporó al vacío y después el residuo se extrajo con acetato de etilo (1,2 L). La capa orgánica se separó y se concentró. Se añadió HCl (5,0 equivalentes, 4 M en acetato de etilo) y luego se filtró. La torta de filtración se recogió y se secó a 45°C al vacío para dar la sal HCl deA6(125,1 g, 53,7%).

[0170]Intermedio 8-bromo-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaB5y 8-bromo-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaB5'se sintetizaron como se muestra en la FIG. 3.

[0171] Paso 1:A una mezcla deB1(25 g, 79,48 mmol) en DMA (500 mL) se le añadió 2 (14,92 g, 99,34 mmol) y DIEA (30 g, 238,744 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de DCM (500 mL) y H2O (250 mL), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío para darB2 (15 g, 44,09%) como un sólido blanquecino. CL-EM: (ESI) m/z=404 [M+H]+.

[0172] Paso 2:A una mezcla deB2 (15 g, 33,35 mmol) en MeOH/H2O/THF (300 mL/150 mL/150 mL) se le añadió NaOH (8 g, 100 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 50 °C durante 2h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío para eliminar la capa orgánica. El residuo se añadió a H2O (150 mL), se ajustó a pH=4 mediante la adición de HCl al 10 %, se filtró para darB3(11 g, 78,57 %) como un sólido blanquecino.RMN1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8 12 -11,85 (m, 1H), 8,80 -8,65 (m, 1H), 8,01 -7,67 (m, 2H), 5,35 -5,01 (m, 1H), 3,68 -3,51 (m, 1H), 3,30 -3,22 (m, 1H), 3,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,63 -2,53 (m, 1H), 2,47 -2,29 (m, 4H), 2,07 -1,92 (m, 1H).

[0173] Paso 3:A una solución deB3(11 g, 27,5 mmol) y DPPA (7,12 ml, 33 mmol) en DMF (350 mL) se le añadió TEA (28,2 ml, 82,5 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en H2O (500 mL). El precipitado se filtró, se lavó con H2O (50 mL), la torta filtrada se secó para dar<b>4 (10 g, 91,82%) como un sólido marrón.

[0174] Paso 4:A una mezcla deB4(10 g, 25,2 mmol) en DMF (250 mL) se le añadió DMF-DMA (15,15 g, 126 mmol) a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con H2O y se secó para darB5(9 g, 86,95 %) en forma de un sólido blanquecino.

RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 89,05 - 8,95 (m, 1H), 8,75 - 8,36 (m, 1H), 8,04 - 7,71 (m, 2H), 5,37 - 5,16 (m, 1H), 3,67 -3,55 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 2,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,74 -2,53 (m, 1H), 2,48 -2,32 (m, 4H), 2,07 -1,93 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z=411,413 [M+H]+

[0175] Paso 4':Se enfrió una solución deB4(400 mg, 1,01 mmol) en THF (20 mL) a -78°C, se añadió NaHMDS (221 mg, 1,21 mmol, 1 M en solución de THF) a la mezcla y se agitó a -78°C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota CD3I (87 mg, 1,21 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadió H2O (10 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 3), después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el compuestoB5'(380 mg, 91,9%) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: (ESI) m/z = 414, 416 [M+H]+

[0176]Intermedio 8-bromo-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-Se sintetizó unC5como se muestra en la FIG. 4.

[0177] Paso 1:A una mezcla deC1(1,48 g, 4,45 mmol) en DMA (20 mL) se le añadióA6(1,09 g, 9,54 mmol) y DIEA.

25(1,72 g, 13,35 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 8 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (200 mL) y H2O (100 mL), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío para darC2(2,2 g, 100%) como un sólido marrón. CL-EM: (ESI) m/z=448 [M+H]+

[0178] Paso 2:A una mezcla deC2(2,2 g, 5 mmol) en MeOH/H2O/THF (60 mL/20 mL/20 mL) se le añadió NaOH (1 g, 25 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 60 °C durante 2h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío para eliminar la capa orgánica. El residuo se añadió a H2O (50 mL), se ajustó a pH=4 mediante la adición de HCl al 10 %, se filtró para darC3(2 g, 92,4 %) como un sólido amarillo. CL-EM: (ESI) m/z=420 [M+H]+

[0179] Paso 3:A una solución deC3(1,93 g, 4,62 mmol) y DPPA (1,53 g, 5,55 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió TEA (1,4 g, 13,86 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en H2O (80 mL), se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para darC4(1,19 g, 61,7%) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CD3OD_SPE) 8 9,04 - 8,73 (m, 1H), 8,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 23,7, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,21-2,83(m, 2H), 2,66 (dd, J = 28,4, 12,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,41 (m, 4H), 2,07 (s, 1H). CL-EM: (ESI) m/z=417 [M+H]+

[0180] Paso 4:Se añadió yoduro de metilo (334 mg, 2,42 mmol) a una mezcla deC4(500 mg, 1,21 mmol), NaOH (73 mg, 1,82 mmol) y TBAHS (41 mg, 0,12 mmol) en DCM/H2O (4 mL/3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de DCM (200 mL) y H2O (150 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF previa para darC5(533 mg, 100 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,09 -8,95 (m, 1H), 8,89 - 8,53 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 5,31 (dd, J= 25,6, 11,6 Hz, 1H), 3,73 -3,60 (m, 1H), 3,54 (d, J = 34,3 Hz, 3H), 3,28 -3,12 (m, 3H), 2,71 -2,54 (m,2H), 2,48 -2,29 (m, 4H), 1,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 431 [M+H]+

[0181]Intermedio 1-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onaD7se sintetizó como se muestra en la FIG. 5.

[0182] Paso 1:Se calentó una mezcla deB1(5 g, 15,90 mmol),A5'(4,32 g, 19,07 mmol) y DIEA (3,54 g, 38,14 mmol) en d Ma (50 mL) a 100 °C durante 12 horas. La mezcla se vertió en H2O (100 mL), se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el compuestoD2(3 g, 37,42%) como un aceite amarillo.

[0183] Paso 2:A una mezcla deD2(2,3 g, 4,56 mmol) en MeOH/H2O/THF (20 mL/5 mL/5 mL) se le añadió NaOH (0,65 g, 16,2 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 50 °C durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío para eliminar la capa orgánica y luego el residuo se añadió a H2O (50 mL), se ajustó a pH = 4 mediante la adición de HCl acuoso al 10 %, se filtró para darD3(2,0 g, 92,08%) como un sólido blanquecino. CL-EM: (ESI) m/z = 506,0 [M+H].

[0184] Paso 3:Se agitó una solución deD3(2,0 g, 4,20 mmol), DPPA (1,7 g, 6,18 mmol), TEA (3,74 g, 25,1 mmol) en DMF (35 mL) a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O (50 mL) y luego se filtró el precipitado. El sólido se lavó con H2O una vez y luego la torta filtrada se secó para darD4(1,8 g, 90,57%) como un sólido marrón.

[0185] Paso 4:A una mezcla deD4(1,80 g, 3,80 mmol) en DMF (25 mL) se le añadió DMF-DMA (2,30 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se lavó con H2O y se secó para darD5(1,0 g, 53,96%) como un sólido blanquecino. CL-EM: (ESI) m/z = 489,2 [M+H].

[0186] Paso 5:Una mezcla deD5(1,0 g, 2,05 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (377 mg, 2,46 mmol), PdCh(dtdppf)(240 mg, 0,21 mmol), K2CO3(1,5 mg, 6,15 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (15 mL/4 mL) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de DCM (50 mL) y H2O (50 mL) y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el compuestoD6(1 g, 94,53%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,95 (d, J = 32,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, J = 43,2, 2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 - 8,09 (m, 2H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,59 - 5,23 (m, 1H), 3,98 -3,90 (m, 3H), 3,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,73 (m, J = 11,2, 4,4 Hz, 2H), 3,58 (m, J = 32,0, 21,2 Hz, 4H), 3,11 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,03 - 2,87 (m, 1H), 2,74 - 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, J = 32,4, 18,1 Hz, 1H), 2,07 -1,94 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 516,0 [M+H].

[0187] Paso 6:A la solución deD6(400 mg, 0,78 mmol) en MeOH (10 mL) se le añadió Pd(OH)2/C (100 mg, 10 % Pd, agua < 10 %). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuestoD7(300 mg, 90,89 %) en forma de un aceite marrón. CL-EM: (ESI) m/z = 426,0 [M+H].

[0188]La 2-ciclopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridinaE3intermedia se sintetizó como se muestra en la FlG. 6.

[0189] Paso 1:una mezcla deE1(1 g, 5,68 mmol), ciclopropanol (396 mg, 6,82 mmol) y KOtBu (2,1 g, 14,3 mmol) en THF (20 mL) se calentó a 80°C durante 3 horas. A la mezcla se le añadió H2O (40 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL x 3) y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar el compuestoE2(1,1 g, 90,4%) en forma de un aceite amarillo.

[0190] Paso 2:Se calentó una mezcla deE2(1,1 g, 5,14 mmol), Pin2B2 (1,57 g, 6,17 mmol) y KOAc (1,5 g, 15,42 mmol) en dioxano (20 mL) a 100 °C durante 8 horas. A la mezcla se le añadió H2O (40 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL x 3) y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar el compuestoE3(700 mg, 52,23 %) en forma de un aceite amarillo.

[0191]La 2-(metoxi-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridinaF3intermedia se sintetizó como se muestra en la FIG. 7.

[0192] Paso 1:Se agitó una mezcla deF1(1 g, 5,75 mmol) y Ag2CO3 (3,17 mg, 11,49 mmol) en CHCh (15 mL) a 30°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (30 mL) y H2O (30 mL), luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuestoF2(900 mg, 81,97 %.) como un aceite incoloro.

[0193] Paso 2:Se calentó una mezcla deF2(900 mg, 4,71 mmol), Pin2B2 (1,44 g, 5,65 mmol) y KOAc (1,38 g, 14,51 mmol) en dioxano (20 mL) a 100 °C durante 8 horas. A la mezcla se le añadió H2O (40 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL x 3), después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar el compuestoF3(800 mg, 71,3%) en forma de un aceite amarillo.

[0194]La N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-aminaG2intermedia se sintetizó como se muestra en la FIG. 8.

[0195]A una mezcla deG1(550 mg, 2,74 mmol) y Pin2B2 (835 mg, 3,288 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (201 mg, 0,274 mmol) y KOAc (807 mg, 8,22 mmol), la La mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1) para darG2(300 mg, 44,1%). CL-EM: (ESI) m/z = 248, 249 [M+H]+

[0196]Se sintetizó la N,N-dimetil-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-3-aminaH2 intermedia en la FIG. 9.

[0197] Paso 1:A una mezcla deE1(550 mg, 3,1 mmol) y N,N-dimetilazetidin-3-amina (805 mg, 4,65 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió DIEA (2003 mg, 15,5 mmol), la mezcla se se agitó a 90°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1) para darH1(438 mg, 55%). CL-EM: (ESI) m/z = 257, 258 [M+H]+

[0198] Paso 2:A una mezcla deH1(438 mg, 1,71 mmol) y Pin2B2 (521 mg, 2,05 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,171 mmol) y KOAc (503 mg, 5,13 mmol), y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1) para darH2 (359 mg, 63,6%). CL-EM: (ESI) m/z=303, 304[M+H]+

[0199]Intermedio 2-metil-6-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanoI6se sintetizó como se muestra en la FIG. 10.

[0200] Paso 1:A una mezcla deI1(50 mg, 0,174 mmol) en THF (5 mL) se le añadió Pd/C (10 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 12 h en H2. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío para dar I2 (30 mg, 90%) como un sólido blanquecino. CL-EM: (ESI) m/z = 198,9 [M+H]+

[0201] Paso 2:A una mezcla deI2(30 mg, 0,152 mmol) en DMSO (3 mL) se le añadió E1 (40 mg, 0,5 mmol) y DIEA (28 mg, 0,3 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 120°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en H2O (50 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se purificó mediante columna (DCM:MeOH=30:1) para darI3(33 mg, 78,57 %) como un sólido blanquecino.

[0202] Paso 3:A una solución deI3(33 mg, 0,093 mmol) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (19 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (15 mL) y H2O (15 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (DCM:MeOH = 30:1) para darI4(20 mg, 91,82%) como un sólido marrón.

[0203] Paso 4:A una solución deI4(20 mg, 0,079 mmol) en AcOH (2 mL), se añadió MeCN (2 mL) NaBHaCN (13 mg, 0,16 mmol) y CH2O acuoso en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (15 mL) y H2O (15 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna (DCM:MeOH = 30:1) para darI5(12 mg, 91,82 %) un sólido blanquecino.

[0204] Paso 5:Una mezcla deI5(12 mg, 0,045 mmol), Pin2B2 (20 mg, 0,13 mmol), PdCh(dppf) (3 mg, 0,004 mmol) y AcOH (6 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (15 mL) y H2O (15 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre27Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (DCM:MeOH = 30:1) para darI6(15 mg, 56,07%) como un sólido blanco.

[0205]El método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo que se muestra en la FIG. 11.

[0206]Una mezcla de material de partida (1 eq.), intermedio de boronato (1,2 eq.), PdCh(dtdppf) (1 eq.), K2CO3(3 eq.)) en 1,4-dioxano/H2O (2,5:1, v/v, 0,035 M) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM y H2O, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el producto de acoplamiento deseado.

[0207]Ejemplo representativo que utiliza el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo que se muestra en la FIG. 12.

[0208]Una mezcla deB5(2 g, 4,87 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (888 mg, 5,844 mmol), PdCh(dtdppf) (318 mg, 4,87 mmol), K2CO3P g, 14,61 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (100 mL/40 mL) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (500 mL) y H2O (500 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el producto (1,22 g, 57,07%) como un sólido blanco.RMN1H (400 MHz, DMSO)89,09 (d,J= 42,0, 1,9 Hz, 1H), 8,98 (d,J= 26,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 - 8,61 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 - 8,19 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 5,57 - 5,25 (m, 1H), 3,69 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 33,2 Hz, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,11 (d,J =11,2 Hz, 1H), 2,94 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,73-2,53 (m, 1H), 2,42 (d,J= 32,4, 16,4 Hz, 4H), 2,11 -1,92 (m, 1H)). CL-EM: (ESI) m/z=410,1 [M+H]+.

[0209]Método general para la separación quiral del producto racémico1-13mostrado en la FIG. 13.

[0210]La muestra se disolvió en aproximadamente 150 ml de EtOH y se inyectó cada 7 mL utilizando una columna Chiral Pre-SFC (Waters SFC 150, columna DAICELCHIRALPAK®AS SFC de 250*25 mm 10 pm) para separar los enantiómeros (columna supercrítica COz:EtOH 55:45 a caudal de 70 g/min y longitud de onda de 214 nm para monitorear).

[0211]Ejemplo representativo que utiliza el método general para la separación quiral del producto racémico mostrado en la FIG. 14.

[0212]Siga el método general para la separación quiral del producto racémico, 1,22 g de 1 -(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona dio (R)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil8-(piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (500 mg, 99% de sólidos amarillos),RMN 1H (400 MHz, DMSO)8 9,09 (d,J= 42,0, 1,9 Hz, 1H), 8,98 (d,J= 26,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 - 8,61 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 - 8,19 (m, 1H), 8,18 (d,J=8,8 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 5,57 - 5,25 (m, 1H), 3,69 (d,J =4,0 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 33,2 Hz, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,73-2,53 (m, 1H), 2,42 (d,J= 32,4, 16,4 Hz, 4H), 2,11 -1,92 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z=410,1 [M+H] SFC: 99% y (S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (504 mg, 99,03 % de sólido amarillo),RMN 1H (400 MHz, DMSO)89,09 (d,J= 42,0, 1,9 Hz, 1H), 8,98 (d,J= 26,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 - 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 -8,19 (m, 1H), 8,18 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 5,57 - 5,24 (m, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 3,56 (d,J= 33,2 Hz, 3H), 3,44 -3,34 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 (d,J =12,0 Hz, 1H), 2,73-2,53 (m, 1H), 2,42 (dd,J= 32,4, 16,4 Hz, 4H), 2,11 -1,93 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 410,1 [M+H] SFC: 99 %.

Ejemplo 2

Síntesis del compuesto1mostrado en la FIG. 15: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0213]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deB5(2 g, 4,87 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (888 mg, 5,844 mmol), PdCh(dtdppf)(318 mg, 4,87 mmol) y K2CO3 (2 g, 14,61 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (100 mL/40 mL) dieron el compuesto 1 (1,2 g, 56,07 %) en forma de un sólido blanco.RMN 1H (400 MHz, DMSO)88,94 (d,J= 25,6 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (dd,J= 39,6, 2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 - 8,10 (m, 2H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,01 (dd,J=18,8, 8,8 Hz, 1H), 5,45-5,25 (m, 1H), 3,94 (d,J=4,8 Hz, 3H), 3,73 -3.61 (m, 1H), 3,56 (d,J= 33,2 Hz, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,15 - 2,87 (m, 1H), 2,72 - 2,53 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,10 -1,91 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 440,1 [M+H]+

Ejemplo 3

Síntesis del compuesto 2 mostrado en la FIG. 16: síntesis de (R/S)-1-(1-etil-3,3-difluoropiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0214]A una mezcla deD7(100 mg, 0,24 mmol) en acetaldehído (10 mL) se le añadió NaBHaCN (18 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a 30°C durante 5 horas. A la mezcla se le añadió H2O (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) y después la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:Me-OH = 30:1) para dar el compuesto 2 (10 mg, 9,38%) en forma de un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z=454,0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 - 8,89 (m, 1H), 8,80 (s, 0,4H), 8,75 - 8,61 (m, 1H), 8,39 (s, 0,5H), 8,25 -8,11 (m, 2H), 8,04 -7,91 (m, 1H), 7,05 - 6,90 (m, 1H), 5,55 - 5,24 (m, 1H), 3,93 (d,J= 8,0 Hz, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 0,3H), 3,60 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 3,20 (d,J =8,0 Hz, 0,7H), 3,04 (d,J=8,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,10 -1,93 (m, 1H), 1,16 -1,04 (m, 3H).

Ejemplo 4

Síntesis del compuesto 3 mostrado en la FIG. 17: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0215]A una solución deD7(100 mg, 0,24 mmol) en propan-2-ona (10 mL) se le añadió NaBHaCN (22 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 5 horas. A la mezcla se le añadió H2O (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) y después la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el compuesto3(10 mg, 9,74%) como un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z=468,2 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 -8,89 (m, 1H), 8,80 (s, 0,5H), 8,73 -8,60 (m, 1H), 8,39 (s, 0,5H), 8,22 -8,09 (m, 2H), 8,02 - 7,90 (m, 1H), 7,04 -6,89 (m, 1H), 5,52 -5,19 (m, 1H), 3,95 -3,88 (m, 3H), 3,61 - 3,35 (m, 4H), 3,15 -2,53 (m, 5H), 2,09 -1,93 (m, 1H), 1,05 (d, J = 8,0 Hz, 6H).

Ejemplo 5

Síntesis del compuesto4mostrado en la FIG. 18: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0216]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deB5(2 g, 4,87 mmol), ácido (6-etoxipiridin-3-il)borónico (970 mg, 5,844 mmol), PdCh(dtdppf)(318 mg, 0,49 mmol) y K2CO3 (2 g, 14,61 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (100 mL/40 mL) dieron el compuesto4(1,3 g, 59,1%) como un sólido blanco. CL-<e>M: (ESI) m/z=454,1 [M+H]+,RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 89,03 - 8,95 (m, 1H), 8,79 (s, 0,35H), 88,74 - 8,53 (m, 1H), 8 8,44 - 8,33 (m, 1H), 8,30 - 8,06 (m, 2H), 8,05 - 7,85 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 5,58 - 5,20 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,74 -3.62 (m, 0,57H), 3,62 -3,42 (m, 3H), 3,45 - 3,36 (m, 0,47H), 3,17 -2,93 (m, 2H), 2,74 -2,56 (m, 1H), 2,49 -2,29 (m, 4H), 2,13 -1,96 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).

Ejemplo 6

Síntesis del compuesto5mostrado en la FIG. 19: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-fluoro-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0217]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deC5

(150 mg, 0,35 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (70 mg, 0,46 mmol), PdCh(dtdppf)(14 mg, 0,02 mmol), K2CO3

(145 mg, 1,05 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (4 mL/0,8 mL) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en H2O (20 mL), se extrajo con DCM (45 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Pre-HPLC(FA) para dar el compuesto5(79,2 mg, 49,4%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,98 (d,J=27,3 Hz, 1H), 8,72

(d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,63 -8,13 (m, 2H), 8,17 - 7,95 (m, 1H), 7,93 (d,J=12,2 Hz, 1H), 7,11 -6,86 (m, 1H), 5,49 -5,24 (m,

1H), 3,94 (d,J=5,6 Hz, 3H), 3,68 -3,35 (m, 4H)), 3,08 (d,J=10,8 Hz, 1H), 2,99 -2,57 (m, 2H), 2,48 -2,17 (m, 4H), 2,08 -1,79 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z= 458,3 [M+H]+.

Ejemplo 7

Síntesis del compuesto 6 mostrado en la FIG. 20: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0218]A una solución deD7(100 mg, 0,24 mmol) en ACN (20 mL) se agitó a 28 °C, se añadió K2CO3 (71,4 mg, 0,52 mmol) a la mezcla y se agitó a 28 °C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota CD3I (51 mg, 0,35 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió

H2O (10 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el compuesto 6 (2,6 mg, 2,5%) en forma de un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z = 442,2 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 - 8,89 (m, 1H), 8,80 (s, 0,3H), 8,75 -8,61 (m, 1H), 8,38 (s, 0,7H), 8,25 - 8,11 (m, 2H), 8,05 - 7,91

(m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 5,55 - 5,24 (m, 1H), 3,94 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 0,6H), 3,60 (s, 1H), 3,51 (s, 2H),

3,43 -3,38 (m, 0,4H), 3,15 -3,06 (m, 0,4H), 2,99 -2,90 (m, 1H), 2,64 -2,54 (m, 0,6H), 2,45 -2,38 (m, 1H), 2,08 -1,93 (m,

1H), 1,23 (s, 1H).

Ejemplo 8

Síntesis del compuesto 7 mostrado en la FIG. 21: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0219]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deB5

(100 mg, 0,24 mmol), ácido (6-isopropoxipiridin-3-il)borónico (52,8 mg, 0,29 mmol), PdCh(dtdppf)(16 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (89 mg, 0,73 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (10 mL/4 mL) dieron el compuesto 7 (10,6 mg, 9,4%) como un sólido blanco. CLEM: (ESI) m/z = 468,2 [M+H]+.RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 88,99 - 8,89 (m, 1H), 8,91 - 8,77 (m, 0,35H),

8,73 - 8,57 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 - 8,07 (m, 2H), 8,05 - 7,90 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 5,52 - 5,26 (m, 2H), 3,66 -3,62 (m, 0,5H), 3,61 - 3,49 (m, 3H)), 3,45 - 3,37 (m, 0,5H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 3H), 2,36 - 2,31 (m, 2H),

2,10 -1,91 (m, 1H), 1,36 -1,31 (m, 6H).

Ejemplo 9

Síntesis del compuesto 8 mostrado en la FIG. 22: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0220]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, a una mezcla de

B5(300 mg, 0,73 mmol) yG2(181 mg, 0,73 mmol) en dioxano/H2O (10 mL/2 mL) se le añadió Pd(dtbpf)Ch (53 mg, 0,073 mmol) y K2CO3 (302 mg, 2,19 mmol) para dar el compuesto 8 (321 mg, 97%). Rm N 1H (400 MHz, MeOD) 88,88 - 8,75

(m, 1H), 8,53 (dd, J = 41,6, 2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 - 7,87 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 19,9, 9,0 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 26,8, 8,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (d, J = 29,6 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 3,10 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,75 -2,50 (m, 2H), 2,43 (d, J = 18,8 Hz, 3H), 2,08 (d, J = 13,5 Hz, 1H). CL-EM:

(ESI) m/z = 452, 453 [M+H]+

Ejemplo 10

Síntesis del compuesto9mostrado en la FIG. 23: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(metil-d3)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0221]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla de

B5'(100 mg, 0,24 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (44 mg, 0,29 mmol), PdCh(dtdppf)(31,8 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (200 mg, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (100 mL/40 mL) dieron el compuesto9(10 mg, 9,36 %) como un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z = 443,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 - 8,89 (m, 1H), 8,80 (s, 0,3H), 8,74 - 8,61

(m, 1H), 8,38 (s, 0,7H), 8,22 - 8,09 (m, 2H), 8,02 - 7,90 (m, 1H), 7,07 - 6,94 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 3H), 3,71 - 3,59 (m,

1H), 3,44 - 3,38 (m, 0,6H), 3,15 - 3,06 (m, 0,4H), 3,0 - 2,86 (m, 1H), 2,78 - 2,54 (m, 1H), 2,47 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,09 -1,92 (m, 1H).

Ejemplo 11

Síntesis del compuesto10mostrado en la FIG. 24: síntesis de (R/S)-8-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0222]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla de B5 (200 mg, 0,47 mmol), E3 (152 mg, 0,58 mmol), PdCh(dtdppf) (32 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (130 mg, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (10 mL/4 mL) dio el compuesto 10 (10 mg, 4,42 %) en forma de un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z = 466,2 [M+H]+.RMN1H(400 MHz, DMSO-de) 88,99 - 8,90 (m, 1H), 8,93 - 8,77 (m, 0,35H), 8,76 - 8,62 (m, 1H), 8,45 - 8,33 (m, 1,3H), 8,29 - 8,10 (m, 2H), 8,05 - 7,91 (m, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 1H), 5,57 - 5,23 (m, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 0,5H), 2,97 -2,89 (m, 1H), 2,72 - 2,54 (m, 0,5H), 2,47 -2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,09 -1,92 (m, 1H), 0,95 - 0,77 (m, 2H), 0,74 - 0,66 (m, 2H).

Ejemplo 12

Síntesis del compuesto11mostrado en la FIG. 25: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperldin-4-il)-8-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-ilo)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0223]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, se añadió una mezcla deH2 (359 mg, 1,18 mmol) yB5(335 mg, 0,815 mmol) en dioxano/H2O (10 mL/2 mL) K2CO3(337 mg, 2,445 mmol) para dar el compuesto 11 (160 mg, 38,7%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,81 (dd, J = 18,5, 3,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 35,7, 33,3 Hz, 2H), 8,18 -8,07 (m, 1H), 8,02 -7,83 (m, 2H), 6,67 -6,53 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 25,5, 11,6 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 - 3,73 (m, 3H), 3,62 (dd, J = 31,4, 2,3 Hz, 3H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 28,2, 12,3 Hz, 1H), 2,53 - 2,36 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,08 (d, J = 13,7 Hz, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 507, 508 [M+H]+.

Ejemplo 13

Síntesis del compuesto12mostrado en la FIG. 26: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-8-(6-(metoxid3)piridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0224]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deF3(200 mg, 0,84 mmol),B5(287 mg, 0,70 mmol), PdCh(dtdppf) (31 mg, 4,87 mmol) y K2CO3 (347 mg, 2,52 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (10 mL/4 mL) dio el compuesto12(10 mg, 3,2%) como un sólido blanco. CL-EM: (ESI) m/z = 443,0 [M+H]+.

RMN1H(400 MHz, DMSO-de) 88,98 - 8,94 (m, 1H), 8,70 - 8,54 (s, 0,41H), 8,33 - 8,25 (m, 1H), 8,23 (s, 0,56H), 8,14 -8,06 (m, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 6,64 - 6,52 (m, 1H), 5,50 - 5,22 (m, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 0,54H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,88 - 2,55 (m, 1,5H), 2,46 (s, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H)), 2,35 (s, 2H), 2,09 -1,93 (m, 1H), 1,38 (s, 1H).

Ejemplo 14

Síntesis del compuesto13mostrado en la FIG. 27: síntesis de (R/S)-1-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[0225]Siga el método general para el acoplamiento del intermedio de boronato con bromuro de arilo, una mezcla deI6(15 mg, 0,038 mmol), B5 (12 mg, 0,058 mmol), PdCh(dppf) (3 mg, 0,0038 mmol), Na2CO3(6 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (3 mL/0,5 mL) se desgasificó con N2 dos veces y luego se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de DCM (15 mL) y H2O (15 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (DCM:MeOH = 30:1) para dar el compuesto 13 (2,8 mg, 47,1%) como un sólido blanco.RMN1H (400 MHz, DMSO)8 RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,80 (d,J= 18,3 Hz, 1H), 8,46 (m,J= 32,8, 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 - 7,82 (m, 3H), 6,56 (d,J=18,0, 8,8 Hz, 1H), 5,40 (d,J=26,0, 10,4 Hz, 1H), 4,97 (t,J=4,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,62 (d,J=31,2 Hz, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,15 -3,03 (m, 2H), 2,89 (d,J=10,8, 4,8 Hz, 1H), 2,64 (d,J=28,0, 12,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 2,16 (d, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,98 -1,85 (m, 1H). CL-EM: (ESI) m/z = 520,6 [M+H]+

Ejemplo 14

[0226]Siga el método general para la separación quiral del producto racémico1-13para obtener el producto enantiopuro14-41a continuación:

Ejemplo 12. Datos biológicos

[0227]La fosforilación de la proteína ATM usando células MCF-7 se detectó usando ODYSSEY CLx (LI-COR); se sembraron aproximadamente 25 uL de células en cada placa de 384 pocillos en blanco, 24 horas más tarde, se añadió el compuesto diluido proporcionalmente y etopósido utilizando una herramienta de alfiler y se incubaron a 37 °C durante 1 h y luego las células se fijaron añadiendo 25 ul de paraformaldehído al 8% durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células se permeabilizaron con PBS 1X que contenía Triton X-100 al 0,1%, se bloquearon añadiendo 50 pl de tampón de bloqueo Odyssey y se agitaron durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el tampón de bloqueo, se añadieron 20 pl de anticuerpo anti-pKAP1 y los anticuerpos anti-pKAP1 se incubaron durante la noche a 4 grados en un agitador suave. Se agregaron 20 pl de solución de anticuerpo secundario (IRDye 800CW de cabra anti-IgG de conejo) que contenía el tinte de ADN DRAQ5 (1/4000) a cada pocillo de la placa, se diluyeron en tampón de bloqueo con Tween-20 al 0,1% (1/5000) y se incubaron los anticuerpos secundarios. durante 1 hora. La solución se lavó y se eliminó. Escanee la placa inmediatamente usando ODYSSEY CLx (LI-COR) para la inhibición de la fosforilación de la proteína ATM.

[0228]En la inhibición celular de la fosforilación de ATM, los compuestos de la presente invención son eficaces para inhibir la señalización de pATM en MCF-7 y, por tanto, tienen la capacidad potencial de superar la resistencia de la radioterapia o la quimioterapia mediante la reparación del daño del ADN de la proteína ATM.

Tabla 1:Inhibición de pATM de células MCF-7 (la unidad CI50 es nM)

Penetración de la barrera hematoencefálica:

[0229]Para determinar si el compuesto podía cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), se administró el compuesto de prueba a las ratas o ratones. Cuatro horas después de la dosificación, se sacrificaron ratas o ratones, se recogieron sangre y tejido cerebral y se analizó la concentración del compuesto de prueba. La permeación cerebral se define como la relación entre la concentración del compuesto en el tejido cerebral y la concentración en el plasma. La glicoproteína P y la BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) son las proteínas de eflujo de la barrera hematoencefálica; el sustrato de la glicoproteína P (relación de eflujo > 1,5) y/o el sustrato de BCRP (relación de eflujo > 1,5) salen del cerebro.

Tabla 2:Penetración de la barrera hematoencefálica

[0230]En el ensayo de penetración cerebral, la relación entre la concentración del compuesto de la presente invención (compuesto1-41)en el tejido cerebral y la concentración en plasma es superior al 30% y no es un sustrato de glicoproteína P ni un sustrato de BCRP, han cruzado la barrera hematoencefálica, por lo que tienen el potencial de lograr concentraciones de plasma eficaces en el cerebro para el tratamiento y/o prevención de metástasis cerebrales cancerosas, metástasis meníngeas, glioma, glioblastoma, DIPG y otras enfermedades del sistema nervioso central.

Susceptibilidad a la aldehído oxidasa:

[0231]Aldehído oxidasa humana (hAOX), una enzima citosólica metabolizadora de fármacos expresada en el hígado humano que, de manera similar a las CYP, contribuye a una cantidad significativa de oxidación de los derivados de quinolina, pero actúa en ausencia del cofactor NADPH. Los fármacos que son sustratos de AOX a menudo presentan una alta eliminación metabólica, lo que da como resultado una baja exposición y, por tanto, una menor eficacia del fármaco en humanos (Lepri et al. PNAS, 2017, págs. E3178-E3187). Los compuestos de la presente invención (compuestos 1-41) no son sustrato de la aldehído oxidasa humana con una vida media larga, por lo que tienen el potencial de lograr eficacia farmacológica eficaz en el cerebro con un aclaramiento metabólico bajo para el tratamiento y/o prevención del cáncer, metástasis cerebrales, metástasis meníngeas, glioma, glioblastoma, DIPG y otras enfermedades del sistema nervioso central.

Tabla 3:Susceptibilidad a la aldehído oxidasa:

[0232]Si bien la presente invención describe varias formas de realización, nuestras formas de realización subyacentes pueden modificarse para proporcionar otras formas de realización que utilicen los compuestos y métodos de la presente invención. Por consiguiente, el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las formas de realización específicas mostradas a modo de ejemplo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que comprende una estructura de fórmula(I),siendo dicho compuesto

en el que R1 se selecciona independientemente entre Oalquilo C1-3, Ocicloalquilo C3-5, Oalquilo deuterado C1-C3, dialquilamina, cicloamina C4-C6 sustituida o diazabicicloamina; R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor; R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado; R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 o alquilo deuterado C1-C3.
2. El compuesto según la reivindicación 1,caracterizado porque, R1 se selecciona independientemente entre metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, metoxi deuterado, dimetilamina, N,N-dimetilazetidina-3-amina o 2-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno o flúor; R3 se selecciona independientemente entre metilo o metilo deuterado; R4 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, isopropilo o metilo deuterado.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2, una sal del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo o un policristal del mismo, y excipientes o ingredientes complementarios farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 para uso como inhibidor de ATM.
5. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o 2, o de la composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la activación de la proteína ATM mediada por ATM.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que dicha proteína es una quinasa mutada en Ataxia-telangiectasia.
7. El uso según la reivindicación 5, en el que el tratamiento es un tratamiento de una enfermedad proliferativa o un cáncer, donde el compuesto de Fórmula(I)se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con radioterapia.
8. El uso según la reivindicación 7, para uso en el tratamiento del cáncer, donde el compuesto de Fórmula(I)se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con al menos una sustancia antitumoral adicional seleccionada del grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino., carboplatino, valrubicina, idarrubicina, doxorrubicina, pirarubicina, irinotecán, topotecán, amrubicina, epirrubicina, etopósido, mitomicina, bendamustina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, melfalán, bleomicina, olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, pamiparib, pembrolizumab, nivoluma segundo, cemiplimab, espartalizumab, sintilimab, tislelizumab, dostarlimab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, AZD1775, VX-970, BAY1895344 y AZD6738.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es glioblastoma, glioma pontino intrínseco difuso, astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, adenoma hipofisario, schwannoma vestibular y meduloblastoma.
10. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula(I),o su sal farmacéuticamente aceptable se administra de forma simultánea, separada o secuencial. con otro tratamiento.