ES2972229T3 - Composiciones farmacéuticas de apremilast - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas de apremilast utilizadas para el tratamiento de la psoriasis y/o la artritis psoriásica. Se refiere además a procesos de preparación de las composiciones y al método de uso de estas composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas de apremilast
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas para el tratamiento de la psoriasis y/o la artropatía psoriásica. Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía en la presente descripción se han de interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Antecedentes de la invención
El apremilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). El apremilast se conoce químicamente como N-[2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-isoin-dol-4-il]acetamida, que tiene la estructura química que se indica a continuación:
Apremilast
El apremilast actualmente está disponible únicamente como formulación oral, comercializado por Celgene Corp, con el nombre comercial de OTEZLA®. Los comprimidos de OTEZLA® se presentan en concentraciones de 10, 20 y 30 mg para administración oral. Los comprimidos de OTEZLA® están indicados (1) para el tratamiento de pacientes con artropatía psoriásica activa y (2) para el tratamiento de pacientes con psoriasis de moderada a extensa que son candidatos a fototerapia o terapia sistémica.
La psoriasis es un trastorno de la piel crónico y no contagioso que se presenta de muchas formas diferentes y puede afectar a cualquier parte del cuerpo. El tipo más frecuente de psoriasis es la psoriasis en placas, que afecta al 80 % de las personas que padecen la enfermedad. La psoriasis en placas se caracteriza por la aparición de manchas de color rojo y lesiones que están cubiertas por una acumulación de células cutáneas que a menudo se denominan escamas y se observan con mayor frecuencia en los codos, las rodillas, el cuero cabelludo y la espalda. La psoriasis se clasifica como leve, moderada o extensa, dependiendo del porcentaje de superficie corporal afectada y la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud (de Estados Unidos), la psoriasis es uno de los trastornos de la piel humana más frecuentes, que afecta a más del 3 % de la población de los Estados Unidos, o más de 5 millones de adultos, de los cuales se considera que más de 1,5 millones tienen una forma de la enfermedad de moderada a extensa. Aunque la psoriasis no es mortal, afecta negativamente a la calidad de vida en un grado similar a las cardiopatías y la artritis (Rappet al.1999). Además, entre el 10 y el 30 % de los pacientes con psoriasis también desarrollan una forma de artritis-artropatía psoriásica, que daña el hueso y el tejido conjuntivo alrededor de las articulaciones. Adicionalmente, los mediadores la inflamación asociados a la psoriasis pueden aumentar el riesgo de obesidad, diabetes, trombosis y ateroesclerosis (Davidoviciet al.2010).
El documento WO2012/121988 A2 se refiere a un método de tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades relacionadas, tales como dermatomiositis, prurigo nodular, piodermia gangrenosa, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosácea, liquen plano, arteritis de células gigantes, síndrome de Sjogren, gota, prostatitis crónica, uveítis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial, usando compuestos de isoindolina. Los compuestos de isoindolina divulgados en el documento incluyen apremilast, entre otros, perono hay divulgación.
El documento US2007/155791 A1 divulga la administración tópica de composiciones que comprenden compuestos de aminoisoindolina (incluyendo apremilast) para el tratamiento del lupus cutáneo en seres humanos y, además, ejemplifica diversas composiciones tópicas que comprenden los dichos compuestos de aminoisoindolina.
Wittmanet al.divulgan diversas aplicaciones de los inhibidores de la PDE4, diversas vías y mecanismos de acción para tratar la psoriasis y otras afecciones dermatológicas. A pesar de que sugiere que se evalúe la terapia tópica de apremilast, la divulgación, en cambio, únicamente enseña la terapia oral y sus efectos prometedores.
No obstante, el apremilast está disponible como terapia oral eficaz para la psoriasis; una composición de comprimido oral es menos adecuada para pacientes que tienen dificultad para tragar o cuyos efectos indeseables gastrointestinales no se reducen incluso después del ajuste de la dosis oral sugerida. Por tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica eficaz de apremilast adecuada para administración tópica que supere los problemas asociados a las composiciones orales.
Objeto de la invención
Por lo tanto, un objeto de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica segura y eficaz que comprenda apremilast, adecuada para administración tópica.
Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica tópica que comprenda apremilast, eficaz en el tratamiento de la psoriasis.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un método sencillo para la preparación de una composición farmacéutica tópica que comprenda apremilast.
Sumario de la invención
Los inventores desarrollaron una composición novedosa diseñada para aplicación tópica que comprende apremilast como principio activo y, sorprendentemente, descubrieron que la composición trataba eficazmente la psoriasis sin producir ninguno de los efectos indeseables negativos asociados a la administración oral, tal como se describe en la técnica anterior. Por tanto, el método actualmente divulgado proporciona un medio de tratamiento de la psoriasis que es cosméticamente aceptable, eficaz y fácil de aplicar.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de apremilast adecuada para administración tópica que tiene la actividad farmacológica deseada y menos efectos indeseables.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de apremilast y un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a métodos de tratamiento de la psoriasis mediante la aplicación tópica en una zona epidérmica afectada de un sujeto de una forma farmacéutica tópica que comprende apremilast; y la continuación de la administración hasta que desaparecen los síntomas de la psoriasis.
En otro aspecto, la presente invención expone un proceso seguro y comercialmente viable para la preparación de una composición tópica de apremilast que es suficientemente estable para proporcionar una vida útil aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Figura -1 : control rasurado de ratones
Figura - 2: control de imiquamod
Figura - 3: ratones tratados con el producto de ensayo
Figura - 4: gráfico que representa el alcance de los síntomas de psoriasis inducidos después de la aplicación de imiquamod
Figura - 5: gráfico que representa el grado de disminución de los síntomas de la psoriasis tras la aplicación del ensayo de 5 mg
Figura - 6: gráfico que representa el grado de disminución de los síntomas de la psoriasis tras la aplicación del ensayo de 50 mg
Figura - 7: gráfico que representa el grado de disminución de los síntomas de la psoriasis tras la aplicación del ensayo de 100 mg
Figura - 8: gráfico que representa el grado de disminución de los síntomas de la psoriasis tras la administración de una suspensión oral
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha hallado que las composiciones farmacéuticas de apremilast en forma de formulaciones tópicas proporcionan las acciones farmacológicas deseadas y menos efectos indeseables.
Por consiguiente, la presente invención está dirigida a composiciones tópicas que comprenden apremilast como agente activo principal y métodos de uso de las mismas para el tratamiento de la psoriasis. De manera específica, la composición tópica divulgada puede ser una crema, una loción, una pulverización, un aceite, un ungüento, una pasta, un apósito, una solución, un gel u otro tipo de composiciones que se presten por sí mismas a la aplicación tópica.
En una realización, la invención está dirigida a una composición tópica para el tratamiento de la psoriasis que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de apremilast y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad necesaria para paliar al menos un síntoma de la psoriasis. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para tratar (es decir, aliviar o reducir) al menos uno de: prurito/excoriación, enrojecimiento, inflamación, agrietamiento, descamación, hemorragia, etc. Preferentemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de apremilast comprende entre el 0,5 y el 15 % en peso de la composición, más preferentemente del 2 al 10 %.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más particularmente, en seres humanos.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, potenciador de la penetración o portador con el que se administra un principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético. Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende excipientes comúnmente usados en formulaciones aplicadas por vía tópica (agua, lociones a base de aceite, pulverizaciones, ungüentos, geles, etc.).
Como ejemplo no limitante, un vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender agua, glicerina, vaselina, ácido esteárico, estearato de glicol, dimeticona, isoestearato de isopropilo, almidón de tapioca, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, silicato de magnesio y aluminio, carbómero, brasilato de etileno, trietanolamina, EDTA disódico, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, etanol, biopolímeros (por ejemplo, hialoronato de sodio), liposomas, vehículos de nanopartículas y micropartículas y/o dióxido de titanio. Más preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende dimetilsulfóxido (DMSO), glicerol, propilenglicol, agua de vaselina y uno o más potenciadores de la penetración farmacéuticamente aceptables (promotores de la absorción y/o aceleradores).
En una realización preferida, la composición farmacéutica está en forma de gel, o crema, o ungüento, o solución o pulverización tópica que comprende apremilast y dimetilsulfóxido (DMSO); en una relación de 1:100 a 100:1, preferentemente de 1:10 a 10:1.
Típicamente, las composiciones tópicas de la invención comprenden potenciadores de la penetración en la piel, tensioactivos farmacéuticos y potenciadores de la solubilidad, componentes de fase oleosa, componentes de fase acuosa, emulsionantes, hidratantes, antioxidantes, vitaminas, lubricantes, conservantes, estabilizantes y otros ingredientes.
Los potenciadores de la penetración en la piel disminuyen reversiblemente la resistencia de la barrera de la piel, lo que aumenta la cantidad de apremilast absorbido. Preferentemente, los potenciadores de la penetración en la piel incluyen, pero sin limitación, sulfóxidos (por ejemplo, DMSO), azonas (por ejemplo, laurocapram), pirrolidonas (por ejemplo, 2-pirrolidona), alcoholes y alcanoles (por ejemplo, etanol, decanol, etc.), ácido oleico (y derivados del mismo), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol laurílico), ésteres de ácidos grasos, ácidos grasos, éteres de alcoholes grasos (por ejemplo, EO-2-oleil éter), terpenos y productos biológicos (por ejemplo, lecitina).
Los tensioactivos farmacéuticos o potenciadores de la solubilidad incluyen, pero sin limitación, alcohol laurílico, polioxietilen éter, monoestearato de polioxietilen glicerol, polihidrocarburo de oxígeno de éster de ácido esteárico, éster de polietilenglicol de succinato de vitamina E, ésteres de sorbitán, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, poloxámero, ésteres orgánicos (por ejemplo, acetato de etileno) y polidinitrato de colina 80 (es decir, Tween 80 o su mezcla). En una realización preferida, los tensioactivos farmacéuticos o potenciadores de la solubilidad incluyen DMSO, polivinilpirrolidonas, poliéster (40) de oxígeno de hidrocarburo de ácido esteárico, polioxietilen éter (23) de alcohol laurílico, éster de polietilenglicol de succinato de vitamina E, acetato de etileno y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40) (y sus mezclas, es decir, estearato de polioxi (40)). No obstante, en una realización más preferida, los tensioactivos farmacéuticos o mejoradores de la solubilidad incluyen laurilsulfato de sodio y ésteres de sorbitán.
La fase oleosa adecuada puede incluir, pero sin limitación, monoacetato de glicerilo, diacetato de glicerol, triacetato de glicerilo, ácido esteárico, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de cacahuete, ácido palmítico, aceite de palma, aceite de girasol, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, ácido oleico, triglicéridos de cadena media, triglicérido de un solo decano, grasa animal (por ejemplo, lanolina), aceites minerales, parafina, cera de abejas, vaselina, hidrocarburos, vaselina y mezclas de los mismos.
Los componentes de la fase acuosa incluyen, pero sin limitación, agua desionizada, gelatina de glicerol, derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel PH 101)), y polietilenglicol (de PEG 300 a PEG 6000) y mezclas de los mismos.
Los emulsionantes incluyen, pero sin limitación, alcohol oleílico, oleil éter de polioxietileno, estearato de PEG-40, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-30, estearato de glicerilo, estearato de p EG-100, miristato de metilo, miristato de isopropilo, Arlacel 165, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, esteareth-2 y esteareth-20, dimeticona copoliol, polisorbato 20 (Tween 20), cera de cetil ésteres, polisorbato 40 (Tween 40), polisorbato 60 (Tween 60), polisorbato 80 (Tween 80), lauramida DEA, cocamida DEA y cocamida MEA, fosfolípido PTC, alginato, carragenano, glucato DO, metilcelulosa, alcohol polivinílico, carbopol y carbómero. Preferentemente, los emulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en alcohol cetoestearílico, ácido esteárico, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, trietanolamina y silicato de magnesio y aluminio.
Los hidratantes incluyen, pero sin limitación, glicerol, propilenglicol y sorbitol.
Los antioxidantes incluyen, pero sin limitación, antioxidantes solubles en agua, antioxidantes solubles en lípidos, vitamina C, palmitato de vitamina C, galato de propilo, vitamina E (tocoferol), ferc-butil éter-hidroxibenzoato de hinojo, 2,6 di-ferc-butil-p-cresol, BHA, BHT o mezclas de uno o más antioxidantes.
Los lubricantes incluyen, pero sin limitación, urea, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol y gel de sílice en polvo.
Los conservantes incluyen, pero sin limitación, cloro-m-cresol, ácido cítrico, edetato disódico, alcohol etoxilado, glicerina, 1,2,6-hexanotriol, metilparabeno, parabenos, potasio, sorbato, galato de propilo, propilenglicol, propilparabeno, bisulfato de sodio, citrato de sodio, butilparabeno, metabisulfito de sodio, clorocresol, ácido sórbico, ácido tánico, estearato de zinc, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido benzoico, ácido salicílico, propilparabeno, alcohol diclorobencílico, formaldehído, alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, ácido ascórbico, palmitato fenol de ascorbilo, m-cresol, bisfenol, cetrimida, cloruro de benzalconio, ácido sórbico, fenoxietanol y peróxido de benzoílo. Preferentemente, los conservantes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxiletilbenceno, hidroximetilbenceno, fenoxietanol, clorocresol, propilparabeno y metilparabeno.
En una realización de la invención, la composición tópica de la presente invención tiene excipientes que ayudan al ajuste del pH de la composición. Las composiciones farmacéuticas tópicas de la invención tienen un pH en el intervalo fisiológico de 3 a 8.
Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen muchos ácidos, bases y tampones farmacéuticamente aceptables. Los ácidos adecuados pueden incluir uno o más de ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido láctico. Las bases adecuadas pueden incluir uno o más de dietanolamina, trietanolamina e hidróxido de sodio. Los tampones adecuados pueden incluir fosfatos, tales como fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, lactatos y citratos.
Los estabilizantes adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes quelantes y alcoholes estearílicos.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, excipientes para proporcionar una mejor sensación a la piel y una menor irritación de la piel. Las composiciones pueden contener, además, excipientes adicionales que potencien las propiedades estéticas de la composición, como agentes colorantes y aromatizantes.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a métodos de tratamiento de la psoriasis mediante la aplicación tópica en una zona epidérmica afectada de un sujeto de una forma farmacéutica tópica que comprende apremilast; y la continuación de la administración hasta que desaparecen los síntomas de la psoriasis.
Por consiguiente, en otra realización, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis que comprende las etapas de aplicar por vía tópica una composición que comprende apremilast dentro de un vehículo farmacéuticamente aceptable en una zona epidérmica afectada de un sujeto que padece psoriasis. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "zona epidérmica afectada" se refiere a aquellas manchas de piel que presentan indicadores frecuentes de psoriasis, incluyendo inflamación, eritema, hiperproliferación, agrietamiento, descamación y hemorragia.
Adicionalmente, el método está dirigido al tratamiento de un tipo de psoriasis seleccionado del grupo que consiste en psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa y psoriasis eritrodérmica. Lo más preferentemente, el método está dirigido al tratamiento de la psoriasis en placas. De manera adicional, el sujeto que padece psoriasis es un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, cerdo, vaca, caballo, perro, gato, etc.) y, lo más preferentemente, el sujeto es un ser humano.
En los estudios realizados hasta ahora (véase el Ejemplo 8), no se han observado efectos indeseables. Por tanto, los métodos divulgados en el presente documento representan una terapia de primera o segunda línea muy deseable para el tratamiento de la psoriasis. Por tanto, en una realización preferida, el método está dirigido al tratamiento de la psoriasis leve, moderada o extensa y, más preferentemente, está dirigido al tratamiento de la psoriasis moderada o extensa.
En otro aspecto, la presente invención expone un proceso seguro y comercialmente viable para la preparación de una composición tópica de apremilast que es suficientemente estable para proporcionar una vida útil aceptable.
Por tanto, en otra realización, la presente invención está dirigida a métodos de preparación de composiciones farmacéuticas de apremilast, adecuadas para administración tópica y eficaces en el tratamiento de la psoriasis. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar a través de cualquiera de los procesos y las técnicas conocidos en la técnica. El inventor ha diseñado diferentes procedimientos de formulación y diversidades de excipientes de las fases oleosa y acuosa, tensioactivos y potenciadores de la solubilidad y emulsionantes con el fin de desarrollar composiciones estables, uniformes y cosméticamente aceptables.
Los principios, las realizaciones preferidas y los modos de operación de la presente invención se han descrito en la memoria descriptiva anterior. La invención que se pretende proteger en el presente documento, sin embargo, no se ha de interpretar limitada a las formas particulares divulgadas, dado que estas se han de considerar como ilustrativas más que restrictivas. Aquellos expertos en la materia pueden realizar variaciones y cambios, sin apartarse de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero no se deben considerar limitantes de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación
a) Se pesa aproximadamente el 100 % del DMSO en un recipiente de acero inoxidable; se añaden propilenglicol y polietilenglicol 400 y se agitan con un mezclador de hélice.
b) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade Ap01 a la etapa a) y se mezcla hasta que se disuelve. c) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade Carbopol® 941 a la etapa b) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme y libre de grumos.
d) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente el 80 % de glicerina a la etapa c) y se mezcla el contenido a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme.
e) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade suficiente agente de ajuste del pH a la mezcla para lograr un pH de 5,0 a 6,0.
f) Se añade la glicerina restante y se mezcla hasta que se logra una dispersión uniforme.
g) La dispersión se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 2: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación
a) Se pesa aproximadamente el 100 % del DMSO en un recipiente de acero inoxidable; se añaden propilenglicol y polietilenglicol 400 y se agitan con un mezclador de hélice.
b) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade Ap01 a la etapa a) y se mezcla hasta que se disuelve. c) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade Carbopol® 941 a la etapa b) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme y libre de grumos.
d) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente el 80 % de glicerina a la etapa c) y se mezcla el contenido a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme.
e) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade suficiente agente de ajuste del pH a la mezcla para lograr un pH de 5,0 a 6,0.
f) Se añade la glicerina restante y se mezcla hasta que se logra una dispersión uniforme.
g) La dispersión se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 3: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación:
a) Se añaden parafina blanda de color blanco y sesquioleato de sorbitán a un recipiente de fusión y el contenido se funde a 75 °C.
b) La mezcla de la etapa (a) se transfiere a un Becomix y el contenido se mezcla a 10 rpm y se enfría hasta 50 °C. c) Se disuelve Ap01 en DMSO en un recipiente aparte. La solución se dispersa en parafina líquida mantenida a 60 °C usando un baño de agua y el contenido se homogeneiza usando un homogeneizador.
d) Se agita continuamente de la etapa c) a la etapa b) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme.
e) La dispersión se homogeneiza al vacío a 0,04-0,06 MPa (0,4-0,6 bar) a 10 rpm.
f) La dispersión se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 4: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación:
a) Se añaden parafina blanda de color blanco y cera microcristalina a un recipiente de fusión y se funden mediante calentamiento hasta 70 °C.
b) La mezcla se transfiere a un Becomix y se mantiene a 40 °C - 45 °C.
c) Con agitación continua, se añade alcohol oleílico a la base obtenida en la etapa a) y se mantiene a 40 °C - 45 °C. d) Se disuelve Ap01 en DMSO, y se añade a la masa fundida obtenida en la etapa b) y se homogeneiza durante 5 minutos.
e) Se deja que el producto de la etapa (d) se enfríe hasta 30 °C y se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 5: composición tópica de apremilast
continuación
Proceso de fabricación:
a) Se añaden alcohol estearílico y vaselina blanca en un baño de vapor en un recipiente de fusión y se calientan hasta aproximadamente 75 °C.
b) Se disuelve Ap01 en DMSO; y los demás ingredientes en agua purificada; y se calienta hasta aproximadamente 75 °C.
c) Se mezclan todos los ingredientes entre sí y se agita hasta que la mezcla se solidifique.
d) La mezcla se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 6: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación:
a) Se añaden cera de color blanco y cera de cetil éster a un recipiente de fusión y los componentes se funden a 70 °C.
b) Se añade aceite mineral a la mezcla obtenida en la etapa a) y se mezcla adicionalmente hasta que se obtiene una mezcla uniforme.
c) Se disuelve Ap01 en DMSO y se añade a la mezcla obtenida en la etapa b).
d) Se añade agua y borato de sodio a la mezcla de la etapa c).
e) Al tiempo que se continúa la agitación, la fase acuosa se añade lentamente a la fase oleosa.
f) La mezcla se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 7: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación:
a) Se añaden cera de color blanco, alcohol cetoestearílico y monoestearato de glicerilo en un recipiente de fusión y se mezclan continuamente, al tiempo que se calientan hasta 75 °C. Se añade DMSO y se mezcla hasta que quede uniforme.
b) A la mezcla obtenida en la etapa a) se le añade Ap01 y se mantiene la temperatura a 75 °C.
c) Se añaden agua y propilenglicol en un recipiente de fusión y el contenido se calienta hasta 61-65 °C.
d) Se añade clorocresol a la fase acuosa y se mezcla hasta que se obtiene una mezcla uniforme.
e) Se añade lentamente la fase acuosa a la fase oleosa con agitación continua.
f) La mezcla se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 8: composición tópica de apremilast
Proceso de fabricación
a) Se pesa aproximadamente el 100% del DMSO en un recipiente de acero inoxidable; Se le añaden Ap01 y metilparabeno y se mezclan hasta que se disuelve.
b) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente Carbopol 974 P a la etapa a) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme y libre de grumos.
c) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente el 80 % de glicerina a la etapa b) y se mezcla el contenido a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme.
d) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade suficiente agente de ajuste del pH a la mezcla para lograr un pH de 5,0 a 6,0.
e) Se añade la glicerina restante y se mezcla hasta que se logra una dispersión uniforme.
f) La dispersión se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 9: composición tópica de apremilast
a) Se pesa aproximadamente el 100% del DMSO en un recipiente de acero inoxidable; se añaden etanol y metilparabeno y se agita con un mezclador de hélice.
b) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade Ap01 a la etapa a) y se mezcla hasta que se disuelve. c) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente Carbopol 974 P a la etapa b) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme y libre de grumos.
d) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade lentamente el 80 % de glicerina a la etapa c) y se mezcla el contenido a temperatura ambiente hasta que se logra una dispersión uniforme.
e) Al tiempo que se continúa la agitación, se añade suficiente agente de ajuste del pH a la mezcla para lograr un pH de 5,0 a 6,0.
f) Se añade la glicerina restante y se mezcla hasta que se logra una dispersión uniforme.
g) La dispersión se transfiere a un recipiente de almacenamiento y se llena.
Ejemplo 10: estudios preclínicos que usan formulaciones de ensayo
Animal:
El modelo animal usado fueron los Ratones (BALB/c), que se adquirieron a través de Mahaveer Enterprises, y todos los experimentos fueron aprobados por el Comité de Ética de la Investigación institucional.
Protocolo:
a) A los ratones de 8 a 11 semanas se les administró una dosis tópica diaria de 62,5 mg de crema IMQ disponible en el mercado (5 %) (Aldara) en el lomo rasurado durante 5 o 6 días consecutivos; traduciéndose en una dosis diaria de 3,125 mg del compuesto activo. Se determinó empíricamente que esta dosis causa la inflamación de la piel más adecuada y reproducible en ratones.
b) La descamación y la gravedad se observaron todos los días.
c) A fin de puntuar la gravedad de la inflamación de la piel del lomo, se desarrolló un sistema de puntuación objetivo basado en el índice clínico de gravedad y zona de psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés), salvo que, en el caso del modelo de ratón, la zona de piel afectada no se tiene en cuenta en la puntuación global. El eritema, la descamación y el engrasamiento se puntuaron de manera independiente en una escala de 0 a 5:
0: ninguno;
1: leve;
2: moderado;
3: marcado;
4: muy marcado;
5: extenso
d) El nivel de eritema se puntuó usando una tabla de puntuación con tintes rojos. La puntuación acumulada (eritema más descamación más engrosamiento) sirvió como medida de la gravedad de la inflamación (escala 0-5). e) Los animales desarrollados como modelo se separaron en diversos grupos, donde cada grupo contiene tres animales.
f) A continuación, se aplicaron diversas formulaciones preparadas (ensayo con diferente concentración, 5 mg, 50 mg y 100 mg de apremilast) y se administraron durante 5 días consecutivos.
Observaciones:
a) Dos o 3 días después del inicio de la aplicación IMQ, la piel del lomo de los ratones comenzó a mostrar signos de eritema, descamación y engrosamiento. En la Fig. 1, se muestra un ejemplo típico.
b) Las puntuaciones independientes en un experimento representativo se representan en la Fig. 2, en donde, desde los días 2-3 en adelante, la inflamación fue visible, que aumentó continuamente en gravedad hasta el final del experimento.
c) Los ratones rasurados y tratados diariamente con crema de control no mostraron ningún signo de inflamación. d) Las puntuaciones de los ratones individuales en cada grupo fueron consistentemente muy similares en una gran cantidad de experimentos independientes, lo que da como resultado las DE típicas mínimas en la Fig. 2. e) Las formulaciones de ensayo mostraron actividad sobre la psoriasis en comparación con la suspensión oral (representada en las Fig. 4, 5, 6, 7 y 8).
Conclusión:
a) Todas las formulaciones de ensayo mostraron buenos resultados.
b) Las formulaciones de concentraciones de 100 mg y 50 mg han mostrado mejores resultados para revertir la inflamación de tipo psoriasis inducida por el uso de imiquamod (crema IMQ).
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica tópica de apremilast para su uso en el alivio o el retardo de los síntomas de la psoriasis o artropatía psoriásica cuando se administra a un paciente, que comprende:
a. el 0,5-5 % en p/p de apremilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b. un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en donde la relación de apremilast respecto a vehículo en la composición está en el intervalo de 1:100 a 100:1; y en donde el pH de la composición varía de pH 3 a 8.
2. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es para su uso en el alivio o el retardo de los síntomas de la psoriasis, mediante la administración por vía tópica de la composición a un sujeto propenso a la psoriasis.
3. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es para su uso en el alivio o el retardo de los síntomas de la artropatía psoriásica, mediante la administración por vía tópica de la composición a un sujeto propenso a la artropatía psoriásica.
4. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica tópica comprende apremilast y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en dimetilsulfóxido (DMSO), agua, glicerina, vaselina, ácido esteárico, estearato de glicol, dimeticona, isoestearato de isopropilo, almidón de tapioca, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, silicato de magnesio y aluminio, carbómero, brasilato de etileno, trietanolamina, EDTA disódico, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, etanol, biopolímeros, propilenglicol, liposomas, vehículos de nanopartículas y micropartículas y/o uno o más potenciadores de la penetración farmacéuticamente aceptables.
5. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el potenciador de la penetración se selecciona del grupo que consiste en sulfóxido, azonas, pirrolidonas, alcoholes, ácido oleico, glicoles, dimetilformamida, dimetilacetamida, ésteres de ácidos grasos, ácidos grasos, éteres de alcoholes grasos, terpenos y lecitina.
6. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pH de la composición se ajusta usando agentes de ajuste del pH adecuados seleccionados del grupo que comprende ácidos farmacéuticamente aceptables seleccionados de uno o más de ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido láctico; bases seleccionadas de uno o más de dietanolamina, trietanolamina e hidróxido de sodio; y tampones seleccionados de fosfatos, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, lactatos y citratos.
7. La composición farmacéutica tópica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende, además, emulsionantes, vitaminas, conservantes, hidratantes, antioxidantes, estabilizantes y lubricantes.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha relación de apremilast respecto a vehículo es entre 1:10 y 10:1.
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