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ES2968399T3 - Formulación farmacéutica - Google Patents

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ES2968399T3
ES2968399T3 ES18715593T ES18715593T ES2968399T3 ES 2968399 T3 ES2968399 T3 ES 2968399T3 ES 18715593 T ES18715593 T ES 18715593T ES 18715593 T ES18715593 T ES 18715593T ES 2968399 T3 ES2968399 T3 ES 2968399T3
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ES
Spain
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solid dispersion
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
methanol
Prior art date
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Active
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ES18715593T
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Geissler
Martina Jeschke
Patrizia Boniforte
Markus Weigandt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro--(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il) metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como un método para elaborarlo, así como sus usos médicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, así como a un método para elaborar la misma, así como a usos médicos de la misma.
Antecedentes de la invención
Se describe (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol como el Ejemplo 136 en WO 2014/183850, como un miembro de una familia de arilquinazolinas que se ha encontrado que tienen propiedades farmacológicas valiosas. Es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de proteína-cinasas dependientes de ADN (DNA-PK, por sus siglas en inglés) que se produce en una potente inhibición de la alta fosforilación de DNA-PK en líneas de células de cáncer, que se ha demostrado tanto por datosin vitroasí comoin vivo.Por lo tanto se puede usar, en particular, para la sensibilización de células de cáncer a agentes anti cáncer y/o radiación ionizante.
El material genético humano en la forma de ADN se somete constantemente a ataque por especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), que se forman principalmente como subproductos del metabolismo de oxidación. Las ROS son capaces de provocar daño al ADN en la forma de rupturas de hebra individual. Las rupturas de doble hebra (DSB, por sus siglas en inglés) pueden surgir si se presentan en proximidad cercana a rupturas de hebra individual. Además, se pueden provocar rupturas de hebra individual y de doble hebra si la horquilla de replicación de ADN encuentra patrones de base dañados. Adicionalmente, las influencias exógenas, tal como radiación ionizante (por ejemplo, radiación gamma o de partículas), y ciertos medicamentos anticáncer (por ejemplo, bleomicina) son capaces de provocar rupturas de doble hebra de ADN. Las DSB pueden presentarse adicionalmente como intermedias de la recomendación somática, un proceso que es importante para la formación de un sistema inmunitario funcional de todos los vertebrados.
Si no se reparan o se reparan incorrectamente las rupturas de doble hebra de ADN, pueden presentarse mutaciones y/o anormalidades cromosomáticas, que pueden dar como resultado en consecuencia muerte celular. A fin de contrarrestar los peligros severos que resultan de las rupturas de doble hebra de ADN, las células eucarióticas han desarrollado varios mecanismos para prepararlas. Las eucariotas superiores usan predominantemente la llamada unión terminal no homóloga, en la cual la proteína-cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) adopta el papel principal. La proteína-cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) es una proteína-cinasa de serina/treonina que se activa en unión con el ADN. Las investigaciones bioquímicas han mostrado que se activa la DNA-PK de manera más efectiva por la ocurrencia de DSB de ADN. Las líneas celulares cuyos componentes de DNA-PK han mutado y no son funcionales han probado ser sensibles a la radiación (Smith y Jackson, 1999). Las DSB se consideran el tipo más letal de daño al ADN si se dejan sin reparar. El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol tiene pobre solubilidad en agua y fluidos gástricos simulados. También, en una forma amorfa, el compuesto es voluminoso y está electrostáticamente cargado y de esta manera no se presta en sí mismo fácilmente a procesamiento adicional en una formulación sólida. Adicionalmente, la elaboración de una formulación sólida de ingredientes enantioméricos farmacéuticamente activos tiene siempre el riesgo de conversión indeseable del eutómero en el distómero.
Por lo tanto fue el objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol que proporcionaría suficiente biodisponibilidad y estabilidad enantiomérica y un proceso adecuado para su elaboración.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un producto compuesto que comprende una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol se ilustra a continuación:
En tanto que se hace referencia en la presente de principio a fin al (S)-enantiómero del compuesto, se va a entender que el término (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol en el presente contexto se debe considerar como que permite un cierto porcentaje de impureza de distómero, que abarca preferentemente a lo mucho 10% en peso, de manera más preferente a lo mucho 5% en peso, de manera más preferente a lo mucho 2% en peso, de manera mucho más preferente a lo mucho 1% en peso, o menos de impureza de distómero. Cualquier cantidad o peso o porcentaje en peso del (S)-enantiómero, tal como la dispersión o formulación farmacéutica dada en la presente, incluye de esta manera tanto el (S)-enantiómero como cualquier impureza inevitable del (R)-enantiómero. El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, en cualquier forma, se puede referir simplemente como la “sustancia fármaco” en lo siguiente.
El grado de impureza enantiomérica se puede valorar usando HPLC quiral cuantitativa, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 9.
La presente invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende el producto compuesto, métodos para preparar el producto compuesto y métodos para preparar la composición farmacéutica, así como el uso del producto compuesto respectivamente como una composición farmacéutica en el tratamiento de cáncer, ya sea sola o en combinación con radioterapia y/o quimioterapia.
Como se expone anteriormente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un producto compuesto que comprende una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica.
Una dispersión, sólida, como se usa en la presente, se refiere a una sustancia de fármaco, que se dispersa o distribuye en un medio de dispersión, que es una matriz polimérica de acuerdo con la presente invención. Con base en las posibles combinaciones de la sustancia de fármaco y los estados físicos del polímero, la sustancia de fármaco puede ser ya sea cristalina o amorfa y la matriz polimérica también puede ser cristalina y amorfa, dando por resultado cuatro posibles combinaciones: sustancia cristalina de fármaco - polímero cristalino (suspensión sólida); sustancia amorfa de fármaco -polímero amorfo; fármaco cristalino - polímero amorfo; y fármaco amorfo - polímero cristalino. Las realizaciones de ejemplo en la presente se refieren a una sustancia amorfa de fármaco en matriz polimérica. La sustancia amorfa de fármaco se puede dispersar en la forma de (micro) partículas amorfas en una matriz polimérica amorfa, que entonces se refiere como una suspensión amorfa, o se puede dispersar molecularmente en un polímero (cristalino o amorfo) o matriz polimérica para formar una solución sólida. Una “solución sólida” en el sentido de la invención, debe abarcar aún aquellas realizaciones en donde una pequeña porción de la sustancia de fármaco pueda haber salido de solución o permanecer no disuelta, con la condición de que, por ejemplo, al menos aproximadamente 80%, de manera más preferente al menos aproximadamente 90% y de manera más preferente al menos aproximadamente 95% o al menos aproximadamente 99% de la sustancia de fármaco (en volumen) debe estar en el estado molecularmente dispersado. En esta solución sólida, las propiedades físicas o individuales de la sustancia de fármaco no son reconocibles por más tiempo.
De manera más preferente, la dispersión sólida es una solución sólida, es decir, de manera más preferente, la sustancia de fármaco se dispersa molecularmente en la matriz polimérica.
Como será evidente de las realizaciones de ejemplo descritas en la presente, las dispersiones sólidas obtenidas son amorfas.
En tanto que (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol puede estar presente en cualquier forma de sal adecuada, más preferentemente está presente en su forma libre, en lugar de una forma de sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas mencionadas en la descripción de WO 2014/183850.
Cualquier referencia a cantidades o pesos o porcentajes de peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se debe tomar para referirse a cualquier forma libre anhidra de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol (incluyendo distómero, si es aplicable, como se expone anteriormente), a menos que se especifique de otro modo en la presente.
A fin de formar una dispersión sólida, el polímero o polímeros que forman la matriz polimérica en general son polímeros que son capaces de incrustar la sustancia de fármaco, en particular cuando se calientan por arriba del punto de fusión, especialmente en un proceso de granulación por fusión o extrusión por fusión o cuando se disuelven en un solvente y se atomizan, tal como un proceso de secado por aspersión. El polímero que forma la matriz polimérica por lo tanto exhibe de manera preferente comportamiento termoplástico.
En una realización preferida, la matriz polimérica comprende o consiste de un homopolímero o copolímero de polivinilpirrolidona. De manera más preferente, la matriz polimérica comprende o consiste de un copolímero de polivinilpirrolidona, y de manera más preferente un copolímero de polivinilpirrolidona y polivinilacetato. De manera más preferente, la dispersión sólida consiste de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, de manera más preferente, en su forma libre, en una matriz polimérica de un copolímero de polivinilpirrolidona y polivinilacetato. Como se mostrará con relación a realizaciones de ejemplo, esta realización es particularmente benéfica ya que se puede preparar con sólo conversión mínima de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol al distómero ((R)-enantiómero). Aun después de almacenamiento prolongado, la relación eutómero:distómero es altamente satisfactoria. Considerando que, con base a los estimados actuales de dosis clínicamente efectivas, la cantidad que se va a tomar por el paciente de esta manera que se va a incorporar en la forma de dosis farmacéuticamente es sustancial, esto es un factor altamente importante a tomarse en cuenta. De manera preferente, la dispersión sólida se puede obtener por extrusión por fusión en caliente.
El copolímero de polivinilpirrolidona y polivinilacetato también se puede referir para abarcar copolímero de vinilpirrolidonavinil acetato, copovidona (USP), copolividona (JPE), copolímero PVP-VAc, o: éster etenílico de ácido acético, polímero con 1 -etenil-2-pirrolidinona (IUPAC). Cualquiera de estos términos se puede usar en lo siguiente, con copovidona que da preferencia por cuestiones de simplicidad. El número CAS del copolímero es 25086-89-9. Un ejemplo de una copovidona adecuada comercialmente disponible es KollidonMR VA (BASF). De acuerdo a la información del fabricante, los grados de KollidonMR VA 64 se elaboran por polimerización con radicales libres de 6 partes de N-vinilpirrolidona y 4 partes de vinilacetato en 2-propanol, de acuerdo con las regulaciones de cGMP, que producen polímero soluble en agua con una estructura de cadena. Adicionalmente se reporta, (BASF) que tiene un valor K en el intervalo de 25,2-30,8 (nominalmente 28), el valor K que se determina de acuerdo con la farmacopea Europea, es decir, se calcula de la viscosidad relativa (cinemática) de una solución al 1% en agua a 25°C. La temperatura de transición vítrea de KollidonMR VA 64 depende del contenido de humedad y está a 103°C para KollidonMR VA 64 seco.
La matriz polimérica en la dispersión sólida de acuerdo a la presente invención puede comprender más de un polímero que forma la matriz. En realizaciones preferidas, sin embargo, la matriz polimérica comprende solo un polímero. Además, la matriz polimérica puede comprender o no uno o más aditivos, tal como uno o más plastificantes. Los plastificantes adecuados conocidos en la técnica incluyen polialquilen glicol, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo KolliphorMR P188, P338, P407), polisorbato (por ejemplo TweenMR), citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, ácido cítrico monohidratado, triacetina, ftalato de dioctilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, aceite de ricino y derivados del mismo, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40.
En algunas realizaciones de ejemplo, los excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables se proporcionan ya en mezcla con el polímero para formar la matriz polimérica. Sin embargo, “polímero” como se usa en la presente no se va a entender como una mezcla de un polímero con aditivos, se debe referir a un polímero como tal.
En realizaciones preferidas, la dispersión sólida, de manera más preferente solución sólida, consiste sólo de la sustancia de fármaco en la matriz polimérica, que se forma por un polímero sin ningún aditivo adicional (sistema de 2 componentes).
La dispersión sólida de acuerdo a la presente invención se puede obtener, por ejemplo, por extrusión por fusión en caliente o granulación por fusión. La extrusión por fusión en caliente es particularmente preferida puesto que se ha encontrado que proporciona las propiedades más benéficas de la dispersión, respectivamente el producto compuesto. De esta manera, preferentemente, la dispersión sólida es un producto excluido fundido caliente.
En realizaciones alternativas de ejemplo, una dispersión sólida de acuerdo a la presente invención se puede obtener por procesos basados en solvente, de manera más preferente y de forma ventajosa secado por aspersión.
La co-precipitación, liofilización o vaciado con solvente son procesos adicionales que en general son adecuados para producir dispersiones sólidas de acuerdo a la presente invención.
De manera preferente, en el producto compuesto de acuerdo a la invención, en particular en la dispersión sólida misma, la concentración de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que puede estar presente en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la matriz polimérica está en un intervalo de entre 4 y 60 por ciento en peso, tal como entre 4 y 50 por ciento en peso, de manera preferente entre 10 a 40 por ciento en peso, por ejemplo entre 15 a 30% en peso o 17,5 a 25% en peso con base al peso total de la dispersión sólida.
Por cuestiones de claridad, se debe reiterar que el porcentaje en peso se refiere a la forma libre anhidra, a pesar de si la sustancia de fármaco esté contenida en forma libre o en la forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Expresado de manera diferente, la dispersión sólida puede comprender, por ejemplo, al menos 4% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, al menos 10% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, al menos 15% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol o al menos 17,5% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol. Nuevamente, como antes, la sustancia de fármaco puede estar presente en la forma libre o forma de sal, con los porcentajes en peso que se calculan presumiendo la forma libre anhidra.
En realizaciones de ejemplo, la dispersión sólida consiste de 15 a 35% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 65 a 85% en peso de matriz polimérica, constituida preferentemente por só1lo un polímero sin ningún aditivo adicional. En otras realizaciones preferidas, la dispersión sólida consiste de 15 a 30% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 70 a 85% en peso de matriz polimérica, constituida preferentemente por sólo un polímero sin ningún aditivo adicional.
En realizaciones adicionales de ejemplo, la dispersión sólida consiste de 15 a 25% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 75 a 85% en peso de matriz polimérica, de manera preferente constituida por sólo un polímero sin ningún aditivo adicional.
En una realización de ejemplo, la dispersión sólida consiste de 20% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 80% en peso de matriz polimérica, constituida de manera preferente por sólo un polímero sin ningún aditivo adicional.
En otra realización de ejemplo, la dispersión sólida consiste de 25% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 75% en peso de matriz polimérica, constituida preferentemente por un polímero sin ningún aditivo adicional.
En otra realización de ejemplo, la dispersión sólida consiste de 30% en peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y 70% en peso de matriz polimérica, constituida preferentemente por sólo un polímero sin ningún aditivo adicional. Considerándolo todo, y como será evidente de los ejemplos, las dispersiones sólidas de acuerdo a la presente invención proporcionan buena biodisponibilidad. En tanto que se conoce que las dispersiones sólidas son potencialmente benéficas para mejorar la biodisponibilidad de ingredientes activos pobremente solubles, la ciencia que fundamenta esta tecnología no está completamente entendida y los métodos de examen a pequeña escala no proporcionan necesariamente buena correlación a los métodos de producción a gran escala. Aún, los inventores de la presente invención han tenido éxito en proporcionar dispersiones sólidas, en particular dispersiones sólidas amorfas de la sustancia de fármaco que proporciona mejor biodisponibilidad que cualquiera de las sales y formas polimórficas conocidas hasta la fecha.
La copovidona ha probado ser particularmente útil como una matriz polimérica en las dispersiones sólidas, puesto que se puede lograr ya sea por secado por aspersión o extrusión por fusión en caliente, con las dispersiones sólidas amorfas resultantes que se caracterizan por buena estabilidad, muy bajas cantidades de distómero y productos de degradación que se generan y excelente estabilidad a largo plazo. La dispersión molecular de la sustancia de fármaco en la matriz polimérica proporciona estas ventajas. Estas ventajas son todas las más sorprendentes puesto que los esfuerzos de examen a pequeña escala no proporcionaron ninguna indicación de estos resultados, sino que más bien habrían eliminado este polímero de su consideración.
El producto compuesto de acuerdo a la presente invención, en particular cuando se obtiene por procesamiento por fusión tal como extrusión por fusión en caliente, puede tener un tamaño de partícula caracterizado por un valor d50 de 1000 pm o menos, de manera preferente 500 pm o menos, de manera más preferente 400 pm o menos, 300 pm o menos, por ejemplo entre 200 pm y 300 pm. En general, un tamaño de partícula más pequeño está asociado con una mayor área superficial, que puede ser benéfico en términos de disolución, pero requiere habitualmente una disminución mecánica de las partículas originales, que frecuentemente se asocia con la generación de calor y por lo tanto puede tener un impacto negativo en otros parámetros físicos de las partículas, tal como densidad, pero también la dispersión de la sustancia de fármaco dentro de la matriz y aun niveles de impureza. Los valores d50 referidos en la presente se miden por difracción láser en un Malvern Mastersizer 2000 (método seco; bandeja de micro volumen; cantidad de muestra de 200 mg; presión de aire dispersivo de 0,1 bar; velocidad de alimentación de 50%; tiempo de medición de 4s; oscurecimiento de 1-5%; uso de 66 bolas de acero dispersivas de 2 mm; mediciones evaluadas con la teoría MIE). El valor d50 referido en la presente es el tamaño en micrómetros que divide la distribución con la mitad por arriba y la mitad por debajo de este diámetro. El d50 es la media para una distribución de volumen y frecuentemente también se designa Dv50 (o Dv0,5).
En aquellas realizaciones en donde el producto compuesto, más en particular la dispersión se obtiene por secado por aspersión, el tamaño de partícula usualmente está en un intervalo que se caracteriza por un valor d50 de 1 pm a 300 pm, de manera preferente de 20 pm a 200 pm y de manera más preferente de 30 a 100 pm. Por consiguiente, una realización de la invención también se refiere al producto compuesto, en donde el producto compuesto tiene un tamaño medio de partícula que se caracteriza por un valor d50 en menos de 200 pm, por ejemplo, menos de 100 pm, por ejemplo en el intervalo de 1 pm a 300 pm, de manera preferente de 20 pm a 200 pm y más preferentemente de 30 pm a 100 pm.
Si el tamaño de partícula es más pequeño que lo deseado, por ejemplo debido a que el pequeño tamaño de partícula puede no ser ideal en términos de capacidad de flujo o densidad para los subsiguientes pasos de procesamiento en la composición final, el tamaño de partícula se puede incrementar usando técnicas adecuadas tal como granulación o compactación con rodillos. Estas técnicas se usan para preparar granulados que pueden tener un tamaño de partícula caracterizado por un valor d50 de 1000 pm o menos, de manera preferente 500 pm o menos, de manera más preferente 400 pm o menos, 300 pm o menos, por ejemplo entre 200 pm y 300 pm.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un producto compuesto en la forma de un granulado, en donde el granulado tiene un tamaño de partícula que se caracteriza por un valor d50 de 1000 pm o menos, de manera preferente 500 pm o menos, de manera más preferente 400 pm o menos, 300 pm o menos, por ejemplo entre 200 pm y 300 pm.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el producto compuesto de acuerdo a la invención. De manera más preferente, la composición farmacéutica es para administración oral.
De manera más preferente aún, la composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata. En realizaciones de ejemplo, la composición farmacéutica, de manera más preferente tableta, se caracteriza por un tiempo de desintegración de 30 minutos o menos, tal como 20 minutos o menos, preferentemente 15 minutos o menos y de manera más preferente 10 minutos o menos. El tiempo de desintegración referido anteriormente se mide en HCl 0,01 N a 37°C en un aparato de desintegración de acuerdo a USP-NF <701 > (USP39-NF34 Página 537, Foro Farmacopeo; Volumen No. 34(1) Página 155) Desintegración: El aparato consiste de un montaje de canasta-soporte, un vaso de laboratorio de forma baja de 1000 mL para el fluido de inmersión, un arreglo termostático para calentamiento y un dispositivo para levantar y hacer descender la canasta en el fluido de inmersión. El montaje de canasta-soporte se mueve verticalmente a lo largo de su eje y consiste de seis tubos transparentes de extremo abierto; los tubos se mantienen en una posición vertical por dos placas. Unido a la sub-superficie de placa inferior está una tela tejida de alambre de acero inoxidable. Cada tubo se proporciona con un disco cilíndrico. El disco se elabora de un material plástico transparente adecuado. Se coloca 1 unidad de dosis en cada uno de los seis tubos de la canasta y se adiciona un disco. Se opera el aparato, usando el medio específico como el fluido de inmersión, se mantiene a 37°C ± 2°C. Al final del límite de tiempo o a intervalos prestablecidos, se levanta la canasta del fluido y se observa si las tabletas se han desintegrado completamente.
En una realización, la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención es una capsula que contiene un relleno que comprende el producto compuesto y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La cápsula misma puede ser cualquier cápsula farmacéuticamente aceptable, tal como una cápsula de gelatina dura, pero debe ser preferentemente fácilmente disolvible.
En una realización de ejemplo, la composición farmacéutica es una cápsula, que contiene un relleno que consiste de 40 a 100% en peso, por ejemplo al menos 50% en peso, de manera más preferente al menos 70, 80, 90, 95 o 99% en peso del producto compuesto de acuerdo a la presente invención; y de 0 a 60% en peso, es decir el resto (diferencia 100% en peso) del relleno, de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferentemente de un agente de relleno, un desintegrante, un lubricante, un formador de poros y una sal inorgánica de metal alcalino, con base al peso total del relleno. En otras palabras, la cápsula no da cuenta en el cálculo de los porcentajes en peso como se da en la presente.
Como se mostrará a manera de ejemplos, las formulaciones de cápsula pueden comprender, por ejemplo, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 o 50% en peso del producto compuesto, respectivamente dispersión sólida en aquellas realizaciones donde el producto compuesto consiste de una dispersión sólida, o cualquier intervalo descrito por cualquier combinación de estos valores: 50 a 100% en peso, 50 a 99,5% en peso, 50 a 99% en peso, 50 a 90% en peso, 50 a 80% en peso, 50 a 75% en peso, 50 a 70% en peso, 50 a 60% en peso, 60 a 100% en peso, 60 a 99,5% en peso, 60 a 99% en peso, 60 a 90% en peso, 60 a 80% en peso, 60 a 75% en peso, 60 a 70% en peso, 70 a 100% en peso, 70 a 99,5% en peso, 70 a 99% en peso, peso, 70 a 80% en peso, 75 a 100% en peso, 75 a 99,5% en peso, 75 a 99% en peso, 75 a 90% en peso, 75 a 80% en peso, 80 a 100% en peso, 80 a 99,5% en peso, 80 a 99% en peso, 80 a 90% en peso, 90 a 100% en peso, 90 a 99,5% en peso, o 90 a 99% en peso. El resto del relleno (diferencia 100% en peso) está constituido por al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente.
En una realización de ejemplo, la composición farmacéutica es una cápsula que contiene un relleno que comprende: de 50 a 100% en peso del producto compuesto de acuerdo a la invención;
de 2,5 a 75% en peso en peso de desintegrante;
de 0 a 60% en peso de un agente de relleno;
de 0 a 5% en peso de un lubricante;
de 0 a 30% en peso de un constructor de poros;
de 0 a 20% en peso de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total de 0 a 20% en peso de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, con base al peso total de la tableta. El peso total, por supuesto, significa 100% en peso.
El porcentaje en peso del desintegrante de la realización de ejemplo anterior puede estar en un intervalo de 5 a 60% en peso, por ejemplo, en un intervalo de 7,5 a 55% en peso por ejemplo, en un intervalo de 7,5 a 25% en peso, por ejemplo. El intervalo en peso de lubricante en la realización de ejemplo anterior puede estar en un intervalo de 0,25% en peso a 5% en peso, o de 0,5% en peso a 4% en peso, o de 0,5% en peso a 2,5% en peso, a manera de ejemplo.
El constructor de poros, si está presente en la realización de ejemplo anterior, puede estar comprendido en una cantidad de 2,5 a 50% en peso, o de 5 a 25% en peso, o de 7,5 a 20% en peso, a manera de ejemplo.
El agente de relleno, si está presente, puede estar presente en la realización de ejemplo anterior, por ejemplo, en un intervalo de hasta 60% en peso, tal como de 5 a 60% en peso, en un intervalo de 7,5 a 55% en peso, o hasta a 50% en peso, o en un intervalo de 10 a 50% en peso, a manera de ejemplo. Las realizaciones de cápsula sin agente de relleno también se han encontrado que son factibles.
La sal inorgánica de metal alcalino está preferentemente presente en la realización de ejemplo anterior, y puede estar comprendida en una cantidad de 2,5 a 20% en peso, o de 5 a 17,5% en peso, por ejemplo, o al menos 7,5% en peso, por ejemplo alrededor de 10 a 15% en peso.
Los ejemplos de excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables de las categorías anteriores incluyen:
Los agentes de relleno sirven en general para crear volumen deseado, propiedades de flujo y características de compresión en la preparación de tabletas y rellenos de cápsula. Los agentes de relleno adecuados incluyen: celulosa, incluyendo celulosa modificada, tal como celulosa microcristalina, éteres de celulosa, tal como HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), lactosa, y dextrosa, por nombrar unos pocos. Se prefiere de manera particular celulosa microcristalina.
Los desintegrantes sirven para desintegrar tabletas o gránulos, etc. y de esta manera mejora la disolución de la forma de dosis sólida en contacto con el medio líquido de disolución. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona (polivinil-N-pirrolidona reticulada), carboximetilcelulosa y sales y derivados de éstos, tal como derivados reticulados, por ejemplo croscarmelosa sódica (polímero reticulado de carboximetilcelulosa sódica), carboximetil-glicolato de sodio, almidónglicolato de sodio, carragenina, agar, y pectina. Se prefiere de manera particular crospovidona y croscarmelosa sódica. Los lubricantes sirven para impedir la pegajosidad de los ingredientes entre sí del relleno de cápsula o tableta de las máquinas comprimidoras de tabletas o relleno de cápsula. Aunque no estrictamente idéntico con los deslizantes, que sirven para reducir la fricción interparticular y de esta manera mejorar la capacidad de flujo de una mezcla de partículas en la elaboración de tabletas o cápsulas, los deslizantes y lubricantes se refieren colectivamente como lubricantes en la presente. Un lubricante que se puede usar en el contexto de la presente invención se selecciona de uno o más de lo siguiente: estereato de magnesio, ácido esteárico, talco, estearina, sílice, tal como sílice ahumada hidrófila o sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidón, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, fosfato de calcio (Ca3(PO4)2), estearato de calcio y estearato de aluminio. Se prefiere de manera particular estearato de magnesio.
Entre los constructores de poros o formadores de poros, se pueden mencionar como adecuados para usarse en la presente invención manitol, sacarosa y ésteres de éstos, trehalosa o ciclodextrinas, con manitol que es particularmente preferido.
Las sales inorgánicas de metales alcalinos, es decir, sales constituidas de iones de metales alcalinos y aniones de ácidos inorgánicos, se ha encontrado de manera relativamente reciente que son útiles para mejorar la disolución e incluyen cloruro de sodio, sulfato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de ácido de sodio, cloruro de potasio, carbonato de potasio, y bicarbonato de potasio. Se prefiere de manera particular cloruro de sodio. En una realización más preferida, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta de un gránulo, y por lo tanto comprende habitualmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona preferentemente de un agente de relleno, un desintegrante, un lubricante, un constructor de poros, una sal inorgánica de metal alcalino o una combinación de éstos.
En una realización de ejemplo, la composición farmacéutica es una tableta que comprende:
de 25 a 95% en peso del producto compuesto de acuerdo a la invención
de 15 a 72,5% en peso de un agente de relleno;
de 2,5 a 40% en peso de desintegrante;
de 0 a 5% en peso de un lubricante;
de 0 a 20% en peso de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total de 0 a 20% en peso de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, con base al peso total de la tableta.
El uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más seleccionados de constructores de poros, conservadores, antioxidantes, edulcorantes, sabores, tintes, agentes tensioactivos y agentes absorbentes.
Muchos excipientes pueden ejercer más de una función, dependiendo de los otros componentes de la forma de dosis farmacéutica. Por cuestiones de claridad, en particular al calcular los porcentajes en peso, cada excipiente farmacéuticamente aceptable usado en una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención está asociado preferentemente con solo una funcionalidad, es decir, ya sea se considera como un desintegrante o un lubricante. En otra realización de ejemplo, la composición farmacéutica es una tableta que comprende:
De 40 a 60% en peso del producto compuesto de acuerdo a la invención;
de 25 a 55% en peso de un agente de relleno;
de 5 a 30% en peso de desintegrante;
de 0 a 5% en peso de un lubricante;
de 0 a 15% en peso de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total de 0 a 10% en peso de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, con base al peso total de la tableta.
En una realización adicional de ejemplo, la composición farmacéutica es una tableta que comprende:
De 35 a 55% en peso del producto compuesto de acuerdo a la invención;
de 30 a 55% en peso de un agente de relleno;
de 5 a 20% en peso de desintegrante;
de 0,25 a 2,5% en peso de un lubricante;
de 2,5 a 15% en peso de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total de 0 a 10% en peso de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, con base al peso total de la tableta.
De manera preferente, en aquellas realizaciones, el agente de relleno es celulosa microcristalina y/o el desintegrante se selecciona de crospovidona, carboximetilcelulosa y sales y derivados de éstos, tal como croscarmelosa sódica y/o la sal inorgánica de metal alcalino es una sal sódica inorgánica, tal como cloruro de sodio.
De manera preferente, el total de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables es de 0 a 10% en peso, de 0 a 7,5% en peso, de 0 a 5% en peso, de 0 a 2,5% en peso, o de 0 a 1% en peso, por ejemplo 0% en peso.
Por supuesto, la tableta puede estar revestida, para mejorar el sabor y/o apariencia y/o para proteger la tableta de influencias externas tal como humedad. Cualquier revestimiento no debe contar al total de 100% en peso de ingredientes farmacéuticamente aceptables y sustancia de fármaco que constituyen la tableta, como se ilustra anteriormente. Para el revestimiento de película, se pueden usar por ejemplo sustancias macromoleculares, tal como celulosas modificadas, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polimetacrilatos, y zeína. El espesor del revestimiento es de manera preferente menor de 100 pm.
En realizaciones alternativas, la composición farmacéutica puede tomar cualquier forma adecuada para incorporar la dispersión sólida, respectivamente el producto compuesto, de acuerdo a la presente invención. Se pueden mencionar pastillas, comprimidos o píldoras.
La presente invención también proporciona un primer método para preparar el producto compuesto, que comprende o consiste de la dispersión sólida, que es preferentemente una solución sólida, en donde el método comprende la extrusión por fusión en caliente o la granulación por fusión. Se ha encontrado que la extrusión por fusión en caliente proporciona las mejores propiedades físicas para la dispersión sólida y por lo tanto se prefiere de manera particular en la presente.
En una realización de ejemplo, el método comprende:
mezclar y fundir (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero de la matriz polimérica que se va a formar, y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
extruir por fusión en caliente o granular por fusión la mezcla para formar el producto compuesto, y moler opcionalmente el producto compuesto formado.
Por supuesto, el mezclado y fusión pueden comprender mezclar el polímero y la sustancia de fármaco, seguido por un paso de fusión, que comprende necesariamente mezclado adicional, o un solo paso de mezclado y fusión. El mezclado y fusión se va a entender, como se conoce en la técnica, en el sentido de mezclar (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero de la matriz polimérica que se va a formar, y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en tanto que se funde el polímero. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve o dispersa de esta manera en la masa fundida, en lugar de la fusión misma.
Los extrusores de fusión en caliente adecuados se conocen en la técnica. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de escala pequeña tal como HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific) o extrusores de tornillo doble co-giratorios de escala más grande tal como PharmaLab 16 (Thermo Fisher Scientific, diámetro de tornillo 16 mm) o ZSE 18 HP-PH (Leistritz, diámetro de tornillo 18 mm), por nombrar unos pocos ejemplos.
El ajuste adecuado de los parámetros de proceso, tal como temperatura de masa fundida, presión de masa fundida, par de torsión y parámetros de entrada de extrusión, tal como perfil de temperatura, rendimiento, diseño de tornillo y velocidad de tornillo, se pueden lograr fácilmente por experimentación de rutina con base al conocimiento general común de la persona experta en la técnica.
Los molinos adecuados por el paso opcional de molienda también se conocen en la técnica. De manera adecuada se puede usar un molino de martillos (tal como FitzMill L1A por Fitzpatrick).
En una realización alternativa, la presente invención también proporciona un segundo método para preparar el producto compuesto, que es preferentemente una solución sólida, en donde el método comprende:
a) Disolver la sustancia de fármaco y el polímero del cual se va a formar la matriz polimérica, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en un solvente para formar una solución,
b) Secar por aspersión la solución para formar el producto compuesto,
c) Opcionalmente secar el producto compuesto, preferentemente bajo presión reducida.
Para la sustancia de fármaco y polímeros usados de acuerdo a la presente invención, los solventes adecuados incluyen: diclorometano, metanol y de manera más preferente mezclas de éstos. Otros sistemas adecuados de solvente se presentarán por sí mismo a la persona experta tomando en cuenta la solubilidad de la sustancia de fármaco, una indicación de lo cual puede tomar el ejemplo 1, y la solubilidad del primero que forme la matriz polimérica, con respecto a la información del fabricante.
Por supuesto, la disolución puede comprender disolver la sustancia de fármaco y el polímero en el solvente, que se puede hacer sucesivamente al disolver primero la sustancia de fármaco para formar una solución de la sustancia de fármaco y segundo al adicionar y disolver el polímero a la solución de la sustancia de fármaco o viceversa, es decir, al disolver primeramente el polímero en el solvente y luego al adicionar el polímero. De manera alternativa, las soluciones de la sustancia de fármaco y el polímero se pueden preparar de forma separada y entonces ambas soluciones se unen a una solución.
Las técnicas adecuadas de secado por aspersión que se pueden usar para la preparación de las partículas, son bien conocidas y se describen, por ejemplo por K Masters en “Spray-drying Handbook”, John Wiley & Sons, Nueva York, 1984. En una realización de ejemplo, se realiza la atomización de la solución al usar una boquilla. Los ejemplos de secadores por aspersión adecuados incluyen secadores por aspersión de escala de laboratorio, tal como el Mini secador por Aspersión 290 (Büchi) o 4M8-TriX (ProCepT); o un Secador por Aspersión MOBILE MINORmr, un Secador por Aspersión Farmacéutico PharmaSDMR de GEA Niro.
Las condiciones de secado por aspersión tienen un mayor impacto en las propiedades del producto, contenido de solvente, tamaño de partícula, morfología y el grado de degradación de la sustancia de fármaco y polímero. La temperatura es el parámetro más importante del proceso, puesto que la exposición de la sustancia de fármaco y el polímero a alta temperatura puede provocar degradación. Para el secador por aspersión, se tiene que controlar dos temperaturas: temperatura de entrada y temperatura de salida. La primera es un parámetro independiente de proceso y se puede ajustar por el operador y la última es dependiente de por ejemplo la velocidad de alimentación de líquido, la velocidad de flujo volumétrico de gas de atomización (si se usa), la velocidad de flujo volumétrico de gas de secado y la temperatura de entrada elegida. Los parámetros de proceso se pueden lograr fácilmente por experimentación de rutina con base al conocimiento general común de la persona experta en la técnica.
Las técnicas adecuadas de secado que se pueden usar para el paso opcional de secado incluyen técnicas ordinarias conocidas en la técnica, tal como por ejemplo, secado en tambor, en banda y bandeja. Estas técnicas se pueden realizar bajo atmosfera de aire o nitrógeno a presión normal o reducida, por ejemplo bajo vacío. Se prefiere el secado bajo presión reducida.
Los métodos analíticos adecuados para valorar la naturaleza amorfa, integridad de la sustancia de fármaco y relación eutómero-distómero se describen en el Ejemplo 9.
De manera preferente, como un material de inicio para el proceso de granulación por fusión o extrusión por fusión en caliente, se usa secado por aspersión o co-precipitación, una forma cristalina de la sustancia de fármaco. De manera más preferente, se usa una forma cristalina de la sustancia de fármaco libre, que se debe referir como Forma I en lo siguiente, y que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene al menos dos picos a grados dos Theta (°20) seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos Theta, en donde al menos uno de los dos picos se selecciona de 4,1, 5,2, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0 y 21,3 grados dos Theta (°20), cada pico ± 0,2 grados dos Theta. Esta forma cristalina se puede obtener por cristalización lenta de un solvente calentado o mezcla de solventes, tal como metanol, etanol, 1-propanol, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de dos o más de éstos. Un ejemplo de un método adecuado para preparar la forma cristalina se describe en el ejemplo 1.
La forma cristalina I cristaliza en el grupo de espacio ortorrómbico P212121 con los parámetros de retículo a = 4,8 A,b= 27,5 A, c = 33,3 A y a=p=y=90°. La forma se puede caracterizar adicionalmente ya que hay 8 unidades de fórmula por celda unitaria y el volumen de celda unitaria es 4436 A3. La forma cristalina se puede describir adicionalmente por una densidad calculada de 1,44 g/cm3. Estos datos se generaron con base a los datos de la estructura cristalina de rayos X individual usando un difractómetro Rigaku SuperNova, equipado con un detector CCD que usa radiación Cu-Ka a 200 K. La Forma I no muestra eventos térmicos antes de la fusión/descomposición por arriba de 200°C.
La presente invención proporciona además un método para preparar una composición farmacéutica que comprende el producto compuesto de acuerdo a la presente invención, método que comprende
un método para formar el producto compuesto como se expone anteriormente;
mezclar el producto compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
granular opcionalmente la mezcla del producto compuesto y el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea rellenar la mezcla (opcionalmente granulada) en cápsulas o tabletear la mezcla.
Se va a entender que el mezclado del producto compuesto y los excipientes de la granulación de la mezcla pueden ser parte del mismo paso, es decir, se presenta de manera simultánea.
El tableteado, respectivamente en la compresión en tabletas, se puede realizar con prensas giratorias o prensas excéntricas comúnmente usadas.
Como se expone anteriormente en la sección introductoria, se ha encontrado que (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol exhibe propiedades valiosas como un inhibidor de DNA-PK que encuentra aplicación en el tratamiento de cáncer. Actualmente se está investigando en ensayos clínicos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el producto compuesto, respectivamente la composición farmacéutica como se describe anteriormente, para usarse de tratamiento de cáncer.
Opcionalmente, el tratamiento de cáncer comprende además radioterapia. Los tratamientos adecuados de radioterapia se describen en WO 2014/183850 y se incorporan en la presente como referencia.
Opcionalmente, en la alternativa o adicionalmente a la radioterapia, el tratamiento de cáncer puede comprender quimioterapia. Los ingredientes adecuados farmacéuticamente activos que se pueden usar en quimioterapia en combinación con (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol incluyen cisplatino y etopósido o una combinación de éstos, por nombrar un ejemplo.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para tratar cáncer en un paciente en necesidad de lo mismo, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, opcionalmente en combinación con radioterapia o quimioterapia o ambas. En una realización de ejemplo, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer seleccionado de colon, pulmón, cabeza y cuello, pancreático y subtipos histológicos de los mismos, en un paciente en necesidad de lo mismo, que comprende administrar al paciente (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un producto compuesto o composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de etopósido y una platina. En una realización adicional, se puede usar doxorrubicina como un compañero de combinación, ya sea solo o en combinación con una platina.
En lo siguiente, la presente invención se describirá por referencia a realizaciones de ejemplo de la misma, que no se deben considerar como que limitan la invención.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 muestra curvas de disolución para varias realizaciones de dispersiones sólidas de acuerdo a la presente invención obtenida por extrusión por fusión en caliente.
La FIGURA 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la Forma I cristalina, que se usa de manera preferente como un material de inicio en la presente invención.
La FIGURA 3 muestra curvas de disolución para varias realizaciones de dispersiones sólidas de acuerdo a la presente invención obtenida por secado por aspersión.
Descripción detallada de la invención
EJEMPLO 1:Preparación de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol anhidro cristalino para usarse como un material de inicio en extrusión por fusión en caliente o granulación por fusión o secado por aspersión o co-precipitación
Se disolvieron o suspendieron aproximadamente 20 mg de sustancia de fármaco en varios solventes (ver Tabla 2 posterior) a 50°C. Las soluciones/suspensiones se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm. Las soluciones claras obtenidas se enfriaron a 5°C con una rampa de aproximadamente 0,05 K/min. En tanto que se enfría, las soluciones se agitaron con barras de agitación revestidas con PTFE con un agitador magnético. Las separaciones sólido/líquido de las suspensiones obtenidas se realizaron por centrifugación y los materiales sólidos se secaron durante la noche a temperatura ambiente con un flujo de nitrógeno seco. Los solventes usados en estos experimentos se listan en la tabla a continuación.
Se obtuvo la difracción en polvo de rayos X (XRPD) por técnicas estándar como se describe en la Farmacopea Europea 7a Edición capítulo 2,9.33 (radiación Cu-Ka1, A = 1,5406 A, temperatura ambiente), y en particular: La medición se realizó en geometría de transmisión con radiación Cu-Ka en un difractómetro Stoe StadiP 611 equipado con detector MythenIK Si-strip (PSD). Se prepararon aproximadamente 10-100 mg de la muestra entre películas amorfas. La medición se llevó a cabo al ajustar los siguientes parámetros:
- intervalo angular: 1 °20-41 °20
- resolución angular: 0,015 °20
- paso PSD con: 0,49 °20
- tiempo de medición: 15s/paso-PSD
- ajuste de generador: 40mA, 40kV
El difractograma se ilustra en la FIGURA 2 y se exhibe los siguientes picos:
EJEMPLO 2:Dispersiones sólidas preparadas por extrusión por fusión en caliente
Dispersiones sólidas que comprenden ya sea 20 o 30% en peso de sustancia de fármaco (partiendo de la Forma I cristalina anhidra descrita anteriormente) y ya sea 80 o 70% en peso de matriz polimérica se prepararon por extrusión por fusión en caliente partiendo de 5 o 10 g de material usando un extrusor escala de laboratorio (HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific)). Los polímeros usados fueron: AqoatMR, SoluplusMR y KollidonMR VA 64, que se han descrito en detalle anteriormente, bajo las siguientes condiciones:
KollidonMR VA 64 al 70 u 80% en peso: Temperatura de inicio de extrusión: 160°C, incremento de temperatura 5-10°C, temperatura de extrusión: 200°C (80% VA 64) o 195°C (70% VA 64), velocidad de extrusión: 100 rpm (rondas por minuto).
Ejemplo comparativo: AqoatMR al 70 u 80% en peso: Temperatura de inicio de extrusión: 160°C, incremento de temperatura 5°C (AqoatMR al 80% en peso) o 5-10°C (AqoatMR al 70% en peso), temperatura de extrusión: 175°C (AqoatMR al 80%) o 178°C (AqoatMR al 70%), velocidad de extrusión: 100 rpm (rondas por minuto).
Ejemplo comparativo: SoluplusMR al 70 u 80% en peso: Temperatura de inicio de extrusión: 130°C (SoluplusMR al 80% en peso) o 188°C (SoluplusMR al 70% en peso), incremento de temperatura 5°C (SoluplusMR al 80% en peso) o 2-5°C (SoluplusMR al 70% en peso), temperatura de extrusión: 188°C (SoluplusMR al 80%) o 200°C (SoluplusMR al 70%), velocidad de extrusión: 100 rpm (rondas por minuto).
Los productos extruidos se molieron usando un molino Pulverisette 23 LabScale molino (Fritsch). En seguida, una hebra de producto extruido se molió durante 2 minutos a 30 oscilaciones/segundo usando dos bolas de molienda de óxido de zirconio de 10 mm.
Las pruebas de disolución se corrieron para todas las muestras anteriores usando las siguientes condiciones de prueba: Se dispersaron aproximadamente 30 mg de producto extruido molido en 7 mL de FaSSIF (composición, ver el ejemplo 4) mediante agitación a 37 °C. En los puntos de tiempo correspondientes, se tomaron muestras de 1 ml, se centrifugaron y se analizaron usando HPLC. Puntos de tiempo de muestreo: 5, 10, 15, 30, 60 y 120 minutos.
Las curvas de disolución resultantes se ilustran en la FIGURA 1. Como es evidente de la gráfica, las dispersiones sólidas de la sustancia de fármaco en la matriz AqoatMR proporcionaron la mejor disolución para dispersiones de sustancia de fármaco tanto al 20 como al 30% en peso. KollidonMR VA 64 proporcionó la mejor disolución en la matriz polimérica al 80% en peso que las formulaciones basadas en SoluplusMR, pero sólo aproximadamente disolución equivalente a KollidonMR VA 64 al 70% en peso.
Sin embargo, la solubilidad de la dispersión sólida es un factor que se va a tomar en cuenta cuando se valore la calidad de la dispersión sólida. En términos de eutómero: relación de distómero, las dispersiones sólidas basadas en KollidonMR VA 64 proporcionaron de manera sorprendente los mejores resultados, con contenidos de eutómero de estas primeras formulaciones experimentales que están por arriba de 95% aún después de 26 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa. En términos de relación eutómero:distómero, las dispersiones sólidas basadas en SoluplusMR no fueron tan claramente benéficas como las dispersiones basadas en KollidonMR VA 64, pero aun considerablemente mejores que las dispersiones sólidas basadas en AqoatMR.
Por lo tanto, las dispersiones sólidas en una matriz polimérica de KollidonMR VA 64, es decir, copovidona, se prefiere de manera particular, en particular dispersiones sólidas de aproximadamente 20% en peso de sustancia de fármaco en aproximadamente 80% en peso de copovidona.
El análisis difractométrico de rayos X de las muestras reveló sólo material amorfo, en donde la sustancia de fármaco está molecularmente dispersada.
EJEMPLO 3:Ejemplo adicional de dispersión sólida preparada por extrusión por fusión en caliente
Se llevaron a cabo experimentos adicionales de extrusión en las dispersiones sólidas basadas en KollidonMR VA 64 (80% en peso) preferidas (es decir 20% en peso de sustancia de fármaco, partiendo de la Forma I cristalina anhidra descrita anteriormente)), usando un extrusor de mayor escala (PharmaLab 16; Thermo Fisher Scientific). El perfil de temperatura en el extrusor varió de 60°C en la zona 2 a 150°C en la zona de boquilla. El diseño de los tornillos comprendió elementos transportadores con dos bloques de amasamiento. La velocidad de los tornillos se ajustó a 300 rpm (rondas por minuto) y el rendimiento fue de 1,6 kg/h. La temperatura de fusión se estimó a aproximadamente 154°C y la presión de masa fundida a aproximadamente 2 bar. Las dispersiones sólidas resultantes comprendieron menos de 0,5% en peso de distómero. La dispersión resultante tiene una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 103°C y la solubilidad de saturación deseada de más de 25 pg/mL se alcanzó bien. Un molino de martillos produjo partículas con una adecuada distribución de tamaño de partícula, con la porción más grande de las partículas que tienen un tamaño en el intervalo de 100 a 355 pm.
Se llevó a cabo un experimento adicional de extrusión en las dispersiones sólidas basadas en KollidonMR VA 64 preferidas usando el extrusor de mayor escala con una aún mayor carga de fármaco: 30% en peso de sustancia de fármaco (como antes) y KollidonMR VA 64 al 70% en peso. El perfil de temperatura en el extrusor varió de 60°C en la zona 2 a 160°C en la zona de boquilla. El diseño de los tornillos comprendió elementos transportadores con dos bloques de amasamiento.
La velocidad de los tornillos se ajustó a 350 rpm (rondas por minuto) y el rendimiento fue de 1,0 kg/h. La temperatura de fusión se estimó a aproximadamente 160°C y la presión de fusión por debajo de 1 bar. Las dispersiones sólidas resultantes comprendieron menos de 1,5% en peso de distómero. La dispersión resultante tuvo una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 81-83°C. Un molino de martillos produjo partículas con una adecuada distribución de tamaño de partícula, con la porción más grande de las partículas que tienen un tamaño en el intervalo de 100 a 355 pm.
De esta manera, la extrusión por fusión en caliente proporcionó dispersiones sólidas amorfas de una sola fase, es decir, soluciones sólidas con la sustancia de fármaco molecularmente dispersada a la matriz polimérica a una carga de fármaco favorablemente alta, buena biodisponibilidad y un contenido de eutómero favorablemente alto.
EJEMPLO 4:Ejemplo adicional de dispersión sólida preparada por extrusión por fusión en caliente
La optimización de proceso adicional usando un extrusor de tornillos gemelos co-giratorio (ZSE 18 HP-PH, Leistritz) y un molino de martillo permitió la optimización de proceso adicional que proporciona relaciones de eutómero:distómero aún más ventajosas (hasta por debajo de 0,3% en peso de distómero), una temperatura de transición vítrea de 109°C, apariencia amorfa y propiedades favorables de disolución en dispersiones sólidas de 80% en peso de KollidonMR VA 64 y 20% en peso de sustancia de fármaco. Los resultados de la medición de la disolución de varias muestras que se obtuvieron a condiciones de proceso ligeramente diferentes cada una (velocidad de tornillo, temperatura de proceso y velocidad de alimentación) se representan en la tabla a continuación.
ALIC90: Área bajo la curva a (después de) 90 minutos
C90: concentración después de 90 minutos
Cmax 90: concentración máxima dentro de 90 minutos
La prueba de disolución se llevó a cabo como sigue: Una tableta activa de 50 mg se adicionó a un recipiente de disolución de 100 mL. El medio de disolución (FaSSIF pH 6,5) se precalentó a 37°C. Las paletas se corrieron a 250 rpm. El temporizador se inició y al recipiente se adicionaron 100 mL de medio de disolución. Después de 1 minuto, la velocidad de las paletas se disminuyó a 200 rpm. 3 minutos antes de tomar cada punto de tiempo de muestra, se removió 1 mL de muestra con una jeringa y cánula con filtro de 10 pm, que entonces se reemplazó con un filtro PTFE de 0,45 pm y la muestra se filtró en un frasco de HPLC. Se transfirieron 50 pL de filtrado en un nuevo frasco con 250 pL de diluyente. Las muestras se tomaron a los 4, 10, 15, 20, 30, 40 y 90 minutos.
FaSSIF: taurocolato sódico 3 mM; lecitina 0,75 mM; cloruro de sodio 105,9 mM; fosfato de sodio monobásico 28,4 mM e hidróxido de sodio 8,7 mM, pH 6,5
EJEMPLO 5:Formulaciones de cápsula de ejemplo
Se proporcionaron cápsulas de gelatina dura con un relleno que comprende los siguientes ingredientes al porcentaje en peso indicado del relleno:
EJEMPLO 6:Formulaciones de tableta de ejemplo (revestimiento agua/aceite)
Se produjeron tabletas con una composición que comprende los siguientes ingredientes a los porcentajes en peso indicados del peso en tableta. Se postuló una resistencia a la tracción de 1,0 a 2,0 MPa.
EJEMPLO 7:Eficiencia terapéutica
La pertinencia terapéutica de la inhibición de DNA-PK por la sustancia de fármaco como tal se investigó in vivo en combinación con radiación ionizante (IR), un tratamiento inductor de DSB clínicamente establecido. La sustancia de fármaco se probó para la actividad en seis modelos de ratón de xenoinjerto de cáncer humano. Los modelos se eligieron de diferentes indicaciones de cáncer (colon, pulmón, cabeza y cuello, pancreático), y subtipos histológicos (adeno, escamoso, células grandes). Se administró radiación ionizante usando un programa fraccionado de 2 Gy por día administrados durante cinco días consecutivos (dosis total de radiación = 10 Gy), se dieron oralmente 10 minutos antes de cada fracción de radiación (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).
En todos los modelos, la administración oral de la sustancia de fármaco dio por resultado fuerte mejora del efecto de radiación. El efecto mejorador de radioterapia se cuantificó a través de los modelos probados por el tiempo para alcanzar 400% de volumen inicial para los brazos de estudio de 150 mg/kg. Las gráficas de Kaplan-Meier resultantes se compararon por la prueba de clasificación logarítmica. La relación de mejora en este escenario de tratamiento se encontró que está entre 1,5 (A549, HTC116), y 2,6 (NCI-H460).
EJEMPLO 8:Dispersiones sólidas preparadas por secado por aspersión
Dispersiones sólidas que comprenden ya sea 10, 25 o 50% en peso de sustancia de fármaco (iniciando de la Forma I cristalina anhidra descrita anteriormente) y ya sea 50, 75 o 90% en peso de matriz polimérica se prepararon por secado por aspersión partiendo de 1,5 g de material usando un secador por aspersión de escala de laboratorio (4M8-TriX (ProCepT)). Los polímeros usados fueron: AqoatMR, EudragitMR E PO y KollidonMR VA 64, que se han descrito en detalle anteriormente, bajo las siguientes condiciones:
Ejemplo comparativo: AqoatMR al 50, 75 o 90% en peso: solución de aspersión: 1% (m/m) de sólidos en diclorometano:metanol 90:10, temperatura de entrada: 80°C, flujo de aire: 0,3 m3/min, aire atomizador: 10 L/min, tamaño de boquilla: 1 mm, velocidad de alimentación: 2 mL/min.
KollidonMR VA 64 al 50, 75 o 90% en peso: solución de aspersión: 2% (m/m) de sólidos en diclorometano:metanol 90:10, temperatura de entrada: 80°C, flujo de aire: 0,3 m3/min, aire atomizador: 10 L/min, tamaño de boquilla: 1 mm, velocidad de alimentación: 2 mL/min.
Ejemplo comparativo: EudragitMR E PO al 50, 75 o 90% en peso: solución de aspersión: 2% (m/m) de sólidos en diclorometano:metanol 90:10, temperatura de entrada: 50°C, flujo de aire: 0,3 m3/min, aire atomizador: 10 L/min, tamaño de boquilla: 1 mm, velocidad de alimentación: 2 mL/min.
El secado secundario del material secado por aspersión se realizó en un desecador a 200 mbar. El material fue completamente amorfo.
Las pruebas de disolución se corrieron para todas las muestras anteriores usando las siguientes condiciones de prueba: Aproximadamente 6,5 mg de dispersión sólida para 10% en peso de sustancia de fármaco, 2,6 mg de dispersión sólida para 25% en peso de sustancia de fármaco y 1,3 mg de dispersión sólida para 50% en peso de sustancia de fármaco (normalización de todas las muestras probadas a una cantidad de sustancia de fármaco de 650 pg) se pesaron en una tapa de Eppendorf de 1,5 mL. El medio de disolución (FaSSIF pH 6,5) se precalentó a 37°C. Se adicionaron 1,3 mL de medio de disolución precalentado a la tapa Eppendorf. La muestra se sometió a vórtice durante 1 minuto y después se almacenó a 37°C. 2,5 minutos antes de tomar en cada punto de tiempo de muestra, la muestra se centrifugó durante 1 minuto a 10000 rpm. Se transfirieron 50 pL de sobrenadante en un frasco de HPLC con 150 pL de diluyente y se analizó usando HPLC. La muestra restante se sometió a vórtice durante 25 segundos y se almacenó a 37°C hasta el siguiente punto de tiempo cuando se repitió el procedimiento. Puntos de tiempo de muestreo: 5, 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos.
Las curvas de disolución resultantes se ilustran en la FIGURA 3.
- La dispersión sólida de la sustancia de fármaco en la matriz EudragitMR E PO proporcionó la mejor disolución para dispersión de sustancia de fármaco al 10% en peso. Sin embargo, se detectó una clara dependencia del comportamiento de la disolución en la cantidad de sustancia de fármaco dentro de la formulación.
- La dispersión sólida de la sustancia de fármaco en la matriz AqoatMR proporcionó una clara supersaturación sin precipitación. Sólo se detectó una ligera influencia de la cantidad de sustancia de fármaco dentro de la formulación.
- La dispersión sólida de la sustancia de fármaco en la matriz KollidonMR VA 64 proporcionó una clara supersaturación con precipitación subsiguiente. Sólo se detectó una ligera influencia de la cantidad de sustancia de fármaco dentro de la formulación. La dispersión de sustancia de fármaco al 10% en peso mostró la supersaturación más alta en tanto que las dispersiones de sustancia de fármaco al 25% en peso y 50% en peso mostraron casi la misma supersaturación y precipitación.
Sin embargo, la solubilidad de la dispersión sólida es un factor que se va a tomar en cuenta cuando se valore la calidad de la dispersión sólida. En términos de estabilidad:
- La dispersión sólida de la sustancia de fármaco en la matriz AqoatMR mostró sólo pérdida imperceptible en el desempeño de disolución. Después de 12 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, el análisis difractométrico de rayos X de las muestras reveló sólo material amorfo. Sólo se detectó un incremento aceptable en las impurezas.
- La dispersión sólida de la sustancia de fármaco en la matriz KollidonMR VA 64 no mostró cambio en el desempeño de disolución con el paso del tiempo. Después de 12 semanas de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa, el análisis difractométrico de rayos X de las muestras reveló sólo material amorfo. Sólo un incremento muy pequeño en las impurezas se detectó (aún menos en la matriz Aqoat).
- En tanto que las dispersiones sólidas de la sustancia de fármaco en la matriz EudragitMR E PO mostró la mejor disolución, el desempeño de disolución y los niveles de impureza después de 12 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa fueron notablemente inferiores en comparación a las dispersiones con matriz KollidonMR VA 64 y AqoatMR.
EJEMPLO 9:Métodos analíticos
El estado sólido, y en particular la naturaleza amorfa de las dispersiones sólidas resultantes se puede valorar por mediciones difractométricas de rayos X y/o por mediciones de DSC, con métodos adecuados empleados para análisis de los ejemplos precedentes descritos en lo siguiente. Será evidente para la persona experta que para ciertas realizaciones, pueden ser necesarias o ventajosas modificaciones por los métodos analíticos. Estas modificaciones, tal como adaptación de la velocidad de rampa de calentamiento, se identificarán fácilmente por la persona experta.
Xrd:
Se realizaron mediciones en geometría de transmisión con radiación Cu-Ka1 en un difractómetro Stoe StadiP 611 equipado con un detector Mythen1K Si-strip (PSD) al ajustas los siguientes parámetros:
- Preparación entre películas amorfas
- intervalo angular: 1 °20-41 °20
- resolución angular: 0,03 °20
- paso PSD con: 0,09 °20
- tiempo de medición: 60 s/paso-PSD
- ajuste de generador: 40mA, 40kV
Dsc:
Estudios de DSC se realizaron en un DSC 1 (Mettler Toledo, Suiza). 20 mg de dispersión sólida, por ejemplo producto extruido o molido, se pesaron en un crisol de aluminio de DSC de 100 pL y se sellaron con una tapa, que se perforó manualmente antes de la medición. Tres ciclos de calentamiento se llevaron a cabo: de 25 a 180°C a una velocidad tipo rampa de 5 K/min, luego se mantiene a 180°C durante 5 minutos, y luego se enfría de 180°C a 25°C a -5 K/min. Durante el cuarto ciclo de calentamiento, se efectuó el calentamiento de 25 a 180°C a una velocidad tipo rampa de sólo 10 K/min. Las temperaturas de transición vítrea Tg se determinaron en el segundo, tercero y cuarto ciclos de calentamiento.
Una temperatura de transición vítrea individual es indicativa de un sistema amorfo de una fase.
Hplc:
La integridad de la sustancia de fármaco, en particular con respecto a los posibles productos de degradación, se puede valorar por HPLC como sigue:
Sistema: Sistema HPLC Agilent Technologies (USA) 1260
Método: 10 pL de la muestra se inyectaron y cuantificaron por un detector de arreglo de diodos que trabaja a 298 nm. Los eluyentes usados fueron mezclas binarias de 95,5 y 5,95 (v/v) de agua MilliQ con ácido trifluorico al 0,1% y ACN. El gradiente lineal corrió desde 90% de fase A a 100% de B en un periodo de 13 minutos.
El grado de impureza enantiomérica se puede valorar usando HPLC quiral cuantitativa como sigue:
Sistema: Sistema HPLC Agilent Technologies (USA) 1260
Método: Se inyectaron 5 pL de muestras y se cuantificaron por detector de arreglo de diodos que trabaja a 273 nm. Los eluyentes usados fueron n-hexano con ácido fórmico al 0,1% (fase A) e isopropanol con ácido fórmico al 0,1% (fase B). El gradiente isocrático con 80% de fase A y 20% de fase B corrió en un periodo de 40 minutos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica, caracterizada porque comprende o que consta de un homopolímero o copolímero de polivinilpirrolidona.
2. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende o consta de un copolímero de polivinilpirrolidona y polivinilacetato.
3. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol está presente en su forma libre.
4. La dispersión sólida de conformidad con cualquier reivindicación anterior, que es una solución sólida.
5. La dispersión sólida de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque la concentración de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, en la matriz polimérica está en un intervalo de entre 4 y 50 por ciento en peso, de manera preferente 10 a 30 por ciento en peso, con base al peso total de la dispersión sólida.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el producto compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque es una composición de liberación inmediata.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada por un tiempo de desintegración de 15 minutos o menos, preferentemente 10 minutos o menos.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y se selecciona de una tableta y un granulado.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es una tableta que comprende:
i. de 25 a 95% en peso del producto compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11;
11. de 15 a 72,5% en peso de un agente de relleno;
iii. de 2,5 a 40% en peso de desintegrante;
iv. de 0 a 5% en peso de un lubricante;
v. de 0 a 20% en peso de una sal inorgánica de metal alcalino;
vi. un total de 0 a 20% en peso de uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables,
con base al peso total de la tableta.
11. Un método para preparar una dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el método está caracterizado porque comprende extrusión por fusión en caliente o granulación por fusión.
12. Un método de conformidad con 11 para preparar la dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el método está caracterizado porque comprende:
mezclar y fundir (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el polímero de la matriz polimérica que se va a formar, y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, extruir por fusión en caliente o granular por fusión la mezcla para formar el producto compuesto, mezclar opcionalmente el producto compuesto formado.
13. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la dispersión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el método caracterizado porque comprende formar la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 12; mezclar el producto compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; granular opcionalmente la mezcla del producto compuesto y el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y ya sea rellenar la mezcla en cápsulas o formar en tabletas la mezcla.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para usarse en el tratamiento de cáncer.
15. La composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de cáncer de conformidad con la reivindicación 14, en donde el tratamiento comprende además radioterapia y/o quimioterapia.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2020259613A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物
WO2022058323A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100134557A (ko) 2008-01-11 2010-12-23 씨아이피엘에이 엘티디. 고체 약제학적 투여 제형
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
IN2011CH01887A (es) 2011-06-02 2012-12-14
AU2012322039C1 (en) 2011-10-14 2021-04-29 Array Biopharma Inc. Solid dispersions of a Erb2 (HER2) inhibitor
US20160000720A1 (en) 2013-02-14 2016-01-07 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
KR20230107902A (ko) 2014-02-05 2023-07-18 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Cgrp-활성 화합물에 대한 정제 제제
EP2913048A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising trametinib
JP6203702B2 (ja) 2014-11-18 2017-09-27 信越化学工業株式会社 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法

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