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ES2967643T3 - Compuestos de 1-heterociclo isocromanilo y análogos para tratar trastornos del SNC - Google Patents

Compuestos de 1-heterociclo isocromanilo y análogos para tratar trastornos del SNC Download PDF

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ES2967643T3
ES2967643T3 ES22166538T ES22166538T ES2967643T3 ES 2967643 T3 ES2967643 T3 ES 2967643T3 ES 22166538 T ES22166538 T ES 22166538T ES 22166538 T ES22166538 T ES 22166538T ES 2967643 T3 ES2967643 T3 ES 2967643T3
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ES
Spain
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pyrrolidine
tert
mmol
carboxylate
butyl
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ES22166538T
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English (en)
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Linghong Xie
Philip Glyn Jones
Kerry L Spear
Noel Aaron Powell
Taleen G Hanania
Vadim Alexandrov
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Sunovion Pharmaceuticals Inc
PGI Drug Discovery LLC
Original Assignee
Sunovion Pharmaceuticals Inc
PGI Drug Discovery LLC
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I): y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que A, Ra, R1, R2, R3, R4, R6, w y n1 se definen y describen en el presente documento; composiciones de los mismos; y métodos de uso de los mismos. Estos compuestos son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, tales como los descritos en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 1-heterooiolo isocromanilo y análogos para tratar trastornos del SNC
ANTECEDENTES
Trastornos del sistema nervioso central afectan a una amplia gama de la población con diferente gravedad. Trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen depresión mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés), trastorno de pánico y trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés), entre otros. Estos trastornos afectan a los pensamientos, el estado de ánimo, el comportamiento y las interacciones sociales de una persona y pueden afectar significativamente el funcionamiento diario. Véase, p. ej., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., American Psychiatric Association (2000) ("DSM-IV-TR"); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5a Ed., American Psychiatric Association (2013) ("DSM-5").
El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico grave que tiene una prevalencia de aproximadamente el 2 % de la población y afecta a ambos sexos por igual. Es una afección recidivante-recurrente caracterizada por ciclos entre estados de ánimo elevados(es decir,maníacos) y deprimidos, lo que la distingue de otros trastornos tales como el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia. El trastorno bipolar I se define por la aparición de un episodio maníaco completo, aunque la mayoría de las personas experimentan una depresión significativa. Síntomas de la manía incluyen estado de ánimo elevado o irritable, hiperactividad, grandiosidad, disminución de la necesidad de dormir, pensamientos acelerados y, en algunos casos, psicosis. Los episodios depresivos se caracterizan por anhedonia, estado de ánimo triste, desesperación, baja autoestima, disminución de la concentración y letargo. El trastorno bipolar II se define como la aparición de un episodio depresivo mayor y un episodio hipomaníaco (manía menos grave), aunque los pacientes pasan mucho más tiempo en el estado depresivo. Otras afecciones relacionadas incluyen el trastorno ciclotímico.
La esquizofrenia es un trastorno psicopático de origen desconocido, que habitualmente aparece por primera vez en la edad adulta temprana y está marcada por características tales como síntomas psicóticos, progresión y desarrollo fásico y/o deterioro del comportamiento social y de la capacidad profesional. Los síntomas psicóticos característicos son trastornos del contenido del pensamiento(p. ej.,contenidos múltiples, fragmentarios, incoherentes, inverosímiles o simplemente delirantes, o ideas de persecución) y de la mentalidad(p. ej.,pérdida de asociación, vuelo de la imaginación, incoherencia hasta la incomprensibilidad), así como trastornos de perceptibilidad(p. ej.,alucinaciones), emociones(p. ej.,emociones superficiales o inadecuadas), auto-percepciones, intenciones, impulsos y/o relaciones inter-humanas, y trastornos psicomotores(p. ej.,catatonia). Otros síntomas también están asociados con este trastorno.
La esquizofrenia se clasifica en subgrupos: el tipo paranoico, caracterizado por delirios y alucinaciones y ausencia de trastornos del pensamiento, comportamiento desorganizado y aplanamiento afectivo; el tipo desorganizado, también denominado "esquizofrenia hebefrénica", en el que el trastorno del pensamiento y el afecto plano están presentes juntos; el tipo catacónico, en el que son evidentes alteraciones psicomotoras prominentes y los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cérea; y el tipo indiferenciado, en el que están presentes síntomas psicóticos, pero no se han cumplido los criterios de los tipos paranoide, desorganizado o catatónico. Los síntomas de la esquizofrenia se manifiestan normalmente en tres categorías amplias: síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos son aquellos que representan un "exceso" de experiencias normales tales como alucinaciones y delirios. Los síntomas negativos son aquellos en los que el paciente sufre una falta de experiencias normales, tales como anhedonia y falta de interacción social. Los síntomas cognitivos se refieren al deterioro cognitivo en los esquizofrénicos, tales como la falta de atención sostenida y los déficits en la toma de decisiones.
Los trastornos neurológicos y psiquiátricos pueden exhibir una diversidad de síntomas, incluyendo deterioro cognitivo, trastornos depresivos y trastornos de ansiedad.
El deterioro cognitivo incluye una disminución en las funciones cognitivas o dominios cognitivos, p. ej., memoria, atención y vigilancia en el trabajo, aprendizaje y memoria verbal, aprendizaje y memoria visual, razonamiento y resolución de problemas(p. ej.,función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social). En particular, el deterioro cognitivo puede indicar déficits de atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad para comprender, falta de concentración, deterioro de la resolución de problemas, mala memoria, dificultades para expresar pensamientos y/o dificultades para integrar pensamientos, sentimientos y comportamiento, o dificultades para la extinción de pensamientos irrelevantes.
Los trastornos depresivos incluyen el trastorno depresivo mayor y la distimia, y se asocian con estado de ánimo deprimido (tristeza), falta de concentración, insomnio, fatiga, alteraciones del apetito, culpa excesiva y pensamientos suicidas.
Los trastornos de ansiedad son trastornos caracterizados por miedo, preocupación e inquietud, habitualmente generalizados y desenfocados como una reacción exagerada ante una situación. Los trastornos de ansiedad difieren en las situaciones o tipos de objetos que inducen miedo, ansiedad o conducta evasiva, y la ideación cognitiva asociada.
La ansiedad se diferencia del miedo en que la ansiedad es una respuesta emocional a una amenaza futura percibida, mientras que el miedo se asocia con una amenaza inmediata percibida o real. También difieren en el contenido de los pensamientos o creencias asociados.
El documento WO 2014/106238 describe compuestos de heterociclilo, que son útiles para el tratamiento, la prevención y/o la gestión de diversos trastornos neurológicos. Toffano M et al. "Asymmetric routes towards polyfunctionalized pyrrolidines; application to the synthesis of alkaloid analogues", Tetrahedron Asymmetry, Pergamon Press Ltd, Oxford, GB, 2003, vol. 14, páginas 3365 - 3370, describe una condensación de tipo aldólico de Mukaiyama de tbutildimetilsililoxipirrol con 2-formilbenzoato de metilo.
SUMARIO
Si bien existen medicamentos para algunos aspectos de estas enfermedades, sigue existiendo la necesidad de tratamientos eficaces para diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluidos trastornos del estado de ánimo tales como el trastorno bipolar y trastornos relacionados, la psicosis y la esquizofrenia. Por ejemplo, aunque se utilizan estabilizadores del estado de ánimo tales como el litio y el valproato, antidepresivos y antipsicóticos para tratar los trastornos del estado de ánimo, se necesitan medicamentos más eficaces. Y los antipsicóticos actuales pueden tener éxito en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero no funcionan tan bien con los síntomas negativos y cognitivos. Adicionalmente, los antidepresivos actuales son típicamente eficaces solo para una proporción de pacientes que padecen depresión.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde;
A es
m es 0, 1 o 2;
n1 es 1,2 o 3;
R es -H o alquilo C<1>-C<3>;
Ra es -H o alquilo C<1>-C<3>;
R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, -H, halo, -OH, -NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde;
cada aparición de R7, independientemente, es alquilo C<1>-C<2>no sustituido o alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-3 halo,
cada aparición de alquilo C<1>-C<3>, independientemente, está no sustituido o está sustituido con 1-3 halo, y
el fenilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN,
opcionalmente, en donde
dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -0-CH(CH3)-0-, -0-C(CH3)2-0-, -O-CH<2>-CH<2>-O- u -0-C(CH3)2-C(CH3)2-0-;
cada aparición de R5, independientemente, es halo, -CH<3>, o etilo;
cada aparición de R6, independientemente, es halo, -CH<3>, etilo u -OH; y<w>es 0, 1 o 2.
También se proporcionan en esta memoria compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES
1. Descripción General de Compuestos de la Invención:
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
A es
n1 es 1, 2 o 3;
R es -H o alquilo C<1>-C<3>;
Ra es -H o alquilo C<1>-C<3>;
R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, -H, halo, -OH, -NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde:
cada aparición de R7, independientemente, es alquilo C<1>-C<2>no sustituido o alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-3 halo,
cada aparición de alquilo C<1>-C<3>, independientemente, está no sustituido o está sustituido con 1-3 halo, y
el fenilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN,
opcionalmente, en donde
dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH<2>-CH<2>-O- u -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-;
cada aparición de R5, independientemente, es halo, -CH<3>, o etilo;
cada aparición de R6, independientemente, es halo, -CH<3>, etilo u -OH; y w es 0, 1 o 2.
2. Compuestos y Definiciones:
Compuestos de esta invención incluyen I<os>descritos en general arriba y se ilustran con más detalle mediante las clases, subclases y especies descritas en esta memoria. Tal como se utilizan en esta memoria, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en M. Loudon, Organic Chemistry, 5a Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO: 2009; y M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 7a Ed., John Wiley & Sons, Hoboken: 2013.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH<2>)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno están reemplazados por un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos en esta memoria para un grupo alifático sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de un resto mayor, p. ej., "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una formación cíclica; y que tiene, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos en el anillo. Grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Un grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heteroarilo" puede utilizarse indistintamente con las expresiones "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o el término "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "heterociclo", "heterociclilo", las expresiones "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se utilizan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y tiene, además de los átomos de carbono del anillo, de uno a cuatro heteroátomos en el anillo. Cuando se utiliza en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidiniloN-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede fijarse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados de este tipo incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y las expresiones "anillo de heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico" se utilizan indistintamente en esta memoria. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "insaturado", tal como se utiliza en esta memoria, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, boro o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo", utilizado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos que tienen un total de seis a catorce átomos en el anillo. El término "arilo" puede utilizarse indistintamente con la expresión "anillo de arilo". Ejemplos de grupos "arilo" incluyen fenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares. y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo<0 1>-<4>)<4>. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se establezca lo contrario, las estructuras representadas en esta memoria también pretenden incluir todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada uno de los centros asimétricos, isómeros de doble enlace Z y E, e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca lo contrario, las estructuras representadas en esta memoria también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, incluyendo el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 130 o 140, están dentro del alcance de esta invención. Compuestos de este tipo son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, la palabra "incluye" (o cualquier variación de la misma, p. ej., "incluyen", "incluyendo", etc.) pretende ser abierta. Por ejemplo, "A incluye 1,2 y 3" significa que A incluye, pero no se limita a 1, 2 y 3.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "tal o tales como" pretende ser abierta. Por ejemplo, "A puede ser un halógeno, tal como cloro o bromo" significa que A puede ser, pero no se limita a cloro o bromo.
3. Descripción de Realizaciones Ejemplares:
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
A es
m es 0, 1 o 2;
ni es 1,2 o 3;
R es -H o alquilo C<1>-C<3>;
Ra es -H o alquilo C<1>-C<3>;
R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, -H, halo, -OH, -NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde:
cada aparición de R7, independientemente, es alquilo C<1>-C<2>no sustituido o alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-3
halo,
cada aparición de alquilo C<1>-C<3>, independientemente, está no sustituido o está sustituido con 1-3 halo,
y
el fenilo<o>heteroarilo no está sustituido<o>está sustituido con 1<o>2 grupos seleccionados independientemente
de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CHa), -N(CHa)<2>, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN,
opcionalmente, en donde
dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH<2>-CH<2>-O- u -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-;
cada aparición de R5, independientemente, es halo, -CH<3>, o etilo;
cada aparición de R6, independientemente, es halo, -CH<3>, etilo u -OH; y w es 0, 1 o 2.
A un compuesto de este tipo (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables) se le alude en esta memoria como
un "compuesto proporcionado". Compuestos proporcionados también se describen en la solicitud de EE.UU. N2 62/115.064, presentada el 11 de febrero de 2015.
Como se definió arriba, A es
Como se definió arriba, m es 0, 1<o>2. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas realizaciones, m es 1 o 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 2.
Como se definió arriba, n1 es 1, 2<o>3. En algunas realizaciones, n1 es 1. En algunas realizaciones, n1 es 2. En algunas realizaciones, n1 es 3. En algunas realizaciones, n1 es 1<o>2. En algunas realizaciones, n1 es 1<o>3. En algunas realizaciones, n1 es 2 o 3.
Como se define arriba, R es -H<o>alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, R es -H. En algunas realizaciones, R es alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, R es -H o -CH<3>.
Como se define arriba, Ra es -H<o>alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, Ra es -H. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, Ra es -H o -CH<3>.
Como se define arriba, R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, -H, halo, -OH, -NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, N(R7)R7, -CN, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde:
cada aparición de R7, independientemente, es alquilo C<1>-C<2>no sustituido o alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-3
halo,
cada aparición de alquilo C<1>-C<3>, independientemente, está no sustituido o está sustituido con 1-3 halo, y
el fenilo<o>heteroarilo no está sustituido<o>está sustituido con 1<o>2 grupos seleccionados independientemente
de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN,
opcionalmente, en donde dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -0-CH(CH3)-0-, -0-C(CH3)2-0-, -O-CH<2>-CH<2>-O- u -0-C(CH3)2-C(CH3)2-0-
En algunas realizaciones, al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son -H. En algunas realizaciones, al menos tres de R1, R2, R3 y R4 son -H. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros de R1, R2, R3 y R4 tiene al menos 1 átomo de nitrógeno en el anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 grupo seleccionado de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros de R1, R2, R3 y R4 es piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo u oxazolilo no sustituido. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros de R1, R2, R3 y R4 es piridilo o isoxazolilo no sustituido. En algunas realizaciones, dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -O-CH(CH3)-O- u -O-C(CH3)2-O-. En algunas realizaciones, dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-. En algunas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, halo, alquilo C<1>-C<3>, -O<r>7 o -CN. En algunas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, -F, -CH<3>, -OCH<3>o -CN.
Como se define arriba, cada aparición de R5, independientemente, es halo, -CH<3>o etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R5 independientemente es halo. En algunas realizaciones, cada aparición de R5, independientemente, es -CH<3>. En algunas realizaciones, cada aparición de R5 independientemente es etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R5 independientemente es halo o -CH<3>. En algunas realizaciones, cada aparición de R5 independientemente es halo o etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R5, independientemente, es -CH<3>o etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R5 independientemente es -F o -CH3.
Como se define arriba, cada aparición de R6, independientemente, es halo, -CH<3>, etilo u -OH. En algunas realizaciones, cada aparición de R6 independientemente es halo. En algunas realizaciones, cada aparición de R6, independientemente, es -CH<3>. En algunas realizaciones, cada aparición de R6 independientemente es etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R6, independientemente, es -OH. En algunas realizaciones, cada aparición de R6 independientemente es halo o -CH<3>. En algunas realizaciones, cada aparición de R6 independientemente es halo o etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R6, independientemente, es -CH<3>o etilo. En algunas realizaciones, cada aparición de R6 independientemente es -F o -CH<3>.
Como se definió arriba,<w>es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones,<w>es 0. En algunas realizaciones,<w>es 1. En algunas realizaciones,<w>es 2. En algunas realizaciones,<w>es 0 o 1. En algunas realizaciones,<w>es 1 o 2. En algunas realizaciones,<w>es 0 o 2.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (l-C):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y<w>es como se describe en las realizaciones para la fórmula l,supra,o descritos en realizaciones en esta memoria, tanto solos como en combinación.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado es un compuesto de fórmula (l-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y<w>es como se describe en las realizaciones para la fórmula l,supra,o descritos en realizaciones en esta memoria, tanto solos como en combinación. En algunas realizaciones de este tipo, al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son -H. En algunas realizaciones de este tipo, al menos tres de R1, R2, R3 y R4 son -H. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H. En algunas realizaciones de este tipo, R es -H. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H y R es -H. En algunas de realizaciones de este tipo, cada aparición de R5 es -F o-CH3. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H, R es -H, y cada aparición de R5 es -F o -CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, cada aparición de R6 es -F o -CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R es -H: cada aparición de R5 es -F o -CH<3>; y cada aparición de R6 es -F o -CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, cada aparición de R6 es -CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R es -H; cada aparición de R5 es -F o -CH<3>; y cada aparición de R6 es -CH<3>. En algunas realizaciones de este tipo, m es 0. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R ES -H; cada aparición de R5 es -F o -CH<3>; cada aparición de R6 es -F o -CH<3>; y m es 0. En algunas realizaciones de este tipo,<w>es 0. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R es -H: cada aparición de R5 es -F o -CH<3>; y cada aparición de R6 es -F o -CH<3>; m es 0; y<w>es 0. En algunas realizaciones de este tipo, R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, halo, alquilo C<1>-C<3>, -OR7 o -CN. En algunas realizaciones de este tipo,<w>es 0. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R es -H: cada aparición de R5 es -F<o>-CH<3>; cada aparición de R6 es -F o -CH<3>; m es 0;<w>es 0; y R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, halo, alquilo C<1>-C<3>, -OR7 o -CN. En algunas realizaciones de este tipo, dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CHz-O-, -O-CH(CH3)-O- u -O-C(CH3)2-O-. En algunas realizaciones de este tipo, Ra es -H; R es -H: cada aparición de R5 es -F o -CH<3>; cada aparición de R6 es -F o -CH<3>; m es 0;<w>es 0; y dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CHz-O-, -O-CH(CH3)-O- u -O-C(CH3)2-O-.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III:
en donde cada uno de m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y<w>es como se describe en las realizaciones para la fórmula I,supra,o descritos en realizaciones en esta memoria, tanto solos como en combinación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado de las fórmulas (Illa), (IIIb), (IIIc) y (Illd):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y<w>es como se describe en las realizaciones para la fórmula I,supra,o descritos en realizaciones en esta memoria, tanto solos como en combinación.
Los compuestos I-79 a I-96, I-114 a I-117, I-126 a I-128, I-133, I-135, I-136, I-143 y I-144 de fórmula I se recogen en la Tabla 1 que figura más adelante. También se describen los Compuestos I-1 a I-78, I-97 a I-113, I-118 a I-125, I-129 a I-132, I-134, I-137 a I-142 y I-145 que no se reivindican.
TABLA 1
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��TABLA 1
L<os>esquemas que figuran más adelante proporcionan métodos de síntesis ejemplares para la preparación de I<os>compuestos proporcionados en esta memoria. Un experto en la técnica entenderá que se pueden emplear ajustes adecuados a I<os>reactivos, grupos protectores, condiciones de reacción y secuencias de reacción para preparar I<os>compuestos proporcionados en esta memoria.
L<os>compuestos se pueden preparar siguiendo I<os>Esquemas A-D, utilizando materiales de partida adecuados conocidos en la técnica y/o disponibles de una fuente comercial. L<os>materiales de partida de I<os>Esquemas A-D pueden prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente utilizando procedimientos y condiciones conocidos en la técnica.
Como se muestra en el Esquema A, un benceno sustituido con hidroxialquilo (1-1) adecuado se hace reaccionar con un aminoaldehído N-protegido (1-2) adecuado en presencia de un ácido o un ácido de Lewis tal como ácido trifluorometanosulfénico o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo para proporcionar un producto ciclado (1-3), que puede desprotegerse para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Puede utilizarse HPLC quiral para separar los enantiémeros de un compuesto de fórmula (I).
Como se muestra en el Esquema B, un 1-hidroxialquil-2-bromo-benceno O-protegido adecuado (2-1) se trata con un reactivo de litio o de Grignard. El anién formado se hace reaccionar con una aminocetona N-protegida adecuada (2 2), seguido de O-desproteccién con un reactivo desprotector adecuado para proporcionar un diol (2-3). La ciclacién del diol (2-3) a un producto ciclado (2-4) se logra bajo diversas condiciones (por ejemplo, MsCl/Et3N seguido de tratamiento con t-BuOK; tratamiento con TMSOTf, etc.). El producto ciclado (2-4) puede desprotegerse en N para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Puede utilizarse HPLC quiral para separar los enantiémeros de un compuesto de férmula (I).
Esquema C
R = Br, OTf, etc. R = CN, arilo, heteroarilo, etc
3-2
N
R = CN, arilo, heteroarilo, etc.
Como se muestra en el Esquema C, un producto ciclado N-protegldo sustituido con bromo<u>OTf adecuado (3-1) se convierte en el correspondiente producto sustituido con CN, arilo o heteroarilo (3-2) bajo diversas condiciones de acoplamiento cruzado organometálico conocidas en la técnica. El producto ciclado (3-2) puede desprotegerse en N para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Puede utilizarse HPLC quiral para separar los enantiómeros de un compuesto de fórmula (I).
Como se muestra en el Esquema D, un producto no sustituido en N (4-1) adecuado se alquila bajo cualquier condición de aminación reductora conocida en la técnica para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (I).
4. Usos, Formulación y Administración y Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención, o una sal, éster o sal de éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para tratar, prevenir y/o gestionar diversos trastornos y/o síntomas neurológicos y/o psiquiátricos en un paciente. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente que necesita una composición de este tipo. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término "paciente", tal como se utiliza en esta memoria, significa un animal, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano.
La expresión "soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones de esta invención incluyen intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilengliool, oarboximetiloelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilengliool y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo.
Composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar para los fines de formulación otros tensioactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, soportes comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo puede combinarse con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura del recto y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Materiales de este tipo incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se puedan formular en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más soportes. Soportes para la administración tópica de compuestos de esta invención incluyen aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Soportes adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Composiciones de este tipo se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Formulaciones de este tipo pueden administrarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales de soporte para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo de una diversidad de factores, incluyendo el huésped tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la presente invención a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de medicamentos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
5. Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
Tal como se utiliza en esta, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a la vista de una historia de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas hayan desaparecido, por ejemplo para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos y las composiciones se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico.
En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar un trastorno neurológico y/o psiquiátrico en un paciente.
En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico se selecciona de una psicosis, incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y psicosis inducida por sustancias o inducida por fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetaminas y otros psicoestimulantes y cocaína), psicosis, trastorno psicótico, psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de la esquizofrenia" tales como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad, o enfermedades asociadas con la psicosis (tales como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo síntomas tanto positivos, negativos como cognitivos de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos, incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por infarto múltiple, traumatismos, problemas vasculares o apoplejía, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Down, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales condiciones o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una afección médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias, incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides), fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimentarios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, incluyendo trastornos depresivos; depresión, incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión posparto, síndrome premenstrual (PMS, por sus siglas en inglés) y trastorno disfórico premenstrual (PDD, por sus siglas en inglés), trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos del aprendizaje, trastorno generalizado del desarrollo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de la atención, incluyendo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés) y trastorno de conducta; trastornos tales como autismo, depresión, olvidos benignos, trastornos del aprendizaje infantil y traumatismo craneoencefálico cerrado; trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinético-rígidos (incluyendo la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ELA y calcificación de los ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicamentos (tales como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular, incluidos temblores; discinesias {incluyendo fármacos, p. ej., discinesia inducida por L-DOPA, temblor (tal como temblor en reposo, temblor postural, temblor de intención), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclono (incluyendo el mioclono generalizado y el mioclono focal), tics (incluidos los tics simples, los tics complejos y los tics sintomáticos) y la distonía (incluyendo la distonía generalizada tal como la distonía iodiopática, la distonía inducida por fármacos, la distonía sintomática y la distonía paroximal, y la distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre distónico del escritor y distonía hemipléjica); incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida de audición y edema cerebral; vómito; y trastornos del sueño, incluyendo insomnio y narcolepsia.
En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión, el deterioro cognitivo, la apoplejía, la esquizofrenia, el síndrome de Down o el síndrome de alcoholismo fetal. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es depresión. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es un deterioro cognitivo. En algunas realizaciones, el deterioro cognitivo es una disfunción cognitiva asociada con la depresión, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es apoplejía. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es esquizofrenia. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es el síndrome de Down. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico es el síndrome de alcoholismo fetal.
En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico implica un déficit en la cognición (los dominios cognitivos definidos por el DSM-5 son: atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, percepción-motora, cognición social). En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico está asociado con un déficit en la señalización de dopamina. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico está asociado con disfunción de los ganglios basales. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico está asociado con una actividad locomotora desregulada. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico o psiquiátrico está asociado con un deterioro del funcionamiento de la corteza prefrontal.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico proporcionado en esta memoria. Trastornos de este tipo incluyen trastornos del estado de ánimo, incluyendo el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II, la depresión bipolar, la manía, el trastorno ciclotímico, el trastorno bipolar y relacionados inducidos por sustancias/medicamentos, el trastorno bipolar y relacionados debido a otra afección médica, otros trastornos bipolares y relacionados especificados, y trastornos bipolares y relacionados no especificados; trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastorno del espectro de la esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, psicosis inducida por drogas (p. ej., cocaína, alcohol, anfetamina), trastorno esquizoafectivo, agresión, delirio, psicosis de Parkinson, psicosis excitativa, síndrome de Tourette y psicosis orgánica o NOS; trastornos depresivos, incluyendo el trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo, trastorno depresivo mayor (MDD) (incluyendo el episodio depresivo mayor), distimia, trastorno depresivo persistente (distimia), depresión resistente al tratamiento, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inducido por sustancias/medicamentos, trastorno depresivo debido a otra afección médica, otro trastorno depresivo especificado y trastorno depresivo no especificado; trastornos de ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, especificador de ataque de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos, trastorno de ansiedad debido a otra afección médica, otro trastorno de ansiedad especificado y trastorno de ansiedad no especificado; trastornos relacionados con factores estresantes, incluido el trastorno de apego reactivo, el trastorno de participación social desinhibida, el trastorno de estrés postraumático (PTSD), el trastorno de estrés agudo y los trastornos de adaptación; y otros trastornos que incluyen abuso o dependencia de sustancias (p. ej., nicotina, alcohol, cocaína), adicción, trastornos alimentarios, trastornos de conducta, convulsiones, vértigo, epilepsia, agitación, agresión, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, discinesias, enfermedad de Huntington, demencia, disforia premenstrual; y trastorno por déficit de atención (ADD) y trastornos del desarrollo neurológico, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), autismo, trastorno del espectro autista, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor (p. ej,, dolor neuropático, sensibilización que acompaña al dolor neuropático y dolor inflamatorio), fibromialgia, migraña, deterioro cognitivo, trastorno del movimiento, síndrome de piernas inquietas (RLS, por sus siglas en inglés), esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, discinesias, esclerosis múltiple, trastorno del sueño, apnea del sueño, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, desfase horario, efecto secundario de medicación, insomnio, disfunción sexual, hipertensión, emesis, enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson y corea de Huntington. En algunas realizaciones, los trastornos neurológicos y/o psiquiátricos incluyen agitación y agresión. En algunas realizaciones, la agitación y la agresión están asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y/o el autismo. En algunas realizaciones, los trastornos neurológicos y/o psiquiátricos son trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos relacionados (p. ej., trastorno dismórfico corporal, trastorno de acumulación, tricotilomanía, trastorno de excoriación). En algunas realizaciones, los trastornos neurológicos y/o psiquiátricos son trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, incluyendo trastorno de oposición desafiante, trastorno explosivo intermitente, trastorno de conducta, trastorno de personalidad antisocial, piromanía, cleptomanía, otros trastornos disruptivos especificados, de control de impulsos y trastorno de conducta, trastorno disruptivo no especificado, control de impulsos y trastorno de conducta.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas, incluyendo depresión (p. ej., trastorno depresivo mayor o distimia); trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional; déficit cognitivo; trastorno relacionado con el sueño (p. ej., apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, cataplexia), incluyendo aquellos trastornos del sueño producidos por afecciones psiquiátricas; síndrome de fatiga crónica; ansiedades (p. ej., trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico); trastorno obsesivo compulsivo; síntomas vasomotores posmenopáusicos (p. ej., sofocos, sudores nocturnos); enfermedad neurodegenerativa (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica); trastorno maníaco; trastorno distímico; y obesidad.
En algunas realizaciones, un trastorno depresivo se asocia con tendencias suicidas agudas o ideas suicidas. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha adoptado una etiqueta de "recuadro negro" que advierte que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en algunos niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 24 años) con un trastorno depresivo tal como el MDD. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado no aumenta el riesgo de pensamiento y/o comportamiento suicida en niños, adolescentes y/o adultos jóvenes con un trastorno depresivo, p. ej., con MDD. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas de un trastorno depresivo (p. ej., MDD) en niños, adolescentes y/o adultos jóvenes sin aumentar el riesgo de pensamiento y/o comportamiento suicida.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas, incluyendo demencia senil, demencia tipo Alzheimer, cognición, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, alteraciones de la conciencia, coma, disminución de la atención, trastorno del habla, síndrome de Lennox y síndrome hipercinético.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas de dolor neuropático, incluyendo neuralgia postherpética (o post-culebrilla), distrofia/causalgia simpática refleja o traumatismo nervioso, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano y neuropatía periférica (tal como neuropatía diabética o neuropatía derivada del consumo crónico de alcohol).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas que incluyen obesidad; migraña o dolor de cabeza por migraña; y disfunción sexual, en hombres o mujeres, incluyendo, sin limitación, disfunción sexual causada por factores psicológicos y/o fisiológicos, disfunción eréctil, eyaculación precoz, sequedad vaginal, falta de excitación sexual, incapacidad para obtener el orgasmo y disfunción psicosexual, incluso sin limitación, deseo sexual inhibido, excitación sexual inhibida, orgasmo femenino inhibido, orgasmo masculino inhibido, dispareunia funcional, vaginismo funcional y disfunción psicosexual atípica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la supresión del movimiento ocular rápido (REM, por sus siglas en inglés) tanto durante el sueño como durante el equivalente diurno.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la supresión o eliminación del REM patológico o excesivo durante el equivalente nocturno o diurno.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más síntomas que incluyen cataplejía (ataques repentinos, involuntarios y transitorios de debilidad muscular o parálisis mientras está despierto); alteración/fragmentación del sueño nocturno asociada con narcolepsia u otras afecciones; parálisis del sueño asociada con narcolepsia u otras afecciones; alucinaciones hipnagógicas e hipnapómpicas asociadas con narcolepsia u otras afecciones; y somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño o trastorno del trabajo por turnos y otras afecciones médicas, tales como cáncer, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para<uso>en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico descrito en esta memoria, que comprende administrar un compuesto de la invención junto con uno o más agentes farmacéuticos. Agentes farmacéuticos adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen fármacos anti-Parkinson, fármacos anti-Alzheimer, anti-depresivos, anti-psicóticos, estabilizadores del estado de ánimo, anti-isquémicos, depresores del SNC, anticolinérgicos y nootrópicos. En algunas realizaciones, agentes farmacéuticos adecuados son ansiolíticos.
Fármacos anti-Parkinson adecuados incluyen terapia de reemplazo de dopamina (p. ej., L-DOPA, carbidopa, inhibidores de COMT tales como entacapona), agonistas de la dopamina (p. ej., agonistas D1, agonistas D2, agonistas mixtos D1/D2; bromocriptina, pergolida, cabergolina, ropinirol, pramipexol, o apomorfina en combinación con domperidona), antagonistas H2 de histamina e inhibidores de la monoamino oxidasa tales como selegilina y tranilcipromina.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperideno (opcionalmente como su hidrocloruro o sal lactato) e hidrocloruro de trihexifenidil(benhexilo), inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MAO A/B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrobromuro de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, hidrocloruro de naxagolida y mesilato de pergolida. Lisurida y pramipexol se utilizan comúnmente en una forma sin sal.
Fármacos anti-Alzheimer adecuados incluyen inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, NSAIDs, incluyendo ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos anti-amiloide. En algunas realizaciones, un fármaco contra el Alzheimer es memantina.
Antidepresivos y agentes ansiolíticos adecuados incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluyendo tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOls, por sus siglas en inglés), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (RIMAs, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRIs, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina, antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), antagonistas de los receptores adrenérgicos a, antagonistas de los receptores de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1 A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF).
Agentes antidepresivos y ansiolíticos adecuados específicos incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, citalopram, escitalopram, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; desvenlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, mirtazapina, vilazodona, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, agentes antidepresivos y ansiolíticos adecuados son tianeptina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Agentes antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo adecuados incluyen antagonistas de D2, antagonistas de 5HT2A, antipsicóticos atípicos, litio y anticonvulsivos.
Agentes antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo adecuados específicos incluyen clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amisulprida, clorpromazina, perfenazina, tioridazina, trifluoperazina, aripiprazol, asenapina, clozapina, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona, lurasidona, flupentixol, levomepromazina, periciazina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, zuclopentixol, olanzapina y fluoxetina, litio, carbamazepina, lamotrigina, ácido valproico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con otras terapias. Terapias adecuadas incluyen psicoterapia, terapia cognitivo-conductual, terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal, estimulación del nervio vago y estimulación cerebral profunda.
La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se ha de tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), por vía bucal, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando, En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado,
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos, Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes,
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol, Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio, Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión, Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, Además, en la preparación de inyectables se utilizan ácidos grasos tales como el ácido oleico,
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso,
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscular, Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua, La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina, Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso, Formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida, Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto, Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos), Formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales,
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo,
Formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos, En formas de dosificación sólidas de este tipo, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte y farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de I<os>mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa<o>azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libere el (I<os>) ingrediente(s) activo(s) únicamente,<o>preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa<o>azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
L<os>compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno<o>más excipientes como se indicó arriba. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En formas de dosificación sólidas de este tipo, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa<o>almidón. Formas de dosificación de este tipo también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para comprimidos y otros coadyuvantes para comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden contener agentes tampón. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libere el (I<os>) ingrediente(s) activo(s) únicamente,<o>preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Formas de dosificación para la administración tópica<o>transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes<o>parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante<o>tampón necesario según sea necesario. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para I<os>oídos y gotas para I<os>ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Formas de dosificación de este tipo se pueden preparar disolviendo<o>dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana controladora de la velocidad<o>dispersando el compuesto en una matriz<o>gel polimérico.
Dependiendo de la afección<o>enfermedad particular a tratar, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar esa afección, en combinación con compuestos y composiciones de esta invención. Tal como se utiliza en esta memoria, I<os>agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad<o>afección particular se conocen como "apropiados para la enfermedad<o>afección que se está tratando".
En algunas realizaciones, se puede administrar una combinación de 2<o>más agentes terapéuticos junto con I<os>compuestos de la invención. En algunas realizaciones, se puede administrar una combinación de 3<o>más agentes terapéuticos con I<os>compuestos de la invención.
Otros ejemplos de agentes con I<os>que también se pueden combinar I<os>compuestos de esta invención incluyen: vitaminas y complementos nutricionales, antieméticos (p. ej., antagonistas del receptor 5-HT3, antagonistas de la dopamina, antagonistas del receptor NK1, antagonistas del receptor de histamina, cannabinoides, benzodiazepinas<o>anticolinérgicos), agentes para tratar la esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés), tales como el interferón beta (p. ej., Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma, tales como albuterol y Singulair®; agentes antiinflamatorios, tales como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores,tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de I<os>canales de iones, riluzol, agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como betabloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de I<os>canales de calcio y estatinas, fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestradores de ácidos biliares y niacina; agentes para tratar enfermedades hepáticas, tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos, tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma globulina; y agentes antidiabéticos tales como biguanidas (metformina, fenformina, buformina), tiazolidinadionas (rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona), sulfonilureas (tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida), meglitinidas (repaglinida, nateglinida), inhibidores de la alfa-glucosidasa (miglitol, acarbosa), miméticos de incretina (exenatida, liraglutida, taspoglutida), análogos de péptidos inhibidores gástricos, inhibidores de DPP-4 (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina), análogos de amilina (pramlintida) e insulina y análogos de insulina.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un agente antisentido, un anticuerpo monoclonal o policlonal o un agente terapéutico de ARNip.
Esos agentes adicionales se pueden administrar por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "combinación", "combinado" y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas de dosificación unitaria separadas o juntos en una forma de dosificación unitaria única. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente terapéutico adicional y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de un agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprendan un agente terapéutico adicional como se describe arriba) que se pueden combinar con los materiales de soporte para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben formularse de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de una composición de la invención.
En aquellas composiciones que comprendan un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en composiciones de este tipo puede ser menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico. En composiciones de este tipo se puede administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas oscilará entre aproximadamente el 50 % y el 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico.
EJEMPLOS
Como se representa en los Ejemplos siguientes, en algunas realizaciones, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en esta memoria.
En los ejemplos siguientes, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se recogen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical Company, y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los reactivos se prepararon siguiendo procedimientos estándares de la bibliografía conocidos por los expertos en la técnica. Todos los disolventes que requirieron purificación o secado se trataron utilizando métodos estándares conocidos por los expertos en la técnica, a menos que se indique lo contrario.
Las reacciones recogidas en lo que sigue se realizaron generalmente a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. Los matraces de reacción estaban equipados con septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. La cromatografía analítica en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó utilizando placas pre-recubiertas con gel de sílice con soporte de vidrio (Merck Art 5719) y se eluyó con relaciones de disolvente (<v>/<v>) apropiadas. Las reacciones se analizaron mediante TLC<o>LCMS y se terminaron a juzgar por el consumo de material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda de 254) o con un disolvente de visualización de TLC apropiado, tal como una solución acuosa básica de KMnÜ4 activada con calor. La cromatografía en columna de resolución instantánea (véase,p. ej,Still et al., J. Ürg. Chem., 43: 2923 (1978)) se realizó utilizando gel de sílice 60 (Merck Art 9385) o diversos sistemas MPLC.
Las estructuras de los compuestos en los ejemplos siguientes se confirmaron mediante uno o más de los siguientes métodos: espectroscopia de resonancia magnética de protones, espectroscopia de masas y punto de fusión. Los espectros de resonancia magnética de protones (1H RMN) se determinaron utilizando un espectrómetro de RMN que funcionaba a una intensidad de campo de 400 MHz. Los cambios químicos se reseñan en forma de valores delta (ó) dados en partes por millón (ppm) en relación con un patrón interno tal como tetrametilsilano (TMS). Alternativamente, los espectros de 1H RMN se referenciaron a señales de protones residuales en disolventes deuterados como sigue: CDCI<3>= 7,25 ppm; DMSÜ-d6 = 2,49 ppm; C6Ü6 = 7,16 ppm; CD<3>OD = 3,30 ppm. Las multiplicidades de pico se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuartete; quint, quintete; sept, septete; a, ampliado; y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en hercios (H<z>). Los datos de los espectros de masas (MS) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas con ionización APCl o ESI.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se especifique lo contrario, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "BINAP" significa 2,2'-bis(difeniIfosfino)-1,1'-binaftiIo, "reactivo de Dess-Martin" significa 1,1,1-tris(acetiIoxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxoI-3-(1 H)-ona, "DCM" significa diclorometano, "DIEA" significa diisopropiletilamina, "DMF" significa dimetilformamida, "EDCI" significa hidrocloruro de N-(3-dimetiIaminopropiI)-W-etilcarbodiimida, "EtOAc" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N, N',N-tetrametiluronio, "HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "m-CPBA" significa ácido 3-cloroperbenzoico, "MeCN" significa acetonitrilo, "MeOH" significa metanol, "PE" significa éter de petróleo , "RT" o "rt" significa temperatura ambiente, "t-BuOH" significa tero.-butanol, "t-BuONa" significatero.-butóxido de sodio, "TBDMSCI" significa cloruro detero.-butildimetilsililo, "TEA" significa trietilamina, "THF " significa tetrahidrofurano, "TMSI" significa yodotrimetilsilano, "Xantphos" significa 4,5-bis(difeniIfosfino)-9,9-dimetiIxanteno, "h" significa hora(s), "min" significa minuto(s), "cat." significa catalítico, "aq" significa acuoso y "TFA" significa ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 1. Preparación de Compuestos
EJEMPLO 1.1 Procedimiento A. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.1.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.1. (S)-2-((S)-isocroman-1 -il)pirrolidina (I-17) y (S)-2-((R)-isocroman-1 -il)pirrolidina (I-18).
A una mezcla de 2-feniIetanoI (2 g, 16,38 mmol) y 2-formiIpirroIidina-1-carboxiIato de (S)-terc.-butiIo (6,52 g, 32,76 mmol) se añadió lentamente ácido trifluorometanosulfónico (3 mL) a 0 °C. Después de que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua helada (50 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano/MeOH (10:1,50 mL x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar el producto bruto (2,65 g) en forma de un aceite pardo. ESI: m/z=204[M+H] .
(b). 2-(isocroman-1-il) pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A la (2S)-2-(isocroman-1-il)pirrolidina bruta (2,65 g, 13 mmol) arriba obtenida se añadió agua (50 mL), hidróxido de sodio (1 g, 26 mmol) y luego dicarbonato de di-terc.-butilo (5,69 g, 26 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel inversa (eluyendo con agua/CH3CN = 100:65, NH<4>OH al 0,01%) para dar el compuesto deseado (3,65 g en forma de un aceite incoloro).(c). Sal TFA de (25)-2-(isocroman-1-il)pirrolidina
A una solución de TFA (5 mL) en cloruro de metileno (20 mL) se añadió 2-(isocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (3,65 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se eliminó para producir 2,3 g del producto bruto, en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): m/z=204[M+H] .
(d). (S)-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)pirrolidina
La mezcla de la etapa anterior (1,95 g, 9,6 mmol) se purificó y se separó mediante HPLC prep. en TFA acuoso al 0,01 % para dar los dos diastereoisómeros, que se purificaron adicionalmente por separado mediante HPLC quiral utilizando una columna: AY-H (250*4,6 mm, 5 pm) y una fase móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %) : EtOH (DEA al 0,1 %) = 90 : 10 para dar (S)-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina (86 mg de aceite amarillo, T. R.: 7,042 min, ee%: 98%) y (S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (360 mg de aceite amarillo, T. R.: 7,408 min, ee%: 100 %).
1H RMN de (S)-2-((S)-isocroman-1 -il)pirrolidina (i-17) (400 MHz, CDCI<3>) 57,26~7,11 (m, 4H), 4,78 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,24~4,20 (m, 1H), 3,79~3,76 (td,Ji= 10,8,J2= 3.5 Hz, 1H), 3,59~3,57 (td,Ji=7,5,J2= 3,9 Hz, 1H), 3,11 ~2,98 (m, 2H), 2,79~2,76 (m, 1H), 2,69~2,65(m, 1H), 2,28 (s, 1 H), 1,96 ~1,73 (m, 4H).
1H RMN de (S)-2-((R)-isocroman-1-iI)pirroIidina (I-18) (400 MHz, CDCI<3>) 57,19~7,12 (m, 4H), 5,00 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 4,23~4,18 (m, 1H), 3,78~3,72 (td,Ji= 11,3,Ji= 3.0 Hz, 1H), 3,59~3,57 (td,Ji=7,9,Ji= 3,5 Hz, 1H), 3,22~2,99 (m, 2H), 2,86~2,81 (m, 1H), 2,63~2,61 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,71 ~1,66 (m, 2H), 1,50~1,44 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.2. (R)-2-((S)-5-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-16) y (R)-2-((R)-5-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (I-15).
(R)-2-((S)-5-fluoro¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (1-16) y (R)-2-((R)-5-fluoro¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (1-15) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(2-fluoro-fenil)-etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡n-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-5-fluoroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-16): MS (ESI): m/z 222(M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,21 - 7,10 (m, 1H), 6,97 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,23 (ddd,J= 11,3, 5,8, 1,9 Hz, 1H), 3,69 (td,J= 11,1, 3,7 Hz, 1H), 3,57 (td,J= 7,9, 3,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,91 - 2,68 (m, 3H), 1,76 -1,62 (m, 2H), 1,53 -1,37 (m, 2H).
(R)-2-((R)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-15): MS (ESI): m/z 222(M+H) . 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,21 - 7,10 (m, 1H), 7,05 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,72 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,24 (ddd,J= 11,3, 5,8, 2,9 Hz, 1H), 3,73 (ddd,J= 11,2, 10,3, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (td,J= 7,5, 3,8 Hz, 1H), 3,03 (ddd,J= 10,3, 6,9, 5,4 Hz, 1H), 2,87 (ddd,J= 16,1, 10,1,5,8 Hz, 1H), 2,76 (dt,J= 10,4, 7,5 Hz, 2H), 1,90 (dd,J= 11,6, 4,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 2H).
EJEMPLO 1.1.3. (S)-2-((S)-isocroman-1-il)azetidina (I-79) y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)azetidina (I-80).
(S)-2-((S)-isocroman-1-¡I)azetid¡na (I-79) y (S)-2-((R)-isocroman-1-¡I)azetid¡na (I-80) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-form¡Iazetidina-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroI¡d¡na-1 -carboxilato de (S)-terc.-butiIo.
(S)-2-((S)-isocroman-1-¡I)azetid¡na (I-79): MS (ESI):m/z190 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, CDCL3): 57,10-7,21 (m, 4 H), 4,73-4,74 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,18-4,26 (m, 2 H), 3,78-3,85 (dt,Ji=3,6Hz, J2=10,0 Hz, 1 H), 3,59-3,65 (c, J=7,6 Hz, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,00-3,06 (m, 1 H), 2,55-2,74 (m, 2 H), 2,35-2,43 (m, 1 H), 2,11 (a, 1 H).
(S)-2-((R)-isocroman-1-¡I)azetid¡na (I-80): MS (ESI): m/z 190 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, MeOD): 5 7,20-7,271 (m, 3 H), 7,10-7,12 (m, 1 H), 5,10-5,14 (m, 2 H), 4,39-4,44 (m, 1 H), 3,85-4,05 (m, 3 H), 3,14-3,23 (m, 1 H), 2,72-2,76 (m, 1 H), 2,21-39 (m, 2 H).
EJEMPLO 1.1.4. (S)-2-((S)-5-fluoroisocroman-1-il)azetidina (I-94) y (S)-2-((R)-5-fluoroisocroman-1-il)azetidina (I-93).
(S)-2-((S)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-94) y (S)-2-((R)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-93) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(2-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-form¡Iazetidina-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroIidin-1 -carboxilato de (S)-terc.-butiIo.
(S)-2-((S)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-94): MS (ESI): m/z 208 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,27-7,33 (m, 1 H), 7,04-7,08 (m, 2 H), 5,13-5,18 (dt,Ji=3,6Hz, J2=8,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,39-4,44 (m, 1 H), 4,04 4,11 (c, J=8,8 Hz, 1 H), 3,81-3,91 (m, 2 H), 2,94-3,08 (m, 2 H), 2,79-2,93 (m, 1 H), 2,51-2,66 (m, 1 H).
(S)-2-((R)-5-fluoroisocroman-1-¡l)azet¡dina (1-93): MS (ESI): m/z 208 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,24-7,29 (m, 1 H), 7,02-7,06 (t, J=<8 , 8>Hz, 1 H), 6,94-6,96 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,13-5,16 (m, 2 H), 4,44-4,49 (m, 1 H), 3,83-4,04 (m, 3 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 2,83-2,88 (m, 1 H), 2,10-2,36 (m, 2 H).
EJEMPLO 1.1.5. (S)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-¡l)azetid¡na (I-89) y (S)-2-((R)-6-fluoro¡socroman-1-il)azet¡d¡na (I-90).
(S)-2-((S)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-89) y (S)-2-((R)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-90) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniIetanoI y 2-form¡Iazetidina-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroIidin-1 -carboxilato de (S)-terc.-butiIo.
(S)-2-((S)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-89): MS (ESI) m/z 208 (M+H) 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 57,13 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 4,69 (d,J= 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,72 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H).
(S)-2-((R)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-90): MS (ESI) m/z 208 (M+H) 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,17-7,14 (m, 1 H), 7,01-6,99 (m, 2 H), 5,10-5,12 (m, 2 H), 4,39-4,44 (m, 1 H), 3,98-4,03 (m, 1 H), 3,92-3,85 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 2,78-2,79 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 2 H).
EJEMPLO 1.1.6. (S)-2-((S)-7-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-85) y (S)-2-((R)-7-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-86).
(S)-2-((S)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-85) y (S)-2-((R)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-86) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(4-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniIetanoI y 2-form¡Iazetidina-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo en lugar de 2-form¡Ip¡rroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo.
(S)-2-((S)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-85): MS (ESI) m/z 208 (M+H) , 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,26 (m, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 5,11 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H).
(S)-2-((R)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-86): MS (ESI) m/z 208 (M+H) , 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,15 (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 4,73 (d,J= 5,2 Hz, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H).
EJEMPLO 1.1.7. (R)-2-((S)-7-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-88) y (R)-2-((R)-7-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-87).
(R-2-((S)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-88) y (R-2-((R)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-87) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(4fluorofen¡l)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilazetidina-l-carboxilato de (R)-tero.-but¡lo en lugar de 2-formllplrrolldlna-l-carboxllato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-7-fluoro¡socroman-1-il)azet¡d¡na (I-88): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,20~7,16 (c,J= 6,4 Hz, 1 H), 6,96~6,91 (m, 2 H), 4,77 (d,J= 4,8 Hz, 1 H), 4,40~4,34 (m, 1 H), 4,28~4,24 (m, 1 H), 3,80~3,73(m, 1 H), 3,65~3,59 (c,J= 8,4 Hz, 1 H), 3,48~3,42 (m, 1 H), 3,04~2,96 (m, 1 H), 2,71~2,67 (m, 1 H), 2,35-2,21 (m, 1 H), 2,19 ~2,12 (m, 1 H).
(R)-2-((R)-7-fluoroisocroman-1-il)azet¡d¡na (I-87): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,18~7,15 (c,J= 5,6 Hz, 1 H), 6,95~6,87 (m, 2 H), 4,69 (d,J= 5,6 Hz, 1 H),4,32~4,21 (m, 2 H), 3,80~3,74 (m, 1 H), 3,61 ~3,55 (c,J= 8,4 Hz, 1 H), 3,40-3,32 (m, 1 H), 3,06~2,98 (m, 1 H), 2,72~2,63 (m, 2 H), 2,43 ~2,35 (m, 1 H). EJEMPLO 1.1.8. (R)-2-((S)-isocroman-1-¡l)azetid¡na (I-81) y (R)-2-((R)-¡socroman-1-¡l)azetid¡na (I-82).
(R)-2-((S)-isocroman-1-il)azet¡d¡na (I-81) y (R)-2-((R)-isocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-82) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-formilazetid¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilp¡rrol¡d¡na-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-fluoroisocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-81): MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+1.1H RMN 400 MHz, CDCI<3>) 57,25-7,09 (m, 4H), 4,79~4,78(d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,18 (m, 2H), 3,78 (td,Ji= 10,9,J2=3,2 Hz, 1H), 3,62 (c,J= 8,1 Hz, 1H), 3,44~3,39 (m, 1H), 3,07~3,0 (m, 1H), 2,69~2,65 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,43 ~2,31 (m, 1H), 2,18~2,14 (m, 1H).
(R)-2-((R)-isocroman-1-¡I)azet¡d¡na (I-82): MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+1.1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,25-7,06 (m, 4H), 4,75 ~4,739(d,J= 6,3 Hz, 1H), 4,26~4,21 (m, 2H), 3,87~3,78 (m, 1H), 3,63 (dd,Ji= 15,5,J2=8,0Hz, 1H), 3,50~3,42 (m, 1H), 3,08~3,01 (m, 1H), 2,74~2,69(m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,42~2,36 (m, 2H).
EJEMPLO 1.1.9. (R)-2-((S)-5-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-96) y (R)-2-((R)-5-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-95).
(R-2-((S)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-96) y (R-2-((R)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azet¡d¡na (I-95) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(2-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formiIazetid¡na-1-carbox¡Iato de (R)-terc.-butiIo en lugar de 2-form¡Ip¡rroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butiIo.
(R)-2-((S)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azet¡d¡na (I-96): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,30~7,24(m, 1H), 7,04 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 5,16 (d,J= 13,4 Hz, 2H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,92~3,84 (m, 2H), 2,99~2,95 (m, 1H), 2,88~2,83 (m, 1H), 2,42 - 2,19 (m, 2H).
(R)-2-((R)-5-fIuoroisocroman-1-¡I)azetid¡na (I-95): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,33~7,27 (m, 1H), 7,08~7,03(m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,43~4,38 (m, 1H), 4,09~4,06(m, 1H), 3,91~3,84(m, 2H),3,03~2,96 (m, 1H), 2,83~2,79 (m, 1H), 2,64~2,62(m, 1H).
EJEMPLO 1.1.10. (R)-2-((S)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-91) y (R)-2-((R)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-92).
(R)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-¡l)azet¡dina (1-91) y (R)-2-((R)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (1-92) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilazetid¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)azet¡d¡na (I-91): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,25 (dd,J= 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,02 (dd,J= 13,0, 5,7 Hz, 2H), 5,11 (td,J= 8,6, 3,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,35 (ddd,J= 11,3, 6,0, 1,7 Hz, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,75 (m, 2H), 3,22 (ddd,J= 17,1, 11,4, 6,0 Hz, 1H), 3,08 - 2,88 (m, 1H), 2,74 (d,J= 16,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,50 (m, 1H).
(R)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)azet¡d¡na (I-92): MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,15 (dd,J= 8,3, 5,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 15,4, 6,3 Hz, 2H), 5,12 (p,J= 3,2 Hz, 2H), 4,41 (dd,J= 11,3, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (td,J= 9,8, 8,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 2H), 3,28 - 3,09 (m, 1H), 2,76 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.11. (S)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)pirrolidina (I-30) y (S)-2-((R)-7-cloroisocrom an-1-il)pirrolid ina (I-29).
(S)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-30) y (S)-2-((R)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-29) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(4-clorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-30): MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,32-7,33 (m, 1H), 7,13-7,21(m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,20-4,25(m, 1H), 3,70-3,77(m, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 2H), 2,64-2,77 (m, 2H), 1,95-2,01(m, 2H), 1,81-1,88 (m, 2H).
(S)-2-((R)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-29): MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,23 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,20-4,24(m, 1H), 3,67-3,74(m, 1H), 3,59-3,64(m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,95-3,04(m, 1H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,63-2,67 (J=16,4 Hz, d, 1H), 1,70-1,78(m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.12. (S)-2-((S)-7-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-26) y (S)-2-((R)-7-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-25).
(S)-2-((S)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-26) y (S)-2-((R)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-25) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(p-tolil)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-2-((S)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-26): MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+1.
(S)-2-((R)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-25): MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.13. (R)-2-((S)-7-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-27) y (R)-2-((R)-7-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-28).
(R) -2-((S)-7-met¡l¡socroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-27) y (R)-2-((R)-7-met¡l¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-28) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(p-tolil)-etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1 -carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡n-1 -carboxilato de (S) -terc.-butilo.
(R)-2-((S)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-27): MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+1.
(R)-2-((R)-7-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-28): MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.14. (R)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)pirrolidina (I-32) y (R)-2-((R)-7-cloroisocroman-1 -il)pirro lid ina (I-31).
(R)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-32) y (R)-2-((R)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-31) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(4-clorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡n-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-32): MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+1.
(R)-2-((R)-7-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-31): MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.15. (S)-2-((S)-6-cloroisocroman-1-il)pirrolidina (I-33) y (S)-2-((R)-6-cloroisocroman-1 -il)pirro lid ina (I-34).
(S)-2-((S)-6-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-33) y (S)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-34) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-clorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-2-((S)-6-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-33): (ESI)m/z: 238[M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI<3>): 57,21-7,15 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 4,74 (d,J= 3,6 Hz, 1 H), 4,24-4,19 (m, 1 H), 3,77-3,71 (m, 1 H), 3,63-3,58 (m, 1 H), 3,08-3,00 (m, 2 H), 2,82-2,76 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 1,94-1,77 (m, 4 H).
(S)-2-((R)-6-cIoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-34): (ESI)m/z: 238[M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, MeOD): 57,28-7,21 (m, 3 H), 5,19 (s, 1 H), 4,38-4,29 (m, 2 H), 3,83-3,76 (td,J 1=2,8 Hz,J2=12,0 Hz, 1 H), 3,38-3,32 (m, 2 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,73-2,69 (m, 1 H), 2,09-1,93(m, 2 H), 1,80-1,74 (m, 2 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.16. (R)-2-((S)-6-cloroisocroman-1-il)pirrolidina (I-36) y (R)-2-((R)-6-cloroisocrom an-1-il)pirrolid ina (I-35).
(R)-2-((S)-6-cloro¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (1-36) y (R)-2-((R)-6-cloro¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (1-35) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-clorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1 -carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡n-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-6-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-36): MS (ESI+): m iz238 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 5,12 (s, 1H), 4,40 - 4,10 (m, 2H), 3,71 (td,J= 11,5, 2,9 Hz, 1H), 3,27 - 3,06 (m, 2H), 3,06 - 2,92 (m, 1H), 2,69 (d,J= 16,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,45 (m, 4H).
(R)-2-((R)-6-cloroisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-35): MS (ESI):miz238 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 4,94 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,73 (td,J= 10,9, 3,6 Hz, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 3H), 2,70 (d,J= 16,7 Hz, 1H), 2,09 - 1,79 (m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.17. (S)-2-((S)-isocroman-1-il)piperidina (I-71) y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)piperidina (I-72).
(S)-2-((S)-isocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-71) y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-72) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-formilpiper¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(S)-2-((S)-isocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-71): MS (ESI): miz 218 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, MeOD): 5 7,30-7,32 (m, 3 H), 7,25 (m, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,28-4,30 (m, 1 H), 3,71-3,79 (m, 2 H), 3,23-3,26 (m, 1 H), 3,07-3,13 (m, 1 H), 2,90 2,96 (m, 1 H), 2,69-2,73 (d, J=16, 1 H), 2,05-2,07 (m, 3 H), 1,99-2,01 (m, 1 H), 1,69-1,91 (m, 2 H).
(S)-2-((R)-isocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-72): MS (ESI): miz 218 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, MeOD): 5 7,18-7,29 (m, 4 H), 5,10 (s, 1 H), 4,28-4,32 (m, 1 H), 3,74-3,80 (m, 2 H), 3,41-3,45 (m, 1 H), 3,02-3,19 (m, 2 H), 2,66-2,70 (d, J=16, 1 H), 1,81-2,03 (m, 2 H), 2,05-2,07 (m, 3 H), 1,99-2,01 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.18. (S)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)piperidina (I-73) y (S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1 -il)piperidina (I-74).
(S)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-73) y (S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-74) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol y 2-formilpiper¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(S)-2-((S)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)p¡perid¡na (I-73): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz , MeOD): 57,34-7,37 (m, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 4,27-4,32 (m, 1 H), 3,71-3,80 (m, 2 H), 3,24-3,28 (m, 1 H), 3,05-3,13 (m, 1 H), 2,92-2,97 (m, 1 H), 2,70-2,74 (d, J=16, 1 H), 1,89-2,08 (m, 4 H), 1,66-1,72 (m, 2 H).
(S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)p¡per¡d¡na (I-74): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, MeOD): 57,21-7,24 (m, 1 H), 6,98-7,05 (m, 2 H), 5,07 (s, 1 H), 4,28-4,32 (m, 1 H), 3,73-3,79 (m, 2 H), 3,41-3,45 (m, 1 H), 3,02-3,18 (m, 2 H), 2,67-2,71 (d, J=16, 1 H), 1,82-1,91 (m, 2 H), 1,49-1,72 (m, 3 H), 1,36-1,40 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.19. (S)-2-((S)-7,8-d¡h¡dro-5H-[1,3]d¡oxolo[4,5-g]¡socromen-5-¡l)pirrol¡d¡na (I-53) y (S)-2-((R)-7,8-d¡h¡dro-5H-[1,3]d¡oxolo[4,5-g]¡socromen-5-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-54).
(S)-2-((S)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]¡socromen-5-¡l)pirrol¡d¡na (I-53) y (S)-2-((R)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]¡socromen-5-¡l)pirrol¡d¡na (I-54) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-2-((S)-7,8-dih¡dro-5H-[1,3]d¡oxolo[4,5-g]¡socromen-5-¡l)p¡rrol¡dina (I-53): MS (ESI): m/z 248(M+H)+. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 56,81 (t,J= 40,4 Hz, 2H), 5,95 (d,J= 0,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,25 (ddd,J= 11,2, 5,8, 1,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 1H), 3,77 (td,J= 11,3, 3,2 Hz, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 2H), 3,16 - 3,02 (m, 1H), 2,59 (d,J= 16,3 Hz, 1H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 2,20 - 1,98 (m, 2H).
(S)-2-((R)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isocromen-5-il)pirrolidina (I-54): MS (ESI): m/z 248(M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 56,70 (d,J= 9,1 Hz, 2H), 5,94 (d,J= 1,7 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 2H), 3,84 - 3,61 (m, 1H), 3,35 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 1H), 2,59 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,15 - 1,86 (m, 2H), 1,78 (td,J= 8,4, 3,8 Hz, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.1.20. (S)-2-((R)-6-bromo¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-145).
(S)-2-((R)-6-bromoisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-145) se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.1.1, pero utilizando 2-(3-bromofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-2-((R)-6-bromoisocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-145): MS (ESI): m/z 282(M+H) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,29 7,03 (m, 2H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,58 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 2,17 (a, 1H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2. Proced¡m¡ento B. Determinados compuestos proporc¡onados se prepararon s¡gu¡endo un proced¡m¡ento ejempl¡f¡cado en el Ejemplo de Referenc¡a 1.2.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.1. (S)-2-((S)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-10) y (S)-2-((R)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-9).
A una solución de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol (23,2 g, 105,91 mmol) en DCM (300 mL) se añadió 1 H-imidazol (14,4 g, 211,8 mmol) y terc.-butilclorodimetilsilano (20,8 g, 137,7 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con H<2>O (300 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 40 : 1) para dar (2-bromo-5-fluorofenetoxi) (terc-butil)dimetilsilano. MS (ESI): m/z 333 [M+H]+, 32,3 g de aceite incoloro.
(b). 2-((2-(2-(terc.-butildimetilsililoxil)etil) -4 fluorofenil)(hidroxi)-metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una mezcla de (2-bromo-5-fluorofenetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (5,0 g, 15,0 mmol) en tolueno (60 mL) se añadió nbutil-litio (2,4 M, 12,5 mL, 30,0 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (4,48 g, 22,5 mmol) en tolueno (10 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 SC durante 2 h. Al completarse, se añadió solución sat. de NH<4>CI (100 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (eluido de PE : EtOAc = 100 : 1 a PE : EtOAc = 20 : 1) para producir el compuesto deseado: 2,5 g de aceite incoloro. (ESI) m/z: 454(M+H)+.
(c). 2-((4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil)(hidroxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-(2-((terc.-butiIdimetiIsiIiI)oxi)etiI)-4-fIuorofeniI)(hidroxi)metiI)pirroIidina-1-carboxiIato de (2S)-terc.-butilo (2,5 g, 5,07 mmol) en THF (50 mL) se añadió TBAF (2,64 g, 10,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (80 mL<x>2). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró en vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de resolución instantánea inversa (fase móvil: MeCN y amoníaco acuoso al<0 , 1>%) para proporcionar el producto deseado:<1 , 2>g de aceite amarillo.
(d). 2-((4-fluoro-2-(2-(metilsulfoniloxi)etil)fenil) (hidroxi)metil)-pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc-butilo (1,0 g, 2,95 mmol) en acetato de etilo (50 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (372 mg, 3,2 mmol) y trietilamina (894 mg, 8,85 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse, se añadió NaHCÜ<3>aq (10 mL) a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 150 mL), se secó sobre Na<2>SÜ<4>, se filtró y se concentró para dar el producto:<1 , 2>g de aceite amarillo claro.
(e).2-(6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (1,2 g, 2,44 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se añadió t-butóxido de potasio (0,55 g, 4,9 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse, la mezcla se concentró, se diluyó con EtÜAc (60 mL) y se lavó con agua (3<x>40 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SÜ<4>, se filtró y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite amarillo (600 mg).
(f). (2S)-2-(6-fluoroisocromon-1 -il)pirrolidina
Una solución de 2-(6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (600 mg, 1,87 mmol) en HCl 4 N/dioxano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó en vacío para dar el producto bruto: 390 mg de un sólido blanquecino. (ESI) m/z: 222 [M+H]+.
(g). (S)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-10) y (S)-2-((R)-6-fluoroisocromon-1-il)pirrolidina (I-9)
(2S)-2-(6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina de la etapa anterior (2 lotes) (780 mg, 3,52 mmol) se separó mediante HPLC preparativa para dar los dos diastereoisómeros, que se purificaron adicionalmente por separado mediante cromatografía en columna quiral: Columna AY-H (250*4,6 mm 5 pm) y Fase Móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %) : EtÜH (DEA al 0,1 %) = 80 : 20 para dar (S)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (160 mg de aceite amarillo, .(ESI) m/z: 222 [M+h ]+) y (S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (180 mg de aceite amarillo, T.(ESI) m/z: 222 [M+H]+).
1H RMN de (S)-2-((S)-6-fluoro¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (1-10) (400 MH<z>, CDCI<3>):<8>7,23-7,19 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,81-6,79 (m, 1H), 4,71 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,65 (d,J= 16,4 Hz , 1H), 2,45 (s a, 1H), 1,90-1,73 (m, 4H).
1H RMN de (S)-2-((R)-6-fIuoro¡socroman-1 -¡l)p¡rrol¡d¡na (I-9) (400 MH<z>, CDCI<3>):<8>7,17-7,14 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,20 (s a, 1H), 1,74-1<, 6 6>(m, 2H), 1,49-1,43 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.2. (2S)-2-((S)-7-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-6) y (2S)-2-((R)-7-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (I-5).
(2S)-2-((S)-7-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-6) y (2S)-2-((R)-7-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-5) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-(2-bromo-4-fluorofen¡l)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fIuorofen¡I)etanoI.
(2S)-2-((S)-7-fIuoro¡socroman-1 -¡l)pirrolid¡na (I-6): MS (ESI): m/z 222 [M+H]+, 1H RMN (400 MH<z>, CDCI3):<8>7,06-7,09 (m, 1 H), 6,85-6,92 (m, 2 H), 4,92 (s, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 3,67-3,74 (m, 1 H), 3,51-3,56 (m, 1 H), 3,10-3,16 (m, 1 H), 2,94-3,03 (m, 1 H), 2,81 -2,87 (m, 1 H), 2,51 -2,62 (m, 2 H), 1,67-1,74 (m, 2 H), 1,44-1,50 (m, 2 H).
(2S)-2-((R)-7-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-5): MS (ESI): m/z 222 [M+H]+, 1H RMN (400 MH<z>, CDCI3):<8>7,06-7,09 (m, 1 H), 6,93-6,86 (m, 2 H), 4,93 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 1 H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 3,56-3,51 (m, 1 H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,61 (d, 1 H), 2,52 (s, a. 1H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,51 -1,45 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.3. ((S)-2-((S)-5-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-14) y (S)-2-((R)-5-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (I-13).
((S)-2-((S)-5-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-14)y(S)-2-((R)-5-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-13) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-(2-bromo-6-fluorofen¡l)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fIuorofen¡I)etanoI.
((S)-2-((S)-5-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-14): MS (ESI) m/z 222,1 (M+H)+1. 1H RMN (400 MHz , MeOD):<8>7,28~7,22 (m, 1 H), 7,12 (d,J= 8,0 Hz , 1 H), 6,99~6,95 (c,J= 4,4 Hz , 1H), 4,82 (d,J= 2,4 Hz , 1 H), 4,30~4,25 (m, 1 H), 3,79~3,72 (m, 2 H), 3,07~3,01 (m, 1 H), 2,95~2,75 (m, 3 H), 2,06~2,00 (m, 2 H) 1,96~1,79 (m, 2 H).
(S)-2-((R)-5-fIuoro¡socroman-1-¡I)p¡rroI¡d¡na (I-13): MS (ESI) m/z 222,1 (M+H)+1. 1H RMN (400 MHz, MeOD):<8>7,25~7,19 (m, 1 H), 7,03 (d,J= 8,0 Hz , 1 H), 6,97~6,92 (c,J= 4,4 Hz , 1H), 4,96 (d,J= 0,8 Hz , 1 H), 4,28~4,23 (m, 1 H), 3,73~3,63 (m, 2 H), 3,14~3,09 (m, 1 H), 2,88~2,73 (m, 3 H), 1,76~1,69 (m, 2 H) 1,51~1,41 (m, 2 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.4. (R)-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina (I-20) y (R)-2-((R)-isocroman-1-il)p irrolid ina (I-19).
(R)-2-((S)-¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-20) y (R)-2-((R)-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-19) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-(2-bromofenil)etanol in lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-isocroman-1-il)p¡rrol¡d¡na (1-20): m/z = 204 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,24 - 7,05 (m, 4H), 4,98 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 4,21 ~4,16 (m, 1H), 3,76~3,69 (td,J= 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,60~3,57 (td,J= 7,9, 3,5 Hz, 1H), 3,14~3,04 (m, 2H), 2,85~2,81 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,62~2,58 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H).
(R)-2-((R)-isocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (1-19): m/z = 204 [M+1]+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 57,36 - 7,18 (m, 4H), 5,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 3,83 (td, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 3,32 - 3,14 (m, 3H), 2,71 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,34 - 2,03 (m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.5. (R)-2-((S)-7-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (1-8) y (R)-2-((R)-7-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (I-7).
(R)-2-((S)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-8) y (R)-2-((R)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na(I-7)se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fIuorofen¡I)etanoI y 2-formiIpirroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (R)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroI¡d¡n-1 -carboxilato de (S)-terc.-butiIo.
(R)-2-((S)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-8): m/z = 222 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): 5 7,07-7,11 (m, 1H), 6,87-6,93(m, 2H), 4,93(s, 1H), 4,19-4,23(m, 1H), 3,69-3,75(m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,11-3,17(m, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,60-2,63(J=15,6Hz,d, 1H), 1,68-1,73(m, 2H) ,1,45-1,49 (m, 2H).
(R)-2-((R)-7-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-7): m/z = 222 [M+1+. 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,14-7,18 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 4,77(s, 1H), 4,20-4,24(m, 1H), 3,70-3,76(m, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 2,99 3,03 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.6. (R)-2-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-11) y (R)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (I-12).
(R)-2-((S)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-11) y (R)-2-((R)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na(I-12)se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-formiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-6-fIuoroisocroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-11): ESI: m/z = 222 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): 57,21(dd,J1= 5,6 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 6,88(td,J1= 2,8 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 6,79(dd,J1= 2,4 Hz,J2= 9,2 Hz, 1H), 4,69(d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,19(m, 1H), 3,73(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,48 (s a, 1H), 1,87-1,68 (m, 4H).
(R)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (<í>-12): ESI: m/z = 222 (M+H+). 1H RMN de base libre (400 MHz, CDCI<3>): 5 7,11 (dd,J1= 5,6 Hz,J2= 8,8 Hz, 1H), 6,85 (td,J1= 2,8 Hz,J2= 8,8 Hz, 1H), 6,77(dd,J1= 2,4 Hz,J2= 9,2 Hz, 1H), 4,87(s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,69 (td,J1= 2,8 Hz,J2= 11,2 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.2.7. (S)-2-((S)-4,4-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (í-139) y (S)-2-((R)-4,4-difluoroisocroman-1 -il)pirro lid ina (í-140).
(S)-2-((S)-4,4-difIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (í-139) y (S)-2-((R)-4,4-difIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (í-140) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.2.1, pero utilizando 2-(2-bromofeniI)-2,2-difIuoroetanoI en lugar de 2-(2-bromo-5-fIuorofeniI)etanoI.
(S)-2-((S)-4,4-difIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (<í>-139): MS (ESI): m/z=240[M+H]+; 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 7,80~7,78 (m, 1 H), 7,65~7,54 (m, 2 H), 7,50~7,48 (m, 1 H), 5,16 (s a, 1 H), 4,47~4,39 (m, 1 H), 4,38~4,34 (m, 1 H), 4,17~4,07 (m,1 H), 3,27~3,22 (m,2H), 2,39~2,23 (m,2H) ,2,18~2,08 (m, 2H).
(S)-2-((R)-4,4-difIuoro-isocroman-1-iI)pirroIidina (í-140): MS (ESI): m/z=240[M+H]+; 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 7,76~7,75 (m, 1 H), 7,60~7,50 (m, 2 H), 7,41~7,39 (m, 1 H), 5,34 (s a, 1 H), 4,54~4,50 (m, 1 H), 4,45~4,39 (m, 1 H), 4,10~4,00 (m,1 H), 3,41~3,30 (m,2H), 2,07~1,95 (m,2H) ,1,82~1,60 (m,2H).
EJEMPLO 1.3. Procedimiento C. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.3.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.1. (S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (<í>-2) y (S)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolid ina (í-1).
2-(5-bromo-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina-1-carboxiIato de (2S)-terc-butiIo se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1.1.1 (etapa a y etapa b), pero utilizando 2-(2-bromo-5-fIuorofeniI)etanoI en lugar de 2-feniIetanoI.
(b). 2-(8-fluoroisochroman -1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (2,0 g, 5,0 mmol) y Pd seco al 10 %/C (320 mg) en metanol (40 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrogeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado, 1,3 g, en forma de un aceite amarillo claro.
(c). (S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-2) y (S)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-1)
(S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-2) y (S)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1-il)-pirrolidina (I-1) se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.1.1. (etapa c y etapa d).
(S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-2): (ESI)m/z: 222 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): ó 7,19-7,14(<c>,J= 5,6 Hz, 1H), 6,93-6,87(m, 2H), 5,42(s a, 1H), 5,03(d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,27-4,20(m, 1H), 3,87-3,82(m, 1H), 3,71 -3,65(td,J 1= 3,6 Hz,J2 =10,4 Hz, 1 H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,89-2,83(m, 1H), 2,70-2,64(m, 1H), 2,05-1,75(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-1): (ESI)m/z: 222 [M+H]+. 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): ó 7,35-7,30(c,J= 7,6 Hz, 1H), 7,10(d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,04(t,J= 9,6 Hz, 1H), 5,37(s, 1H), 4,45-4,41 (td,J 1= 2,4 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 4,33(c,J= 5,6 Hz, 1H), 3,78-3,72(td,J 1= 2,0 Hz,J2= 11,6 Hz, 1H), 3,37(m, 2H), 3,14(m, 1H), 2,77(d,J= 16,4 Hz, 1H), 2,11-1,93(m, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.2. (R)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-3) y (R)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1 -il)pirro lid ina (I-4).
(R)-2-((S)-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-3) y (R)-2-((R)-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-4) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-formiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroIidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-3): ESI: m/z = 222 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): ó 7,18(m, 1H), 6,93(m, 2H), 5,19(s, 1H), 4,20(m, 1H), 3,84(m, 1H), 3,67(td,J1= 2,8 Hz,J2= 11,6 Hz, 1H), 3,14-2,97(m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,60 (s a, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H).
(R)-2-((R)-8-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-4): ESI: m/z = 222 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): ó 7,18(m, 1H), 6,93(m, 2H), 4,99(d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,26(m, 1H), 3,72(m, 2H), 3,08(m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,16(s a, 1H), 1,93-1,72 (m, 4H).
EJEMPLO 1.3.3. (S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1 -il)azetidina (I-84) y (S)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1 -il)azetidina (I-83).
(S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-¡l)azet¡dina (1-84) y (S)-2-((R)-8-fluoro¡socroman-1-¡l)azet¡d¡na (1-83) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-formilazetidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(S)-2-((S)-8-fluoroisocroman-1-il)azet¡d¡na (I-84): MS (ESI): m/z 208 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,24-7,18 (m, 1 H), 6,99 (d, J=7,6, 1 H), 6,93 (t, 1H), 5,08 (s, 2 H), 4,23-4,18 (m, 1 H), 3,99-3,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,74-3,67 (m, 2 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 2,89-2,84 (m, 1 H), 2,66 (d, J=11,6,1 H),2,43 (m, 1H).
(S)-2-((R)-8-fluoroisocroman-1-il)azet¡d¡na (I-83): MS (ESI): m/z 208 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,35-7,29 (m, 1 H), 7,09 (d, J=7,6, 1 H), 6,98 (t, 1H), 5,29 (s, 1 H), 5,19 (t, 1 H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 4,04 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,93-3,78 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 2,82 (d, J=16,1 H),2,38 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.4. (S)-2-((S)-8-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-21) y (S)-2-((R)-8-m etilisocroman-1-il)pirrolidina (I-22).
(S)-2-((S)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-21) y (S)-2-((R)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-22) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(2-bromo-5-metilfenil)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol.
(S)-2-((S)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-21): ESI m/z = 218 (M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,14 7,22 (m, 2H), 7,08-7,09(J= 7,2 Hz, d, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,24-4,29 (m, 1H), 4,01-4,05 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,36-3,38(m, 1H), 3,20-3,24 (m, 2H), 2,66-2,70 (J= 16 Hz, d, 1H), 2,38(s, 3H), 2,03-2,24(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-22): ESI m/z = 218 (M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,16 7,19 (J= 14,8 Hz, t, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,21-4,27 (m, 2H), 3,60-2,67 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 2H), 3,04 3,13 (m, 1H), 2,65-2,69 (J= 16 Hz, d, 1H), 2,35(s, 3H), 1,90-2,06(m, 2H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,56-1,59 (m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.5. (R)-2-((S)-8-metilisocroman-1-il)pirrolidina (I-24) y (R)-2-((R)-8-m etilisocroman-1-il)pirrolidina (I-23).
(R)-2-((S)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-24) y (R)-2-((R)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-23) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(2-bromo-5-metilfenil)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-metilfenil)etanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1 -carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-24): ESI m/z = 218 (M+H+). 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,05 7,19 (m,3H), 5,44(s, 1H), 4,21-4,27 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 1H), 2,65-2,69 (J= 16,4 Hz, d, 1H), 2,35(s, 3H), 1,90-2,06(m, 2H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,53-1,59(m, 1H).
(R)-2-((R)-8-metil¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-23): ESI m/z = 218 (M+H+). 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,19 7,23 (J= 14,8 Hz, t, 1H), 7,14-7,16(J= 7,2 Hz, d, 1H), 7,08-7,09(J= 7,6 Hz, d, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,004,04 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,66-2,70 (J= 16 Hz, d, 1H), 2,36(s, 3H), 2,03-2,25(m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.6. ((S)-2-((S)-7,9-d¡h¡dro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)pirrol¡d¡na (I-51) y (S)-2-((R)-7,9-d¡h¡dro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-52).
(S)-2-((S)-7,9-dihidro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]isocromen-9-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-51) y (S)-2-((R)-7,9-dihidro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-il)p¡rrol¡d¡na (I-52) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol.
(S)-2-((S)-7,9-dih¡dro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)p¡rrol¡dina (I-51): ESI: M/Z = 248 [M+H] . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 56,68 (d,J= 7,9 Hz , 1H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,86 (d,J= 2,2 H<z>, 1H), 4,21 ~4,17(m, 2,7 H<z>, 1H), 3,85 (td,Ji= 7,6,J2= 2,9 H<z>, 1H), 3,68 (td,Ji= 10,9,J2= 3,1 H<z>, 1H), 3,08~3,02 (m, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 2,79~2,74 (m, 1H), 2,61~2,56 (m, 1H), 2,17 (<s>, 1H), 1,91~1,75 (m, 4H).
(S)-2-((R)-7,9-dih¡dro-6H-[1,3]d¡oxoIo[4,5-h]¡socromen-9-¡I)p¡rroI¡dina (I-52): ESI: M/Z = 248 [M+H] . 1H RMN (400 MH<z>, MeOD) 56,70 (d,J= 8,0 H<z>, 1H), 6,63 (d,J= 8,0 H<z>, 1H), 5,94 (d,J= 1,1 H<z>, 1H), 5,86 (d,J= 1,1 H<z>, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,18~4,14 (m, 1H), 3,96 (td,Ji= 7,9,J2= 3,0Hz , 1H), 3,64 (td,Ji= 11,5,J2 =2,7 Hz , 1H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,81 ~2,75(m, 1H), 2,59~2,55 (m, 1H), 1,75~1,70 (m, 2H), 1,56 ~1,48 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.7. (S)-2-((R)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-47) y (S)-2-((S)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-48).
(S)-2-((R)-8-metoxi-¡socroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-47) y (S)-2-((S)-8-metoxi-¡socroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-48) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(2-bromo-5-metox¡fen¡l)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofen¡l)etanol.
(S)-2-((R)-8-metoxi-¡socroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-47): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MH<z>, CDCI3): 510,42 (<s>, 1 H), 8,23 (<s>, 1 H), 7,19 (t,J= 8,0 H<z>, 1 H), 6,76~6,70 (c,J= 7,6 H<z>, 2 H), 5,41 (<s>, 1 H), 4,81 (<s>, 1 H), 4,26~4,22 (c,J= 5,2 Hz, 1 H), 3,98~3,82 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,50~3,44 (m, 2 H), 3,05~2,96 (m, 1 H), 2,58 (d,J= 16,0 Hz , 1 H), 2,07~1,88 (m, 2 H), 1,75~1,61 (m, 1 H).
(S)-2-((S)-8-metoxi-¡socroman-1-¡I)pirroI¡d¡na (I-48): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MH<z>, CDCI<3>): 59,46 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,15 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 6,74~6,71 (m, 2 H), 5,02 (s, 1 H), 4,46~4,41 (m, 1 H), 4,23~4,18 (m, 1 H), 3,87 (<s>, 3 H), 3,75~3,67 (m, 1 H), 3,61~3,55 (m, 1 H), 3,11 ~3,042 (m, 1 H), 2,78~2,72 (m, 1 H), 2,51 (d,J= 16,0 Hz, 1 H), 2,24~2,16 (m, 1 H), 2,04~1,86 (m, 2 H), 1,84~1,78 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.3.8. (R)-2-((R)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-49) y (R)-2-((S)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na(I-50).
(R)-2-((R)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrolid¡na (1-49) y (R)-2-((S)-8-metox¡-¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (1-50) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(2-bromo-5-metoxifenil)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((R)-8-metoxi-¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-49): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,19 (t,J= 7,6 Hz, 1 H), 6,84 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 6,77 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,19~4,14 (m, 1 H), 3,86~3,82 (m, 4 H), 3,63~3,56 (m, 1 H), 3,09~2,98 (m, 2 H), 2,74~2,60 (m, 2 H), 1,99~1,81 (m, 4 H).
(R)-2-((S)-8-metoxi-¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-50): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 5 7,18 (t,J= 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 6,76 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,16~4,12 (m, 1 H), 4,03~4,01 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,82~3,54 (m, 1 H), 3,16~3,10 (m, 1 H), 3,02~2,93 (m, 1 H), 2,60 (d,J= 16,0 Hz, 1 H), 1,78~1,70 (m, 2 H), 1,69~1,53 (m, 1 H), 1,52~1,48 (m, 1 H).
EJEMPLO 1.3.9. ((S)-2-((S)-7,9-dih¡dro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)azet¡d¡na (I-143) y (S)-2-((R)-7,9-d¡h¡dro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)azet¡d¡na (I-144).
(S)-2-((S)-7,9-dihidro-6H-[1,3]d¡oxolo[4,5-h]¡socromen-9-¡l)azet¡dina (I-143) y (S)-2-((R)-7,9-dihidro-6H-[1,3]dioxolo[4,5-h]isocromen-9-¡l)azet¡d¡na (I-144) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.3.1, pero utilizando 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanol en lugar de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etanol y 2-formilazetid¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(S)-2-((S)-7,9-dihidro-6H-[1,3]dioxolo[4,5-h]isocromen-9-¡l)azet¡d¡na (I-143): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6,69~6,59(m, 2 H), 5,95 (s, 1H), 5,88 (s, 1 H), 4,75~4,74 (m, 1 H), 4,61~4,56 (m, 1 H), 4,29~4,24 (m, 1 H), 3,76~3,72 (m,1 H), 3,58~3,54 (m,1H), 3,46~3,41(m,1H), 3,01~2,93(m, 1H), 2,70~2,62(m, 2H), 2,32~2,02(m, 1H).
(S)-2-((R)-7,9-dihidro-6H-[1,3]dioxolo[4,5-h]isocromen-9-¡l)azet¡d¡na (I-144): MS (ESI): m/z 234,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 6,78~6,71 (m, 2 H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1 H), 5,28~5,23 (m, 1 H), 5,14~5,13 (m, 1 H), 4,39~4,36 (m, 1 H), 4,02~3,98 (m,1 H), 3,92~3,80 (m,2H), 3,08~3,01(m,1H), 2,71~2,66(m, 1H), 2,18~2,08 (m,2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4. Proced¡m¡ento D. Determ¡nados compuestos proporc¡onados se prepararon s¡gu¡endo un proced¡m¡ento ejempl¡f¡cado en el Ejemplo de Referenc¡a 1.4.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.1. (S)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-106) y (S)-2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-107).
A una solución de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propanol (14,2 g, 60,9 mmol) en DCM (150 mL) se añadió imidazol (8,29 g, 121,8 mmol) y TBDMSCI (11,9 g, 79,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió agua (300 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron, se secaron, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE) para dar 3-(2-bromo-4-fluorofenilpropoxi)(terc-butil)dimetilsilano (19,6 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): m/z 329 (M+H)+.
(b) 2-((2-(3-(terc.-butildimetilsililoxil)propil)-5- fluorofenil)(hidroxi)-metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de (3-(2-bromo-4-fluorofenil)propoxi)(terc-butil)dimetilsilano (6,95 g, 20 mmol) en tolueno (60 mL) a -78 °C se añadió n-BuLi (16 mL, 40 mmol). Después de agitar la mezcla a esta temperatura durante 2 h, se añadió 2-formilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (5,98 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 h más y se inactivó con cloruro de amonio (aq. sat. 20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) y la fase orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el producto deseado (3,2 g) en forma de un aceite naranja.
(c).2-((5-fluoro-2-(3-hidroxipropil)fenil)(hidroxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-(3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)propil)-5-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -earboxilato de (2S)-terc.-butilo (3,2 g, 6,84 mmol) en THF (30 mL) se añadió TBAF (3,58 g, 13,68 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, el disolvente se evaporó en vacío para dar un aceite. Se añadió EtOAc (150 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional MS (ESI) m/z 354(M+H)+
(d). (25)-2-(8 fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina
A una solución de 2-((5-fluoro-2-(3-hidroxipropil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (2 g, 5,66 mmol) en DCM (10 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,77 g, 16,98 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, el disolvente se evaporó en vacío para dar el producto bruto. Al producto bruto se añadió agua (50 mL). La mezcla se lavó con PE (50 mL x 3). Se añadió NaOH (aq. al 40 %) a la mezcla hasta que se volvió básica (pH > 9). La mezcla se lavó luego con DCM (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el producto bruto en forma de una mezcla de diastereoisómeros. MS (ESI) m/z 236(M+H)+.
(e). (S)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-106) y (S)-2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-107)
(S)-2-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrolidina de la etapa anterior (800 mg) se purificó mediante HPLC prep. para dar (S)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-106, 200 mg) y (S)-2-((R)-8 -fluoro-1.3.4.5- tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-107, 250 mg).
(S)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-106): MS (ESI) m/z 236(M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 5 7,26~7,23 (m, 1 H), 7,02~6,95 (m, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,28~4,20 (m, 2 H),3,93~3,86 (m, 1 H), 3,44~3,31 (m, 2 H), 3,17~3,10 (m, 1 H), 2,97~2,91(m, 1 H), 2,24~2,05 (m, 4 H), 1,98~1,92 (m, 2 H).
(S)-2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-107): MS (ESI) m/z 236(M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 57,28~7,25 (m, 1 H), 7,05~6,78 (m, 2 H),4,85 (d,J= 8,8Hz, 1 H), 4,28~4,15 (m, 2 H), 4,06~3,99 (m, 1 H), 3,45~3,39 (m, 2 H), 3,1 ~3,04 (m, 1 H), 2,31 ~2,11 (m,3 H),1,86~1,81 (m,3H)
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.2. (S)-2-((S)-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-97) y (S)-2-((R)-1.3.4.5- tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-98).
(S)-2-((S)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrolidina (1-97) y (S)-2-((R)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -¡l)p¡rrolid¡na (I-98) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2-bromofenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1-ol.
(S)-2-((S)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-97): MS (ESI): m/z 218 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,35 - 7,11 (m, 4H), 4,83 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 2H),4,02-3,95(m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,17 3,06 (m, 2H), 2,37 - 2,21 (m, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 3H).
(S)-2-((R)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-98): MS (ESI): m/z 218 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,36 - 7,12 (m, 4H), 5,08 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 2H), 4,02 - 3,81 (m, 1H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,10 - 2,92 (m, 1H), 2,32 - 1,87 (m, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.3. (R)-2-((S)-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-il)p¡rrol¡d¡na (I-99) y (R)-2-((R)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-100).
(R)-2-((S)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrolidina (I-99) y (R)-2-((R)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrolidina (I-100) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2-bromofenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1-ol y 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-99): MS (ESI): m/z 218 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,30 - 7,16 (m, 4H), 5,07 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 4,25 (tt,J= 8,5, 3,2 Hz, 2H), 3,90 (ddd,J= 12,2, 10,5, 4,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 3,15 (ddd,J= 14,4, 8,7, 3,4 Hz, 1H), 2,97 (ddd,J= 14,5, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,04 (m, 4H), 2,02 - 1,82 (m, 2H).
(R)-2-((R)-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-100): MS (ESI): m/z 218 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,37 - 7,12 (m, 4H), 4,85 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,12 (m, 2H), 3,99 (ddd,J= 12,2, 10,7, 4,2 Hz, 1H), 3,40 (ddd,J= 24,0, 12,0, 7,5 Hz, 2H), 3,21 - 2,95 (m, 2H), 2,27 (dtd,J= 12,6, 7,8, 4,8 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,96 -1,72 (m, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.4. (R)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-108) y (R)-2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-109).
(R)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-108) y (R)-2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-109) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (í-108): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,08~7,04 (m, 1 H), 6,92~6,89 (m, 1 H), 6,80~6,75 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 1,88 (m, 1 H), 1,73 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,40 (m, 1 H).
(R) -2-((R)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-109): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 57,27~7,23 (m, 1 H), 7,01~6,98 (m, 2 H), 5,06 (d,J= 3,6 Hz, 1 H), 4,24 (m, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,11 (m, 4 H), 1,93 (m, 2 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.5. (S)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (<í>-110) y (S) -2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na ( í-111).
(S)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrol¡d¡na (í-110) y (S)-2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-111) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2- bromo-5-fluorofenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1 -ol.
(S)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-110): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, CDCla): 57,24(dd,J1= 5,2 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,83(m, 2H), 5,53(s a, 1H), 4,55(d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,25-4,20(m, 1H), 3,94-3,87(td,J1= 3,2 Hz,J2= 12,0 Hz, 1H), 3,85-3,79(c,J= 8,0 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,06-1,72(m, 5H), 1,66-1,54(m, 1H).
(S)-2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-111): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, CDCla): 57,25-7,22(dd,J1= 6,0 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,84(m, 2H), 4,52(d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,24-4,19(m, 1H), 3,85-3,79(td,J1= 3,6 Hz,J2= 11,2 Hz, 1H), 3,61 -3,55(m, 1H), 3,10-2,86(m, 4H), 2,21 (s a, 1H), 2,06-1,75(m, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.6. (R)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (<í>-112) y (R)-2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na ( í-113).
(R)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrol¡d¡na (<í>-112) y (R)-2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-113) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2- bromo-5-fluorofenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1-ol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (í-112): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,24-7,21(dd,J1= 5,6 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 7,04-6,95(m, 2H), 5,03(d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,29-4,20(m, 2H), 3,93-3,86(m, 1H), 3,44-3,33(m, 2H), 3,16-3,10(m, 1H), 3,01-2,95(m, 1H), 2,27-2,06(m, 4H), 1,97-1,85(m, 2H).
(R)-2-((R)-7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (<í>-113): MS (ESI): m/z 236 [M+H]+, 1HNMR (400 MHz, CDCI<s>): 57,24(dd,J1= 5,6 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,83(m, 2H), 5,57(s a, 1H), 4,55(d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,25-4,20(m, 1H), 3,94-3,79(m, 2H), 3,27-3,21(m, 1H), 3,12-3,01(m, 2H), 2,97-2,91(m, 1H), 2,06-1,72(m, 5H), 1,66-1,54(m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.7. (S)-2-((R)-9-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na ( í-105).
1-105
(S)-2-((R)-9-fluoro-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-105) se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2-bromo-3-fluorofenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1-ol. ESI: m/z = 236(M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,33~7,28 (m, 1H), 7,06~7,01 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,20~4,15 (m, 1 H), 4,09~4,06 (m, 1H), 3,68~3,60 (m, 1H), 3,46~3,35 (m, 3H), 2,69~2,66 (m, 1H), 2,26~2,15 (m, 3H), 2,01~1,96(m, 1H), 1,89~1,84(m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.8. ((S)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-101) y (S)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-102).
(S)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1 -il)pirrol¡d¡na (I-101) y (S)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-102) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2- bromo-3-metilfenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1 -ol.
(S)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-101): (ESI) m/z: 232 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCla): 57,11 -7,07(t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,02(d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,97-6,95(d,J= 7,6 Hz, 1H), 5,06-5,04(d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,02-3,96(m, 1H), 3,61 -3,46(m, 3H), 3,17-3,11(m, 1H), 2,90-2,83(m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,10-2,05(m, 1H), 2,04(s a, 1H), 1,84-1,57(m, 5H).
(S)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-102): (ESI) m/z: 232 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, MeOD): 57,18-7,15(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,10(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04-7,02(d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39-5,38(d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,14-4,08(m, 1H), 3,99-3,94(m, 1H), 3,61-3,35(m, 4H), 2,58-2,53(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,35-2,10(m, 3H), 2,04-1,92(m, 1H), 1,83-1,72(m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.4.9. ((R)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-104) y (R)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxepin-1-il)pirrolidina (I-103).
(R)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-104) y (R)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-103) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.4.1, pero utilizando 3-(2- bromo-3-metilfenil)propan-1-ol en lugar de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propan-1-ol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-9-metil-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-104): (ESI)m/z: 232 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, MeOD): 57,18-7,15(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,10(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04-7,02(d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39-5,38(d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,14-4,08(m, 1H), 3,99-3,94(m, 1H), 3,61-3,35(m, 4H), 2,58-2,53(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,35-2,10(m, 3H), 2,04-1,92(m, 1H), 1,83-1,72(m, 2H).
(R)-2-((R)-9-metil-1,3,4,5-tetrah¡drobenzo[c]oxep¡n-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-103): : (ESI)m/z: 232 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCla): 57,11 -7,07(t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,02(d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,97-6,95(d,J= 7,6 Hz, 1H), 5,06-5,04(d,J= 6,0 Hz , 1 H), 4,02-3,96(m, 1 H), 3,61 -3,46(m, 3H), 3,17-3,11 (m. 1H), 2,90-2,83(m, 1 H), 2,56-2,51 (m. 1H), 2,34(s, 3H), 2,17(s a, 1H), 2,10-2,05(m, 1H), 1,84-1,57(m, 5H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.5. Procedimiento E. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedim iento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.5.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.5.1. (S)-2-((S)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-65) y (S)-2-((R)-3,3-d im etilisocroman-1-il)pirrolidina (I-66).
A una solución de 2-(2-bromofenil)acetato de metilo (5 g, 21,83 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (21,83 mL. 3 M en Et<2>Ü). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 h y después se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. Después se enfrió la mezcla a 0 SC y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL). Después de 10 minutos, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 120 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc=20:1) para producir 1-(2-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol (4.5 g) en forma de un aceite incoloro.
(b). 2-(hidroxi(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 1-(2-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol (4.5 g, 15,71 mmol) en tolueno (80 mL) se añadió butil-litio (2,21 g, 34,56 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió 2-formilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo (4,07 g, 20,42 mmol) en tolueno (20 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h más. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron. Después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el producto bruto (0,99 g). ESI: m/z = 350 (M+H+).
(c). (2S)-2-(3,3-dimetilisocromon-1-il)pirrolidina
A una solución de 2-(hidroxi(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (4 g, 5,95 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió ácido fosfórico al 85 % (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. Se eliminó el tolueno por destilación y al residuo resultante se le añadió agua (100 mL) y se lavó con acetato de etilo (2 x 80 mL). La capa acuosa se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI: m/z = 232 (M+H+).
(d). 2-(3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de (2S)-2-(3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina en agua de la etapa anterior se añadió NaOH (0,31 g, 7,86 mmol) y dicarbonato de di-terc.-butilo (1,72 g, 7,86 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 60 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el residuo, que se purificó mediante HPLC prep. para dar 2-(3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo 780 mg en forma de un aceite amarillo. ESI: m/z = 332 (M+H+).
(e). (S)-2-((S)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-65) y (S)-2-((R)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-66)
A una solución de 2-(3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (780 mg, 2,35 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se añadió HCl/dioxano (1,44 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Tras completarse, la mezcla se concentró y el residuo se separó mediante HPLC-PREP para dar dos diastereoisómeros, cada uno de los cuales se purificó nuevamente mediante HPLC quiral: AS-H (250 * 4,6 mm 5 pm) y fase móvil: MeOH (DEA al 0,1 %) para dar (S)-2-((S)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-65) (120 mg) y (S)-2-((R)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-66) (80 mg).
(S)-2-((S)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-65): ESI m/z = 232 (M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,28-7,37 (m, 3H), 7,19-7,21(m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,23-4,28 (m, 1H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,06-3,10 (J= 15,6 Hz, d, 1H), 2,64-2,68(J= 16 Hz, d, 1H), 2,26-2,32(m, 2H), 2,02-2,18(m, 2H), 1,43(s, 3H), 1,20(s, 3H).
(S)-2-((R)-3,3- dimethylisochroman1 -il)pirrolidina (I-66): ESI m/z = 232 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, MeOD): 57,17-7,28 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 4,31-4,35 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 2H), 2,89-2,94 (J= 16,4 Hz, d, 1H), 2,65-2,69 (J= 16 Hz, d, 1H), 2,03-2,08(m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,44(s, 3H), 1,21 (s, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.5.2. ((R)-2-((S)-3,3-dimetilisocroman-1-il)pirrolidina (I-67) y (R)-2-((R)-3,3-dimetilisocroman-1 -il)pirro lid ina (I-68).
(R)-2-((S)-3,3-d¡met¡l¡socroman-1-¡l)pirrol¡d¡na (1-67) y (R)-2-((R)-3,3-d¡met¡l¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (1-68) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.5.1, pero utilizando 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-3,3-dimet¡l¡socroman-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-67): ESI m/z = 232 (M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,14-7,25 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,87-2,91 (J= 15,6Hz, d, 1H), 2,62-2,66 (J= 15,6 Hz, d, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,19(s, 3H).
(R)-2-((R)-3,3-dimet¡l¡socroman-1-¡l)p¡rrolid¡na (I-68): ESI: m/z = 232 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, MeOD): 57,28-7,36 (m, 3H), 7,19-7,21 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,05-3,09 (J= 16Hz, d, 1H), 2,64-2,68 (J= 16 Hz, d, 1H), 2,26-2,32 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.6. Procedimiento General F. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.6.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.6.1. (R)-2-((S)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (I-62) y (R)-2-((R)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (I-61).
A una solución de (R)-(4,4-dimet¡lp¡rrolid¡n-2-¡l)metanol (3,2 g, 24,77 mmol) en THF (100 mL) y agua (30 mL) se añadió Na2CO3 (7,87 g, 74,30 mmol) en forma de un sólido. La suspensión se enfrió a 02C y se añadió gota a gota Fmoc-Cl (9,61 g, 37,15 mmol). Después de la adición, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (200 mL). El sólido resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se separó y se extrajo con acetato de etilo (200 mL<x>2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera diluida (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/PE = 1:10) para dar el producto (7,1 g) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI+): m/z=352,3 (M+H).
(b). 2-formil-4,4-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de (R-(9H-fluoren-9-il)metilo
A una solución de 2-(hidrox¡met¡l)-4,4-d¡met¡lp¡rrol¡din-1 -carboxilato de (R)-(9H-fluoren-9-il)metilo (7,1 g, 20,20 mmol) en DCM (80 mL) se añadió reactivo de Dess-Martin (25,71 g, 60,61 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego la reacción se extinguió con NaHCO3 (sat. aq. 100 mL). Luego se extrajo la mezcla resultante con DCM (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/PE = 1:10) para dar el producto (3,25 g) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI+): m/z=351,2 (M+H).
(c). 2-((S)-isocroman-1-l)-4,4-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-(9H-fluoren-9-il)metilo y 2-((R)-isocromon-1-il)-4,4-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de (R)-(9H-fluoren-9-il)metilo
A una solución de 2-formil-4,4-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de (R)-(9H-fluoren-9-il)metilo (3,25 g, 9,30 mmol) en DCM (16 mL) se añadió 2-feniletanol (1,136 g, 9,30 mmol) y TfOH (2 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió Na2CO3 sólido para ajustar el pH a 7-8 y se añadió EtOAc (300 mL). La mezcla se lavó con agua (100 mL x 2), NaCI sat. (100 mL x 2), se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC-Prep. para dar 2-((S)-isocroman-1-iI)-4,4-dimetiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-(9H-fIuoren-9-i)metiIo (1,02 g) y 2-((R)-isocroman-1-iI)-4,4-dimetiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-(9H-fIuoren-9-i)metiIo (1-11) (805 mg). LC-MS: 454,1 (M+H).
(d). (R)-2-((S)-isocromon-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina
A una solución de 2-((S)-isocroman-1-iI)-4,4-dimetiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-(9H-fIuoren-9-iI)metiIo (1,02 g) en DMF (8 mL) se añadió morfolina (8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido resultante se separó por filtración. Al filtrado se añadió EtOAc (200 mL) y después la mezcla se lavó con agua (30 mL x 3), NaCI sat. (30 mL x 3), se secó y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC-prep para dar el producto (300 mg). LC-MS: 232,2 (M+H). 1H RMN (CDCI<3>, 400MHz): 7,28-7,10 (m,4H), 4,96 (d,J=3,2Hz,1H), 4,25-4,20 (m,1H), 3,80-3,72(m,2H),3,10-3,02 (m,1H), 2,80 (d,J=10,8Hz,1H), 2,70-2,61 (m,2H), 1,40-1,26 (m,1H), 1,24-1,19 (m,1H), 1,03 (s,3H), 1,01 (s,3H).
(e). (R)-2-((R)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina
A una solución de 2-((R)-isocroman-1-iI)-4,4-dimetiIpirroIidina-1-carboxiIato de (R)-(9H-fIuoren-9-iI)metiIo (805 mg) en DMF (8 mL) se añadió morfolina (8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido resultante se separó por filtración y al filtrado se añadió EtOAc (200 mL). La mezcla se lavó con agua (30 mL x 3), NaCI sat. (30 mL x 3), se secó y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC-prep para dar el producto (242 mg). LC-MS:232.2(M+H). 1H RMN(CDCI3,400MHz): 7,28-7,10 (m,4H), 4,71 (d,J=4,0Hz,1H), 4,25-4,20 (m,1H), 3,80 3,72 (m,2H), 3,07-2,98 (m,1H), 2,80 (d,J=10,8Hz,1H), 2,70-2,61 (m,2H), 1,79-1,74 (m,1H), 1,68-1,63 (m,1H), 1,10 (s,3H), 1,08 (s,3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.6.2. (S)-2-((S)-¡socroman-1-¡l)-4,4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡na (I-60) y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (I-59).
(S)-2-((S)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (1-60) y (S)-2-((R)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (1-59) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.6.1, pero utilizando (S)-(4,4-dimetilpirrolidin-2-il)metanol en lugar de (R)-(4,4-dimetilpirrolidin-2-il)metanol.
(S)-2-((S)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (I-60): LC-MS:232,2 (M+H). 1HNMR (HCI sal, DMSÜ-d6,400MHz); 9,62(s,1 H), 8,45(<s>,1 H), 7,33-7,18(m,4H), 4,90(s,1H), 4,32-4,28(m,1H), 4,27-4,18(m,1H), 3,78-3,73(m,1H), 3,17-3,04(m,1 H), 2,83-2,66(m,2H), 2,58-2,53(m,1H), 2,12-1,93(m,1H), 1,89-1,78(m,1H), 1,17(s,3H), 1,12(s,3H).
(S)-2-((R)-isocroman-1-il)-4,4-dimetilpirrolidina (I-59): LC-MS:232,2 (M+H). 1HNMR (HCI sal, DMSÜ-d6,400MHz): 9,62(s,1 H), 8,45(s,1 H), 7,33-7,18(m,4H), 4,90(s,1H), 4,32-4,28(m,1H), 4,27-4,18(m,1H), 3,78-3,73(m,1H), 3,17-3,04(m,1 H), 2,83-2,66(m,2H), 2,58-2,53(m,1H), 2,12-1,93(m,1H), 1,89-1,78(m,1H), 1,17(s,3H), 1,12(s,3H).
EJEMPLO 1.7. Procedimiento G. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo 1.7.1.
EJEMPLO 1.7.1. (R)-3-(isocroman-1-il)azetidina (I-114) y (S)-3-(isocroman-1-il)azetidina (I-115).
A una solución agitada de (2-bromofenetoxi)(terc.-butil)dimetilsilano (15,77 g, 50 mmol) en THF seco (200 mL) se añadió gota a gota n-butil-litio (25 mL, 60 mmol, solución 2,4 M en hexano) a -78 °C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo (12,2 g, 50 mmol) en THF seco (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH<4>CI (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo: 5/1) para proporcionar butiIdimetiIsiIiI)oxi)etiI)benzoiI)azetidina-1-carboxiIato (13,3 g) en forma de un aceite incoloro.
(b) 3-((2-(2-(terc.-butildimetilsililoxil)etil)fenil) (hidroxi)metil)-azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
A una solución de 3-(2-(2-((terc.-butildimetilsilil)oxi)etil)benzoil)azetidina-1 -earboxilato de tero-butilo (13,22 g, 31,5 mmol) en metanol (157 mL) se añadió lentamente borohidruro de sodio (1,79 g, 47,25 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente y al residuo se añadió agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo / éter de petróleo = 1:5) para dar el producto (13 g) en forma de un aceite incoloro.
(c). 3-(hidroxi(2-(2-hidroxietil)fenil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
A una solución de 3-((2-(2-((terc.-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil) (hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo (6,5 g, 15,42 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,03 g, 15,42 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se eliminó el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó con salmuera (4 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / éter de petróleo = 1:5) para dar el producto en forma de un aceite incoloro (4,7 g).
(d). 3-(Isocroman-1-il)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo y 3-(isocroman-1-il)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de 3-(hidroxi(2-(2-hidroxietil)fenil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo (4,5 g, 14,64 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió n-butil-litio (6,89 mL, 16,54 mmol) a 0 °C. Después de 30 min se añadió a la mezcla cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (3,15 g, 16,54 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora más y se añadió n-butil-litio (9,15 mL, 21,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 h y luego se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC-prep. para dar la mezcla racémica de 3-(isocroman-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo (1,5 g). Luego se separó el racemato mediante HPLC quiral, columna: OZ-H (250*4,6 mm 5 gm) y fase móvil: MeOH (DEA al 0,1 %) para dar 3-(isocroman-1-ilo) azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y 3-(isocroman-1-il)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
(e). (R)-3-(isocroman-1-il)azetidina (I-114)
A una solución de 3-(¡socroman-1-il)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo (0,4 g, 1,38 mmol) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en agua (15 mL), seguido de la adición de NH<4>OH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 mL x 5). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar (R)-3-(isocroman-1-il)azet¡d¡na (l-114) (0,25 g) en forma de un aceite amarillo. MS (ESl): miz 190 [M+H]+, 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 57,26 - 7,17 (m, 3H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,77 (dd,J= 10,4, 6,3 Hz, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 1H).
(f). (S)-3-((isocroman-1-il)azetidina (I-115)
A una solución de 3-(¡socroman-1-il)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo (0,45 g, 1,56 mmol) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en agua (15 mL), seguido de la adición de NH<4>OH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 mL<x>5). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar (S)-3-(isocroman-1-il)azet¡d¡na (0,27 g) en forma de un aceite amarillo. MS (ESl):miz190 [M+H]+, 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 57,15 - 7,04 (m, 3H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,16 (p,J= 10,2 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (dd,J= 10,3, 6,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,61 (d,J= 16,5 Hz, 1H).
EJEMPLO 1.7.2. ((R)-3-(7-metilisocroman-1-il)azetidina (I-116) y (S)-3-(7-metilisocroman-1-il)azetidina (I-117).
(R)-3-(7-metilisocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-116) y (S)-3-(7-metilisocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-117) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.7.1, pero utilizando (2-bromo-4-metilfenetoxi)(terc.-butil)dimet¡ls¡lano en lugar de (<2>-bromofenetoxi)(terc.-butil)d¡met¡ls¡lano.
(R) -3-(7-metilisocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-116): MS miz 204 [M+H]+, 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 57,06 (M, 2H), 6.91 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,36 (M, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 2,67 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
(S) -3-(7-metilisocroman-1-¡l)azet¡d¡na (I-117): MS miz 204 [M+H]+, 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 57,05 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,36 (m 1H), 4,27 (dd,J= 15,6, 7,1 Hz, 2H), 3,93 (t,J= 9,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,67 (d,J= 15,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.8. Procedimiento H Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.8.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.8.1. (S)-1-((S)-pirrolidin-2-i)isocroman-6-carbonitrilo(I-43) y(R)-1-((S)-pirrolidin-2-i)isocroman-6-carbonitrilo (I-44).
Se preparé 2-(6-bromoisocroman-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (2S)-terc-butilo utilizando el Procedimiento General A a partir de 2-(3-bromofenil)etanol y 2-form¡lp¡rrol¡d¡na-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo.
(b). 2-(6-cianoisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
Una mezcla de 2-(6-bromoisocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (3,93 g, 10,31 mmol), dicianozinc (2,42 g, 20,63 mmol), tetrakis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (1,19 g, 1,03 mmol) en DMF (20 mL) se agité a 120 °C en un reactor de microondas durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras completarse, la mezcla se filtré y el filtrado se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea para proporcionar el producto (<2 , 2>g) en forma de un aceite amarillo claro.
(c). (S)-1 -((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-carbonitrilo (I-43) y (R)-1 -((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-carbonitrilo (I-44)
2-(6-ciano¡socroman-1-¡l)p¡rrol¡dina-1-carbox¡lato de (2S)-terc.-butilo (2,1 g, 6,39 mmol) se agité en HCl/dioxano (3 M) (20 mL) a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. A la mezcla se añadió NH<4>OH (aq.) hasta pH 8~9 y la mezcla se concentré en vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC-prep. para dar los dos diastereoisémeros, que luego se purificaron cada uno por separado mediante separación quiral utilizando una columna: AY-H (250*4,6 mm, 5 pm); Fase Mévil: n-Hexano (DEA al 0,1%): EtOH (DEA al 0,1%) = 80:20, seguido de otra separación quiral utilizando la columna: OJ-H 4,6*250 mm 5 pm, Fase Mévil: MeOH (DEA al 0,1%), para proporcionar I-43 y I-44. MS (ESI)m/z229,1 (M+H) .
(S)-1-((S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)isocroman-6-carbon¡tr¡lo (1-43): MS (ESI)miz229,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>): 5 7,49~7,40 (m, 3 H), 4,79 (s, 1 H), 4,27~4,22 (m, 1 H), 3,78~3,72 (m, 1 H), 3,60~3,55 (m, 1 H), 3,11 ~3,06 (m, 2 H), 2,80~2,67 (m, 2 H), 1,95~1,75 (m, 5 H).
(R)-1-((S)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-6-carbonitr¡Io (I-44): MS (ESI)miz: 229,1 (M+H)+1. 1H RMN (HCI sal, 400 MH<z>, MeüD): 57,62 (d,J= 7,2 H<z>, 2 H), 7,42 (d,J= 8,4 H<z>, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 4,42~4,33 (m, 2 H), 3,86~3,79 (m, 1 H), 3,38~3,33 (m, 2 H), 3,19~3,11 (m, 1 H), 2,79 (d,J= 16,8 Hz , 1 H), 2,11 ~1,93 (m, 2 H), 1,79~1,72 (m, 2 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.8.2. (S)-1-((R)-p¡rrol¡din-2-¡)¡socroman-6-carbon¡tr¡lo (I-46) y (R)-1 -((R)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-carbonitrilo (I-45).
(S)-1-((R)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-6-carbonitr¡Io (I-46) y (R)-1-((R)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-6-carbonitr¡Io (I-45) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.8.1, pero utilizando 2-form¡Ip¡rroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (R)-terc.-butiIo en lugar de 2-formiIpirroI¡d¡na-1-carbox¡Iato de (S)-terc.-butilo.
(S)-1-((R)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-6-carbonitr¡Io (I-46): ESI: miz= 229(M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MH<z>, MeOD): 5 7,62-7,63 (J= 6,8 Hz , d, 1H), 7,43-7,45(J= 8,4 Hz , d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,33-4,43(m, 2H), 3,79-3,86(m, 1H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 2,64-2,77 (m, 2H), 2,77-2,81 (J= 16 Hz , d, 1H), 1,94-2,10 (m, 2H), 1,65-1,79 (m, 2H). (R)-1-((R)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-6-carbonitr¡Io (I-45): ESI: miz= 229(M+H+). 1HNMR (HCI sal, 400 MHz , MeOD): 5 7,65-7,67 (J= 13,2 H<z>, d, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,77-2,82 (J= 17,2 Hz, d, 1H), 2,07-2,35 (m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.8.3. (S)-1-((S)-pirrol¡d¡n-2-¡)¡socroman-7-carbonitr¡lo (I-39) y (R)-1 -((S)-pirrolidin-2-¡)¡socroman-7-carbonitr¡lo (I-40).
(S)-1-((S)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-7-carbonitr¡Io (I-39) y (R)-1-((S)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-7-carbonitr¡Io (I-40) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.8.1, pero utilizando 2-(4-bromofen¡I)etanoI en Iugar de 2-(3-bromofen¡I)etanoI.
(S)-1-((S)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-7-carbonitr¡Io (I-39): MS (ESI): miz 229 (M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MH<z>, MeOD) 5 7,78 (s, 1H), 7,66 (dd,J= 7,9, 0,9 H<z>, 1H), 7,44 (d,J= 8,0 H<z>, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 2H), 3,87 (td,J= 11,4, 3,3 Hz , 1H), 3,32 - 3,19 (m, 3H), 2,82 (d,J= 17,2 Hz , 1H), 2,41 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 1,97 (m, 2H).
(R)-1-((S)-pirroI¡d¡n-2-¡I)¡socroman-7-carbonitr¡Io (I-40): MS (ESI): miz 229(M+H)+. 1H RMN (HCI sal, 400 MH<z>, MeOD) 5 7,72 (d,J= 23,5 Hz , 1H), 7,62 (d,J =8,0 Hz , 1H), 7,43 (d,J= 8,0 Hz , 1H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (td,J= 8,3, 2,7 Hz , 1H), 4,35 (dd,J= 11,4, 6,0 Hz , 1H), 3,83 (td,J= 11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,38 (ddd,J= 11,9, 10,4, 7,6 Hz , 2H), 3,18 (ddd,J= 17,8, 11,9, 6,2 H<z>, 1H), 2,82 (d,J= 17,0 H<z>, 1H), 2,14 - 1,90 (m, 2H), 1,87 -1,66 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.8.4. (S)-1-((R)-pirrol¡d¡n-2-¡)¡socroman-7-carbonitr¡lo (I-42) y (R)-1 -((R)-pirrolidin-2-¡l)isocroman-7-carbonitr¡lo (I-41).
(S)-1-((R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)isocroman-7-carbon¡tr¡lo (1-42) y (R)-1-((R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡socroman-7-carbon¡tr¡lo (1-41) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.8.1, pero utilizando 2-(4-bromofenil)etanol en lugar de 2-(3-bromofenil)etanol y 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo.
(S)-1-((R)-pirrol¡d¡n-2-¡l)¡socroman-7-carbonitr¡lo (I-42): MS (ESI) m/z: 229,1 (M+H)+1. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 57,70 (s, 1 H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,46~4,42 (m, 1 H), 4,37~4,11 (m, 1 H), 3,87~3,80 (m, 1 H), 3,42~3,32 (m, 2 H), 3,22~3,14 (m, 1 H), 2,81 (d,J= 16,4 Hz, 1 H), 2,10~1,82 (m, 2 H), 1,80 1,71 (m, 2 H).
(R)-1-((R)-pirrol¡d¡n-2-¡l)¡socroman-7-carbonitr¡lo (I-41): MS (ESI) m/z: 229,1 (M+H)+11H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 57,78 (s, 1 H), 7,65 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,36~4,59 (m, 2 H), 3,90~3,83 (m, 1 H), 3,32~3,22 (m, 3 H), 2,81 (d,J= 17,2 Hz, 1 H), 2,34~2,03 (m, 4 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.9. Procedimiento I. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.9.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.9.1. (S)-3-((S)-isocroman-1-il)morfolina (I-75) y (S)-3-((R)-isocroman-1-il)morfolina (I-76).
A una solución de 3-formilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc.-butilo (0,5 g, 2,32 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TMSOTf (2,06 g, 9,28 mmol) y 2-feniletanol (0,28 g, 2,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante HPLC-prep. para proporcionar (S)-3-((S)-¡socroman-1-il)morfolina (I-75) (70 mg) y (S)-3-((R)-isocroman-1-il)morfolina (I-76) (50 mg) en forma de un aceite naranja.
(S)-3-((S)-isocroman-1-il)morfolina (I-75): MS (ESI) m/z 220 (M+H) . 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 57,33 (m, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 3,98 (m, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 3,18 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H).
(S)-3-((R)-isocroman-1-il)morfolina (I-76): MS (ESI) m/z 220 (M+H) . 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 57,22 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,38 (m, 4 H), 2,98 (m, 3 H), 2,63 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.9.2. (S)-3-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)morfolina (I-77) y (S)-3-((R)-6-fluoroisocroman-1 -il)morfolina (I-78).
(S)-3-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)morfolina (I-77) y (S)-3-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)morfolina (I-78) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.9.1, pero utilizando 2-(3-fluorofenil)etanol en lugar de 2-feniletanol.
(S)-3-((S)-6-fluoroisocroman-1-il)morfolina (I-77): MS (ESI) m/z 238 (M+H) , 1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD) 5 7.23 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,39 (m, 4 H), 3,00 (m, 3 H), 2,65 (m, 1 H).
(S)-3-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)morfolina (I-78): MS (ESI) m/z 238 (M+H) , 1H RMN HCl sal, (400 MHz, MeOD) 5 7.23 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,70 (m, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.10. Procedimiento J.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.10.1. (S)-1-((S)-pirrolidin-2-i)isocroman-8-carbonitrilo(I-37) y(R)-1-((S)-pirrolidin-2-i)isocroman-8-carbonitrilo (I-38).
(a).2-(5-bromo-8-hidroxilisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-(9H-fluoren-9-il)metilo
4-bromo-3-(2-hidroxietil)fenol (4,0 g, 18,43 mmol), 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (8,88 g, 27,65 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó a 00C. Se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (10 mL) a la solución a esta temperatura. La mezcla se agitó a 0 eC durante 2-3 h más y se añadió agua helada (100 mL). La mezcla se filtró a presión reducida y se lavó con metanol (100 mL). El filtrado se concentró en vacío y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1-10:1-5:1) para producir el producto deseado en forma de un sólido incoloro. MS (ESI) m/z 520,1 (M+H)+
(b). 2-((S)-8-hidroxi-isocroman-1-l)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo y 2-((R)-8-hidroxiisocromon-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo
Se añadió paladio sobre carbono activado Pd al 10 %/C (3,2 g) a una solución de 2-(5-bromo-8-hidroxiisocroman-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (10,3 g, 19,80 mmol) en metanol (150 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite a presión reducida y se lavó con metanol (3 x 100 mL). El filtrado combinado se concentró en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 -10:1 -5:1) para proporcionar los dos estereoisómeros, 2-((S)-8-hidroxi-isocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-(9H)-fluoren-9-il)metilo (1,1 g) y 2-((R)-8-hidroxi-isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (2,1 g) en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 442,1 (M+H)+
(c). 2-((S)-8-(trifluorometilsulfoniloxi) isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo
Anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 mL, 2,26 mmol) se añadió a una solución de 2-(8-hidroxi-isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (500 mg, 1,13 mmol), piridina (890 mg, 11,3 mmol) en diclorometano (60 mL) a 0<0>C. La mezcla se agitó a 02C durante aproximadamente 2-3 h y se añadió agua helada (80 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron, se secaron, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el producto bruto (850 mg) en forma de un aceite amarillo claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 573,9 (M+H)+.
(d). (S)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-8-carbonitrilo (1-37)
Una mezcla de 2-((S)-8-(trifluorometilsulfoniloxi)isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (850 mg, 1,48 mmol), dicianozinc (350 mg, 2,96 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)platino (350 mg, 0,30 mmol) en dimetilsulfóxido<( 6>mL) se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 6,5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol (100 mL). El filtrado se concentró y se añadió agua (10 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano:metanol = 20:1 (3 x 80 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. para dar I-37 (158 mg) en forma de un aceite amarillo claro. MS (ESI) m/z 228,9 (M+H)+.
1H RMN (HCI sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,81 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 7,60~7,49 (m, 2 H), 4,69 (d,J= 11,6 Hz, 1 H), 4,37~4,32 (c,J= 6,4 Hz, 1 H), 3,97~3,89 (m, 1 H), 3,85~3,78 (m, 2 H), 3,74~3,66 (m, 1 H), 3,19~3,10 (m, 1 H), 2,86~2,82 (dd,J 1= 3,2 Hz,J2= 13,6 Hz, 1 H), 2,57~2,52 (m, 1 H), 2,38~2,31 (m, 1 H), 2,14~1,98 (m, 2 H).
(e). 2-((R)-8-(trifluorometilsulfoniloxi) isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo
Anhídrido trifluorometanosulfónico (0,33 mL, 2 mmol) se añadió a una solución de 2-((R)-8-hidroxi-isocroman-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (441 mg, 1 mmol), piridina (790 mg, 10,0 mmol) en diclorometano (60 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 02C durante aproximadamente 2-3 h y se añadió agua helada (60 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto (713 mg) en forma de un aceite amarillo claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 573,9 (M+H)+.
(f). (S)-1-((R)-pirrolidin-2-il)isocroman-8-carbonitrilo (1-38)
Una mezcla de 2-((R)-8-(trifluorometilsulfoniloxi)isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metilo (713 mg, 1,24 mmol), dicianozinc (291 mg, 2,48 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)platino (1,43 g, 1,24 mmol) en dimetilsulfóxido<( 6>mL) se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 6,5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de eellte y se lavó con metanol (100 mL), El filtrado se concentró y se añadió agua (10 mL), La mezcla se extrajo con diclorometano:metanol = 20:1 (3<x>80 mL), Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC-prep,, seguido de purificación por HPLC quiral utilizando la columna: OZ-H 250*4,6 mm 5 gm; disolvente: MeOH (DEA al 0,1 %) para proporcionar (S)-1-((R)-pirrolidin-2-il)isocroman-8-carbonitrilo (I-38) en forma de un aceite amarillo claro<( 86>mg), MS (ESl) m/z 228,9 (M+H)+, 1H RMN (Hel, 400 MHz, MeOD): 58,03 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,71 ~7,60 (m, 2 H), 4,93 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 4,32~4,24 (m, 2 H), 3,88~3,83 (m, 1 H), 3,72~3,67 (m, 1 H), 3,62~3,56 (m, 1 H), 3,28~3,20 (m, 1 H), 3,09~3,03 (m, 1 H), 2,30~2,12 (m, 4 H),
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.11. Procedimiento K.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.11.1. (S)-4,4-difluoro-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina (I-63) y (S)-4,4-difluoro-2-((R)-isocroman-1 -il)pirro lid ina (I-64).
A una solución de 4,4-difluoro-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (800 mg, 3,4 mmol) se añadió 2-feniletanol (0,42 g, 3,4 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2,27 g, 10,2 mmol), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, Se añadió agua (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación, Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL), Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante PREP-HPLC para proporcionar (S)-4,4-difluoro-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina (I-63, 200 mg) y (S)-4,4-difluoro-2-((R)-isocroman-1-il)pirrolidina (I-64,<1 8 0>mg),
(S)-4,4-difluoro-2-((S)-isocroman-1-il)pirrolidina (I-63): ESl: m/z=240 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): 57,25 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,25 (ddd,J= 11,1,5,8, 1,3 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3.46- 3,38(m, 1H), 3,22 - 3,00 (m, 2H), 2,64 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H),
(S)-4,4-difIuoro-2-((R)-isocroman-1-iI)pirroIidina (I-64): ESl: m/z=240 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCI<3>): 57,25 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,25 (ddd,J= 11,1,5,8, 1,3 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3.46- 3,38(m, 1H), 3,22 - 3,00 (m, 2H), 2,64 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H),
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.12. Procedimiento L. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.12.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.12.1. (S)-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)-1-metilpirrolidina (I-69).
A una solución de (S)-2-((R)-6-fIuoroisocroman-1-iI)pirroIidina (I-9, 0,13 g, 0,6 mmol) en metanol (10 mL) se añadió (HCHO)n (0,09 g, 3 mmol) y NaCNBH3 (0,15 g, 2,4 mmol) a temperatura ambiente, La mezcla se agitó a esta temperatura durante la noche, La mezcla se concentró en vacío para dar el residuo, que se purificó mediante HPLC prep,, seguido de neutralización con NaHCO3 (aq, sat,), La solución se extrajo con DCM (50 mL x 2), Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó en vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (80 mg), (ESl)m/z: 236 [M+H]+, 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD) 57,27~7,23 (dd,J1= 5,6 Hz,J2=<8 , 8>Hz, 1 H), 7,04~6,98 (m, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,34~4,30 (m, 1 H), 4,18~4,13 (m, 1 H), 3,87~3,80 (m, 1 H), 3,73~3,67 (m, 1 H), 3,28~3,21 (c,J=<8 , 8>Hz, 1 H), 3,16~3,10 (m, 4 H), 2,75~2,71 (d,J= 16,4 Hz), 2,11~1,67 (m, 4 H),
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.12.2. (S)-1-etil-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-70).
(S)-1-etil-2-((R)-6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (<í>-70) se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.12.1, pero utilizando acetaldehído en lugar de (HCHO)n. ESI) m/z: 250 [M+H]+. 1H RMN (HCí sal, 400 MHz, MeOD) 57,27~7,24 (dd,J1= 5,6 Hz,J2= 8,4 Hz, 1 H), 7,05~6,98 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 4,37~4,30 (m, 1 H), 4,23~4,18 (m, 1 H), 3,86~3,59 (m, 3 H), 3,30~3,08(m, 3 H), 2,75~2,71 (d,J= 16,4 Hz, 1 H), 2,08~1,94 (m, 2 H), 1,87~ 1,75 (m, 2 H), 1,49~1,43 (t, 3 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.13. Procedimiento M. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedim iento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.13.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.13.1. (S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-118) y (S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-119).
A una solución de (2-bromo-5-fluorofenil)metanol (25,6 g, 124,86 mmol) en diclorometano (750 mL) se añadió 1H-imidazol (17 g, 249,72 mmol) y terc.-butilclorodimetilsilano (37,64 g, 249,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se lavó con salmuera (3<x>200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo) para dar el producto en forma de un aceite incoloro (36,2 g).
(b). 2-((2-(((terc.-butildimetilsilil)oxil)metil) -4-fluorofenil)(hidroxi)-metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de ((2-bromo-5-fluorobencil)oxi)(terc.-butil)dimetilsilano (3,19 g, 10 mmol) en tolueno (25 mL) se añadió gota a gota terc.-butil-litio (0,96 g, 15 mmol) a - 78 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota 2-formilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo (2,99 g, 15 mmol)) en tolueno (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h y se vertió en agua helada. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 70 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 15:1) para dar el compuesto del título (4 g) en forma de un aceite incoloro.
(c). 2-((4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)(hidroxi)metil) p irrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -earboxilato de (2S)-terc.-butilo (5,5 g, 11,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2,98 g, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró para dar un residuo, que se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera (4 x 50 mL), se secó sobre solución de sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,3 g),MS (ESI): m/z 326 [M+H]+.
(d). 2-((4-fluoro-2-((metilsulfoniloxi)metil)fenil) (hidroxi)metil)-pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo
B
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (3 g, 7,38 mmol) en acetato de etilo (150 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,8 g, 7,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se lavó con agua (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (3,4 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional
(e). 2-(5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)fenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (3 g, 7,44 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,5 g, 22,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completarse, se añadieron a la mezcla agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3x 80 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró para dar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título (1,9 g) en forma de un aceite incoloro.
(f).. (S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-118) y (S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-119)
A una solución de 2-(5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (100 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl/1,4-dioxano (0,58 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h para producir una mezcla de dos diastereoisómeros, que se separó mediante HPLC para dar (S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1- ¡l)p¡rrol¡d¡na (I-118) y (S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-119).
(S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-118): ESI: m/z = 208 (M+H)+.1HNMR (HCl sal, 400 MH<z>, MeOD): 5 7,39-7,43(m , 1H), 7,11-7,14(m , 2H), 5,38(s, 1H), 5,08-5,26(m, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,29-3,33(m, 1H), 2,01 -2,33(m,<6>H).
(S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1 -¡l)p¡rrol¡d¡na (I-119): . ESI: m/z = 208 (M+H)+. 1HNMR (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 57,35-7,38(m, 1H), 7,10-7,14(m, 2H), 5,63(s,1H), 5,15-5,26(m,2H), 4,12-4,16(m, 1H), 3,34-3,38(m, 1H), 1,95-2,12(m, 2H), 1,62-1,79 (m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.13.2. (R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-120) y (R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1 -il)pirro lid ina (121).
(R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-120) y (R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)p¡rrol¡d¡na (I-121) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.13.1, pero utilizando 2-form¡lp¡rrol¡dina-1 -carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-form¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-but¡lo.
(R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1 -¡l)p¡rrol¡d¡na (I-120): ESI: m/z= 208 (M+H) . 1HNMR (400 MHz, MeOD): 5 7,36-7,40 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 5,63(s, 1H), 5,15-5,25(m, 2H), 4,14-4,18 (m, 1H), 3,33-3,38(m, 1H), 1,95-2,10(m, 2H), 1,62-1,81 (m, 4H).
(R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1 -¡l)p¡rrol¡d¡na (I-121): ESI: m/z= 208 (M+H) . 1HNMR (400 MHz, MeOD): 5 7,40-7,43(m, 1H), 7,10-7,14(m , 2H), 5,39(s, 1H), 5,08-5,37 (m, 2H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,28-3,33(m, 1H), 2,08-2,35(m,<6>H).
EJEMPLO 1.14. Procedimiento N. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedim iento ejemplificado en el Ejemplo 1.14.1.
EJEMPLO 1.14.1. (S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-126) y (S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-d ihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-133).
(a). 2-((2-bromo-5-fluorobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano
A una solución de (2-bromo-5-fluorofenil)metanol (40 g, 195 mmol) en diolorometano (200 mi) a 0 sC se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (1 g, 5,85 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (24,5 g, 292 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió NaHCOs acuoso saturado (300 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCi acuoso saturado (2<x>100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución isocrática de EtOAc (5 %) y éter de petróleo (95 %) para proporcionar 2-((2-bromo-5-fluorobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (41,9 g, 145 mmol) en forma de un aceite incoloro.
(b). 2-(4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil) benzoil)azetidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-bromo-5-fluorobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (11,5 g, 40 mmol) en THF (40 mi) se añadió magnesio (1,94 g, 80 mmol) y un grano de yodo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Una vez completado, se añadió 2-(metoxi-(metil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (4,88 g, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h. Se añadió agua (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución isocrática de EtOAc (20 %) y éter de petróleo (80 %) para dar el compuesto del título. (6 g) en forma de un aceite incoloro.
(c). 2-(4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil) fenil)-(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-(4-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)benzoil)azetidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (6 g, 15,2 mmol) en MeOH (30 mi) se añadió NaBH4 (0,575 g, 15,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (2<x>200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (5,2 g) en forma de un sólido blanco.
(d). 2-((4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)(hidroxi)metil) azetidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)met¡l)fenil)(h¡drox¡)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de (2S)-terc.-butilo (3 g, 7,58 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (130 mg, 0,758 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaHCOs acuoso saturado (60 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (2<x>50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(e). 2-(5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((4-fluoro-2-(h¡droximet¡l)fen¡l)(h¡drox¡)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de ((2S)-terc.-butilo (8 g, 25,7 mmol) en DCM (30 ml) se añadió MsCI (5 g, 30,1 mmol), Et3N (0,35 g, 2,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente y al residuo se añadió t-BuOK (3,37 g, 30,1 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución ¡socrática de EtOAc (10 %) y éter de petróleo (90 %) para proporcionar el compuesto del título (5,6 g) en forma de un sólido blanco. ESI: m/z = 605 (M 1)
(f). ((S)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dih¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)azet¡d¡na (I-126) y (S)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetidina (I-133)
A una solución de 2-(5-fIuoro-1,3-dih¡dro¡sobenzofuran-1-¡I)azet¡dina-1-carbox¡Iato de (2S)-terc.-but¡Io (5,6 g, 19,3 mmol) en DCM (30 ml) se añadió TFA (2,1 g, 21,2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua (50 mL) al recipiente de reacción y la mezcla se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 sólido. La mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC-PREP para dar ((S)-2-((S)-5-fIuoro-1,3-dihidroisobenzofuran- 1-¡I)azetidina (I-126) (200 mg) y (S)-2-((R)-5-fIuoro-1,3-dih¡dro¡sobenzofuran-1-¡I)azetid¡na (I-133) en forma de un aceite. ESI: m/z = 194 (M+H+).
((S)-2-((S)-5-fIuoro-1,3-dih¡dro¡sobenzofuran-1-¡I)azetid¡na (I-126): 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,21 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,16 (dd, J = 12,7, 2,1 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 2,51 -2,43 (m, 1H), 2,58 - 2,40 (m, 1H).
EJEMPLO 1.14.2. (R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dih¡dro¡sobenzofuran-1-il)azet¡d¡na (I-127) y (R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetidina (I-128).
(R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-l -il)azetid¡na (I-127) y (R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetid¡na (I-128) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1.14.1, pero utilizando 2-(metoxi(metil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo en lugar de 2-(metoxi(metiI)carbamoiI)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(R)-2-((S)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetidina (I-127): ESI: m/z = 194 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,25 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,20 (dd, J = 12,7, 1,9 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 12,7, 1.1 Hz, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 18,9, 9,3 Hz, 1H), 3,78 (td, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 3,23 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 2,77 (ddt, J = 11,9, 9,9,<8 , 6>Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 1,92 - 1,91 (m, 1H).
(R)-2-((R)-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)azetidina (I-128): ESI: m/z = 194 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,25 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,20 (dd,J= 12,7, 1,9 Hz, 1H), 5,03 (dd,J= 12,7, 1.1 Hz, 1H), 6,84 - 4,36 (m,<8>H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,01 (dd,J= 18,9, 9,3 Hz, 1H), 5,34 - 2,59 (m, 1H), 3,78 (td,J= 10,1,5,5 Hz, 1H), 3,23 (dt,J= 3,3, 1,6 Hz, 1H), 2,77 (ddt,J= 11,9, 9,9,<8 , 6>Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 1,92 - 1,91 (m, 1H), 1,08 - 0,90 (m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.15. Procedimiento O. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.15.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.15.1. (R)-2-((S)-5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-125).
A una solución de (2-bromo-5-fluorofenil)metanol<( 20>g, 97,5 mmol) en CH<2>CI<2 ( 10 0>ml) se añadió ácido 4 metilbencenosulfónico (0,502 g, 2,92 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (12,2 g, 146 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Al finalizar, se añadió NaHCOs acuoso saturado (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución ¡socrática de éter de petróleo (100 %) y EtOAc (5 %) para proporcionar el compuesto del título (22,9 g) en forma de un aceite incoloro.
(b). 2-(1-(4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-bromo-5-fluorobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (8,67 g, 30 mmol) en THF (40 mi) se añadió magnesio (1,45 g, 60 mmol) y un grano de yodo. La reacción se agitó a reflujo durante 2 h. Una vez completado, se añadió 2-acetilpirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc.-butilo (6,12 g, 28,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 h. Tras completarse, se añadió agua (50 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución isocrática de EtOAc (10 %) y éter de petróleo (90 %) para proporcionar el compuesto del título (3,49 g) en forma de un aceite incoloro.
(c). 2-(1-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo
A una solución de 2-(1-(4-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)fenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo (4 g, 9,44 mmol) en MeOH (100 mL) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (323 mg, 1,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Tras completarse, el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar un aceite. Se añadió agua (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI: m/z = 340 (M+H+).
(d). (R)-2-((S)-S-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (1-125)
A una solución de 2-(1 -(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1 -hidroxietil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2R)-terc.-butilo (1,2 g, 3,53 mmol) en CH<2>CI<2>(10 mi) se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2,33 g, 10,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (60 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar i-125 (497 mg). ESI: m/z = 222 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 5,22 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 5,11 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 4,14 (dd,J= 12,1,4,7 Hz, 1H), 3,28 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 1H), 2,24 - 2,01 (m, 3H), 1,51 (s, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.15.2. (S)-2-((R)-5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-122).
Se preparó (S)-2-((R)-5-fluoro-1-met¡l-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)pirrol¡d¡na (I-122) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.15.1., pero utilizando 2-acetilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-acetilpirrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc.-butilo. ESI: m/z = 222 (M+H+). 1H RMN (400 MHz , MeOD) 57,32 (dd,J= 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,71-1,67 m, 1H), 1,65 - 1,52 (m, 4H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.16. Procedimiento P. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.16.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.16.1. ((R)-2-((R)-5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-124).
A una solución de ácido (R)-1-(terc.-butoxicarbon¡l)p¡rrolid¡na-2-carboxíl¡co (20 g, 92,9 mmol) en CH<2>CI<2>(100 ml) se añadió N,N'-metanodi¡I¡denodic¡cIohexanam¡na (9,57 g, 46,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Tras completarse, se separó por filtración el sólido blanco. El filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite. Después de la adición de éter (100 mL), el precipitado sólido se separó por filtración. El filtrado se evaporó en vacío para dar el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(b). 2-(4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil) benzoil)-pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo
A una solución de 2-((2-bromo-5-fIuorobenc¡I)oxi)tetrahidro-2H-p¡rano (7 g, 24,2 mmol) en THF (20 ml) se añadió magnesio (1,17 g, 48,4 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Una vez completado, se añadió bromuro de (4-fIuoro-2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡I)ox¡)met¡I)fen¡I)magnesio (7,58 g, 24,2 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h. Una vez completado, se añadió agua (50 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución ¡socrática de EtOAc (10 %) y éter de petróleo (90 %) para proporcionar el compuesto del título (5 g) en forma de un aceite incoloro.
(c). 2-(1-(4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo
A una solución de 2-(4-fluoro-2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)met¡l)benzoil)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de (2R)-tero.-but¡lo (2,0 g, 4,90 mmol) en THF (20 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (4,89 mL, 14,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NH<4>CI acuoso saturado (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (2<x>100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI m/z = 446 (M+Na+).
(d). Preparación de 2-(1-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo
A una solución de 2-(1 -(4-fIuoro-2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡I)ox¡)met¡I)feniI)-1 -hidrox¡et¡I)p¡rroI¡dina-1 -carboxilato de (2R)-terc.-but¡Io (2,1 g, 4,95 mmol) en MeOH (80 ml) se añadió ácido 4-metiIbencenosuIfónico (85,2 mg, 495 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego el disolvente se evaporó en vacío para dar un aceite. Luego se añadió NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución ¡socrática de EtOAc (20 %) y éter de petróleo (80 %) para proporcionar el compuesto del título (1,49 g) en forma de un aceite incoloro. ESI: m/z = 340 (M+H+).
(e).2-((S)-5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroiso benzofuran-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo
A una solución de 2-(1 -(4-fIuoro-2-(hidroximet¡I)fen¡I)-1 -hidrox¡et¡I)p¡rroI¡dina-1 -carboxilato de (2R)-terc.-but¡Io (1,6 g, 4,71 mmol) en CH<2>CI<2>(30 ml) a 02C se añadió trietilamina (2,37 g, 23,5 mmol) y luego siguió cloruro de metanosulfonilo (1,61 g, 14,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (100 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución ¡socrática de EtOAc (10 %) y éter de petróleo (90 %) para proporcionar el compuesto del título (1,09 g) en forma de un sólido blanco.
(f). (R)-2-((R)-S-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-124)
A una solución de 2-(5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc.-butilo (500 mg, 1,55 mmol) en CH<2>CI<2>(10 ml) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,76 g, 15,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completado, la mezcla de reacción se evaporó en vacío para proporcionar el producto bruto. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar I-124 (200 mg) en forma de un aceite incoloro. ESI: m/z = 222 (M+1). 1H RMN (500 MHz, MeOD): 57,25 (dd,J= 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 15,0, 8,6 Hz, 2H), 5,18 - 5,03 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 1 H), 3,14-3,09(m, 1 H), 2,96-2,91 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 4H), 1,45-1,37 ( 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.16.2. (S)-2-((S)-5-fluoro-1-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)pirrolidina (I-123).
(S)-2-((S)-5-fIuoro-1-metiI-1,3-dihidroisobenzofuran-1-iI)pirroIidina (I-123) se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.16.1., pero utilizando ácido (S)-1-(terc.-butoxicarboniI)pirroIidina-2-carboxílico en lugar de ácido (R)-1-(terc.-butoxicarboniI)pirroIidina-2-carboxíIico. ESI: m/z = 222 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,22 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 7,11 - 6,90 (m, 2H), 5,19 - 5,00 (m, 2H), 3,13 - 2,94 (m, 1 H), 2,81-2,77(m, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,49-1,41 (m, 1 H), 1,39-1,29(m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.17. Procedimiento Q.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.17.1. 2-((S)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)piridina (I-57) y 2-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)piridina (I-58).
(a). (S)-2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina y (S)-2-((R) -6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina
A una solución de 2-(3-bromofeniI)-etanoI (10 g, 49,7 mmol) en DCM (100 mL) se añadió (S)-pirroIidina-2-carbaIdehído (5,9 g, 59,6 mmol) a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (37,2 g, 248 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 h. Una vez completado, se añadió agua (5 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2<x>50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar una mezcla de dos diastereoisómeros, que se separó mediante HPLC quiral (Columna: OZ-H 250*4,6 mm 5 pm, Fase Móvil: MeOH (DEA al 0,1 %) para dar (S)-2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina (6,12 g) y (S)-2-((R)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina (6,13 g). MS (ESI) m/z 284 [M+H]+.
(b). 2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de (S)-2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina (6 g, 21,2 mmol) en NaOH/agua (30 ml) a temperatura ambiente se añadió dicarbonato de diterc.-butilo (5,54 g, 25,4 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. Una vez completado, la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+.
(c). 2-((S)-6-(piridin-2-il)isocroman-1-il) p irrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((S)-6-bromoisocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo (2 g, 5,23 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió 2-( tributilestannil)piridina (2,3 g, 6,27 mmol) y paladio-trifenilfosfano (1:4) (6,04 mg, 0,523 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 6 h. Una vez completado, se añadió agua (5 mL) al recipiente de reacción y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (éter de petróleo/EtOAc de 20:1 a 5:1) para proporcionar el producto del título (1,36 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z : 381 [M+H]+.
(d). 2-((S)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)piridina (I-57)
A una solución de 2-((S)-6-(piridin-2-il)isocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butilo (500 mg, 1,31 mmol) en diclorometano (50 mL), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (224 mg, 1,97 mmol) a 0 SC. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 3 h. Después del tratamiento, se obtuvo 2-((S)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)piridina (I-57). MS (ESI) m/z : 281 [M+H]+. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD): ó 8,89 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 8,78 - 8,68 (m, 1H), 8,46 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,10 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 2H), 7,70 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,17 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 11H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 3,92 (td,J= 11,3, 3,3 Hz, 1H), 3,66 - 3,14 (m, 6H), 2,92 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 2,35 (dt,J= 16,8, 6,9 Hz, 2H), 2,15 (ddd,J= 21,1, 13,0, 6,0 Hz, 2H).
(e). 2-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)piridina (I-58)
I-58 se sintetizó utilizando el mismo método que el Compuesto I-57 como se describió arriba. (ESI) m/z: 281 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CÜCla) ó 8,72 - 8,65 (m, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 3H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 5,04 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,23 (ddd,J= 11,1,5,7, 1,6 Hz, 1H), 3,77 (td,J= 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,20 - 2,95 (m, 2H), 2,85 (dt,J= 11,1, 7,6 Hz, 1H), 2,73 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,01 (s, 4H), 1,70 (dd,J= 14,3, 7,0 Hz, 2H), 1,49 (ddd,J= 15,0, 7,7, 2,7 Hz, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.18. Procedimiento R. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.18.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.18.1.5-((S)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)isoxazol (I-55).
A una solución de 2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (1,5 g, 3,32 mmol) en THF (25 mL) se añadió n-BuLi (1,6 N en hexano) (3,1 mL) a -78 °C bajo nitrógeno. Después de que la mezcla se agitara a esta temperatura durante 1 h, se añadió una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (444 mg, 4,31 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La mezcla se inactivó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (70 mL x 2), se secó y se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante TLC preparativa, eluida con PE: EtOAc = 5 : 1 para producir el compuesto del título.
(b). 2-((S)-6-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
Una solución de 2-((S)-6-acetilisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (520 mg, 1,50 mmol) y DMF-DMA (0,535 g, 4,5 mmol) se calentó a 100 °C con agitación durante la noche. La mezcla se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. (ESI) m/z: 401 [M+H]+.
(c). 2-((S)-6-(isoxazol-S-il)isocroman-1-il) p irrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo
A una solución de 2-((S)-6-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (720 mg, 0,876 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (182 mg, 2,62 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C con agitación durante 3 h. La mezcla se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (70 mL x 2). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró en vacío para dar el producto bruto. (ESI) m/z: 315 [M-56+H]+.
(d). 5-((5)-1-((5)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)isoxazol (1-55)
A una solución de 2-((S)-6-(isoxazol-5-il)isocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (420 mg, 0,812 mmol) en DCM (5 mL) se añadió HCl/dioxano 3 N (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró en vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. para dar un residuo. El residuo se liofilizó para dar la sal de TFA, que se basificó con NaHCO3 sat., se extrajo con DCM/MeOH = 20:1 (50 mL x 2), se secó y se concentró en vacío para producir I-55. (ESI) m/z: 271 [M+H]+. 1H RMN (sal HCl, 400 MHz, MeOD): 58,46 (s, 1H), 7,81-7,79 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51-7,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 3H), 2,84-2,80 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 2,34 2,25 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.18.2. 5-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)isoxazol (I-56).
5-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-6-il)isoxazol (I-56) se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.18.1, pero utilizando 2-((R)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-((S)-6-bromoisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. (ESI) m/z: 271 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 58,46-8,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,74 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,41 -7,39 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,84-6,83 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 3,88-3,81(m, 1H), 3,40 3,37 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,83-2,79 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.19. Procedimiento S.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.19.1. 3-(6-fluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-129, I-130, I-131, I-132).
A una mezcla de 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (550 mg, 2,76 mmol) y 2-(3-fluorofenil)etanol (386 mg, 2,76 mmol) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,24 g, 8,28 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. Una vez completado, la mezcla se inactivó con NaHCÜ3 sat. (100 mL) hasta pH > 7, se extrae con DCM (80 mL x 2). Las capas orgánicas se secaron y concentraron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. para dar el producto deseado como sal de TFA, que se basificó con solución NaHCÜ3 sat. (30 mL) nuevamente, se extrajo con DCM (2 x 20 mL), se secó y se concentró en vacío para producir la mezcla de 4 estereoisómeros. (ESI) m/z: 222 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>): ó 7,11-7,06 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,80-4,78 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4,21 -4,16 (m, 1H), 3,87(s, 1 H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,25-2,76 (m, 6H), 2,63-2,58 (d,J= 16,8 Hz, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.20. Procedimiento T.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.20.1. (S)-2-((R)-6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)-pirrolidina (I-141) y (S)-2-((S)-6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)-pirrolidina (I-142).
A una solución de ácido benzo[d][1,3]dioxoI-5-carboxíIico (3,32 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-butil-litio en n-hexano (2,5 M, 17,5 mL, 44,0 mmol) durante un período de 15 min. Se dejó que la temperatura de reacción aumentara lentamente hasta -20 eC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y se enfrió nuevamente a -78 eC. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de 2-formiIpirroIidina-1 -carboxilato de (S)-terc.-butiIo (5,97 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y luego se inactivo con agua (100 mL) a -780C. La mezcla se lavó con acetato de etilo (3<x>50 mL) y la fase orgánica combinada se extrajo con agua (50 mL). Las capas acuosas combinadas se ajustaron cuidadosamente a pH = 5 con solución de HCl 0,5 M a 0 °C, se extrajeron con diclorometano (3<x>50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron invacuopara dar ácido 4-(((S)-1-(terc.-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)(hidroxi)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico en forma de un aceite amarillo (5,5 g, pureza aprox. 50 %); MS (ESI): m/z=366 [M+H]+.
(b). 2-(6-Oxo-6,8-dihidro-[ 1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirroledina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de ácido 4-(((S)-1 -(terc.-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)(hidroxi)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (5,5 g, pureza: 50 %, 7,52 mmol) en metanol (100 mL) se añadió HCl 4 M/1,4-dioxano (2,74 g, 75,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró para dar un residuo. Al residuo se añadió agua (30 mL), tetrahidrofurano (30 mL), bicarbonato de sodio (2,48 g, 29,6 mmol) y dicarbonato de di-terc.-butilo (3,23 g, 14,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron invacuo.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 2-(6-oxo-6,8-dihidro-[1,3] dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo en forma de un sólido blanco (2,4 g). MS (ESI): m/z=292 [M-55]+.
(c) 2-(hidroxi(5-(hidroximetil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-(6-oxo-6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (2.1 g, 6,04 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a 02C se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (229 mg, 6,04 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se inactivó con agua (0,5 mL en 10 mL de tetrahidrofurano, gota a gota a 0 °C durante 5 minutos) y luego una solución de hidróxido de sodio al 15 % (0,5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se filtró a través de celite. La torta filtrada se lavó con diclorometano (200 mL). El filtrado combinado se concentró para dar un residuo que se diluyó con salmuera (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3<x>100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron invacuo.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar 2-(hidroxi(5-(hidroximetil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo en forma de un sólido blanco (2,0 g). MS (ESI): m/z=352 [M+H]+.
(d). 2-(6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirroledina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-(hidroxi(5-(hidroximetil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (1,9 g, 5,40 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) a -78 °C se añadió n-butil-litio en n-hexano (2,5 M, 2,37 mL, 5,94 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Luego se añadió una solución de cloruro de 4-metilbenceno-1 -sulfonilo (1,13 g, 5,94 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL). Después de que la mezcla de reacción se agitara a esta temperatura durante 1 h, se añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2,5 M, 2,37 mL, 5,94 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se inactivó con agua (150 mL) a 0 °C. Se extrajo con acetato de etilo (3<x>100 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron invacuo.El producto bruto se purificó mediante TLC-prep. (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para dar 2-(6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirrolidina-1-carboxllato de (2S)-terc.-butilo en forma de un aceite amarillo (680 mg), MS (ESI): m/z=334 [M+H]+.
(e). (S)-2-((R)-6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)-pirrolidina (I-141) y (S)-2-((S)-6,8-dihidro-[ 1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8)-pirrolidina (I-142)
A una solución de 2-(6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (1,1 g, 3,3 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió solución de ácido clorhídrico 4 M/1,4-dioxano (4 M, 2 mL, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se concentró invacuopara dar un residuo, que se lavó con éter de petróleo (50 mL), seguido de acetato de etilo (5 mL) para dar la sal hidrocloruro de (2S)-2- (6,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-e]isobenzofuran-8-il)pirrolidina en forma de un sólido amarillo (0,7 g). Esta mezcla de dos diastereoisómeros se separó mediante HPLC quiral (co-disolvente: MeOH (NH40H al 0,5 %), Columna: AS-H 4,6 x 250 mm, 5 pm) para dar (S)-2-((R)-6,8-dihidroisobenzofuro[4,5-d][1,3]dioxol-8-il)pirrolidina (I-141, 282 mg de aceite incoloro) y (S)-2-((S)-6,8-dihidroisobenzofuro[4,5-d][1,3]dioxol-8-il)pirrolidina (I-142, 124 mg de aceite incoloro).
(S)-2-((R)-6,8-dihidroisobenzofuro[4,5-d][1,3]dioxol-8-il)pirrolidina (I-141): MS (ESI): m/z 233 [M+H]+; 1HNMR (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 56,87-6,89 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,78-6,80 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,01-6,04 (dd, J=11,6 Hz, 2 H), 5,61-5,61 (d, J=2 Hz ,1 H), 4,90-5,18 (m, 2 H), 4,04-4,09 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 1 H), 1,74-2,07 (m, 4 H).
(S)-2-((S)-6,8-dihidroisobenzofuro[4,5-d][1,3]dioxol-8-il)pirrolidina (I-142): MS (ESI): m/z 233 [M+H]+, 1HNMR (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 56,88-6,90 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,80-6,82 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,02-6,06 (dd, J=15,2 Hz, 2 H), 5,40-5,41 (d, J=4 Hz ,1H), 5,16-5,19 (d, J=12 Hz, 1 H), 5,02-5,04 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,87-3,91 (m, 1 H), 3,25-3,36 (m, 2 H),2,28-2,31 (m, 1 H), 2,06-2,17 (m, 3 H).
EJEMPLO 1.21. Procedimiento U. Determinados compuestos proporcionados se prepararon siguiendo un procedimiento ejemplificado en el Ejemplo de Referencia 1.21.1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.21.1. (S)-2-((1R,4S)-4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-137) y (S)-2-((1 R,4R)-4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-138).
separación HPLC
separación quiral
-137 1-138
(a).2-(4-cloro-6-fluoroisocromon-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-cloro-2-(3-fluorofenil)etanol (50 g, 287 mmol) en diolorometano (300 mi) en un baño de sal helada se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (129 g, 861 mmol) y 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (114 g, 574 mmol) (la temperatura interna se mantuvo < -5 °C). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se basificó con hidróxido de sodio (20 % aq.) hasta pH = 10. Se añadió dicarbonato de di-terc.-butilo (188 g, 861 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó con agua (300 mL) y se extrajo con diclorometano (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron invacuopara dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 10 : 1 para dar el producto deseado (65 g) en forma de un aceite amarillo.
(b). 2-(6-fluoro-4-hidroxiisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-(4-cloro-6-fluoroisocroman-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (50 g, 140,8 mmol) en tetrahidrofurano/agua (200 mL, 1:1) se añadió nitrato de plata (119,7 g, 704 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) y las capas orgánicas se secaron y concentraron invacuopara dar un residuo. Al residuo se añadió ácido acético (200 mL) y polvo de zinc (45,8 g, 704 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se filtró sobrecelit.El filtrado se evaporó invacuopara dar un aceite, que se disolvió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio (aq. sat.), se secaron y se concentraron invacuopara dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con éter de petróleo: acetato de etilo = 2 : 1 para proporcionar 2-(6-fluoro-4-hidroxiisocroman-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)-terc.-butilo (35,0 g) en forma de un aceite amarillo.
(c). 2-(4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo
A una solución de 2-(6-fluoro-4-hidroxiisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (30 g, 88,9 mmol) en diclorometano (60 mL) en un baño de hielo y sal se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminosulfuro (21,5 g, 133 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y luego se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL). La mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron invacuo.El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea con una elución en gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10 : 1 para proporcionar 2-(4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (16 g) en forma de un aceite amarillo.
(d). (S)-2-((1R,4S)-4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-137) y (S)-2-((1R,4R)-4,6-difluoroisocroman-1-il)p irro lid ina (1-138)
A una solución de 2-(4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc.-butilo (5,8 g, 17,1 mmol) en diclorometano (L) se añadió ácido trifluoroacético (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se evaporó invacuopara dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep., seguido de separación quiral: Columna: AY-H (250x 4,6 mm, 5 pm); Fase Móvil: n-Hexano (DEA al 0,1 %): EtüH (DEA al 0,1 %) = 90: 10 para dar (S)-2-((1R,4S)-4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-137, 900mg) y (S)-2-((1R,4R)-4,6-difluoroisocroman-1-il)pirrolidina (I-138, 860 mg).
(S)-2-((1 R,4S)-4,6-difluoroisocroman-1 -il)pirrolidina (I-137): MS (ESI): m/z=240[M+Hj+; 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeüD): 57,35~7,30 (m, 1 H), 7,20~7,16 (m, 1 H), 5,81 ~5,65 (m, 1H), 5,24(s, 1 H), 4,51 ~4,48(m, 1 H), 4,41 ~4,36(m, 1 H) 3,75~3,69(m, 1 H), 3,37~3,31 (m, 2H), 2,06~2,1.91 (m, 2H), 1,83~1,68(m, 2H).
(S)-2-((1 R,4R)-4,6-difluoroisocroman-1 -il)pirrolidina (I-138): MS (ESI): m/z=240[M+H]+; 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeüD): 57,38-7,42 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 2 H), 5,33-5,45 (m, 1 H), 5,16-5,18 (m, 1 H), 4,44-4,51 (m, 2 H), 3,90-4,03 (m, 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 1,78-2,07 (m, 4 H).
EJEMPLO 1.21.2. (2S)-2-((1R)-4,6-difluoroisocroman-1-il)azetidina (I-135) y (2S)-2-((1S)-4,6-difluoroisocroman-1-il)azetidina (I-136).
(2S)-2-((1R)-4,6-difluoroisocroman-1-il}azetidina (I-135) y (2S)-2-((1S)-4,6-difluoroisocroman-1-il}azetidina (I-136) se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo de Referencia 1.21.1, pero utilizando 2-formilazetidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo en lugar de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo.
(2S)-2-((1 R)-4,6-difluoroisocroman-1 -il)azetidina (I-135): MS (ESI): m/z= 224 [M+H]+; 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 57,35'7,32 (m, 1H), 7,25'7,22 (m, 1 H), 7,18'7,13 (m, 1H) 5,89'5,72 (m, 1H), 5,17'5,12(m, 2 H), 4,62'4,57(m, 1H), 4,03'3,77(m, 3H) 2,32'2,26(m, 2H).
(2S)-2-((1 S)-4,6-difluoroisocroman-1 -il)azetidina (136): MS (ESI): m/z= 224 [M+H]+; 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 57,35'7,30 (m, 2H), 7,22'7,17 (m, 1 H), 5,72'5,61 (m, 1H), 5,11 '5,08(m, 2 H), 4,49'4,43(m, 1H), 4,11 '4,04(m, 1H) ,3,93'3,81 (m, 2H), 2,98'2,94 (m, 1H), 2,60'2,56(m, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.22. Procedimiento V.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.22.1. (1 R)-6-fluoro-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-4-ol (I-134).
A una solución de 2-((R)-6-fluoro-4-hidroxiisocroman-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (2,2 g, 6,5 mmol, preparado en el Ejemplo 21.1) en diclorometano (20 mL) se añadió ácido trifluoroacético<( 6>mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se evaporó invacuopara obtener un residuo, que se purificó mediante HPLC prep. para dar (1 R)-6-fluoro-1-((S)-pirrolidin-2-il)isocroman-4-ol (650 mg). M/z = 238 [M+H]+. 1H RMN (HCl sal, 400 MHz, MeOD): 5 7,36 '7,33 (m, 1H), 7,28'7,25 (m, 1 H), 7,08'7,03 (m, 1H) 5,22 (s, 1H), 4,82~4,78 (m, 1H), 4,39~4,35(m, 1H) 4,30'4,26(m, 1H), 3,46(t,J=10,4Hz, 1H), 3,38'3,28 (m, 2H), 2 ,05 '1,91 (m, 2H), 1,77'1<, 68>(m, 2H).
EJEMPLO 2. Ensayos B io lóg icos
EJEMPLO 2.1 Ensayo In Vitro
Determinados compuestos se testaron mediante ensayos de uniónin vitroutilizando procedimientos estándares. La Tabla 2 muestra la fuente de membrana, el radioligando y el ligando utilizados para definir las condiciones de incubación y unión no específicas para cada uno de los receptores. Estos receptores y ensayos son bien conocidos por los expertos en la técnica, como se ejemplifica a continuación: Abramovitz, M. et al. (2000), Biochem. Biophys. Acta., 1483 : 285-293 (EP4, IP (PGI<2>)); Aharony, D. et al. (1993), Mol. Pharmacol., 44 : 356-363 (NK2); Ardati, A. et al. (1997), Mol. Pharmacol., 51 : 816-824 (NOP (ORL1)); Bignon, E. et al. (1999), J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 : 742-751 (CCK<1>(CCKa)); Bloomquist, B.T. et al. (1998), Biochem. Biophys. Res. Commun., 243 : 474-479 (GAL<2>); Brockhaus, M. et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87 : 3127-3131 (TNF-a); Brown, G.B. (1986), J. Neurosci.,<6>: 2064-2070 (canal Na+ (sitio 2)); Buchan, K.W. et al. (1994), Brit. J. 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Brevemente, se incubó una membrana con un radioligando en presencia y ausencia de un compuesto de ensayó en las condiciones relevantes, antes de la filtración y el lavado. La cantidad de radioligando unido a una membrana se determinó mediante recuento por centelleo líquido. La unión total (la unión de un radioligando a sitios tanto receptores como no receptores) se determinó incubando una membrana con un radioligando solo. La unión no específica (unión a sitios no receptores) de un radioligando se determinó incubando una membrana en presencia de una concentración saturada de un ligando no marcado (el ligando utilizado para definir la unión no específica). La unión específica (unión a sitios receptores únicamente) se calculó restando la unión no específica de la unión total.
Tabla 2
La Tabla 3 muestra determinados compuestos y receptores para Ios cuales la unión específica del compuesto de ensayo (medida por porcentaje de inhibición) fue mayor que 50 %.
Tabla 3
EJEMPLO 2,2. Ensayo Neurofarmacológico (SmartCube™).
Para demostrar adicionalmente la utilidad de I<os>compuestos proporcionados para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos, se evaluaron compuestos ejemplares utilizando el análisis neurofarmacológico descrito en S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. Sep 9 de 2011 ;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) ("Roberds").Como se informa enRoberds,debido a que las enfermedades psiquiátricas generalmente son el resultado de trastornos de la comunicación o de los circuitos entre células, los sistemas intactos son útiles para detectar mejoras en los criterios de valoración relevantes para la enfermedad. Estos criterios de valoración son típicamente de naturaleza conductual y a menudo requieren observación e interpretación humana. Para facilitar el ensayo de múltiples compuestos para detectar efectos en el comportamiento relevantes para enfermedades psiquiátricas, PsychoGenics, Inc. (Tarrytown, NY, "PGI") desarrolló SmartCube™, un sistema automatizado en el que los comportamientos de ratones tratados con compuestos se capturan mediante vídeo digital y se analizan con algoritmos informáticos. (D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112). PGI Analytical Systems utiliza datos de SmartCube™ para comparar la firma de comportamiento de un compuesto de ensayo con una base de datos de firmas de comportamiento obtenidas utilizando un gran conjunto de diversos compuestos de referencia. (La composición de la base de datos y la validación del método se describen con más detalle enRoberds).De esta manera, los efectos neurofarmacológicos de un compuesto de ensayo pueden predecirse por similitud con las principales clases de compuestos, tales como antipsicóticos, ansiolíticos y antidepresivos.
El sistema SmartCube™ produce una firma de actividad que indica la probabilidad de que la actividad del compuesto de ensayo en la dosis administrada coincida con una clase dada de agentes neurofarmacológicos.(Véase, p. ej., Roberds,Figuras 2 y 3). El compuesto de ensayo se compara simultáneamente con múltiples clases de agentes; por lo tanto, se genera una probabilidad separada para cada efecto conductual medido (p. ej., actividad ansiolítica, actividad analgésica, etc.). En la Tabla 4, estas probabilidades se reseñan para cada uno de los efectos conductuales medidos de la siguiente manera:
en que LOQ es el límite de cuantificación.
Los compuestos proporcionados se disolvieron en una mezcla de Pharmasolve™ (N-metil-2-pirrolidona), polietilenglicol y propilenglicol, y se inyectaron i.p. durante 15 min antes del ensayo de comportamiento. Para cada uno de los compuestos se administraron inyecciones en 3 dosis diferentes. Para cada uno de los efectos conductuales medidos, se presentan los resultados de las dosis más eficaces.
Tabla 4

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es
    m es 0, 1 o 2; ni es 1,2 o 3; R es -H o alquilo C<1>-C<3>; Ra es -H o alquilo C<1>-C<3>; R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, -H, halo, -OH, -NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde: cada aparición de R7, independientemente, es alquilo C<1>-C<2>no sustituido o alquilo C<1>-C<2>sustituido con 1-3 halo, cada aparición de alquilo C<1>-C<3>, independientemente, está no sustituido o está sustituido con 1-3 halo, y el fenilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -NH<2>, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH<3>, etilo, -CF<3>y -CN, opcionalmente, en donde dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH<2>-CH<2>-O- u -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-; cada aparición de R5, independientemente, es halo, -CH<3>, o etilo; cada aparición de R6, independientemente, es halo, -CH<3>, etilo u -OH; y w es 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (III):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (IIIa):
    <o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (l-C):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,<o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n1 es 2.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n1 es 1 o 3.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos tres de R1, R2, R3 y R4 son -H, y/o en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, -F, -CH<3>, -OCH<3 o>-CN.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos apariciones adyacentes de R1, R2, R3 y R4 juntos forman -O-CH<2>-O-, -O-CH(CH3)-O- u -O-C(CH3)2-O-.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es -H y/o en donde R es -H.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,<o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0 y/o w es 0.
  11. 11. El compuesto de la reivindioaoiónl,<o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: ni es 2; Ra es H; m es 0; w es 0; R es H; y R1, R2, R3 y R4 son independientemente -H, -F, -CH<3>, -OCH<3>o -CN.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de los representados en la Tabla 1:
    <o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
    <o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13,<o>una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico.
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