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ES2966791T3 - Métodos para tratar la atrofia muscular espinal - Google Patents

Métodos para tratar la atrofia muscular espinal Download PDF

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ES2966791T3
ES2966791T3 ES20753556T ES20753556T ES2966791T3 ES 2966791 T3 ES2966791 T3 ES 2966791T3 ES 20753556 T ES20753556 T ES 20753556T ES 20753556 T ES20753556 T ES 20753556T ES 2966791 T3 ES2966791 T3 ES 2966791T3
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Kenneth Swope Loveday
Fengju Judy Bai
Lilly East
Wildon R Farwell
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Biogen MA Inc
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Abstract

Se presentan métodos para el tratamiento o la prevención de la atrofia muscular espinal. Se especifican regímenes de dosificación eficaces. También se proporcionan biomarcadores y kits. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar la atrofia muscular espinal
Campo técnico
Esta divulgación se refiere, en términos generales al tratamiento de la atrofia muscular espinal y a regímenes de dosificación eficaces.
Antecedentes
La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno genético, neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas motoras espinales en el asta anterior de la médula espinal, lo que da como resultado atrofia de los músculos voluntarios de las extremidades y tronco. La AME es una enfermedad autosómica recesiva de aparición temprana y con una incidencia de 8,5 a 10,3 por 100.000 nacidos vivos, es la causa monogenética más común de mortalidad infantil y una causa principal de morbilidad infantil en los Estados Unidos. La historia natural de la AME incluye 4 principales fenotipos reconocidos que dependen de la edad de inicio y capacidades motoras adquiridas. La AME tipo I (AME de inicio infantil) es la forma más grave con inicio en el nacimiento o durante los primeros 6 meses y típicamente produce la muerte durante los primeros 2 años. Los niños con AME tipo I no pueden sentarse ni caminar. La AME de inicio tardío se puede dividir en AME Tipo II y Tipo III. La AME Tipo II (que se presenta entre los 6 y 18 meses de edad) es la forma intermedia y los pacientes pueden sentarse, pero no pueden estar de pie ni caminar. Los pacientes con AME tipo III desarrollan típicamente AME después de los 18 meses de edad y son capaces de sentarse y caminar, pero pueden incapacitarse cada vez más y de forma severa. Los pacientes con AME de inicio en la edad adulta o Tipo IV inician la enfermedad después de los 18 años de edad y tienen una esperanza de vida normal.
La base molecular de la AME es la pérdida de ambas copias del gen de supervivencia de las neuronas motoras 1 (SMN1, por sus siglas en inglés), que codifica una proteína que forma parte de un complejo de múltiples proteínas que se cree que está implicado en la biogénesis y el reciclaje de snRNP. Existe un gen casi idéntico, SMN2, en una región duplicada en el cromosoma 5q13 y que modula la gravedad de la enfermedad. La expresión del gen SMN1 normal genera solamente la expresión de la proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN). Si bien SMN1 y SMN2 tienen el potencial de codificar la misma proteína, SMN2 contiene una mutación traduccionalmente silenciosa en la posición 6 del exón 7, que genera la inclusión ineficaz del exón 7 en transcritos de SMN2. Por lo tanto, la forma predominante de SMN2 es una versión truncada, que carece del exón 7, que es inestable e inactiva (Cartegni y Krainer,Nat. Genet.,30:377-384 (2002)). La expresión del gen SMN2 genera aproximadamente 10-20% de la proteína SMN y 80-90% de la proteína SMNdelta7 inestable/no funcional. La proteína SMN cumple una función bien establecida en el ensamblaje del espliceosoma y también puede actuar como mediador en el tráfico de ARNm en el axón y el extremo nervioso de las neuronas.
Los seres humanos tienen un número de copias variable del gen SMN2 (0 a 8 copias). El número de copias de SMN2 y la cantidad resultante de la proteína de SMN de longitud completa expresada en pacientes con AME se correlaciona con la gravedad de la enfermedad de AME, y, por lo tanto, SMN2 es un modificador clave del fenotipo de la enfermedad.
La tecnología antisentido es un medio eficaz para modular la expresión de uno o más productos génicos específicos que incluyen productos de corte y empalme alternativos, y es útil de manera específica en una variedad de aplicaciones terapéuticas, de diagnóstico e investigación. El principio detrás de la tecnología antisentido es que un compuesto antisentido, que hibrida con un ácido nucleico diana, modula actividades de expresión génica tales como la transcripción, el corte y empalme o la traducción a través de uno de varios mecanismos antisentido. La especificidad de la secuencia de los compuestos antisentido hace que sean extremadamente atractivos como herramientas para la validación de dianas y la funcionalización de genes, así como productos terapéuticos para modular, de manera selectiva, la expresión de los genes involucrados en la enfermedad. En la técnica se conocen determinados compuestos antisentido complementarios de pre-ARNm de SMN2. Véase, p, ej., el documento WO 2007/002390.
SPINRAZA® es un compuesto antisentido aprobado en los Estados Unidos, Europa y otros países y regiones a nivel mundial para el tratamiento de la AME en pacientes pediátricos y adultos a una dosificación recomendada de 12 mg. A la dosificación de 12 mg aprobada, SPINRAZA® tiene un perfil de seguridad sólido y ha ofrecido un beneficio enorme a pacientes con<a>M<e>. En el contexto de la importancia de una intervención temprana, especialmente en pacientes con las formas más graves de AME, el Solicitante ha considerado que sería beneficioso un logro y mantenimiento más rápidos de concentraciones más altas de SPINRAZA® en pacientes con AME.
R. S. Finkel et al. (The Lancet, 2016, vol. 388, núm. 10063, páginas 3017-3026) divulgan un estudio clínico abierto de fase 2, de aumento de dosis que evalúa la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética, y la eficacia clínica de múltiples dosis intratecales de nusinersén (dosis equivalentes de 6 mg y 12 mg) en pacientes con atrofia muscular espinal de inicio infantil.
Un artículo adicional publicado por R. S. Finkel et al. (The New England Journal of Medicine, 2017, vol. 377, núm. 18, páginas 1723-1732) describe un ensayo de eficacia y seguridad de fase 3, simulado, doble ciego, aleatorizado de nusinersén en niños con atrofia muscular, en donde la dosis de nusinersén se ajustó de acuerdo con el volumen estimado de líquido cefalorraquídeo para la edad de niño el día de la dosificación, de manera que el niño recibiera una dosis que fuera equivalente a una dosis de 12 mg en una persona de 2 años de edad o mayor.
El documento WO 2014/110291 A1 divulga compuestos, composiciones y métodos para modular el corte y empalme de ARNm de SMN2 en un sujeto, en donde los compuestos y composiciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades y trastornos, incluyendo atrofia muscular espinal.
Compendio
Esta solicitud se refiere a un compuesto antisentido descrito en el presente documento o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la AME. Esta divulgación presenta regímenes de dosificación para compuestos antisentido descritos en el presente documento que logran y mantienen rápidamente concentraciones más altas de compuestos antisentido en pacientes con AME (respecto al régimen de dosificación de SPINRAZA® aprobado) y por lo tanto aumentan adicionalmente la eficacia del tratamiento.
En un aspecto, la divulgación presenta un compuesto antisentido descrito en el presente documento o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en un sujeto humano que lo necesita. El tratamiento implica administrar el compuesto antisentido o una de sus sales al sujeto humano al menos dos dosis de carga de un compuesto antisentido que tiene la siguiente estructura:
o una de sus sales. La administración es mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) y comprende administrar una primera dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido; y una segunda dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales descritos en el presente documento que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, administrados de 10 a 20 días (p. ej., de 10 a 18 días, de 12 a 16 días o aproximadamente 14 días) después de la administración de la primera dosis de carga.
El tratamiento puede aumentar los niveles del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) que contiene el exón 7 en un sujeto humano que tiene mutaciones en el cromosoma 5q que están asociadas con la deficiencia de la proteína SMN.
En algunas realizaciones, el tratamiento anterior implica adicionalmente administrar al sujeto humano mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) al menos una dosis de mantenimiento, en donde la al menos una dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
El tratamiento puede comprender adicionalmente administrar al sujeto humano mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, comenzando aproximadamente de 3 a 6 meses (p. ej., aproximadamente de 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después de la administración de la segunda dosis de carga y continuando una vez aproximadamente de 3 a 6 meses (p. ej., aproximadamente de 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
En algunos casos, la segunda dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la primera dosis de carga. En algunas realizaciones, la segunda dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la primera dosis de carga.
En ciertos casos, el tratamiento anterior comprende adicionalmente administrar al sujeto humano mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) una tercera dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento que es equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto antisentido, administrada de aproximadamente 10 a 20 días (p. ej., de aproximadamente 10 a 18 días, de aproximadamente 12 a 16 días o aproximadamente 14 días) después de la administración de la segunda dosis de carga; y una o más dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, comenzando aproximadamente de 3 a 6 meses (p. ej., aproximadamente de 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después de la administración de la tercera dosis de carga y continuando una vez cada 3 a 6 meses (p. ej., aproximadamente de 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a aproximadamente 28 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, la segunda dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la primera dosis de carga y la tercera dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la segunda dosis de carga. En ciertos casos, la segunda dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la primera dosis de carga y la tercera dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la segunda dosis de carga.
En algunos casos, el tratamiento anterior comprende adicionalmente administrar al sujeto humano mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) una tercera dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento que es equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto antisentido, administrada de aproximadamente 10 a 20 días (p. ej., de aproximadamente 10 a 18 días, de aproximadamente 12 a 16 días o aproximadamente 14 días) después de la administración de la segunda dosis de carga; una cuarta dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento que es equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto antisentido, administrada de aproximadamente 10 a 20 días (p. ej., de aproximadamente 10 a 18 días, de aproximadamente 12 a 16 días o aproximadamente 14 días) después de la administración de la tercera dosis de carga; y una o más dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, comenzando de aproximadamente 3 a 6 meses (p. ej., de aproximadamente 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después de la administración de la cuarta dosis de carga y continuando una vez aproximadamente cada 3 a 6 meses (p. ej., aproximadamente de 4 a 5 meses; o aproximadamente 4 meses) después, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a aproximadamente 28 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, la segunda dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la primera dosis de carga, la tercera dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la segunda dosis de carga y la cuarta dosis de carga se administra aproximadamente 14 días después de la administración de la tercera dosis de carga. En otros casos, la segunda dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la primera dosis de carga, la tercera dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la segunda dosis de carga y la cuarta dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la tercera dosis de carga.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto antisentido o una de sus sales para su uso para tratar la<a>M<e>en un sujeto humano que lo necesita. El tratamiento implica administrar al sujeto humano un compuesto antisentido que tiene la siguiente estructura:
�
o una de sus sales. Al sujeto humano que está siendo tratado se le administraron previamente una o más dosis del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, en donde las una o más dosis administradas previamente eran equivalentes a 12 mg del compuesto antisentido. El tratamiento implica administrar al sujeto humano mediante inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal) una dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, administrada aproximadamente 4 meses después de la administración de la última dosis previamente administrada equivalente a 12 mg del compuesto antisentido; y dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, comenzando aproximadamente 4 meses después de la administración de la dosis de carga y continuando una vez aproximadamente 4 meses después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
El tratamiento puede aumentar adicionalmente los niveles del ARNm del SMN2 que contiene el exón 7 en un sujeto humano que tiene mutaciones en el cromosoma 5q que están asociadas con la deficiencia de la proteína SMN.
En algunos casos, al sujeto humano se le administraron previamente al menos cuatro (p. ej., 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10), al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez dosis del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, en donde cada una de las al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez dosis previamente administradas era equivalente a aproximadamente 12 mg del compuesto antisentido.
En algunas realizaciones, el sujeto humano tiene AME de inicio infantil (AME tipo I); AME de inicio tardío (AME tipo II o AME tipo III); o AME de inicio en la edad adulta (AME tipo IV). En otros casos, el sujeto humano es presintomático para AME.
En algunas realizaciones, al sujeto humano se le administra el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento utilizando una aguja de anestesia espinal.
En algunos casos, el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administran en un volumen de inyección de 5,0 mL.
En algunos casos, el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se disuelven en una solución salina tamponada con fosfato (PBS). En otros casos, el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se disuelven en líquido cefalorraquídeo artificial (LCRa).
En ciertos casos, la sal del compuesto antisentido es una sal de sodio.
En un caso, la sal del compuesto antisentido tiene la siguiente estructura:
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El tratamiento puede comprender adicionalmente una etapa de detección de un nivel de neurofilamentos en el sujeto humano antes y/o después del inicio del tratamiento. Los niveles de neurofilamentos se pueden utilizar, por ejemplo, para determinar si un sujeto al que se le administra un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento está respondiendo al tratamiento y determinar tratamientos futuros apropiados para el sujeto.
El tratamiento puede conllevar (i) medir un primer nivel de neurofilamentos en una primera muestra biológica obtenida del sujeto humano antes del inicio del tratamiento; (ii) administrar un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento al sujeto humano de acuerdo con uno cualquiera de los métodos que se describen en el presente documento; y (iii) medir el nivel de neurofilamentos en una muestra biológica posterior (p. ej., segunda) obtenida del sujeto humano después de administrar al menos una dosis de carga.
El tratamiento puede conllevar (i) medir un primer nivel de neurofilamentos en una primera muestra biológica obtenida del sujeto humano antes del inicio del tratamiento; (ii) administrar un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento al sujeto humano de acuerdo con uno cualquiera de los tratamientos que se describen en el presente documento; y (iii) medir el nivel de neurofilamentos en una muestra biológica posterior (p. ej., segunda) obtenida del sujeto humano después de administrar todas las dosis de carga.
El tratamiento puede conllevar (i) medir un primer nivel de neurofilamentos en una primera muestra biológica obtenida del sujeto humano antes del inicio del tratamiento; (ii) administrar el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento al sujeto humano de acuerdo con uno cualquiera de los tratamientos que se describen en el presente documento; y (iii) medir el nivel de neurofilamentos en una muestra biológica posterior (p. ej., segunda) obtenida del sujeto humano después de administrar todas las dosis de carga y al menos una dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento.
En un ejemplo, el nivel de neurofilamentos posterior (p. ej., segundo) es inferior al primer nivel de neurofilamentos (p. ej., el segundo nivel de neurofilamentos está reducido en al menos 50% en comparación con el primer nivel de neurofilamentos) y el tratamiento puede comprender adicionalmente administrar otra dosis de carga u otra dosis de mantenimiento, cada una como se describe en el presente documento, a los respectivos intervalos de dosificación, como se describe en el presente documento.
En otro ejemplo, el nivel de neurofilamentos posterior (p. ej., segundo) es igual o mayor que el primer nivel de neurofilamentos y el tratamiento puede comprender adicionalmente administrar dosis adicionales del compuesto antisentido o una de sus sales como se describe en el presente documento, al sujeto humano, en donde cada una de las dosis adicionales del compuesto antisentido o una de sus sales está en una mayor cantidad y/o en un intervalo de dosificación reducido en comparación con la última dosis administrada antes de medir el nivel de neurofilamentos posterior (p. ej., segundo).
El neurofilamento puede ser una cadena pesada (NF-H, p. ej., pNF-H), cadena media/intermedia (NF-M) o cadena ligera (NF-L) de neurofilamento.
La primera y segunda muestras biológicas pueden ser sangre, suero, plasma o líquido cefalorraquídeo.
El término “aproximadamente” en el contexto de una cantidad, p. ej., aproximadamente X mg significa /- 10%, por lo que “aproximadamente 50 mg” abarca 45 mg a 55 mg. El término “aproximadamente” en el contexto de X días significa /-3 días, por lo que “aproximadamente 10 días” abarca de 7 a 13 días. El término “aproximadamente” en el contexto de X meses significa /- 1 semana, por lo que “aproximadamente 4 meses” abarca una semana antes y después de la marca de 4 meses.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien en la práctica o el análisis de la presente invención se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, en lo sucesivo se describirán métodos y materiales ilustrativos. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluyendo las definiciones. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la relación entre Cmin de LCR y CHOP-INTEND (cambio a partir del valor de referencia) con E0 y Emáx (E= eficacia) fijas. La línea punteada (larga), continua y punteada (más corta) representan la relación PK/PD prevista cuando Emáx se fijó en 10, 25 y 40, respectivamente. Los datos observados se dividen en función de 10 cuantiles de valores de Cmin de LCR. Los círculos vacíos y rellenos representan la media observada y el cambio previsto en CHOP-INTEND a partir de la referencia, respectivamente.
Descripción Detallada
Esta divulgación se refiere a un compuesto antisentido o una de sus sales, para su uso para tratar la AME utilizando regímenes de dosificación eficaces de un compuesto antisentido o una de sus sales, como se describe cada uno en el presente documento. El compuesto antisentido o una de sus sales son útiles para el tratamiento de la AME en pacientes pediátricos y adultos.
Los pacientes con AME (Tipo I, II, III, IV y presintomáticos) pueden lograr una mayor mejora en la función motora y el desarrollo de etapas motoras con la exposición al fármaco antisentido que es mayor que las concentraciones logradas con el régimen actual de dosificación de SPINRAZA®.
Compuestos antisentido
El compuesto antisentido para su uso en la invención tiene la secuencia de nucleobases: TCACTTTCATAATGCTGG (SEQ ID NO: 1), en donde cada nucleósido tiene una modificación 2'-O-(2-metoxietilo) (MOE); cada conexión internucleosídica del oligonucleótido es una conexión fosforotioato; y cada “C” en la secuencia es 5-metil-citosina.
La forma de ácido libre de este compuesto antisentido (también denominada nusinersén) se representa a continuación:
En algunos casos, se utiliza una sal de este compuesto antisentido (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable). En algunos casos, la sal puede ser de sodio (también denominada nusinersén de sodio o sal sódica de nusinersén). En otros casos, la sal puede ser de potasio.
Una sal ilustrativa de este compuesto antisentido se representa a continuación:
El compuesto antisentido es nusinersén y su sal sódica es nusinersén de sodio o sal sódica de nusinersén. Una dosis de 2,40 mg de nusinersén es equivalente a 2,53 mg de sal sódica de nusinersén. Una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 50 mg de nusinersén es 52,71 mg de sal sódica de nusinersén. Una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 28 mg de nusinersén es 29,52 mg de sal sódica de nusinersén. Una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 12 mg de nusinersén es 12,65 mg de sal sódica de nusinersén.
El compuesto antisentido o una de sus sales se puede preparar como una solución para inyección mediante administración intratecal.
Los compuestos antisentido descritos en el presente documento se pueden utilizar para tratar o prevenir AME en un sujeto humano que lo necesita. En algunos casos, AME es AME Tipo I. En otros casos, AME es AME Tipo II. En ciertos casos, AME es AME tipo III. En algunos casos, AME es AME tipo IV. En otros casos, el sujeto humano es presintomático para AME.
Composiciones farmacéuticas
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento. En ciertos casos, tales composiciones farmacéuticas comprenden o consisten en una solución salina estéril y un compuesto antisentido o una de sus sales. En algunos casos, tales composiciones farmacéuticas son soluciones estériles, tamponadas, isotónicas. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas están libres de conservantes.
Los compuestos antisentido o, sus sales, que se describen en el presente documento pueden mezclarse con sustancias inertes y/o activas farmacéuticamente aceptables para la preparación de formulaciones o composiciones farmacéuticas. Las composiciones y los métodos para la formulación de composiciones farmacéuticas dependen de una cantidad de criterios, incluyendo, pero sin limitarse a, la vía de administración, el grado de la enfermedad o la dosis que ha de administrarse.
Los compuestos antisentido o una de sus sales se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas combinando tales compuestos con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable adecuado. En ciertas realizaciones, el diluyente farmacéuticamente aceptable es solución salina tamponada con fosfato (PBS). En ciertas realizaciones, el diluyente farmacéuticamente aceptable es líquido cefalorraquídeo artificial (LCRa).
La formulación de LCRa puede tener un pH de 7,2. El pH de la composición se puede ajustar, de ser necesario, con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio durante la formación del compuesto. En algunos casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de aproximadamente 10,0 mg/mL. En ciertos casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 10,0 mg/mL. En otros casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de aproximadamente 5,6 mg/mL. En algunos casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 5,6 mg/mL. En ciertos casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 3,6 mg/mL a 10,0 mg/mL. En otros casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 4,8 mg/mL a 10,0 mg/mL. En otros casos más, la composición farmacéutica comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 5,6 mg/mL a 10,0 mg/mL.
En algunos casos, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos casos, la composición farmacéutica comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En otros casos, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos casos, la composición farmacéutica comprende 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos casos, la composición farmacéutica se formula en PBS o LCRa. En ciertos casos, la composición farmacéutica se formula para la administración intratecal.
En un caso, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se divulgan en el presente documento en un volumen de 5 mL de un excipiente farmacéutico (p. ej., lCr , PBS) de manera que la concentración del compuesto antisentido es de 10 mg/mL. En ciertos casos, la composición farmacéutica se formula para la administración intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal).
En otro caso, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se divulgan en el presente documento en un volumen de 5 mL de un excipiente farmacéutico (p. ej., LCR, PBS) de manera que la concentración del compuesto antisentido es de 5,6 mg/mL. En ciertos casos, la composición farmacéutica se formula para la administración intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal).
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos antisentido abarcan cualquier sal, éster o sal de tales ésteres farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, por ejemplo, la divulgación también se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de compuestos antisentido, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de tales profármacos y otros bioequivalentes. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, sales de sodio y potasio.
Usos médicos de los compuestos antisentido o sus sales
La divulgación presenta un compuesto antisentido o una de sus sales como se describen en el presente documento para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en un sujeto humano. En un caso, la AME es AME Tipo I. En otro caso, la AME es AME Tipo II. En otro caso más, la AME es AME Tipo III. En otro caso, la AME es AME Tipo IV. En ciertos casos, el sujeto humano es presintomático para AME.
La divulgación también proporciona un tratamiento que puede aumentar la inclusión del exón 7 en los transcritos de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2 y la producción de la proteína de SMN de longitud completa en un sujeto humano que tiene pérdida de ambas copias funcionales del gen SMN1.
También se presenta un tratamiento que puede aumentar la inclusión del exón 7 en transcritos de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2 en un sujeto humano que tiene mutaciones en el gen SMN1 que conduce a una deficiencia de la proteína SMN funcional.
Además, la divulgación se refiere a un tratamiento que puede aumentar los niveles de ARNm de SMN2 que contiene el exón 7 en un sujeto humano que tiene mutaciones en el cromosoma 5q que están asociadas o conducen a la deficiencia de la proteína SMN. El sujeto humano puede tener una deleción del gen homocigoto, una sustitución o ser un heterocigoto del compuesto.
Los tratamientos pueden implicar administrar a un sujeto humano que lo necesita un compuesto antisentido que se describe en el presente documento o una de sus sales (p. ej., una sal sódica). El sujeto humano puede ser un adulto o un niño.
En un caso, al sujeto humano se le administra una dosis de un compuesto antisentido útil para tratar la AME o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mediante una inyección en el espacio intratecal del sujeto humano. La administración intratecal puede ser mediante punción lumbar (es decir, punción raquídea). La administración puede ser mediante inyección de bolo. En un caso, la administración se realiza mediante inyección de bolo intratecal.
En un caso, el compuesto antisentido que se administra al sujeto humano comprende o consiste en la secuencia de nucleobases expuesta en SEQ ID NO:1, en donde cada conexión internucleosídica del oligonucleótido es una conexión fosforotioato, cada nucleósido del oligonucleótido es un nucleósido 2'-MOE y cada C es una 5-metilcitosina.
En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de una semana de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de un mes de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de tres meses de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene 6 meses de edad o menos. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene más de 6 meses de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de un año de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de 2 años de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene menos de 15 años de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene más de 15 años de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene entre 1 y menos de 18 años de edad. En ciertos casos, la primera dosis de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administra cuando el sujeto tiene 18 años de edad o más.
En ciertos casos, el sujeto humano tiene un número de copias de SMN2 de 1. En otros casos, el sujeto humano tiene un número de copias de SMN2 de 2. En algunos casos, el sujeto humano tiene un número de copias de SMN2 de 3. En otros casos, el sujeto humano tiene un número de copias de SMN2 de 4. En ciertos casos, el sujeto humano tiene un número de copias de SMN2 de 5.
En algunos casos, los compuestos antisentido o sus sales que se describen en el presente documento se administran como una inyección de bolo intratecal. En algunos casos, los compuestos antisentido o sus sales que se describen en el presente documento se administran como una inyección por punción lumbar de bolo intratecal. El volumen de la inyección por punción lumbar de bolo intratecal puede ser de 5 mL.
Régimen de dosificación
Esta divulgación presenta regímenes de dosificación aumentados o altos de compuestos antisentido o sus sales que se describen en el presente documento para el tratamiento de la AME. En algunos casos, la dosis del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) utilizada para tratar la AME es equivalente a más de 12 mg y menos o igual que 50 mg del compuesto antisentido que se describe en el presente documento. En ciertos casos, la dosis del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) utilizada para tratar la AME es equivalente a aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, a aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, a aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, a aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, a aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 32, aproximadamente 33, a aproximadamente 34, aproximadamente 35, aproximadamente 36, aproximadamente 37, a aproximadamente 38, aproximadamente 39, aproximadamente 40, aproximadamente 41, a aproximadamente 42, aproximadamente 43, aproximadamente 44, aproximadamente 45, a aproximadamente 46, aproximadamente 47, aproximadamente 48, aproximadamente 49 o aproximadamente 50 mg del compuesto antisentido que se describe en el presente documento. En otros casos, la dosis del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) utilizada para tratar la AME es equivalente a 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50 mg del compuesto antisentido que se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, la dosis se administra (p. ej., de manera intratecal) en un volumen de 5 mL (p. ej., de LCRa o PBS). En algunos casos, la dosis se administra por medio de una inyección de bolo. En un caso, la dosis se administra mediante inyección de bolo intratecal.
En algunos casos, a un sujeto humano que lo necesita se le administran un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento a una dosis equivalente a 18 a 50 mg del compuesto antisentido en un volumen de dosis de 5 mL. En otros casos, a un sujeto humano que lo necesita se le administran un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento a una dosis equivalente a 24 a 50 mg del compuesto antisentido en un volumen de dosis de 5 mL. En ciertos casos, a un sujeto humano que lo necesita se le administran un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento a una dosis equivalente a 28 a 50 mg del compuesto antisentido en un volumen de dosis de 5 mL. En otro caso más, a un sujeto humano que lo necesita se le administran un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido en un volumen de dosis de 5 mL. En algunos casos, la dosis del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, se administra por medio de una inyección de bolo. En un caso, la dosis del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, se administra mediante una inyección de bolo intratecal. En ciertos casos, el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, se administran en LCRa o PBS.
El régimen de dosificación puede comprender administrar (p. ej., de forma intratecal) a un sujeto humano al menos dos (p. ej., 2, 3, 4, 5), o dos dosis de carga de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento que se utilizan para tratar o prevenir la AME equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido, seguido por dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento utilizadas para tratar o prevenir la AME equivalentes a 28 mg del compuesto antisentido. Las dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dosis de mantenimiento pueden ser cada una equivalentes a 28 mg del compuesto antisentido que se describen en el presente documento. En algunos casos, las dosis de carga se administran con un intervalo de 10 a 20 días (p. ej., con un intervalo de 10 a 18 días, con un intervalo de 12 a 16 días, de forma bisemanal) y las dosis de mantenimiento se administran de 3 a 6 meses (p. ej., 4 a 5 meses o aproximadamente 4 meses) después de la última dosis de carga y cada 3 a 6 meses después de eso. En algunos casos, se administran dos dosis de carga. En algunos casos, se administran tres dosis de carga. En aun otros casos, se administran cuatro dosis de carga. En ciertos casos, las dosis de carga se administran con un intervalo de 10 a 18 días y las dosis de mantenimiento se administran de 3 a 6 meses después de la última dosis de carga y de 3 a 6 meses después de eso. En algunos casos, las dosis de carga se administran con un intervalo de 12 a 16 días y las dosis de mantenimiento se administran de 3 a 6 meses después de la última dosis de carga y 3 a 6 meses después de eso. En otros casos, las dosis de carga se administran con un intervalo de 10 a 20 días (p. ej., de forma bisemanal) y las dosis de mantenimiento se administran de 3 a 6 meses después de la última dosis de carga y 3 a 6 meses después de eso. En ciertos casos, las dosis de carga se administran con un intervalo de 14 días y las dosis de mantenimiento se administran de 3 a 6 meses después de la última dosis de carga y de 3 a 6 meses después de eso. En algunos casos, la dosis o las dosis de carga se administran de 4 a 5 meses después de la última dosis de carga y de 4 a 5 meses después de eso. En algunos casos, la dosis o las dosis de mantenimiento se administran aproximadamente 4 meses después de la última dosis de carga y aproximadamente 4 meses después de eso. En algunos casos, la dosis o las dosis de mantenimiento se administran 4 meses después de la última dosis de carga y 4 meses después de eso. En algunos casos, se administran al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11 o al menos 12 dosis de mantenimiento.
En un ejemplo, a un sujeto humano que lo necesita se le administra una dosis de carga del compuesto antisentido representado a continuación o una de sus sales (p. ej., sal sódica):
a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento, con un intervalo de 10-20, 10-18, 12-16 o aproximadamente 14 días, en donde las dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento, con un intervalo de 14 días, en donde las dos dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento, de forma bisemanal, en donde las dos dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En un caso, al sujeto humano que lo necesita se le administra, el Día 1, una primera dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, y una segunda dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, el Día 15, equivalente a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano se le administra adicionalmente al menos una dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, en donde la dosis de mantenimiento se administra de 3 a 6 meses, de 4 a 5 meses o aproximadamente 4 meses después de la administración de la segunda dosis de carga. En ciertos casos, al sujeto humano se le administran adicionalmente una o más dosis de mantenimiento adicionales del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, de 3 a 6 meses, de 4 a 5 meses o aproximadamente 4 meses después de la administración de la primera dosis de mantenimiento. En ciertos casos, al sujeto humano se le administran adicionalmente una o más dosis de mantenimiento adicionales del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, 4 meses después de la administración de la primera dosis de mantenimiento.
En otro ejemplo, a un sujeto humano que lo necesita se le administra una dosis de carga de la sal de un compuesto antisentido que se representa a continuación:
a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga de la sal, con un intervalo de 10-20, 10-18, 12-16 o aproximadamente 14 días, en donde las dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga de la sal del compuesto antisentido, con un intervalo de 14 días, en donde las dos dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano que lo necesita se le administran dos dosis de carga de la sal del compuesto antisentido, de forma bisemanal, en donde las dos dosis de carga son cada una equivalentes a 50 mg del compuesto antisentido. En un caso, al sujeto humano que lo necesita se le administra, en el Día 1, una primera dosis de carga de la sal del compuesto antisentido a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, y una segunda dosis de carga de la sal del compuesto antisentido, en el Día 15, equivalente a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, al sujeto humano se le administra adicionalmente al menos una dosis de mantenimiento de la sal del compuesto antisentido, en donde la dosis de mantenimiento se administra de 3 a 6 meses, de 4 a 5 meses o aproximadamente 4 meses después de la administración de la segunda dosis de carga. En ciertos casos, al sujeto humano se le administran adicionalmente una o más dosis de mantenimiento adicionales de la sal del compuesto antisentido, de 3 a 6 meses, de 4 a 5 meses o aproximadamente 4 meses después de la administración de la primera dosis de mantenimiento.
A un sujeto humano que lo necesita (p. ej., que tiene AME (cualquiera de los tipos I a IV) o presintomático) se le puede administrar una primera dosis de carga de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento en el Día 1 a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, una segunda dosis de carga de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento aproximadamente el Día 15 a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, una primera dosis de mantenimiento de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento aproximadamente el Día 135 a una dosis equivalente a 28 mg del compuesto antisentido y una o más dosis de mantenimiento adicionales de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento aproximadamente 120 días después de la primera dosis de mantenimiento a una dosis equivalente a 28 mg del compuesto antisentido. En un caso, a un sujeto humano que lo necesita (p. ej., que tiene AME (cualquiera de los tipos I a IV) o presintomático) se le administra una primera dosis de carga de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento en el Día 1 a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, una segunda dosis de carga de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento en el Día 15 a una dosis equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, una primera dosis de mantenimiento de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento en uno cualquiera de los Días 134-140 a una dosis equivalente a 28 mg del compuesto antisentido y una o más dosis de mantenimiento adicionales de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento 253 a 259 días después de la primera dosis de mantenimiento a una dosis equivalente a 28 mg del compuesto antisentido. El compuesto antisentido tiene la siguiente estructura:
La sal del compuesto antisentido puede tener la siguiente estructura:
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La divulgación proporciona un régimen de dosificación de titulación para un sujeto humano que lo necesita. Este régimen de titulación (puente) permite mover de forma eficaz a sujetos en el régimen de 12 mg aprobado del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento a un régimen que permite un aumento de la exposición de LCR. En un caso, el régimen de dosificación de titulación implica administrar a un sujeto al que se le ha administrado previamente el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento una dosis equivalente a 12 mg del compuesto antisentido, una dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, equivalente a 50 mg del compuesto antisentido. En algunos casos, la dosis de carga es una inyección intratecal de bolo única. En algunos casos, la dosis de carga de 50 mg se administra cuatro meses después de la última administración de 12 mg del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento. En algunos casos, la dosis de 50 mg se administra después de una dosis de 12 mg seguida por una dosis de 28 mg. En ciertos casos, una o más dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento se administran al sujeto a una dosis equivalente a 28 mg del compuesto antisentido comenzando aproximadamente 4 meses después la dosis de carga. En algunos casos, el sujeto ha tenido al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o una, dos, tres, cuatro o cinco dosis del compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, equivalente a aproximadamente 12 mg del compuesto antisentido antes de recibir la dosis de carga. El compuesto antisentido tiene la siguiente estructura:
En algunos casos, la sal del compuesto antisentido tiene la siguiente estructura:
��
Las dosis que se describen en el presente documento se proporcionan generalmente en un volumen de aproximadamente 5,0 mL. En un caso, el volumen de dosis es de 5,0 mL. En algunos casos, el diluyente es PBS. En otros casos, el diluyente es LCRa. En ciertos casos, la dosis de carga se proporciona al sujeto humano a una concentración de 10,0 mg/mL. En algunos casos, la dosis de mantenimiento se proporciona al sujeto humano a una concentración de 5,6 mg/mL.
Las dosis se administran generalmente de forma intratecal, p. ej., mediante punción lumbar. Las dosis se administran generalmente como una inyección intratecal (p. ej., inyección de bolo intratecal).
Biomarcadores
Los biomarcadores de AME con valor diagnóstico, pronóstico, predictivo y farmacodinámico son útiles para facilitar el momento de inicio del tratamiento, determinar la respuesta a la intervención, determinar efectos del tratamiento y evaluar resultados a largo plazo. Tales biomarcadores incluyen mediciones genéticas, epigenéticas, proteómicas, electrofisiológicas y de imagenología. Esta divulgación presenta el uso de tales biomarcadores para facilitar la detección de estados patológicos cuando se comparan con poblaciones sanas, proporcionar información sobre probables resultados de salud, evolución de la enfermedad o riesgo de recurrencia, facilitar la estratificación de la gravedad fenotípica, identificar respondedores probables al tratamiento y poblaciones de pacientes, confirmar la respuesta a la terapia y/o realizar el seguimiento de la eficacia terapéutica.
El biomarcador puede ser una proteína de neurofilamentos. Los neurofilamentos son el elemento del citoesqueleto predominante en células nerviosas y juegan un rol no solo al conferir estabilidad mecánica, sino que también al determinar el calibre axónico. Los neurofilamentos humanos están compuestos por tres subunidades proteicas, cadena ligera de neurofilamentos (NF-L), cadena media/intermedia de neurofilamentos (NF-M) y cadena pesada de neurofilamentos (NF-H). Estas proteínas comparten la misma arquitectura básica con otras proteínas de subunidades de filamentos intermedias. Los neurofilamentos en el sistema nervioso de mamíferos también contienen la proteína internexina y los neurofilamentos en el sistema nervioso periférico también pueden contener la proteína periferina. Por lo tanto, como se emplea en el presente documento, “una proteína de neurofilamento” se refiere a NF-H, NF-M, NF-L, internexina, o periferina. El biomarcador de AME puede ser uno o más de NF-H, NF-M, NF-L, internexina, y periferina. En ciertos casos, el biomarcador de AME es una NF-H fosforilada (pNF-H). En ciertos casos, el biomarcador de AME es una NF-L fosforilada.
En ensayos clínicos con nusinersén con tipos 1, 2 de AME y niños presintomáticos, la pNf-H plasmática diferenció individuos con AME de controles sanos. El inicio del tratamiento con nusinersén se asoció con un declive rápido seguido por la estabilización de pNf-H a niveles cercanos a aquellos de los controles sanos. Por lo tanto, evaluar los niveles de neurofilamentos (p. ej., pNf-H y/o NfL) puede ser un biomarcador útil antes o durante el tratamiento.
Los niveles de neurofilamentos se pueden utilizar para determinar si un sujeto (p. ej., humano) al que se le administra un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento está respondiendo al tratamiento. Esto se puede evaluar al obtener una primera muestra biológica del sujeto antes y una segunda muestra biológica después de administrar el tratamiento al sujeto y medir el nivel de neurofilamentos (p. ej., NF-H, NF-M o<n>F-L) en tales muestras. En un caso, el nivel de neurofilamentos es un nivel de pNF-H.
En ciertos casos, la primera muestra o las primeras muestras biológicas pueden recolectarse del sujeto (p. ej., humano) en cualquier momento antes del tratamiento, p. ej., una semana antes, varios días antes, un día antes, varias horas antes, una hora antes o menos de una hora antes, de administrar el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento. De forma similar, la segunda muestra o las segundas muestras biológicas pueden recolectarse del sujeto en cualquier momento después de la administración del tratamiento, p. ej., menos de una hora después, una hora después, varias horas después, un día después, varios días después, una semana después, varias semanas después, un mes después, dos meses después, tres meses después, cuatro meses después, cinco meses después, 6 meses después, 7 meses después u 8 meses después de administrar el compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento. Una reducción en el nivel de neurofilamentos después de comenzar el tratamiento es indicativa de la eficacia del tratamiento. En tales casos, la continuación de la terapia de tratamiento se indica (p. ej., administrando dosis adicionales del compuesto antisentido en la misma o menor cantidad que la última dosis administrada antes de medir el segundo nivel de neurofilamentos y en el mismo intervalo o intervalo prolongado de dosificación en comparación con la última dosis administrada antes de medir el segundo nivel de neurofilamentos). La imposibilidad de reducir el nivel de neurofilamentos después de comenzar el tratamiento es indicativa de la necesidad de alterar la dosis y/o intervalo de dosificación del tratamiento (p. ej., administrar dosis adicionales del compuesto antisentido en una mayor cantidad y/o en un intervalo de dosificación reducido en comparación con la última dosis administrada antes de medir el segundo nivel de neurofilamentos) o la falta de eficacia del tratamiento. En el último caso, se puede sugerir la interrupción del tratamiento y se debe considerar el uso de una o varias terapias para AME diferentes.
El nivel de neurofilamentos se puede evaluar al medir niveles de ARN o de proteína. En algunos casos, se
determina el nivel de pNF-H. La concentración de la proteína o proteínas de neurofilamentos de interés se
puede medir mediante el uso de cualquier método conocido en la técnica tal como un ensayo inmunológico.
Los ejemplos no limitantes de tales métodos incluyen inmunoensayo enzimático, radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroquimioluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en
látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y transferencia Western. La concentración de la proteína o proteínas de interés se puede medir mediante espectrometría de masas.
En ciertos casos, un nivel de neurofilamentos (p. ej., pNF-H) en la primera muestra biológica está por encima
de 300 pg/mL, por encima de 400 pg/mL, por encima de 500 pg/mL, por encima de 600 pg/mL, por encima de
700 pg/mL, por encima de 800 pg/mL, por encima de 900 pg/mL, por encima de 1000 pg/mL, por encima de
1500 pg/mL, por encima de 2000 pg/mL, por encima de 3000 pg/mL, por encima de 4000 pg/mL, o por encima
de 5000 pg/mL. El nivel de neurofilamentos medido en una muestra biológica posterior (p. ej., segunda) puede
ser inferior al nivel de neurofilamentos medido en la primera muestra biológica. El nivel de neurofilamentos
medido en una muestra biológica posterior (p. ej., segunda) puede mostrar un declive mayor que 30% (p. ej.,
mayor que 31%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 85%, 90%, o 95%) respecto al nivel de neurofilamentos medido en la primera muestra biológica.
El biomarcador de AME puede ser uno cualquiera de los descritos en documento WO2011/03210
El biomarcador de AME puede ser uno cualquiera de los descritos en documento WO2019197954
El biomarcador de AME puede ser uno cualquiera de los descritos en documento WO2019/12212
El biomarcador de AME puede ser uno cualquiera de los descritos en documento WO2019/14796
El biomarcador de AME puede ser uno cualquiera de uno o más de COMP, DPP4, SPP1, CLEC3B, VTN, y
AHSG.
Se evalúan una o unas combinaciones de cualquiera de los biomarcadores que se analizaron anteriormente a
partir de una muestra del sujeto (p. ej., humano).
Kits
Esta divulgación también presenta kits para tratar la atrofia muscular espinal que comprenden el compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos
casos, el kit comprende al menos una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50 mg de
un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento y
al menos una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 28 mg de un compuesto antisentido
o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos casos, el kit comprende al menos una composición farmacéutica que comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una
de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento y al menos una composición farmacéutica que comprende 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se
describen en el presente documento. En algunos casos, el kit comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que
se describen en el presente documento. En algunos casos, el kit comprende una composición farmacéutica
que comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en
el presente documento. En otros casos, el kit comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen
en el presente documento. En algunos casos, el kit comprende una composición farmacéutica que comprende
28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento. En algunos casos, la composición farmacéutica se formula en PBS o LCRa. En algunos casos, el
kit que comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el
presente documento se diluye en 5 mL de PBS o LCRa. En algunos casos, el kit comprende un compuesto antisentido o una de sus sales (p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 10 mg/mL. En algunos casos, el kit comprende un compuesto antisentido o una de sus sales
(p. ej., sal sódica) que se describen en el presente documento a una concentración de 5,6 mg/mL. En ciertos
casos, el kit comprende una composición farmacéutica formulada para administración intratecal. En algunos
casos, el kit comprende una composición farmacéutica formulada para inyección de bolo intratecal.
En un caso, el kit puede comprender: una forma liofilizada de un compuesto antisentido o una de sus sales (p.
ej., sal sódica) que se describen en el presente documento, un volumen (p. ej., de 5 a 10 mL) de diluyente (p.
ej., PBS, LCRa), una jeringa para inyección y/o instrucciones de uso.
En un caso, el kit puede comprender al menos un vial de dosis única que contiene 5 mL de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, de manera que la concentración del compuesto antisentido en el vial de dosis única es de 10 mg/mL.
En un caso, el kit puede comprender al menos un vial de dosis única que contiene 5 mL de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, de manera que la concentración del compuesto antisentido en el vial de dosis única es de 5,6 mg/mL. En algunos casos, el kit como se describe en el presente documento comprende adicionalmente una jeringa para inyección y/o instrucciones de uso.
En un caso, el kit puede comprender (i) al menos un vial de dosis única que contiene 5 mL de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende 50 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, de manera que la concentración del compuesto antisentido en el vial de dosis única es de 10 mg/mL; y (ii) al menos un vial de dosis única que contiene 5 mL de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende 28 mg de un compuesto antisentido o una de sus sales que se describen en el presente documento, de manera que la concentración del compuesto antisentido en el vial de dosis única es de 5,6 mg/mL. En algunos casos, el kit como se describe en el presente documento comprende adicionalmente una jeringa para inyección y/o instrucciones de uso.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención. En la medida en que se mencionan los materiales específicos, esto tiene meramente fines ilustrativos y no se pretende que limite la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios o reactivos equivalentes sin poner en práctica la capacidad inventiva y sin separarse del alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Análisis PK/PD de la población de nusinersén
En los estudios clínicos de nusinersén en sujetos con AME, sujetos que recibieron tratamiento antes o poco después del inicio de los síntomas y diagnóstico de AME, generalmente tuvieron mejores resultados que sujetos con una duración de la enfermedad más prolongada en el momento del inicio del tratamiento. En el estudio de AME de inicio infantil, la mayoría de las muertes entre niños tratados con nusinersén ocurrió en los primeros 2 meses del estudio, antes de la finalización del régimen de dosis de carga y el logro de concentraciones de nusinersén de estado estacionario. Dado el rápido declive asociado con AME Tipo I y la importancia del tratamiento temprano, el logro más rápido de concentraciones de nusinersén más altas puede aumentar adicionalmente la eficacia de nusinersén y prevenir o mitigar adicionalmente la progresión de la enfermedad en pacientes con AME. Los resultados del estudio de AME de inicio infantil junto con los resultados del estudio controlado simulado en sujetos con AME de inicio tardío apoyan el mayor beneficio conferido al lograr la concentración terapéutica más temprana en el curso de la enfermedad, ya que sujetos en ambos estudios que han experimentado una duración de la enfermedad más corta en el momento de la participación en el estudio tuvieron mejores resultados que sujetos con una duración de la enfermedad más prolongada.
Ejemplo 2: Relación exposición-respuesta
Durante el programa de desarrollo clínico de nusinersén, se llevó a cabo un análisis de exposición-respuesta exploratorio utilizando datos para 14 sujetos con AME de inicio infantil que recibieron nusinersén. Los resultados de este análisis demostraron una correlación positiva estadísticamente significativa entre la exposición de LCR a nusinersén y la función motora. Se observó una tendencia relacionada con la dosis en la consecución de etapas motoras en sujetos, con mejoras más tempranas y mayores en sujetos que recibieron 12 mg de dosis de carga en comparación con sujetos que recibieron 6 mg de dosis de carga en los Días 1, 15 y 85. Todos los sujetos recibieron dosis de mantenimiento de 12 mg cada 4 meses después del Día 85. La separación de las curvas de respuesta para las 2 cohortes comenzó alrededor del Día 29 y se tornó más amplia durante el curso del estudio.
También se observó una mayor mejora en la función motora en sujetos con AME de inicio infantil que recibieron dosificaciones más frecuentes (12 mg de dosis de carga en los Días 1, 15, 29 y 64 y 12 mg de dosis de mantenimiento cada 4 meses).
En estudios para explorar la relación entre la exposición a nusinersén y la respuesta clínica, se utilizaron datos de sujetos con AME de inicio infantil (sujetos <6 meses de edad en el diagnóstico o inicio de los síntomas). Se llevaron a cabo análisis para caracterizar una relación PK/PD cuantitativa para nusinersén y para determinar si una mayor exposición a nusinersén está asociada con una eficacia adicional en la población con AME de inicio infantil. En general, la relación PK/PD entre Cmin en LCR observada y el punto final de eficacia de la función motora (cambio a partir del valor de referencia en CHOP-INTEND) parecería seguir una relación de Emáx (Figura 1).
Las proyecciones del modelo sugieren que una Cmin en LCR de 23 ng/mL logrará 90% de la respuesta observada máxima. Esta concentración estimada es aproximadamente 2 veces mayor que la Cmin en LCR observada (~10 ng/mL) lograda en el estado estacionario con el régimen de dosificación aprobado de 12 mg. Estos resultados sugieren que un aumento de la exposición del SNC (hasta 20 ng/mL) puede producir eficacia clínica por encima de los niveles observados en los estudios clínicos llevados a cabo hasta la fecha. Adicionalmente, esta mayor exposición clínica está respaldada por seguridad y tolerabilidad clínica existentes observadas en otros estudios (Cmin en LCR [DT] de la media máxima de 31,3 [24,8] ng/mL) así como resultados de seguridad preclínicos en primates no humanos (no se muestran los datos).
La relación PK/PD que se describe anteriormente ha sido demostrada principalmente en la población con AME de inicio infantil, debido a datos limitados y menor exposición a fármacos a partir del régimen de dosificación menos frecuente utilizado en la población de inicio tardío (~4,77 ng/mL en el Día de Estudio 273). Sin embargo, los sujetos con AME de inicio tardío que recibieron el régimen de dosificación aprobado (más frecuente) tuvieron concentraciones Cmin en LCR similares (~10 ng/mL en el Día 302) al igual que los sujetos con AME de inicio infantil dentro del mismo estudio (10,7 ng/mL en el Día 302). Se espera que la relación PK/PD positiva observada en sujetos con AME de inicio infantil sea la misma en tipos de AME y grupos de edad de pacientes que comparten un mecanismo similar de enfermedad y acción farmacológica. Esto es respaldado por el análisis preliminar de otro estudio, que mostró una correlación positiva entre Cmin en LCR y puntuaciones totales de etapas motoras en sujetos con AME de inicio infantil o tardío que recibieron 12 mg de nusinersén como 4 dosis de carga, seguido por dosis de mantenimiento de 12 mg cada 4 meses (no se muestran los datos).
Ejemplo 3: Optimización de dosis de carga
Las simulaciones PK se llevaron a cabo con el objetivo de identificar regímenes de dosificación de carga que producirán la exposición al fármaco más alta dirigida (aproximadamente un aumento de 2 veces) más rápidamente con menores dosis intratecales (IT). Estas simulaciones se llevaron a cabo para poblaciones con a Me de inicio infantil y tardío después de 2 años de tratamiento y se basaron en un modelo de PK de población con datos de pacientes entre edades de <6 meses a 18 años con AME de inicio infantil, de inicio tardío o presintomática. Dado que los modelos previos indicaron que una frecuencia de dosis de 4 meses mantuvo mejor la concentración en LCR lograda en el estado estacionario, la evaluación de la frecuencia de dosificación de mantenimiento no se llevó a cabo.
Utilizando 20 ng/mL como concentración diana Cmin en LCR clínica y los perfiles de PK en LCR previstos a partir de 24 mg de nusinersén (4 dosis de carga seguidas por dosis de mantenimiento cada 4 meses) como régimen de dosificación de referencia, se llevaron a cabo simulaciones para evaluar escenarios de dosificación adicionales con dosis más altas y menor frecuencia de dosis de carga. Como se observó anteriormente, la evaluación adicional de la frecuencia de dosificación de mantenimiento no se llevó a cabo, ya que los modelos previos mostraron que una frecuencia de dosificación cada 4 meses mantuvo mejor la concentración de LCR lograda en el estado estacionario. Asumiendo la linealidad de PK, las simulaciones PK se llevaron a cabo en poblaciones con AME de inicio infantil y de inicio tardío después de 2 años de tratamiento utilizando un modelo PK de población desarrollado a partir de pacientes en el rango de edad de <6 meses a 18 años de edad. Respecto al régimen de dosificación de referencia, se identificaron 28 mg administrados como 3 dosis de carga (de forma bisemanal) y 50 mg administrados como 2 dosis de carga (de forma bisemanal), cada uno seguido por dosis de mantenimiento de 28 mg cada 4 meses, para lograr la Cmin en LCR deseada (aproximadamente 20 ng/mL) más rápidamente al final del período de dosis de carga. Veintiocho mg de nusinersén administrados como 3 dosis de carga (de forma bisemanal) tuvieron una concentración máxima de LCR prevista comparable (Cmáx) respecto al régimen de dosificación de referencia, mientras que el régimen de dosificación de 50 mg superó, de forma sorprendente, la Cmáx prevista a partir del régimen de dosificación de referencia. Se han llevado a cabo estudios de seguridad en primates no humanos que evalúan la seguridad de 28 y 50 mg y respaldan el uso de estas dosis.
Ejemplo 4: Regímenes de dosificación ilustrativos
• Una primera dosis de carga de nusinersén de sodio que debe ser administrada a una dosis que es equivalente a 50 mg de nusinersén;
• Una segunda dosis de carga de nusinersén de sodio que debe ser administrada a una dosis que es equivalente a 50 mg de nusinersén, en donde la segunda dosis de carga debe ser administrada de 10 a 20 días; de 10 a 18 días; de 12 a 16 días; o 14 días después de la administración de la primera dosis de carga;
• Opcionalmente, una tercera y/o cuarta dosis de carga de nusinersén de sodio a una dosis que es equivalente a 50 mg de nusinersén, en donde la tercera/cuarta dosis de carga deben ser administradas de 10 a 20 días; de 10 a 18 días; de 12 a 16 días; o 14 días después de la administración de la segunda o tercera dosis de carga;
• Una o más dosis de mantenimiento de nusinersén de sodio que deben ser administradas a una dosis que es equivalente a 28 mg de nusinersén, en donde la dosis o las dosis de mantenimiento deben ser administradas comenzando aproximadamente de 3 a 6 meses; de 4 a 5 meses; o 4 meses después de la administración de la dosis de carga final y continuando una vez aproximadamente cada 3 a 6 meses, 4 a 5 meses o 4 meses después de eso.
Volumen de dosis: 5 mL
Diluyente: LCRa o PBS
Administración: Inyección de Bolo Intratecal
Ejemplo 5: Régimen de dosificación ilustrativo
Se proporciona a continuación un régimen de dosificación aumentado o alto ilustrativo para los compuestos antisentido o sus sales que se describen en el presente documento para su uso en sujetos humanos que lo necesitan (p. ej., sujetos con AME de inicio infantil, AME de inicio tardío, AME de inicio en la edad adulta, presintomáticos para AME):
Dosis de carga: una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 50 mg de nusinersén que se debe administrar en los Días 1 y 15;
Dosis de mantenimiento: una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 28 mg de nusinersén que se debe administrar comenzando 4 meses después de la segunda dosis de carga y cada 4 meses después de eso.
Volumen de dosis: 5 mL
Vehículo: LCRa o PBS
Administración: Inyección de Bolo Intratecal
Ejemplo 6: Régimen de dosificación de titulación (puente)
También se evaluaron posibles regímenes de dosificación de titulación mediante el uso de modelado y simulaciones PK para identificar un proceso para pasar de forma eficaz sujetos ya en el régimen de dosificación de 12 mg aprobado para nusinersén. El objetivo de estas evaluaciones es aumentar la exposición a LCR en estos sujetos a las concentraciones diana (aproximadamente 20 ng/mL) producidas por el régimen de dosificación aumentado o alto.
Las simulaciones PK evaluaron diversos regímenes de dosificación con el fin de identificar un esquema de titulación que no requiera un período de dosis de carga adicional (mantiene el intervalo de dosificación de mantenimiento de 4 meses) y logra la Cmin diana más alta más rápidamente sin aumentar riesgos en los pacientes. Todas las simulaciones se llevaron a cabo utilizando el modelo PK de población actualizado. Los regímenes de dosificación de titulación fueron simulados después de 1 año de tratamiento con el régimen de dosificación aprobado de nusinersén a 12 mg, que incluyó 4 dosis de carga de 12 mg (Días 1, 15, 29 y 64) y 2 dosis de mantenimiento que deben ser administradas cada 4 meses después de eso. Todos los regímenes de dosificación de titulación deben seguir una frecuencia de dosificación de 4 meses que debe ser coherente con la frecuencia de dosificación de mantenimiento de 4 meses del régimen de dosificación de 12 mg aprobado.
Se proporciona a continuación un régimen de dosificación de titulación ilustrativo (que puede aumentar la exposición a LCR en un sujeto a las concentraciones diana de aproximadamente 20 ng/mL) para los compuestos antisentido que se describen en el presente documento (p. ej., nusinersén o su sal de sodio) para su uso en sujetos humanos que lo necesitan (p. ej., sujetos con AME de inicio infantil, AME de inicio tardío, AME de inicio en la edad adulta, presintomáticos para AME) a los que se les ha administrado previamente 12 mg de nusinersén:
Dosis de carga: una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 50 mg de nusinersén que debe ser administrada en el Día 1;
Dosis de mantenimiento: una dosis de nusinersén de sodio que es equivalente a 28 mg de nusinersén que debe ser administrada comenzando cuatro meses después de la dosis de carga y debe ser administrada cada cuatro meses después de eso.
Volumen de dosis: 5 mL
Vehículo: LCRa o PBS
Administración: Inyección de Bolo Intratecal
Ejemplo 7: Otros regímenes de titulación
Régimen 1
•Al paciente se le debe administrar una dosis de carga de nusinersén de sodio equivalente a 50 mg de nusinersén cuatro meses después de la última dosis de nusinersén de sodio equivalente a 12 mg de nusinersén; y
• Se deben administrar una o más dosis de mantenimiento de nusinersén de sodio equivalente a 28 mg de nusinersén aproximadamente una vez cada cuatro meses después de eso.
Volumen de dosis: 5 mL
Vehículo: LCRa o PBS
Administración: Inyección de Bolo Intratecal
Régimen 2
•Al paciente se le debe administrar una primera dosis de carga equivalente a 28 mg de nusinersén cuatro meses después de la última dosis de nusinersén de sodio equivalente a 12 mg de nusinersén; y • Se debe administrar una segunda dosis de carga de nusinersén de sodio que es equivalente a 50 mg de nusinersén aproximadamente cuatro meses después de la primera dosis de carga; y
• Se deben administrar una o más dosis de mantenimiento de nusinersén de sodio equivalente a 28 mg de nusinersén aproximadamente cada cuatro meses después de eso.
Volumen de dosis: 5 mL
Vehículo: LCRa o PBS
Administración: Inyección de Bolo Intratecal
Otras realizaciones
Si bien los aspectos de la invención se han descrito junto con su descripción detallada, se pretende que la descripción precedente ilustre y no limite el alcance de la invención, que se encuentra definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen a continuación.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto antisentido que tiene la siguiente estructura:
    o una de sus sales, para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en un sujeto humano que lo necesita, comprendiendo el tratamiento administrar al menos dos dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales por vía intratecal al sujeto humano, en donde las al menos dos dosis de carga comprenden: (i) una primera dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido; y (ii) una segunda dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido; administrada de 10 a 20 días después de la administración de la primera dosis de carga.
  2. 2. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente el tratamiento administrar por vía intratecal al sujeto humano al menos una dosis de mantenimiento, en donde la al menos una dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
  3. 3. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente el tratamiento administrar por vía intratecal al sujeto humano dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales, comenzando aproximadamente 4 meses después de la administración de la segunda dosis de carga y continuando una vez cada 4 meses después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
  4. 4. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente el tratamiento administrar por vía intratecal al sujeto humano dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales, comenzando 4 meses después de la administración de la segunda dosis de carga y continuando una vez cada 4 meses después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
  5. 5. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la segunda dosis de carga se administra 14 días después de la administración de la primera dosis de carga.
  6. 6. Un compuesto antisentido que tiene la siguiente estructura:
    o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en un sujeto humano que lo necesita, en donde al sujeto humano se le habían administrado previamente una o más dosis del compuesto antisentido o sus sales, y en donde las una o más dosis administradas previamente fueron equivalentes a 12 mg del compuesto antisentido; y el tratamiento comprende administrar al sujeto humano por vía intratecal: (i) una dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales que es equivalente a 50 mg del compuesto antisentido, administrada aproximadamente 4 meses después de la administración de la última dosis administrada previamente equivalente a 12 mg del compuesto antisentido; y (ii) dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales, comenzando aproximadamente 4 meses después de la administración de dosis de carga y continuando una vez durante aproximadamente 4 meses después de eso, en donde cada dosis de mantenimiento es equivalente a 28 mg del compuesto antisentido.
  7. 7. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6, en donde al sujeto humano se le habían administrado previamente al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o una, dos, tres, cuatro, o cinco dosis del compuesto antisentido o una de sus sales, en donde cada una de las dosis administradas previamente era equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  8. 8. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6 o 7, en donde la dosis de carga del compuesto antisentido o una de sus sales se administra cuatro meses después de la administración de la última dosis administrada previamente equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  9. 9. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde las dosis de mantenimiento del compuesto antisentido o una de sus sales se administran comenzando 4 meses después de la administración de la dosis de carga y continuando una vez cada 4 meses después de eso.
  10. 10. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6, en donde al sujeto humano se le habían administrado previamente al menos cinco dosis del compuesto antisentido o una de sus sales, en donde cada una de las al menos cinco dosis administradas previamente era equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  11. 11. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6, en donde al sujeto humano se le habían administrado previamente al menos cuatro dosis del compuesto antisentido o una de sus sales, en donde cada una de las al menos cuatro dosis administradas previamente era equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  12. 12. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6, en donde al sujeto humano se le habían administrado previamente cuatro dosis del compuesto antisentido o una de sus sales, en donde cada una de las dosis administradas previamente era equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  13. 13. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de la reivindicación 6, en donde al sujeto humano se le había administrado previamente una dosis del compuesto antisentido o una de sus sales, en donde la dosis administrada previamente era equivalente a 12 mg del compuesto antisentido.
  14. 14. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto humano tiene (i) AME de inicio infantil (AME tipo I); (ii) AME de inicio tardío (AME tipo II o AME tipo III); o (iii) AME de inicio en la edad adulta (AME tipo IV).
  15. 15. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto humano es presintomático para AME.
  16. 16. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde al sujeto humano se le administra el compuesto antisentido o una de sus sales utilizando una aguja de anestesia espinal.
  17. 17. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el compuesto antisentido o una de sus sales se administran en un volumen de inyección de 5,0 mL.
  18. 18. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto antisentido o una de sus sales se disuelven en solución salina tamponada con fosfato (PBS) o en líquido cefalorraquídeo artificial (LCRa).
  19. 19. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la sal del compuesto antisentido es una sal de sodio.
  20. 20. El compuesto antisentido o una de sus sales para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la sal del compuesto antisentido tiene la siguiente estructural:
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