ES2965035T3

ES2965035T3 - Combinación que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno para usar en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias

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Publication number: ES2965035T3
Application number: ES16734455T
Authority: ES
Inventors: Raffaele Migliaccio; Antonella Sardei; Carmela Migliaccio
Original assignee: Ali Res Srl
Current assignee: Ali Res Srl
Priority date: 2015-06-04
Filing date: 2016-05-31
Publication date: 2024-04-10
Anticipated expiration: 2036-05-31
Also published as: CA2986371C; HK1245131A1; FI3302451T3; MA47844A; EP3302451A1; EP3302451B1; WO2016193905A1; CA2986371A1; US20190282520A1; US20180140565A1; US10350179B2; DK3302451T3; US10987323B2

Abstract

El objeto de la presente invención es la combinación de palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno, y/o sus sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables, las formulaciones farmacéuticas que comprenden la combinación de PEA y licopeno, y/o sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con al menos un excipiente farmacológicamente aceptable, y el uso de la combinación de PEA y licopeno, y/o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y de las formulaciones que comprenden dicha combinación, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno para usar en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias

El objeto de la presente invención es la combinación de palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, de las formulaciones farmacéuticas que comprenden la combinación de PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, opcionalmente en conjunto con al menos un excipiente farmacológicamente aceptable para usar en el tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia en pacientes oncológicos, tinnitus y glaucoma.

Estado de la técnica

La respuesta inflamatoria es una reacción fisiológica multifactorial caracterizada por la participación de diferentes células del sistema inmunológico, tales como, por ejemplo mastocitos, macrófagos, basófilos y/o linfocitos que tienen diferentes tiempos de intervención.

La primera célula en intervenir en el proceso inflamatorio es el mastocito, cuya capacidad de respuesta para desencadenar el proceso inflamatorio está en el orden de los microsegundos. Su activación genera una serie de reacciones tras la liberación de mediadores preformados contenidos en el interior de su citoplasma; en rápida sucesión tiene lugar el reclutamiento y después la activación de los macrófagos.

Los sistemas biológicos se basan en el control de los receptores: tras la estimulación del agente patógeno, las células expresan receptores específicos que se saturan por mediadores autoproducidos, es decir, mediadores formados por ácidos grasos que constituyen las membranas de las mismas células. La expresión de receptores es el sistema a través del cual las células implicadas en el proceso inflamatorio logran "transferir" factores de crecimiento, interleucinas, citoquinas, etcétera, al microambiente. La saturación de tales receptores permite en primer lugar reducir y subsecuentemente modular la desgranulación de los mediadores que están presentes en el interior del citoplasma de las células implicadas en el proceso inflamatorio, que son principalmente los mastocitos, hasta que se detiene el estímulo inducido por la presencia del agente patógeno.

Sin embargo, este sistema regulador se agota en el momento en que el continuo agotamiento de las membranas celulares de ácidos grasos causa daño a la célula. En esta condición, los receptores permanecen sobreexpresados, y para la célula esto es una señal de desgranulación de aquellos mediadores que desencadenan fenómenos de defensa que ya no son necesarios.

Así, queda claro que, si no se produjera el control de los receptores, las células degranularían todo lo que se encuentra en el citoplasma con el consiguiente reclutamiento de otras células del microambiente, y esto exasperaría el sistema que, de permanecer activo, podría convertirse en una fuente de daño y dar lugar a enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.

Por lo tanto, en estas afecciones patológicas es muy importante que el organismo pueda controlar la hiperactivación del proceso inflamatorio mediante la formación del antagonista del receptor que consiste en ácidos grasos extraídos de la membrana de las propias células.

Hasta hoy, para dar respuesta a esta necesidad, se han ideado estrategias dietéticas para reducir la síntesis de mediadores químicos proinflamatorios, tales como las prostaglandinas, mediante la reducción del consumo de aceites vegetales y carnes grasas, y el fomento del consumo de pescado y determinados aceites peculiares, tales como el aceite de linaza y el aceite de semilla de cáñamo. Al hacerlo, se asumió que los fosfolípidos de membrana incorporarían mayores cantidades de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico (omega-3) en lugar de ácido araquidónico.

Sin embargo, se sabe que estas estrategias dietéticas no son suficientes para erradicar enfermedades inflamatorias importantes, tales como, por ejemplo la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa crónica, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad inflamatoria pélvica o también la aterosclerosis, por lo que es necesario recurrir a tratamientos farmacológicos. Los tratamientos farmacológicos usados actualmente para las enfermedades inflamatorias son los corticosteroides (tales como, por ejemplo, cortisona y similares) o los NSAIDS (antiinflamatorios no esteroideos), que son fármacos que actúan a diferentes niveles de la cascada del ácido araquidónico.

La función de esta cascada es desencadenar la respuesta inmune, sostenerla hasta que se elimine el peligro y después amortiguar la respuesta inmune para que no se vuelva dañina (como ocurre, por ejemplo, en las inflamaciones crónicas o en las enfermedades autoinmunes). En particular, los corticosteroides inhiben los procesos celulares que conducen a la síntesis de sustancias proinflamatorias e inmunoestimulantes y,viceversa,activan los procesos celulares que conducen a la síntesis de sustancias antiinflamatorias e inmunosupresoras, para reducir los síntomas de la enfermedad.

Los efectos secundarios de los corticosteroides sintéticos dependen principalmente del hecho de que, además del efecto antiinflamatorio/inmunosupresor, interfieren con los sistemas homeostáticos del organismo, y de esta manera puede provocar: hipertensión, retención de líquidos, hiperglucemia, pérdida de potasio, osteoporosis, hipertrofia musculares, fragilidad capilar, retraso en la cicatrización de las heridas, hiperlipidemia, acumulación de tejido adiposo en cara, cuello y abdomen, úlceras gastroduodenales, aumento de la coagulación sanguínea, cambios hematológicos, euforia e insomnio.

Con un tratamiento prolongado, estos fármacos tienden a inhibir la producción de hormonas naturales similares por las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar así una insuficiencia suprarrenal, lo que se manifiesta con consecuencias posiblemente graves, especialmente cuando se suspende el tratamiento. Además, el uso prolongado de corticosteroides está relacionado con su acción inmunosupresora, que aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

Los NSAIDS, por el contrario, interfieren a diferente nivel en la cascada del ácido araquidónico, al inhibir las ciclooxigenasas COX1 y 2 implicadas en los procesos inflamatorios. Entre los efectos secundarios, los más comunes afectan al aparato gastroentérico, y en particular al estómago: con dolor, o ardor, o náuseas, ulceración de la mucosa gástrica, con posible sangrado; reacciones cutáneas (erupciones, urticaria) en sujetos predispuestos.

Por tanto, se siente la necesidad de identificar uno o más compuestos para tratar la inflamación que sean capaces de bloquear eficazmente la hiperactivación del proceso inflamatorio, al reducir los efectos secundarios asociados con los tratamientos tradicionales.

Una de las consecuencias adicionales del proceso inflamatorio es la producción de radicales libres, como factor resultante de reacciones destinadas a contrarrestar el agente patógeno y, más en general, para contribuir a las reacciones inducidas por cualquier daño patológico. La liberación de radicales libres resulta ser un factor estimulante adicional para las células implicadas en el proceso de contrarrestar el daño patológico. La presencia de radicales libres es, por tanto, un factor ulterior inflamatorio, de sostenimiento y de amplificación del propio proceso.

Por lo tanto, es extremadamente importante poder contrarrestar eficazmente la actividad de los radicales libres para contrarrestar un factor de estimulación inflamatorio adicional.

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que una combinación que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno es capaz de tratar eficazmente el proceso inflamatorio, con un control mejorado del sistema regulador, y en ausencia de efectos secundarios, mediante el control biológico de las células implicadas en el proceso inflamatorio. La palmitoiletanolamida es un compuesto endógeno, perteneciente a la clase de las amidas de ácidos grasos, y se conoce químicamente como N-(2-hidroxietil)hexadecanamida. Este compuesto es un elemento clave en la regulación de las vías relacionadas con el proceso de inflamación, en particular en la regulación a la baja del proceso de desgranulación de los mastocitos, y también de los procesos subyacentes al picor y al dolor.

En muchas publicaciones se informan datos sobre la presencia fisiológica de la palmitoiletanolamida en diferentes órganos de mamíferos; en los seres humanos, este lípido particular está presente en muchos órganos y particularmente en el sistema nervioso central y periférico, piel, bazo y plasma (documento Bachur NR y otros, J. Biol Chem, 1965;240(3): 1019-1024.) (Hansen HS. y otros, Chem and Phys. of Lipids. 2000;108:135-150).

En el organismo, los niveles fisiológicos de la palmitoiletanolamida están regulados en función de diferentes tipos de estrés celular (documento HS Hansen. Exp Neurol. 2010; 224 (1): 48-55); además, en afecciones patológicas que implican el sufrimiento celular y un estado resultante de hiperreactividad tisular, se destacaron variaciones significativas en los niveles endógenos de la palmitoiletanolamida (documento Schabitz WR y otros, Stroke.

2002;33(8):2112-4).

La importancia biológica de la presencia de la palmitoiletanolamida, y su función en el organismo, se caracteriza porque este lípido que tiene una estructura de N-aciletanolamida interviene fisiológicamente para mantener la reactividad del tejido dentro de los límites compatibles con el equilibrio homeodinámico del área. El documento NL2011448 describe que la palmitoiletanolamida puede ser útil en el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen el dolor neuropático y la neuropatía diabética.

Los datos de la literatura han demostrado que la palmitoiletanolamida sintetizada endógenamente tiene la función de garantizar la neuroprotección necesaria del tejido nervioso y el control de la neurodegeneración (documento Hansen HS. Exp Neurol. 2010; 224(1):48-55).

El mecanismo molecular por el cual la palmitoiletanolamida endógena ejerce su efecto inhibidor sobre la neuroinflamación es el de control inhibidor, de tipo antagonista, sobre células no neuronales, tanto mastocitos como microglía, que se activan en respuesta a estímulos excitadores supramáximos exógenos y/o endógenos; particularmente en los mastocitos que residen en los tejidos periféricos y centrales, y en la microglía espinal y supraespinal.

El licopeno es un compuesto alquílico no polar compuesto únicamente de hidrógeno y carbono, perteneciente al grupo de los carotenoides. Es un aditivo alimentario usado como colorante, e identificado con las siglas E160d. La principal fuente dietética de licopeno está representada por el tomate (Solanum lycopersicum), del que toma su nombre, y sus derivados, en los que representa el 60 % del contenido total de carotenoides. Otras fuentes naturales de licopeno son el melón, la guayaba y el pomelo rosado. La concentración de licopeno en el suero humano está estrechamente relacionada con la ingesta prolongada de estas materias primas, principalmente en productos tratados térmicamente (por ejemplo, salsa de tomate) en comparación con los productos crudos. El licopeno es el carotenoide predominante en el plasma humano, donde sus concentraciones oscilan entre 0,22 y 1,06 nmol/ml. Al ser el licopeno una sustancia lipófila, su absorción está relacionada con la presencia de grasas en la dieta. En el intestino, en presencia de ácidos biliares, el licopeno se solubiliza, se incorpora en micelas y se absorbe por la membrana mucosa mediante transporte pasivo. La molécula intacta puede incorporarse a los quilomicrones y transportarse al interior del sistema linfático. Parece que no existen proteínas transportadoras específicas para este compuesto, sino que es transportado por lipoproteínas, especialmente las de baja densidad (LDL).

Actualmente se sabe poco sobre el metabolismo hepático del licopeno; sin embargo, al igual que otros carotenoides, el licopeno se incorpora a los quilomicrones y se libera al sistema linfático. En el plasma, el licopeno es transportado por lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y por lipoproteínas de baja densidad (LDL). El licopeno está presente en concentraciones más altas en el tejido adiposo, las glándulas suprarrenales, el hígado y los testículos. Aunque el licopeno no tiene actividad como precursor de la vitamina A, es un antioxidante excepcional, en virtud de su estructura alquílica, el número de dobles enlaces conjugados y su alta hidrofobicidad. En general, los carotenoides son potentes antioxidantes, gracias a su eficacia como "depuradores" de los radicales libres. Entre los carotenoides, el licopeno parece ser el más eficaz"extintor de oxígeno",capaz de capturar los radicales libres, debido a la presencia de dos dobles enlaces adicionales con respecto a la estructura de otros carotenoides. Documento de Lin Hsiao-Yuin y otros, (Neurobiology of Aging 2013) describe que el licopeno puede ser útil en enfermedades asociadas con la neuroinflamación.

El licopeno, al igual que otros carotenoides, es activo en la prevención del cáncer; varios estudios publicados le atribuyen al licopeno la capacidad de reducir el riesgo de cáncer de próstata en humanos, y estudios experimentales en ratones sugieren que tiene la capacidad de suprimir el crecimiento de las células del cáncer de mama. La acción anticancerígena del licopeno también se observó a nivel gastrointestinal, endometrial y cutáneo.

Definiciones

A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos de la técnica, anotaciones y otra terminología científica usada en la presente descripción pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta descripción. En algunos casos, en la presente descripción se definen términos con significados que se entienden comúnmente para mayor claridad y/o fácil referencia; por lo tanto, la inclusión de tales definiciones en la presente descripción no debe interpretarse como representativa de una diferencia sustancial con respecto a lo que generalmente se entiende en la técnica.

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico propio, y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferentemente un ser humano. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición 2009, que se incorpora en la presente descripción por referencia.

Los excipientes generalmente se clasifican de acuerdo con su función en la composición farmacéutica final. Preferentemente, los excipientes adecuados de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, diluyentes, absorbentes, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantes, desintegrantes, preservantes, antioxidantes o mezclas de estos.

El término "sales o derivados farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales o derivados que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto salificado o derivatizado, y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferentemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales orgánicas o inorgánicas; ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y para-toluenosulfonato. Puede encontrarse información adicional sobre las sales farmacéuticamente aceptables en el documento Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, 127-133, 2008, que se incorpora en la presente descripción por referencia. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres, éteres y N-óxidos.

El término "uso simultáneo, separado o secuencial" se refiere a la administración simultánea del primer y segundo compuesto, o de tal manera que los dos compuestos actuarán en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, o a la administración de un compuesto después de otro compuesto de manera que proporcione un efecto terapéutico. En algunas modalidades, los compuestos se toman con una comida. En otras modalidades, los compuestos se toman después de una comida, tal como 30 minutos o 60 minutos después de una comida. En algunas modalidades, se administra un compuesto a un paciente durante un período de tiempo, seguido de la administración del otro compuesto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben considerarse términos abiertos (es decir, que significan "que comprende, pero no se limita a"), y deben considerarse como un soporte también para los términos tales como "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en", "consiste en" o "que consiste en".

Descripción de la invención

Sorprendentemente se ha descubierto que una combinación que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y licopeno es capaz de tratar eficazmente el proceso inflamatorio, con un mejor control del sistema regulador, y en ausencia de efectos secundarios, mediante el control biológico de las células implicadas en el proceso inflamatorio.

En particular, por medio de la asociación entre PEA y licopeno de acuerdo con la presente invención, es posible obtener el control de las células implicadas en los procesos inflamatorios, tales como mastocitos, macrófagos, basófilos y linfocitos, y, al mismo tiempo, contrarrestar la actividad de estimulación inflamatoria determinada por la presencia de radicales libres como consecuencia del mismo proceso.

De hecho, se ha observado que la combinación de PEA y licopeno y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos es capaz de tratar eficazmente las enfermedades inflamatorias descritas en las reivindicaciones. Por tanto, un objeto de la presente invención es una combinación que comprende PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos para usar en el tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia en pacientes oncológicos, tinnitus y glaucoma.

De acuerdo con un aspecto preferido, la cantidad porcentual de PEA, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de esta, está comprendida entre 0,5 % y 99,5 % de la combinación, y la cantidad porcentual de licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de este, está comprendida entre 0,5 % y 99,5 % de la combinación, en donde dichos porcentajes se basan en el peso total de la combinación.

También se describen las combinaciones que comprenden PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, en donde la cantidad porcentual de PEA y licopeno en la combinación son, respectivamente: 90 % y 10 %, o 80 % y 20 %, o 70 % y 30 %, o 60 % y 40 %, en donde dichos porcentajes se basan en el peso total de la combinación.

El uso de la combinación está destinado también para uso veterinario en las enfermedades animales correspondientes a las indicadas anteriormente en humanas.

Sin estar ligado a ninguna teoría particular, se cree que el efecto sinérgico de la combinación que comprende PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, se debe a la actividad reguladora de la PEA sobre el proceso inflamatorio, y también a la actividad reguladora del licopeno sobre las células del sistema inmunológico en el curso de los procesos de hiperactivación de las células del sistema inmunológico, como ocurre en el curso de los procesos inflamatorios, además de la capacidad de recuperación de las condiciones fisiológicas en poco tiempo y las condiciones normales del microambiente implicado, con respecto a lo que se conoce en la técnica.

Aunque se conocía la actividad reguladora de la PEA sobre el proceso inflamatorio y la actividad reguladora del licopeno sobre las células del sistema inmunológico, la combinación de licopeno y PEA de la presente invención ha mostrado sorprendentemente un efecto sinérgico significativo en el tratamiento de la inflamación, en comparación con la efecto de los componentes individuales.

En particular, la combinación que comprende PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, es para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente. Es decir, los ingredientes activos de la combinación inventiva pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente.

De acuerdo con modalidades preferidas de la presente invención, las combinaciones se administran por vía oral, tópica, otológica, oftálmica, rectal, vaginal o parenteral.

Preferentemente, cuando la administración de las combinaciones de la invención se realiza por vía oral, la forma farmacéutica se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulos, polvo, perla oleosa, solución, suspensión, aerosol, y aún con mayor preferencia dicha forma oral se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulo o solución.

Preferentemente, cuando la administración de las combinaciones de la invención se realiza por vía tópica, la forma farmacéutica se selecciona entre crema, pomada, gel, ungüento, solución, lavado, suspensión, gotas, tampón (solución tampón), suspensión, colirio, gotas, aerosol, toallita o polvo, y se selecciona preferentemente entre crema, gel, aerosol o pomada.

Entre las vías de administración tópica, la administración tópica por vía otológica, y en este caso la forma farmacéutica se selecciona preferentemente entre lavado, aerosol, gotas, crema o tampón, y la administración oftálmica, y en este caso la forma farmacéutica que se selecciona preferentemente entre colirio, lavado, toallita, aerosol o crema, también pueden incluirse.

Preferentemente, cuando la administración de las combinaciones de la invención se realiza por vía parenteral, la forma farmacéutica se selecciona entre una solución tampón acuosa o una suspensión oleosa, y aún con mayor preferencia dicha forma parenteral es una suspensión oleosa.

Un objeto adicional de la presente invención es una composición que comprende la combinación de PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, opcionalmente en conjunto con al menos un excipiente farmacológicamente aceptable para usar en el tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia en pacientes oncológicos, tinnitus y glaucoma.

En un aspecto preferido, la composición de la presente invención contiene de 0,5 % a 99,5 % de la combinación de PEA y licopeno, en donde dichos porcentajes se basan en el peso total de la composición.

Preferentemente, dichas composiciones son para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención y/o tratamiento de todas las enfermedades indicadas anteriormente.

De acuerdo con modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones que comprenden la combinación de la presente invención en conjunto con un excipiente farmacéuticamente aceptable son composiciones administrables por vía oral, tópica, otológica, oftálmica, rectal, vaginal o parenteral.

Preferentemente, cuando la administración de las composiciones de la invención se realiza por vía oral, la forma farmacéutica se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulo, polvo, perla oleosa, solución, suspensión o aerosol, y aún con mayor preferencia dicha forma se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulo o solución.

Preferentemente, cuando la administración de las composiciones de la invención se realiza por vía tópica, la forma farmacéutica se selecciona entre crema, pomada, gel, ungüento, solución, lavado, suspensión, gotas, tampón (solución tampón), suspensión, colirio, gotas, aerosol, toallita o polvo, preferentemente se selecciona entre crema, gel, aerosol o pomada.

Preferentemente, cuando la administración de las composiciones de la invención se realiza por vía parenteral, la forma farmacéutica se selecciona entre una solución tampón acuosa o una suspensión oleosa, y aún con mayor preferencia dicha forma parenteral es una suspensión oleosa. De acuerdo con una modalidad preferida, las formulaciones para usar de acuerdo con la presente invención comprenden la combinación de PEA y licopeno, y/o sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de estos, en conjunto con al menos un excipiente farmacológicamente aceptable, se administran diariamente, preferentemente una o más veces al día.

De acuerdo con un aspecto preferido, la administración diaria contempla de una a cuatro dosis por día, preferentemente dos o cuatro dosis diarias, en donde dichas dosis contienen preferentemente de 0,1 a 50 mg de la combinación de la invención por kg de peso corporal del paciente, preferentemente de 0,5 a 20 mg por kg de peso corporal del paciente.

De acuerdo con una descripción adicional, la administración diaria se continúa durante un período de al menos 15 días, preferentemente de al menos 30 días, aún con mayor preferencia de al menos 90 días. De acuerdo con una descripción adicional, tal administración diaria se mantiene durante al menos 30 días o durante al menos 60 días. De acuerdo con una descripción adicional, la composición de la invención se administra por vía oral, preferentemente en forma de comprimidos, perlas o cápsulas, dos o cuatro veces al día, durante un período de al menos 15 días, preferentemente de al menos 30 días, aún con mayor preferencia de al menos 90 días. De acuerdo con una descripción adicional, tal administración diaria se mantiene durante al menos 30 días o durante al menos 60 días.

De acuerdo con una descripción adicional, cada uno de los comprimidos indicados anteriormente comprenden de 100 a 700 mg de PEA y de 0,5 a 60 mg de licopeno, y aún con mayor preferencia comprenden 300, 400 o 600 mg de PEA y 5, 15 o 30 mg de licopeno.

Aún con mayor preferencia, los comprimidos descritos anteriormente contienen 300 mg de PEA y 15 mg de licopeno, o contienen 400 mg de PEA y 25 mg de licopeno, o contienen 600 mg de PEA y 30 mg de licopeno, o 400 mg de PEA y 20 mg de licopeno.

En una descripción adicional, la composición puede administrarse a animales y a humanos, destinadas tanto como a sujetos adultos como a la "población pediátrica", en donde el término "población pediátrica" identifica esa parte de la población con edades comprendidas entre el nacimiento y los dieciocho años.

Ejemplos

Se prepararon las siguientes formulaciones.

Ejemplo 1. Formulación en crema

Licopeno 10 %

Palmitoiletanolamida 30 %

Ácido hialurónico 1 %

Tocoferol 2 %

Ácido palmítico 3 %

Excipientes 54 %

Ejemplo 2: Formulación en gotas

Licopeno 1 %

Palmitoiletanolamida 50 %

Vitamina C 10 %

Excipientes 39 %

Ejemplo 3: Formulación en suspensión

Licopeno 2 %

Palmitoiletanolamida 48 %

Vitamina D 5 %

Vitamina C 3 %

Excipientes 42 %

Ejemplo 4: Formulación en comprimidos

Licopeno 20 %

Palmitoiletanolamida 40 %

Ácido piroglutámico 10 %

Excipientes 30 %

Ejemplo 5. Formulación en polvo/gránulos

Licopeno 30 %

Palmitoiletanolamida 70 %

Ejemplo 6.

Evaluación del efecto de una composición que comprende PEA (350 mg) y licopeno (5 mg), en pacientes con glaucoma.

En el estudio descrito se evaluaron seis pacientes.

Criterios de inclusión:

• Edad no menor de 50 años;

• Edad no mayor de 75 años;

• Presencia de comorbilidades;

• Aumento de la presión ocular > 21 mmHg

• Examen ocular positivo.

• Percepción del paciente sobre la pérdida de agudeza visual confirmada por visita al especialista Las características de los pacientes se incluyen en la Tabla 1

Tabla 1.

Se pidió a los pacientes que continuaran con la terapia en curso y añadieran el nuevo compuesto.

A todos los pacientes se les administró el compuesto en comprimidos durante seis meses, a razón de dos comprimidos al día. Al final del tratamiento, todos los pacientes fueron sometidos a análisis de sangre para evaluar cambios en los parámetros y a un examen ocular con fondo de ojo.

Resultados

Al final del período planificado, ninguno de los pacientes había suspendido el tratamiento; ninguno de los pacientes había experimentado efectos secundarios relacionados con el producto.

Los datos al final del tratamiento de 180 días se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Análisis del estudio

Para evaluar la actividad del compuesto, se evaluaron cinco "síntomas" y se registraron las condiciones globales de los síntomas después del tratamiento:

• Reducción de la agudeza visual: mejora en el 30 % de los pacientes

• Necesidad de más luz: mejora en el 76 % de los pacientes

• Reducción de la presión intraocular: mejora en el 100 % de los pacientes

• Dificultad en el reconocimiento facial: mejora en el 51 % de los pacientes

En términos del perfil de tolerabilidad, el compuesto mostró una tolerabilidad excelente: ningún paciente abandonó el estudio ni experimentó efectos secundarios.

Conclusiones

El estudio muestra una acción más que sorprendente en el control y reducción de la presión intraocular, con una mejora de los "síntomas" atribuibles a una compresión del nervio ocular. Además, muestra una eficacia significativa en el control y, sobre todo, una marcada mejora de las afecciones patológicas.

Por tanto, el compuesto usado ha demostrado ser efectivo en el control de la progresión del glaucoma.

Ejemplo 7

Evaluación de los resultados del tratamiento con una composición que comprende PEA y Licopeno sobre el dolor de pacientes con cáncer, bajo quimioterapia, con síntomas de neuropatía periférica.

Pacientes evaluados: 5 pacientes, bajo quimioterapia, con síntomas de neuropatía seleccionados entre los pacientes en tratamiento semanal con Paclitaxel.

Criterios de inclusión:

• Pacientes bajo quimioterapia (Paclitaxel)

• Presencia de neuropatía con signos y síntomas moderados, según las puntuaciones atribuidas a los cuestionarios MNSI (Instrumento de Detección de Neuropatía de Michigan, puntuación >2) y TTS (Puntuación Total de Síntomas), respectivamente.

Parámetros de evaluación:

La presencia de signos y síntomas de neuropatía diabética, y su intensidad, se evaluará mediante la administración de los siguientes cuestionarios:

- MNSI (Instrumento de Detección de Neuropatía de Michigan)

- TTS (Puntuación Total de Síntomas).

- NPSI (Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático)

Composición usada: Licopeno 5 mg PEA 350 mg

Dosificación: 2 cpr/día (uno cada 12 horas) durante 30 días.

Momento de la evaluación: al inicio (T0), a los 15 días después del inicio del tratamiento (T1), a los 30 días de tratamiento (T2).

Objetivo primario: evaluar si la administración del compuesto PEA Licopeno, 350 mg 5 mg, induce una disminución/atenuación de la intensidad de los signos y síntomas de la neuropatía periférica evaluados por la puntuación atribuida a los Cuestionarios.

Objetivo secundario: Evaluar la tolerabilidad, la seguridad y el cumplimiento de los pacientes. Resultados: Se inscribieron 5 pacientes dentro de los criterios de inclusión. Todos los pacientes fueron sometidos a la administración semanal de Paclitaxel en presencia de neuropatía periférica.

Al final del estudio todos los pacientes habían completado el estudio.

Conclusiones

Los resultados preliminares al final del estudio sobre los 5 pacientes mostraron que:

3 pacientes no tenían síntomas de neuropatía periférica

2 pacientes tuvieron una disminución significativa de los síntomas de la neuropatía periférica y una mejoría en su calidad de vida.

La asociación PEA Licopeno demostró ser capaz de controlar eficazmente la aparición de neuropatía periférica resultante del tratamiento semanal con Paclitaxel.

Al final del estudio, el 60 % de los pacientes no manifestaron ningún síntoma de neuropatía periférica.

El 40 % de los pacientes tuvieron una mejoría significativa tanto en los síntomas de la neuropatía periférica como en la calidad de vida.

Por tanto, la asociación PEA Licopeno representa una herramienta valiosa para controlar la aparición de neuropatía periférica inducida por Paclitaxel, con un excelente perfil de tolerabilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende palmitoiletanolamida y licopeno, y/o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para usar en el tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia en pacientes oncológicos, tinnitus y glaucoma.

2. Una combinación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad porcentual de palmitoiletanolamida está comprendida entre el 0,5 % y el 99,5 % de la combinación, y en donde la cantidad porcentual de licopeno está comprendida entre el 0,5 % y el 99,5 % de la combinación.

3. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende palmitoiletanolamida y licopeno, y/o sales farmacéuticamente aceptables de estos, opcionalmente en conjunto con al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.

4. Una combinación o composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uso es simultáneo, separado o secuencial.

5. Una combinación o composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está formulada en forma oral, tópica, oftálmica, rectal, vaginal o parenteral.

6. Una combinación o composición para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque dicha forma oral se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulo, polvo, perla oleosa, solución, suspensión o aerosol, preferentemente se selecciona entre comprimido, cápsula, gránulo o solución.

7. Una combinación o composición para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque dicha forma tópica se selecciona entre crema, pomada, gel, ungüento, solución, lavado, suspensión, gotas, aerosol, toallita o polvo, y se selecciona preferentemente entre crema, gel, aerosol o pomada.

8. Una combinación o composición para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque dicha forma parenteral se selecciona entre solución tampón acuosa o suspensión oleosa, preferentemente dicha forma parenteral es una suspensión oleosa.

9. Una composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se administra diariamente, preferentemente una o más veces al día.

10. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque la administración diaria contempla de una a cuatro dosis por día, preferentemente dos o cuatro dosis diarias, en donde dichas dosis preferentemente contienen de 0,1 a 50 mg de la combinación por kg de peso corporal del paciente, preferentemente de 0,5 a 20 mg por kg de peso corporal del paciente.