ES2964108T3

ES2964108T3 - Minimización de la aglomeración de material de recubrimiento de partículas farmacológicas durante el almacenamiento para estabilizar los tiempos de disgregación de los productos farmacéuticos

Info

Publication number: ES2964108T3
Application number: ES20708585T
Authority: ES
Inventors: Rosaleen Mclaughlin; Simon Andrew Martyn Howes; Craig Wheadon; Jonathon Whitehouse
Original assignee: Catalent UK Swindon Zydis Ltd
Current assignee: Catalent UK Swindon Zydis Ltd
Priority date: 2019-02-22
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2024-04-04
Anticipated expiration: 2040-02-21
Also published as: ZA202202966B; CA3129434A1; EP4285897A2; US20230390205A1; US11141380B2; IL285640A; AU2020225448B2; US20200390704A1; US11026892B2; EP3927314B1; GB2597579A8; US20210267899A1; HUE064287T2; BR112021016485A2; JP2022521317A; MX2024000693A; JP7543291B2; EP3927314A1; WO2020169992A1; JP2024157034A

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos para preparar composiciones farmacéuticas usando métodos de mezcla sin disolventes. El exceso de material de recubrimiento que no está unido a una partícula de API recubierta puede eliminarse mediante un proceso de tamizado. Las relaciones de recubrimiento y dosificación también se pueden optimizar para minimizar la cantidad de exceso de material de recubrimiento no unido. Específicamente, se puede usar una relación de recubrimiento y/o una relación de dosificación para minimizar la cantidad residual de exceso de material de recubrimiento no unido para minimizar la aglomeración del material de recubrimiento durante el almacenamiento. En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica, comprendiendo la composición farmacéutica: 65-85 % p/p de partículas de API; 15-30 % p/p de material de recubrimiento que recubre las partículas de API; y 3-15 % p/p de matriz que rodea las partículas de API recubiertas, en donde la composición farmacéutica comprende una tasa de tiempo de desintegración de menos de 10 segundos durante al menos seis meses en condiciones de almacenamiento de al menos 25 °C y al menos 60 % de humedad relativa. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Minimización de la aglomeración de material de recubrimiento de partículas farmacológicas durante el almacenamiento para estabilizar los tiempos de disgregación de los productos farmacéuticos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/809.307, presentada el 22 de febrero de 2019.

Campo de la invención

El presente documento se refiere a procesos para recubrir partículas de principios farmacéuticos activos (PA), y más particularmente, a procesos que minimizan el exceso de material de recubrimiento para evitar la aglomeración durante el almacenamiento del material recubierto en una forma farmacéutica liofilizada que se disgrega por vía oral.

Antecedentes de la invención

Las composiciones farmacéuticas normalmente incluyen tanto un principio farmacéutico activo como uno o más excipientes. El principio farmacéutico activo (PA) es biológicamente activo y está diseñado para tratar directamente los síntomas, las enfermedades, los trastornos y/o las dolencias de los pacientes. El/los excipiente/s de una composición farmacéutica, por otro lado, son farmacéuticamente inertes y pueden usarse para diversos fines, incluidos, aunque no de forma limitativa, mejorar la estabilización a largo plazo, llenar o diluir una formulación sólida, facilitar la absorción de fármacos, modificar la viscosidad de formulaciones líquidas, mejorar la solubilidad y/o ayudar a la fabricación de la composición farmacéutica.

Además, se pueden usar algunos excipientes para enmascarar el sabor del PA. Se sabe que muchos PA presentan propiedades organolépticas desagradables cuando se disuelven en la cavidad bucal, tales como sabor amargo, sensación de ardor y entumecimiento. Por ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas administradas por vía oral están diseñadas para dispersarse en la boca a fin de permitir la administración sin agua y están dirigidas a niños, ancianos, animales y/u otro tipo de pacientes que puedan tener disfagia. Para estos tipos de composiciones farmacéuticas administradas por vía oral, se puede usar un excipiente para formar un "recubrimiento funcional" para enmascarar el sabor del PA.

Por ejemplo, se puede usar un excipiente para enmascarar el sabor del PA recubriendo en húmedo o en seco la partícula de PA para producir un recubrimiento funcional que rodee las partículas de PA de manera que evite la liberación de PA en la boca. En el recubrimiento de partículas en húmedo, los excipientes (polímero y aditivos) se disuelven o dispersan en disolvente o agua para formar una suspensión o solución. Esta suspensión o solución puede luego pulverizarse sobre la superficie de las partículas de PA para formar un recubrimiento de película mediante la evaporación del disolvente o agua. Algunos ejemplos de tecnologías para el recubrimiento de partículas en húmedo incluyen microencapsulación, recubrimiento con lecho fluido, secado por pulverización, recubrimiento con tambor, etc. En el recubrimiento de partículas secas (también conocido como recubrimiento sin disolventes), las partículas de PA están recubiertas físicamente con partículas finas de excipientes (polímeros y aditivos) para formar materiales compuestos de partículas. Algunos ejemplos de recubrimiento de partículas en seco incluyen recubrimiento termofusible, recubrimiento supercrítico, recubrimiento por impacto, recubrimiento electrostático. Las partículas de PA recubiertas con un excipiente que enmascara el sabor pueden proporcionar una experiencia más placentera para un paciente con disfagia o que tenga una sensibilidad al gusto que, de otro modo, conduciría a una experiencia negativa para el paciente y a un cumplimiento deficiente.

Por ejemplo, un método de mezclado en seco y sin disolventes puede utilizar vibraciones de alta energía o resonancia acústica para mezclar el PA con el/los excipiente/s. Asimismo, recubrir una partícula de PA con un recubrimiento funcional puede retrasar temporalmente la liberación del PA en la boca de un paciente durante la dispersión de la composición farmacéutica, y aún así permitir que al menos el 90 % del PA que se liberaría sin el recubrimiento se libere del PA recubierto funcionalmente dentro de un período de tiempo adecuado para su absorción. El recubrimiento del PA con un excipiente que enmascara el sabor permite controlar la velocidad de disolución de la partícula de PA recubierta de manera que la mayor parte del PA no se libere hasta que la partícula de PA recubierta haya pasado al estómago del paciente.

El documento EP 1621 186 A1 describe un liofilizado oral que comprende partículas de modafinilo que tienen una mediana del diámetro de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 pm junto con una cantidad apropiada de al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de glicerol, oligosacáridos cíclicos o mezclas de los mismos.

Sumario de la invención

Se proporcionan métodos para minimizar la aglomeración de material de recubrimiento para partículas de PA recubiertas producidas mediante diferentes procesos de mezclado. Las partículas de PA que se recubren mediante procesos de mezclado convencionales a menudo sufren la aglomeración del exceso de material de recubrimiento, particularmente durante el almacenamiento. La aglomeración del material de recubrimiento puede disminuir la estabilidad del producto farmacéutico con el tiempo. Por ejemplo, el tiempo de disgregación de un producto farmacéutico puede aumentar con el tiempo si comprende material de recubrimiento aglomerado. Un aumento de los tiempos de disgregación y/o una disminución de la velocidad de disolución implica un producto farmacéutico inestable. Un producto farmacéutico inestable puede dar lugar a un período de estabilidad más corto de la deseado. Por consiguiente, las realizaciones proporcionadas pueden ayudar a minimizar la aglomeración del material de recubrimiento para partículas de PA recubiertas a fin de mejorar la estabilidad del producto farmacéutico durante el almacenamiento y aumentar su período de estabilidad.

Por ejemplo, los métodos descritos incluyen eliminar el exceso de material de recubrimiento de las partículas de PA recubiertas para minimizar la posibilidad de aglomeración de las partículas de material de recubrimiento. En particular, los métodos proporcionados incluyen tamizar las partículas de PA recubiertas de manera que el producto farmacéutico final esté rodeado adecuadamente por una matriz seca, minimizando cualquier aglomeración de partículas del material de recubrimiento durante el almacenamiento. Las composiciones farmacéuticas descritas proporcionan un tiempo de disgregación y una velocidad de disolución que permanecen relativamente estables con el tiempo.

En algunas realizaciones, se proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo la composición farmacéutica: 65-85 % p/p de partículas de PA; 15-30 % p/p de material de recubrimiento que recubre las partículas de PA; y 3-15 % p/p de matriz que rodea las partículas de PA recubiertas, en donde la composición farmacéutica comprende un tiempo de disgregación de menos de 10 segundos durante al menos seis meses en condiciones de conservación de al menos 25 °C y al menos 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento comprende un primer material de recubrimiento y un segundo material de recubrimiento, y la composición farmacéutica comprende del 10 al 30 % p/p del primer material de recubrimiento y del 0,5 al 10 % p/p del segundo material de recubrimiento. En algunas realizaciones, el primer material de recubrimiento comprende cera. En algunas realizaciones, el segundo material de recubrimiento comprende sílice. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un tiempo de disgregación de menos de 10 segundos durante al menos seis meses en condiciones de conservación de al menos 30 °C y al menos 65 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un tiempo de disgregación de menos de 10 segundos durante al menos seis meses en condiciones de conservación de al menos 40 °C y al menos 75 % de humedad relativa. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, las partículas de PA comprenden uno o más de antiinflamatorios, analgésicos, antipsicóticos, antieméticos, laxantes, antidiarreicos, antihistamínicos o antidepresivos. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento comprende sílice como uno o más de un protector o un potenciador del flujo. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, en donde el material de recubrimiento comprende una cera. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento comprende uno o más de cera de carnauba, cera de candelilla o cera sintética. En algunas realizaciones, una proporción de recubrimiento utilizada para combinar las partículas de PA con el material de recubrimiento comprende el 5-85 % p/p de material de recubrimiento y el 15-95 % p/p de partículas de PA sin recubrir. En algunas realizaciones, la matriz comprende un formador de matriz y un formador de estructura. En algunas realizaciones, el formador de matriz comprende uno o más de un material hidrosoluble, un material dispersable en agua, un polipéptido, un polisacárido, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y goma arábiga. En algunas realizaciones, el formador de matriz comprende un polipéptido. En algunas realizaciones, el polipéptido comprende gelatina. En algunas realizaciones, el formador de estructura comprende uno o más de manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y ciclodextrina. En algunas realizaciones, el formador de estructura comprende manitol.

En algunas realizaciones, se proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo el método: recubrir partículas de PA con un primer material de recubrimiento a fin de formar partículas de PA recubiertas, en donde el material de recubrimiento comprende uno o más componentes deformables; aplicar tensión mecánica a las partículas de PA recubiertas para deformar uno o más componentes deformables del material de recubrimiento a fin de formar una capa de película continua sobre la superficie de las partículas de PA; recubrir las partículas de PA recubiertas con sílice para formar una segunda capa aplicando tensión mecánica para incrustar parcialmente o incrustar la sílice en la capa deformable; tamizar las partículas de PA recubiertas para eliminar el exceso de materiales de recubrimiento; mezclar las partículas de PA recubiertas en una solución/suspensión matriz para formar una suspensión farmacéutica; y dosificar la suspensión farmacéutica en un molde. En algunas realizaciones del método, una proporción posológica utilizada para combinar las partículas de PA recubiertas con la solución/suspensión matriz comprende el 5-60 % p/p de partículas de PA recubiertas y el 40-95 % p/p de solución/suspensión matriz. En algunas realizaciones del método, una proporción de recubrimiento utilizada para combinar las partículas de PA con el material de recubrimiento comprende el 5-85 % p/p de material de recubrimiento y el 15-95 % p/p de partículas de PA sin recubrir. En algunas realizaciones del método, el método comprende congelar la suspensión dosificada a temperaturas bajo cero y liofilizarla para formar una composición farmacéutica liofilizada. En algunas realizaciones del método, el método comprende tamizar partículas de PA sin recubrir. En algunas realizaciones del método, el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende hacer pasar las partículas de PA recubiertas a través de un dispositivo que comprende dos o más tamices. En algunas realizaciones del método, el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende tamizar las partículas de PA recubiertas hasta un tamaño de partícula promedio de 75 pm o mayor. En algunas realizaciones del método, el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende tamizar las partículas de PA recubiertas hasta un tamaño de partícula promedio de 200 |jm o menor. En algunas realizaciones del método, las partículas de PA comprenden uno o más de antiinflamatorios, analgésicos, antipsicóticos, antieméticos, laxantes, antidiarreicos, antihistamínicos o antidepresivos. En algunas realizaciones del método, el material de recubrimiento comprende sílice como uno o más de un recubrimiento protector o un potenciador del flujo. En algunas realizaciones del método, el uno o más componentes deformables del material de recubrimiento comprende una cera.

En algunas realizaciones del método, la cera comprende uno o más de cera de carnauba, cera de candelilla o cera sintética. En algunas realizaciones del método, la matriz comprende un formador de matriz y un formador de estructura. En algunas realizaciones del método, el formador de matriz comprende uno o más de un material hidrosoluble, un material dispersable en agua, un polipéptido, un polisacárido, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y goma arábiga. En algunas realizaciones del método, el formador de matriz comprende un polipéptido. En algunas realizaciones del método, el polipéptido comprende gelatina. En algunas realizaciones del método, el formador de estructura comprende uno o más de manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y ciclodextrina. En algunas realizaciones del método, el formador de estructura comprende manitol.

Breve descripción de los dibujos

A continuación, se describirá la invención, solo a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la Fig. 1A muestra una partícula de PA recubierta con partículas de un material de recubrimiento deformable (es decir, una primera capa de recubrimiento);

la Fig. 1B muestra una partícula de PA recubierta con una capa de película continua de material de recubrimiento deformable (es decir, una primera capa de recubrimiento);

la Fig. 1C muestra una partícula de PA recubierta con una capa de película continua de material de recubrimiento deformable (es decir, una primera capa de recubrimiento) con partículas de sílice (es decir, una segunda capa de recubrimiento) incrustadas parcialmente y/o incrustadas en la superficie de la primera capa de recubrimiento;

la Fig. 2 muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido (MEB) de una partícula de PA sin recubrir;

la Fig. 3 muestra una imagen de MEB de una partícula de PA recubierta;

la Fig. 4 es un diagrama de flujo de un proceso de mezclado para preparar partículas de PA recubiertas, de acuerdo con algunas realizaciones; y

las Fig. 5A-5P son una serie de fotomicrografías tomadas de PA recubierto tamizado para los Ejemplos 1-8.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento, se describen realizaciones ilustrativas de métodos para minimizar y/o prevenir la aglomeración del material de recubrimiento de partículas de PA recubiertas. En particular, los métodos de acuerdo con algunas realizaciones incluyen eliminar el exceso de partículas de material de recubrimiento para minimizar y/o evitar la aglomeración del material de recubrimiento en un producto farmacéutico. En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir tamizar las partículas de PA en bruto y/o las partículas de PA recubiertas. En concreto, los métodos proporcionados pueden incluir tamizar las partículas de PA y/o las partículas de PA recubiertas para eliminar cualquier partícula no deseada, tal como el exceso de partículas de material de recubrimiento. Los procesos de tamizado de acuerdo con las realizaciones descritas pueden ayudar a prevenir y/o minimizar el potencial de aglomeración del material de recubrimiento que puede afectar negativamente al tiempo de disgregación y/o a la velocidad de disolución del producto final.

Los métodos para minimizar o prevenir la aglomeración de partículas de material de recubrimiento de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento se pueden aplicar a procesos de mezclado en seco y sin disolventes para recubrir partículas de PA. Por consiguiente, los métodos proporcionados se describen a continuación en el contexto de uno o más procesos de mezclado en seco y sin disolventes para el recubrimiento de partículas de API. No obstante, también se pueden utilizar otras variaciones de procesos de recubrimiento/encapsulación. Por ejemplo, se pueden utilizar el recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular, otras variaciones de microencapsulación, recubrimiento por compresión, otras variaciones de recubrimiento en seco, recubrimiento de fusión, recubrimiento por inmersión, recubrimiento con troquel giratorio, recubrimiento electrostático y/u otros tipos adecuados de recubrimiento.

Por lo general, un proceso de mezclado sin disolventes para recubrir partículas de PA incluye mezclar materiales de recubrimiento con partículas de PA para producir partículas de PA recubiertas. A continuación, se aplica tensión mecánica y/o térmica sobre las partículas de PA recubiertas para deformar el material de recubrimiento deformable, creando una película continua que rodea las partículas de PA. Después, se colocan las partículas de PA recubiertas en una solución/suspensión matriz para formar una suspensión farmacéutica. La suspensión farmacéutica que comprende las partículas de PA recubiertas se puede dosificar en moldes preformados, tales como blíster, y tratarse adicionalmente para producir una composición farmacéutica dispensable (p. ej., un liofilizado, una oblea, un comprimido, etc.).

No obstante, cuando se almacena el producto final, se puede aglomerar cualquier exceso de partículas de material de recubrimiento no unidas a una partícula de PA recubierta. La cantidad y/o gravedad de la aglomeración pueden aumentar con el tiempo. La aglomeración del exceso de material de recubrimiento puede aumentar los tiempos de disgregación y/o disminuir la velocidad de disolución del producto farmacéutico y afectar adversamente cualquier propiedad funcional del material de recubrimiento. Un mayor tiempo de disgregación también puede dar lugar a características inaceptables de dispersión y sensación en bocain vivo.

Por consiguiente, se ha descubierto que, al tamizar las partículas de PA recubiertas, se puede eliminar el exceso de material de recubrimiento, minimizando así la cantidad de aglomeración del exceso de material de recubrimiento durante el almacenamiento. Asimismo, algunas realizaciones incluyen optimizar la proporción de recubrimiento (cantidad de materiales de recubrimiento con respecto a la cantidad de PA sin recubrir) y optimizar la proporción posológica (cantidad de partículas de PA recubiertas con respecto a la solución/suspensión matriz que comprende todos los demás excipientes) y también puede minimizar la aglomeración de las partículas del material de recubrimiento en exceso.

Las realizaciones proporcionadas en el presente documento se pueden aplicar a partículas de PA recubiertas producidas mediante procesos en seco y sin disolventes. Por ejemplo, los procesos de acuerdo con algunas realizaciones pueden diseñarse particularmente para producir composiciones farmacéuticas que comprenden PA con mal sabor que pueden administrarse a niños, ancianos, animales y/u otros tipos de pacientes que pueden tener disfagia o pueden ser sensibles al gusto. En particular, muchos PA tienen un sabor desagradable y/o un efecto de entumecimiento que puede resultar problemático para estos pacientes. Por consiguiente, algunos procesos de mezclado de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento incluyen recubrir partículas de PA con un recubrimiento que enmascara el sabor. Dichos recubrimientos pueden controlar el tiempo de disgregación y/o la velocidad de disolución de una composición farmacéutica bucodispersable de manera que la liberación del PA tras la administración oral se retrase o se reduzca significativamente durante los primeros minutos cuando esté en la boca, sin embargo, se libera una cantidad satisfactoria de PA dentro de los 30 minutos posteriores a la administración oral después de la deglución. (Por ejemplo, una cantidad satisfactoria de PA puede ser el 90 % de la cantidad de PA que se liberaría sin el recubrimiento). La patente de EE. UU. n.° 9.107.851 (la patente 851) se refiere a un ejemplo de proceso en seco y sin disolventes para recubrir ingredientes farmacéuticos.

No obstante, también se pueden utilizar otras variaciones de procesos de recubrimiento/encapsulación. Por ejemplo, se pueden utilizar el recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular, otras variaciones de microencapsulación, recubrimiento por compresión, otras variaciones de recubrimiento en seco, recubrimiento de fusión, recubrimiento por inmersión, recubrimiento con troquel giratorio, recubrimiento electrostático y/u otros tipos adecuados de recubrimiento.

Adicionalmente, los datos específicos proporcionados en el presente documento están relacionados con los tiempos de disgregación. No obstante, el tiempo de disgregación está relacionado inversamente con las velocidades de disolución. Por tanto, los datos inherentemente también proporcionan información sobre las velocidades de disolución. El tiempo de disgregación se puede medir de acuerdo con los métodos establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (Disgregación 701). En algunas realizaciones, el tiempo de disgregación puede ser de 2-30 segundos o de 5 20 segundos. En algunas realizaciones, el tiempo de disgregación puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 25 segundos, inferior a 20 segundos, inferior a 15 segundos, inferior a 10 segundos o inferior a 5 segundos. En algunas realizaciones, el tiempo de disgregación puede ser superior a 2 segundos, superior a 5 segundos, superior a 10 segundos, superior a 15 segundos, superior a 20 segundos o superior a 25 segundos. De forma similar, la velocidad de disolución también se puede probar de acuerdo con los métodos establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (Disolución 711).

Las Figuras 1A, 1B y 1C ilustran diferentes fases de una partícula de PA recubierta. En algunas realizaciones, las partículas de PA se pueden combinar con uno o más materiales de recubrimiento para producir partículas de PA recubiertas. Este recubrimiento puede comprender materiales que incluyen un material hidrosoluble y/o hinchable en agua y un material insoluble en agua (descrito en detalle más adelante).

Por ejemplo, la Figura 1A muestra una partícula de PA 102 rodeada por partículas de un material de recubrimiento 104. Para obtener la partícula de PA recubierta de la Figura 1A, las partículas de PA combinadas (es decir, la partícula de PA 102) y uno o más materiales de recubrimiento (es decir, partículas de material de recubrimiento 104) pueden exponerse a energía mecánica y/o térmica para producir una mezcla ordenada de partículas de PA 102 que comprende una capa diferenciada de partículas de material de recubrimiento 104 que recubre la superficie de la partícula de PA 102. La partícula de PA 102 de la Figura 1A se muestra con una única capa de partículas diferenciadas de material(es) de recubrimiento. No obstante, la partícula de PA 102 puede tener dos o más capas diferenciadas de partículas de recubrimiento. Adicionalmente, la Figura 2 muestra una imagen de MEB de una partícula de PA sin recubrimiento.

La Figura 1B muestra la partícula de PA 102 rodeada de una capa de película continua y deformada 104. En concreto, la Figura 1B muestra que todas las partículas de material de recubrimiento 104 pueden ser deformares y pueden deformarse cuando se someten a tensión mecánica y/o temperatura elevada. Por tanto, dado que todos los materiales de recubrimiento comprenden características deformables, el material de recubrimiento 104 de la Figura 1B es una capa de recubrimiento relativamente lisa y continua después de la exposición a la energía mecánica y/o térmica. En algunas realizaciones, la partícula de PA 102 puede tener dos o más capas de recubrimiento relativamente lisas y continuas. "Película continua", como se usa en el presente documento, puede ser una capa que rodea una partícula de PA formada fundiendo/ablandando o rompiendo de otro modo uno o más componentes deformables de las partículas de material de recubrimiento individuales de modo que comprendan una sola capa continua que rodea la partícula de PA. La Figura 3 también proporciona una imagen de MEB que muestra una partícula de PA recubierta.

En algunas realizaciones, uno o más de los materiales de recubrimiento pueden no ser deformables, pero pueden estar incrustados en la capa de recubrimiento deformable. Por tanto, la película continua puede comprender partículas sólidas del material no deformable incrustadas dentro del material de recubrimiento deformado. La Figura 1C muestra que la película continua 104 puede comprender partículas sólidas no deformables 108 de uno o más materiales no deformables incrustados parcialmente y/o incrustados dentro del material de recubrimiento deformado de la película continua 104. Esta película continua 104 de la Figura 1B o 1C puede garantizar un recubrimiento (por ejemplo, un recubrimiento que enmascare el sabor del PA) y una liberación retardada del PA. En algunas realizaciones, la partícula de PA 102 puede tener dos o más capas de recubrimiento continuas incrustadas parcialmente y/o incrustadas con partículas de material de recubrimiento no deformables. La Figura 3 también proporciona una imagen de MEB que muestra una partícula de PA recubierta funcionalmente de acuerdo con algunas realizaciones.

Como se usan en el presente documento, el término "deformable", y las expresiones "componentes deformables", "componentes deformables del material de recubrimiento" y otros términos relacionados se refieren a uno o más componentes de materiales hidrosolubles, hinchables en agua y/o insolubles en agua que pueden descomponerse cuando se someten a tensión mecánica y/o temperatura elevada.

La partícula de PA 102 de las partículas de PA recubiertas puede ser cualquiera de numerosos PA. la Figura 2 muestra una imagen de MEB de una partícula de PA sin recubrimiento. Como se usan en el presente documento, "principio farmacéutico activo" o "PA" se refiere a un producto farmacéutico que puede usarse en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de una enfermedad. Se puede utilizar cualquier PA para los fines de la presente divulgación. Los PA adecuados incluyen, sin limitación: analgésicos y agentes antiinflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiarrítnicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, antipalúdicos, agentes antijaquecosos, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos e inmunodepresores, agentes antiprotazoarios, antipsicóticos, antieméticos, antirreumáticos, agentes antitiroideos, antivíricos, ansiolíticos, laxantes, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticoesteroides, supresores de la tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas del receptor de histamina, laxantes, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, agentes nutricionales, analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, purgantes, hormonas sexuales y anticonceptivos, espermicidas y estimulantes; y combinaciones de los mismos. Puede encontrar una lista de ejemplos específicos de estos PA en la patente de EE. UU. n.° 6.709.669. Cuando está presente, el PA está presente en la formulación farmacéutica en una cantidad necesaria para presentar el efecto fisiológico requerido de acuerdo con lo establecido por estudios clínicos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente una cantidad apropiada de PA para incluir en la forma farmacéutica preparada de acuerdo con la presente divulgación.

En algunas realizaciones, las partículas de PA recubiertas o las composiciones farmacéuticas pueden comprender del 30,0 al 90,0% p/p de PA. En algunas realizaciones, las partículas de PA recubiertas o las composiciones farmacéuticas pueden comprender del 40,0 al 85,0 % p/p, del 50,0 al 80,0 % p/p, o del 70,0 al 80,0 % p/p de PA. En algunas realizaciones, las partículas de PA recubiertas o las composiciones farmacéuticas pueden comprender más del 40,0 % p/p, más del 50,0 % p/p, más del 60,0 % p/p, más del 65 % p/p, más del 70,0 % p/p, más del 75,0 % p/p, más del 80,0 % p/p o más del 85,0 % p/p de PA. En algunas realizaciones, las partículas de PA recubiertas o las composiciones farmacéuticas pueden comprender menos del 90,0 % p/p, menos del 85,0 % p/p, menos del 80,0 % p/p, menos del 75,0 % p/p, menos del 70,0 % p/p, menos del 60,0 % p/p, menos del 50,0 % p/p o menos del 40,0 % p/p de PA.

En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar antes del proceso de recubrimiento para lograr un intervalo de tamaños de partícula más limitado. Por ejemplo, las partículas de PA en bruto pueden tamizarse para eliminar partículas de gran tamaño y/o para eliminar partículas de tamaño insuficiente. En algunas realizaciones, se puede utilizar más de una malla para eliminar determinadas partículas. Por ejemplo, un dispositivo de tamizado puede comprender una serie de dos o más mallas para eliminar partículas de un tamaño determinado de acuerdo con el tamaño de la(s) malla(s). El tamiz puede tener incorporado un sistema de transferencia al vacío para transportar las partículas a través de la serie de mallas del dispositivo. Adicionalmente, se pueden incorporar sondas ultrasónicas al dispositivo de tamizado para mejorar el flujo del material y minimizar la obstrucción de la malla durante el procesamiento.

En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar utilizando un tamaño de malla de 30 |jm a 500 jm , de 50 jm a 450 jm , de 100 jm a 400 jm , de 150 jm a 350 jm o de 200 jm a 300 jm . En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar usando un tamaño de malla inferior a 500 jm , inferior a 450 jm , inferior a 400 jm , inferior a 350 jm , inferior a 300 jm , inferior a 250 jm , inferior a 200 jm , inferior a 150 o inferior a 100 jm . En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar usando un tamaño de malla superior a 30 jm , superior a 50 jm , superior a 100 jm , superior a 150 jm , superior a 200 jm , superior a 250 jm , superior a 300 jm , superior a 350 jm o superior a 400 jm .

El recubrimiento 104 que rodea la partícula de PA 102 puede comprender materiales que incluyen un material hidrosoluble y/o hinchable en agua y un material insoluble en agua. En algunas realizaciones, este recubrimiento puede recubrir una partícula de PA directamente, o puede recubrir una partícula de PA que ya comprende uno o más recubrimientos. En algunas realizaciones, la proporción del material de recubrimiento con respecto a las partículas de PA se puede optimizar para minimizar el exceso de material de recubrimiento. Por ejemplo, el material de recubrimiento puede comprender el 5-85 % p/p, 10-50 %, 15-30 % de la mezcla de PA y material de recubrimiento o composición farmacéutica final. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento puede comprender menos del 85 %, menos del 80 %, menos del 75 %, menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 % o menos del 10 % de la mezcla de PA y material de recubrimiento o composición farmacéutica final. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento puede incluir más del 5 %, más del 10 %, más del 15 %, más del 20 %, más del 25 %, más del 30 %, más del 35 %, más del 40 %, más del 45 %, más del 50 %, más del 55 %, más del 60 %, más del 65 %, más del 70 % o más del 75 % de la mezcla de PA y material de recubrimiento o composición farmacéutica final. En algunas realizaciones, el porcentaje de material de recubrimiento puede incluir dos o más capas de material de recubrimiento.

El material hinchable en agua del material de recubrimiento puede ser una partícula que comprende una mediana del tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 20 jm o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 10 jm . En algunas realizaciones, el material hinchable en agua puede ser aproximadamente diez veces más pequeño que el del PA para permitir una mezcla y un recubrimiento ordenados. El material hinchable en agua puede hincharse tras la absorción de agua de manera que el diámetro de la partícula hinchable en agua aumente al menos en aproximadamente un 120-600 %. El material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender del 0 al 8 % p/p o del 0,1 al 0,9 % p/p de materiales hinchables en agua. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender del 0,5 al 6,0 % p/p, del 1,0 al 4,0 % p/p, del 1,5 al 3,5 % p/p o del 2,0 al 3,0 % p/p de materiales hinchables en agua. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender menos del 8,0 % p/p, menos del 6,0 % p/p, menos del 4,0 % p/p, menos del 2,0 % p/p, menos del 1,0 % p/p o menos del 0,5 % p/p de materiales hinchables en agua. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 3,0 p/p %, más del 5,0 % p/p o más del 6,0 % p/p de materiales hinchables en agua. El material hinchable en agua del material de recubrimiento puede ser deformable bajo tensión mecánica y/o temperatura elevada (descrito en detalle más adelante). El material hinchable en agua puede ser uno cualquiera o más de crospovidona, croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, o cualquier otro disgregante adecuado utilizado en la industria farmacéutica como aditivo o mezcla preparada para la formación de comprimidos.

El material hidrosoluble del material de recubrimiento también puede ser una partícula que comprenda una mediana del tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 20 jm o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 10 jm . En algunas realizaciones, el material hidrosoluble puede ser aproximadamente diez veces menor que el del PA para permitir una mezcla y un recubrimiento ordenados. El material hidrosoluble puede tener una hidrosolubilidad de al menos aproximadamente 50 mg/ml en agua a un pH neutro y a 20 °C. Además, el material hidrosoluble puede tener una velocidad de disolución intrínseca de aproximadamente 3-60 jg /m 2s. El material hidrosoluble del material de recubrimiento puede ser deformable bajo energía mecánica y/o energía térmica. El material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender del 0 al 35 % p/p de materiales hidrosolubles. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender del 0,5 al 25 % p/p, del 1,0 al 15 % p/p, del 1,5 al 10 % p/p o del 2,0 al 3,0 % p/p de materiales hidrosolubles. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender menos del 35 % p/p, menos del 30 % p/p, menos del 25 % p/p, menos del 20 % p/p, menos del 15 % p/p, menos del 10 % p/p, menos del 5,0 % p/p, menos del 4,5 % p/p, menos del 4,0 % p/p, menos del 3,5 % p/p, menos del 3,0 % p/p, menos del 2,5 % p/p, menos del 2,0% p/p, menos del 1,5% p/p, menos del 1,0% p/p o menos del 0,5% p/p de materiales hidrosolubles. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 1,5 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 2,5 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 5,0 % p/p, más del 8,0 % p/p, más del 10 % p/p, más del 15 % p/p, más del 20 % p/p, más del 25 % p/p o más del 30 % p/p de materiales hidrosolubles. El material hidrosoluble puede ser uno o más de sacarosa, manitol, sorbitol, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, lactosa, poli(óxido de etileno) y cualquier otro material micronizable o polioles adecuados.

Además de una velocidad de disolución intrínseca de 3-60 jg /m 2,como se ha analizado anteriormente, los procesos proporcionados pueden permitir el uso de materiales hidrosolubles y/o hinchables en agua que también tienen una velocidad de disolución intrínseca superior a aproximadamente 60-300 |jg/m2s. No obstante, las partículas de PA con materiales de recubrimiento que tengan una velocidad de disolución intrínseca superior deben recubrirse en seco con sílice hidrófoba. Las partículas de PA de recubrimiento en seco en donde el recubrimiento comprende materiales hidrosolubles y/o hinchables en agua que tienen velocidades de disolución intrínsecas superiores pueden aumentar el tiempo de disgregación del PA, de modo que sean incapaces de enmascarar eficazmente el sabor del PA. Por consiguiente, el recubrimiento en seco de las partículas de P<a>con sílice como segundo material de recubrimiento para disminuir la velocidad de disolución puede mejorar el rendimiento de enmascaramiento del saborin vivodel recubrimiento. El PA recubierto puede comprender del 0,5 al 35 % p/p de sílice. En algunas realizaciones, el ibuprofeno recubierto o la composición farmacéutica final puede comprender del 0,5 al 20 % p/p, del 0,5 al 10 % p/p o del 0,5 al 5 % p/p de sílice de combustión hidrófoba. En algunas realizaciones, el ibuprofeno recubierto o la composición farmacéutica final puede comprender más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 1,5 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 2,5 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 5,0 % p/p, más del 10 % p/p, más del 15 % p/p, más del 20 % p/p, más del 25 % p/p o más del 30 % p/p de sílice de combustión hidrófoba. En algunas realizaciones, el ibuprofeno recubierto o la composición farmacéutica final puede comprender menos del 35 % p/p, menos del 25 % p/p, menos del 15 % p/p, menos del 10 % p/p, menos del 5,0 % p/p, menos del 4,0 % p/p, menos del 3,5 % p/p, menos del 3,0 % p/p, menos del 2,5 % p/p, menos del 2,0 % p/p, menos del 1,5 % p/p o menos del 1,0 % p/p de sílice de combustión hidrófoba. Los ejemplos de sílice que se pueden utilizar incluyen, aunque sin limitación, sílice Aerosil R972 (Degussa), sílice CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), sílice O<x>-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japón)), sílice hidrófila P-500 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japón)) y sílice TS5 (Cabot). Asimismo, los dispositivos adecuados que pueden usarse para secar el recubrimiento con sílice incluyen, aunque sin limitación, Comil (U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania, EE. UU.), LabRAM (Resodyne Minnesota, EE. u U.), Recubridor de impacto asistido magnéticamente (MAIC, Aveka Minnesota, EE. UU.) y molino de energía fluida (FEM, Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts EE. UU.).

El material insoluble en agua de los materiales de recubrimiento también puede ser una partícula que comprenda un tamaño de partícula promedio menor que el del PA. Por ejemplo, el (los) material(es) insoluble(s) en agua pueden comprender un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-20 jm , aproximadamente 1-12 jm , aproximadamente 2-10 jm , aproximadamente 5-12 jm o aproximadamente 5-6 jm . En algunas realizaciones, el material insoluble en agua puede ser aproximadamente diez veces más pequeño que el del PA para permitir una mezcla y un recubrimiento ordenados. El material insoluble en agua del material de recubrimiento puede ser deformable bajo tensión mecánica y/o temperatura elevada. El material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender del 5 al 70 % p/p, del 10 al 60 % p/p, del 10 al 50 % p/p, del 10 al 40 % p/p, de 10 a 35 % p/p o del 15 al 30 % p/p de materiales insolubles en agua. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender más del 5 % p/p, más del 10 % p/p, más del 15 % p/p, más del 20 % p/p, más del 25 % p/p, más del 30 % p/p, más del 35 % p/p o más del 40 % p/p de materiales insolubles en agua. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento o la composición farmacéutica puede comprender menos del 70 % p/p, menos del 60 % p/p, menos del 50 % p/p, menos del 45 % p/p, menos del 40 % p/p, menos del 35 % p/p o menos del 30 % p/p de materiales insolubles en agua. Algunos ejemplos de materiales insolubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, cera de carnauba, cera de candelilla, cera de ricino, cera de poliamida y/o cera sintética.

En algunas realizaciones, se puede utilizar energía mecánica y/o térmica para deformar uno o más materiales insolubles en agua, materiales hinchables en agua y/o materiales insolubles en agua. Por ejemplo, se puede aplicar tensión mecánica a las partículas de PA recubiertas funcionalmente utilizando un mezclador acústico PharmaRAM II, un mezclador RAM 5 Pharma o un mezclador RAM 55 Pharma (Resodyn Mixers). Las partículas de PA recubiertas pueden quedar expuestas a hasta 100 veces la fuerza de la gravedad (aceleración de 100 G) durante este proceso de mezclado acústica. Estas altas fuerzas provocan colisiones entre partículas que generan energía en forma de calor, que puede usarse para deformar uno o más materiales insolubles en agua, materiales hinchables en agua y/o materiales insolubles en agua sobre el PA.

La mezcla de los materiales de recubrimiento deformables con las partículas de PA en esta etapa produce partículas de PA rodeadas o cubiertas con partículas de material de recubrimiento, como se ilustra en la Figura 1A. La Figura 1A muestra la partícula de PA 102 recubierta con partículas de material de recubrimiento individuales 104, para crear una partícula de PA recubierta. En algunas realizaciones, el PA recubierto puede recubrirse además con un segundo material que no es de recubrimiento, como se ilustra en la figura 1C. La Figura 1C muestra la partícula de PA 102 recubierta con una capa de material de recubrimiento deformable 104 y parcialmente incrustada e incrustada con partículas del segundo material de recubrimiento 108.

No obstante, el proceso de recubrimiento descrito anteriormente también puede generar partículas de material de recubrimiento "sueltas" o "libres". La Figura 2 es una imagen de MEB de una partícula de PA sin recubrimiento. La Figura 3 es una imagen de MEB de la partícula de PA recubierta 312. No obstante, las partículas 314 de material de recubrimiento "sueltas" o "libres" no están unidas a la partícula de PA recubierta 312.

Una vez que las partículas de PA han sido recubiertas por el material de recubrimiento para producir partículas de PA recubiertas, las partículas de PA recubiertas pueden tamizarse para eliminar el exceso de material de recubrimiento y las partículas de PA finas residuales, no recubiertas, parcialmente recubiertas o recubiertas. El exceso de material de recubrimiento puede incluir cualquier partícula de material de recubrimiento sin unir a una partícula de PA recubierta. Durante el almacenamiento de la composición farmacéutica final (es decir, producto), cualquier exceso de material de recubrimiento puede aglomerarse. Por ejemplo, se puede producir la fusión entre el exceso de partículas de recubrimiento y las partículas de recubrimiento que ya están unidas a una partícula de PA, evitando la entrada de medios que de otro modo ayudarían en la disgregación de la unidad o el comprimido o la disolución de la partícula de PA recubierta. Por consiguiente, la aglomeración del exceso de material de recubrimiento puede provocar mayores tiempos de disgregación y/o menores velocidades de disolución tras la administración.

No obstante, se ha determinado que los métodos para tamizar el exceso de material de recubrimiento de las partículas de PA recubiertas pueden minimizar la aglomeración del material de recubrimiento y mantener el tiempo de disgregación inicial y/o la velocidad de disolución del producto final. El proceso de tamizado puede ser discontinuo o continuo. Adicionalmente, este proceso de tamizado puede realizarse además o en lugar del proceso de tamizado realizado en partículas de PA en bruto, anteriormente descritas. En algunas realizaciones, los parámetros del proceso de tamizado pueden ser diferentes entre las partículas de PA en bruto sin recubrir y las partículas de PA recubiertas.

En algunas realizaciones, las partículas de PA recubiertas se pueden tamizar para eliminar las partículas de material de recubrimiento que tienen un tamaño de partícula promedio menor que un tamaño de partícula promedio deseado de PA recubierta. En algunas realizaciones, se puede utilizar más de una malla para eliminar determinadas partículas. Por ejemplo, un dispositivo de tamizado puede comprender una serie de dos o más mallas para eliminar partículas de un tamaño determinado de acuerdo con el tamaño de la(s) malla(s). El tamiz puede tener incorporado un sistema de transferencia al vacío para suministrar las partículas a la serie de mallas del dispositivo. Adicionalmente, se pueden incorporar sondas ultrasónicas al dispositivo de tamizado para mejorar el flujo del material y minimizar la obstrucción de la malla durante el procesamiento. Se puede incluir un potenciador del flujo (p. ej., sílice) para promover el movimiento a través del tamiz. Por ejemplo, el material de recubrimiento utilizado para recubrir las partículas de PA puede comprender un potenciador del flujo. En cambio, el material de PA en bruto puede no ser cohesivo y no requerir la ayuda de un potenciador del flujo durante el tamizado. El proceso de tamizado puede ser un proceso discontinuo o un proceso continuo.

En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar utilizando un tamaño de malla de 30 pm a 500 pm, de 50 pm a 450 pm, de 100 pm a 400 pm, de 150 pm a 350 pm o de 200 pm a 300 pm. En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar usando un tamaño de malla inferior a 500 pm, inferior a 450 pm, inferior a 400 pm, inferior a 350 pm, inferior a 300 pm, inferior a 250 pm, inferior a 200 pm, inferior a 150 o inferior a 100 pm. En algunas realizaciones, las partículas de PA en bruto se pueden tamizar usando un tamaño de malla superior a 30 pm, superior a 50 pm, superior a 100 pm, superior a 150 pm, superior a 200 pm, superior a 250 pm, superior a 300 pm, superior a 350 pm o superior a 400 pm.

Una vez tamizadas, las partículas de PA recubiertas se pueden mezclar en una solución/suspensión matriz para formar una suspensión farmacéutica y dosificarse por peso en blísteres preformados para formar alícuotas de suspensión farmacéutica. Una vez dosificados, los blísteres con alícuotas de suspensión farmacéutica se congelan en condiciones bajo cero. Las alícuotas congeladas de la suspensión farmacéutica se mantienen congeladas hasta que estén listas para la liofilización, durante la cual se elimina el disolvente de la suspensión farmacéutica para formar la composición farmacéutica.

La solución/suspensión matriz puede incluir un formador de matriz, un formador de estructura y un disolvente. Por ejemplo, el formador de matriz puede incluir cualquier material soluble o dispersable en agua que sea farmacológicamente aceptable o inerte a las partículas de PA recubiertas funcionalmente. En algunas realizaciones, el formador de matriz puede ser un polipéptido tal como gelatina. La gelatina se puede hidrolizar al menos parcialmente (calentando en agua). Otros materiales formadores de matriz adecuados incluyen, aunque sin limitación, polisacáridos tales como el dextrano hidrolizado, dextrina y alginatos, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y/o goma arábiga. En algunas realizaciones, la cantidad de matriz en una composición farmacéutica final (p. ej., un comprimido que se disgrega por vía oral) puede ser del 1 al 30 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de matriz puede ser inferior al 30 % p/p, inferior al 25 % p/p, inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p, inferior al 10 % p/p, inferior al 5 % p/p o inferior al 3 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de matriz puede ser superior al 1 % p/p, superior al 3 % p/p, superior al 5 % p/p, superior al 10 % p/p, superior al 15 % p/p, superior al 20 % p/p o superior al 25 % p/p.

En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en una solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede ser de aproximadamente el 0,1 al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir del 1,0 al 8,0 % p/p o del 2,0 al 5,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 4,5 % p/p, más del 5,0 % p/p o más del 8,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir menos del 10 % p/p, menos del 8,0 % p/p, menos del 6,0 % p/p, menos del 5,0 % p/p, menos del 4,0 % p/p, menos del 3,0 % p/p, menos del 2,5 % p/p, menos del 2,0 % p/p, menos del 1,5 % p/p o menos del 1,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en una composición farmacéutica puede ser aproximadamente el 3-15 % p/p, aproximadamente 4-10% p/p o aproximadamente 4-7% p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en la composición farmacéutica puede incluir más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 5,0 % p/p, más del 6,0 % p/p, más del 7,0 % p/p, más del 8,0 % p/p, más del 9,0 % p/p, más del 10,0 % p/p, más del 11,0 % p/p, más del 12,0 % p/p, más del 13,0 % p/p o más del 14,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de matriz en la composición farmacéutica puede incluir menos del 15 % p/p, menos del 14,0 % p/p, menos del 13,0 % p/p, menos del 12,0 % p/p, menos del 10,0 % p/p, menos del 9.0 % p/p, menos del 8 % p/p, menos del 7 % p/p, menos del 6 % p/p, menos del 5 % p/p o menos del 4,0 % p/p.

Un formador de estructura, o formador de masa, de la solución/suspensión matriz puede incluir un azúcar. Por ejemplo, los formadores de estructura adecuados incluyen, aunque sin limitación, manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, glicina, ciclodextrina, o combinaciones de las mismas. El formador de estructura se puede utilizar en la liofilización como formador de masa a medida que cristaliza para proporcionar robustez estructural a la forma farmacéutica liofilizada. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la solución/suspensión matriz puede ser de aproximadamente el 0,1 al 10% p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir del 1,0 al 8,0 % p/p o del 2,0 al 5,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 4,5 % p/p, más del 5,0 % p/p o más del 8,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la solución/suspensión matriz o suspensión farmacéutica puede incluir menos del 10 % p/p, menos del 8,0 % p/p, menos del 6,0 % p/p, menos del 5,0 % p/p, menos del 4,0 % p/p, menos del 3,0 % p/p, menos del 2,5 % p/p, menos del 2,0 % p/p, menos del 1,5 % p/p o menos del 1,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en una composición farmacéutica puede ser de aproximadamente el 3-15 % p/p, aproximadamente 4-10 % p/p o aproximadamente 4-7 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la composición farmacéutica puede incluir más del 0,1 % p/p, más del 0,5 % p/p, más del 1,0 % p/p, más del 2,0 % p/p, más del 3,0 % p/p, más del 4,0 % p/p, más del 5,0 % p/p, más del 6,0 % p/p, más del 7,0 % p/p, más del 8,0 % p/p, más del 9,0 % p/p, más del 10,0 % p/p, más del 11,0 % p/p, más del 12,0 % p/p, más del 13,0 % p/p o más del 14,0 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de formador de estructura en la composición farmacéutica puede incluir menos del 15 % p/p, menos del 14,0 % p/p, menos del 13,0 % p/p, menos del 12,0 % p/p, menos del 10.0 % p/p, menos del 9,0 % p/p, menos del 8 % p/p, menos del 7 % p/p, menos del 6 % p/p, menos del 5 % p/p o menos del 4,0 % p/p.

El disolvente de la solución/suspensión matriz y la suspensión farmacéutica puede ser agua, pero la solución de suspensión también puede incluir un codisolvente. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser etanol, alcohol, isopropanol, otros alcanoles inferiores, agua (p. ej., agua purificada), o combinaciones de las mismas. Por ejemplo, un disolvente y/o codisolvente adecuado puede ser un alcohol, como alcohol ferc-butílico. En algunas realizaciones, el resto de la suspensión farmacéutica es el disolvente (es decir, c. s. 100 %).

La solución/suspensión matriz y la suspensión farmacéutica también pueden contener agentes o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Dichos agentes o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, sin limitación, azúcares, sales inorgánicas, tales como cloruro de sodio y silicatos de aluminio, almidones modificados, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores de pH, edulcorantes, agentes enmascarantes del sabor y combinaciones de los mismos. Los agentes colorantes adecuados pueden incluir óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y tintes FD & C tales como azul FD & C n.°2 y rojo FD & C n.°40, y combinaciones de los mismos. Los agentes aromatizantes adecuados pueden incluir aroma de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de estos. Los modificadores de pH adecuados pueden incluir ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico, hidróxido de sodio (p. ej., solución de hidróxido de sodio al 3 % p/p) y combinaciones de los mismos. Los edulcorantes adecuados pueden incluir aspartamo, acesulfamo K y taumatina, y combinaciones de los mismos. Los agentes enmascarantes del sabor adecuados pueden incluir bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados, y combinaciones de los mismos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente cantidades adecuadas de estos diversos excipientes adicionales si lo desea.

La Figura 4 proporciona un diagrama de flujo de acuerdo con algunas realizaciones de un proceso de mezclado para preparar composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En la etapa 402, las partículas de PA se combinan con uno o más materiales de recubrimiento y la combinación se expone a energía mecánica y/o térmica para producir una mezcla ordenada de partículas de PA que comprende una capa diferenciada de uno o más materiales de recubrimiento (es decir, partículas de PA que comprenden una primera capa de recubrimiento). Por ejemplo, la Figura 1A muestra una partícula de PA que comprende una capa diferenciada de partículas de material de recubrimiento.

En la etapa 404, se puede aplicar energía mecánica y/o térmica a las partículas de PA recubiertas para deformar uno o más componentes deformables del material de recubrimiento a la superficie de la partícula de Pa . Esta etapa del proceso puede formar partículas de PA que comprenden una película continua que rodea las partículas de PA. Esto se muestra en la Figura 1B, Figura 1C y/o Figura 3.

En la etapa 406, las partículas de PA recubiertas se combinan con sílice para formar partículas de PA recubiertas que comprenden al menos un primer recubrimiento de material de recubrimiento funcional y un segundo recubrimiento de sílice. En algunas realizaciones, se puede aplicar energía mecánica y/o térmica para hacer que las partículas de sílice se adhieran y/o se incrusten en la primera capa de las partículas de PA recubiertas.

En la etapa 408, las partículas de PA recubiertas se tamizan para eliminar cualquier exceso de material de recubrimiento como se ha analizado en detalle anteriormente. Por ejemplo, la Figura 3 muestra una imagen de MEB de la partícula de PA recubierta 312 y el exceso de material de recubrimiento 314.

En la etapa 410, las partículas de PA recubiertas tamizadas se mezclan en una solución/suspensión matriz para formar una suspensión farmacéutica para dosificar en moldes preformados. En algunas realizaciones, la suspensión farmacéutica se puede dosificar en blísteres, liofilizarse para eliminar el disolvente a fin de formar composiciones farmacéuticas, y sellarse en blísteres para protección. Este proceso de suspensión y dosificación se trata en detalle en los documentos GB 1548022, US 4371516, US 4305502, GB 211423 y US 4758598.

La proporción de recubrimiento (es decir, la cantidad de materiales de recubrimiento con respecto a la cantidad de PA sin recubrimiento) se puede optimizar para minimizar y/o evitar la aglomeración del exceso de materiales de recubrimiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la proporción de recubrimiento puede variar del 5-85 % o 10-150% p/p de materiales de recubrimiento hasta el 15-95% o 50-90 % p/p de PA sin recubrimiento. En algunas realizaciones, la cantidad de materiales de recubrimiento puede ser inferior al 80 % p/p, inferior al 70 % p/p, inferior al 60 % p/p, inferior al 50 % p/p, inferior al 40 % p/p, inferior al 30 % p/p, inferior al 20 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de materiales de recubrimiento puede ser superior al 5 % p/p, superior al 10 % p/p, superior al 20 % p/p, superior al 30 % p/p, superior al 40 % p/p, superior al 50 % p/p, superior al 60 % p/p o superior al 70 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de PA sin recubrimiento puede ser inferior al 95 % p/p, inferior al 85 % p/p, inferior al 75 % p/p, inferior al 65 % p/p, inferior al 55 % p/p, inferior al 45 % p/p, inferior al 35 % p/p o inferior al 25 % p/p. En algunas realizaciones, la cantidad de PA sin recubrimiento puede ser superior al 20 % p/p, superior al 30 % p/p, superior al 40 % p/p, superior al 50 % p/p, superior al 60 % p/p, superior al 70 % p/p, superior al 80 % p/p o superior al 90 % p/p.

La proporción posológica (es decir, la cantidad de PA recubierto con respecto a la cantidad de solución/suspensión matriz que comprende todos los excipientes) puede optimizarse para minimizar y/o prevenir la aglomeración del exceso de materiales de recubrimiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la proporción posológica puede variar del 5-60 % p/p de PA recubierto hasta el 40-95 % p/p de solución/suspensión matriz. En algunas realizaciones, la proporción posológica puede incluir menos del 60 % p/p, menos del 50 % p/p, menos del 40 % p/p, menos del 30 % p/p, menos del 20 % p/p, o menos del 10 % p/p de PA recubierto. En algunas realizaciones, la proporción posológica puede incluir más del 5 % p/p, más del 10 % p/p, más del 20 % p/p, más del 30 % p/p, más del 40 % p/p o más del 50 % p/p de PA recubierto. En algunas realizaciones, la proporción posológica puede incluir menos del 95 % p/p, menos del 90 % p/p, menos del 80 % p/p, menos del 70 % p/p, menos del 60 % p/p o menos del 50 % p/p de solución/suspensión matriz. En algunas realizaciones, la proporción posológica puede incluir más del 40 % p/p, más del 50 % p/p, más del 60 % p/p, más del 70 % p/p, más del 80 % p/p o más del 90 % p/p de solución/suspensión matriz.

Ejemplos

Se realizaron varias pruebas para evaluar la efectividad de eliminar el exceso de material de recubrimiento de las partículas de PA recubiertas mediante tamizado y para optimizar las proporciones de recubrimiento y posológica. Se midieron los tiempos de disgregación de composiciones farmacéuticas que contenían diversas partículas de PA recubiertas en diversas condiciones para estudiar el efecto del tamizado del exceso de material de recubrimiento. Puede ser razonable suponer que la eliminación del exceso de material de recubrimiento puede minimizar la aglomeración del material de recubrimiento. La optimización de las proporciones de recubrimiento y posológica también puede ayudar a minimizar la aglomeración del material de recubrimiento. A su vez, la minimización de la cantidad de aglomeración puede ayudar a mantener los tiempos de disgregación deseados y/o las velocidades de disolución de la composición farmacéutica y las partículas de PA recubiertas. Por consiguiente, el tiempo de disgregación se utiliza como métrica para evaluar la cantidad de aglomeración en los siguientes ejemplos. En algunas realizaciones, los datos de disgregación acelerada a 50 °C pueden ser indicativos de la presencia de un exceso de material de recubrimiento sin tamizar.

Adicionalmente, se proporciona información sobre la proporción de recubrimiento y la proporción posológica para los ejemplos siguientes. La proporción de recubrimiento se refiere a la cantidad de materiales de recubrimiento con respecto a la cantidad de PA sin recubrimiento. La proporción posológica se refiere a la cantidad de PA recubierto con respecto a la solución/suspensión matriz que comprende todos los excipientes.

Ejemplo 1:se recubrió ibuprofeno con cera de carnauba con una proporción de recubrimiento de 26:74. Se utilizó una proporción posológica de 40:60 para producir comprimidos liofilizados. Se probaron cuatro lotes separados de comprimidos: los lotes 1-3 durante un período de 2 meses y el lote 4 durante un período de 6 meses. Cada uno de estos lotes de comprimidos se probó en condiciones de estabilidad del ICH (Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano) de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR, y se tomaron muestras al mes y a los dos meses para los lotes 1, 2 y 3. Adicionalmente, se expuso cada lote a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados tanto a las dos semanas como a las cuatro semanas para cada estudio. La Tabla 1 que se presenta a continuación proporciona los datos del tiempo de disgregación para los lotes 1-3 del estudio de dos meses de ibuprofeno recubierto.

�� El PA recubierto para el lote 2 estaba tamizado deficientemente después del recubrimiento de PA. El examen microscópico (Figura 5B) del PA recubierto tamizado mostró la presencia de una cantidad excesiva de material de recubrimiento sin unir. También demostró que las partículas de PA estaban recubiertas deficientemente. Como se muestra en la primera última columna de la Tabla 1, este lote mostró un tiempo de disgregación significativamente más largo en las condiciones de prueba de estabilidad de 40 °C/75 % de HR después de dos meses. (El tiempo de disgregación inicial fue de menos de dos segundos, y el tiempo de disgregación a los dos meses fue de casi 15 segundos). Por consiguiente, este resultado apoya la hipótesis de que la presencia de una cantidad excesiva de material de recubrimiento sin unir en el producto farmacéutico es responsable de un tiempo de disgregación prolongado en el tiempo (a medida que el producto farmacéutico envejece) debido a la aglomeración del material de recubrimiento sin unir durante el almacenamiento.

En cambio, el PA recubierto para el lote 3 se tamizó bien después del recubrimiento de PA. El examen microscópico (Figura 5C) del PA recubierto tamizado mostró que las partículas de PA estaban bien recubiertas ya que hay ausencia de material de recubrimiento sin unir. El tiempo de disgregación de las muestras de este lote cambió muy poco durante el período de dos meses para cualquiera de las condiciones de estabilidad del ICH. (El tiempo de disgregación a lo largo del estudio de dos meses fluctuó entre aproximadamente un segundo y aproximadamente tres segundos). Esto apoya la hipótesis de que la minimización de la presencia de exceso de material de recubrimiento sin unir mediante tamizado, por ejemplo, ayudará a prevenir la aglomeración del material de recubrimiento en el producto farmacéutico cuando se almacene, particularmente a temperaturas más altas a lo largo del tiempo.

El PA recubierto para el lote 1 se tamizó después del recubrimiento del PA. El lote 1 presentó un tiempo de disgregación similar de menos de 2 segundos en comparación con los lotes 2 y 3 para los puntos de datos de tiempo iniciales. No obstante, en las condiciones de prueba de estabilidad de 40 °C/75 % de HR después de dos meses, el tiempo de disgregación aumentó a aproximadamente 7 segundos o menos. Al almacenarse durante 4 semanas a 50 °C, el tiempo de disgregación aumentó a aproximadamente 10 segundos o menos. Esto sugiere que el proceso de tamizado de este lote no eliminó suficientemente el exceso de material de recubrimiento, de ahí la presencia de material de recubrimiento residual sin unir. El lote 2 tuvo aún más material de recubrimiento sin unir y aglomeración durante el almacenamiento en mayor medida que el lote 1. El examen microscópico (Figura 5A) del PA recubierto tamizado mostró que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con una cantidad residual de material de recubrimiento sin unir presente.

La Tabla 2 que se presenta a continuación muestra los datos del tiempo de disgregación para el estudio de seis meses del PA ibuprofeno recubierto (es decir, lote 4).

El PA recubierto para el lote 4 se tamizó después del recubrimiento del PA. El lote 4 de la Tabla 2 no mostró muchos cambios en el tiempo de disgregación durante el estudio de seis meses. El tiempo de disgregación inicial del lote 4 fue de aproximadamente cinco segundos, y el tiempo de disgregación final de las muestras a 25 °C/60 % de HR fue de aproximadamente dos segundos; las muestras de 30 °C/65 % de HR aproximadamente dos segundos, y las muestras de 40 °C/75 % de HR aproximadamente dos segundos. No obstante, se observó un aumento cuando se almacenó a 50 °C. Dado que no se observó ningún aumento en los comprimidos almacenados a temperaturas de 40 °C o menores, esto indica que el tamizado ha eliminado la mayor parte del exceso de material de recubrimiento sin unir, pero con una cantidad suficiente de residuos que se aglomeran cuando los comprimidos se colocaron a 50 °C. El examen microscópico (Figura 5D) mostró que el PA recubierto tamizado mostró que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con una cantidad residual de material de recubrimiento sin unir presente.

Ejemplo 2:se recubrió ibuprofeno con cera Sasol (sintética) con una proporción de recubrimiento teórica de 26:74. El PA recubierto se tamizó después del recubrimiento. Se utilizó una proporción posológica de 40:60 para producir comprimidos liofilizados y se probó durante dos meses. La concentración de PA ibuprofeno fue de 200 mg. Cada lote se probó en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, las muestras se expusieron a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados a las dos semanas y a las cuatro semanas durante el estudio. La Tabla 3 que se presenta a continuación proporciona los datos del tiempo de disgregación para el estudio de dos meses de proporción posológica de 40:60 de ibuprofeno recubierto. El examen microscópico (Figura 5E) del PA recubierto tamizado mostró que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con una pequeña cantidad de material de recubrimiento sin unir.

T l . r l r r i n l i 4 : n n r i n i r f n : 2 m

El lote 5 de la Tabla 3 no muestra ningún cambio sustancial en el tiempo de disgregación durante los dos meses del estudio, ni en condiciones aceleradas de 50 °C. En concreto, el tiempo de disgregación inicial del lote 5 fue de aproximadamente tres segundos, y el tiempo de disgregación fue de dos meses para las tres condiciones de estabilidad del ICH (25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR) fue de aproximadamente cuatro segundos. El tiempo de disgregación para la condición acelerada a 50 °C a las dos semanas fue de aproximadamente tres segundos y a las 4 semanas fue de aproximadamente cuatro segundos. Según los datos de 50 °C, puede quedar presente una pequeña cantidad residual de exceso de material de recubrimiento sin unir. Si es así, esta pequeña cantidad de exceso de material de recubrimiento sin unir no provoca una cantidad significativa de aglomeración durante el almacenamiento, ya que el tiempo de disgregación no aumenta mucho, en caso de hacerlo. Esto es comparable al lote 3 del Ejemplo 1, donde se usó una cera diferente. Estos 2 ejemplos demuestran que si el exceso de material de recubrimiento sin unir se elimina eficazmente mediante tamizado, se puede minimizar o evitar la aglomeración del material de recubrimiento en el producto farmacéutico durante el almacenamiento, en particular, a temperaturas más altas y tras un período de almacenamiento prolongado.

Ejemplo 3:se recubrió ibuprofeno con cera Sasol (sintética) con una proporción de recubrimiento teórica de 26:74. Después del recubrimiento, se tamizó el PA recubierto. Se utilizó una proporción posológica de 50:50 para producir comprimidos liofilizados y se probó durante tres meses. La concentración de ibuprofeno fue de 200 mg. Como se ha descrito anteriormente en los Ejemplos 1 y 2, cada lote se probó en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Las muestras se expusieron a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados a las dos semanas y a las cuatro semanas durante cada estudio. La Tabla 4, a continuación, proporciona datos para el estudio de tres meses de ibuprofeno recubierto de cera Sasol 50:50. El examen microscópico (Figura 5F) del PA recubierto tamizado para el lote 6 mostró que las partículas de PA estaban bien recubiertas y con algo de material de recubrimiento sin unir.

Ni el lote 6 ni el lote 7 mostraron cambios significativos en el tiempo de disgregación en el transcurso del estudio de tres meses. En concreto, el tiempo de disgregación inicial de las muestras del lote 6 fue de aproximadamente un segundo, y el tiempo de disgregación final de tres meses para cada una de las tres condiciones de estabilidad del ICH (25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR) fue de aproximadamente dos segundos. El tiempo de disgregación tanto para la condición acelerada de 50 °C de dos semanas como de cuatro semanas para el lote 6 fue de aproximadamente dos segundos.

El tiempo de disgregación inicial para las muestras del lote 7 fue de aproximadamente dos segundos, y el tiempo de disgregación final de tres meses para las condiciones de estabilidad de ICH de 25 °C/60 % y 30 °C/65 % fue de aproximadamente dos segundos. El tiempo de disgregación final de tres meses para la condición de estabilidad del<i>C<h>a 40 °C/75 % fue de aproximadamente tres segundos. El tiempo de disgregación tanto para la condición acelerada de 50 °C de dos semanas como de cuatro semanas fue de aproximadamente cinco segundos. Una proporción de recubrimiento alta de 50:50 puede aumentar la cantidad de exceso de material de recubrimiento sin unir cuando se deja sin tamizar. Aunque ambos lotes utilizaron una proporción posológica más alta de 50:50, lo que significa una alta carga del PA recubierto y cualquier exceso de material de recubrimiento sin unir, estos datos infirieron que el proceso de tamizado del PA recubierto ha sido eficaz para eliminar el exceso de materiales de recubrimiento sin unir para minimizar la aglomeración.

Ejemplo 4:se recubrió paracetamol (APAP) con cera de carnauba en una proporción de recubrimiento teórica de 26:74. Para estos lotes, el tamizado se realizó manualmente. Se utilizaron proporciones posológicas de 50:50 y 40:60 para producir comprimidos liofilizados. La concentración de APAP fue de 325 mg. Cada lote se probó en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Las muestras también se expusieron a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados a las dos semanas de cada estudio. La Tabla 5, a continuación, proporciona datos para el estudio de un mes de APAP recubierto de cera de carnauba. Como se muestra a continuación, todos los lotes mostraron un aumento significativo en el tiempo de disgregación para las condiciones de estabilidad de 40 °C/75 % HR al mes. El examen microscópico del PA recubierto tamizado manualmente mostró que para el lote 8 (Figura 5G), el recubrimiento de partículas de PA fue de deficiente a moderado; para los lotes 9 y 10 (Figuras 5H y 5I), el recubrimiento fue muy deficiente. Un recubrimiento deficiente se debe a la presencia de exceso de material de recubrimiento sin unir como resultado de un tamizado deficiente que se llevó a cabo manualmente en lugar de utilizarse un tamizador.

Tabla 5. Cera de carnauba Concentración de APAP: 325 m

El tiempo de disgregación inicial de las muestras de cada lote fue de aproximadamente dos a cuatro segundos. Ninguno de los lotes experimentó muchos cambios en el tiempo de disgregación para las condiciones de estabilidad de 25 °C/60 % de HR y 30 °C/65 % de HR cuando se probaron después de un mes. El tiempo de disgregación de los tres lotes en la condición acelerada de 50 °C durante dos semanas fue superior a dos minutos. Tal como se ha mencionado anteriormente, los tres lotes también mostraron un aumento significativo en el tiempo de disgregación después de un mes en condiciones de estabilidad de 40 °C/75 % de HR, de más de dos minutos. Esto puede explicarse por la presencia de un exceso de materiales de recubrimiento de cera sin unir, que se aglomeró durante el almacenamiento de los productos farmacéuticos.

Ejemplo 5:se recubrió APAP con cera Sasol (sintética) en una proporción de recubrimiento teórica de 26:74 y se tamizó. Una proporción posológica de 50:50 para producir comprimidos liofilizados. La concentración de APAP fue de 325 mg. Las condiciones de prueba fueron idénticas a las descritas anteriormente en el Ejemplo 4. Concretamente, el lote se probó en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. La muestra se expuso a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados en dos semanas. La Tabla 6, a continuación, proporciona datos para el estudio de un mes de APAP recubierto de cera Sasol (sintético). Como se muestra a continuación, el lote 11 no mostró un cambio significativo en el tiempo de disgregación para ninguna de las condiciones de prueba. El examen microscópico (Figura 5J) del PA recubierto tamizado muestra que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con material de recubrimiento sin unir presente.

Tabla 6. Cera Sasol Concentración de APAP: 325 m

El tiempo de disgregación inicial del lote 11 fue inferior a dos segundos. Se produjeron pocos cambios en el tiempo de disgregación cuando se probaron al mes para las tres condiciones de estabilidad (25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR). El tiempo de disgregación en la condición acelerada de 50 °C durante dos semanas fue superior a dos minutos. Dado que no se observó ningún aumento en los comprimidos almacenados a temperaturas de 40 °C o menores, esto indica que el tamizado ha eliminado la mayor parte del exceso de material de recubrimiento sin unir, pero con una cantidad suficiente de residuos que se aglomeran cuando los comprimidos se colocaron a 50 °C. La cera Sasol también tiene un punto de fusión/ablandamiento más alto, lo que puede ocurrir a temperaturas de almacenamiento más altas (p. ej., 50 °C).

Ejemplo 6:se recubrió APAP con cera Sasol (sintética) en una proporción de recubrimiento teórica de 24:76 y se tamizó. Se utilizó una proporción posológica de 50:50 para producir comprimidos liofilizados y se estudió durante un período de tres meses y seis meses. (El lote 11 del ejemplo 5 se amplió de 1 mes a 3 meses para este ejemplo). La concentración de APAP para todas las muestras fue de 325 mg. Cada lote se probó en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de Hr , 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, las muestras de cada lote se expusieron a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados a las dos semanas de cada estudio. La Tabla 7 que se presenta a continuación proporciona los datos del tiempo de disgregación para el estudio de tres meses (lote 11) y el estudio de seis meses (lote 12) con una proporción posológica de 50:50 de APAP recubierto. Al igual que el lote 11, el examen microscópico del PA recubierto tamizado del lote 12 (Figura 5K) mostró que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con material de recubrimiento sin unir.

El lote 12 no mostró cambios sustanciales durante el estudio de tres meses con las condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, de 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. En concreto, el tiempo de disgregación inicial fue de aproximadamente dos segundos, y el tiempo de disgregación final de tres meses para las muestras de 25 °C/60 % de HR fue de aproximadamente cuatro segundos, y el tiempo de disgregación final para las muestras de 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR fue de aproximadamente tres segundos. No obstante, los datos acelerados a 50 °C durante dos semanas mostraron un cambio significativo en el tiempo de disgregación (más de dos minutos). Como se indicó en el Ejemplo 5, la cera Sasal tiene una temperatura de fusión/ablandamiento más alta. Dado que no se observó ningún aumento en los comprimidos almacenados a temperaturas de 40 °C o menores, este punto de fusión/reblandecimiento relativamente alto respalda la observación microscópica de que el exceso de material de recubrimiento sin unir se aglomeró cuando se almacenó a 50 °C, pero no se aglomeró en la misma medida cuando los comprimidos se almacenaron a 40 °C/75 % de HR.

El lote 13 se comportó de manera similar al lote 12 y no mostró cambios sustanciales en el tiempo de disgregación en el transcurso del estudio de seis meses. El tiempo de disgregación inicial de las muestras del lote 13 fue de aproximadamente un segundo. El tiempo de disgregación final a los seis meses para las muestras de 25 °C/60 % de HR y 30 °C/65 % de HR fue de aproximadamente dos segundos, y el tiempo de disgregación final a los seis meses para las muestras de 40 °C/75 % de HR fue de aproximadamente tres segundos. Adicionalmente, los datos acelerados a 50 °C durante dos semanas arrojaron un tiempo de disgregación de más de dos minutos.

Comparando la observación de los lotes 12 y 13 con los lotes 5-7 de los Ejemplos 3 y 4, ambos ejemplos mostraron tiempos de disgregación similares para muestras almacenadas a 25 °C/60 %, 30 °C/65 % y 40 °C/75 %. No obstante, se observó una diferencia en el tiempo de disgregación para las muestras almacenadas a 50 °C. Después de almacenar los comprimidos durante 2 semanas a 50 °C, para los lotes 12 y 13, los tiempos de disgregación fueron superiores a 2 minutos. Por el contrario, los tiempos de disgregación fueron de 2 a 4 segundos. Esta diferencia indica que hubo una menor cantidad de exceso de material de recubrimiento sin unir en los lotes 5-7 en comparación con los lotes 11-12. Si bien esta diferencia no provocó la aglomeración del material de recubrimiento a una temperatura de almacenamiento inferior a 25 °C, 30 °C y 40 °C, es suficiente marcar la diferencia a 50 °C debido a las mayores temperaturas de fusión/ablandamiento de la cera Sasol.

Ejemplo 7:se recubrió APAP con cera Sasol (sintética) en una proporción de recubrimiento teórica de 26:74 y se tamizó. Se utilizó una proporción posológica de 40:60 para producir comprimidos liofilizados y se estudió durante un período de dos meses. La concentración de APAP para todas las muestras fue de 325 mg. Las muestras se probaron en condiciones de estabilidad del ICH de 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, las muestras de cada lote se expusieron a una condición de estrés de 50 °C para proporcionar datos acelerados a las dos y cuatro semanas del estudio. La Tabla 8 que se presenta a continuación proporciona los datos del tiempo de disgregación para este estudio. De manera similar a los lotes 12 y 13, el examen microscópico del PA recubierto tamizado del lote 14 (Figura 5L) mostró que las partículas de PA estaban moderadamente bien recubiertas con una cantidad residual de material de recubrimiento sin unir.

T l . r l r r i n l i 4 : n n r i n APAP: 2 m

El lote 14 no mostró cambios en el tiempo de disgregación en el transcurso del estudio de dos meses ni en los datos acelerados. El tiempo de disgregación inicial de las muestras del lote 14 fue de aproximadamente tres segundos. El tiempo final de disgregación de dos meses para las tres condiciones de estabilidad del ICH fue de aproximadamente dos segundos. Adicionalmente, el tiempo de disgregación de los datos acelerados a 50 °C de dos semanas fue de aproximadamente tres segundos, y el tiempo de disgregación de los datos acelerados a 50 °C de cuatro semanas fue de aproximadamente dos segundos. Comparando esto con el lote 11 del ejemplo 5 y el lote 12 del ejemplo 6 que usaron una proporción posológica de 50:50, este ejemplo muestra que al reducirse la proporción posológica a 40:60, puede reducirse la cantidad de exceso residual de material de recubrimiento sin unir del PA recubierto tamizado y minimizarse la aglomeración del exceso de cera durante el almacenamiento, particularmente a temperaturas más altas a lo largo del tiempo.

Ejemplo 8:se recubrió ibuprofeno con cera de carnauba en una proporción de recubrimiento teórica de 22,5:77,5 y 30:70. Se utilizó una proporción posológica de 30:70 para producir comprimidos liofilizados y estudiarlos durante un período de 2 meses. La concentración de ibuprofeno es de 200 mg. Los lotes se almacenaron en una estufa a 40 °C. Se probó el tiempo de disgregación de los comprimidos en los puntos temporales inicial, día 25 y 2 meses. La Tabla 9 que se presenta a continuación proporciona los tiempos de disgregación para el estudio. Examen microscópico del PA recubierto sin tamizar (Figuras 5M y 5O) y del PA recubierto tamizado (Figuras 5N y 5P). Las partículas de PA estaban bien recubiertas. Las muestras tamizadas no tienen material de recubrimiento sin unir.

T l . r rn r r i n l i :7 n nr i n i r f n : 2 m

Los lotes 15-18 muestran que usando una proporción posológica de 30:70 para PA recubierto, ya sea sin tamizar (lotes 15 y 17) o tamizado (lotes 16 y 18), los tiempos de disgregación de los comprimidos almacenados a 40 °C no han aumentado con el tiempo. Esto apoya la hipótesis de que al reducirse la proporción posológica; tal como hasta 30:70, la cantidad de exceso de cera sin unir se reduce suficientemente a un nivel que pueda minimizar la aglomeración del exceso de material sin unir cuando se almacena a temperaturas más altas a lo largo del tiempo.

El resumen general de los resultados de los ejemplos anteriores se presenta en la Tabla 10.

La descripción anterior, con un fin explicativo, se ha descrito con referencia a realizaciones específicas. No obstante, los comentarios ilustrativos anteriores no pretenden ser exhaustivos ni limitar la invención a las formas precisas divulgadas. Son posibles muchas modificaciones y variaciones a la vista de las enseñanzas anteriores. Se han elegido y descrito con el fin de explicar mejor los principios de las técnicas y sus aplicaciones prácticas. De este modo, otros expertos en la materia pueden utilizar mejor las técnicas y diversas realizaciones con diversas modificaciones que sean adecuadas para el uso particular contemplado.

Aunque la divulgación y los ejemplos se han descrito completamente con referencia a las figuras adjuntas, cabe señalar que diversos cambios y modificaciones resultarán evidentes para los expertos en la materia. Debe entenderse que dichos cambios y modificaciones están incluidos dentro del alcance de la divulgación y los ejemplos tal como se definen en las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende:

recubrir partículas de PA con un material de recubrimiento para formar partículas de PA recubiertas, en donde el material de recubrimiento comprende uno o más componentes deformables;

aplicar tensión mecánica a las partículas de PA recubiertas para deformar uno o más componentes deformables; recubrir las partículas de PA recubiertas con sílice;

aplicar tensión mecánica para al menos una de adherir, incrustar parcialmente o incrustar la sílice en las partículas de PA recubiertas;

tamizar las partículas de PA recubiertas para eliminar el exceso de material de recubrimiento, en donde el exceso de material de recubrimiento comprende material de recubrimiento sin unir a una partícula de PA recubierta; mezclar las partículas de PA recubiertas en una solución/suspensión matriz para formar una suspensión farmacéutica; y

dosificar la suspensión farmacéutica en un molde.

2. El método de la reivindicación 1, en donde una proporción posológica utilizada para combinar las partículas de PA recubiertas con la solución/suspensión matriz comprende el 5-60 % p/p de partículas de PA recubiertas y el 40-96 % p/p de solución/suspensión matriz.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde una proporción de recubrimiento utilizada para combinar las partículas de PA con el material de recubrimiento comprende el 5-85 % p/p de material de recubrimiento y el 15-95 % p/p de partículas de PA sin recubrir.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende congelar la suspensión dosificada en condiciones bajo cero y liofilizarla para formar una composición farmacéutica liofilizada.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además tamizar partículas de PA no recubiertas.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende hacer pasar las partículas de PA recubiertas a través de un dispositivo que comprende dos o más tamices.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende tamizar las partículas de PA recubiertas hasta un tamaño de partícula promedio de 75 pm o mayor.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el tamizado de las partículas de PA recubiertas comprende tamizar las partículas de PA recubiertas hasta un tamaño de partícula promedio de 200 pm o menor.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde las partículas de PA comprenden uno o más de antiinflamatorios, analgésicos, antipsicóticos, antieméticos, laxantes, antidiarreicos, antihistamínicos o antidepresivos.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el material de recubrimiento comprende sílice como uno o más de un recubrimiento protector o un potenciador del flujo.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el uno o más componentes deformables del material de recubrimiento comprende una cera, en donde la cera comprende opcionalmente una o más de cera de carnauba, cera de candelilla o cera sintética.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la solución/suspensión matriz comprende un formador de matriz y un formador de estructura.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el formador de matriz comprende uno o más de un material hidrosoluble, un material dispersable en agua, un polipéptido, un polisacárido, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y goma arábiga.

14. El método de la reivindicación 12 o 13, en donde el formador de matriz comprende un polipéptido, en donde el polipéptido comprende preferentemente gelatina.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde el formador de estructura comprende uno o más de manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y ciclodextrina, en donde el formador de estructura comprende preferentemente manitol.