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ES2961549T3 - Composiciones orales de gliptina y método de preparación de las mismas - Google Patents

Composiciones orales de gliptina y método de preparación de las mismas Download PDF

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ES2961549T3
ES2961549T3 ES20790187T ES20790187T ES2961549T3 ES 2961549 T3 ES2961549 T3 ES 2961549T3 ES 20790187 T ES20790187 T ES 20790187T ES 20790187 T ES20790187 T ES 20790187T ES 2961549 T3 ES2961549 T3 ES 2961549T3
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ES
Spain
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gliptin
acid
sodium
composition
Prior art date
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ES20790187T
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English (en)
Inventor
Ioannis Psarrakis
Konstantinos Lioumis
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Authenda Pharmaceuticals Ag
Original Assignee
Authenda Pharmaceuticals Ag
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Publication date
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Abstract

Se describe una composición de gliptina oral líquida acuosa que comprende una gliptina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente edulcorante artificial sin alcohol de azúcar, teniendo la solución un contenido de alcohol de azúcar de menos del 25 % p/v. La composición tiene un sabor y una estabilidad mejorados en comparación con las composiciones conocidas. También se describe un método que comprende las etapas de calentar 80 - 95 % v/v del agua a 40 - 65 °C, mezclar el antioxidante y, si está presente, el agente quelante y el agente tampón, opcionalmente, enfriar hasta 25 - 65 °C. 35°C, mezclando edulcorante y, si está presente, agente conservante y, opcionalmente, agente de ajuste del pH o una porción del agente de ajuste del pH, mezclando la gliptina, si es necesario, ajuste el pH al valor previsto mediante la adición de un agente de ajuste del pH. , mezclar el agente espesante, opcionalmente en forma de solución del agente espesante en un codisolvente, homogeneizando la mezcla obtenida, mezclando, si está presente, el agente humectante, si es necesario, ajustar el volumen final añadiendo del resto de el agua, opcionalmente filtrar a través de un tamiz de 10 μm y verter en un recipiente adecuado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones orales de gliptina y método de preparación de las mismas
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a una solución oral de gliptina y a un método para su preparación.
Las gliptinas son enzimas que catalizan la inactivación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y se conocen como inhibidores de la DPP-IV. Su acción enzimática consiste en la inhibición competitiva de la enzima DPP-IV, aumentando así la concentración endógena de GLP-1, lo que aumenta aún más la secreción de insulina y mejora el perfil glucémico de los pacientes con diabetes.
En la actualidad, gliptinas tales como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, teneligliptina, alogliptina y linagliptina están disponibles como formas de dosificación convencionales en comprimidos. Sin embargo, las composiciones líquidas orales permiten un mejor cumplimiento por parte del paciente y ofrecen ventajas tales como una biodisponibilidad más reproducible, una absorción rápida desde el tracto gastrointestinal y la opción de un régimen de dosificación flexible basado en el peso corporal o la superficie corporal.
Como las gliptinas generalmente tienen un sabor amargo, cualquier formulación oral líquida debe poder enmascarar suficientemente el sabor para que resulte agradable. Una solución para enmascarar el sabor de las gliptinas se ha propuesto en el documento WO2015/044880, que describe una solución acuosa con una cantidad significativa de alcohol de azúcar, por ejemplo, 45 % p/v de xilitol u otros alcoholes de azúcar. Sin embargo, la formulación del documento WO2015/044880 parece seguir teniendo un regusto amargo; todavía no se ha obtenido ninguna autorización de comercialización para una formulación oral de gliptina.
En el documento EP1532149 se describe una composición acuosa que comprende una xantina sustituida como inhibidor de la DPP-IV e hidroxipropilcelulosa como espesante. Esta composición está prevista como suspensión para administración intravenosa o como composición sólida en forma de comprimidos recubiertos, cápsulas en polvo para administración oral o como supositorio para administración anal. En el documento EP1532149 no se contempla una solución oral líquida que comprenda gliptina y no se abordan los problemas concomitantes de sabor amargo. El documento EP1354882 describe un inhibidor de la DPP-IV que puede formularse en una formulación oral tal como un jarabe que comprende agua, azúcar, sorbitol, fructosa, glucosa, aceite, un antiséptico y un aroma.
El documento EP1828192 describe una formulación oral que comprende un inhibidor de la DPP-IV sin gliptina, ácido cítrico, hidróxido de sodio y un agente aromatizante.
El documento WO2015/071859 describe una formulación oral que comprende un inhibidor de la DPP-IV que se desintegra en 3 minutos tras la administración oral.
El documento WO2007/078726 describe una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP-IV y 25 - 94 % en peso de clorhidrato de metformina.
Se desean formulaciones de gliptinas en solución oral mejoradas, con un enmascaramiento del sabor y una estabilidad aceptables.
Descripción detallada
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que es posible obtener, de manera ventajosa, una composición líquida acuosa de gliptina sin el regusto amargo posterior cuando la composición presenta un contenido de alcohol de azúcar inferior al 25 % p/v y comprende gliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar. Por lo tanto, la invención proporciona dicha composición líquida acuosa de gliptina, tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Como se explicará con más detalle a continuación, se ha descubierto, sorprendentemente, que la presencia de alcoholes de azúcar, en particular por encima del 25 % p/v, tiene un efecto negativo sobre el sabor. Además, se ha descubierto, sorprendentemente, que la presencia de un espesante mejora aún más el enmascaramiento del sabor, al tiempo que mejora la estabilidad. El término "espesante" o "agente espesante", tal como se utiliza indistintamente en el presente documento, significa un excipiente farmacéuticamente aceptable que aumenta la viscosidad de una composición líquida.
El término "alcohol de azúcar" es bien conocido en la técnica y se refiere a carbohidratos que tienen al menos 3 átomos de carbono consecutivos, con cada átomo de carbono unido covalentemente a un grupo hidroxilo, con la fórmula general HOCH2(CHOH)nCH2OH, y se clasifican como polioles. El alcohol de azúcar más simple es el etilenglicol, donde n en la fórmula es 0. Los alcoholes de azúcar se utilizan a menudo en medicina como espesantes o edulcorantes o una combinación de los mismos. Ejemplos de alcoholes de azúcar incluyen xilitol, manitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, manitol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotritol, maltotetraitol y poliglicitol.
El término "acuoso" significa que más del 50 % v/v del disolvente es agua, preferiblemente más del 80 % v/v, más preferiblemente más del 90 % v/v e incluso más preferiblemente más del 95 % v/v. Si se desea, puede utilizarse un codisolvente. Sin embargo, preferiblemente la composición no contiene codisolventes.
La gliptina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, teneligliptina, alogliptina, linagliptina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. El término gliptina o cualquiera de las gliptinas mencionadas en el presente documento abarca las sales y ésteres aceptables de las mismas. La gliptina comprende preferiblemente sitagliptina.
Las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o un ácido orgánico seleccionado del grupo que comprende ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bisulfónico, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucurónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido antranílico, ácido mesilílico, ácido salicílico, ácido phidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido pantoténico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfanílico, ácido ciclohexilaminosulfónico, ácido esteárico, ácido algínico, ácido salicílico, ácido galactárico y ácido galacturónico. La sitagliptina se presenta preferiblemente en forma de sal de cloruro o de fosfato, en particular sal de cloruro (sitagliptina-HCl). No obstante, también es posible incorporar otra sal de sitagliptina en la composición, tal como, por ejemplo, sal de dihidrogenofosfato, como se conoce por el documento US 7.326.708.
Las gliptinas utilizadas en las soluciones de la presente invención pueden estar presentes en forma cristalina, amorfa, anhidra, hidratada, solvatos, profármacos, quelatos o como formas complejas. La dosis de cualquiera de las gliptinas puede depender del fármaco individual utilizado en la solución farmacéutica líquida de la presente invención.
La composición comprende 1-5 % p/v de gliptina, más preferiblemente 2-4 % p/v, incluso más preferiblemente 2,5 3,5 % p/v.
Se ha descubierto que mediante la incorporación de un espesante se mejora incluso el enmascaramiento del sabor, así como la estabilidad de la composición. Esto se explicará con más detalle en los ejemplos siguientes. El aumento de la viscosidad por el espesante puede actuar para minimizar el regusto no deseado como resultado de un menor contacto de la composición con las amígdalas linguales tras la administración oral. Aunque algunos alcoholes de azúcar pueden tener algún efecto espesante, el término "espesante" o "agente espesante" tal como se utiliza en el presente documento excluye preferiblemente los alcoholes de azúcar.
El agente espesante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, goma gellan, polímero de óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el agente espesante se selecciona del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa, goma gellan, polímero de óxido de polietileno y combinaciones de los mismos
La composición comprende preferiblemente 0,1 - 2,5 % p/v de espesante, más preferiblemente 0,1 - 2,0 % p/v, incluso más preferiblemente 0,1 -1,0 % p/v de espesante. La concentración óptima de espesante puede diferir entre diferentes espesantes. Algunos espesantes, como la hidroxietilcelulosa, darán como resultado una composición de alta viscosidad a una concentración del 0,6 % p/v o superior, lo que puede dar lugar a una percepción desagradable en la boca, según la evaluación del usuario, que puede calificar el sabor de la composición como menos óptimo, no debido a la falta de enmascaramiento del sabor, sino a la notable percepción desagradable en la boca. Por ese motivo, la cantidad óptima de espesante puede determinarse de forma empírica.
En algunas realizaciones, el agente espesante es hidroxietilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v % a aproximadamente 0,8 % p/v, preferiblemente de aproximadamente 0,4 % p/v % a aproximadamente 0,6 % p/v %. En realizaciones en las que el alginato de sodio es el agente espesante, se encuentra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % p/v a aproximadamente 0,4 % p/v. En realizaciones en las que la hidroxipropilcelulosa es el agente espesante, se encuentra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 0,3 % p/v, y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % p/v. En realizaciones en las que la goma gellan es el agente espesante, se encuentra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 0,3 % p/v, y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 0,2 % p/v. En realizaciones en las que la carboximetilcelulosa es el agente espesante, se encuentra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 0,4 % p/v. En realizaciones en las que el polímero de óxido de polietileno es el agente espesante, se encuentra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5%p/v a aproximadamente 2,0%p/v, y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 % p/v a aproximadamente 2,0 % p/v.
La composición comprende un agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar. Como ya se ha indicado anteriormente, la composición comprende menos del 25 % p/v de alcoholes de azúcar. Un agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar es un aditivo que proporciona un sabor dulce similar al del azúcar, pero derivado de la fabricación de extractos de plantas o procesado por síntesis química, y que no pertenece a los alcoholes de azúcar definidos anteriormente. Estos edulcorantes artificiales suelen contener mucha menos energía que los azúcares habituales que se utilizan para edulcorar. Estos edulcorantes también pueden denominarse “edulcorantes no nutritivos a base de azúcar”, es decir, que no tienen un valor nutricional significativo y no están basados en azúcar. En este caso, un azúcar tratado químicamente es un edulcorante artificial. Por ejemplo, la sucralosa se produce por cloración controlada del azúcar sacarosa. Por lo tanto, la sucralosa es un edulcorante artificial, que se deriva de un azúcar, pero el edulcorante se define en el presente documento como "no basado en azúcar". Los edulcorantes artificiales a base de alcohol sin azúcar no tienen el efecto espesante del alcohol de azúcar y tienen un poder edulcorante significativamente mayor.
Debido al alto poder edulcorante de los agentes edulcorantes artificiales a base de alcohol sin azúcar, se ha hecho posible obtener una composición en la que el sabor desagradable de la gliptina queda suficientemente enmascarado, al tiempo que se mantiene un volumen viable de la composición, sin la presencia de un cantidad significativa de alcohol de azúcar, al tiempo que se consigue una estabilidad de almacenamiento aceptable.
La cantidad de agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar se selecciona preferiblemente de manera que se corresponda con el poder edulcorante en la solución de 500 - 1000 % p/v de sacarosa. Esto significa que, por ejemplo, en caso de que se utilice sucralosa como único agente edulcorante artificial, la cantidad de sucralosa es 0,83 - 1,67 % p/v, ya que el poder edulcorante de la sucralosa es 600 veces mayor que el de la sacarosa. Más preferiblemente, la cantidad de agente edulcorante a base de alcohol sin azúcar en la solución tiene un poder edulcorante que se corresponde con el poder edulcorante de 800 - 900 % p/v de sacarosa.
En otra realización, la composición comprende preferiblemente 1 - 5 % p/v de agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar, más preferiblemente 2 - 4 % p/v, incluso más preferiblemente 2,5 - 3,5 % p/v.
El agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar (es decir, edulcorantes no nutritivos a base de azúcar) se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, sacarina sódica, acesulfamo-K, aspartamo, ciclamato y combinaciones de los mismos. El edulcorante comprende preferiblemente sucralosa y/o sacarina, más preferiblemente una combinación de sucralosa y sacarina sódica, preferiblemente en una proporción en peso de aproximadamente 2 - 1,5:1, o una combinación de sucralosa y acesulfamo-K, preferiblemente en una proporción en peso de 3 - 4: 1.
En una realización atractiva, la composición comprende:
- 0,8 - 2,0 % p/v de sucralosa y 0,2 -1,0 % p/v de sacarina, o
- 0,8 - 2,0 % p/v de sucralosa y 0,2 -1,0 % p/v de acesulfamo K.
Para mejorar la estabilidad de la sitagliptina, la composición comprende preferiblemente un antioxidante, preferiblemente en una cantidad de 0,01 - 0,10 % p/v.
Puede utilizarse cualquier antioxidante farmacéuticamente aceptable, pero los antioxidantes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en butilhidroxianisol, metabisulfito de sodio, butilhidroxitolueno, tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, galato de propilo y combinaciones de los mismos. El antioxidante comprende preferiblemente butilhidroxianisol (BHA) o metabisulfito.
El pH de la composición está entre 3 - 8, más preferiblemente entre 4 - 7, incluso más preferiblemente entre 5 - 6, y más preferiblemente entre 5,5 - 5,8.
Como se ha explicado anteriormente, la composición descrita en el presente documento incorpora un agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar y una cantidad baja de alcoholes de azúcar, con el fin de enmascarar con éxito el sabor desagradable de la gliptina. En una realización preferida, la composición contiene menos del 20 % p/v de alcoholes de azúcar, más preferiblemente menos del 10 % p/v, incluso más preferiblemente menos de 5, 4, 3, 2 o 1 % p/v y, más preferiblemente, no contiene alcoholes de azúcar.
También se ha observado que la presencia de polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol o polipropilenglicol, puede tener un efecto negativo sobre el enmascaramiento del sabor y la sensación en la boca de la composición. Por lo tanto, la composición contiene preferiblemente menos del 10 % p/v de polialquilenglicoles, más preferiblemente menos del 5 % p/v y más preferiblemente no contiene polialquilenglicoles
La solución acuosa de gliptina puede contener un codisolvente, preferiblemente un glicol, más preferiblemente un glicol seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol y combinaciones de los mismos. Se ha comprobado que la solubilidad de algunos espesantes es mejor en un codisolvente de este tipo que en agua, por lo que el espesante puede disolverse en el codisolvente antes de añadirlo a la composición acuosa. Como la presencia de un codisolvente es menos preferible en vista de la eficacia de enmascaramiento del sabor, el codisolvente está preferiblemente presente en una cantidad baja de 0,5 -10 % p/v de la solución total, más preferiblemente 1 - 5 % p/v. El codisolvente comprende preferiblemente un alquilenglicol C3-6, más preferiblemente propilenglicol. Más preferiblemente, el codisolvente es propilenglicol.
La solución oral acuosa de gliptina comprende preferiblemente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en agentes aromatizantes, agentes tamponadores, conservantes, agentes quelantes, agentes humectantes, agentes de ajuste del pH, agentes colorantes y combinaciones de los mismos. El experto en la materia conocerá excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados.
La composición comprende preferiblemente un agente aromatizante. El agente aromatizante se selecciona preferiblemente del grupo que comprende aroma de frutas del bosque, pomelo, naranja, lima, limón, mandarina, piña, fresa, frambuesa, mango, maracuyá, kiwi, manzana, pera, melocotón, albaricoque, cereza, uva, plátano, arándano rojo, arándano, grosella negra, grosella roja, grosella espinosa, arándano encarnado, comino, tomillo, albahaca, camomila, valeriana, hinojo, perejil, manzanilla, estragón, lavanda, eneldo, bergamota, salvia, bálsamo de aloe vera, menta verde, hierbabuena, eucalipto, y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente aroma a frutas del bosque. El aroma se proporciona como una mezcla con adyuvantes. Una mezcla preferida se proporciona como una mezcla de maltodextrina, almidón modificado, ácido láctico, alcohol bencílico, alcohol etílico, butirato de etilo y propilenglicol. El aroma puede, ser, por ejemplo, cristales de frambinona54rrrrrrrrrrr423 o maltol, o cualquiera de los anteriores. Este aroma está disponible en mezcla con edulcorantes artificiales en Polisucra, España.
La composición comprende preferiblemente 0,1 - 0,5 % p/v de agente aromatizante.
La composición comprende preferiblemente un agente tamponador. Los agentes tamponadores adecuados se seleccionan del grupo que consiste en citrato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, hidróxido de aluminio, tartrato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio y combinaciones de los mismos. El agente tamponador comprende, más preferiblemente, un citrato, preferiblemente citrato trisódico dihidrato.
La composición comprende preferiblemente 0,1 -1,0 % p/v de agente tamponador.
La composición comprende preferiblemente un conservante. El conservante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, ácido sórbico, sorbato de potasio y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente el conservante metilparabeno, en particular metilparabeno sódico.
La composición comprende preferiblemente 0,1 - 0,5 % p/v de conservante.
La composición comprende preferiblemente un agente quelante. El agente quelante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en sal disódica de edetato (EDTA), ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente el agente quelante sal disódica de edetato.
La composición comprende preferiblemente 0,01 - 0,1 % p/v de agente quelante.
La composición comprende preferiblemente un agente humectante.
El agente humectante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, copolímeros en bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, lecitinas, ácido oleico y sales de ácido oleico, monoestearato y monolaurato de propilenglicol, monoestearato y monooleato de glicerol, éteres de polietilenglicol de alcoholes grasos, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, dodecilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo sodio, mono y diglicéridos etoxilados, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, sales de ácidos grasos, triglicéridos etoxilados, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, esterol y combinaciones de los mismos, comprendiendo el agente humectante preferiblemente monooleato de sorbitán, más preferiblemente polisorbato 80.
La composición comprende preferiblemente 0,05 - 0,25 % p/v de agente humectante.
La composición comprende preferiblemente un agente de ajuste del pH. Puede utilizarse un agente de pH si el pH previsto no se alcanza con la mera combinación de los demás ingredientes.
El agente de ajuste del pH se selecciona preferiblemente del grupo que comprende ácido clorhídrico, ácido acético, soluciones de amoníaco, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, citrato de sodio, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio e hidróxido de sodio. El agente de ajuste del pH comprende preferiblemente ácido cítrico.
La composición comprende preferiblemente 0,02 - 0,15 % p/v de agente de ajuste del pH.
La solución oral acuosa de gliptina también puede comprender un agente colorante. Se conocen en la técnica agentes colorantes farmacéuticamente aceptables adecuados. El agente colorante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en agentes colorantes naturales; concentrados de zumo natural; pigmentos tales como dióxido de titanio, óxido de hierro y óxido de zinc; y combinaciones de los mismos.
La solución de la invención también puede comprender uno o más fármacos antidiabéticos adicionales adecuados, preferiblemente seleccionados del grupo que comprende acarbosa, miglitol, repaglinida, nateglinida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, tolbutamida, metformina, fenformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, farglitazar, englitazona, darglitazona, isaglitazona, reglitazar, rivoglitazona, liraglutida, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar, canagliflozina, dapagliflozina, remogliflozina, sergliflozina y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, el fármaco antidiabético adicional puede comprender un inhibidor de la DPP-IV. La gliptina se disuelve preferiblemente en la composición tal como se describe en el presente documento, y más preferiblemente se disuelve por completo. La composición es preferiblemente una solución.
Para su uso comercial práctico, las formulaciones farmacéuticas tendrán al menos 18 meses, y preferiblemente al menos 24 meses de vida útil. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas son estables a temperatura ambiente y no requieren refrigeración. Las composiciones de sitagliptina de la invención, por lo tanto, proporcionan al menos un 95 % de sitagliptina tras 18 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %, preferiblemente al menos un 95 % de sitagliptina tras 24 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %. Las composiciones de sitagliptina de la invención proporcionan menos del 1,5 % de impurezas totales tras 18 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %, preferiblemente menos del 1,5 % de impurezas totales tras 24 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %.
Como se ha señalado, las composiciones de la invención que incluyen espesantes proporcionan un enmascaramiento del sabor mejorado, así como una estabilidad mejorada. Las composiciones que comprenden espesante proporcionan al menos un 97 % de sitagliptina tras 9 meses de almacenamiento a 25 °C con una humedad relativa del 60 %, o tras almacenamiento a 5 °C con una humedad relativa del 60 %, y preferiblemente al menos un 98 % de sitagliptina tras 9 meses de almacenamiento a 25 °C con una humedad relativa del 60 %, o tras almacenamiento a 5 °C con una humedad relativa del 60 %. Las composiciones que comprenden espesante proporcionan menos del 1,0 % de impurezas totales tras 9 meses de almacenamiento a 25 °C con una humedad relativa del 60 %, o tras almacenamiento a 5 °C con una humedad relativa del 60 %.
Las composiciones de la invención proporcionan preferiblemente menos del 0,20 % de impurezas totales tras 2 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %, y/o menos del 0,55 % de impurezas totales tras 4 meses de almacenamiento a 25 °C a una humedad relativa del 60 %, y/o menos del 0,70 % de impurezas totales tras 6 meses de almacenamiento a 25 °C con una humedad relativa del 60 %, y/o menos del 1,0 % de impurezas totales tras 9 meses de almacenamiento a 25 °C con una humedad relativa de 60 %.
La invención también se refiere a un método de preparación de una composición oral acuosa de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
(i) calentar 80 - 95 % v/v del agua a 40 - 65 °C,
(ii) mezclar el agente tamponador (si está presente), el antioxidante (si está presente) y el agente quelante (si está presente),
(iii) opcionalmente, enfriar hasta 25 - 35 °C,
(iv) mezclar, si está presente, el agente humectante,
(v) mezclar el edulcorante y, si está presente, el agente conservante y, opcionalmente, el agente de ajuste del pH o una porción del mismo,
(vi) mezclar la gliptina,
(vii) si es necesario, ajustar el pH al valor previsto mediante la adición de un agente de ajuste del pH,
(viii) mezclar el agente espesante,
(ix) opcionalmente, homogeneizar la mezcla obtenida en la etapa (viii),
(x) si es necesario, ajustar el volumen final añadiendo del resto del agua de la etapa (i),
(xi) opcionalmente, filtrar a través de un tamiz de poros de 1 a 10 pm, y
(xii) llenar un recipiente adecuado.
El agente humectante se añade preferiblemente antes de los edulcorantes y la sitagliptina. Sin embargo, la adición del agente humectante también puede realizarse más tarde, en particular, como última etapa de adición, tal como antes del ajuste al volumen final. El agente espesante también puede mezclarse junto con uno o más de los otros ingredientes. En una realización atractiva, en particular en caso de que el espesante no se disuelva bien en la composición, el agente espesante se disuelve en agua o en el codisolvente antes de mezclarlo. Es preferible disolver el espesante en agua y mezclarlo con dicha solución acuosa en la etapa (viii).
En una realización preferida, se lleva a cabo la etapa de enfriamiento (iii).
Preferiblemente se lleva a cabo la etapa de homogeneización (ix).
Preferiblemente también se lleva a cabo la etapa (xi), y se prefiere utilizar un tamiz de poros de 1 a 5 pm.
La etapa (v) comprende preferiblemente la aplicación de nitrógeno burbujeante en la solución a una velocidad de 5 a 10 litros por minuto, preferiblemente de 6 a 8 litros por minuto durante un tiempo de 2 a 10 minutos.
Las etapas anteriores se llevan a cabo, preferiblemente, en orden consecutivo.
La invención se ilustrará ahora con más detalle mediante ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Como la sitagliptina puede degradarse bajo la influencia de la luz, el proceso se llevó a cabo protegido de la luz solar directa. Por lo demás, el proceso se llevó a cabo utilizando los equipos de fabricación habituales. Las etapas básicas son las siguientes:
Materiales y métodos
Preparación de composiciones orales de sitagliptina.
En las preparaciones que se describen a continuación se utilizaron los siguientes ingredientes:
- Sitagliptina: Sitagliptina HCl, Biocon, India.
- Mezcla de edulcorante/saborizante: 55,25 % en peso de sucralosa E955, 29,75 % en peso de sacarina sódica E954, 15 % en peso de aroma de frutas del bosque (mezcla de maltodextrina, almidón modificado, ácido láctico, alcohol bencílico, alcohol etílico, butirato de etilo, cristales de frambinona, propilenglicol) (Polisucra 7477®), Kemtia, España.
- Mezcla edulcorante alternativa: 65 % en peso de sucralosa E955, 35 % en peso de sacarina sódica E954, 15 % en peso de aroma de frutas del bosque (supra) (Polisucra 7478®), Kemtia, España.
- Solución de maltitol (Maltilite 55/75 Pharma, Tereos Syral SAS, Francia); Lycasin 55/75, Roquette, Francia). - Solución acuosa de sorbitol al 70 % (Meritol 160 Pharma, Tereos, Francia)
- Acesulfamo de potasio (Ace K, Prinova, Reino Unido)
- Sucralosa (Nutrilo, Alemania)
- Sacarina sódica (JMC Corporation, Japón)
- Mezcla edulcorante: Magnasweet MM100, Mafco US
- Aroma de plátano: Banana Liquid 3870, International Flavors & Fragrances, EE. UU.
- Aroma de limón: Lemon 821 liquid, International Flavors & Fragrances, EE. UU.
- Lima con menta: International Flavors & Fragrances, Estados Unidos.
- Mezcla de frutas: Tutti Frutti liquid 6693, International Flavors & Fragrances, EE. UU.
- Aroma enmascarante: Aroma enmascarante 4626 en polvo, International Flavors & Fragrances, EE. UU.
- Metilparabeno sódico: Emprove®, Merck, EE. UU.
- Hidroxietilcelulosa: Natrosol 250 HX®, Ashland, EE. UU.
- Celulosa microcristalina: Avicel 591, Dupont, EE. UU.
- Alginato de sodio: Manukol LKX®, FMC Corporation, EE. UU.
- Hidroxipropilcelulosa: Klucel® HF, Ashland, EE. UU.
- Goma Gellan: CEROGA Tipo 700 F, Roeper, Alemania
- Carboximetilcelulosa: Blanose CMC 7LP®, Ashland, EE. UU.
- Polímero de óxido de polietileno: Polyox N750®, Dow Chemicals, EE. UU.
- Ácido cítrico anhidro, Citrique Belge, Bélgica.
- Propilenglicol, BASF, Alemania.
- Glicerol (glicerina 4808, 99,5 %), Oleon NV, Bélgica.
- Sal disódica de edetato (EDTA), Scl ITALIA, Italia.
- Polisorbato 80, Mosselman, Bélgica.
- Butilhidroxianisol (BHA), Merck, EE.UU.
- Metabisulfito de sodio, Merck, Alemania.
- Citrato trisódico dihidrato, Jungbunzlauer, Suiza
Las Fórmulas 1 - 8 que figuran en la Tabla 1 se prepararon como sigue. Se ponderaron los ingredientes previstos. Para las Fórmulas 1, 2, 4, 6 y 8, se mezcló BHA con 92 - 95 % de agua purificada que se precalentó a 52 - 55 °C, permitiendo que se formara una solución ligeramente clara y algo turbia. Para las fórmulas 3, 5 y 7, se mezcló metabisulfito con 92 - 95 % de agua purificada a temperatura ambiente.
Se mezclaron EDTA y citrato bajo agitación continua y se obtuvo una solución turbia.
Después, la mezcla se enfrió a 25 - 30 °C.
Se mezclaron metilparabeno sódico, ácido cítrico y los edulcorantes y aromas previstos.
La mezcla obtenida se homogeneizó durante 5 - 6 minutos.
Se añadió sitagliptina HCl a 22 - 25 °C y la mezcla se mezcló muy bien.
Se comprobó que el pH tenía el valor previsto de entre 5,5 - 5,9.
Se añadió una premezcla obtenida disolviendo Natrosol 250HX en polietilenglicol (Fórmula 1) o en agua (Fórmulas 2 - 8) para obtener una solución transparente espesa.
La mezcla obtenida se homogeneizó durante 5 - 6 minutos.
Si la mezcla obtenida contiene BHA, se añade Polisorbato 80. En caso de que la mezcla obtenida contenga metabisulfito, no se añade polisorbato.
El volumen final de la composición se ajustó al volumen final de 100 ml añadiendo el resto de agua purificada.
La composición se filtró a través de un tamiz de 10 pm y se rellenó en viales de vidrio ámbar tipo III y se mantuvo a 5 °C hasta su uso posterior.
La Fórmula 2 también se preparó sin antioxidante (Fórmula 2A), sin antioxidante ni espesante (Fórmula AT), con 0,1 % p/v de metabisulfito de sodio en lugar de butilhidroxianisol (Fórmula 2B).
Además, la composición descrita en el Ejemplo 5b del documento WO2015/044880 se preparó según lo divulgado en el mismo (Fórmula R5B).
Procedimientos analíticos
Instrumentación: Shimadzu (Duisburg, Alemania), sistema modular HPLC-DAD Prominence Series que consta de: un desgasificador de fase móvil DGU-20A5, una microbomba de doble pistón LC-20 AD, un procesador de muestras automático SIL-20ACHT, un horno de columna CTO-20AC, un detector de matriz de fotodiodos UV/Vis SPD-M20 y un ordenador personal con el software Shimadzu LC Solutions (v.1.11 SP1) instalado para el control del sistema y el registro y proceso de datos.
Reactivos:
- HPLC - agua de calidad (H<2>O) (resistividad > 18 MQ cm) mediante desionización y destilación;
- Acetonitrilo (ACN) (Fisher Chemical, Alemania, grado HpLC);
- Ácido ortofosfórico (Fisher Chemical, Alemania); potasio
- Fosfato dihidrógeno (LANH:NER)
Determinación del contenido de sitagliptina.
Columna: EC NUCLEODUR 100-5 CN, 150 x 4,6 mm, 5 pm (Lote: 34512022- SN: E13090360)
Solución de referencia: estándar de trabajo de clorhidrato de sitagliptina
Diluyente: ACN/0,1 % H<3>PO<4>: 5/95
Solución estándar de sitagliptina (0,1 mg/ml): se transfirió una cantidad pesada con precisión de estándar de trabajo de sitagliptina HCl de 21,8 mg (equivalente a 20 mg de sitagliptina base) a un matraz volumétrico de 20 ml. Se añadieron 10 ml de diluyente, seguido de mezcla y sonicación durante 2 min. Se añadió diluyente para ajustar el volumen previsto, seguido de mezcla y homogeneización. De esta solución, se transfirieron 1,0 ml a un matraz volumétrico de 10 ml, se diluyó hasta el volumen con diluyente y se agitó/mezcló en vórtex para homogeneizar. Se prepararon dos soluciones estándar diferentes.
Solución de prueba (0,1 mg/ml): se transfirió una cantidad pesada con precisión de suspensión de muestra equivalente a 50 mg de sitagliptina base a un matraz volumétrico de 50,0 ml. Se añadieron 20 ml de diluyente. La mezcla obtenida se agitó/mezcló para disolverla y se sonicó durante 2 min. De la solución obtenida, se transfirieron 1,0 ml a un matraz volumétrico de 10 ml, se diluyó hasta el volumen previsto con diluyente y se agitó/mezcló en vórtex para homogeneizar. La solución obtenida se filtró a través de un filtro RC de 0,45 pm y se vertió en un vial de HPLC. Se prepararon dos soluciones de muestra diferentes.
Parámetros cromatográficos
Fase móvil: ACN: tampón pH 2,0 / 18:82 v/v
Tampón pH 2,0: se pesaron 1,36 g de dihidrogenofosfato de potasio en 1000 ml de agua para HPLC. El pH se ajustó a 2,0 con ácido ortofosfórico (85 %). El tampón se filtró a través de un filtro de membrana de 0,45 pm. Volumen de inyección: 20 pl
Caudal: 0,8 ml/min
Temperatura de la columna: 30 °C
Temperatura del procesador de muestras automático: 25 °C
Tiempo de funcionamiento: 35 minutos
Longitud de onda de cuantificación: 205 nm
Procedimientos: Se inyectaron seis réplicas de la solución estándar de sitagliptina (antes de proceder, deben cumplirse los criterios de idoneidad del sistema) y 2 réplicas de la solución estándar de verificación. Se calculó la recuperación frente a las áreas medias de las dos soluciones estándar. (La recuperación debe situarse entre 98 102 %). Se inyectó una réplica de cada solución de muestra.
Criterios de idoneidad del sistema:
Se utilizaron las 6 réplicas de la solución estándar:
a) % RSD < 2,0 %
b) Factor de cola < 1,5
c) Recuento en placa > 2000
Cálculo del % de contenido de sitagliptina mediante la ecuación:
dondeAtestes el área del pico de sitagliptina en el cromatograma de la solución de ensayo;Astdes el área del pico de sitagliptina en el cromatograma de la solución estándar;Wstdes el peso exacto del estándar de trabajo de sitagliptina utilizado para la preparación de la solución estándar (mg);Westes el peso exacto de la muestra utilizada para la preparación de la solución de muestra (mg); LC es el valor indicado en la etiqueta (50 mg/2 ml); d es la densidad de la muestra de formulación; y %P es el % de pureza del estándar de trabajo de sitagliptina.
Determinación de impurezas:
Durante la fabricación y el almacenamiento, pueden formarse impurezas, que se mencionan en la Tabla 2 a continuación. Las principales impurezas observadas son ácido (R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butanoico, clorhidrato de 3-(trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina y el isómero S de sitagliptina.
Columna: NUCLEOSIL EC 100-5 CN, 250 x 4,6 mm, 5 pm (Lote: 21606024- SN: N18071524).
Solución de referencia: estándar de trabajo de clorhidrato de sitagliptina (Biocon, India, lote Q1/WS/040/02, pureza: 99,9 %, fecha de caducidad 1/6/2020).
Diluyente A: ACN/H<2>O: 5/95
Diluyente B: H<2>O
Solución de referencia de sitagliptina: 0,001 mg/ml como base o 0,2 % de la concentración de ensayo. Se transfirió una cantidad pesada con precisión de patrón de trabajo de Sitagliptina HCl de 10,9 mg (equivalente a 10 mg de sitagliptina base) a un matraz volumétrico de 20 ml. El volumen previsto se obtuvo mediante dilución con diluyente A seguido de agitación/mezcla en vórtex para homogeneizar. De esta solución, se transfirieron 0,1 ml a un matraz volumétrico de 50 ml, se diluyeron hasta el volumen con diluyente B y se agitaron/mezclaron en vórtex para homogeneizar.
Solución de prueba: 0,5 mg/ml como base. De la preparación de la muestra, se transfirieron 2,0 ml a un matraz volumétrico de 10,0 ml. Se añadieron 10 ml de diluyente A, seguido de agitación/mezcla en vórtex para disolver, y el volumen se diluyó hasta el volumen previsto con diluyente A. De esta solución, se transfirieron 1,0 ml a un matraz volumétrico de 10 ml, se diluyó hasta el volumen con diluyente B y agitó/mezcló en vórtex homogeneizar. La solución obtenida se filtró a través de un filtro RC de 0,45 pm y se llenó en un vial de HPLC.
Soluciones de idoneidad del sistema:
Solución madre de impureza B: se transfirieron 2 mg de ácido (R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoico a un matraz volumétrico de 20 ml. El volumen previsto se obtuvo diluyendo con diluyente A y agitando/mezclando en vórtex para homogeneizar.
Solución madre de impureza C: se transfirieron 2 mg de clorhidrato de 3-(trifluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina a un matraz volumétrico de 20 ml. El volumen previsto se obtuvo diluyendo con diluyente A y agitando/mezclando en vórtex para homogeneizar.
Se añadieron 0,25 ml de solución madre de impureza B y de solución madre de impureza C a un matraz volumétrico de 10 ml, se diluyeron hasta el volumen con diluyente B y se agitaron/mezclaron en vórtex para homogeneizar. Criterios de idoneidad del sistema: Para la solución de resolución, la resolución entre la impureza B y la impureza C debe ser >2,0. Se utilizaron 3 réplicas de la solución estándar para impurezas desconocidas: % RSD < 2,0 %. Fase móvil:
A: el tampón de pH 3,2 se obtuvo pesando 1,36 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1000 ml de agua Milli-Q y el pH se ajustó a 3,2 con ácido ortofosfórico (85 %), seguido de filtración a través de un filtro de membrana de 0,45 pm. B: acetonitrilo para HPLC, grado gradiente.
Volumen de inyección: 20 pl; temperatura de la columna y temperatura del procesador de muestras automático: 25 °C; tiempo de funcionamiento: 90 minutos; longitud de onda de cuantificación: 205 nm.
Programa de gradiente:
Tiempo (min) Fase móvil A (% v/v) Fase móvil B (% v/v) Caudal (ml/min)
0 -5 99 1 0,7
5,01 95 5 0,7
31,0 95 5 0,7
31,01 80 20 0,8
64,0 80 20 0,8
64,01 99 1 0,7
90,0 99 1 0,7
Cálculo del contenido de sitagliptina: Mediante la ecuación:
% Recuperación = AsmpxVsmpxWstdxPs tdxDs tdx lOO
Astd xLCxDsmpxVstd
donde:Asmpes la respuesta del área del pico de sitagliptina en los cromatogramas de la solución de muestra;Astdes la respuesta promedio del área del pico de sitagliptina en los cromatogramas de solución estándar; LC es el valor indicado en la etiqueta de la formulación (= 50 mg / 2 ml);Wstdes el peso del estándar de sitagliptina en mg;Vsmpes el volumen inicial de la solución estándar en ml;Vstdes el volumen inicial de la solución estándar en ml; Pstd es la pureza del estándar en forma decimal; Dstd es la dilución del estándar; y Dsmp es la dilución de la muestra.
En las condiciones de cromatografía descritas anteriormente, el tiempo de retención relativo (RRT) para la impureza B es 0,37, para la impureza C es 0,28. El factor de respuesta (RF) es 1,58 para la impureza B, 3,12 para la impureza C y 1,0 para cualquier otra impureza.
La especificación del producto de una solución de sitagliptina de fórmula 1 se muestra en la tabla 3.
T l : E ifi i n l r l l i n F rm l 1 l r i n
continuación
Estabilidad
Las pruebas de estabilidad de las 8 fórmulas de la Tabla 1 se representan en la Tabla 4A, en la que las impurezas totales (es decir, las impurezas B, C y las demás impurezas) se indican como porcentaje del contenido inicial de sitagliptina. "nd" significa "no detectado".
Tabla 4A: Estabilidad
En la Tabla 1 puede observarse que las Fórmulas 1 y 2 parecían ser las más estables a 25 °C y la Fórmula 2 en condiciones intermedias de 30 °C y una humedad del 65 % y en condiciones aceleradas de 40 °C y una humedad de 75 % después de 2 y 3 meses. La diferencia entre las Fórmulas 1 y 2 es la presencia de propilenglicol, que tiene un efecto positivo en la conservación, véase la Tabla 6A. Las impurezas totales después de 2 meses a 25 °C y una humedad relativa del 60 % eran inferiores al 0,30 % para la Fórmula 1, y después de tres meses incluso tan bajas como 0,10 para la Fórmula 2.
Las Fórmulas 3 a 8 fueron menos estables en comparación con las Fórmulas 1 y 2. Las Fórmulas 1, 2, 4, 6 y 8 comprenden BHA como antioxidante y, por esa razón, estas fórmulas contenían algo de Polisorbato 80. Las Fórmulas 3, 5 y 7 son idénticas a las Fórmulas 4, 6 y 8, salvo que en lugar de BHA/Polisorbato se utilizó metabisulfito como antioxidante. La Fórmula 4 se diferencia de la Fórmula 2 en el contenido de edulcorante.
La estabilidad de la Fórmula 2 se midió además tanto a 5 °C como a 25 °C durante 6 y 9 meses y se muestra en la Tabla 4B. En la Tabla 4B, "ND" significa "no detectado" y "BRT" significa "por debajo del límite de retención del equipo analítico".
Las impurezas totales después de seis meses a 25 °C y una humedad relativa del 60 % eran inferiores al 0,70 % y después de nueve meses inferiores al 1,0 %.
T l 4B: E ili r l n F rm l 2
En la Tabla 4C se determinó la estabilidad de algunas modificaciones de la Fórmula 2 y de la muestra R5B después de 2 y 4 meses tanto a 5 °C como a 25 °C. En la Tabla 4C, "ND" significa "no detectado" y "BRT" significa "por debajo del límite de retención del equipo analítico". La Fórmula 2B es idéntica a la Fórmula 2, en la que el antioxidante es 0,1 v/p de metabisulfito en lugar de BHA y no contiene polisorbato. En consecuencia, la Fórmula 2B corresponde con la Fórmula 3 de la Tabla 2, teniendo ahora una mezcla de Polisucra edulcorante/saborizante del 2% p/v. La Fórmula 2A se corresponde con la Fórmula 2, pero carece de antioxidante. La Fórmula 2AT carece tanto de antioxidantes como de espesantes. La Fórmula R5B es la fórmula del Ejemplo 5b del documento WO2015/044880, es decir, que tiene un 45 % p/v de xilitol y un 0,2 % v/p de sucralosa sin ningún antioxidante.
Las impurezas totales para la Fórmula 2B después de 4 meses estaban por debajo del límite de detección y eran inferiores al 0,55 % después de 4 meses a 25 °C y una humedad relativa del 60 %. La ausencia de antioxidante no parece tener efecto sobre la estabilidad, ya que se obtienen resultados similares para la Fórmula 2A. Curiosamente, la ausencia de espesante produce precipitación en la composición (flecha hacia abajo), lo que produce una disminución de sitagliptina medible de aproximadamente el 50 % después de 2 meses a 25 °C y aún mayor a 5 °C.
Después de 4 meses, la precipitación aumentó de tal manera que no se pudieron tomar mediciones (tres flechas hacia abajo). Esta observación puede ser una indicación de que la presencia de espesante puede ser importante para la estabilidad de la composición. Sin embargo, el contenido total de impurezas no aumenta en consecuencia, como cabría esperar.
Es interesante observar que la Fórmula R5B es bastante estable, teniendo sin embargo más impurezas tanto después de 2 como de 4 meses en comparación con las Fórmulas 2A y 2B. Esta estabilidad puede deberse al alto contenido de xilitol, que puede tener un efecto estabilizador sobre la composición.
Evaluación del sabor
Para evaluar el sabor de las composiciones, un panel de degustación de 6 a 8 personas probó las composiciones. El panel evaluó las Fórmulas 1 y 2 como las más atractivas. Las Fórmulas 5 a 8 fueron evaluadas como poco atractivas y amargas, lo que puede deberse a los alcoholes de azúcar presentes en estas fórmulas. Además, se observó que un mayor nivel de polioles (Fórmulas 5 y 6) no mejoraba el sabor en comparación con las Fórmulas 7 y 8, que contenían niveles más bajos de polioles.
En una evaluación adicional del sabor, el panel probó 23 formulaciones diferentes, 21 de las cuales eran idénticas a la Fórmula 2, excepto por la cantidad y el tipo de espesante.
La muestra 3 corresponde a la Fórmula 2 de la Tabla 1. La muestra 4 es idéntica a la muestra 3, excepto por la mezcla edulcorante. La Fórmula 3 contiene Polisucra 7477, mientras que el modelo 4 contiene Polisucra 7478 en la misma cantidad. La diferencia radica en los edulcorantes: la Fórmula 2 comprende 1,105 % p/v de sucralosa y 0,595 % p/v de sacarina sódica, mientras que la muestra 4 comprende 1,3 % p/v de sucralosa y 0,4 % p/v de acesulfamo K. En consecuencia, el poder edulcorante de la Fórmula 2 (y todas las muestras 1 - 21 excepto la muestra 4) corresponde con 871 % p/v de sacarosa y el de la muestra 4 corresponde con 860 % p/v de poder edulcorante. La muestra 22 se corresponde de nuevo con la composición del Ejemplo 5b del documento WO2015/044880, y la muestra 23 comprende la cantidad y el tipo de espesante de la Fórmula 2 (0,4 % p/v). Ambas Fórmulas 22 y 23 tienen un poder edulcorante correspondiente al 165 % p/v de sacarosa.
El panel evaluó el sabor calificando cada muestra de sabor del 1 al 5, siendo 1 totalmente inaceptable y 5 de muy buen gusto. Los valores medios de los miembros del panel de degustación se indican en la Tabla 5.
Curiosamente, la muestra 22, es decir, la composición del Ejemplo 5b del documento WO2015/044880, se evaluó como muy poco atractiva (una puntuación media de 1,3). El espesante adicional mejoró un poco el sabor, pero seguía siendo inaceptable (una puntuación media de 1,9).
La muestra 21, que es idéntica a la de la Fórmula 2, pero sin espesante, tiene una puntuación media de 2,7, es decir, significativamente más alta a la de las muestras 22 y 23. Para cada espesante, puede observarse que se consigue una mejora del sabor en comparación con muestra 21 (sin espesante), pero para la pluralidad de espesantes, hay un nivel por encima del cual la puntuación disminuye hasta incluso situarse por debajo de la puntuación de la muestra 21. Se cree que un aumento en el espesante por encima de un punto crítico, punto que difiere para cada espesante, da como resultado una sensación menos atractiva en la boca. Se observa que la adición de espesante aumenta el enmascaramiento del sabor en comparación con una muestra similar sin espesante. La presencia de alcoholes de azúcar, pero también la de otros polioles y polialquilenglicoles (datos no mostrados) parece tener un impacto negativo en el sabor de la composición de gliptina y el sabor desagradable de tales composiciones es difícil, si no imposible, de enmascarar.
Tabla 5: Evaluación del sabor
continuación
Conservación antimicrobiana
Se probó la eficacia de conservación antimicrobiana de las Fórmulas 1, 2 y R5B según las enseñanzas de la Farmacopea Europea 9.0, sección 5.1.3, páginas 577 y siguientes por Quality Assurance & Control Systems Ltd., Atenas, Grecia. La prueba consiste en desafiar la solución de muestra con un inóculo prescrito de microorganismos adecuados, como se indica en las Tablas 6A-C, almacenar la solución inoculada a temperatura ambiente, evitando la luz solar, retirar muestras del recipiente a intervalos de tiempo específicos y contar los microorganismos en las muestras así retiradas. Las propiedades conservantes de la solución son adecuadas si, en las condiciones de la prueba, se produce una disminución significativa o ningún aumento, según el caso, del número de microorganismos en la solución inoculada después de 14 y 28 días. ATCC significa el número de depósito del microorganismo en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC).
El recuento deAspergillus brasiliensises menor para la Fórmula 1 después de 27 días en comparación con la Fórmula 2, pero ambas muestras cumplen con el requisito. Esto contrasta con la muestra R5B, que exhibe recuentos inaceptablemente altos deAspergillus brasiliensisdespués de 14 y 27 días (ambos 1,7 x 105).
Tabla 6A: Eficacia de conservación en la Fórmula 1
Tabla 6B: Eficacia de conservación en la Fórmula 2
Tabla 6C: Eficacia de conservación en la Fórmula R5B
Ahora se ha descubierto que pueden obtenerse soluciones de sitagliptina con alta estabilidad y eficacia antimicrobiana con un sabor atractivo, proporcionando así una alternativa atractiva a la sitagliptina en forma de comprimidos y a las composiciones líquidas de sitagliptina conocidas que tienen un sabor desagradable inaceptable. Se cree que el espesante de la composición puede tener un efecto positivo tanto en la experiencia organoléptica como en la estabilidad de la solución. La solución de sitagliptina del documento WO2015/044880 tiene un alto contenido de alcohol de azúcar y no contiene espesantes, por lo que no tiene la estabilidad de las fórmulas tal como se describen en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición oral líquida acuosa de gliptina que comprende:
-1 - 5 % p/v de una gliptina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma,
- un agente espesante, seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, goma gellan, polímero de óxido de polietileno y combinaciones de los mismos, y
- un agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar, seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo-K, ciclamato y combinaciones de los mismos,
presentando la solución un contenido de alcohol de azúcar inferior al 25 % p/v y un pH de 3 a 8.
2. Composición oral líquida acuosa de gliptina según la reivindicación 1, en la que la gliptina comprende sitagliptina, preferiblemente en forma de una sal de cloruro o de fosfato.
3. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende 0,1 - 2,0 % p/v de agente espesante.
4. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de agente edulcorante a base de alcohol sin azúcar en la composición tiene un poder edulcorante que se corresponde con el poder edulcorante de 500 - 1000 % p/v de sacarosa.
5. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende 1 - 5 % p/v de agente edulcorante a base de alcohol sin azúcar.
6. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar es una combinación de sucralosa y sacarina sódica, o una combinación de sucralosa y acesulfamo-K, comprendiendo preferiblemente la composición:
- 0,8 - 2,0 % p/v de sucralosa y 0,2 -1,0 % p/v de sacarina, o
- 0,8 - 2,0 % p/v de sucralosa y 0,2 -1,0 % p/v de acesulfamo K.
7. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, un antioxidante, comprendiendo la composición preferiblemente 0,01 - 0,10 % p/v de antioxidante, seleccionándose preferiblemente el antioxidante del grupo que consiste en butilhidroxilanisol, butilhidroxilbutiltolueno, tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, galato de propilo y combinaciones de los mismos, comprendiendo el antioxidante preferiblemente butilhidroxilanisol.
8. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH de la composición está entre 4-7, preferiblemente entre 5-6, más preferiblemente entre 5,5 y 5,8.
9. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende menos del 20 % p/v de alcoholes de azúcar, preferiblemente menos del 10 % p/v de alcoholes de azúcar, más preferiblemente menos del 5 % p/v de alcoholes de azúcar, estando la composición más preferiblemente exenta de alcoholes de azúcar.
10. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende menos del 10 % p/v de polialquilenglicoles, preferiblemente menos del 5 % p/v de polialquilenglicoles, estando la composición preferiblemente exenta de polialquilenglicoles.
11. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, un codisolvente, comprendiendo el codisolvente preferiblemente un alquilenglicol C3-6.
12. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en agentes saborizantes, agentes tamponadores, conservantes, agentes quelantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes de ajuste del pH, agentes colorantes y combinaciones de los mismos,
- seleccionándose preferiblemente el agente aromatizante del grupo que consiste en aroma de frutas del bosque, pomelo, naranja, lima, limón, mandarina, piña, fresa, frambuesa, mango, maracuyá, kiwi, manzana, pera, melocotón, albaricoque, cereza, uvas, plátano, arándano rojo, arándano, grosella negra, grosella roja, grosella espinosa, arándano encarnado, comino, tomillo, albahaca, camomila, valeriana, hinojo, perejil, manzanilla, estragón, lavanda, eneldo, bergamota, salvia, bálsamo de aloe vera, menta verde, hierbabuena, eucalipto y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente aroma a frutas del bosque;
- comprendiendo la composición preferiblemente 0,1 - 0,5%p/v de agente aromatizante;
- comprendiendo el agente tamponador preferiblemente un citrato, preferiblemente, citrato trisódico dihidrato, - comprendiendo la composición preferiblemente 0,1 -1,0 % p/v de agente tamponador;
- seleccionándose el conservante preferiblemente del grupo que consiste en metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, ácido sórbico, sorbato de potasio y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente el conservante metilparabeno, en particular metilparabeno sódico;
- comprendiendo la composición preferiblemente 0,1 - 0,5 % p/v de conservante;
- seleccionándose el agente quelante preferiblemente del grupo que consiste en sal disódica de edetato, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico y combinaciones de los mismos, comprendiendo preferiblemente el agente quelante sal disódica de edetato;
- comprendiendo la composición preferiblemente 0,01 - 0,1 % p/v de agente quelante;
- seleccionándose el agente humectante preferiblemente del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, copolímeros en bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, lecitinas, ácido oleico y sales de ácido oleico, monoestearato y monolaurato de propilenglicol, monoestearato y monooleato de glicerol, éteres de polietilenglicol de alcoholes grasos, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, dodecilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo sodio, mono y diglicéridos etoxilados, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, sales de ácidos grasos, triglicéridos etoxilados, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, esterol y combinaciones de los mismos, comprendiendo el agente humectante preferiblemente monooleato de sorbitán, más preferiblemente polisorbato 80;
- comprendiendo la composición preferiblemente 0,05 - 0,25 % p/v de agente humectante;
- seleccionándose el agente de ajuste del pH preferiblemente del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido acético, soluciones de amoníaco, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, citrato de sodio, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio e hidróxido de sodio, comprendiendo el agente de ajuste del pH preferiblemente ácido cítrico;
- comprendiendo la composición preferiblemente 0,02 - 0,15 % p/v de agente de ajuste del pH.
13. Composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una solución.
14. Composición oral líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
- sitagliptina en una cantidad de aproximadamente 1 - 5 % p/v;
- una cantidad de edulcorante artificial a base de alcohol sin azúcar que tiene un poder edulcorante que se corresponde con el poder edulcorante de 500 - 1000 % p/v de sacarosa;
- un agente espesante en una cantidad de aproximadamente 0,1 - 2,0 % p/v; y
- un antioxidante.
15. Método de preparación de una composición oral líquida acuosa de gliptina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
(i) calentar 80 - 95 % v/v del agua a 40 - 65 °C,
(ii) mezclar, el agente tamponador (si está presente), el antioxidante (si está presente) y el agente quelante (si está presente),
(iii) opcionalmente, enfriar hasta 25 - 35 °C,
(iv) mezclar, si está presente, el agente humectante,
(v) mezclar el edulcorante y, si está presente, el agente conservante y, opcionalmente, el agente de ajuste del pH o una porción del mismo,
(vi) mezclar la gliptina,
(vii) si es necesario, ajustar el pH al valor previsto añadiendo un agente de ajuste del pH,
(viii) mezclar el agente espesante,
(ix) opcionalmente, homogeneizar la mezcla obtenida en la etapa (viii),
(x) si es necesario, ajustar el volumen final añadiendo el resto del agua de la etapa (i),
(xi) opcionalmente, filtrar a través de un tamiz de poros de 1 a 10 pm, y
(xii) llenar un recipiente adecuado;
en el que:
- en la etapa (viii) el agente espesante se disuelve preferiblemente en el agua o el codisolvente antes de mezclar; - la etapa (v) comprende preferiblemente la aplicación de burbujas de nitrógeno en la solución a una velocidad de 5 a 10 litros por minuto, más preferiblemente de 6 a 8 litros por minuto durante un tiempo de 2 a 10 minutos; - las etapas (i) - (xii) se llevan a cabo preferiblemente en orden consecutivo.
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