ES2960528T3

ES2960528T3 - Formulaciones de epinefrina en aerosol

Info

Publication number: ES2960528T3
Application number: ES18786961T
Authority: ES
Inventors: Thrimoorthy Potta; Craig Bastian; Ningxin Yan; Venkat Goskonda; Chandeshwari Chilampalli; Rachana Inavolu; Eshwaran Narayanan
Original assignee: Hikma Pharmaceuticals USA Inc
Current assignee: Hikma Pharmaceuticals USA Inc
Priority date: 2017-04-17
Filing date: 2018-04-17
Publication date: 2024-03-05
Anticipated expiration: 2038-04-17
Also published as: JOP20190241A1; JOP20190241B1; EP3612173B1; WO2018195029A1; SA519410324B1; CN111050760A; EP3612173A1; EP3612173A4; JP2020516688A; CA3060078A1

Abstract

La presente invención está dirigida a formulaciones en aerosol de epinefrina. La presente invención se dirige además a métodos para tratar la anafilaxia mediante la administración de formulaciones en aerosol de epinefrina a sujetos que necesitan dichos tratamientos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de epinefrina en aerosol

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a formulaciones de epinefrina en aerosol para el uso en métodos de tratamiento de la anafilaxia mediante la administración de formulaciones de epinefrina en aerosol a sujetos que necesitan dichos tratamientos.

Antecedentes de la invención

La epinefrina (es decir, la adrenalina) es una catecolamina con la siguiente estructura química:

La epinefrina estimula los receptores alfa y beta adrenérgicos del sistema nervioso simpático. La epinefrina se une a estos receptores adrenérgicos, lo que conduce al alivio de muchos síntomas de anafilaxia potencialmente mortales, que incluyen: relajación del músculo liso en los bronquios de los pulmones que abren las vías respiratorias constreñidas; constricción de los vasos sanguíneos que provoca una disminución de la hinchazón de la lengua y la garganta y un aumento de la presión arterial; y finalmente, un aumento de la frecuencia cardíaca que previene o revierte el colapso cardiovascular.

La epinefrina está disponible comercialmente en forma de inyección (Adrenalin® una marca registrada y comercializada por Par Sterile Products, LLC) y un autoinyector (EpiPen® una marca registrada y comercializada por Mylan, Inc. y Auvi-Q® una marca registrada y comercializada por Sanofi Corporation). Anteriormente, la epinefrina estaba disponible en forma de aerosol nasal (Adrenalin®) y un aerosol (Primatene® Mist marca registrada de Armstrong Pharmaceuticals, Inc.). La racepinefrina está disponible comercialmente como una solución para inhalación oral al 2,25%para el uso en nebulizadores (S2® comercializada por Nephron Pharmaceuticals, Inc.). La epinefrina se diferencia de la racepinefrina en que la epinefrina consta únicamente del isómero L y la racepinefrina es una mezcla 50/50 de ambos isómeros L y D.

La patente de Estados Unidos núm. 8,628,805 está dirigida a una composición líquida estable de adrenalina/bisulfito en donde la relación molar de adrenalina a bisulfito es 1,31-2,20:1. La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2012/0322884 A1 está dirigida a nanopartículas de epinefrina, que pueden incorporarse en tabletas sublinguales. La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2007/0202163 A1 está dirigida a comprimidos de epinefrina para administración sublingual, que contienen entre 12 % y 48 % de epinefrina. La publicación núm. 2014/127018 A1 de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual ("W.I.P.O.") está dirigida a una formulación acuosa estable de epinefrina que requiere ciclodextrina. La publicación de la OMPI núm.

2014/057365 A1 está dirigida a una formulación inyectable de epinefrina. La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2017/0079907 está dirigida a formulaciones de epinefrina en aerosol sublingual, y además está dirigida a métodos para tratar la anafilaxia mediante la administración de formulaciones de aerosol de epinefrina sublingual a sujetos que necesitan dicho tratamiento. La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm.

2015/0005356 está dirigida a composiciones farmacéuticas de epinefrina para administración a la mucosa nasal y métodos para tratar a un sujeto con anafilaxia aguda grave, broncoespasmo o durante la reanimación cardiopulmonar (CPR). La composición comprende además agentes que previenen la degradación localizada de la epinefrina o mejoran su absorción en la mucosa nasal para contrarrestar los efectos, síntomas o complicaciones anafilácticos en un sujeto. La patente de Estados Unidos núm. 3,705,942 está dirigida al tratamiento del glaucoma con composiciones que contienen metilimipramina o imipramina opcionalmente en presencia de un galato de alquilo y/o una amina simpática o simpaticomimética. Una modalidad típica es una composición farmacéutica oftálmica que contiene desmetilimipramina y epinefrina.

Si bien actualmente hay varias formulaciones de epinefrina disponibles, sigue existiendo la necesidad en la técnica de una formulación en aerosol de acción rápida.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención está dirigida a formulaciones de epinefrina en aerosol para el uso en métodos de tratamiento de la anafilaxia, donde las formulaciones comprenden:

de aproximadamente 0,1%p/p a aproximadamente 15%p/p de epinefrina o una sal de la misma, preferentemente la sal se selecciona del grupo que consiste en citrato, clorhidrato, haluro, sulfato, fosfato, acetato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, mesilato y lactato;

de aproximadamente 1 % a aproximadamente 65 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de aproximadamente 0,1 a 12 N;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 60 % p/p de etanol;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 98 % p/p de agua;

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio;

de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 1 % p/p de edetato disódico dihidratado y,

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de cloruro de benzalconio; y

en donde la formulación se administra mediante la vía intranasal.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a formulaciones de epinefrina en aerosol, en donde la formulación está libre de propulsor.

En otro aspecto, el solvente puede comprender de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 30 % p/p de glicerina.

En otro aspecto, las formulaciones de epinefrina en aerosol comprenden además un potenciador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en ácido caprílico, mentol, limoneno, carvona, metilquitosano, polisorbatos, laurilsulfato de sodio, oleato de glicerilo, ácido caproico, ácido enántico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido araquidónico, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio (BKC), cloruro de cetilpiridio, edetato disódico dihidratado, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, glicocolato de sodio, caprato de sodio, taurocolato de sodio, aminocaprilato de hidroxibenzoyal de sodio, aminopropionato de dodecildimetilo, L-lisina, oleato de glicerol, monoestearato de glicerilo, ácido cítrico, aceite de menta y una de sus combinaciones, preferentemente una combinación de edetato disódico dihidrato y BKC. Las formulaciones de epinefrina de acuerdo con la invención comprenden de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 1 % p/p de edetato disódico dihidratado y de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de cloruro de benzalconio, preferentemente el edetato disódico dihidratado es de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 0,05 % p/p y el cloruro de benzalconio está preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 0,5 % p/p.

En otro aspecto, el potenciador de la penetración comprende ácido caprílico, preferentemente el ácido caprílico está en una concentración de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p, con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p.

En otro aspecto, las formulaciones de epinefrina en aerosol no contienen ningún potenciador de la penetración adicional.

En otro aspecto, las formulaciones de epinefrina en aerosol pueden comprender además un agente de isotonicidad que comprende cloruro de sodio.

En otro aspecto, las formulaciones de epinefrina en aerosol comprenden además un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, tioglicerol, alfa tocoferol (vitamina E), clorhidrato de cisteína, cloruro de benzalconio, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), citrato de sodio, galato de propilo, 8-hidroxiquinolina, ácido bórico, histidina y sus combinaciones.

Las formulaciones de epinefrina de acuerdo con la invención comprenden de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio y de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 1 % p/p de edetato de dihidrato disódico.

En otro aspecto, las formulaciones de epinefrina en aerosol comprenden además un conservante seleccionado del grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, clorobutanol, cloruro de benzalconio (BKC), ácido benzoico y sus combinaciones. Las formulaciones de epinefrina de la presente invención comprenden de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de BKC, preferentemente BKC en una concentración de aproximadamente 0,005 % p/p a aproximadamente 0,5 % p/p.

La presente invención se dirige a formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden:

de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

de aproximadamente 2% aaproximadamente 60%p/p de etanol;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 98 % p/p de agua;

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio;

de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 1 % p/p de edetato disódico dihidrato; y

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de cloruro de benzalconio.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a una formulación de epinefrina en aerosol que comprende: aproximadamente 3,2 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

aproximadamente 35,5 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5;

aproximadamente 40 % p/p de etanol;

aproximadamente 16,1 % p/p de agua;

aproximadamente 0,05 % p/p de edetato disódico dihidratado;

aproximadamente 0,15 % p/p de bisulfito de sodio;

aproximadamente 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;

en donde % p/p denota peso con respecto al peso total de la formulación.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a una formulación de epinefrina en aerosol de la presente invención para su uso en un método para tratar la anafilaxia, en donde la administración se produce mediante la vía intranasal. Descripción detallada de la invención

Definiciones

Los solicitantes descubrieron formulaciones de epinefrina en aerosol que tienen una biodisponibilidad mejorada, un inicio de acción más rápido y una estabilidad de almacenamiento mejorada.

Como se usa en la presente descripción, "epinefrina" se refiere a la base.

Como se usa en la presente descripción, "libre de propulsor" se refiere a una formulación que no se administra mediante el uso de gas comprimido.

Como se usa en la presente descripción, todos los valores numéricos con relación a cantidades, pesos y similares que se definen como "aproximadamente" cada valor particular es más o menos 10 %. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 10 % p/p" debe entenderse como "9 % p/p a 11 % p/p." Por consiguiente, las cantidades dentro del 10 % de los valores reivindicados se abarcan en el alcance de las reivindicaciones.

Como se usa en la presente descripción, "% p/p" y "por ciento p/p" se refieren al por ciento en peso de la formulación total.

Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad necesaria para tratar a un paciente que lo necesita.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a mejorar o inhibir los síntomas de alergias de tipo I, incluida la anafilaxia.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere, entre otros, a una persona que sufre alergias de tipo I, incluida la anafilaxia.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "anafilaxis" se refiere a una reacción alérgica que involucra múltiples sistemas de órganos en un sujeto al entrar en contacto con un alérgeno, en lugar de que ese alérgeno sea identificable.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "alérgeno" se refiere a cualquier sustancia química capaz de provocar una respuesta del sistema inmunológico en un sujeto, incluidas, pero que no se limitan a, sustancias químicas que se encuentran en fármacos, alimentos, plantas, picaduras de insectos y picaduras de insectos.

Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a ingredientes que no son biológicamente o de cualquier otra manera indeseables para la administración a un sujeto humano.

"Sublingual" se refiere a la administración de una sustancia por la boca de tal manera que la sustancia se absorba rápidamente a través de los vasos sanguíneos debajo de la lengua.

"Intranasal" se refiere a la administración de la composición a cualquier porción del epitelio nasal.

La presente invención está dirigida a formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden epinefrina, o una sal de la misma, para el uso en un método para tratar la anafilaxia.

Las sales de epinefrina preferidas incluyen citrato, clorhidrato, haluro, sulfato, tartrato, fosfato, acetato, malato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, mesilato y lactato. Un experto en la técnica podría usar otras sales de epinefrina farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la presente invención. Las formulaciones contienen epinefrina o la sal farmacéuticamente aceptable equivalente a de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % p/p de epinefrina. En una modalidad más preferida, la formulación contiene epinefrina o la sal farmacéuticamente aceptable equivalente a aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % p/p de epinefrina. Otras modalidades más preferidas incluyen formulaciones que contienen epinefrina o la sal farmacéuticamente aceptable equivalente de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 8 % p/p, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 6,5 % p/p. En una modalidad más preferida, la concentración de epinefrina es 3 % y 6 % p/p.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden epinefrina, o una sal de la misma, en donde la formulación está libre de un propulsor, para el uso en un método para tratar la anafilaxia.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y uno o más excipientes seleccionados entre ácidos, solventes, estabilizadores, potenciadores de la penetración, modificadores de viscosidad, edulcorantes, potenciadores del dulzor, modificadores del pH, agentes de isotonicidad y agentes aromatizantes, para el uso en un método de tratamiento de la anafilaxia.

Las formulaciones de la presente invención contienen de aproximadamente 1 % a aproximadamente 65 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de aproximadamente 0,1 N a 12 N, preferentemente ácido clorhídrico de 0,5 N a 3 N, y con mayor preferencia 0,5 N o 1 N.

En una modalidad preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente 1 % a 99 % p/p de un solvente, preferentemente de aproximadamente 30 % a aproximadamente 99 % p/p del solvente.

Los solventes adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400 y sus combinaciones, con mayor preferencia agua. Las formulaciones de la presente invención comprenden de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 60 % p/p de etanol y de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 98 % p/p de agua.

En una modalidad preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p de un estabilizador, preferentemente de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 7,5 % p/p, aún con mayor preferencia de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % p/p. Los estabilizadores adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, metionina, ascorbato de sodio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, tioglicerol, alfa tocoferol (vitamina E), clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético ("EDTA"), citrato de sodio, galato de propilo, 8-hidroxiquinolina, ácido bórico, histidina y sus combinaciones. En una modalidad preferida, el estabilizador se selecciona de metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, EDTA, 8-hidroxiquinolina y sus combinaciones. En una modalidad aún más preferida, el estabilizador es una combinación de bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, 8-hidroxiquinolina y EDTA. En una modalidad preferida adicional, las formulaciones de la presente invención contienen de aproximadamente 0,005 % a 0,5 % p/p de EDTA como estabilizador. En una modalidad más preferida, las formulaciones de la presente invención contienen de aproximadamente 0,01 % a 0,1 % de EDTA como estabilizador. En una modalidad más preferida, las formulaciones de la presente invención contienen aproximadamente 0,05 % de EDTA como estabilizador. En una modalidad preferida adicional, las formulaciones contienen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio como antioxidantes en una concentración de aproximadamente 0,005 % a 5 % p/p. En una modalidad más preferida, las formulaciones contienen bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio o una de sus combinaciones como antioxidantes en una concentración de aproximadamente 0,05 % a 1 % p/p. En una modalidad más preferida, las formulaciones contienen bisulfito de sodio o una combinación de metabisulfito de sodio del mismo como antioxidantes en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 % p/p. Las formulaciones de la presente invención comprenden de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio. En una modalidad más preferida, las formulaciones de la presente invención contienen bisulfito de sodio como antioxidante en una concentración de aproximadamente 0,15 % o 0,3 % o 0,5 % p/p.

En algunas modalidades, las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0,001 % p/p a aproximadamente 15 % p/p de un potenciador de la penetración, preferentemente de aproximadamente 0,03 % p/p a aproximadamente 12 % p/p, y aún con mayor preferencia de aproximadamente 0,05 % p/p % a 10 % p/p.

Los potenciadores de la penetración adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido caprílico, ácido oleico, polisorbato 80, mentol, edetato disódico dihidrato, cloruro de benzalconio, EDTA, edetato sódico, cloruro de cetilpiridinio, laurilsulfato sódico, ácido cítrico. desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, oleato de glicerilo, L-lisina y sus combinaciones. Los potenciadores de la penetración preferidos son ácido caprílico, mentol o una de sus combinaciones.

Los modificadores de viscosidad adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, glicerina, alcohol polivinílico y sus combinaciones. En una modalidad preferida, el modificador de la viscosidad es HPMC.

Los edulcorantes adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, sacarosa, aspartamo, sacarina, dextrosa, manitol, glicerina, xilitol y sus combinaciones. En una modalidad preferida, el edulcorante es sucralosa.

En algunas modalidades, las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 1 % de un potenciador del dulzor. Los potenciadores del dulzor adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico crudo y refinado. Los productos Magnasweet® (comercializados por Mafco Worldwide Corporation, Magnasweet es una marca registrada de Mafco Worldwide Corporation) usan las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico crudo y refinado. El ácido glicirrícico también está disponible como un derivado puro en forma de sal de sodio y potasio.

En una modalidad preferida, las formulaciones tienen un pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 5,0. En una modalidad más preferida, las formulaciones de la presente invención tienen un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0. En una modalidad preferida adicional, las formulaciones de la presente invención tienen un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0. En una modalidad más preferida, las formulaciones de la presente invención tienen un pH de 4,5. Los modificadores de pH adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, hidróxido de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de amonio y sus combinaciones.

Los conservantes adecuados para las formulaciones incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, clorobutanol, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y sus combinaciones. Las formulaciones de acuerdo con la invención comprenden de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de cloruro de benzalconio. En una modalidad preferida, el cloruro de benzalconio está en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,02 % p/p, con mayor preferencia 0,01 % o 0,02 % p/p.

Los agentes aromatizantes adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite de menta, mentol, aceite de menta verde, aceite de cítricos, aceite de canela, sabor a fresa, sabor a cereza, sabor a frambuesa, aceite de naranja y una de sus combinaciones.

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 60 % p/p de etanol;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 98 % p/p de agua;

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio;

de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 1 % p/p de edetato disódico dihidrato; y de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de cloruro de benzalconio.

En una modalidad preferida, la presente invención se dirige a las formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden:

de aproximadamente 2,8 % a aproximadamente 4 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

de aproximadamente 32 % a aproximadamente 38 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5; de aproximadamente 10 % a aproximadamente 65 % p/p de etanol;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 38 % p/p de agua;

aproximadamente 5 % p/p de propilenglicol;

de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,3 % p/p de bisulfito de sodio;

aproximadamente 0,05 % p/p de EDTA;

opcionalmente, un potenciador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % p/p de ácido caprílico, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,0 % p/p de mentol y una de sus combinaciones; y

cloruro de benzalconio a una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,02 % p/p, en donde la formulación tiene opcionalmente un pH de aproximadamente 4,5.

En otra modalidad preferida, la presente invención se dirige a formulaciones de epinefrina en aerosol que comprenden:

aproximadamente 3,24 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

aproximadamente 36,2 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5;

aproximadamente 40 % p/p de etanol;

aproximadamente 14,84 % p/p de agua;

aproximadamente 5 % p/p de propilenglicol;

aproximadamente 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio; y

de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,3 % p/p de bisulfito de sodio,

en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 4,5.

En otra modalidad preferida, la presente invención se dirige a formulaciones de epinefrina en aerosol intranasal que comprenden:

aproximadamente 3,117 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

aproximadamente 34,8 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5;

aproximadamente 20 % p/p de etanol;

aproximadamente 36,87 % p/p de agua;

aproximadamente 5 % p/p de propilenglicol;

aproximadamente 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;

de aproximadamente 0,15 % p/p de bisulfito de sodio a aproximadamente 0,3 % p/p de bisulfito de sodio, en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 4,5.

aproximadamente 3,178 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

aproximadamente 35,471 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5;

aproximadamente 16,141 % p/p de agua;

aproximadamente 40 % de etanol;

aproximadamente 0,05 % p/p de edetato de dihidrato disódico;

aproximadamente 0,15 % p/p de bisulfito de sodio; y

aproximadamente 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 3 cm en donde el DV (10) medio es de aproximadamente 15 a aproximadamente 18 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 3 cm en donde el DV (50) medio es de aproximadamente 30 a aproximadamente 34 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 3 cm en donde el DV medio (90) es de aproximadamente 120 a aproximadamente 230 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una duración del aerosol ((Dv90-Dv10)/Dv50) a 3 cm de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 6 cm en donde el DV (10) medio es de aproximadamente 22 a aproximadamente 25 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 6 cm en donde el DV (50) medio es de aproximadamente 36 a aproximadamente 41 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una distribución del tamaño de las gotas a 6 cm en donde el DV (90) medio es de aproximadamente 59 a aproximadamente 231 micras durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una duración del aerosol ((Dv90-Dv10)/Dv50) a 6 cm de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol a 3 cm en donde el Dmín es de aproximadamente 18 a aproximadamente 23 milímetros durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol a 3 cm en donde el Dmáx es de aproximadamente 29 a aproximadamente 33 milímetros durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol de 3 cm en donde la relación de ovalidad es de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7 durante la administración. En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol a 6 cm en donde el Dmín es de aproximadamente 26 a aproximadamente 33 milímetros durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol a 6 cm en donde el Dmáx es de aproximadamente 47 a aproximadamente 52 milímetros durante la administración.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir un patrón de aerosol de 6 cm en donde la relación de ovalidad es de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 1,9 durante la administración. En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una geometría de penacho de 3 cm en donde el ángulo es de aproximadamente 49° a aproximadamente 64°.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una geometría de penacho de 3 cm en donde el ancho es de aproximadamente 27 a aproximadamente 38 milímetros.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una geometría de penacho de 3 cm en donde el ángulo es de aproximadamente 37° a aproximadamente 44°.

En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención son capaces de producir una geometría de penacho de 3 cm en donde el ancho es de aproximadamente 37 a aproximadamente 44 milímetros.

Las modalidades descritas son simplemente modalidades ilustrativas de los conceptos de la invención que se describen en la presente descripción y no deben considerarse como limitantes, a menos que las reivindicaciones lo indiquen explícitamente de cualquier otra manera.

Los ejemplos siguientes se destinan a ilustrar la presente invención y a enseñar al experto en la técnica cómo usar las formulaciones de la invención. No pretenden ser limitantes de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

Se preparó un aerosol de epinefrina de la siguiente manera mediante el uso de los componentes y cantidades enumerados en la tabla 1 más abajo. Todos los solventes se purgaron con nitrógeno antes de su uso. Se disolvieron en agua mientras se agitaban a temperatura ambiente excipientes que incluían ácido clorhídrico ("HCl") 0,5 N, ácido málico, etanol y propilenglicol, EDTA, cloruro de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y 8-hidroxiquinolina. Luego se añadió base de epinefrina a la solución de excipiente. Finalmente, se usó hidróxido de sodio ("NaOH")/ácido clorhídrico (HCl) para ajustar el pH final.

Tabla 1. Formulaciones de e inefrina

Ejemplo de referencia 2

Las formulaciones enumeradas en la tabla 1 se sometieron a estabilidad a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa y 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5 % de humedad relativa. La estabilidad de las formulaciones se analizó en puntos de tiempo específicos evaluando su potencia (valor de ensayo) y niveles de impureza. El ensayo y las impurezas se detectaron mediante el uso de cromatografía líquida de alta resolución con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 280 nm y se indicó como % de la concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 210 nm y 280 nm y se expresó como % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en las tablas 2 a 20 como porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. Se proporciona el tiempo de retención relativo ("RRT") para cada impureza. "ND" indica que no se detectó la impureza. "BQL" indica que la pureza está por debajo del límite de cuantificación.

Tabla 2. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #1 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 3. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #2 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 4. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #3 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 5. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #4 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75%± 5%de humedad relativa

Tabla 6. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #5 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 7. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #6 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 8. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #7 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 9. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #8 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75%± 5%de humedad relativa

Tabla 10. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #9 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 11. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #10 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 12. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #11 almacenada a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 13. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #1 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60%± 5

%de humedad relativa

Tabla 14. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #2 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 15. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #3 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 16. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #4 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 17. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #5 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60%± 5

%de humedad relativa

Tabla 18. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #6 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 19. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #8 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Tabla 20. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol #9 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5

% de humedad relativa

Las formulaciones #1-#5 tenían menos del 3 % de impurezas totales después de 4 semanas (1 mes) a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa y menos del 1 % de impurezas totales después de 4 semanas (1 mes) a 25°C ± 2°C/60%± 5%humedad relativa. De las formulaciones #6 a #8, solo se analizó la formulación #8 a las 4 semanas o más tarde a 40 °C, donde se encontró un 4,68 % de impurezas totales. La formulación #9 exhibió impurezas totales del 2,17 % a las 4 semanas a 40 °C. La formulación #11 exhibió impurezas totales del 1 % a una semana a 40 °C. Las características de estabilidad superiores y sorprendentes de las formulaciones de la presente invención permitirán que las formulaciones sean efectivas cuando las utilicen los pacientes.

En comparación con la formulación 4, la formulación 7 mostró una generación más rápida de impurezas y no fue estable durante más de un mes a 40°C. La formulación 4 fue estable durante 4 meses cuando se almacenó a 40°C, lo que indica que el EDTA aumenta la estabilidad de las formulaciones de epinefrina.

Ejemplo de referencia 3

Se probó adicionalmente la estabilidad de la formulación #4 durante el ciclo de congelación-descongelación. Específicamente, la formulación #4 se realizó a través de 3 ciclos de -20 °C durante 48 horas y luego 25 °C durante 48 horas, donde se registró la apariencia física de la formulación. La formulación permaneció clara e incolora durante todo el ciclo de congelación-descongelación, lo que indica una formulación estable en todo momento.

Ejemplo de referencia 4

Para determinar el perfil de aerosol de la formulación #4, se sometió a pruebas de gotas estandarizadas. Un desafío al crear una formulación de epinefrina en aerosol es que debe ser capaz de producir gotas de aerosol de más de 10 micras de diámetro. Las gotas de aerosol de 10 micras o menos podrían inhalarse hacia los pulmones.

El análisis de gotas se realizó mediante el uso de procedimientos de análisis láser estándar conocidos por los expertos en la técnica. La distribución del tamaño de las gotas (Dv-iü, dv50, dvg0, y Span) se probó a dos distancias, 3 cm y 6 cm. Dv-iü se refiere al tamaño de la gota en el que el 10 % del volumen es menor; dv50 se refiere al tamaño medio de las gotas; dvgü se refiere al tamaño de las gotas para las cuales el 90 % del volumen total es menor; Span se refiere al span de distribución (Dv90-Dv10)/Dv50. % < 10 pm se refiere al porcentaje del volumen total que está formado por gotas de menos de 10 pm de diámetro.

El patrón de aerosol, específicamente Dmín, Dmáx y la relación de ovalidad, se probaron a dos distancias, 3 cm y 6 cm. Dmín se refiere al diámetro más corto del patrón de aspersión en mm, Dmáx se refiere al diámetro más ancho del patrón de aspersión en mm y la relación de ovalidad se refiere a la relación de Dmáx a Dmín. El patrón de aerosol se mide haciendo brillar una hoja láser perpendicular al aerosol a una distancia específica del orificio. La relación de ovalidad es útil ya que proporciona información sobre la forma y densidad de la columna de la bomba de aspersión.

Los resultados de estas pruebas se pueden observar más abajo en las tablas 17 a la 22.

T l 21 Di ri i n l m ñ l l f rm l i n in frin n r l m

Tabla 22. Distribución del tamaño de las otas de la formulación de e inefrina en aerosol a 6 cm

Tabla 23. Patrón de aerosol de la formulación de e inefrina en aerosol a 3 cm

Tabla 24. Patrón de aerosol de la formulación de e inefrina en aerosol a 6 cm

Tabla 25. m rí n h l f rm l i n in frin n rosol a 3 cm

Tabla 26. m rí n h l f rm l i n in frin n rosol a 6 cm

El solicitante descubrió durante las pruebas que las formulaciones de la presente invención producían tamaños de gotas deseables para la administración por aerosol. Las pruebas también revelaron que la dosis de la formulación sigue siendo constante cuando se administra con una bomba de aerosol.

Ejemplo 5. Preparación de formulaciones adicionales de epinefrina en aerosol hidroalcohólica.

Se prepararon formulaciones de epinefrina en aerosol adicionales mediante el uso de los componentes y cantidades enumerados en la tabla 27 más abajo. Todos los solventes se purgaron con nitrógeno antes de su uso. Se disolvieron en agua excipientes que incluían ácido clorhídrico ("HCl") 0,5 N, etanol, propilenglicol, EDTA, bisulfito de sodio y ácido caprílico mientras se agitaba a temperatura ambiente. Luego se añadió base de epinefrina a la solución de excipiente. Finalmente, se usó hidróxido de sodio ("NaOH")/ácido clorhídrico ("HCl") para ajustar el pH final.

Tabla 27 - Formulaciones adicionales de e inefrina en aerosol hidroalcohólica

Tabla 28 - Formulación adicional de e inefrina en aerosol de base acuosa

Las formulaciones enumeradas en la tabla 27 y la tabla 28 se llenaron en dispositivos de dosis unitarias, se envasaron en bolsas impermeables al oxígeno con eliminadores de oxígeno y luego se sometieron a estabilidad a 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de humedad relativa y 25 °C. C ± 2°C/60 % ± 5 % humedad relativa. La estabilidad de las formulaciones se analizó en puntos de tiempo específicos evaluando su potencia (valor de ensayo) y niveles de impureza. El ensayo y las impurezas se detectaron mediante el uso de cromatografía líquida de alta resolución con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 280 nm y se indicó como % de la concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 210 nm y 280 nm y se expresó como % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en las tablas 29 a 40 como porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. Se proporciona el tiempo de retención relativo ("RRT") para cada impureza. "ND" indica que no se detectó la impureza.

Tabla 29. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 12* a # 16* almacenadas a 25 °C ±

2 °C/60 % ± 5 % de humedad relativa

Tabla 30. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol # 17 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ±

5 % de humedad relativa

Tabla 31. Datos de estabilidad para la formulación de epinefrina en aerosol # 18 almacenada a 25 °C ± 2 °C/60 % ±

5 % de humedad relativa

Tabla 32. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 19 almacenadas a 25 °C ± 2 °C/60

% ± 5 % de humedad relativa

Tabla 33. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 20 almacenadas a 25 °C ± 2 °C/60

%± 5 % de humedad relativa

Tabla 34. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 12* a 16* almacenadas a 40 °C ± 2

°C/75 % ± 5 % de humedad relativa

| | 3,85 | 6,20 | 7,92 | 10,19 | 11,71 |

Tabla 35. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 17 almacenadas a 40 °C ± 2 °C/75

% ± 5 % de humedad relativa

Tabla 36. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 18 almacenadas a 40 °C ± 2 °C/75

% ± 5 % de humedad relativa

Tabla 37. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol #19 almacenadas a 40 °C ± 2 °C/75

% ± 5 % de humedad relativa

Tabla 38 Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 20 almacenadas a 40 °C ± 2 °C/75

%± 5 % de humedad relativa

Tabla 39. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 21 almacenadas a 40 °C ± 2 °C/75

% ± 5 % de humedad relativa

Tabla 40. Datos de estabilidad para las formulaciones de epinefrina en aerosol # 21 almacenadas a 25 °C ± 2 °C/60

%± 5 % de humedad relativa

Todas las fórmulas ejemplificadas en las tablas 27 y 28 anteriores permanecieron claras durante las pruebas de estabilidad. Las formulaciones se llenaron en dispositivos de aerosol de dosis unitaria bajo una capa de nitrógeno y luego se sometieron a pruebas de estabilidad acelerada a 25 °C ± 2 °C/ 60 % ± 5 % y 40 °C ± 2 °C/ 75 % ± 5 % sin bolsa. (Formulaciones 12 a 18), mientras que las formulaciones (F# 19 a 26) se sometieron a pruebas de estabilidad acelerada en condiciones similares con bolsas que contenían eliminadores de oxígeno. La formulación 13, sin bolsa, mostró niveles de impureza F del 5,64 % a 2 M/40 °C. Sin embargo, la formulación similar 19, en bolsa, exhibió niveles de impureza F del 4,25 % a 2 M/40 °C. Los datos de estabilidad sugieren que las formulaciones de epinefrina en aerosol que están en bolsas con captadores de oxígeno son más estables en comparación con las formulaciones sin bolsas. Tanto las formulaciones hidroalcohólicas como las acuosas de la presente invención son estables a temperatura ambiente, así como también a 40°C ± 2°C/75 % ± 5.

Ejemplo 6. Datos farmacocinéticos de minicerdos para formulaciones de epinefrina

El diseño del protocolo fue un estudio cruzado de dosis única. A cinco minicerdos machos sanos de Yucatán que pesaban aproximadamente entre ochenta y noventa y cinco kilogramos cada uno se les administraron formulaciones de epinefrina. Los minicerdos se mantuvieron en ayunas durante toda la noche hasta cuatro horas después de la administración. Cada dosis fue seguida por un período de lavado de al menos una semana. Se tomaron muestras de sangre antes de la administración y 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 min, 1, 1,5, 2, 4 y 24 horas después de la dosis. Se midieron muestras de plasma de minicerdos para determinar las concentraciones de epinefrina mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem.

Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración máxima en plasma (C<máx>), tiempo para llegar a C<máx>(t<máx>), y el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas posteriores a la dosis (AUC<ü.24h>).

Se evaluó el comportamiento farmacocinético de las formulaciones de epinefrina. 5 minutos después de una administración intramuscular (IM) de dosis única de epinefrina en minicerdos, la media geométrica de la concentración plasmática de epinefrina fue de 0,046 ng/ml. Cuando se formuló epinefrina en #M1 y se administró por vía intranasal, se observó una absorción más rápida de epinefrina. Específicamente, #M1 mostró una media geométrica de concentración plasmática de epinefrina de 0,26 ng/ml 5 minutos después de la dosis. También se observó que se alcanzó una concentración plasmática de 0,41 ng/ml tan pronto como 2 minutos después de una administración intranasal de #M1. Además, #M1 mostró una media geométrica de Cmáx de 1,01 ng/ml y una media geométrica de AUC 0-24h de 161,0 ng*min/l.

Tabla 41. Form l i n in frin r ifi i n de minicerdos

Tabla 42. Concentraciones plasmáticas de epinefrina después de la administración a minicerdos de Yucatán en _______________________ ayunas.____________ __________

Formulación Solución IM #M1

Vía de administración

Dosis por animal (mg)

ncentración @ 2 min (ng

oncentración @ 5 min (ng

Concentración @ 10 min (n

Concentración @ 15 min (n

Concentración @ 30 min (n

Tmáx (min)

Cmáx (ng/ml)

AUCü-24h (ng*min/ml)

Concentración plasmática: media ge

Tmáx: mediana del valor

Cmáx y AUC0-24h: media geométrica

Ejemplo de referencia 7. Datos farmacocinéticos en conejos para formulaciones de epinefrina

El diseño del protocolo fue un estudio no cruzado de dosis única. Se evaluó la farmacocinética de varias formulaciones de epinefrina en conejos blancos machos sanos de Nueva Zelanda que pesaban aproximadamente de dos a tres kilogramos. Para la dosificación de cada formulación se usaron cinco o seis conejos. Los conejos permanecieron en ayunas durante toda la noche hasta cuatro horas después de la administración. Se tomaron muestras de sangre antes de la administración y 5, 10, 15, 20, 30, 40 min, 1, 1,5, 2, 4 y 5 horas después de la dosis. Se midieron las concentraciones de epinefrina en muestras de plasma de conejo mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem.

Las formulaciones #R1-#R8 se proporcionaron en las tablas 43 y 44. La formulación #R9 existía como un polvo seco por aerosol de sal de bitartrato de epinefrina. Para la evaluación de #R9, se dosificaron aproximadamente 21,83 mg de polvo a cada animal, como dosis equivalente a 12 mg de epinefrina.

Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración máxima en plasma (C<máx>), tiempo para llegar a C<máx>(t<máx>), y el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas posteriores a la dosis (AUC<0-24h>).

Se evaluó el comportamiento farmacocinético de las formulaciones de epinefrina. Después de 5 minutos de la administración IM de una dosis única de epinefrina en conejos, la concentración plasmática media de epinefrina fue de 0,988 ng/ml. En comparación, una administración sublingual de #R9 permitió una absorción similar de epinefrina en la fase inicial. Específicamente, #R9 mostró una concentración plasmática media de epinefrina de 0,0,814 ng/ml 5 minutos después de la dosis. También se observó que se alcanzó una concentración plasmática de 0,713 ng/ml 5 minutos después de una administración sublingual de #R6. Además, #R9 mostró una media geométrica de Cmáx de 7,0 ng/ml y una media geométrica de AUC<ü-24h>de 1050,1 ng*min/l.

T l 4 F rm l i n in frin r ifi i n n n

Tabla 44. F rm l i n ii n l in frin r ifi i n n conejos

Tabla 45. Con jos en ayunas.

Tabla 46. Concenr i n l m i in frin l mini r i n nejos en ayunas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de epinefrina en aerosol para el uso en un método para tratar la anafilaxia, en donde la formulación comprende:

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 60 % p/p de etanol;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 98 % p/p de agua;

de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de bisulfito de sodio;

en donde la formulación se administra mediante la vía intranasal;

en donde p/p denota peso por peso de la formulación y en donde "aproximadamente" se define como ± 10 % del valor modificado.

2. La formulación de epinefrina en aerosol para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende:

aproximadamente 3,2 % p/p de epinefrina, o una sal de la misma;

aproximadamente 35,5 % p/p de ácido clorhídrico con una normalidad de 0,5;

aproximadamente 40 % p/p de etanol;

aproximadamente 16,1 % p/p de agua;

aproximadamente 0,05 % p/p de edetato disódico dihidratado;

aproximadamente 0,15 % p/p de bisulfito de sodio;

aproximadamente 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio.

3. La formulación de epinefrina en aerosol para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la formulación comprende además aproximadamente 5 % p/p de propilenglicol.