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ES2955494T3 - Antagonistas de Nkr3 para tratar o impedir los sofocos - Google Patents

Antagonistas de Nkr3 para tratar o impedir los sofocos Download PDF

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ES2955494T3
ES2955494T3 ES14762086T ES14762086T ES2955494T3 ES 2955494 T3 ES2955494 T3 ES 2955494T3 ES 14762086 T ES14762086 T ES 14762086T ES 14762086 T ES14762086 T ES 14762086T ES 2955494 T3 ES2955494 T3 ES 2955494T3
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ES
Spain
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nkr3
antagonist
estrogen
estradiol
additional active
Prior art date
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Active
Application number
ES14762086T
Other languages
English (en)
Inventor
Waljit Dhillo
Channa Jayasena
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ip2ipo Innovations Ltd
Original Assignee
Imperial College Innovations Ltd
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Publication date
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Abstract

La invención proporciona un antagonista del receptor de neuroquinina 3 (NKR3) para uso en el tratamiento, prevención o mejora de los sofocos en un sujeto humano, por ejemplo una mujer menopáusica o un paciente sometido a una terapia contra el cáncer que afecta la secreción de esteroides sexuales. La invención también proporciona un antagonista de NKR3 junto con un agente activo adicional, y una composición y un kit que comprende un antagonista de NKR3 y un agente activo adicional. La invención proporciona además un agonista de NKR3 o NKB exógena para la inducción de sofocos en un sujeto humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de Nkr3 para tratar o impedir los sofocos
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta solicitud se refiere al uso de antagonistas del receptor de neuroquinina 3 (NKR3) en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano, particularmente en un sujeto con variación hormonal, deficiencia o desequilibrio debido a la menopausia o debido a una terapia contra el cáncer que afecta la secreción de esteroides sexuales.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los sofocos (o bochornos o sudores nocturnos) son episodios intermitentes de sudoración y sensación de calor asociados con niveles deficientes de esteroides sexuales circulantes. Los sofocos son experimentados por el 70-80 % de todas las mujeres menopáusicas, por lo que afectan a millones de mujeres posmenopáusicas en todo el mundo cada año, y pueden tener un impacto negativo en la calidad de vida (Carpenter, J.S., y col. Oncol. Nurs. Forum. 2002.
29(3): 16-25; Hunter M., y col. Climacteric. 2010. 14(1): 146-151; Archer D. F., y col. Climacteric. 2011. 14(5):515-528; y Thornton J. G., BMJ. 2012. 344). Muchos pacientes que se someten a tratamiento contra el cáncer también experimentan sofocos, por ejemplo, pacientes que reciben un tratamiento contra el cáncer de mama o de próstata que inhibe la secreción de estrógeno o testosterona, respectivamente. Los sofocos inducidos por el tratamiento médico pueden denominarse "sofocos iatrogénicos". Los sofocos son un problema común e importante.
Los sofocos surgen como consecuencia de los niveles deficientes de esteroides sexuales circulantes. La causa exacta de los sofocos no se comprende bien.
Hay varios tratamientos conocidos para los sofocos. Sin embargo, los tratamientos actuales no son completamente efectivos y pueden conferir un mayor riesgo de complicaciones graves. La terapia de reemplazo hormonal puede aliviar los sofocos, pero puede conducir a un mayor riesgo de cáncer de mama, coágulos de sangre y embolia pulmonar (Ruddy KJ, Partridge AH. J Clin Oncol. 2012. 30(30): 3705-3711). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), la gabapentina y la clonidina también se pueden usar para el tratamiento de los sofocos, pero no siempre son efectivos para tratar los síntomas. El sofoco no tiene opciones de tratamiento adecuadas en la práctica clínica y, por lo tanto, representa una carga de salud sustancial sin opciones terapéuticas satisfactorias.
La neuroquinina B (NKΒ) es un miembro de la familia de péptidos de taquiquinina, que comparten un motivo de aminoácido C-terminal común (Phe-X-Gly-Leu-Met-Nfk) (Maggio J.E. y col. Annu Rev Neurosci 1988. 11:13-28). Los otros miembros de la familia de péptidos de la taquiquinina son la sustancia P y la neuroquinina A. Hay tres receptores de taquiquinina conocidos: el receptor de neuroquinina-1 (NKR1), el receptor de neuroquinina-2 (NKR2) y el receptor de neuroquinina-3 (NKR3). En humanos, NKΒ está codificado por el gen TAC3 y se une preferentemente al receptor de neuroquinina 3 (Page N.M., Peptides. (2005 26(8): 1356-1368). La sustancia P y la neuroquinina A se unen preferentemente al receptor de neuroquinina 1 y al receptor de neuroquinina 2, respectivamente.
El documento WO 2003/037334 (Merck & Co. Inc.) describe el uso de antagonistas del receptor de neuroquinina-1 para el tratamiento de sofocos. Los tratamientos descritos en el mismo no han progresado, hasta donde saben los inventores actuales, en la clínica. Mittelman-Smith M.A., y col. han encontrado que en ratas con ovariectomía (extirpación quirúrgica de los ovarios), la ablación de las neuronas NKΒ utilizando NK3-saporina impidió un aumento en la temperatura de la piel de la cola y una disminución en la temperatura corporal central, lo que sugiere que las neuronas que expresan NKΒ están involucradas en los cambios vasoactivos observados en los roedores ovariectomizados (Mittelman-Smith M.A., y col. Proc Natl Acad Sci USA. 2012. 27/109(48): 19846-51). Nakamura y col. y Yoshida y col. han informado que el núcleo preóptico mediano hipotalámico MnPO, que recibe información de termorreceptores cutáneos sensibles al calor y proyecta a los centros del SNC para modular los efectores de disipación de calor, es un tejido que expresa el receptor de neuroquinina 3 (Nakamura K., y col. Proc Natl Acad Sci USA. 2010.
107(19): 8848-8853; Yoshida K., y col. J Neurosci. 2009. 29(38): 11954-11964). Se ha encontrado que la expresión de C-fos (un marcador de activación neuronal) en el MnPO aumenta en ratas ovariectomizadas en comparación con ratas ovariectomizadas y reemplazadas con estrógeno. También se informó que la activación farmacológica del MnPO por un agonista selectivo de NKR3 (senktida) redujo la temperatura central en ratas ovariectomizadas (Dacks P.A., y col. Endocrinology 2011 152(12) 4894-4905). El documento WO 01/95904 (Universidad de Rochester) investiga el uso de antagonistas de NKR3, incluyendo clorhidrato de talnetant u osanetant, para el tratamiento de los sofocos.
Sin embargo, sigue habiendo una incertidumbre considerable sobre el papel de NKR3 en sujetos humanos y su relevancia como diana para el tratamiento de enfermedades humanas.
3. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona el antagonista de NKR3 AZD2624 (es decir, 3-(hidrosulfonilamino)-2-fenil-N-[(lS) -lfenilpropil]quinolina-4-carboxamida) para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano. Por ejemplo, el sujeto puede ser una mujer menopáusica o una paciente que se somete a tratamiento contra el cáncer.
La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de los inventores de que la infusión intravenosa de NKΒ indujo episodios similares a sofocos en mujeres premenopáusicas sanas y en hombres sanos.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un procedimiento para reducir, tratar, impedir o mejorar los sofocos en un sujeto que comprende administrar al sujeto un antagonista de NKR3.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, el uso de un antagonista de NKR3 para la fabricación de un medicamento para tratar, impedir o mejorar los sofocos en un sujeto humano. La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier objeto que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
4. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el número de sofocos experimentados por mujeres sanas premenopáusicas cuando se les administra un placebo o una dosis creciente de NKΒ intravenosa.
La Figura 2 muestra los tiempos y la duración de los síntomas de sofocos informados por los participantes (óvalos) durante la infusión intravenosa de 30 minutos de neuroquinina B.
La Figura 3 muestra el diagrama de protocolo para un estudio de administración doble ciego de vehículo y neuroquinina B.
La Figura 4 muestra el informe verbal de los participantes de cualquier síntoma, incluida su frecuencia y gravedad (0 sin síntomas, 1 sensación de calor leve, 2 sensación de calor fuerte y capaz de continuar con la actividad general, 3 sensación de calor fuerte incapaz de continuar con la actividad actual), a los investigadores del estudio en tiempo real durante un estudio de administración doble ciego de vehículo y neuroquinina B; también se muestran las puntuaciones de estrés previas al estudio (1 baja, 2 media, 3 alta) informe de los participantes que se registraron al llegar al estudio.
La Figura 5 muestra los tiempos y la duración (óvalos) de los síntomas de sofocos informados por los participantes durante una administración doble ciego de vehículo y neuroquinina B: (A) Los participantes 1,2, 5, 7 y 9 recibieron infusión de vehículo primero e infusión de NKΒ en segundo lugar; (B) los participantes 3, 4, 6, 8 y 10 recibieron infusión de NKΒ primero y a continuación infusión de vehículo en segundo lugar.
La Figura 6 muestra los cambios fisiológicos (frecuencia cardíaca media (A), temperatura de la piel por sonda cutánea (C), temperatura de la piel por imágenes térmicas (E) y presión arterial media (MAP) (G)) asociados con episodios de sofocos en mujeres sanas durante el período de 5 minutos antes del inicio de los síntomas (presíntomas) y durante el período de síntomas (síntomas) utilizando los registros minuciosos. La Figura 5 (B), (D), (F) y (H) muestra el cambio en el parámetro fisiológico respectivo en comparación con el nivel previo a los síntomas. La Figura 7 muestra los cambios de la hormona reproductiva (hormona luteinizante sérica (LH) (A), hormona estimulante del folículo sérico (FSH) (C) y estradiol sérico (E)) durante la infusión de neuroquinina B y vehículo. La Figura 7 (B), (D) y (F) muestra el cambio en el parámetro respectivo en comparación con el vehículo.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se describió anteriormente, la invención se refiere al antagonista de NKR3 AZD2624 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano.
Un sofoco incluye síntomas como los síntomas vasomotores (es decir, asociados con cambios en el flujo sanguíneo) que pueden incluir sudoración en la cara, el cuello y el pecho y generalmente se manifiestan durante períodos de bajos niveles de estrógeno en el cuerpo del paciente. Los cambios hormonales pueden ser inducidos de forma natural (por ejemplo, por la menopausia), inducidos por fármacos (por ejemplo, por terapia antiestrógeno o antiandrógeno) o inducidos quirúrgicamente (por ejemplo, por ooferectomía u orquiectomía). En particular, el sujeto es uno que necesita un tratamiento, prevención o mejora de los sofocos, por ejemplo, una mujer que experimenta sofocos como parte de la menopausia o un sujeto que experimenta sofocos como un efecto secundario del tratamiento contra el cáncer que afecta las hormonas del sujeto.
Los presentes inventores han estudiado el efecto de la administración intravenosa de NKΒ sobre la secreción de hormonas reproductivas y han descubierto que la administración intravenosa de NKΒ no estimulaba una secreción significativa de hormonas reproductivas en hombres sanos. Sin embargo, sorprendentemente, los inventores observaron que durante la infusión de las dosis altas de NKΒ en sujetos masculinos, se quejaron de síntomas de sofocos (sensación de calor y rubor).
En estudios adicionales, los presentes inventores descubrieron que la administración intravenosa de NKΒ no cambió significativamente la secreción de hormonas reproductivas en mujeres sanas sin niveles deficientes de estrógeno. Los presentes inventores descubrieron que la NKΒ exógena induce episodios de sofocos en las mismas mujeres voluntarias sanas.
Se sabe que el rubor menopáusico está asociado con aumentos en la frecuencia cardíaca y la temperatura de la piel (Carpenter JS, y col., Oncology Nursing Forum (2002) 29:E16-E25). Durante los sofocos menopáusicos, se ha informado que la frecuencia cardíaca (FC) aumenta en aproximadamente 5-15 latidos por minuto sin cambios coincidentes en la presión arterial (Casper RF, Yen SS, Clin Endocrinol (1985) 22:293-312), y también se han informado aumentos en la temperatura de la piel de 0,2-1,0 °C (Molnar gW, J, Appl. Physiol. (1975) 38:499-503; Sturdee DW, Reece BL, Maturitas (1979) 1:201-205). Los presentes inventores también han descubierto que la administración intravenosa de NKΒ en mujeres sanas sin niveles deficientes de estrógeno conduce a aumentos en la frecuencia cardíaca (latidos por minuto) y la temperatura de la piel (medida con una sonda cutánea y una cámara de imágenes térmicas) durante los episodios de sofocos, y por magnitudes similares durante los episodios de sofocos, en comparación con los niveles presíntomas. No se registraron síntomas de rubor en los mismos voluntarios durante las infusiones de vehículo. Por lo tanto, la infusión intravenosa de NKΒ induce de forma aguda sofocos en las mujeres. Además, los niveles medios generales de FC, presión arterial media (PAM) y temperatura de la piel fueron similares entre las infusiones de NKΒ y vehículo en mujeres sanas, lo que sugiere que NKΒ per se no afecta a estos parámetros: los cambios fueron específicos y se limitaron a episodios de sofocos. Estos resultados sugieren además que NKΒ provoca episodios de sofocos en las mujeres, que se acompañan de efectos fisiológicos objetivos. Los efectos de NKΒ sobre la liberación de hormonas reproductivas también fueron medidos por los presentes inventores (Ejemplo 4) y se descubrió que no tenían efectos significativos sobre la liberación de hormonas reproductivas a la dosis de NKΒ probada.
Se sabe que los niveles de NKΒ endógeno son elevados durante las condiciones de deficiencia de esteroides sexuales (como durante la menopausia) en las mujeres. Los presentes inventores han descubierto ahora que la NKΒ exógena induce sofocos análogos a los observados durante la menopausia en mujeres sanas con ciclos menstruales normales y en hombres sanos.
Como ahora se ha demostrado que la NKΒ exógena recapitula los efectos de los sofocos durante la menopausia humana, esto proporciona por primera vez evidencia de que los mecanismos fisiológicos detrás de los sofocos en humanos están relacionados con la señalización de NKΒ. Estos resultados tienen notables implicaciones terapéuticas: se espera que el bloqueo farmacológico de la señalización de NKΒ proporcione un medio para tratar, impedir o mejorar los sofocos en humanos. Como NKR3 es el receptor endógeno de NKΒ, un antagonista de NKR3 logra el bloqueo farmacológico de la señalización de NKΒ.
Condiciones y temas:
La invención proporciona el antagonista de NKR3 AZD2624 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano. Típicamente, el sujeto es una mujer menopáusica y/o un sujeto que se somete a tratamiento contra el cáncer. Cuando el sujeto se somete a un tratamiento contra el cáncer, ese tratamiento contra el cáncer puede ser un tratamiento que afecta los niveles hormonales del sujeto, por ejemplo, un tratamiento de terapia hormonal para el cáncer de mama, el cáncer de ovario y el cáncer de próstata. Los ejemplos de terapias hormonales para el cáncer incluyen: antagonistas selectivos del receptor de estrógenos que incluyen tamoxifeno (Nolvadex®), raloxifeno (Evista®), lasofoxifeno (Fablyn) y toremifeno (Fareston®); fármacos antiestrógenos que incluyen fulvestrant (Faslodex®); inhibidores de la aromatasa que incluyen anastrozol (Arimidex®), letrozol (Femara®), vorozol (Rivizor), formestano (Lentaron), fadrozol (Afema) y exemestano (Aromasin®); antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) que incluyen goserelina (Zoladex®), leuprolida (Lupron®); bloqueadores de la hormona luteinizante (LH) que incluyen buserelina, leuprorelina (Prostap®), histrelina (Vantas®), deslorelina (Suprelorin), nafarelina (Synarel) y triptorelina (Decapeptyl®); y antiandrógenos que incluyen flutamida (Drogenil®), nilutamida (Nilandron) (USA/ Anandron) (Canadá) y bicalutamida (Casodex®); bloqueador de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como el degarelix (Firmagon®); y Abiraterona (Zytiga®).
El sujeto también puede haberse sometido a ablación ovárica, por ejemplo, quirúrgicamente en una operación para extirpar los ovarios o mediante tratamiento con radiación.
Más preferiblemente, el sujeto es una mujer, e incluso más preferiblemente el sujeto es una mujer mayor, o una mujer menopáusica o que sufre de variaciones hormonales, deficiencia hormonal o síntomas de cambios hormonales que resultan en sofocos. El sujeto puede tener variaciones hormonales que son inducidas naturalmente, inducidas por tratamiento o terapia, o inducidas quirúrgicamente. Los ejemplos de variaciones hormonales inducidas naturalmente son: menopausia, perimenopausia, menopausia climatérica y menopausia prematura. Los ejemplos de tratamiento o terapia de variación hormonal inducida se enumeran anteriormente como ejemplos de terapias hormonales para cánceres, incluida la quimioterapia y la radiación de la pelvis.
Ejemplos de variaciones hormonales inducidas quirúrgicamente son la histerectomía, la ooferectomía, la orquiectomía o cualquier otro proceso que afecte el suministro de sangre ovárica.
Antagonistas de NKR3
Un antagonista de NKR3 es un compuesto capaz de unirse a los sitios receptores de neuroquinina 3 y bloquear las acciones de un agonista del receptor de neuroquinina 3, por ejemplo, neuroquinina B.
Antagonistas de NKR3 se conocen en la técnica. Se ha demostrado que los antagonistas de NKR3 son potencialmente útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y la adicción a las drogas. El trabajo continúa para desarrollar más antagonistas de NKR3. Algunos de los antagonistas de NKR3 conocidos se enumeran en Malherbe, P., y col., Expert Opin. Ther. Patents. 2011.21:637 - 655 and Griebel, G., y col. Pharmacology & Therapeutics. 2012. 133: 116-123. Un antagonista de NKR3 según la presente descripción tiene preferiblemente una actividad inhibidora IC50 inferior a 100 μM. Por ejemplo, puede tener un nivel de inhibición de NKR3 en el intervalo de IC50 0,001 a 99,9 μM. Los antagonistas de NKR3 preferidos son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro de ese intervalo de IC50. Por ejemplo, en el intervalo de 0,001 a 5 μM, o de 0,001 a 0,1 μM.
Ciertos compuestos antagonistas de NKR3 tienen actividad de unión a NKR3 en el intervalo de pKj de más de 4, por ejemplo 4 a 10. Los antagonistas de NKR3 preferidos de la presente descripción son aquellos que tienen actividad de unión a NKR3 a valores más altos dentro del intervalo de pKj mostrado anteriormente. Por ejemplo, en el intervalo de 5,5 a 10, o de 7 a 10.
Preferiblemente, el antagonista de NKR3 es selectivo para NKR3 sobre NKR1 y NKR2. Por "antagonista selectivo de NKR3" se refiere a un antagonista de NKR3 con un valor de IC50 para NKR3 que es menor que el valor de IC50 para cada uno de NKR1 y NKR2, por ejemplo, menor en un factor de 3 veces, más preferiblemente 10 veces, más preferiblemente 100 veces y aún más preferiblemente 1000 veces. Preferiblemente, los antagonistas de NKR3 de la invención tienen valores de pKj para NKR3 que son mayores que los valores de pKj para cada uno de NKR1 y NKR2 en más de 0,25, preferiblemente mayores en más de 0,5, más preferiblemente mayores en más de 1 e incluso más preferiblemente mayores en más de 1,5 unidades.
Un antagonista del receptor de neuroquinina 3 puede ser un compuesto peptidilo o no peptidilo. El antagonista de NKR3 AZD2426 para su uso en la invención es un compuesto no peptidilo. Ciertos antagonistas de NKR3 se conocen desde hace muchos años y se han estado desarrollando para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, en particular la esquizofrenia. Tres antagonistas de NKR3 se han sometido a ensayos clínicos de fase II. Estos son Osanetant ((R)-N- {{ 3-[ 1 -Benzoil-3-(3,4-diclorofenil) piperidin-3-il] prop-1 -il} -4-fenilpiperidin-4-il} -N-metilacetamina) (I), Talnetant (3­ hidroxi-2-fenil-N-(1 -fenilpropil) quinolina-4- carboxamida) (II) y el compuesto AZD2624 (3-(hidrosulfonilamino)-2-fenil-N-[(1S)- 1-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida) (III). Osanetant, Talnetant y AZD2624 son selectivos para NKR3 sobre NKR1 y NKR2 (Spooren, W., y col. Nature Reviews Drug Discovery. 2006. ISSN 1474-1776; Griebel, G., y col. Pharmacology & Therapeutics. 2012. 133: 116-123; Elmore, C. S., y otros., J. Label Compd. Radiopharm. 2011. 54: 239-246).
Figure imgf000006_0001
Otros antagonistas selectivos de NKR3 conocidos son SB 222200 ((S)-3-Metil-2-fenil-N-(1-fenilpropil)-4-quinolincarboxamida) (IV), SB 218795 ((-)-(R)-N-(a-Metoxicarbonilbencil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida) (v ) y clorhidrato de SSR 146977 (clorhidrato de NI-[l-3-[(3R)-1-benzoil-3-(3-(3,4-diclorofenil)-3-piperidinil]propil]-4-fenilpiperidinil]-N, N-dimetilurea) (VI).
Figure imgf000006_0002
En una descripción que no forma parte de la invención reivindicada, el antagonista de NKR3 se selecciona del grupo que consiste en Osanetant, Talnetant, SB222200, SB 218795 y clorhidrato de SSR 146977. El antagonista de NKR3 según la presente invención AZD2624.
Algunos otros antagonistas de NKR3 tienen las siguientes estructuras:
Grupo A:
Figure imgf000007_0001
Grupo B:
Figure imgf000007_0002
Grupo C:
Figure imgf000008_0001
Grupo D:
Figure imgf000009_0001
Grupo E:
Figure imgf000009_0002
Grupo F:
Figure imgf000009_0003
Grupo G:
Figure imgf000010_0001
Se pueden encontrar más detalles con respecto a los compuestos de los Grupos A a G en Malherbe, P., y col., Expert Opin. Ther. Patents. 2011.21: 637 - 655 y los documentos citados en el mismo.
Otros antagonistas de NKR3 se describen en los siguientes documentos y los documentos citados en los mismos: Malherbe, P., y col., Expert Opin. Ther. Patents. 2011.21: 637 - 655; Griebel, G., y col. Pharmacology & Therapeutics.
2012. 133: 116-123; Spooren, W., y col. Nature Reviews Drug Discovery. 2006. ISSN 1474-1776; Simonsen K.B., y col., Curr Opin Drug Discov Devel. 2010. 13(4): 379-88; Ratni, y col., Bioorg & Med Chem Letters. 2010. 20: 6735 - 38; y Albert, S. A., y col., Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2006. 16(7): 925-937; US 2013-0096161 (N30 Pharmaceuticals, Inc).
El antagonismo de NKR3 se puede lograr mediante anticuerpos y fragmentos de anticuerpos que se unen específicamente a la neuroquinina B e inhiben la actividad de la neuroquinina B. NKΒ es el ligando natural para NKR3. Un anticuerpo anti-NKΒ o fragmento del mismo disminuye o suprime la capacidad de la neuroquinina B para unirse a NKR3 y, en consecuencia, puede afectar a la señalización de NKΒ de la misma manera que los antagonistas de NKR3 de molécula pequeña mencionados anteriormente. Por lo tanto, en una descripción que no forma parte de la invención reivindicada, el antagonista de NKR3 puede ser un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une específicamente a la neuroquinina B e inhibe la actividad de la neuroquinina B o un fragmento de la misma. Los anticuerpos anti-NKΒ o fragmentos de los mismos se describen, por ejemplo, en el documento US 2005/0163777.
Dependiendo de los sustituyentes presentes en el antagonista de NKR3, según un aspecto que no forma parte de la presente invención, los compuestos pueden formar ésteres, amidas, carbamatos y/o sales. Las sales los compuestos que son adecuadas para su uso en medicina son aquellas donde un contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables pueden usarse como intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y derivados fisiológicamente funcionales. Por el término "derivado fisiológicamente funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de la invención que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre, por ejemplo, al ser convertible en el cuerpo al mismo. Los ésteres, amidas y carbamatos son ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales.
Las sales adecuadas del antagonista de NKR3 de acuerdo con una descripción que no forma parte de la presente invención incluyen aquellas formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales adecuadas formadas con ácidos según la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo (C1-C4) o aril-sulfónicos que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxálico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo las de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo diciclohexilamina, N-metil-D-glucomina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además, se pueden formar sales internas correspondientes.
Un compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de convertirse en un compuesto de la invención como se describió anteriormente, o un metabolito activo o residuo de este, se conoce como un "profármaco". Un profármaco puede, por ejemplo, convertirse dentro del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la serie de simposios A. C. S. (1976); “Design of Prodmgs” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. La descripción del antagonista de NKR3 que no forma parte de la presente invención puede tener un grupo apropiado convertido en un éster, una amida o un carbamato.
Los expertos en la materia de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos puedan formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos".
Dosificaciones;
La cantidad de antagonista de NKR3 a administrar a un sujeto es preferiblemente una cantidad terapéuticamente efectiva. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" en el contexto del antagonista de NKR3 para su uso en la presente invención es una cantidad suficiente para tratar, impedir o mejorar los sofocos en un sujeto. La cantidad de ingrediente activo (el antagonista de NKR3) que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento, incluido el tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del sujeto y la función renal y hepática del sujeto, y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, así como su gravedad. Típicamente, una dosis diaria estará en el intervalo de 0,001 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a 100 mg/kg/día, por ejemplo, de 0,01 a 20 mg/kg/día, por ejemplo, de 0,05 a 10 mg/kg/día, por ejemplo, de 0,05 a 1 mg/kg/día. Un médico, veterinario o clínico experto en la materia puede determinar y recetar fácilmente la cantidad efectiva del fármaco requerida para impedir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Preferiblemente, el antagonista de NKR3 se administra por vía oral, intravenosa o transdérmica. Las dosificaciones orales del antagonista de NKR3 para su uso en la presente invención oscilarán en el intervalo aproximado de 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas. Por ejemplo, pueden contener 0,01,0,05,0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 100 o 500 miligramos del principio activo antagonista de NKR3, preferiblemente, por ejemplo, pueden contener 2,5, 5,0, 7,5 o 10,0 miligramos del principio activo antagonista de NKR3. Pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Por ejemplo, el antagonista de NKR3 se puede administrar por vía oral en una dosis de 1 a 1500 mg por día, por ejemplo, de 10 a 1200 mg por día. En una realización, el antagonista de NKR3 puede administrarse por vía oral en una dosis de 10 a 100 mg por día, por ejemplo, de 20 a 80 mg por día (por ejemplo, 20, 40, 60 u 80 mg), por ejemplo, de 20 a 60 mg por día. Esas dosificaciones son particularmente adecuadas para AZD2624. En otras realizaciones, el antagonista de NKR3 se puede administrar por vía oral en una dosis de 25 a 1200 mg por día (por ejemplo, 25, 100, 200, 400, 600, 800, 1000 o 1200 mg), por ejemplo, de 100 a 800 mg por día. Esas dosificaciones son particularmente adecuadas para Talnetant o 2 f Osanetant (que se describen aquí pero no forman parte de la presente invención). Para la administración intravenosa, las dosis más preferidas variarán en el intervalo de aproximadamente 0,005 mg/kg/día a aproximadamente 80 mg/kg/día, preferiblemente de 0,005 a 5 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de 0,05 a 3,0 mg/kg/día. La velocidad de infusión preferida variarán en el intervalo de 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Un antagonista de NKR3 se puede administrar por una vía transdérmica, por ejemplo, usando un parche cutáneo transdérmico. La dosis diaria de un parche variará en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 5 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de 0,01 a 2,0 mg/kg/día. Un antagonista de NKR3 se puede administrar usando un dispositivo de depósito. Un dispositivo de depósito es un dispositivo que se implanta debajo de la piel y permite la liberación lenta de un fármaco durante un período de tiempo, por ejemplo, meses o años. Por ejemplo, el fármaco puede dispersarse en un polímero que se implanta debajo de la piel para permitir la liberación lenta y controlada del fármaco en el paciente. La dosis diaria de un dispositivo de depósito variará en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 3 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de 0,01 a 1,0 mg/kg/día.
Tratamientos combinados
Aunque un antagonista de NKR3 para su uso en la presente invención se puede usar como el único principio activo en un medicamento, también es posible usar el antagonista de NKR3 en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Por consiguiente, se proporciona el antagonista de NKR3 AZD2624 para su uso en la presente invención, junto con un ingrediente activo adicional. El antagonista de NKR3 y el agente activo adicional son para administración simultánea, secuencial o separada. El ingrediente activo adicional está presente típicamente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En una descripción que no forma parte de la presente invención y que proporciona un antagonista de NKR3, junto con un ingrediente activo adicional, el antagonista de NKR3 se selecciona del grupo que consiste en Osanetant, Talnetant, SB222200, SB 218795 y clorhidrato de SSR 146977.
Dicho ingrediente activo adicional puede ser un antagonista adicional de NKR3, o puede ser un tipo diferente de agente terapéutico, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de otros signos o síntomas de variación hormonal, por ejemplo, un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), gabapentina, clonidina, tibolona, terapia de reemplazo hormonal (TRH), TRH solo de estrógeno, progesterógenos de dosis alta (por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol), crema de progesterona natural, antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoamina oxidasa, mezcla de carbohidratos y similares, o un procedimiento físico tal como un agente de enfriamiento.
En una realización preferida de la invención, el ingrediente activo adicional es estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), gabapentina, clonidina, tibolona, terapia de reemplazo hormonal solo con estrógeno (TRH), TRH de estrógeno y progesterona, progesterona o progestina.
En una realización, el ingrediente activo adicional es uno utilizado en el tratamiento o los síntomas de la menopausia, por ejemplo, clonidina, estrógenos conjugados, estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona, estrógenos conjugados/norgestrel, drospirenona/hemihidrato de estradiol, drospirenona/hemihidrato de estradiol, hidrogesterona/estradiol, valerato de estradiol/noretisterona, estradiol, hemihidrato de estradiol, estradiol/estriol/estrona, hemihidrato de estradiol, estradiol/levonorgestrel, estradiol/noretisterona, estradiol/acetato de noretisterona, valerato de estradiol, valerato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona, valerato de estradiol/norgestrel, estropipato, etinilestradiol, orto-ginestina, ovestina, progesterona y tibolona.
En una realización, el ingrediente activo adicional puede ser, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de otros signos o síntomas de variación hormonal, por ejemplo, un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoamina oxidasa, mezcla de carbohidratos y similares, o procedimiento físico tal como un agente de enfriamiento.
Otros ejemplos de compuestos con los que se puede tomar la presente invención en combinación incluyen estrógeno, progesterona, clonidina, venlafaxina, acetato de megestrol, mirtazapina, un antiinflamatorio no esteroideo, como el acetomenifeno, alprostadil, asprin, diclofenaco, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofe, ketorolaco trometamina, misoprostol, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxicam, espironolactona, espironolactona con hidroclorotiazida, o trovafloxacina; un corticosteroide; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, como celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, meloxicam, flosulida, nimesulida, MK-663, NS 398, DuP 697, SC-58125, SC-58635, o RS 57067; adinazolam, abiraterona, allobarbital, alonimida, alprazolam, amitri ptilina, amobarbital, amoxapina, anastrozol, bentazepam, benzoctamina, bicalutamida, brotizolam, bupropión, buserelina, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clometherone, clomipramina, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, degarelix, delmadinona, desipramina, deslorelina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, droloxifeno, estazolam, estradiol, estrógeno, etclorvinol, etomidato, exemestano, fadrozol, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, flutamida, fluvoxamina, fluoxetina, formestano, fosazepam, fulvestrant, glutetimida, goserelina , halazepam, histrelina, hidroxizina, idoxifeno, imipramina, lasofoxifeno, leuprolida , litio, letrozol, leucina, leuprolida, leuprorelina, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nafarelina, nafoxidina, nefazodona, nitromifeno, nilutamida, nisobamato, nitrazepam, nociceptina, nortriptilina, ormeloxifeno, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, progesterona, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, raloxifeno, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, tamoxifeno, temazepam, tioridazina, toremifeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, trioxifeno, triazolam, triptorelina, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, valproato, venlafaxina, vorozol, zaleplon, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, así como mezclas y combinaciones de los mismos.
Otros ejemplos de compuestos con los que se puede tomar la presente invención en combinación incluyen: antagonistas selectivos del receptor de estrógeno que incluyen tamoxifeno (Nolvadex®), raloxifeno (Evista®) y toremifeno (Fareston®); fármacos antiestrógenos que incluyen fulvestrant (Faslodex®); inhibidores de aromatasa que incluyen anastrozol (Arimidex®), letrozol (Femara®) y exemestano (Aromasin®); agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) que incluyen goserelina (Zoladex®), leuprolida (Lupron®); bloqueadores de la hormona luteinizante (LH) que incluyen buserelina, leuprorelina (Prostap®), histrelina (Vantas ®) y triptorelina (Decapeptyl®); antiandrógenos que incluyen flutamida (Drogenil®) y bicalutamida (Casodex®); bloqueador de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) que incluye degarelix (Firmagon®); y Abiraterona (Zytiga ®). Esos son ejemplos de terapias hormonales para el cáncer.
Los otros agentes activos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians 'Desk Reference (PDR) o según lo determine de otro modo un experto en la materia.
Cuando el compuesto de la invención se utiliza en combinación con uno o más agentes activos adicionales, ya sea simultánea o secuencialmente, la relación en peso con respecto al agente adicional está preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.
Composiciones
Si bien es posible que el antagonista de NKR3 para su uso en la presente invención se administre solo, es preferible que esté presente en una formulación o composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona una composición que comprende el antagonista de NKR3 AZD2624 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano. Dicha composición puede comprender además un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en esta invención materiales "vehículos").
La invención también proporciona una composición que comprende:
- el antagonista de NKR3 AZD2624, y
- un agente activo adicional,
por ejemplo, un agente activo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), gabapentina,clonidina, tibolona, terapia de reemplazo hormonal (HRT), HRT solo de estrógeno, progestágenos de dosis alta (por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol), crema de progesterona natural, antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoaminooxidasa, mezcla de carbohidratos y similares, y un procedimiento físico tal como un agente de enfriamiento. La composición encuentra uso como medicamento, en el tratamiento, prevención o mejora de los sofocos en un sujeto humano.
En una realización, el agente activo adicional se selecciona de entre estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina e inhibidor de la monoamina oxidasa.
Las formulaciones farmacéuticas para uso en la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa [bolo o infusión] e intraarticular), inhalación (incluyendo polvos o nieblas de partículas finas que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados dosificados) rectal, intraperitoneal o tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular).
Las formulaciones farmacéuticas preferidas para su uso en la presente invención son aquellas adecuadas para la administración por vía oral, intravenosa o transdérmica.
Las formulaciones para uso en la presente invención que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, obleas, píldoras o comprimidos, que contienen cada una la cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, por ejemplo en forma de elixires, tinturas, suspensiones o jarabes; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Se puede hacer un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos mediante compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, que opcionalmente se mezcla con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar liposomalmente.
El antagonista de NK3R para su uso en la presente invención también se puede administrar en un sistema de administración de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina (cefalina) o fosfatidilcolina (lecitina).
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes unidosis o multidosis, tales como, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, o Cremaphor.
Las composiciones de ejemplo para administración nasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener un conservante (por ejemplo, un alcohol bencílico), un promotor de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/o un agente solubilizante o dispersante.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicol. Tales vehículos son típicamente sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se mencionó anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones para su uso en la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La invención también proporciona un kit que comprende:
- el antagonista de NKR3 AZD2624, y
- un agente activo adicional,
por ejemplo, un agente activo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), gabapentina,clonidina tibolona, terapia de reemplazo hormonal (HRT), HRT solo de estrógeno, progesterógenos de dosis alta (por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol), crema de progesterona natural, antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoaminooxidasa, mezcla de carbohidratos y similares, y un procedimiento físico tal como un agente de enfriamiento, el antagonista de NKR3 y agente activo adicional que se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente, para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano.
En una realización, el agente activo adicional se selecciona de estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI's), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoaminooxidasa y un agente de enfriamiento físico.
También se describe aquí el uso de NKΒ exógeno o un agonista de NKR3 para la inducción de sofocos en un sujeto humano. La inducción de sofocos puede tener, por ejemplo, utilidad para estudiar los efectos fisiológicos de un sofoco en un sujeto humano. También puede tener utilidad para las pruebas in vivo de la eficacia de los compuestos en humanos que pueden ser útiles para el tratamiento de los sofocos.
Ejemplos
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: Observaciones en el estudio de búsqueda de dosis con infusión intravenosa de NKΒ a hombres sanos
Neuroquinina B
La neuroquinina B de secuencia humana fue sintetizada por Bachem Holding AG (Bubendorf, Suiza) y purificada mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase inversa. La espectroscopia de masas por electropulverización y el análisis de aminoácidos confirmaron la identidad del péptido (lote:3007511). La prueba de lisado de amebocitos de Limulus no detectó endotoxina (Associates of Cape Cod, Liverpool, Reino Unido) y el cultivo bacteriano fue estéril (Departamento de Microbiología, Hospital Hammersmith, Londres, Reino Unido) en muestras de péptido de neuroquinina B. Los viales de neuroquinina B liofilizada se almacenaron a -20 °C y se reconstituyeron en solución salina al 0,9%.
Sujetos
23 sujetos varones sanos participaron en el estudio (edad media de 23 sujetos: 29,0±1,3 años; índice de masa corporal medio de 23 sujetos: 23,3±0,3 kg/m2), después de la aprobación ética (referencia: 10/H0707/68) y consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Ningún sujeto tenía antecedentes de sofocos, niveles deficientes de hormonas sexuales o recibía medicamentos con regularidad.
Protocolo
Los estudios se realizaron en la Unidad de Investigación Clínica, durante los cuales los sujetos pidieron que se pusieran en decúbito supino. Este estudio fue ciego para los sujetos, pero no para los investigadores. Se disolvió NKΒ en un vehículo que consistía en solución salina que contenía gelofusina (5 % vol/vol) (B.Braun Medical, Sheffield, Reino Unido) para minimizar la adsorción de péptidos. La velocidad de infusión del péptido se redujo a la mitad 30 minutos después de comenzar la infusión con el fin de lograr una concentración de estado estacionario de la administración del péptido durante el período de infusión. Se realizó una monitorización cardíaca continua durante todos los estudios, y dos médicos experimentados estuvieron presentes en todo momento. La frecuencia cardíaca, la presión arterial y los síntomas adversos se registraron a intervalos regulares.
Cada voluntario recibió una infusión IV de 90 minutos de vehículo o NKΒ (velocidad inicial de 0,04, 0,16, 0,64, 2,56, 5,12 o 10,24 nmol/kg/h) (n=4-5/dosis). Se insertó una cánula en una vena grande del antebrazo en ambos brazos: una para la recolección de sangre y la segunda para la infusión de NKΒ. Se tomaron muestras de sangre a -20, -10 y 0 min, inmediatamente después de lo cual se inició la infusión. A continuación, se tomaron muestras de sangre a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 y 240 min. Se recogieron muestras de sangre para medir la hormona luteinizante sérica (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y la testosterona en todos los puntos temporales.
Resultados
No se observaron efectos adversos durante un estudio inicial de búsqueda de dosis de 90 minutos de infusión intravenosa de NKΒ (velocidad inicial de 0,04 a 5,12 nmol/kg/h) en sujetos varones sanos. Sin embargo, en 2 de 3 sujetos que recibieron una dosis más alta de NKΒ (10,24 nmol/kg/h) la administración dio lugar a síntomas vasomotores leves, incluyendo sofocos, taquicardia sinusal e hipertensión. Después de suspender la administración, los síntomas se resolvieron por completo en 5 minutos.
Ejemplo 2: Infusión intravenosa de NKΒ a mujeres sanas
Materiales y procedimientos
Sujetos del estudio
Ocho mujeres sanas participaron en el estudio, después de la aprobación ética (referencia: 10/H0707/68) y consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Todos los sujetos tuvieron periodos regulares. Ningún sujeto tenía antecedentes de sofocos, niveles deficientes de hormonas sexuales o recibía medicamentos con regularidad.
Neuroquinina B
La neuroquinina B de secuencia humana se obtuvo y utilizó como se describió anteriormente.
Protocolo
Cada voluntario recibió una infusión IV de 180 minutos de solución salina de placebo o NKΒ (velocidad inicial de 0,04, 0,16, 0,64, 2,56, 5,12 o 10,24 nmol/kg/h) (n=5-7/dosis). Se realizó una monitorización cardiaca continua. La frecuencia cardíaca, la presión arterial y los síntomas adversos se registraron a intervalos regulares. Se pidió a los participantes que completaran un diario de síntomas para medir la frecuencia subjetiva y la calificación del problema de los sofocos durante cada visita del estudio. Todos los sujetos también completaron un cuestionario al final de cada visita de estudio para resumir los síntomas que experimentaron ese día. Los datos fueron analizados por un investigador de manera ciega.
Análisis de datos
Los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM, por sus siglas en inglés). Se compararon múltiples medias utilizando ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Dunnett. Los pares de medias se compararon utilizando pruebas t pareadas de dos colas.
Resultados
Ninguna mujer sana experimentó sofocos durante la infusión de solución salina de placebo o la dosis más baja de NKΒ (0,64 nmol/kg/h) (Figura 1). Sin embargo, H8 mujeres sanas experimentaron sofocos durante la infusión de la dosis más alta de NKΒ (5,12nmol/kg/h) (número medio de sofocos por visita: placebo: 0; NKΒ 5,12 nmol/kg/h: 1,13 ± 0,30, P<0,01 frente a placebo). Los sofocos también fueron experimentados por 2/7 mujeres sanas durante la infusión de 2,56 nmol/kg/h NKΒ, y por 1/6 mujeres durante la infusión de 1,28 nmol/kg/h NKΒ. Los resultados se muestran en la figura 1. Los datos que se muestran en la figura 1 son la media ± SEM. P < 0,01 frente a placebo.
Ejemplo 3: Estudio de evaluación de síntomas durante la infusión intravenosa (iv) de NKΒ a mujeres sanas Materiales y procedimientos
Sujetos del estudio
Cinco voluntarias sanas participaron en el estudio (edad media 37,8± 1,7 años; índice de masa corporal medio 21,9±0,7 kg/m2), después de la aprobación ética (referencia: 10/H0707/68) y consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Las participantes no tenían problemas médicos, no tomaban ningún medicamento regular y tenían ciclos menstruales regulares. Las participantes asistieron por las mañanas y durante la fase folicular de su ciclo menstrual para minimizar los cambios fisiológicos en la temperatura corporal que ocurren durante el sueño y se asocian con la ovulación (1) (Día del ciclo menstrual: 8,0±0,9)
Neuroquinina B
La neuroquinina B de secuencia humana se obtuvo y utilizó como se describió anteriormente.
Protocolo
Las participantes fueron admitidas por la mañana en la Unidad de Investigación Clínica entre los días 3 y 10 de su ciclo menstrual, y se les pidió que permanecieran en decúbito supino durante los 180 minutos de duración del estudio (Figura 2). Se insertó una cánula en una vena grande del antebrazo y se administró NKΒ (5,12 nmol/kg/min) mediante infusión intravenosa (iv) durante 30 min a partir de t=90 min. Esta dosis de NKΒ se seleccionó ya que fue la dosis máxima la que fue bien tolerada en el experimento de dosis 1, anterior. Se disolvió NKΒ en solución salina que contenía gelofusina (5 % vol/vol) (B.Braun Medical, Sheffield, Reino Unido) para minimizar la adsorción de péptidos (Kraegen EW, Lazarus L, Meier H, Campbell L, Chia YO, Br Med J (1974), 3:464-466). Los participantes (pero no los investigadores) fueron cegados en cuanto a la identidad de la infusión (NKΒ o vehículo, sin embargo, todos los participantes recibieron NKΒ). Antes del estudio, se informó a los participantes de que podían experimentar sensaciones o síntomas corporales y se les pidió que los informaran en tiempo real durante el estudio. Los participantes no fueron informados específicamente de que pueden experimentar síntomas de "sofocos" para minimizar el sesgo de notificación.
Análisis de datos
Los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM, por sus siglas en inglés). Las medias se compararon utilizando pruebas t pareadas de dos colas. p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Los síntomas de rubor (por ejemplo, calidez, calor, sudoración) solo se informaron durante la infusión de NKΒ, sin síntomas de rubor informados durante los 90 minutos previos a la infusión de NKΒ o los 60 minutos posteriores a la infusión de NKΒ. Cuatro de los cinco participantes informaron rubor durante la infusión de NKΒ (P<0,05 frente al vehículo) (Figura 2). Tres de los cuatro participantes que experimentaron rubor informaron un solo episodio de rubor durante la infusión de NKΒ, y un participante experimentó tres episodios de rubor durante la infusión de NKΒ.
Ejemplo 4: Estudio detallado de evaluación fisiológica durante la infusión iv de NKΒ y vehículo a mujeres sanas
Sujetos del estudio
Diez voluntarias sanas participaron en el estudio (edad media 35,3± 1,3 años; índice de masa corporal medio 22,1±0,7 kg/m2), después de la aprobación ética (referencia: 10/H0707/68) y consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Las participantes no tenían problemas médicos, no tomaban ningún medicamento regular y tenían ciclos menstruales regulares. Las participantes asistieron por las mañanas y durante la fase folicular de su ciclo menstrual para minimizar los cambios fisiológicos en la temperatura corporal que ocurren durante el sueño y se asocian con la ovulación (1) (Día del ciclo menstrual: 5,9±0,6)
Neuroquinina B
La neuroquinina B de secuencia humana se obtuvo y utilizó como se describió anteriormente.
Protocolo
Habiendo observado en el Ejemplo 3 que los participantes informaron rubor durante la infusión de NKΒ, se llevó a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo. Esto se realizó en una Unidad de Investigación Clínica con clima controlado con temperatura ambiente de 24 °C y humedad del 50 % como se ha establecido en estudios anteriores para ser un entorno adecuado para investigar el rubor menopáusico (por ejemplo, de Bakker IP, Everaerd W, Maturitas (1996) 25:87-98; Carpenter JS, Gilchrist JM, Chen K, Gautam S, Freedman RR, Menopause: The Journal of The North American Menopause Society (2004) 11:375-381). Las participantes fueron admitidas en una mañana entre los días 3 y 10 de su ciclo menstrual, y se les pidió que permanecieran en decúbito supino durante los 270 minutos de duración del estudio (Figura 3). Se insertó una cánula en una vena grande del antebrazo en ambos brazos: una para la recolección de sangre y la segunda para la infusión de vehículo (gelofusina) o NKΒ. La infusión iv de 30 minutos de NKΒ (5,12 nmol/kg/h) o vehículo (volumen equivalente) comenzó a t=60 min y t=180 min, por un investigador ciego a la identidad de cada infusión. Cada participante recibió una infusión de NKΒ y una infusión de vehículo, aleatorizadas y preparadas por un investigador independiente. Se informó a los participantes que podrían recibir cualquiera de los siguientes: NKΒ seguido de vehículo; vehículo seguido de NKΒ; NKΒ dos veces; vehículo dos veces. Esta estrategia garantizó la integridad del cegamiento, ya que cualquier síntoma experimentado durante la primera infusión no permitiría a los participantes deducir automáticamente la identidad de la segunda infusión.
Con el fin de evitar factores de confusión que puedan afectar el rubor, se pidió a los participantes que se abstuvieran de tomar bebidas calientes, cafeína, alcohol y alimentos picantes durante las 12 horas anteriores al inicio del estudio y durante la duración del estudio. Todos los participantes llevaban batas de hospital estándar de algodón ligero. Todos los estudios comenzaron entre las 9:30 y las 10:30 a. m. Dos médicos experimentados estuvieron presentes en todo momento. Los síntomas, la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la sudoración y el control de la temperatura de la piel se realizaron como se detalla a continuación:
Frecuencia cardíaca (FC) y presión arterial media (PAM): La FC se registró minuciosamente durante 20 minutos antes de la infusión hasta 20 minutos después de la infusión. La PAM se registró a intervalos de 5 minutos (para minimizar las molestias) durante 20 minutos antes de la infusión hasta 20 minutos después de la infusión. En otros momentos, FC y PAM se registraron a intervalos de 10 minutos (Figura 3). PAM (en mmHg) se calculó utilizando la siguiente fórmula estándar: PAM = ((2 x PA diastólica) PA sistólica)/3.
Temperatura de la piel: La temperatura de la piel se registró cada minuto durante 20 minutos antes de la infusión hasta 20 minutos después de la infusión y a intervalos de 10 minutos en otros momentos. La temperatura de la piel se midió mediante una sonda de temperatura de la piel unida al cuello (Mindray, Huntingdon, Reino Unido) y mediante una cámara de imágenes térmicas (T440Bx, Flir, Wilsonville, EE. UU.). Los valores de temperatura de las imágenes térmicas se determinaron mediante un software incorporado que registró el punto de temperatura más alto en una caja construida para contener los hombros y la cabeza del participante.
Conductancia de la piel: El aumento de la conductancia de la piel es un marcador objetivo de la sudoración que se produce en el rubor menopáusico. La conductancia cutánea esternal (SSC, por sus siglas en inglés) se midió utilizando un monitor de sofocos Bahr descrito anteriormente que midió la SSC en microsiemens (pS) cada 10 segundos pasando una corriente eléctrica a través de dos electrodos unidos a la región esternal del tórax (Simplex Scientific, Wisconsin, EE. UU.) (Mann E, Hunter MS, Menopause (2011) 18: 709-722; Stefanopoulou E, Hunter MS, Am. J. Hum. Biol. (2014) 26:389-394; Bahr DE, y col., Physiol Meas (2014) 35:95-110).
Síntomas: Al llegar el día del estudio, se pidió a los participantes que informaran su nivel de estrés general ese día en una escala 1-3 (1-sin estrés, 2-estrés leve, 3-estrés elevado) (Figura 4). También se les pidió que informaran verbalmente cualquier síntoma de cualquier naturaleza que experimentaran, incluida su frecuencia y gravedad, a los investigadores del estudio en tiempo real durante el estudio. Antes del estudio, se informó a los participantes que pueden experimentar sensaciones o síntomas corporales, pero no se les informó específicamente que pueden experimentar síntomas de "sofocos" para minimizar el sesgo de notificación. Los datos de los síntomas fueron recopilados por un investigador independiente ciego a las identidades de las infusiones administradas durante el estudio.
Hormonas reproductivas: Se recogió sangre para la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y el estradiol (E2) a intervalos de 10 minutos durante todo el estudio. Las muestras de sangre para el análisis de suero se recogieron en tubos Vacutainer de suero normal (Beckton Dickson, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.) y se dejaron coagular antes de la centrifugación y la separación. Se midieron la LH, la FSH y el estradiol en suero utilizando inmunoensayos quimioluminiscentes automatizados (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE. UU.). Los rangos de referencia fueron los siguientes: LH (folicular), 2-10 Ui/I; FSH (folicular), 4-14 UI/l; estradiol (folicular) <1000 pmoI/l. Los respectivos coeficientes de variación intraensayo e interensayo fueron: 4,1 y 2,7 % (LH); 4,1 y 3,0 % (FSH); 3,6 y 3,4 % (estradiol). Factores de conversión para el estradiol de unidades internacionales a unidades de masa (μmol/l a μg/ml): x(l/3,67).
Análisis de datos
Los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM, por sus siglas en inglés). Las medias se compararon utilizando pruebas t pareadas de dos colas. p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Episodios de rubor durante el vehículo y NKB: No se registraron síntomas de rubor durante la infusión de vehículo en mujeres sanas (Figura 5). Los síntomas de rubor solo se informaron durante la infusión de NKΒ y variaron de leves a fuertes. Durante la infusión de NKΒ, ocho de cada diez participantes experimentaron sofocos (de estos participantes, cinco experimentaron un solo episodio de sofocos, uno experimentó dos episodios de sofocos y dos participantes experimentaron tres episodios de sofocos) (Figura 5 y Figura 4). Todos los primeros episodios de rubor comenzaron entre 1 y 12 minutos después del inicio de la infusión de NKΒ (Figura 5). Los aumentos concordantes en la conductancia de la piel esternal (sugestiva de sudoración) fueron evidentes en seis de los ocho participantes en el momento del rubor durante su infusión de NKΒ (la concordancia se definió como una respuesta de conductancia de la piel esternal medida objetivamente corroborada por un autoinforme subjetivo de un rubor ( Mann E, Hunter MS, Menopause (2011) 18:709-722)).
Cambios en la frecuencia cardíaca, la temperatura y la presión arterial durante los episodios de sofocos: Se investigó específicamente si la FC, la temperatura (medida con una sonda de temperatura de la piel y una cámara de imágenes térmicas) o el MAP se alteraron específicamente durante los síntomas de rubor que ocurrieron durante la infusión de NKΒ. La FC media aumentó significativamente durante los síntomas de rubor en comparación con el periodo previo a los síntomas (FC media en Iμm: 70,3±2,1, presíntomas; 76,2±1,6, síntomas, p<0,05 frente a presíntomas) (Figura 6A-B). La temperatura media de la piel aumentó significativamente durante los síntomas de rubor en comparación con el período presíntomas, ya sea medido con una sonda cutánea (temperatura media en grados Celsius: 34,6±0,2, presíntomas; 34,7±0,3, síntomas, p<0,05 frente a presíntomas) o utilizando una cámara de imagen térmica (temperatura media en grados Celsius: 36,7±0,1, presíntomas; 36,8±0,1, síntomas, p<0,05 frente a presíntomas) (Figura 6C-F). No se observó ningún cambio significativo en los síntomas de rubor de MAP en comparación con el período previo a los síntomas (media de MAP en mmHg: 83,2±8,6, presíntomas; 82,5±2,2, síntomas, p=ns frente a presíntomas) (Figura 6G-H).
Cambios generales en la frecuencia cardíaca, la temperatura y la presión arterial durante todo el vehículo y las infusiones de NKB: No se observaron cambios generales en la FC, la temperatura de la piel (medida con una sonda cutánea o una cámara de imágenes térmicas) ni la presión arterial media (PAM) entre el vehículo y las infusiones de NKΒ al comparar las mediciones durante toda la duración de la infusión; por lo tanto, los cambios fisiológicos fueron específicos de los episodios de sofocos y no estuvieron presentes durante la duración de la infusión de NKΒ.
Cambios en las hormonas reproductivas séricas durante el vehículo y NKB: No se observaron cambios significativos en la LH, FSH o estradiol en suero durante todo el periodo de infusión de NKΒ de 30 minutos en comparación con el periodo de infusión del vehículo (Figura 7).
Ejemplo 5: Administración de un antagonista de NKR3 a mujeres menopáusicas con síntomas de sofocos Materiales y procedimientos
Sujetos del estudio
Las mujeres participan en el estudio, después de la aprobación ética y el consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los sujetos tienen antecedentes de sofocos y niveles deficientes de hormonas sexuales.
Protocolo
Cada sujeto recibe una dosis terapéuticamente efectiva de un antagonista de NKR3 o un placebo. Los sujetos se monitorizan durante un período de tiempo de entre 4 y 24 horas y se miden la frecuencia y la gravedad de los síntomas de bochorno, por ejemplo, mediante la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la temperatura corporal, la transpiración, la monitorización de síntomas adversos y/o síntomas subjetivos y se registran a intervalos regulares y/o si un sujeto tiene un episodio de sofocos. La monitorización subjetiva de los síntomas puede ser durante y/o después del periodo de monitorización.
Ejemplo 5a: Administración de AZD2624 a mujeres menopáusicas con síntomas de sofocos
Materiales y procedimientos
Sujetos del estudio
Las mujeres participan en el estudio, después de la aprobación ética y el consentimiento por escrito, de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los sujetos tienen antecedentes de sofocos y niveles deficientes de hormonas sexuales.
Protocolo
Cada sujeto recibe una dosis terapéuticamente efectiva de AZD2624 (por ejemplo, de 20 a 80 mg por día, por ejemplo, 20, 40, 60 u 80 mg) o un placebo. Los sujetos se monitorizan durante un período de tiempo de entre 4 y 24 horas y se miden la frecuencia y la gravedad de los síntomas de bochorno, por ejemplo, mediante la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la temperatura corporal, la transpiración, la monitorización de síntomas adversos y/o síntomas subjetivos y se registran a intervalos regulares y/o si un sujeto tiene un episodio de sofocos. La monitorización subjetiva de los síntomas puede ser durante y/o después del periodo de monitorización.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista de NKR3 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano, donde el antagonista de NKR3 es AZD2624(3-(hidrosulfonilamino) -2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida).
2. Un antagonista de NKR3 para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra por vía oral, intravenosa o transdérmica.
3. Un antagonista de NKR3 para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde el sujeto es una mujer menopáusica o un ser humano que recibe tratamiento para el cáncer.
4. Un antagonista de NKR3 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el antagonista de NK3 se administra en una dosis de 1 a 1200 mg por día, por ejemplo, de 20 a 80 mg por día.
5. Un antagonista de NKR3 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con un agente activo adicional, por ejemplo, un agente activo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoaminooxidasa y un agente de enfriamiento físico.
6. Un antagonista de NKR3 y un agente activo adicional para su uso según la reivindicación 5, donde el agente activo adicional es:
seleccionado de entre el grupo que consiste en estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente antiansiedad, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), gabapentina, clonidina, tibolona, terapia de reemplazo hormonal (HRT), HRT solo de estrógeno, progestágenos de dosis altas (por ejemplo, Acetato de Medroxiprogesterona y Acetato de Megestrol), crema de progesterona natural, antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoamina oxidasa, mezcla de carbohidratos y similares, o procedimiento físico tal como un agente de enfriamiento, preferiblemente estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepina (SNRI), gabapentina, clonolona, terapia de recaptación de estrógeno (HRT) y progesterona; o
seleccionados de entre el grupo que consiste en Clonidina, Estrógenos Conjugados, Estrógenos Conjugados/Acetato de Medroxiprogesterona, Estrógenos Conjugados/Norgestrel, Hemihidrato de Drospirenona/Estradiol, Hemihidrato de Drospirenona/Estradiol, Valerato de Estradiol/Norethisterona, Estradiol, Hemihidrato de Estradiol, Estradiol/Estriol/Estrona, Hemihidrato de Estradiol, Estradiol/Levonorgestrel, Estradiol/Norethisterona, Acetato de Estradiol/Norethisterona, Valerato de Estradiol, Valerato de Estradiol/Acetato de Medroxiμgesterona, Valerato de Estradiol/Norgestrel, Estropipato, Etinilestradiol, Ortho-Gynest, Ovestin, Progesterona y Tibolona; o seleccionados de entre el grupo que consiste en tamoxifeno (Nolvadex®), raloxifeno (Evista ®) y toremifeno (Fareston ®); fármacos antiestrógenos que incluyen fulvestrant (Faslodex®); inhibidores de aromatasa que incluyen anastrozol (Arastroxide ®), letrozol (Femara ®) y exemestano (Aromasin®); agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), incluyendo goserelina (Zoladex®), leuprolida (Lupron®); Bloqueantes de la hormona luteinizante (LH), como buserelina, leuprorelina (Prostap®), histrelina (Vantas®) y triptorelina (Decapeptyl®); Anti andrógenos incluyendo flutamida (Drogenil®) y bicalutamida (Casodex®); bloqueante de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), incluido el degarelix (Firmagon®); y Abiraterona (Zytiga®).
7. Una composición que comprende un antagonista de NKR3 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de sofocos en un sujeto humano, , donde el antagonista de NKR3 es AZD2624(3-(hidrosulfonilamino) -2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida).
8. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 7 que comprende un agente activo adicional.
9. Una composición para su uso según la reivindicación 8, donde el agente activo adicional se selecciona de entre el grupo que consiste en un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, gabapentina, clonidina, tibolona, terapia de reemplazo hormonal (HRT), HRT solo de estrógeno, progesterógenos de dosis alta (por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol), crema de progesterona natural, barbituato, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRT), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina e inhibidor de la monoamina oxidasa.
10. Un kit que comprende:
- un antagonista de NKR3, donde el antagonista de NKR3 es AZD2624(3-(hidrosulfonilamino)-2-fenil-N-[(lS)-lfenilpropil]quinolina-4-carboxamida), y
- un agente activo adicional,
por ejemplo, un agente activo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un estrógeno, modulador del receptor de estrógeno, agonista de estrógeno, modulador del receptor de andrógeno, hormona peptídica, sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, tranquilizantes menores, benzodiazepina, barbitúrico, agonista de serotonina (5-HT), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonista de 5HT-2, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, anticonceptivo oral, progesterona, progestina, inhibidor de la monoaminooxidasa y un agente de enfriamiento físico, el antagonista de n KR3 y el agente activo adicional se administran simultáneamente, por separado o secuencialmente, para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de los sofocos en un sujeto humano.
11. Un kit para su uso como se reivindica en la reivindicación 10, donde el agente activo adicional es como se define en la reivindicación 5 o 6.
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