ES2954451T3

ES2954451T3 - Composiciones y usos de derivados de amidina

Info

Publication number: ES2954451T3
Application number: ES15756791T
Authority: ES
Inventors: Yarlagadda S Babu; Vivekanand P Kamath; Walter Gowan
Original assignee: Biocryst Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Biocryst Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-08-22
Filing date: 2015-08-24
Publication date: 2023-11-22
Anticipated expiration: 2035-08-24
Also published as: CA2959026A1; WO2016029214A1; EP3182962B1; DK3182962T3; EP3182962A1; JP2017525718A; US10905683B2; US20170266172A1; AU2015305214B2; WO2016029214A9; AU2015305214A1; CA2959026C; JP6824876B2

Abstract

Se divulga el uso de un compuesto de fórmula (I): en la que A, X, Y, R1 y R2 como se definen en el presente documento, en el tratamiento del angioedema hereditario. Una composición que contiene los compuestos, un disolvente orgánico polar o una mezcla de los mismos; y opcionalmente un codisolvente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y usos de derivados de amidina

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos usos de derivados de amidina. También se refiere a nuevas composiciones que contienen derivados de amidina y su uso en el tratamiento de una variedad de afecciones.

Antecedentes de la invención

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad genética rara grave y potencialmente mortal, provocada por mutaciones en el gen inhibidor de la esterasa C1 (C1INH), ubicado en el cromosoma 11q. El HAE se hereda como una condición autosómica dominante, aunque una cuarta parte de los casos diagnosticados surgen de una nueva mutación. El HAE ha sido clasificado como una enfermedad huérfana en Europa, con una prevalencia estimada de 1 en 50 000. Las personas con HAE experimentan ataques agudos recurrentes de edema doloroso subcutáneo o submucoso de la cara, laringe, tracto gastrointestinal, extremidades o genitales que, si no se tratan, pueden durar hasta 5 días. Los ataques varían en frecuencia, gravedad y ubicación y pueden poner en peligro la vida. Los ataques laríngeos, con potencial de asfixia, representan el mayor riesgo. Los ataques abdominales son especialmente dolorosos y, frecuentemente, dan como resultado procedimientos exploratorios o cirugía innecesaria. Los ataques faciales y periféricos son desfigurantes y debilitantes.

El HAE tiene varios subtipos. El HAE tipo I se define por mutaciones del gen C1INH que producen niveles bajos de inhibidor de C1, mientras que el HAE tipo II se define por mutaciones que producen niveles normales de proteína C1 inefectiva. El HAE tipo III tiene una patogenia separada, siendo provocado por mutaciones en el gen de F12 que codifica la serina proteasa conocida como Factor XII. Los criterios de diagnóstico para distinguir los subtipos de HAE y distinguir el HAE de otros angioedemas pueden encontrarse en Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100 (Suμl. 2): S30-S40 y J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 629-37.

Los tratamientos actuales para el HAE se dividen en dos tipos principales. Los tratamientos no específicos más antiguos, incluidos los andrógenos y los antifibrinolíticos, están asociados con efectos secundarios significativos, particularmente en las mujeres. Los tratamientos más nuevos se basan en la comprensión de la patología molecular de la enfermedad, específicamente, que C1INH es el inhibidor más importante de la calicreína en el plasma humano y que la deficiencia de C1INH conduce a la activación sin oposición de la cascada de calicreína-bradicinina, donde la bradicinina es el mediador más importante de la permeabilidad vascular localmente aumentada que es el sello distintivo de un ataque.

Las terapias aprobadas incluyen C1INH derivado de plasma purificado (Cinryze®, Berinert), el péptido recombinante inhibidor de calicreína ecallantide (Kalbitor®), y el inhibidor del receptor B2 de bradicinina iticabant (Firazyr®). Todas las terapias dirigidas actualmente disponibles se administran mediante inyección intravenosa o subcutánea. Actualmente no existe una terapia crónica oral dirigida específica para el HAE.

Existen muchas rutas de suministro para los ingredientes farmacéuticos activos (API). Generalmente, se prefiere la vía oral de administración. La administración oral proporciona una serie de ventajas, tales como, pero sin limitarse a, comodidad para el paciente, flexibilidad en el momento de la administración, ubicación de la administración y no invasividad. La administración oral también proporciona una exposición al fármaco más prolongada en comparación con la infusión intravenosa intermitente, lo que puede ser importante para los fármacos con eficacia dependiente del programa. Por ejemplo, un fármaco con una vida media corta puede lograr un mayor tiempo de exposición ya sea por infusión continua o por dosificación oral continua. El uso de la terapia oral tiene además el potencial de reducir el costo de los recursos de atención médica para los servicios de atención de pacientes hospitalizados y ambulatorios. En las técnicas farmacéuticas, se sabe que una serie de API no pueden administrarse efectivamente por vía oral. Las principales razones por las que estos compuestos no pueden administrarse por vía oral son: a) rápida degradación enzimática y metabólica; b) inestabilidad química y/o biológica; c) baja solubilidad en medio acuoso; y/o d) permeabilidad limitada en el tracto gastrointestinal. Para tales compuestos, pueden desarrollarse vías de suministro no orales, tales como la administración parenteral, principalmente a través de inyecciones intramusculares o subcutáneas. Sin embargo, la administración no oral presenta una desventaja tanto para el paciente así como también para los proveedores de atención médica y, por esta razón, es importante desarrollar vías de administración alternativas para tales compuestos, tales como las vías de administración oral.

Si bien la vía de administración oral es la más conveniente para el paciente y la más económica, el diseño de formulaciones para la administración por vía oral implica muchas complicaciones. Existen varios métodos disponibles para predecir la facilidad con la que puede formularse un API en una formulación adecuada para la administración por la vía oral. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, la regla de Lipinski (también denominada la regla de los cinco) y el sistema de clasificación de disposición de fármacos biofarmacéuticos (BDDCS).

El BDDCS divide los API en cuatro clasificaciones, en dependencia de su solubilidad y permeabilidad. Los API de Clase I tienen alta solubilidad y alta permeabilidad; los API de Clase II tienen baja solubilidad y alta permeabilidad; los API de Clase III tienen alta solubilidad y baja permeabilidad; y los API de Clase IV tienen baja solubilidad y baja permeabilidad. Los API de las clases más altas del BDDCS se enfrentan a mayores desafíos a la hora de la formulación en un producto efectivo y farmacéuticamente aceptable que los de las clases más bajas. De las cuatro clases, los API que caen en la Clase IV son los más difíciles de formular en una formulación para administración por la vía oral que sea capaz de suministrar una cantidad efectiva del API ya que se deben abordar los problemas tanto de solubilidad como de permeabilidad (tenga en cuenta que el BDDCS inherentemente no aborda la estabilidad química). El papel de BDDCS en el desarrollo de fármacos se describe generalmente en L.Z. Benet J Pharm Sci.

2013, 102(1), 34-42.

La regla de Lipinski (descrita en Lipinski y otros Adv. Drug Deliv. Rev. 46 (1-3): 3-26) establece, en general, que para desarrollar una formulación exitosa para administración por vía oral, un API no puede tener más de una violación de los siguientes criterios:

i) no más de 5 donantes de enlaces de hidrógeno (átomos de nitrógeno u oxígeno con uno o más átomos de hidrógeno)

ii) no más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno (átomos de nitrógeno u oxígeno)

iii) una masa molecular de menos de 500 daltons

iv) un log P de coeficiente de reparto de octanol-agua de no más de 5.

J. Zhang y otros Medicinal Chemistry, 2006, 2, 545-553, describe varios compuestos de amidina de molécula pequeña que tienen actividad como inhibidores de calicreína. Las moléculas descritas en la presente descripción caen en la Clase IV de BDDCS como se describió anteriormente. Los compuestos son poco solubles en fluidos acuosos y fisiológicos, y son poco permeables, como se demuestra por dosificación oral en ratas y experimentos in vitro con células Caco-2. Además, el ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, uno de los compuestos descritos en Zhang y otros, es una API Clase IV y viola los criterios iii) y iv) establecidos en la Regla Lipinski.

Además, los compuestos descritos en Zhang y otros, incluido el ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, presentan una pobre estabilidad con respecto a la oxidación en el aire, a la luz (fotodegradación) y en fluidos acuosos y fisiológicos, así como también a temperaturas elevadas.

Por lo tanto, los compuestos descritos en Zhang y otros incluido, pero sin limitarse a, ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, no solo exhiben pobres características de solubilidad y permeabilidad, sino también malas características de estabilidad. Como resultado, se prevé que tales compuestos sean especialmente difíciles de formular en una composición farmacéutica efectiva suministrable por vía oral que sea capaz de suministrar una cantidad efectiva del compuesto a un sujeto.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas. Una sola molécula puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas, tales como, pero sin limitarse a, punto de fusión, comportamiento térmico (por ejemplo, medido por análisis termogravimétrico (TGA) o calorimetría diferencial de barrido (DSC), patrón de difracción de rayos X, huella dactilar de absorción infrarroja y espectro de NMR de estado sólido. Pueden usarse una o más de estas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

El descubrimiento de nuevas formas polimórficas y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar formas alternativas del compuesto que muestran una serie de propiedades convenientes y ventajosas, tales como, pero sin limitarse a, facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, facilidad de formulación, estabilidad en almacenamiento y/o facilidad de purificación. Además, las nuevas formas polimórficas y los solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil o sales de estos pueden proporcionar productos farmacéuticos mejorados, al proporcionar compuestos que son más solubles en un conjunto de excipientes farmacéuticos. Aún más, la provisión de nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil o sus sales amplía el repertorio de compuestos que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, al proporcionar un producto farmacéutico con diferentes propiedades, tales como, pero sin limitarse a, características de procesamiento mejoradas, características de manipulación mejoradas, perfiles de solubilidad mejorados, perfil de disolución mejorado y/o vida útil mejorada. Por lo tanto, existe la necesidad de polimorfos adicionales de compuestos farmacéuticamente útiles, tales como, pero sin limitarse a, ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico y los compuestos descritos en la presente descripción.

En un aspecto, la presente descripción proporciona una formulación oral que puede suministrar una cantidad efectiva de los compuestos de amidina descritos por Zhang y otros a un sujeto. En particular, la presente descripción proporciona una formulación oral que puede suministrar una cantidad efectiva de ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico a un sujeto. En un aspecto específico, el ácido 3-[2-(4-carbamimidoN-fenNcarbamoN)-5-metoxi-4-vinN-fenN]-6-(ddopropNmetil-carbamoN)-piridina-2-carboxílico está presente en una forma cristalina particular denominada Forma A. A la luz de la técnica que sugiere las dificultades para la formulación de una formulación oral de este tipo, este resultado fue inesperado.

Como se describe en la presente descripción, los compuestos de amidina descritos en Zhang y otros, incluidos, pero sin limitarse a, ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico (que incluye específicamente la Forma A cristalina particular), ahora puede usarse convenientemente en la administración oral y puede usarse más en la administración oral para el tratamiento de una serie de enfermedades y afecciones en un sujeto, tales como, pero sin limitarse a, HAE como se describe en la presente descripción.

Resumen de la invención

La invención se refiere a una composición en forma de dosis unitaria oral como se define en las reivindicaciones.

La siguiente discusión incluye material que está fuera del alcance de acuerdo con la reivindicación y que no forma parte de la invención; este material está presente solo con fines ilustrativos.

Los presentes inventores han desarrollado composiciones que incluyen los compuestos de molécula pequeña descritos en la publicación anterior que superan los problemas de solubilidad, permeabilidad y estabilidad asociados con los compuestos, en particular, formulando estos compuestos para administración oral.

Además, los presentes inventores han encontrado por primera vez que ciertos compuestos descritos en la publicación anterior pueden usarse para tratar el HAE.

En un aspecto, la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I):

en donde:

X es CH o N;

Y es CH o N;

A es C=O o CH₂;

R₁es hidrógeno o un grupo alcoxi C_1-4y

R₂es un grupo alquilo C_1-4o un grupo cicloalquilo C_3-6, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo; o una sal, solvato, éster, formas cristalinas o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

para su uso en el tratamiento del angioedema hereditario.

En otro aspecto, la presente descripción comprende compuestos de fórmula (I'). Los compuestos de fórmula (I') tienen la estructura de los compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, siempre que cuando X sea N, Y sea CH, A sea CO y R₁sea metoxi, R₂es distinto de isopropilo. Por lo tanto, en una modalidad, los compuestos de fórmula (I) se definen con la condición de que cuando X sea N, Y sea CH, A sea CO y R₁sea metoxi, R₂sea distinto de isopropilo.

En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una sal de clorhidrato de un compuesto de fórmula (I). En un aspecto particular, la sal de clorhidrato es clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En otro aspecto particular, el compuesto de sal de clorhidrato tiene un contenido de cloruro de más de 0,65 y de menos de o igual a 1,0 (sal con respecto a API).

En otro aspecto, la presente descripción se refiere a formas cristalinas específicas de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico (el compuesto de fórmula (I) en donde X es CH, Y es N, A es CO, R₁es metoxi y R₂es ciclopropilo como sal de clorhidrato). Tales formas cristalinas específicas de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico se denominan Formas A y C. La Forma A también se denomina compuesto de la fórmula (II). Tales formas cristalinas específicas se describen con más detalle en la presente descripción. En un aspecto particular, la Forma A es un hidrato variable. En otro aspecto particular, la Forma A tiene un contenido de cloruro superior a 0,65 e inferior o igual a 1,0 (sal con respecto a API). Como tal, la Forma A también se incluye dentro de la definición de un compuesto de fórmula (I).

En otro aspecto, la presente descripción comprende el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para tratar el angioedema hereditario.

En otro aspecto, la presente descripción comprende el uso de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para tratar el angioedema hereditario. En otro aspecto, la presente descripción comprende el uso de la Forma A, en la fabricación de un medicamento para tratar el angioedema hereditario.

En otro aspecto, la presente descripción comprende un método para tratar el angioedema hereditario en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal, solvato, éster o profármacos farmacéuticamente aceptable de este.

En otro aspecto, la presente descripción comprende un método para tratar el angioedema hereditario en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.

En otro aspecto, la presente descripción comprende un método para tratar el angioedema hereditario en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto la Forma A.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral líquida que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una forma de dosificación oral sólida que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(cidopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral líquida que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una forma de dosificación oral sólida de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral líquida que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una forma de dosificación oral sólida de un compuesto de fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda (como se define en la presente descripción) que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral que comprende:

a. un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

b. un solvente orgánico polar o una mezcla de este; y opcionalmente uno o más cosolventes.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende: a. un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral líquida que comprende: a. un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

En otro aspecto, la presente descripción comprende una forma de dosificación oral sólida que comprende:

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta está rellena con una composición farmacéutica que comprende:

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende:

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y está rellena con una composición farmacéutica que comprende:

a. ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende: a. ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral líquida que comprende: a. ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

b. un solvente orgánico polar o una mezcla de este; y uno o más cosolventes, en donde los cosolventes funcionan, al menos en parte, como un estabilizador, potenciador de la absorción o una combinación de los anteriores.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica líquida que comprende:

En un aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente en 0,1 % a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7.5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7.5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente de 0,1 % al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En un aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

c. un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

d. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

e. un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

f. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 99 % de al menos un solvente prótico polar seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % a 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

b. 5-40 % de un diol C^3-6, 20-95 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 5-40 % de un diol C^3-6, 20-95 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 5-40 % de un diol C^3-6, 20-95 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 0-40 % de un diol C^3-6, 10-99 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 0-40 % de un diol C^3-6, 10-99 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 0-40 % de un diol C^3-6, 10-99 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 99 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 99 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y una vitamina E presente al 0,1 % a 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 5 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos una vitamina E presente al 0,1 a 10 %, monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 a 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6, 1 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 50 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 50 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 a 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 50 a 90 % de un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 40 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de vitamina E presente al 0,1 a 10 %, un monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, monoalcohol C^2-6presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al

0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de vitamina E presente al 0,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de un diol C^3-6y 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 50 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %.

b. 50 a 90 % de un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, una vitamina E presente al 0,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 40 %.

b. 50 a 90 % de un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, una vitamina E presente al 00,1 al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 40 %.

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0 a 10 % de un monoalcohol C^2-6y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0 a 10 % de un monoalcohol C^2-6, y al menos uno de 0,1 a 10 % de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %.

b. 1 a 50 % de 1,2-propanodiol, 1 a 90 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 al 10 %, y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 0 al 50 %

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un monoalcohol C^2-6presente al 0 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un monoalcohol C^2-6presente al 0 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un monoalcohol C^2-6presente al 0 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un monoalcohol C^2-6presente al 0 al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %. En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, un sulfato de alquilo C^10-18presente al 0,1 al 7,5 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %.

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente prótico polar (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 % y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %.

b. 30-80 % de un solvente prótico polar que comprende un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, en donde el diol C^3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente polar prótico (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %) y al menos uno de una vitamina E presente al 0,1 % al 10 %, y un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %.

b. 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio y 20 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula, que incluye una cápsula dura o una cápsula blanda, que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio y 20 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio y 20 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol. En otro aspecto, la presente descripción comprende una cápsula de gelatina blanda que comprende una cubierta farmacéuticamente aceptable, donde dicha cubierta comprende gelatina y contiene una composición farmacéutica que comprende:

b. 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio y 20 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol. En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende:

a. Ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

a. Ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(cidopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, como se define en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

b. 65 a 80 % de un solvente prótico polar que comprende un 1,2-propanodiol y un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, en donde el 1,2-propanodiol puede estar presente hasta en la mitad el porcentaje del solvente prótico polar (por ejemplo hasta un máximo del 40 %), 0 a 7,5 % de dodecilsulfato de sodio, 0,1 a 10 % de D-a-tocoferol y 20 a 30 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-atocoferol.

a. Forma A, tal como se define en la presente descripción;

b. 70 a 75 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0 a 10 % de un monoalcohol C^2-6, 0 a 5 % de un sulfato de alquilo C^10-18, 0,1 a 5 % de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones y 24 a 28 % de un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E.

a. 70 a 75 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0,1 a 5 % de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones y 24 a 28 % de un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E.

b. 70 a 75 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0,1 a 5 % de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones y 24 a 28 % de un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E.

b. 70 a 75 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 a 600, 0,1 a 5 % de un D-a-tocoferol, ácido cítrico o una de sus combinaciones, y 24 a 28 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-atocoferol.

b. 72,7 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 0,7 % de D-atocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.

a. Ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-36(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este;

b. 72,7 ^% de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 0,7 ^% de D-atocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.

a. Forma A, tal como se define en la presente descripción;

En los aspectos anteriores, los porcentajes de varios compuestos se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). Además, cuando el término "peso molecular promedio en número" aparece en la descripción, para los fines de la presente descripción debe entenderse que el peso molecular promedio en número se midió mediante osmometría, a menos que se indique de cualquier otra manera.

En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I') a menos que se indique explícitamente de cualquier otra manera y/o un compuesto de fórmula (II) (Forma A). En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de la fórmula (I), incluye específicamente ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico y su sal de clorhidrato. En cualquiera de los aspectos anteriores, para los intervalos generales especificados para las combinaciones anteriores, son de aplicación los siguientes subintervalos.

Cuando el solvente prótico polar es una combinación de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) entre 1 y 99 %:,

i) la vitamina E puede estar presente al 0 al 10 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0 al 7,5 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0 al 5 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 al 5 % o al 5 al 30 %;

ii) la vitamina E puede estar presente al 0,1 % al 10 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0,1 % al 7,5 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 % al 5 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 al 5 % o al 5 al 30 %;

iii) la vitamina E puede estar presente al 0 al 2 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0,1 al 6,0 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 al 3 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 al 5 % o al 5 al 30 %;

iv) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 1 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 2,0 al 6,0 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 1,0 al 4,0 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 a 5 % o al 5 al 30 %;

v) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0,1 al 5 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 al 3 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %;

vi) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6está ausente, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 al 3 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %; y

vii) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6está ausente, el sulfato de alquilo C^10-18está ausente y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %.

Cuando el solvente prótico polar es una combinación de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, al 5-40 % y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) al 20 al 95 %:

Cuando el solvente prótico polar es una combinación de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, al 0 al 10 % o al 0 al 40 % y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) al 1 al 99 % (por ejemplo 10 al 99 %):

Cuando el solvente prótico polar es una combinación de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, al 1 al 50 % y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) al 1 al 90 %:

ii) la vitamina E puede estar presente al 0,1 % al 10 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0,1 % al 7.5 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 % al 5 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 al 5 % o al 5 al 30 %;

Cuando el solvente prótico polar es una combinación de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) al 30 al 80 %, el diol C^3-6está presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente prótico polar (por ejemplo, hasta un máximo del 40 %):

Cuando el solvente prótico polar es un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo), tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 (o cualquier subintervalo del mismo) al 1 al 99 % (tal como 1 al 99 % o 50 al 90 %):

i) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6puede estar presente al 0,1 al 5 %, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 al 3 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %;

ii) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6está ausente, el sulfato de alquilo C^10-18puede estar presente al 0,1 al 3 %, y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %; y

iii) la vitamina E puede estar presente al 0,1 al 2 %, el monoalcohol C^2-6está ausente, el sulfato de alquilo C^10-18está ausente y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E puede estar presente al 5 al 30 % o al 20 al 40 %.

En los párrafos anteriores, los porcentajes de varios compuestos se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En cualquiera de los aspectos anteriores, el solvente polar prótico puede ser al menos uno de diol C_3-6, un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C_2-6, donde el solvente prótico polar está presente al 1-99 %. En una modalidad de cualquiera de los aspectos anteriores, el solvente prótico polar es una mezcla de un diol C_3-6y un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad de cualquiera de los aspectos anteriores, el solvente prótico polar es una mezcla de un diol C_3-6y un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 en donde el diol C_3-6puede estar presente hasta en la mitad del porcentaje del solvente prótico polar. En una modalidad de cualquiera de los aspectos anteriores, el solvente prótico polar es una mezcla de un diol C_3-6, un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C_2-6. En una modalidad de cualquiera de los aspectos anteriores, el solvente prótico polar es un polialquilenglicol(C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000.

En ciertos aspectos, un diol C_3-6representativo incluye propilenglicol, tal como 1,2-propanodiol (a-propilenglicol), los polialquilenglicoles (C_2-3) representativos incluyen polietilenglicol y polipropilenglicol y los monoalcoholes C^2-6incluyen etanol.

En cualquiera de los aspectos anteriores, el diol C_3-6está presente al 0 al 50 %, al 0 al 40 %, al 5 al 40 %, al 1 % al 10 %, al 1 % al 25 %, al 10 % al 20 %, al 2,5 % al 7,5 %, al 1 % o al 20 %. En cualquiera de los aspectos anteriores, el diol C_3-6es 1,2-propanodiol y el 1,2-propanodiol está presente al 0 al 50 %, al 0 al 40 %, al 5 al 40 %, al 1 % al 10 %, al 1 % al 25 %, al 10 % al 20 %, al 2,5 % al 7,5 %, al 1 % o al 20 %.

En cualquiera de los aspectos anteriores, el polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 está presente al 1 al 99 %, al 1 al 90 %, al 10 al 99 %, al 50 al 90 %, al 90 al 99 %, al 10 al 90 %, al 30 al 70 %, al 20 al 95 %, al 40 al 60 %, al 45 al 55 %, al 65 al 75 %, al 70 al 75 %, al 72,1 %, al 72,7 % o al 52,5 %. En cualquiera de los aspectos anteriores, el polialquilenglicol (C_2-3) está presente al 1 al 99 %, al 1 al 90 %, al 10 al 99 %, al 50 al 90 %, al 90 al 99 %, al 10 al 90 %, al 30 al 70 %, al 20 al 95 %, al 40 al 60 %, al 45 al 55 %, al 65 al 75 %, al 70 al 75 %, al 72,1 %, al 72,7 % o al 52,5 % y tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, de 200 a 800, de 400 a 800, de 400 o de 600. En cualquiera de los aspectos anteriores, el polialquilenglicol (C_2-3) es polietilenglicol o polipropilenglicol. En cualquiera de los aspectos anteriores, el polialquilenglicol (C_2-3) es polietilenglicol y está presente al 1 al 99 %, al 1 al 90 %, al 10 al 99 %, al 50 al 90 %, al 90 al 99 %, al 10 al 90 %, al 30 al 70 %, al 20 al 95 %, al 40 al 60 %, al 45 al 55 %, al 65 al 75 %, al 70 al 75 %, al 72,1 %, al 72,7 % o al 52,5 % y tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, de 200 a 800, de 400 a 800, de 400 o de 600.

En cualquiera de los aspectos anteriores, el monoalcohol C_2-6está presente al 0,1 % al 10 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,5 % al 7,5 %, al 0,5 % al 2,5 %, al 2 % al 6 %, al 3 % al 5 %, al 2,5 % o al 5 %. En cualquiera de los aspectos anteriores, el monoalcohol C^2-6es etanol y está presente al 0,1 % al 10 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,5 % al 7,5 %, al 0,5 % al 2,5 %, al 2 % al 6 %, al 3 % al 5 %, al 2,5 % o al 5 %. En ciertas modalidades, particularmente cuando el solvente polar prótico es únicamente un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, el monoalcohol C^2-6, tal como etanol, puede estar ausente.

En cualquiera de los aspectos anteriores, el sulfato de alquilo C^10-18está presente al 0,1 % al 7,5 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,5 % al 5 %, al 1 % al 3 % o al 2,5 %. En cualquiera de los aspectos anteriores, el sulfato de alquilo C^10-18es dodecil sulfato de sodio (también conocido como lauril sulfato de sodio) y está presente al 0,1 % al 7,5 %, al 0,5 % al 5 %, al 1 % al 4 % o al 2,5 %. En ciertas modalidades, particularmente cuando el solvente prótico poloar es únicamente un polialquilenglicol(C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, el sulfato de alquilo C^10-18, tal como el dodecilsulfato de sodio, puede estar ausente o ser reemplazado por otro surfactante.

En cualquiera de los aspectos anteriores, éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E está presente al 0 al 50 %, al 0,1 al 50 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 1 %, al 5 % al 30 %, al 20 al 40 %, al 10 % al 25 %, al 15 % al 20 %, al 20 al 30 %, al 1 %, al 27,2 %, al 26,6 % o al 20 %. En cualquiera de los aspectos anteriores, el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (también conocido como succinato de polietilenglicol 1000 y vitamina E o TPGS y vitamina E) y está presente al 0 al 50 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 1 %, al 5 % al 30 %, al 20 al 40 %, al 10 % al 25 %, al 15 % al 20 %, al 20 al 30 %, al 1 %, al 27,2 %, al 26,6 % o al 20 %.

En cualquiera de los aspectos anteriores, la vitamina E está presente al 0 al 10 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 2 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,1 % al 3 %, al 0,7 %, al 1 % o al 5 %, En cualquiera de los aspectos anteriores, la vitamina E es D-a-tocoferol y está presente al 0 al 10 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 2 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,1 % al 3 %, al 0,7 %, al 1 % o al 5 %. En ciertas modalidades, la vitamina E, como D-a-tocoferol, puede estar ausente. %. En ciertas modalidades, la vitamina E, tal como D-a-tocoferol, puede reemplazarse con otro estabilizador, tal como, pero sin limitarse a, ácido cítrico, o puede estar presente con otro estabilizador, tal como, pero sin limitarse a, ácido cítrico a las concentraciones anteriores.

En los aspectos anteriores, los porcentajes de varios compuestos se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de fórmula (I) es ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, ácido 3-(2-((4-carbamimidoilfenil)carbamoil)-4-vinilfenil)-6-(isobutilcarbamoil)-piridina-2-carboxílico, ácido 3-(2-((4-carbamimidoilfenil)carbamoil)-4-vinilfenil)-6-((ciclopropilmetil)carbamoil)-piridina-2-carboxílico, ácido 2'-(((5-carbamimidoilpiridin-2-il)amino)metil)-4-(isobutilcarbamoil)-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico, ácido 2'-((4-carbamimidoilfenil)carbamoil)-4-((2,3-dihidroxipropil)carbamoil)-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico o una combinación de los anteriores. En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de fórmula (I) es ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de fórmula (I) es clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En cualquiera de los aspectos anteriores, un compuesto de fórmula (I) es la Forma cristalina A de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición, como se define anteriormente en cualquiera de los aspectos anteriores, para usar como un medicamento.

En otro aspecto, la presente descripción comprende una composición, como se define en las reivindicaciones, para usar en el tratamiento del angioedema hereditario o angioedema adquirido.

En otro aspecto, la presente descripción comprende el uso de una composición, como se define anteriormente en cualquiera de los aspectos anteriores, en la fabricación de un medicamento para tratar el angioedema hereditario. En otro aspecto, la presente descripción comprende un método para tratar el angioedema hereditario en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una composición, como se define anteriormente en cualquiera de los aspectos anteriores.

En una modalidad, las composiciones orales de la presente descripción contienen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), que incluye específicamente ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, su sal de clorhidrato y la Forma A. Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad efectiva" o “cantidad terapéuticamente efectiva" variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, estado físico y receptividad del sujeto a tratar.

En un aspecto, la cantidad efectiva o la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad que dará como resultado un nivel plasmático de un compuesto de fórmula (I), que incluye específicamente ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, su sal de clorhidrato y la forma A, de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml o al menos 25 ng/ml durante un período de al menos dos horas a cuatro horas después de la administración a un sujeto.

En un aspecto, la afección es el angioedema hereditario y la cantidad efectiva o la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad que dará como resultado un nivel plasmático de un compuesto de fórmula (I), que incluye específicamente ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, su sal de clorhidrato y la forma A, de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml o al menos 25 ng/ml durante un período de al menos dos horas a cuatro horas después de la administración a un sujeto.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "trata" o "tratar" significa un curso de acción que i) previene o retarda la aparición de síntomas clínicos de la afección en un sujeto que puede estar afectado o predispuesto a la afección pero no experimenta aún o muestra síntomas clínicos o subclínicos de la afección; ii) inhibe (es decir, detiene o reduce) el desarrollo de al menos un síntoma clínico o subclínico de la afección; o iii) alivia (es decir, provoca una regresión o una disminución de) al menos un síntoma clínico o subclínico de la afección. El beneficio para un sujeto que se trata o que se va tratar puede ser estadísticamente significativo o perceptible para el sujeto o para el médico que dirige el tratamiento.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra el perfil de solubilidad por pH del compuesto del Ejemplo 1 en tampones de fosfato-citrato; La Figura 2 ilustra valores de ensayo en formulaciones del compuesto del Ejemplo 1 con varios antioxidantes; La Figura 3 ilustra la estabilidad a temperatura ambiente de varias formulaciones líquidas orales del compuesto del Ejemplo 1 después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa;

La Figura 4 ilustra el efecto de la temperatura sobre la estabilidad de una formulación líquida oral del compuesto del Ejemplo 1 tras el almacenamiento en diversas condiciones;

La Figura 5 ilustra la estabilidad química de diversas formulaciones líquidas orales del compuesto del Ejemplo 1 después del almacenamiento; y

La Figura 6 ilustra la fotoestabilidad de diversas formulaciones líquidas orales del compuesto del Ejemplo 1. La Figura 7 ilustra la concentración plasmática media en el sujeto a lo largo del tiempo después de dosis orales únicas del compuesto del Ejemplo 1.

La Figura 8 ilustra los valores de AUC^últimodespués de la administración de una dosis oral única de 500 mg del compuesto del Ejemplo 1 a un sujeto después de un ayuno nocturno y una comida rica en grasas

La Figura 9 ilustra el porcentaje de inhibición de la calicreína plasmática a lo largo del tiempo después de la administración de diversas dosis del compuesto del Ejemplo 1 a un sujeto.

La Figura 10A ilustra la concentración plasmática media en el sujeto a lo largo del tiempo después de la primera dosis del compuesto del Ejemplo 1 el Día 1.

La Figura 10B ilustra la concentración plasmática media en el sujeto a lo largo del tiempo después de la última dosis del compuesto del Ejemplo 1 el Día 7.

La Figura 11 ilustra el por ciento de inhibición de la calicreína en plasma a lo largo del tiempo después de la administración de 400 mg y 800 mg del compuesto del Ejemplo 1 a un sujeto el día 7 de dosificación.

La Figura 12 ilustra el por ciento de inhibición de la calicreína en plasma a lo largo del tiempo después de la administración de 400 mg del compuesto del Ejemplo 1 o del placebo a un sujeto el día 7 de dosificación.

La Figura 13 ilustra un patrón de XRD de polvo de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma A.

La Figura 14 ilustra el termograma de DSC de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma A.

La Figura 15 ilustra el termograma TG de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma A.

La Figura 16 ilustra la microscopía electrónica de barrido de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma A.

La Figura 17 ilustra un patrón de XRD de polvo de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma C.

La Figura 18 ilustra el termograma de DSC de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma C.

La Figura 19 ilustra el termograma TG de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino denominado Forma C.

Descripción detallada de la invención

Compuestos

Los compuestos usados en la presente descripción son de la fórmula (I):

en donde:

X es CH o N;

Y es CH o N;

A es C=O o CH²;

R₁es hidrógeno o un grupo alcoxi C_1-4y

R₂es un grupo alquilo C^1-4o un grupo cicloalquilo C_3-6, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres, formas cristalinas y profármacos de estos.

En esta descripción, "alquilo" significa un radical alifático lineal o ramificado que tiene una cadena de átomos de carbono. Alquilo (C_1-4) significa grupos alquilo que tienen una cadena de entre 1 y 4 carbonos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.

"Alcoxi" significa un átomo de oxígeno unido a un grupo alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. Alcoxi (C_1-4) significa grupos alcoxi que tienen una cadena de entre 1 y 4 carbonos tales como metoxi, 1-etoxi, 2-etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 3-propiloxi, isopropoxi, 1-butiloxi, 2-butiloxi, 3-butiloxi, 4-butiloxi, sec-butiloxi, isobutiloxi y terc-butiloxi.

"Cicloalquilo" significa un anillo monocíclico saturado de átomos de carbono. Cicloalquilo (C_3-6) incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Hidroxilo" significa el grupo -OH.

En una modalidad, X es CH. En otra modalidad, X es N.

En una modalidad, Y es CH. En otra modalidad, Y es N.

En una modalidad, A es C=O. En otra modalidad, A es CH₂.

En una modalidad, R₁es hidrógeno. En una modalidad, R₁es un grupo alcoxi C_1-4.

En una modalidad, R₁es un grupo metoxi.

En una modalidad, R₂es un grupo alquilo C_1-4opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo. En una modalidad, R₂es un grupo alquilo C_2-3opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo. En una modalidad, R₂es un grupo isopropilo o un grupo 1,2-dihidroxietilo.

En una modalidad, R₂es un grupo cicloalquilo (C_3-6). En una modalidad, R₂es un grupo cicloalquilo (C_3-4). En una modalidad, R₂es un grupo ciclopropilo.

En una modalidad, R₁es hidrógeno o metoxi, y R₂es ciclopropilo, isopropilo o 1,2-dihidroxietilo.

En una modalidad, los compuestos usados en la presente descripción son compuestos de fórmula (I), como se define anteriormente, siempre y cuando X sea N, Y sea CH, A sea CO y R₁sea metoxi, R₂sea distinto del isopropilo. Tales compuestos se denominan en la presente descripción compuestos de fórmula (I'). Por lo tanto, en una modalidad, los compuestos de fórmula (I) se definen con la condición de que cuando X sea N, Y sea CH, A sea CO y R₁sea metoxi, R₂sea distinto de isopropilo.

En una modalidad, X es CH, Y es N, A es C=O, R₁es hidrógeno o metoxi, y R₂es un grupo cicloalquilo (C_3-4), un grupo alquilo C_2-3o un grupo alquilo C_2-3opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo

En una modalidad, X es CH, Y es N, A es C=O, R¹es hidrógeno o metoxi, y R₂es un grupo ciclopropilo, un grupo isopropilo o un 1,2 -dihidroxietilo.

En una modalidad, X es CH, Y es N, A es C=O, R₁es metoxi, y R₂es un grupo ciclopropilo.

En una modalidad, X es N, Y es CH, A es CH, R₁es hidrógeno, y R₂es un grupo alquilo C_2-3o un grupo isopropilo. Los compuestos específicos usados en la presente descripción incluyen los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1

Las estructuras de los compuestos específicos anteriores se muestran en J. Zhang y otros, ^{M e d ic in a l C hem is try ,} 2006, 2, 545-553. Su síntesis se describe generalmente en P.L. Kotian y otros, Resumen del 18vo Simposio Internacional de Química Medicinal, Copenhague, 16 de agosto de 2004. La síntesis de compuestos similares se describe generalmente en el documento US 6,699,994.

Formas cristalinas

La presente descripción también describe formas cristalinas específicas de clorhidrato del ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. Tales formas cristalinas específicas de clorhidrato del ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(cidopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico se denominan Formas A y C. Además, también se proporcionan composiciones farmacéuticas de las Formas A y C.

En la presente descripción, puede hacerse referencia a una forma cristalina para que se caracterice "tal como se representa en" una Figura. Tales datos incluyen difractogramas de rayos X de polvo (PXRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TG) y microscopía electrónica de barrido. El experto comprenderá que los datos representados en las Figuras pueden estar sujetos a variaciones (por ejemplo, variaciones en la intensidad máxima y/o posiciones exactas de los picos) debido a variaciones en los parámetros del instrumento, la concentración de la muestra y la pureza de la muestra. El experto podrá comparar las Figuras en la presente descripción y los datos de una forma cristalina desconocida y determinar si los datos caracterizan la(s) forma(s) cristalina(s) descrita(s) o las formas cristalinas diferentes.

Una forma cristalina (polimórfica) puede denominarse en la presente descripción sustancialmente libre de cualquier otra forma cristalina (polimórfica). Como se usa en la presente en este contexto, las expresiones "sustancialmente libre de cualquier otras formas" significa que la forma cristalina contiene, 20 % o menos (p/p), 10 % o menos (p/p), 5 % o menos (p/p), 2 % o menos (p/p), o 1 % o menos (p/p) de otras formas cristalinas (polimórficas) del compuesto sujeto medido, por ejemplo, mediante PXRD. Además, una forma cristalina de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico contiene más del 80 % (p/p), más del 90 % (p/p), más del 95 % (p/p), más del 98 % (p/p) o más del 99 % (p/p) de la forma polimórfica sujeto de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico.

La presente descripción proporciona dos clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino, específicamente, Forma A (también denominada compuesto de la fórmula (II)) y Forma C.

En una modalidad, la presente descripción proporciona la Forma A cristalina de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En una modalidad, la Forma A se caracteriza por los datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 7,3, 9,5, 18,5 y 21,9° 20±0,2°20; ii) un patrón de PXr D que tiene picos en 7,31, 9,52, 18.54 y 21,85° 20±0,2°20; iii) un patrón de PXRD como se representa en la Figura 13; y (iv) cualquiera de sus combinaciones.

En aún otra modalidad, la Forma A se caracteriza por los datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 14,7, 20,3, 22,5, 22,7, 26,1 y 26,7° 20±0,2° 20; ii) un patrón de PXRD que tiene picos en 14,65, 20,28, 22,51, 22,96, 26,14 y 26,72° 20±0 ,2 ° 20 ; iii) un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) como se representa en la Figura 14; iv) un termograma termogravimétrico (TG) como se representa en la Figura 15; v) una estructura cristalina determinada por microscopía electrónica de barrido (SEM) como se representa en la Figura 16; y vi) cualquier combinación de los anteriores.

En aún otra modalidad, la Forma A se caracteriza por datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 7,3, 9,5, 18,5 y 21,9° 20±0,2°20; ii) un patrón de PX^rD que tiene picos en 7,31, 9,52, 18.54 y 21,85° 20±0,2°20; iii) un patrón de PXRD como se representa en la Figura 13; iv) un patrón de PXRD que tiene picos en 14,7, 20,3, 22,5, 22,7, 26,1 y 26,7° 20±0,2° 20; v) un patrón de PXRD que tiene picos en 14,65, 20,28, 22,51, 22,96, 26,14 y 26,72° 20±0,2° 20; vi) un termograma de DSC como se representa en la Figura 14; vii) un termograma TG como se representa en la Figura 15; viii) una estructura cristalina determinada mediante SEM como se representa en la Figura 16; y ix) cualquier combinación de los anteriores.

La Forma A cristalina anterior, como se describió anteriormente, es un hidrato variable. Como se usa en la presente, y a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "hidrato variable" en relación con clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino significa que el contenido de agua depende de las condiciones de humedad relativa ("RH"). Aproximadamente a temperatura ambiente y 30 % de Rh , la Forma A muestra un contenido de agua consistente con un monohidrato (estimado en aproximadamente 1,2 mol de agua por mol de Forma A cristalina).

La Forma A está presente como una sal de clorhidrato, en donde el contenido de cloruro de la Forma A es mayor o igual a 0,65 y menor o igual a 1,0 (sal con respecto a API). En una modalidad, el contenido de cloruro de la Forma A es más de 0,65 (sal con respecto a API). En otra modalidad, el contenido de cloruro de la Forma A es más de 0,75 (sal con respecto a API). En otra modalidad, el contenido de cloruro de la Forma A es más de 0,85 (sal con respecto a API). En otra modalidad, el contenido de cloruro de la Forma A es más de 0,95 (sal con respecto a API). En otra modalidad, el contenido de cloruro de la Forma A es 1,0 (sal con respecto a API).

En una modalidad, la Forma A tiene la propiedad ventajosa de una solubilidad superior en las composiciones farmacéuticas, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la Forma A, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción, cuando se administran a un sujeto proporcionan una mayor biodisponibilidad del compuesto en comparación con ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico amorfo y sales de estos y otras formas cristalinas. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la Forma A, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción, cuando se administran a un sujeto para tratar una afección, son suficientes para afectar tal tratamiento. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la Forma A, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción, cuando se administran a un sujeto para tratar una afección, son suficientes para afectar tal tratamiento cuando se dosifican de 1 a 3 veces al día o menos (tal como de 1 a 2 veces). En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la Forma A, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en donde cuando se administran a un sujeto, proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml o al menos 25 ng/ml en la sangre del sujeto durante un período de al menos dos horas a cuatro horas después de la administración a un sujeto. En otra modalidad, la Forma A tiene la ventajosa propiedad de solubilizarse a una concentración de más de 140 mg/ml en las composiciones farmacéuticas, en particular las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción. En otra modalidad, la Forma A tiene la propiedad ventajosa de estabilidad frente a la conversión polimórfica. En particular, no se observó conversión a otras formas polimórficas para la Forma A en condiciones de RH del 43 %, 75 % y 100 %, a temperatura ambiente.

En una modalidad particular, la Forma A se solubiliza ventajosamente y se proporciona en una composición farmacéutica líquida que comprende 72,7 % de polietilenglicol de peso molecular promedio en número (Mn) de 600, 0,7 % de D-a-tocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (los porcentajes de los compuestos expresados como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes y excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad particular, la Forma A se solubiliza ventajosamente y se proporciona en una composición farmacéutica a concentraciones de más de 140 mg/ml, la composición comprende 72,7 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 600, 0,7 % de D-a-tocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (los porcentajes de los compuestos expresados en porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes y excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad particular, la Forma A se solubiliza ventajosamente y se proporciona en una composición farmacéutica que comprende 72,7 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 600, 0,7 % de D-a-tocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (los porcentajes de los compuestos expresados como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes y excluyendo el ingrediente activo) en donde, cuando se administra a un sujeto, proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto cuando se dosifica de 1 a 3 veces por día o menos (tal como de 1 a 2 veces). En una modalidad particular, la Forma A se solubiliza ventajosamente y se proporciona en una composición farmacéutica que comprende 72,7 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 600, 0,7 % de D-a-tocoferol y 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-atocoferol (los porcentajes de los compuestos expresados como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes y excluyendo el ingrediente activo) en donde cuando se administra a un sujeto, proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml o al menos 25 ng/ml en la sangre del sujeto durante un período de al menos dos horas a cuatro horas después de la administración a un sujeto. En todo lo anterior, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida. En todo lo anterior, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida contenida en una cápsula como se describe en la presente descripción, que incluye una cápsula de gelatina blanda o una cápsula de gelatina dura.

Una formulación representativa incluye, pero no se limita a: i) 100,01 mg de la Forma A; ii) 545,9 mg de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 600; iii) 5,0 mg de D-a-tocoferol; y iv) 200,0 mg de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.

Preferentemente, la Forma A de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino está sustancialmente libre de cualquiera de otras formas polimórficas.

En la presente descripción se describen métodos para la fabricación de la Forma A. La Forma A puede obtenerse mediante el tratamiento de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)-piridina-2-carboxílico en acetonitrilo acuoso con base seguido de ácido clorhídrico, precipitación de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico y lavado de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico con éter metil terc-butílico. Por lo tanto, se proporciona clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en la forma obtenible mediante este método.

En una modalidad, la presente descripción proporciona la Forma C cristalina de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En una modalidad, la Forma C se caracteriza por los datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 4,2, 7,9 y 10,8° 20±0,2°20; ii) un patrón de PXRD que tiene picos en 4,15, 7,94 y 10,79° 20±0,2°20; iii) un patrón de PXRD como se representa en la Figura 17; y (iv) cualquiera de sus combinaciones.

En aún otra modalidad, la Forma C se caracteriza por los datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 12,6, 20,9, 21,3, 23,8, 24,5, 27,0 y 28,4° 29±0,2°29; ii) un patrón de PXRD que tiene picos en 12,57, 20,90, 21,31, 23,97, 24,45, 27,02 y 28,36° 29±0,2°29; iii) un termograma de DSC como se representa en la Figura 18; iv) un termograma TG como se representa en la Figura 19; y v) cualquier combinación de los anteriores.

En aún otra modalidad, la Forma C se caracteriza por los datos seleccionados de un grupo que consiste en: i) un patrón de PXRD que tiene picos en 4,2, 7,9 y 10,8° 29±0,2°29; ii) un patrón de PXRD que tiene picos en 4,15, 7,94 y 10,79° 29±0,2°29; iii) un pXrD como se representa en la Figura 17; iv) un patrón de PXRD que tiene picos en 12,6, 20,9, 21,3, 23,8, 24,5, 27,0 y 28,4° 29±0,2°29; v) un patrón de PXRD que tiene picos en 12,57, 20,90, 21,31, 23,97, 24,45, 27,02 y 28,36° 29±0,2°29; vi) un termograma de DSC como se representa en la Figura 18; vii) un termograma TG como se representa en la Figura 19; y viii) cualquier combinación de los anteriores.

La Forma C cristalina de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico anterior es un hidrato variable.

Como se usa en la presente descripción, el término "hidrato variable" en relación con la Forma C de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino significa que el contenido de agua depende de las condiciones de humedad relativa ("RH"). Aproximadamente a temperatura ambiente y 34 % de RH, la Forma C muestra un contenido de agua cercano a un monohidrato (estimado en aproximadamente 1,4 mol de agua por mol de Forma C cristalina).

Preferentemente, la Forma C de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico cristalino de la presente descripción está sustancialmente libre de cualquiera de otras formas polimorfas.

Los métodos para la fabricación de la Forma C se describe en la presente descripción. La Forma C puede obtenerse mediante el tratamiento de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)-piridina-2-carboxílico en acetonitrilo acuoso con base seguido de ácido clorhídrico, precipitación de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico y lavado de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico con agua. Por lo tanto, se proporciona clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en la forma obtenible mediante este método.

Sales, hidratos, ésteres y profármacos

Los compuestos de fórmula (I) usados en la presente descripción pueden estar presentes y administrarse opcionalmente en forma de sales, hidratos, ésteres y profármacos que se convierten ^{in v ivo} en los compuestos de la presente descripción. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente descripción convertir los compuestos de la presente descripción y usarlos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente descripción, ya sea en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido. En una modalidad, la presente descripción proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. El compuesto de fórmula (I) usado en la presente descripción posee al menos un átomo de nitrógeno básico y puede estar presente como una forma de base libre. Alternativamente, los compuestos pueden prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente descripción proporciona una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente descripción, ya sea en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido. En una modalidad, la presente descripción proporciona una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2- carboxílico.

Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. 0tras sales de adición de ácido de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, 1,2 -etanodisulfonato (edisilato), fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gentisato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2-hidroxietanosulfonato, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfonato, ftalato y vanilato. En una modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato.

En una modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula (I) en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,65 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula (I) en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,75 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula (I) en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,85 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula (I) en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,95 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula (I) en donde el contenido de cloruro de la sal es 1,0 (sal con respecto a API).

En una modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,65 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato del compuesto de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,75 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en donde el contenido de cloruro de la sal es más de 0,85 (sal con respecto a API). En otra modalidad, la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en donde el contenido de cloruro de la sal es 1,0 (sal con respecto a API).

Los compuestos de fórmula (I) usados en la presente descripción también poseen un grupo ácido carboxílico libre y pueden estar presentes como ácidos libres. Alternativamente, puede prepararse una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente descripción proporciona una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente descripción, ya sea en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido. En una modalidad, la descripción proporciona una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)-piridina-2-carboxílico.

Los ejemplos de tales sales de adición de base son sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio y potasio, típicamente formadas mediante la reacción con hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxidos de potasio, sodio y litio o alcóxidos de metales alcalinos, tales como etanolato de potasio y propanolato de sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio, calcio y bario formadas típicamente mediante la reacción con hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de calcio; sales de otros iones metálicos tales como sales aluminio, cobre, férricas (Fe³⁺), ferrosas (Fe²⁺) y de zinc; sales de amonio (NH⁴⁺); sales de bases orgánicas que incluyen, pero sin limitarse a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias que incluyen, como aminas primarias metilamina, etilamina, propilamina, bencilamina, anilina y butilamina, como aminas secundarias dimetilamina y dietilamina, y como aminas terciarias trimetilamina y trietilamina, sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina).

Los compuestos usados en la presente descripción pueden existir en forma de solvatos. Tales solvatos incluyen moléculas de solvente en su estructura cristalina. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente descripción, ya sea en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido. En una modalidad, la presente descripción proporciona un solvato farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos.

Los derivados de profármacos de los compuestos usados en la presente descripción pueden prepararse al modificar los sustituyentes de los compuestos de la presente descripción que a continuación se convierten ^{in v ivo} en un sustituyente diferente. En particular, los compuestos de la presente descripción poseen ambos grupos funcionales á c id o c a rb o x í lic o ( -C O 2 H ) y a m id in a ( -C (= N H )N H 2 ), c u a lq u ie ra d e lo s c u a le s p u e d e d e r iv a t iz a rs e p a ra fo rm a r p ro fá rm a c o s d e lo s c o m p u e s to s d e la d e s c r ip c ió n .

L o s é s te re s d e lo s c o m p u e s to s u s a d o s e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n p u e d e n fo rm a rs e h a c ie n d o re a c c io n a r los c o m p u e s to s c o n un c o m p u e s to a d e c u a d o q u e c o n te n g a un g ru p o h id ro x ilo . P o r lo ta n to , e n o tro a s p e c to , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a un é s te r fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e un c o m p u e s to d e fó rm u la ( I) c o m o s e d e f in e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n , y a s e a e n su a s p e c to m á s a m p lio o e n un a s p e c to p re fe r id o . E n u n a m o d a lid a d , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a un é s te r fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e á c id o 3 -[2 -(4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) - 5 -m e to x i-4 - v in i l- fe n il ] -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í lic o .

L o s e je m p lo s d e é s te re s a d e c u a d o s in c lu y e n é s te re s d e a lq u ilo , e n p a r t ic u la r é s te re s d e a lq u ilo C1-4 ta le s c o m o é s te re s d e m e tilo , e tilo , p ro p ilo , is o p ro p ilo , b u tilo , is o b u tilo , s e c -b u t ilo y te rc -b u t ilo , y é s te re s d e a lq u ilo d e c a d e n a m á s la rg a ta le s c o m o é s te re s d e a lq u ilo C5-30 q u e in c lu y e n é s te re s d e p e n tilo , h e x ilo , h e p tilo , o c t ilo , n o n ilo , d e c ilo , u n d e c ilo , d o d e c ilo , tr id e c ilo , te t ra d e c ilo , p e n ta d e c ilo , h e x a d e c ilo , h e p ta d e c ilo , o c ta d e c ilo , n o n a d e c ilo , ic o s ilo , h e n ic o s ilo , d o c o s ilo , tr ic o s ilo , te t ra c o s ilo , p e n ta c o s ilo , h e x a c o s ilo , h e p ta c o s ilo , o c ta c o s ilo , n o n a c o s ilo y t r ia c o n t ilo .

O tro s e je m p lo s d e é s te re s a d e c u a d o s in c lu y e n é s te re s d e a lq u ilo C1-4 s u s t itu id o s (p re fe re n te m e n te é s te re s d e m e tilo o e t ilo s u s t itu id o s ) e n d o n d e el s u s t itu y e n te s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te en :

un g ru p o h id ro x ilo ; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n 2 -h id ro x ie t i lo ;

un g ru p o a lc o x i, e n p a r t ic u la r a lc o x i C1-4; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n m e to x im e t ilo o 2 -e to x ie ti lo ;

un g ru p o a c ilo x i, e n d o n d e el re s to a c ilo e s un g ru p o R -C (= O )- e n d o n d e R e s un g ru p o h id ro c a rb o n a d o , q u e in c lu y e , p e ro s in lim ita rs e a, un g ru p o a lq u ilo ( ta l c o m o un g ru p o a lq u ilo C1-4 o C5-30 c o m o s e d e fin e y e je m p lif ic a a n te r io rm e n te ) o un g ru p o b e n c ilo ; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n a c e t ilo x ie t i lo , p iv a lo ilo x im e t ilo , 2 -(p iv a lo ilo x i)e t i lo y 2 -m e t i l -1 -(p iv a lo ilo x i)p ro p ilo ;

un g ru p o c a rb o n a to , e n d o n d e e l g ru p o c a rb o n a to u n id o e s un re s to d e fó rm u la R O -C (= O ) -O - e n d o n d e R es a lq u ilo C1-6; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n c a rb o n a to d e m e tilo is o p ro p ilo e n d o n d e e l re s to é s te r t ie n e la fó rm u la

(C H 3 )₂C H -O -C (= O )-O -C H 2-;

un g ru p o 5 -m e t i l-2 - o x o - 1 ,3 -d io x o le n o - 4 - ilo ; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n ( 5 -m e t i l-2 - o x o - 1 ,3 -d io x o le n o -4 - i l)m e tilo ;

un re s id u o d e a m in o á c id o , q u e in c lu y e p e ro s in lim ita rs e a, G ly (g lic in a ) , A la (a la n in a ; C H 3C H (N H 2 )C O -), A rg (a rg in in a ) , A s n (a s p a ra g in a ) , A s p (á c id o a s p á rt ic o ) , C y s (c is te ín a ) , G lu (á c id o g lu tá m ic o ) , H is (h is tid in a ) , Ile ( is o le u c in a ) , L e u ( le u c in a ; (C H 3^ C H C H 2C H (N H 2 )C O -) , L y s ( lis in a ), M e t (m e t io n in a ) , P h e ( fe n ila la n in a ) , P ro (p ro lin a ) , S e r (s e r in a ) , T h r ( tre o n in a ) , T rp ( t r ip tó fa n o ) , T y r ( t iro s in a ) , V a l (v a lin a ) . E l re s id u o d e a m in o á c id o p u e d e e s ta r u n id o a t ra v é s d e su e x tre m o a m in o , su e x tre m o d e á c id o c a rb o x í lic o o u n a c a d e n a la te ra l; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n v a lin o m e tilo , 2 -(v a lin a )e t i lo , 2 -(v a lin a )p ro p ilo , 2 -( fe n ila la n in a )e t ilo , 2 -( is o le u c in a )e t ilo ;

un g ru p o h e te ro c íc lic o s a tu ra d o q u e t ie n e d e 3 - 8 á to m o s e n e l a n illo , d e lo s c u a le s a l m e n o s un á to m o e n e l a n illo ( p re fe re n te m e n te 1 , 2 o 3 ; c o n m a y o r p re fe re n c ia 1 o 2 ) e s un h e te ro á to m o s e le c c io n a d o d e n itró g e n o , o x íg e n o y a z u fre ;

q u e in c lu y e p e ro s in lim ita rs e a a z ir id in ilo ; a z e t id in ilo ; p ip e r id ilo , m o r fo lin ilo , p ip e ra z in ilo , p ir ro lid in ilo , a z e p in ilo , a z o c in ilo , 1 ,3 -d io x a n ilo , 1 ,4 -d io x a n ilo ; lo s e je m p lo s d e ta le s g ru p o s s u s t itu id o s in c lu y e n 2 -(m o r fo lin o )e t i lo .

L o s p ro fá rm a c o s d e a m id a d e lo s c o m p u e s to s p u e d e n fo rm a rs e h a c ie n d o re a c c io n a r lo s c o m p u e s to s c o n un c o m p u e s to a d e c u a d o q u e c o n te n g a un g ru p o a m in a p r im a r ia o s e c u n d a r ia , d e m a n e ra q u e e l g ru p o á c id o c a rb o x í lic o fo rm e un e n la c e a m id a c o n la a m in a , e l im in a n d o u n a m o lé c u la d e a g u a . P o r lo ta n to , e n o tro a s p e c to , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a un p ro fá rm a c o d e a m id a fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e un c o m p u e s to d e fó rm u la (I) c o m o s e d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n , y a s e a en su a s p e c to m á s a m p lio o e n un a s p e c to p re fe r id o . E n u n a m o d a lid a d , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a un p ro fá rm a c o d e a m id a fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e á c id o 3 -[2 -(4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) -5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í lic o .

L o s e je m p lo s d e ta le s p ro fá rm a c o s d e a m id a in c lu y e n a q u e llo s fo rm a d o s m e d ia n te re a c c ió n c o n lo s ig u ie n te : a m o n ía c o ;

h id ro x ila m in a (-N H 2 O H )

a lq u ila m in a s , e n p a r t ic u la r a lq u ila m in a s C1-4 ta le s c o m o m e tila m in a , e t i la m in a , p ro p ila m in a , is o p ro p ila m in a , b u tila m in a , is o b u t ila m in a s , s e c -b u t ila m in a y te rc -b u t ila m in a ;

d ia lq u ila m in a s , e n p a r t ic u la r d i(a lq u ilo C1-4) a m in a s ta le s c o m o d im e t ila m in a , d ie t i la m in a , N -m e t ile t i la m in a , d ip ro p ila m in a , N -m e t ilp ro p ila m in a , N -m e t i l is o p ro p ila m in a , N -e t i l is o p ro p ila m in a , d i is o p ro p ila m in a , d ib u t ila m in a , d iis o b u t ila m in a , d i( s e c -b u t il) a m in a y d i( te rc -b u t il)a m in a ;

a r i la lq u ila m in a s y d ia r i la lq u ila m in a s , ta le s c o m o b e n c ila m in a y b e n z h id r ila m in a ;

re s id u o s d e a m in o á c id o s , ta le s c o m o a q u e llo s d e f in id o s y e je m p li f ic a d o s a n te r io rm e n te e n re la c ió n c o n lo s é s te re s d e a lq u ilo s u s t itu id o s c o n a m in o á c id o s ;

a m in a s h e te ro c íc lic a s s a tu ra d a s q u e c o n t ie n e n n it ró g e n o q u e t ie n e n 3 - 8 á to m o s e n e l a n illo , d e lo s c u a le s al m e n o s un á to m o e n e l a n illo e s u n á to m o d e n it ró g e n o y o tro s h e te ro á to m o s s e s e le c c io n a n d e n it ró g e n o , o x íg e n o y a z u fre ; in c lu id a s p e ro n o lim ita rs e a a z ir id in a ; a z e tid in a ; p ir ro lid in a ; p ip e r id in a , m o r fo lin a , p ip e ra z in a , a z e p in a y a z o c in a .

L o s p ro fá rm a c o s d e a m id in a d e lo s c o m p u e s to s u s a d o s e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n p u e d e n fo rm a rs e h a c ie n d o re a c c io n a r lo s c o m p u e s to s co n u n c o m p u e s to c a p a z d e re a c c io n a r c o n un g ru p o fu n c io n a l d e a m id in a . P o r lo ta n to , e n un a s p e c to a d ic io n a l, la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a u n p ro fá rm a c o d e a m id in a fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e u n c o m p u e s to d e fó rm u la (I) c o m o s e d e f in e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n , y a s e a e n su a s p e c to m á s a m p lio o e n un a s p e c to p re fe r id o . E n u n a m o d a lid a d , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a un p ro fá rm a c o d e a m id in a fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e á c id o 3 -[2 -(4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) -5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x ílic o .

L o s e je m p lo s d e p ro fá rm a c o s d e a m id in a in c lu y e n lo s s ig u ie n te s :

p ro fá rm a c o s e n d o n d e la a m id in a e s tá u n id a a u n g ru p o h id ro x ilo ;

p ro fá rm a c o s e n d o n d e la a m id in a e s tá u n id a a u n g ru p o a lq u ilo ; ta le s c o m o a q u e llo s d e f in id o s y e je m p li f ic a d o s a n te r io rm e n te ;

p ro fá rm a c o s co n re s id u o s d e a m in o á c id o s , d o n d e el re s id u o d e a m in o á c id o e s c o m o se d e f in e y e je m p lif ic a a n te r io rm e n te e n re la c ió n c o n lo s é s te re s d e a lq u ilo s u s t itu id o s c o n a m in o á c id o s ; lo s e je m p lo s d e ta le s p ro fá rm a c o s in c lu y e n a m id a s d e v a lin a ; y

c a rb a m a to s , e n p a r t ic u la r c a rb a m a to s d e a lq u ilo , ta le s c o m o c a rb a m a to s d e a lq u ilo C1-6 ta le s c o m o c a rb a m a to s d e m e tilo , e tilo , p ro p ilo , is o p ro p ilo , b u tilo , is o b u tilo , s e c -b u tilo , te rc -b u t ilo , p e n ti lo o h e x ilo .

L o s p ro fá rm a c o s p u e d e n fo rm a r p o r s í m is m o s s a le s y s o lv a to s . L o s e je m p lo s d e s a le s y s o lv a to s a d e c u a d o s in c lu y e n lo s e n u m e ra d o s a n te r io rm e n te e n re la c ió n c o n la s s a le s y s o lv a to s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s d e lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I).

L o s e je m p lo s p a r t ic u la re s d e p ro fá rm a c o s d e l á c id o 3 -[2 -(4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) - 5 -m e to x i- 4 -v in i l- fe n il ] -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í lic o , in c lu id a s la s s a le s d e e s to s , in c lu y e n a q u e llo s e n u m e ra d o s e n la T a b la 2 a c o n t in u a c ió n .

C o m p o s ic io n e s

L a s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u t ic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n c o n t ie n e n c o m o in g re d ie n te a c t iv o un c o m p u e s to de fó rm u la (I), c o m o se d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n , y a s e a e n su a s p e c to m á s a m p lio o en un a s p e c to p re fe r id o , o u n a sa l, s o lv a to , é s te r o p ro fá rm a c o fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e e s te . E n un a s p e c to p a rt ic u la r , la s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n c o n t ie n e n c o m o in g re d ie n te a c t iv o u n c o m p u e s to de fó rm u la (I). En o tro a s p e c to p a rt ic u la r , la s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n c o n t ie n e n c o m o in g re d ie n te a c t iv o á c id o 3 -[2 -( 4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) - 5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 - c a rb o x í lic o . E n o tro a s p e c to p a rt ic u la r , la s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n c o n t ie n e n c o m o in g re d ie n te a c t iv o c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -(4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) - 5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 - c a rb o x í lic o . E n o tro a s p e c to p a rt ic u la r , la s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n c o n t ie n e n c o m o in g re d ie n te a c t iv o la F o rm a A c r is ta l in a d e c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il- fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 - c a rb o x í lic o . E s to s c o m p u e s to s s e d e s c r ib e n e n e s ta d e s c r ip c ió n c o m o " in g re d ie n te s a c t iv o s " , "A P I" o " in g re d ie n te s fa rm a c é u tic o s a c t iv o s " .

L a s c o m p o s ic io n e s fa rm a c é u t ic a s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n ta m b ié n c o n t ie n e n e x c ip ie n te s . E n e s ta d e s c r ip c ió n , e l té rm in o "e x c ip ie n te " s e d e f in e g e n e ra lm e n te c o m o u n a s u s ta n c ia fa rm a c o ló g ic a m e n te in a c t iv a fo rm u la d a c o n e l in g re d ie n te fa rm a c é u tic o a c t iv o . La n a tu ra le z a d e lo s e x c ip ie n te s v a r ía d e p e n d ie n d o d e v a r io s fa c to re s ta le s c o m o la n a tu ra le z a y c o n c e n tra c ió n d e l in g re d ie n te a c t iv o , e l s u je to a t r a ta r y e l m o d o p re v is to d e a d m in is tra c ió n . C o m o se d is c u t ió a n te r io rm e n te , lo s A P I d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n e x h ib e n m a la s c a ra c te r ís t ic a s d e s o lu b il id a d y p e rm e a b ilid a d , a s í c o m o ta m b ié n m a la s c a ra c te r ís t ic a s d e e s ta b il id a d . C o m o re s u lta d o , s e p re v é q u e ta le s c o m p u e s to s s e a n e s p e c ia lm e n te d if íc ile s d e fo rm u la r en u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o ra l e fe c t iv a q u e s e a c a p a z d e a d m in is t ra r u n a c a n t id a d te ra p é u t ic a m e n te e fe c t iv a d e l A P I a un s u je to .

La p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a u n a fo rm u la c ió n o ra l q u e c o m p re n d e e l A P I y e x c ip ie n te s d e f in id o s q u e p ro d u c e n u n a fo rm u la c ió n o ra l q u e p u e d e s u m in is tra r u n a c a n t id a d e fe c t iv a d e l A P I a un s u je to . E n p a rt ic u la r , la p re s e n te d e s c r ip c ió n p ro p o rc io n a u n a fo rm u la c ió n o ra l q u e p u e d e s u m in is tr a r u n a c a n t id a d e fe c t iv a d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il- fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 - c a rb o x í lic o o la F o rm a A c r is ta l in a d e c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -( 4 - c a rb a m im id o il- fe n i lc a rb a m o il) -5 -m e to x i- 4 - v in i l- fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í lic o a un s u je to . A la lu z d e la té c n ic a q u e s u g ie re la s d if ic u lta d e s p a ra fo rm u la r u n a fo rm u la c ió n o ra l d e e s te t ip o , e s te re s u lta d o fu e in e s p e ra d o .

La c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n p u e d e a d o p ta r v a r ia s fo rm a s . E n un a s p e c to , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n e s u n a c o m p o s ic ió n o ra l.

E n un a s p e c to , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n e s u n a c o m p o s ic ió n líq u id a . E n un a s p e c to , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n e s u n a c o m p o s ic ió n o ra l líq u id a (e s d e c ir , u n a c o m p o s ic ió n líq u id a a d e c u a d a p a ra e l s u m in is tro o ra l, q u e c o n t ie n e e l in g re d ie n te a c t iv o y lo s e x c ip ie n te s a d e c u a d o s p a ra la a d m in is tra c ió n p o r in g e s t ió n ) . E n e s ta d e s c r ip c ió n , la e x p re s ió n "c o m p o s ic ió n líq u id a " in c lu y e c u a lq u ie r c o m p o s ic ió n en la q u e e l in g re d ie n te fa rm a c é u tic o a c t iv o s e d is p e rs e en u n a m a tr iz líq u id a . E l té rm in o " líq u id o " s e d e fin e d e a c u e rd o c o n su s ig n if ic a d o h a b itu a l e n la té c n ic a , e s d e c ir , e l e s ta d o d e la m a te r ia c o n un v o lu m e n d e f in id o p e ro s in fo rm a f i ja y t íp ic a m e n te c a p a z d e f lu ir b a jo p re s ió n . P o r lo ta n to , s e p re v é d e n tro d e l a lc a n c e d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n q u e la e x p re s ió n “c o m p o s ic ió n líq u id a ” in c lu y e s u s p e n s io n e s , e m u ls io n e s y s o lu c io n e s .

En un aspecto, la composición farmacéutica líquida de la presente descripción es una solución. Una solución es una mezcla homogénea compuesta de una sola fase, en la que la sustancia que se disuelve (un soluto) se disuelve en un solvente líquido. En particular, la composición farmacéutica líquida de la presente descripción puede ser una solución oral (es decir, una solución que contiene el ingrediente activo y los excipientes adecuados para la administración por ingestión).

En un aspecto, la composición farmacéutica líquida de la presente descripción es una emulsión. Una emulsión es una mezcla de dos o más líquidos normalmente inmiscibles, en la que un líquido (la fase dispersa) se dispersa en el otro (la fase continua).

En un aspecto, la composición farmacéutica líquida de la presente descripción es una suspensión. Una suspensión es una mezcla heterogénea que contiene partículas sólidas insolubles dispersas en un líquido (fluido) y en la que el sólido finalmente se asienta.

En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente descripción es una composición sólida o semisólida. En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente descripción es una composición oral sólida o semisólida (es decir, una composición sólida o semisólida adecuada para suministro oral). En esta descripción, la expresión "composición sólida" incluye cualquier composición en la que el ingrediente farmacéutico activo esté disperso en una matriz sólida. De manera similar, la expresión "composición semisólida" incluye cualquier composición en la que el ingrediente farmacéutico activo esté disperso en una matriz semisólida. El término "sólido" se define como el estado de la materia con un volumen fijo y una forma fija. Los semisólidos son similares a los sólidos en algunos aspectos (pueden soportar su propio peso y mantener su forma), pero también comparten algunas propiedades de los líquidos, tal como la conformidad de la forma con algo que les aplica presión o la capacidad de fluir bajo presión. Los ejemplos de composiciones sólidas incluyen dispersiones sólidas (también conocidas como soluciones sólidas), en las que el ingrediente farmacéutico activo se dispersa en forma de partículas o a nivel molecular en una matriz sólida; la matriz puede estar en forma de semisólido o sólido. Otros ejemplos incluyen vidrios y soluciones termofusibles, en las que el producto se dispersa en estado fundido antes de enfriar.

En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente descripción es una forma de dosificación oral sólida. En un aspecto, la forma de dosificación oral sólida comprende una cubierta o carcasa (típicamente de materiales farmacéuticamente aceptables como se describe y ejemplifica a continuación) que contiene una composición líquida de la presente descripción (como se describe y ejemplifica en la presente descripción, particularmente en forma de una solución, suspensión o emulsión).

En otro aspecto, la forma de dosificación oral sólida comprende una cubierta o carcasa que contiene una composición sólida de la presente descripción. Tales formas de dosificación sólidas pueden contener, por ejemplo, dispersiones sólidas del ingrediente farmacéutico activo y excipientes.

En un aspecto, la forma de dosificación oral sólida de la presente descripción tiene un recubrimiento entérico. Un recubrimiento entérico es una barrera aplicada a la medicación oral que controla la ubicación en el sistema digestivo donde se absorbe. La mayoría de los recubrimientos entéricos funcionan presentando una superficie que es estable al pH altamente ácido que se encuentra en el estómago, pero se descompone rápidamente a un pH menos ácido (relativamente más básico). Por ejemplo, los recubrimientos entéricos no se disuelven en los jugos ácidos del estómago (pH ~3), pero sí en el ambiente alcalino (pH 7-9) presente en el intestino delgado. Los materiales usados para los recubrimientos entéricos incluyen ácidos grasos, ceras, goma laca, plásticos y fibras vegetales. Los ejemplos particulares de materiales usados para formar recubrimientos entéricos incluyen copolímeros de ácido metil acrilatometacrílico, succinato de acetato de celulosa, hidroxi propil metil celulosa ftalato, hidroxi propil metil celulosa acetato succinato (acetato succinato de hipromelosa), ftalato de acetato polivinilo (PVAP), copolímeros de metil metacrilato y ácido metacrílico y alginato de sodio y ácido esteárico.

En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente descripción es una cápsula. Las cápsulas son bien conocidas por los expertos en la técnica y típicamente comprenden una cubierta que puede alojar una composición sólida o líquida, la cubierta comprende un material que puede disolverse o degradarse ^{in v ivo} (en el tracto gastrointestinal) para liberar el ingrediente activo.

Las cápsulas pueden ser cápsulas duras (también conocidas como cápsulas de cubierta dura) o cápsulas blandas (también denominadas perlas o cápsulas de cubierta blanda). Las cubiertas de las cápsulas, tanto duras como blandas, típicamente están hechas de materiales que pueden disolverse o degradarse ^{in v ivo} (en el tracto gastrointestinal) para liberar el ingrediente activo.

El material usado para formar la cubierta puede ser un agente gelificante, en particular proteínas animales tal como la gelatina; polisacáridos vegetales o sus derivados como carragenanos; formas naturales o modificadas de almidón y celulosa (en particular amilopectina, hidroxipropil almidón o hidroxipropilmetil celulosa, HPMC); y polímeros (en particular alcohol polivinílico, PVA). Pueden añadirse otros ingredientes a la solución del material de la cubierta c o m o p la s t if ic a n te s ta le s c o m o g lic e r in a y /o s o rb ito l p a ra d is m in u ir la d u re z a d e la c á p s u la , a g e n te s o p a c if ic a n te s , s a b o r iz a n te s , e d u lc o ra n te s , c o lo ra n te s , c o n s e rv a n te s , d e s in te g ra n te s , lu b r ic a n te s y t ra ta m ie n to s u p e rf ic ia l.

E n un a s p e c to , e l m a te r ia l u s a d o p a ra fo rm a r la c u b ie r ta c o m p re n d e o c o n s is te e n g e la t in a . L a g e la t in a e s u n a m e z c la d e p é p tid o s y p ro te ín a s q u e t íp ic a m e n te s e p ro d u c e m e d ia n te h id ró lis is p a rc ia l d e l c o lá g e n o , u n a p ro te ín a q u e t íp ic a m e n te s e e x tra e d e la p ie l, e l c u e rn o tr i tu ra d o h e rv id o , la s p e z u ñ a s y lo s h u e s o s , lo s te jid o s c o n e c tiv o s , lo s ó rg a n o s y a lg u n o s in te s t in o s d e a n im a le s c o m o e l g a n a d o d o m e s t ic a d o , e l p e s c a d o , e l p o llo , c e rd o s y c a b a llo s . La g e la t in a ta m b ié n p u e d e m o d if ic a rs e c o m o s e c o n o c e e n la té c n ic a p a ra p ro p o rc io n a r la s p ro p ie d a d e s d e s e a d a s a la g e la t in a (p o r e je m p lo , g e la t in a s u c c in ila d a p a ra u s a r co n in g re d ie n te s d e re lle n o re a c tiv o s ) .

E n o tro a s p e c to , e l m a te r ia l u s a d o p a ra fo rm a r la c u b ie r ta c o m p re n d e o c o n s is te en un m a te r ia l d is t in to a la g e la t in a . L o s e je m p lo s d e c á p s u la s d u ra s fo rm a d a s a p a r t ir d e c u b ie r ta s q u e n o so n d e g e la t in a in c lu y e n E co C a p s™ d e B a n n e r, la s V e g iC a p s ™ d e r iv a d a s d e p la n ta s d e C a ta le n t y V e g iso ft™ d e E u ro C a p s y L iC aps™ d e C a p s u g e l. L o s e je m p lo s d e c á p s u la s b la n d a s fo rm a d a s a p a r t ir d e c u b ie r ta s q u e n o s o n d e g e la t in a in c lu y e n c á p s u la s b la n d a s e n té r ic a s d e B a n n e r.

E n u n a m o d a lid a d , la c á p s u la e s u n a c á p s u la d u ra (e s p e c ia lm e n te u n a c á p s u la d e g e la t in a d u ra ) . T íp ic a m e n te , ta le s c á p s u la s d u ra s c o m p re n d e n c u b ie r ta s s u p e r io r e in fe r io r v a c ía s fo rm a d a s d e m a te r ia l d e c u b ie r ta r íg id o . La fo rm a c ió n d e ta le s c á p s u la s e s un p ro c e s o s e p a ra d o y re q u ie re un e q u ip o s e p a ra d o d e l Ile n a d o d e c á p s u la s . T íp ic a m e n te , la c u b ie r ta in fe r io r d e la c á p s u la s e lle n a c o n la fo rm u la c ió n d e l fá rm a c o , a c o n t in u a c ió n la c u b ie r ta s u p e r io r d e la c á p s u la s e c o lo c a s o b re la c u b ie r ta in fe r io r lle n a .

E n un a s p e c to , e l m a te r ia l u s a d o p a ra fo rm a r la c á p s u la p u e d e d e f in irs e p o r su v a lo r d e "B lo o m " (o fu e rz a B lo o m ). B lo o m e s u n a p ru e b a p a ra m e d ir la fu e rz a d e un g e l o g e la t in a . L a p ru e b a fu e o r ig in a lm e n te d e s a rro lla d a y p a te n ta d a e n 1925 p o r O . T . B lo o m (U S 1 ,540 ,979 ). E s te v a lo r e s u n a m e d id a d e la fu e rz a , e x p re s a d a en g ra m o s , n e c e s a r ia p a ra h u n d ir 4 m m la s u p e r f ic ie d e u n a g e la t in a o g e l co n un é m b o lo e s tá n d a r , q u e t íp ic a m e n te t ie n e un d iá m e tro d e 1 , 27 c m (0 , 5 p u lg a d a s ) . P a ra re a liz a r la p ru e b a d e B lo o m e n la g e la t in a , t íp ic a m e n te s e m a n t ie n e u n a s o lu c ió n d e g e la t in a a l 6 , 67 % d u ra n te 17 - 18 h o ra s a 10 °C a n te s d e la p ru e b a . L a s g e la t in a s d e B lo o m s u p e r io r fo rm a n g e le s m á s fu e r te s q u e la s g e la t in a s d e B lo o m in fe r io r (a la m is m a c o n c e n tra c ió n ) .

E n un a s p e c to , la fu e rz a B lo o m d e la g e la t in a u s a d a e n c á p s u la s d u ra s e s tá en e l in te rv a lo d e 200 - 270 g ra m o s de B lo o m (c o m o s e m id e t íp ic a m e n te d e a c u e rd o c o n la p ru e b a d e s c r ita a n te r io rm e n te ) .

E n o tro a s p e c to , e l m a te r ia l u s a d o p a ra fo rm a r la c á p s u la p u e d e d e f in irs e p o r su n iv e l d e h u m e d a d . E l n iv e l d e h u m e d a d t íp ic a m e n te s e m id e c o n u n a t itu la c ió n d e K a rl F is c h e r. E s ta e s u n a té c n ic a p a ra d e te rm in a r la c o n c e n tra c ió n d e u n a s u s ta n c ia e n s o lu c ió n a l a ñ a d ir un re a c t iv o e s tá n d a r d e c o n c e n tra c ió n c o n o c id a e n c a n t id a d e s c u id a d o s a m e n te m e d id a s h a s ta q u e se c o m p le te u n a re a c c ió n d e p ro p o rc ió n d e f in id a y c o n o c id a , c o m o s e m u e s tra p o r un c a m b io d e c o lo r o p o r m e d ic ió n e lé c tr ic a , y a c o n t in u a c ió n c a lc u la r la c o n c e n tra c ió n d e s c o n o c id a . L a té c n ic a fu e d e s c r ita p o r p r im e ra v e z e n K. F is c h e r A n g e w . C h e m . ( 1935 ) 48 (26 ): 394 - 396. E n un a s p e c to , e l n iv e l de h u m e d a d e n la c á p s u la d e ta le s c á p s u la s d u ra s e s tá e n e l ra n g o d e 12 % a 16 % (c o m o s e m id e t íp ic a m e n te d e a c u e rd o c o n la p ru e b a d e s c r ita a n te r io rm e n te ) .

E n u n a m o d a lid a d , la c á p s u la e s u n a c á p s u la b la n d a (e s p e c ia lm e n te u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a ). T íp ic a m e n te , ta l c á p s u la a d o p ta la fo rm a d e u n a ú n ic a c u b ie r ta f le x ib le s e lla d a q u e c o n t ie n e e l fá rm a c o . A d ife re n c ia d e las c á p s u la s d u ra s , e l p ro c e s o d e fo rm a c ió n d e c á p s u la s b la n d a s , q u e c o m p re n d e fo rm a r la c u b ie r ta y Ile n a r la c u b ie r ta c o n la fo rm u la c ió n d e l fá rm a c o , p u e d e lo g ra rs e e n u n a s o la e ta p a d e l p ro c e s o . T íp ic a m e n te , e s to s e Ile v a a c a b o a l lle n a r lá m in a s d e l m a te r ia l d e la c u b ie r ta , p a s a n d o la lá m in a a t ra v é s d e un m o ld e p a ra fo rm a r u n a c a v id a d , Ile n a n d o la c a v id a d c o n la fo rm u la c ió n d e l fá rm a c o , s e lla n d o la c a v id a d lle n a , c o r ta n d o /re c o r ta n d o la c á p s u la d e la c in ta de g e la t in a y s e c a n d o . L a fo rm a c ió n d e c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a s e d e s c r ib e co n m á s d e ta l le e n G . R e ic h en "F o rm u la t io n a n d p h y s ic a l p ro p e r t ie s o f s o f t c a p s u le s " , P h a rm a c e u t ic a l C a p s u le s , C a p ítu lo 11 , p á g in a 201 , P h a rm a c e u t ic a l P re s s , s e g u n d a e d ic ió n , 2004.

E n un a s p e c to , la fu e rz a B lo o m d e la g e la t in a u s a d a e n c á p s u la s b la n d a s e s tá e n e l in te rv a lo d e 150 - 180 g ra m o s de B lo o m (c o m o s e m id e t íp ic a m e n te d e a c u e rd o c o n la p ru e b a d e s c r ita a n te r io rm e n te ) . E n un a s p e c to , e l n iv e l d e h u m e d a d e n la c á p s u la d e ta le s c á p s u la s b la n d a s e s tá e n e l in te rv a lo d e 6 % a 10 % ( t íp ic a m e n te m e d id o c o n u n a t itu la c ió n d e K a rl F is c h e r c o m o s e d e s c r ib e a n te r io rm e n te ) .

L o s m a te r ia le s u s a d o s p a ra fo rm a r la s c u b ie r ta s d e la s c á p s u la s b la n d a s p u e d e n c o m p re n d e r o c o n s is t ir en g e la t in a , c o m o s e d e s c r ib ió a n te r io rm e n te . A lte rn a tiv a m e n te , lo s m a te r ia le s u s a d o s p a ra fo rm a r la s c u b ie r ta s d e la s c á p s u la s b la n d a s p u e d e n c o m p re n d e r o c o n s is t ir en m a te r ia le s q u e n o s e a n g e la t in a , q u e p u e d e n s e r n a tu ra le s , s e m is in té t ic o s o s in té t ic o s ; lo s e je m p lo s d e ta le s m a te r ia le s in c lu y e n c a r ra g e n a n o , a lm id ó n , a lm id o n e s m o d if ic a d o s y a lc o h o l p o liv in í lic o .

E x c ip ie n te s

Las composiciones de la presente descripción, incluidas las formas descritas anteriormente, comprenden uno o más excipientes. Los excipientes pueden servir para solubilizar el API, proporcionar una mayor permeabilidad del API y/o proporcionar una mayor estabilidad del API. En un aspecto, los excipientes pueden servir para solubilizar el API, proporcionar una mayor permeabilidad del API y proporcionar una mayor estabilidad del API. En otro aspecto, los excipientes pueden servir para solubilizar el API y proporcionar una mayor permeabilidad del API. En otro aspecto, los excipientes pueden servir para solubilizar el A PI y proporcionar una mayor estabilidad del API.

Como se discutió anteriormente, los compuestos de la presente descripción son difíciles de formular en una composición/formulación adecuada para suministro oral en la que se suministrará a un sujeto una cantidad efectiva o una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. Mediante el uso de los excipientes descritos en la presente descripción, se ha resuelto el problema de una formulación adecuada para suministro oral en la que se suministrará a un sujeto una cantidad efectiva o una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.

En particular, se ha encontrado inesperadamente que el uso de los excipientes de acuerdo con la presente descripción permite que el API usado en la presente descripción se disuelva a una concentración suficiente para producir una formulación oral que puede estar contenida en una forma de dosificación (particularmente aunque no exclusivamente una cápsula, tal como una cápsula de gel duro o de gel blando) que al administrarse a un sujeto puede alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos cuando se dosifica de 1 a 4 veces al día, o una o dos veces al día. Esto se considera inesperado en vista del hecho de que se predijo que los API de la presente descripción serían difíciles de formular en base a la BDDCS (Clase IV con baja solubilidad y baja permeabilidad) y la regla de Lipinski. Por lo tanto, los excipientes descritos en la presente descripción proporcionan una solución novedosa al problema técnico de formular los API descritos en una formulación oral que pueda estar contenida en una forma de dosificación (particularmente, aunque no exclusivamente, en una cápsula, tal como una cápsula de gel duro o de gel blando) que al suministrarse a un sujeto puede alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos cuando se dosifica de 1 a 4 veces al día, o una o dos veces al día. El estado de la técnica generalmente administra tales API a través de la administración parenteral.

En el trabajo de formulación inicial para los compuestos de amidina descritos en la presente descripción, en particular ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, se llevaron a cabo extensos estudios para identificar una mezcla adecuada de excipientes para producir la formulación oral descrita en la presente descripción.

Específicamente, se tomaron una variedad de enfoques para desarrollar formulaciones orales adecuadas de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. Los enfoques tomados incluyeron el uso de una variedad de polímeros hidrófilos, que incluyen a-ciclodextrina y un derivado polianiónico de p-ciclodextrina con una sal de sulfonato de sodio separada de la cavidad lipófila por un grupo separador de éter butílico o éter sulfobutílico en combinación con una variedad de cosolventes. Además, el compuesto se evaluó en formulaciones creadas por varias tecnologías diferentes (tales como mezclas secas, nanosuspensiones, dispersión sólida y emulsiones) mediante el uso de una variedad de enfoques.

En cada caso, los resultados de estas evaluaciones iniciales dieron como resultado formulaciones en las que las concentraciones de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico fueron de menos de 10,5 mg/ml. Además, hubo una variabilidad significativa de un animal a otro en los estudios farmacocinéticos iniciales.

Por el contrario, las nuevas mezclas de excipientes de la presente descripción permiten que el ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico logre concentraciones de al menos 100 mg/ml y la variabilidad farmacocinética se reduzca en estudios tanto en animales como en humanos (como se describe en la presente descripción). Como resultado, mediante el uso de las mezclas de excipientes descritas en la presente descripción, se pueden producir formulaciones orales de ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico y, generalmente, compuestos de la fórmula (I), (I') o (II) que, al suministrarse a un sujeto, pueden alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos de los compuestos.

En una modalidad, la descripción comprende una composición farmacéutica oral, que incluye una composición farmacéutica líquida oral, que comprende i) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente descripción, o una de sus sales, solvatos, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables y ii) una mezcla de excipientes. Tal mezcla de excipientes se describe a continuación y produce una formulación oral, incluida una formulación líquida oral, que puede estar contenida en una forma de dosificación (particularmente, aunque no exclusivamente, una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o cápsula de gelatina blanda) que en el momento del suministro a un sujeto puede alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos cuando se dosifica de 1 a 4 veces al día, de 1 a 3 veces al día o de una o dos veces al día. La composición farmacéutica oral puede ser cualquiera de las formas descritas anteriormente o en la presente descripción. En un aspecto particular, la composición farmacéutica oral comprende una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I). En otro aspecto particular, la composición farmacéutica oral comprende una cantidad efectiva de ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En otro aspecto particular, la composición farmacéutica oral comprende una cantidad efectiva de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(cidopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico. En otro aspecto particular, la composición farmacéutica oral comprende una cantidad efectiva de la Forma A.

En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende al 1 al 99 % de al menos un solvente polar prótico seleccionado del grupo que consiste en un diol C_3-6, un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C_2-6y 1-50 % de al menos un cosolvente (como se define en la presente descripción). En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende al 1 al 99 % de al menos un solvente polar prótico seleccionado del grupo que consiste en un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y 1-50 % de al menos un cosolvente (como se define en la presente descripción). En un aspecto, el cosolvente es una vitamina E, ácido cítrico o un fenol sustituido (es decir, un anillo de benceno sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo) que además está sustituido con al menos un grupo alquilo terciario (preferentemente un grupo terc-butilo) o un éster de alquilo (preferentemente un éster de propilo) y, opcionalmente, un alquilo (C_1-4) y/o un grupo alcoxi (C_1-4) presente al 0,1 al 10 %, un sulfato de alquilo C_10-18presente al 0,1 al 7,5 %, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %. En un aspecto, el cosolvente es una vitamina E presente al 0,1 al 10 % y éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E presente al 1 al 50 %.

Los anteriores se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Solventes

En particular, los presentes inventores han descubierto inesperadamente que el uso de un solvente orgánico polar de acuerdo con la presente descripción permite que los ingredientes farmacéuticos activos usados en la presente descripción se disuelvan a una concentración suficiente de manera que la composición líquida resultante pueda estar contenida en una forma de dosificación (particularmente, aunque no exclusivamente, una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda) que puede alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos cuando se dosifica de 1 a 4 veces al día o de 1 a 3 veces al día, y potencialmente incluso de una vez o dos veces al día. Esto se considera inesperado en vista de la baja solubilidad y permeabilidad de los API de Clase IV de los BDDCS, que son muy difíciles de formular en formas de dosificación orales y, como resultado, generalmente se administran por vía parenteral.

En un aspecto, el solvente orgánico polar es un solvente prótico polar. Un solvente prótico polar es un solvente que tiene un átomo de hidrógeno unido a un átomo de oxígeno o de nitrógeno. En un aspecto, el solvente prótico polar contiene uno o más grupos funcionales que pueden formar puentes de hidrógeno. Tales grupos funcionales incluyen grupos O-H y/o N-H. Los ejemplos de clases de solventes orgánicos hidrófilos incluyen alcoholes (incluidos glicoles, dioles y polioles) y amidas. En una modalidad, el solvente orgánico polar no es sulfóxido de dimetilo.

En una modalidad, el solvente orgánico polar está presente en una cantidad de 0,1 % al 99,9 % en peso del peso total de la composición. En ciertos aspectos, el solvente orgánico polar está presente en una cantidad del 1 % al 99 %, 50 % al 90 %, 50 % al 99 %, 70 % al 99 %, 80 % al 99 %, 90 % al 99 %, 95 % al 99 %, 20 % al 80 %, 50 % al 80 %, 65 % al 85 % o 70 % al 75 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente orgánico polar está presente en una cantidad de 65 % a 85 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente orgánico polar está presente en una cantidad de 70 % a 75 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente orgánico polar está presente en una cantidad del 72,7 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el solvente prótico polar puede ser al menos uno de diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C^2-6, donde el solvente polar prótico está presente al 1-99 % (o cualquiera de los subintervalos descritos en el párrafo anterior) expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente prótico polar carece de un monoalcohol C^2-6. En una modalidad de cualquiera de los anteriores, el solvente prótico polar es una mezcla de un diol C^3-6y un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad de cualquiera de los anteriores, el solvente prótico polar es un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad de cualquiera de los anteriores, el solvente prótico polar es una mezcla de un diol C^3-6, un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y un monoalcohol C^2-6. En ciertos aspectos el solvente prótico polar está presente del 1 % al 99 %, 50 % al 90 %, 50 % al 99 %, 70 % al 99 %, 80 % al 99 %, 90 % al 99 %, 95 % al 99 %, 20 % al 80 %, 50 % al 80 %, 65 % al 80 % o 70 % al 75 % (expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes, es decir excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente prótico polar está presente en una cantidad del 65 % al 85 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente prótico polar está presente en una cantidad del 70 % al 75 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el solvente prótico polar está presente en una cantidad del 72,7 % expresado como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En ciertos aspectos, un diol C^3-6representativo incluye propilenglicol, tal como 1,2-propanodiol (a-propilenglicol), los polialquilenglicoles (C^2-3) representativos incluyen polietilenglicol y polipropilenglicol y los monoalcoholes C^2-6incluyen etanol.

Alcoholes

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende un alcohol o una mezcla de este. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende un alcohol farmacéuticamente aceptable o una mezcla de este. Los alcoholes farmacéuticamente aceptables son aquellos que se consideran no tóxicos cuando se consumen en cantidades diarias normales y en formas farmacéuticas normales, e incluyen, pero sin limitarse a, aquellos alcoholes generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la Administración de alimentos y fármacos. En cierta modalidad, el alcohol, particularmente monoalcoholes C^2-6, también se consideran cosolventes y pueden describirse como tales, por ejemplo, en ciertas modalidades donde la mezcla de excipientes se expresa como un porcentajes en peso con respecto al peso total de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el alcohol comprende o consiste en un monoalcohol C^2-6o una mezcla de estos. Los monoalcoholes C^2-6son ventajosos en la presente descripción porque pueden solubilizar los compuestos usados en ellos y son solubles en fluidos fisiológicos, por lo que tienen el potencial de abordar los problemas de solubilidad y absorción asociados con estos compuestos. Ejemplos de monoalcoholes C_2-6incluyen etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, sec-butanol, ferc-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol y 3-hexanol. Adecuadamente, el alcohol comprende o consiste en un monoalcohol C_2-4o una mezcla de estos, especialmente etanol, 1-propanol, 2-propanol o una mezcla de estos.

Cuando el monoalcohol C_2-6, tal como etanol, está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares), el monoalcohol C_2-6puede comprender de 0,01 % a 99,99 %, tal como 0,05 a 50 %, tal como 0,1 a 25 %, tal como 0,5 a 2,5 %, tal como 2 a 6 %, tal como 2,5 a 5 %, tal como 0,2 a 10 %, tal como 0,5 a 5 %. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

Además, cuando el monoalcohol C_2-6, tal como el etanol, está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares), el monoalcohol C_2-6puede comprender del 0,1 al 10 %, 0,1 al 1 %, 0,5 al 7,5 %, 0,5 al 2,5 %, 2 al 6 %, 3 al 5 %, el 2,5 % o el 5 %. En un aspecto, el monoalcohol C^2-6puede comprender del 2,5 al 5 %, o el 2,5 % o el 5 %. Los porcentajes anteriores se expresan en peso como proporción del peso total de la totalidad de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad particular, el monoalcohol es etanol. El etanol, especialmente cuando forma parte de una mezcla de solventes próticos polares, puede disolver el compuesto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico a altas concentraciones que permiten incluir el compuesto en dosis unitarias únicas (tales como cápsulas de gelatina rellenas). El etanol tampoco es tóxico cuando se consume en las cantidades típicas de las composiciones farmacéuticas.

Cuando el etanol está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares) usada para formar formulaciones orales líquidas (particularmente, soluciones orales), el etanol puede comprender hasta 50 % de la mezcla, tal como hasta 25 %, tal como hasta 10 %, tal como hasta 7,5 %, tal como hasta 5 %, tal como hasta 4 %, tal como hasta 3,5 %, tal como hasta 3 %, tal como hasta 2,5 %, tal como hasta 2 %, tal como hasta 1,5 %, tal como hasta 1 %, tal como hasta 0,5 %. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

Cuando el etanol está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares) para formulaciones líquidas contenidas en formas sólidas de dosificación oral (especialmente cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda), el etanol puede comprender hasta 10 %, tal como hasta 7,5 %, tal como hasta 6 %, tal como hasta 5 %, tal como hasta 4 %, tal como hasta 3,5 %, tal como hasta 3 %, tal como hasta 2,5 %, tal como hasta 2 %, tal como hasta 1,5 %, tal como hasta 1 %, tal como hasta 0,5 % de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En particular, el etanol en una proporción de hasta 2,5 % o 7,5 % de una mezcla de solventes es adecuado para una solución para el llenado de cápsulas de gelatina blanda. En algunas modalidades, el etanol puede comprender 0,01 a 10 %, tal como 0,02 a 7,5 %, tal como 0,05 a 5 % de la mezcla de solventes. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 1 a 10 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 0,5 a 2 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 3 a 7 % de etanol. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de los excipientes presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo).

Poliol y diol

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un poliol C^3-6o una mezcla de este que no sea un diol. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un diol C^3-6o una mezcla de este. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un poliol C^3-6farmacéuticamente aceptable o una mezcla de este. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un diol C^3-6farmacéuticamente aceptable o una mezcla de este. Los polioles y dioles C^3-6farmacéuticamente aceptables son aquellos que se consideran no tóxicos cuando se consumen en cantidades diarias normales y en formas farmacéuticas normales, e incluyen, pero sin limitarse a, aquellos alcoholes generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la Administración de alimentos y fármacos. Los polioles y dioles C^3-6también son ventajosos en la presente descripción porque son capaces de solubilizar los compuestos usados en ellos y son solubles en fluidos fisiológicos, por lo que tienen el potencial de abordar los problemas de solubilidad y permeabilidad asociados con estos compuestos. Los ejemplos de dioles C^3-6incluyen, pero sin limitarse a, 1,2-propanodiol (a-propilenglicol), 1,3-propanodiol (p-propilenglicol), 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,2-hexanodiol y 1,6-hexanodiol. Los ejemplos de polioles C^3-6incluyen trioles C^3-6que incluyen pero no se limitan a glicerol. También pueden usarse mezclas de cualquiera de los anteriores. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en polioles C^3-6y un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, glicerol o una mezcla de estos.

En una modalidad particular, el diol C^3-6es 1,2-propanodiol (a-propilenglicol). Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que el 1,2-propanodiol, especialmente cuando forma parte de una mezcla de solventes próticos polares, es capaz de disolver el compuesto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en concentraciones de hasta 140 mg/ml. La disolución a concentraciones tan altas permite que el compuesto se formule como una solución en formas de dosificación unitaria única (en particular, pero sin limitarse a una solución para llenar cápsulas de gelatina dura o blanda). El 1,2-propanodiol también es soluble en fluidos fisiológicos. Estas propiedades del solvente abordan los problemas de solubilidad y absorción que enfrenta este compuesto en particular. El 1,2-propanodiol tampoco es tóxico cuando se consume en las cantidades típicas de las composiciones farmacéuticas.

En las formulaciones descritas, el diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, puede estar presente al 0 % al 40 %, al 0,1 %

al 10 %, al 1 % al 25 %, al 10 % al 20 %, al 2,5 % al 7,5 %, al 1 % o al 20 %. En un aspecto, el diol C^3-6puede estar presente al 0,1 % al 10 %, al 2,5 % al 25 %, al 20 % al 40 %, al 5 % o al 20 %. Los porcentajes anteriores se expresan en peso como proporción del peso total de la totalidad de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el 1,2-propanodiol puede ser el único solvente orgánico polar presente en la composición. En otra modalidad, el 1,2 -propanodiol puede estar presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares). En particular, el 1,2-propanodiol puede estar presente como parte de una mezcla con un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de

200 a 1000. En esta modalidad, el 1,2-propanodiol puede comprender hasta el 99 %, tal como hasta el 98 %, tal como hasta el 97 %, tal como hasta el 96 %, tal como hasta el 95 %, tal como hasta el 90 %, tal como hasta el 85 %, tal como hasta el 80 %, tal como hasta el 75 %, tal como hasta el 70 %, tal como hasta el 65 %, tal como hasta el

60 %, tal como hasta el 55 %, como hasta el 50 %, tal como hasta el 45 %, tal como hasta el 40 %, tal como hasta el

35 %, tal como hasta el 30 %, tal como hasta el 25 %, tal como hasta el 20 %, tal como hasta el 15 %, tal como hasta el 10 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el 1 % de la mezcla de solventes orgánicos polares. En esta modalidad, el 1,2-propanodiol puede comprender al menos el 1 %, tal como al menos el 2 %, tal como al menos el 3 %, al menos el 4 %, tal como al menos el 5 %, tal como al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 30 %, tal como al menos el 35 %, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 45 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos el 60 %, tal co menos el 70 %, tal como al menos el 75 %, tal como al menos el

80 %, tal co menos %, tal como al menos el 95 %, tal como al menos el

97 %, tal co menos el 99 % de la mezcla de solventes próticos polares. En una modalidad, la mezcla de solventes polares comprende 0,1 % a 10 %, 20 % a 50 % o 5 % a 25 % de 1,2-propanodiol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 10 % a 25 % de 1,2-propanodiol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 0,1 a 5 % de 1,2-propanodiol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 25 % a 50 % de 1,2-propanodiol. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

Cuando el 1,2-propanodiol está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes polares próticos) usados para formar formulaciones orales líquidas (particularmente soluciones orales), se ha encontrado que el 1,2-propanodiol en una proporción de hasta el 75 ^% de una mezcla de solventes es particularmente adecuada para usar en una formulación de solución oral de los compuestos activos usados en la presente descripción. En esta modalidad, el 1,2-propanodiol puede comprender 0,01 % a 75 %, tal como 0,05 % a 70 %, tal como 0,1 % a 65 %, tal como 0,2 % a 60 %, tal como 0,5 % a 55 %, tal como 1 % a 50 %, tal como 10 % a 75 %, tal como 20 % a 65 %, tal como 30 % a 50 % o tal como 50 % a 75 %, de la mezcla de solventes orgánicos polares. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). Cuando el 1,2-propanodiol está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares) para formulaciones líquidas contenidas en formas sólidas de dosificación oral (especialmente cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda), también se ha descubierto que el 1,2-propanodiol en una proporción de hasta el 50 % de una mezcla de tales solventes es particularmente adecuado para usar en una solución para llenar cápsulas llenas de líquido (particularmente en una solución para llenar cápsulas de gelatina blanda). En esta modalidad, el 1,2-propanodiol puede comprender 0,01 % a 50 %, tal como 5 % a 25 %, 25 % a 50 %, 30 % a 40 %, 10 % a 21 %, 0,1 % a 10 % o 0,1 % a 5 % de la mezcla de solventes orgánicos polares. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En particular, se ha encontrado que, cuando está presente en estas cantidades, el 1,2-propanodiol, además de su capacidad para disolver el compuesto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico es compatible con una formulación de gel blando y que puede actuar como potenciador de la absorción. Alquilenglicol (C_2-3)

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un alquilenglicol (C_2-3) o una mezcla de estos. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende, consiste esencialmente en o consiste en un alquilenglicol (C_2-3) farmacéuticamente aceptable o una mezcla de este. Los alquilenglicoles C_2-3) farmacéuticamente aceptable son aquellos que se consideran no tóxicos cuando se consumen en cantidades diarias normales y en formas farmacéuticas normales, e incluyen, pero no se limitan a, aquellos alquilenglicoles (C_2-3) generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la Administración de alimentos y fármacos. En esta descripción, el término "polialquilenglicol (C_2-3)" generalmente significa un compuesto que tiene la fórmula general:

H-(O-CH₂-CHR)_n-OH

en donde R es H o metilo y n es al menos 2. Cuando R es H, el compuesto es un polietilenglicol. Cuando R es metilo, el compuesto es un polipropilenglicol.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende o consiste en un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 10 000 o una mezcla de este. Tales polialquilenglicoles (C_2-3) también son ventajosos en la presente descripción porque generalmente son líquidos (o sólidos de bajo punto de fusión), no tóxicos y, por lo tanto, farmacéuticamente aceptables, y ambos solubilizan los compuestos usados en ellos y son solubles en fluidos fisiológicos, por lo que tienen la potencial para abordar los problemas de solubilidad y permeabilidad asociados con estos compuestos. El ingrediente farmacéutico activo también es suficientemente estable en ciertos polialquilenglicoles (C_2-3) (particularmente cuando se encuentran en formas especialmente puras), eliminando de este modo el requisito de un estabilizador adicional o permitiendo el uso de una cantidad menor de un estabilizador.

El polialquilenglicol (C_2-3) puede ser un líquido o un sólido. Cuando el polialquilenglicol (C_2-3) es un sólido, preferentemente es soluble en solventes próticos polares (particularmente etanol o 1,2-propanodiol). En una modalidad, el polialquilenglicol (C_2-3) es un líquido.

En las formulaciones descritas, el polialquilenglicol (C_2-3) puede estar presente al 1 % al 99 %, al 90 % al 99 %, al 10 % al 90 %, al 30 % al 70 %, al 40 % al 60 %, al 45 % al 55 %, al 60 % al 75 %, al 72,7 %, al 62,5 % o al 52,5 %. En un aspecto, el polialquilenglicol (C_2-3) puede estar presente al 90 %-99 %, al 45 al 55 %, al 60 % al 75 %, al 72,7 %, al 62,5 % o al 52,5 %. Los porcentajes anteriores se expresan en peso como proporción del peso total de la totalidad de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo). En una modalidad, el alquilenglicol (C_2-3) o una mezcla de este es el único solvente orgánico polar presente.

En esta descripción, el término "polietilenglicol" generalmente significa un compuesto que tiene la fórmula general:

H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH

en donde n es al menos 2. Típicamente, n varía de 2 a 24, tal como de 4 a 22, tal como de 8 a 16, tal como de 8 a 10 o de 12 a 14. En una modalidad, el polietilenglicol es lineal. En otra modalidad, el polietilenglicol está ramificado. En esta descripción, el término "polietilenglicol", cuando va seguido de un número, significa un compuesto que tiene la fórmula general anterior, en donde n es tal que el peso molecular promedio en número Mⁿes el número indicado en g/mol (con una tolerancia típica de ±10 %, preferentemente ±5 %). Por ejemplo, el término "polietilenglicol 400" significa polietilenglicol (como se define anteriormente) que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de 360 a 440 g/mol, preferentemente de 380 a 420 g/mol, y el término "polietilenglicol 600" significa polietilenglicol (como se define anteriormente) que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de

540 a 660 g/mol, preferentemente de 570 a 630 g/mol. El peso molecular promedio del polietilenglicol puede variar de 180 a 1050 g/mol, tal como de 280 a 720 g/mol, tal como de 360 a 660 g/mol, tal como de 380 a 420 g/mol o de

570 a 630 g/mol.

Los ejemplos de polietilenglicoles adecuados para usar en la presente descripción incluyen polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 500, polietilenglicol 600, polietilenglicol 700, polietilenglicol

800, polietilenglicol 900, polietilenglicol 1000 y mezclas de estos

En un aspecto, el polialquilenglicol (C^2-3) es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y puede estar presente al 1 % al 99 %, al 90 % al 99 %, al 10 % al 90 %, al 30 % al 70 %, al 40 % al

60 %, al 45 % al 55 %, al 60 % al 75 %, al 72,7 %, al 62,5 % o al 52,5 %. En otro aspecto, el polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 puede estar presente al 90-99 %, al 45 al 55 %, al 60 % al 75 %, al 72,7 %, al 62,5 % o al 52,5 %. Los porcentajes anteriores se expresan en peso como proporción del peso total de la totalidad de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 8000. En una modalidad, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de men modalidad, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio

en número (Mⁿ) de men modalidad, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de men modalidad, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 1000.

Cuando la composición contiene un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de más de

1000, tales polietilenglicoles típicamente comprenden hasta el 75 %, tal como hasta el 50 %, tal como hasta el 40 %, tal como hasta el 30 %, tal como hasta el 25 %, tal como hasta el 20 %, tal como hasta el 15 %, tal como hasta el

10 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el

1 %, en peso del peso total de los excipientes (excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el polietilenglicol puede ser el único solvente orgánico polar presente en la composición. En tal modalidad, el polietilenglicol puede comprender 40 % a 65 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polietilenglicol puede comprender 60 % a

75 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polietilenglicol puede comprender 70 % a 80 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo).

En otra modalidad, el polietilenglicol puede estar presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares). En una modalidad, el polietilenglicol puede estar presente como parte de una mezcla con diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol. En esta modalidad, el polietilenglicol puede comprender hasta el 99 %, tal como hasta el 98 %, tal como hasta el 97 %, tal como hasta el 96 %, tal como hasta el

95 %, tal como hasta el 90 %, tal como hasta el 85 %, tal como hasta el 80 %, tal como hasta el 75 %, tal como hasta el 70 %, tal como hasta el 65 %, tal como hasta el 60 %, tal como hasta el 55 %, tal como hasta el 50 %, tal como hasta el 45 %, tal como hasta el 40 %, tal como hasta el 35 %, tal como hasta el 30 %, tal como hasta el 25 %, tal como hasta el 20 %, tal como hasta al 15 %, tal como hasta el 10 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el 1 % de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En esta modalidad, el polietilenglicol puede comprender al menos el

1 %, tal como al menos el 2 %, tal como al menos el 3 %, al menos el 4 %, tal como al menos el 5 %, tal como al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 30 %, tal como al menos el 35 %, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 45 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos

tal como al menos el 65 %, tal como al menos el 70 %, tal como al menos el 75 %, tal como al menos el 80 %, tal como al menos el 85 %, tal como al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %, tal como al menos el 97 %, tal como al menos el 98 %, o como al menos el 99 % de la mezcla. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 30 % a 90 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 90 % a 99,9 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % a 85 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 40 % a 65 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 60 % a 75 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 75 % a 95 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % de polietilenglicol.

Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, el polietilenglicol comprende o consiste en un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 1000 o una mezcla de este. Los ejemplos de polietilenglicoles adecuados para usar en la presente descripción incluyen polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 500, polietilenglicol 600, polietilenglicol 700, polietilenglicol 800, polietilenglicol 900 y mezclas de estos. En una modalidad el polietilenglicol es polietilenglicol 400 o polietilenglicol 600, o una mezcla de estos. En una modalidad particular, el polietilenglicol es polietilenglicol 400. En una modalidad particular, el polietilenglicol es polietilenglicol 600.

En una modalidad particular, el polietilenglicol es polietilenglicol 600. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que el polietilenglicol 600, especialmente cuando forma parte de una mezcla de solventes próticos polares, puede disolver el compuesto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico en concentraciones de hasta 140 mg/ml. La disolución a concentraciones tan altas permite que este ingrediente activo se incluya en una solución líquida contenida en formas sólidas de dosificación oral (especialmente cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda). El polietilenglicol 600 también es soluble en fluidos fisiológicos. Estas propiedades del solvente abordan los problemas de solubilidad y absorción que enfrenta este compuesto en particular.

En una modalidad, el polietilenglicol 600 puede ser el único solvente orgánico polar presente en la composición. En tal modalidad, el polietilenglicol 600 puede comprender al 40 % al 65 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polietilenglicol 600 puede comprender 60 % a 75 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polietilenglicol 600 puede comprender 70 % a 80 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo).

En otra modalidad, el polietilenglicol 600 puede estar presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares). En una modalidad, el polietilenglicol 600 puede estar presente como parte de una mezcla con diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol. En esta modalidad, el polietilenglicol puede comprender hasta el 99 %, tal como hasta el 98 %, tal como hasta el 97 %, tal como hasta el 96 %, tal como hasta el 95 %, tal como hasta el 90 %, tal como hasta el 85 %, tal como hasta el 80 %, tal como hasta el 75 %, tal como hasta el 70 %, tal como hasta el 65 %, tal como hasta el 60 %, tal como hasta el 55 %, tal como hasta el 50 %, tal como hasta el 45 %, tal como hasta el 40 %, tal como hasta el 35 %, tal como hasta el 30 %, tal como hasta el 25 %, tal como hasta el 20 %, tal como hasta al 15 %, tal como hasta el 10 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el 1 % de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En esta modalidad, el polietilenglicol 600 puede comprender al menos el 1 %, tal como al menos el 2 %, tal como al menos el 3 %, al menos el 4 %, tal como al menos el 5 %, tal como al menos el 10 %, tal como al menos al menos el 15 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 30 %, tal como al menos el 35 %, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 45 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos el 60 %, tal como al menos el 65 %, tal como al menos el 70 %, tal como al menos el 75 %, tal como al menos el 80 %, tal como al menos el 85 %, tal como al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %, tal como al menos el 97 %, tal como al menos el 98 %, tal como al menos el 99 % de la mezcla. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 30 % a 90 % de polietilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 90 % a 99,9 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % a 85 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 40 % a 65 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 60 % a 75 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 75 % a 95 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % de polietilenglicol 600. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

Cuando el polietilenglicol 600 está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares) usados para formar formulaciones orales líquidas (particularmente soluciones orales), el polietilenglicol 600 puede usarse en una proporción de hasta el 99 % de una mezcla de solventes. El polietilenglicol 600 puede usarse como el único solvente orgánico polar usado para formar formulaciones orales líquidas (particularmente soluciones orales). Cuando el polietilenglicol 600 está presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares) para formulaciones líquidas contenidas en formas sólidas de dosificación oral (especialmente cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda), el polietilenglicol 600 puede usarse en una proporción de hasta el 80 % (tal como hasta el 75 %) de una mezcla de solventes. El polietilenglicol 600 puede usarse como el único solvente orgánico polar usado para formar formulaciones líquidas contenidas en formas sólidas de dosificación oral (especialmente cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda). Se ha encontrado que las mezclas de solventes que contienen tales proporciones de polietilenglicol 600 son particularmente adecuadas para usar en una solución para llenar cápsulas llenas de líquido (particularmente en una solución para llenar cápsulas de gelatina blanda). En modalidades particulares, el polietilenglicol 600 es el único solvente orgánico polar. En modalidades particulares, el polietilenglicol 600 comprende 20 ^{% a} 80 %, 1 ^{% a} 99 %, 25 ^{% a 75} %, especialmente 40 ^{% a 75 %} de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En particular, se ha encontrado que, cuando está presente en estas cantidades, el polietilenglicol 600, además de su capacidad para disolver el compuesto ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, su sal de clorhidrato y la Forma A, es compatible con una formulación de gel suave y (especialmente cuando está presente en alta pureza) minimiza la necesidad de un estabilizador.

En una modalidad, los alquilenglicoles (C^2-3) comprenden o consisten en un polipropilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 1000 o una mezcla de estos. En esta descripción, el término "polipropilenglicol" generalmente significa un compuesto que tiene la fórmula general:

H-(0-CH²-CH(CH³))ⁿ-0H

donde n es al menos 2. Típicamente, n varía de 2 a 18. En una modalidad el polipropilenglicol es lineal. En otra modalidad, el polipropilenglicol está ramificado.

De forma similar a "polietilenglicol" anterior, en esta descripción el término "polipropilenglicol", cuando va seguido de un número, significa un compuesto que tiene la fórmula general anterior, en donde n es tal que el peso molecular promedio en número (Mⁿ) es el número indicado en g/mol (con una tolerancia típica de ±10 %, preferentemente 5 %). Los ejemplos de polipropilenglicoles adecuados para usar en la presente descripción incluyen polipropilenglicol 200, polipropilenglicol 300, polipropilenglicol 400, polipropilenglicol 500, polipropilenglicol 600, polipropilenglicol 700, polipropilenglicol 800, polipropilenglicol 900 y mezclas de estos.

En una modalidad, el polipropilenglicol puede ser el único solvente orgánico polar presente en la composición. En tal modalidad, el polipropilenglicol puede comprender 40 % a 65 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polipropilenglicol puede comprender 60 % a 75 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo). En otra modalidad, el polipropilenglicol puede comprender 70 % a 80 % en peso (expresado como un porcentaje del peso total de los excipientes excluyendo el ingrediente activo).

En otra modalidad, el polipropilenglicol puede estar presente como parte de una mezcla de solventes orgánicos polares (especialmente una mezcla de solventes próticos polares). En una modalidad, el polipropilenglicol puede estar presente como parte de una mezcla con diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol. En esta modalidad, el polipropilenglicol puede comprender hasta el 99 %, tal como hasta el 98 %, tal como hasta el 97 %, tal como hasta el 96 %, tal como hasta el 95 %, tal como hasta el 90 %, tal como hasta el 85 %, tal como hasta el 80 %, tal como hasta el 75 %, tal como hasta el 70 %, tal como hasta el 65 %, tal como hasta el 60 %, tal como hasta el 55 %, tal como hasta el 50 %, tal como hasta el 45 %, tal como hasta el 40 %, tal como hasta el 35 %, tal como hasta el 30 %, tal como hasta el 25 %, tal como hasta el 20 %, tal como hasta al 15 %, tal como hasta el 10 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el 1 % de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En esta modalidad, el polipropilenglicol puede comprender al menos el 1 %, tal como al menos el 2 %, tal como al menos el 3 %, al menos el 4 %, tal como al menos el 5 %, tal como al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 30 %, tal como al menos el 35 %, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 45 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos el 60 %, tal como al menos el 65 %, tal como al menos el 70 %, tal como al menos el 75 %, tal como al menos el 80 %, tal como al menos el 85 %, tal como al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %, tal como al menos el 97 %, tal como al menos el 98 %, o tal como al menos el 99 % de la mezcla. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 30 % a 90 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 90 % a 99,9 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % a 85 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 40 % a 65 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 60 % a 75 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 75 % a 95 % de polipropilenglicol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % de polipropilenglicol. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

El solvente orgánico polar o la mezcla de solventes también puede contener agua. En una modalidad, el agua puede comprender hasta el 10 %, tal como el 9 %, tal como el 8 %, tal como el 7 %, tal como el 6 %, tal como el 5 %, tal como el 4 %, tal como el 3 %, tal como el 2,5 %, tal como el 2 %, tal como el 1,5 %, tal como el 1 %, tal como el 0,5 %, tal como el 0,2 %, tal como el 0,1 %, tal como el 0,05 % de la mezcla. Estos porcentajes se expresan en peso como proporción del peso total de todos los solventes próticos polares presentes en la mezcla (excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, el solvente orgánico polar se selecciona del grupo que consiste en 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800, y mezclas de estos, y opcionalmente agua. En una modalidad, el solvente orgánico polar se selecciona del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800 y opcionalmente etanol. En una modalidad, el solvente orgánico polar se selecciona del grupo que consiste en etanol, 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800, y mezclas de estos, y opcionalmente agua.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 300 a 700 y opcionalmente etanol y agua. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 300 a 700. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol y polietilenglicol 400. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 400 y, opcionalmente, etanol y agua. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 400 y etanol y, opcionalmente, agua. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol y polietilenglicol 600. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600 y, opcionalmente, etanol y agua. En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600 y etanol y, opcionalmente, agua.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 1000 como los únicos solventes orgánicos polares, en donde el diol C^3-6está presente en una cantidad máxima de 50 %, 35 %, 30 %, 20 % o 10 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende únicamente uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 1000.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800 del 20 % al 99 %, 20 % al 50 %, 50 % al 95 % o 60 % al 90 %, y opcionalmente etanol y/o agua, en donde el solvente contiene un máximo de 10 % de etanol y 10 % agua. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende únicamente uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800 hasta el 100 %, 20 % a 99 %, 20 % a 50 %, 50 % a 95 % o 60 % a 90 %, y opcionalmente diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, etanol y/o agua, en donde el solvente contiene un máximo de 20 % o 50 % de diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, 10 % de etanol y 10 % de agua. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600, en donde el diol C^3-6está presente en una cantidad máxima del 50 %, 35 %, 30 %, 20 % o 10 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente). En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende únicamente polietilenglicol 600.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende una mezcla de un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600 al 20 % al 99 %, al 20 % al 50 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, y opcionalmente etanol y/o agua, en donde el solvente contiene un máximo de 10 % de etanol y 10 % de agua. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende polietilenglicol 600 hasta al 100 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, y opcionalmente diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, etanol y/o agua, en donde el solvente contiene un máximo de 20 % de 1,2-propanodiol, 10 % de etanol y 10 % de agua. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 5 % a 35 % de 1,2-propanodiol y 65 % a 95 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 15 a 30 % de 1,2-propanodiol y 70 a 85 % de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende hasta 50 % de 1,2-propanodiol y 50 % o más de polietilenglicol 600. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % de 1,2-propanodiol y 50 % de polietilenglicol 600. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 5 % a 30 % de 1,2-propanodiol; 30 % a 90 % de polietilenglicol 600; y 1 % a 10 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 10 % a 30 % de 1,2-propanodiol; 50 a 85 % de polietilenglicol 600; y 3 % a 7 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 5 % a 30 % de 1,2-propanodiol; 30 % a 90 % de polietilenglicol 600; 1 a 10 % de etanol; y 0 a 10 % de agua. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 10 % a 30 % de 1,2-propanodiol; 50 % a 85 % de polietilenglicol 600; 3 % a 7 % de etanol; y 0 a 10 % de agua. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 5 % a 40 % de 1,2-propanodiol y 40 % a 95 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 1 % a 5 % de 1,2-propanodiol y 95 % a 99 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 50 % de 1,2-propanodiol y 50 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende hasta 50 % de 1,2-propanodiol y 50 % o más de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 15 % a 35 % de 1,2-propanodiol y 40 % a 65 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000.

En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 5 % a 30 % de 1,2-propanodiol, 40 % a 95 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y 0,1 % a 10 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende hasta 50 % de 1,2-propanodiol, 50 % o más de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y 0,1 % a 10 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 1 % a 5 % de 1,2-propanodiol, 95 % a 99 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y 0,1 % a 10 % de etanol. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos polares comprende 15 % a 35 % de 1,2-propanodiol, 40 % a 65 % de uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000 y 0,1 % a 10 % de etanol.

Las mezclas particulares de solventes orgánicos polares incluyen las siguientes:

100 % de polietilenglicol 600;

20 % de 1,2-propanodiol y 80 % de polietilenglicol 600;

50 % de 1,2-propanodiol y 50 % de polietilenglicol 600;

hasta 50 % de 1,2-propanodiol y 50 % o más de polietilenglicol 600

6 % de 1,2-propanodiol y 94 % de polietilenglicol 600;

26,5 % de 1,2-propanodiol; 66,9 % de polietilenglicol 600; y 6,6 % de etanol;

25,8 % de 1,2-propanodiol; 67,7 % de polietilenglicol 600; y 6,5 % de etanol;

20 % de 1,2-propanodiol; 70 % de polietilenglicol 600; y 10 % de etanol;

20 % de 1,2-propanodiol; 75 % de polietilenglicol 600; y 5 % de etanol;

10 % de 1,2-propanodiol; 85 % de polietilenglicol 600; y 5 % de etanol;

estos porcentajes se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de solventes polares (es decir, excluyendo el ingrediente activo y cualquier otro excipiente).

En una modalidad, el solvente orgánico polar se suministra a la mezcla en un grado de pureza que es más del 95 %, tal como más del 97 %, tal como más del 99 %, tal como más del 99,5 %, tal como más del 99,9 %, tal como más del 99,95 %, tal como más del 99,99 %, en peso. En una modalidad, el solvente orgánico polar se suministra a la mezcla en un grado de pureza sustancialmente libre de impurezas oxidantes (tales como peróxidos): el bajo porcentaje de tales impurezas significa que se minimiza o evita el requisito de un antioxidante en la formulación. En particular, el solvente orgánico polar puede suministrarse a la mezcla en un grado de pureza que evita la necesidad de antioxidantes.

En una modalidad, el solvente orgánico polar (como se define y ejemplifica anteriormente, ya sea en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido, en particular: monoalcoholes C^2-6, dioles C^3-6, polialquilenglicoles (C^2-3) que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de menos de 1000) tiene un contenido de aldehído de menos de 10 partes por millón en peso. Esto evita la reticulación con cápsulas de gelatina blanda. En particular, cuando el solvente orgánico polar es un polietilenglicol (tal como polietilenglicol 400, polietilenglicol 600 o polietilenglicol 800, especialmente polietilenglicol 600 ), el polietilenglicol tiene un contenido de aldehído de menos de 10 partes por millón en peso.

Cosolventes

Las formulaciones de la presente descripción pueden comprender además uno o más cosolventes. Tal como se usa en la presente descripción, el término cosolvente incluye cualquier otro excipiente presente en la formulación distinto de los solventes orgánicos polares descritos anteriormente. Los cosolventes específicos incluyen estabilizadores y potenciadores de la absorción. Como se discutió anteriormente, los alcoholes también pueden considerarse cosolventes en ciertas modalidades.

Las formulaciones de la presente descripción pueden comprender un único cosolvente o más de un cosolvente. Cuando está presente un cosolvente, el cosolvente puede comprender 1 a 35 % o 1 a 50 % en peso de la composición. En una modalidad, el cosolvente comprende 5 a 30 % en peso de la composición. En una modalidad, el cosolvente comprende 20 a 40 % en peso de la composición. En una modalidad, el cosolvente comprende 1 a 20 % en peso de la composición. En una modalidad, el cosolvente comprende 10 a 20 % en peso de la composición. Estos porcentajes se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Mejoradores de absorción

En determinadas modalidades, los cosolventes de la presente descripción pueden aumentar la absorción del API además de tener otras propiedades beneficiosas. Por lo tanto, tales cosolventes pueden actuar, al menos en parte, como potenciadores de la absorción. Los presentes inventores descubrieron inesperadamente que el uso de un cosolvente que actúa, al menos en parte, como potenciador de la absorción permite que los ingredientes farmacéuticos activos usados en la presente descripción, cuando se dosifican en una forma de dosificación (particularmente, aunque no exclusivamente, una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda) que puede alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos cuando se dosifica de 1 a 4 veces al día, de 1 a 3 veces al día y potencialmente incluso de una o dos veces al día.

El mecanismo por el cual los potenciadores de la absorción logran este efecto no es crítico para la presente descripción. Sin pretender unirse a ninguna teoría, los presentes inventores postulan que ciertos potenciadores de la absorción pueden aumentar aún más la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo en el solvente orgánico polar o una mezcla de este, de manera que una mayor proporción del ingrediente activo disuelto pueda pasar a través de la pared intestinal para lograr una concentración terapéutica del activo en el plasma sanguíneo. Tales potenciadores de la absorción pueden denominarse en la presente descripción "potenciadores de la absorción química". Alternativamente, y de nuevo sin desear unirse a la teoría, los presentes inventores postulan que ciertos potenciadores de la absorción pueden tener un efecto sobre la superficie de las células intestinales lo que da como resultado un cambio que aumenta la permeabilidad de las células epiteliales al ingrediente activo. Tales potenciadores de la absorción pueden denominarse en la presente descripción "potenciadores de la absorción fisiológica" o "potenciadores de la permeabilidad". Incluso es posible que ciertos potenciadores de la absorción logren este efecto a través de ambos mecanismos.

Los ejemplos de cosolventes adecuados que actúan, al menos en parte, como potenciadores de la absorción que pueden usarse en la composición de la presente descripción incluyen ésteres dicarboxílicos de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E (como se define a continuación), surfactantes (como se define a continuación), sales biliares (tal como colato/desoxicolato de sodio), polímeros (tales como quitosano, policarbofilo, almidón y carragenina), ácidos grasos (definidos en la presente descripción como ácidos carboxílicos C^4-30que pueden estar saturados o insaturados, ácidos insaturados que contienen de 1 a 3 dobles enlaces en la cadena de ácidos grasos) y sales de estos (particularmente sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio), particularmente ácido oleico, octanoato de sodio y decanoato de sodio).

En una modalidad, el potenciador de la absorción está presente en combinación con una mezcla de solventes, particularmente solventes próticos polares, al 0 al 50 %, del 0,1 al 50 %, al 0 al 5 %, del 0,1 al 5 %, del 0,1 al 1 %, al 5 al 30 %, al 10 al 25 %, del 15 al 20 %, al 20 al 30 %, al 20 al 40 %, del 1 %, del 27,2 % o del 20 %. Pueden estar presentes uno o más potenciadores de la absorción. Una combinación particular de potenciadores de la absorción es un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E (como se define a continuación) y un surfactante (como se define a continuación). Los porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el cosolvente es un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E. Estos son ácidos dicarboxílicos, típicamente ácidos dicarboxílicos (C^3-6), donde una función ácida está esterificada por un polialquilenglicol (C^2-3) (es decir, un polietilenglicol o un polipropilenglicol, que normalmente tiene un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 600 a 1400) y la otra función ácida está esterificada por el grupo hidroxilo de una forma de vitamina E (es decir, un tocoferol o un tocotrienol, como se define a continuación).

En una modalidad, el resto de ácido dicarboxílico (es decir, el componente acilo) del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E es un resto de ácido malónico (ácido propano-1,3-dicarboxílico). En una modalidad, el resto de ácido dicarboxílico es un resto de ácido succínico (ácido butano-1,4-dicarboxílico). En una modalidad, el resto de ácido dicarboxílico es un resto de ácido glutárico (ácido pentano-1,5-dicarboxílico). En una modalidad, el resto de ácido dicarboxílico es un resto de ácido adípico (hexano-1,6-ácido dicarboxílico).

En las formulaciones descritas, el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E puede estar presente al 0 al 50 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 1 %, del 5 % al 30 %, al 20 al 40 %, al 10 % al 25 %, al 15 % al 20 %, al 20 al 30 %, al 1 %, al 27,2 %, al 26,6 % o al 20 %. En un aspecto, el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E puede estar presente al 15 al 30 %, al 20 al 30 %, al 20 al 40 %, al 27,2 % o al 26,6 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Las ocho formas de vitamina E se dividen en dos grupos; cuatro son tocoferoles y cuatro son tocotrienoles. Se identifican con los prefijos alfa-(a-), beta-(p-), gamma-(^y-) y delta-(8-). En una modalidad, el resto de vitamina E del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es un resto de alfa-tocoferol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de beta-tocoferol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de gammatocoferol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de delta-tocoferol. En una modalidad, el resto de vitamina E del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es un resto de alfa-tocotrienol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de beta-tocotrienol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de gamma-tocotrienol. En una modalidad, el resto de vitamina E es un resto de delta-tocotrienol. En cada una de estas modalidades, el resto de vitamina E puede tener la configuración D o L. El resto de vitamina E puede ser un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros. Los tocoferoles naturales se encuentran solo en la configuración (R),(R),(R). La forma sintética contiene ocho estereoisómeros diferentes y se llama 'todo-rac'-atocoferol. En una modalidad, el resto de vitamina E del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es un resto de D-a-tocoferol.

En una modalidad, el resto de polialquilenglicol (C_2-3) del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina es un resto de polietilenglicol. En una modalidad, el resto de polialquilenglicol (C_2-3) es un resto de polietilenglicol 800. En una modalidad, el resto de polialquilenglicol (C_2-3) es un resto de polietilenglicol 1000. En una modalidad, el resto de polialquilenglicol (C_2-3) es un resto de polietilenglicol 1200.

En una modalidad particularmente preferida, el cosolvente es un succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (también conocido como succinato de polietilenglicol 1000 y vitamina E o TPGS y vitamina E). Este compuesto es ventajoso en la presente descripción porque, además de su función como cosolvente, como se mencionó anteriormente, es farmacéuticamente aceptable (en particular, es compatible con las formulaciones de gelatina blanda) y puede ayudar a solubilizar los compuestos usados en estas y es particularmente activo para mejorar la absorción de los compuestos. Además, el resto de vitamina E también puede proporcionar un efecto estabilizador al API, por lo que tiene el potencial de abordar los problemas de solubilidad, absorción y estabilidad asociados con estos compuestos.

En las formulaciones descritas, el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es el succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol puede estar presente al 0 al 50 %, al 0 al 5 %, al 0,1 % al 5 %, al 0,1 % al 1 %, al 5 % al 30 %, al 20 al 40 %, al 10 % al 25 %, al 15 % al 20 %, al 20 al 30 %, al 1 %, al 27,2 %, al 26,6 % o al 20 %. En un aspecto, el succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol puede estar presente al 15 al 30 %, al 20 al 30 %, al 20 al 40 %, al 27,2 % o al 26,6 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, el cosolvente es un surfactante o una mezcla de este. Un surfactante es un compuesto que contiene tanto un componente insoluble en agua (o soluble en aceite) como un componente soluble en agua. Un surfactante es típicamente un compuesto orgánico que es anfifílico, lo que significa que contiene un grupo hidrófobo (generalmente denominado la cola) y un grupo hidrófilo (generalmente denominado la cabeza). Cuando esté presente, el surfactante puede comprender típicamente 0,01 % a 25 %, tal como 0,5 % a 15 %, tal como 1 % a 10 %, tal como 0,1 % a 5 %, tal como 0,1 % a 3 % del peso total de los excipientes (excluyendo el ingrediente activo). En determinadas modalidades, no está presente un surfactante.

En una modalidad, el surfactante es un surfactante no iónico. En otra modalidad, el surfactante es un surfactante iónico, cuyas clases incluyen surfactantes catiónicos, surfactantes aniónicos y surfactantes zwitteriónicos. En particular, se prevé dentro del alcance de la presente descripción que el surfactante pueda actuar como un potenciador de la absorción. En ciertos aspectos, el surfactante también puede actuar como estabilizador.

Una clase particularmente preferida de surfactantes iónicos que pueden usarse en la presente descripción son los fosfolípidos. La estructura de la molécula de fosfolípido generalmente consiste en colas hidrófobas y una cabeza hidrófila. La mayoría de los fosfolípidos consisten en una cadena principal de glicerol o esfingosina al que se unen uno o dos grupos acilo graso, un grupo fosfato y una pequeña molécula orgánica. Una clase de fosfolípidos son los glicerofosfolípidos, que se definen en la presente descripción como cualquier derivado del ácido sn-glicero-3-fosfórico que contiene al menos un (preferentemente 1 o 2) O-acilo, u O-alquilo u O-alquenilo unido al resto de glicerol y una cabeza polar hecha de una base nitrogenada, un glicerol o una unidad de inositol. En estos grupos, los residuos acilo, alquilo y alquenilo típicamente tienen de 4 a 30 átomos de carbono (particularmente de 8 a 24, tal como de 12 a 20, tal como de 14 a 18) y los grupos alquenilo normalmente tienen de 1 a 3 dobles enlaces. Los glicerofosfolípidos comercialmente disponibles típicamente comprenden una mezcla de especies que tienen diferentes números de átomos de carbono.

Los ejemplos de glicerofosfolípidos incluyen ácido fosfatídico (fosfatidato), fosfatidiletanolamina (cefalina), fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfoinosítidos tales como fosfatidilinositol, fosfato de fosfatidilinositol, de bifosfatofosfatidilinositol y trifosfato de fosfatidilinositol y mezclas de estos. Otra clase de fosfolípidos son los fosfoesfingolípidos, cuyos ejemplos incluyen ceramida fosforilcolina (esfingomielina), ceramida fosforiletanolamina y ceramida fosforil lípidos, y mezclas de estos.

En una modalidad, el fosfolípido es lecitina. La lecitina comercialmente disponible es una mezcla de fosfolípidos que típicamente comprende al menos el 95 %, tal como el 97 %, tal como el 99 % en peso (como un porcentaje del peso total de los fosfolípidos) de fosfatidilcolina y el resto típicamente comprende fosfatidiletanolamina y/o fosfoesfingolípidos. En particular, se ha encontrado que la lecitina (particularmente cuando se usa en solución en polietilenglicol, especialmente polietilenglicol 400) es particularmente adecuada para usar en una solución para llenar cápsulas llenas de líquido (particularmente en una solución para llenar cápsulas de gelatina blanda).

En esta modalidad, la lecitina puede añadirse a la mezcla sola, pero típicamente y preferentemente se añade como una solución en un solvente orgánico polar (como se definió y ejemplificó anteriormente), y particularmente en una solución en un polialquilenglicol (C_2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (M_n) de menos de 1000 (tal como polietilenglicol 400 o polietilenglicol 600, especialmente polietilenglicol 400). La lecitina puede estar presente en una cantidad de hasta 25 %, tal como hasta 20 %, tal como hasta 15 % en peso en la solución. En una modalidad, la lecitina está presente en una cantidad de 0,5 a 20 %, tal como 5 a 15 %, tal como 8 a 12 % de la solución.

Una clase particularmente preferida de surfactantes aniónicos que pueden usarse en la presente descripción son los sulfatos de hidrocarbilo, en los que un grupo hidrocarbilo (que típicamente tiene de 4 a 30 átomos de carbono y es típicamente un grupo alquilo C_4-30o un grupo alquenilo C_4-30que contiene de 1 a 3 dobles enlaces) está unido a un grupo sulfato (-OSO₂O-). Los contraiones adecuados incluyen los enumerados y ejemplificados anteriormente en relación con las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos usados en la presente descripción, y preferentemente son iones de metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio. Los ejemplos de sulfatos de hidrocarbilo adecuados incluyen sulfatos de alquilo C_6-24, tales como sulfatos de alquilo C_8-22, tales como sulfatos de alquilo C^10-18y particularmente sulfatos de alquilo C₁₀, C₁₂, C₁₄, C₁₆y C₁₈.

En las formulaciones descritas, los sulfatos de hidrocarbilo, incluido los sulfatos de alquilo C_6-24, pueden estar presentes al 0,1 % al 7,5 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,5 % al 5 %, al 0,1 % al 3 % o al 2,5 %. En un aspecto, los sulfatos de hidrocarbilo, que incluyen sulfatos de alquilo C_6-24, pueden estar presentes al 0,1 al 5 %, al 2,5 % o al 5 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Un surfactante particularmente preferido que puede usarse en la presente descripción es el dodecilsulfato de sodio (también conocido como laurilsulfato de sodio). Este compuesto es ventajoso en la presente descripción porque es farmacéuticamente aceptable. En particular, se ha encontrado que el dodecilsulfato de sodio (particularmente cuando se usa en solución en polietilenglicol, especialmente polietilenglicol 600) es particularmente adecuado para usar en una solución para llenar cápsulas llenas de líquido (particularmente en una solución para llenar cápsulas de gelatina blanda).

En las formulaciones descritas, el dodecilsulfato de sodio puede estar presente al 0 % al 7,5 %, al 0,1 % al 1 %, al 0,5 % al 5 %, al 0,1 % al 3 %, al 2,5 % o al 5 %. En un aspecto, el dodecilsulfato de sodio puede estar presente al 0,1 al 5 %, al 2,5 % o al 5 %. En ciertas modalidades, el dodecilsulfato de sodio está ausente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En esta modalidad, el dodecilsulfato de sodio puede añadirse a la mezcla solo, pero típicamente y preferentemente se añade como una solución en agua o un solvente orgánico polar (como se definió y ejemplificó anteriormente), y particularmente en una solución en un polialquilenglicol (C^2-3) que tiene un peso molecular promedio en número (M_n) de menos de 1000 (tal como polietilenglicol 400 o polietilenglicol 600, especialmente polietilenglicol 600). El dodecilsulfato de sodio puede estar presente en una cantidad de hasta 5 %, tal como hasta 3 %, tal como hasta 2,5 % en peso en la solución. En una modalidad, el dodecilsulfato de sodio está presente en una cantidad de 0,1 % a 5 %, tal como de 0,5 % a 3 %, tal como de 1 % a 2,5 % de la solución.

Estabilizador

En una modalidad, el cosolvente actúa, al menos en parte, como un estabilizador. Por lo tanto, las composiciones de la presente descripción también pueden comprender uno o más cosolventes que actúan, al menos en parte, como un estabilizador. Los presentes inventores han descubierto que el uso de un cosolvente que actúa, al menos en parte, como un estabilizador permite que los compuestos usados en la presente descripción puedan formularse en una forma de dosificación oral (tal como una cápsula de gel duro o gel blando) que es estable (con respecto a factores como la degradación de la luz, oxidación y/o temperaturas elevadas) y puede alcanzar niveles plasmáticos te ra p é u t ic o s c u a n d o se d o s if ic a d e 1 a 4 v e c e s a l d ía , d e 1 a 3 v e c e s a l d ía y p o te n c ia lm e n te in c lu s o d e u n a o d o s v e c e s a l d ía .

E n u n a m o d a lid a d , e l e s ta b i l iz a d o r ( in c lu id o s lo s a n t io x id a n te s d e s c r ito s e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) e s tá p re s e n te en c o m b in a c ió n c o n u n a m e z c la d e s o lv e n te s , en p a r t ic u la r s o lv e n te s p ró t ic o s p o la re s , a l 0,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 2 % , a l 0,1 % a l 1 % , a l 0,1 % a l 3 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % . P u e d e n e s ta r p re s e n te s u n o o m á s e s ta b il iz a d o re s . L o s p o rc e n ta je s s e e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c t iv o ).

E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un a n t io x id a n te . U n a n t io x id a n te e s u n a s u s ta n c ia q u e in h ib e la o x id a c ió n de o tra s u s ta n c ia , n o rm a lm e n te a l o x id a rs e e llo s m is m o s . P o r lo ta n to , m u c h o s a n t io x id a n te s s o n a g e n te s re d u c to re s . L a s re a c c io n e s d e o x id a c ió n t íp ic a m e n te im p lic a n u n a re a c c ió n en c a d e n a q u e im p lic a ra d ic a le s lib re s . M u c h o s a n t io x id a n te s te rm in a n e s ta s re a c c io n e s e n c a d e n a e lim in a n d o lo s in te rm e d ia r io s d e ra d ic a le s lib re s e in h ib e n o tra s re a c c io n e s d e o x id a c ió n . T a n to lo s a n t io x id a n te s s o lu b le s en a g u a c o m o lo s in s o lu b le s en a g u a e s tá n d is p o n ib le s c o m e rc ia lm e n te , re a liz á n d o s e la e le c c ió n d e e s to s d e a c u e rd o c o n la n a tu ra le z a d e la fo rm u la c ió n .

L o s e je m p lo s d e p o s ib le s a n t io x id a n te s a d e c u a d o s p a ra u s a r en la s c o m p o s ic io n e s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n in c lu y e n d e r iv a d o s d e á c id o a s c ó rb ic o ta le s c o m o á c id o a s c ó rb ic o y s a le s d e e s te ( ta le s c o m o a s c o rb a to d e s o d io ) , á c id o c í t r ic o y d e r iv a d o s d e e s te , á c id o e r itó rb ic o ; d e r iv a d o s d e t io l ta le s c o m o t io g lic e ro l, c is te ín a , a c e t ilc is te ín a , c is t in a , d it io e r it re ito l, d it io tre ito l y g lu ta tió n ; v ita m in a E e n to d a s s u s fo rm a s ( to c o fe ro le s o to c o tr ie n o le s ) y d e r iv a d o s d e e s ta , ta le s c o m o a q u e llo s d e s c r ito s y e je m p li f ic a d o s a c o n t in u a c ió n ; fe n o le s , e s p e c ia lm e n te a q u e llo s s u s t itu id o s c o n a l m e n o s un g ru p o a lq u ilo te rc ia r io (p re fe re n te m e n te un g ru p o te re -b u ti lo ) ta le s c o m o a q u e llo s d e s c r ito s y e je m p li f ic a d o s a c o n t in u a c ió n ; s a le s d e á c id o s u lfu ro s o ta le s c o m o s u lf ito d e s o d io , b is u lf ito d e s o d io , b is u lf ito de a c e to n a y s o d io , m e ta b is u lf ito d e s o d io , s u lf ito d e s o d io , fo rm a ld e h íd o s u lfo x ila to d e s o d io y t io s u lfa to d e s o d io ; y á c id o n o rd ih id ro g u a ia ré t ic o . L o s a n t io x id a n te s ta m b ié n p u e d e n e m p le a rs e ju n to c o n a g e n te s q u e la n te s , p o r e je m p lo , á c id o e t i le n d ia m in o te t ra a c é t ic o (E D T A ), á c id o c ítr ic o , q u e a c tú a n p a ra fo rm a r c o m p le jo s c o n io n e s d e m e ta le s p e s a d o s y o tro s io n e s q u e n o rm a lm e n te e s tá n im p lic a d o s en la d e g ra d a c ió n o x id a t iv a d e in g re d ie n te s fa rm a c é u tic o s a c t iv o s .

E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s v ita m in a E o un d e r iv a d o d e v ita m in a E. L a s c o m p o s ic io n e s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n p u e d e n c o n te n e r u n a s o la e s p e c ie d e v ita m in a E o un d e r iv a d o de la v ita m in a E o m e z c la s d e lo s a n te r io re s . E l té rm in o v ita m in a E in c lu y e to c o fe ro le s y to c o tr ie n o le s . E l a - to c o fe ro l e s la fo rm a m á s a b u n d a n te y a c t iv a d e e s ta fa m il ia d e c o m p u e s to s .

E l to c o fe ro l y e l to c o tr ie n o l s o n q u ím ic a m e n te s im ila re s e n tre s í, y lo s to c o tr ie n o le s c o n t ie n e n tre s e n la c e s in s a tu ra d o s e n la c o la d e a lq u ilo . La e s tru c tu ra g e n é r ic a d e to c o fe ro l y to c o tr ie n o l s e p ro p o rc io n a a c o n t in u a c ió n , d o n d e R 1 a R 3 s o n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te H o un a lq u ilo C 1-3. E n c ie r ta m o d a lid a d , R 1 a R 3 s o n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te H o un C H 3. T a m b ié n s e in c lu y e n d e r iv a d o s d e to c o fe ro l y to c o tr ie n o l d o n d e e l g ru p o O H d e l to c o fe ro l y to c o tr ie n o l e s tá s u s t itu id o c o n re s to s q u e in c lu y e n a c e ta to , fo s fa to , s u c c in a to , n ic o t in a to y lin o le a to .

C a d a u n o d e lo s to c o fe ro le s y /o to c o tr ie n o le s c o m p re n d e u n a fa m il ia d e 4 c o m p u e s to s , id e n t if ic a d o s p o r lo s p re f ijo s a lfa - (a -) , b e ta - (P -), g a m m a - (y -) y d e lta - (5 -) . En u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s a lfa - to c o fe ro l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s b e ta - to c o fe ro l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s g a m m a -to c o fe ro l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s d e lta - to c o fe ro l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s a lfa - to c o tr ie n o l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un re s to d e b e ta - to c o tr ie n o l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un re s to d e g a m m a -to c o tr ie n o l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un re s to d e d e lta - to c o tr ie n o l. E n c a d a u n a d e e s ta s m o d a lid a d e s , e l to c o fe ro l y /o e l to c o tr ie n o l p u e d e n te n e r la c o n f ig u ra c ió n D o L. E l to c o fe ro l y /o e l to c o tr ie n o l p u e d e n s e r un s o lo e s te re o is ó m e ro o u n a m e z c la d e e s te re o is ó m e ro s . L o s to c o fe ro le s n a tu ra le s s e e n c u e n tra n s o lo en la c o n f ig u ra c ió n (R ) ,(R ) ,(R ) . La fo rm a s in té t ic a c o n t ie n e o c h o e s te re o is ó m e ro s d ife re n te s y se lla m a 'to d o - ra c '-a - to c o fe ro l.

P o r lo ta n to , lo s c o m p u e s to s d e v ita m in a E ú t ile s e n la c o m p o s ic ió n d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n in c lu y e n la fa m il ia de to c o fe ro le s y /o to c o tr ie n o le s n a tu ra le s , a s í c o m o ta m b ié n d e r iv a d o s d e e s to s . E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te es a lfa - to c o fe ro l.

E n la s fo rm u la c io n e s d e s c r ita s , la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 50 % , a l 0 a l 10 % , a l 10 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 2 % , a l 0 ,1 % a l 1 % , a l 0,1 % a l 3 % , a l 30 % a l 70 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % . E n un a s p e c to , la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % , a l 0 ,1 % a l 1 % o a l 0,1 % a l 2 % . E s to s p o rc e n ta je s se e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c tiv o ).

E n u n a m o d a lid a d p a r t ic u la rm e n te p re fe r id a , e l c o s o lv e n te e s un D -a - to c o fe ro l. E s te c o m p u e s to e s v e n ta jo s o en la p re s e n te d e s c r ip c ió n p o rq u e , a d e m á s d e su fu n c ió n d e e s ta b i l iz a r la c o m p o s ic ió n , e s fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le (e n p a rt ic u la r , e s c o m p a t ib le c o n la s fo rm u la c io n e s d e g e la t in a b la n d a ) y p u e d e a y u d a r a s o lu b il iz a r lo s c o m p u e s to s u s a d o s e n e lla s , te n ie n d o p o r lo ta n to e l p o te n c ia l p a ra a b o rd a r lo s p ro b le m a s d e a b s o rc ió n , s o lu b il id a d y e s ta b il id a d a s o c ia d o s c o n e s to s c o m p u e s to s .

E n la s fo rm u la c io n e s d e s c r ita s , e l c o s o lv e n te e s D -a - to c o fe ro l y ta l c o m p u e s to p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 50 % , al 0 a l 10 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 2 % , a l 0,1 % a l 1 % , a l 0,1 % a l 3 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % . En un a s p e c to , e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % , a l 0 ,1 % a l 1 % , a l 0 ,1 % a l 3 % o a l 0 ,7 % . E s to s p o rc e n ta je s s e e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e x c lu y e n d o el in g re d ie n te a c tiv o ).

E n o tra m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un fe n o l s u s t itu id o (e s d e c ir , un a n illo d e b e n c e n o s u s t itu id o c o n 1 a 3 g ru p o s h id ro x ilo ) q u e a d e m á s e s tá s u s t itu id o c o n a l m e n o s un g ru p o a lq u ilo te rc ia r io ( p re fe re n te m e n te un fe rc -b u t ilo ) o un é s te r d e a lq u ilo (p re fe re n te m e n te un é s te r d e p ro p ilo ) y, o p c io n a lm e n te , un g ru p o a lq u ilo (C 1-4) y /o un a lc o x i (C 1-4). L o s e je m p lo s d e c o m p u e s to s d e e s ta c la s e in c lu y e n fe n o le s s u s t itu id o s c o n un s o lo g ru p o h id ro x ilo s u s t itu id o a d e m á s c o n un g ru p o fe rc -b u t ilo y un g ru p o m e to x i, ta l c o m o fe rc -b u t il 4 -h id ro x ia n is o l ( ta m b ié n c o n o c id o c o m o h id ro x ia n is o l b u tila d o o B H A ), q u e t íp ic a m e n te c o m p re n d e u n a m e z c la d e 2 - fe rc -b u t i l- 4 -h id ro x ia n is o l y 3 - fe rc -b u t il- 4 -h id ro x ia n is o l y fe n o le s s u s t itu id o s co n un s o lo g ru p o h id ro x ilo s u s t itu id o a d e m á s co n u n o o d o s g ru p o s fe rc -b u t ilo y un g ru p o m e tilo , ta l c o m o 2 ,6 -d i- fe rc -b u t i l-4 -m e t i l fe n o l ( ta m b ié n c o n o c id o c o m o h id ro x ito lu e n o b u tila d o , B H T ). L o s e je m p lo s d e c o m p u e s to s d e e s ta c la s e in c lu y e n fe n o le s s u s t itu id o s c o n un s o lo g ru p o h id ro x ilo s u s t itu id o a d e m á s c o n un g ru p o é s te r d e p ro p ilo , ta l c o m o g a la to d e p ro p ilo . E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s fe rc -b u t il 4 -h id ro x ia n is o l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s 2 ,6 -d i- te rc -b u ti l-4 -m e t ilfe n o l. E n u n a m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te es g a la to d e p ro p ilo .

E n la s fo rm u la c io n e s d e s c r ita s , e l fe n o l s u s t itu id o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 20 % , a l 0 a l 15 % , a l 0 a l 10 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 1 % , a l 1 % a l 20 % , a l 0 ,1 % a l 3 % o a l 0 ,7 % . E n un a s p e c to , e l fe n o l s u s t itu id o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,7 % , a l 0,1 % a l 1 % o a l 0,1 % al 3 % . E s to s p o rc e n ta je s s e e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c tiv o ).

E n o tra m o d a lid a d , e l c o s o lv e n te e s un á c id o c í t r ic o (á c id o 2 -h id ro x ip ro p a n o -1 ,2 ,3 - t r io ic o ) . E n la s fo rm u la c io n e s d e s c r ita s , e l á c id o c ítr ic o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 10 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 2 % , a l 0 ,1 % al 1 % , a l 0,1 % a l 3 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % . E n un a s p e c to , e l á c id o c ítr ic o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,7 % , a l 0,1 % a l 1 % o a l 0,1 % a l 3 % . E s to s p o rc e n ta je s s e e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c tiv o ).

E n un a s p e c to p a rt ic u la r , e l á c id o c í t r ic o p u e d e s e r s u s t itu id o p o r e l c o m p o n e n te d e v ita m in a E e n la s fo rm u la c io n e s d e s c r ita s . E n un a s p e c to p a rt ic u la r , e l á c id o c í t r ic o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 2 % y e s ta r s u s t itu id o p o r e l c o m p o n e n te d e v ita m in a E e n u n a fo rm u la c ió n q u e c o m p re n d e d e l 60 a l 80 % d e a lq u ile n g l ic o le s (C 2-3), ta le s c o m o p o lie t i le n g lic o l, q u e t ie n e n un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 y a l 20 a l 40 % d e é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E, ta l c o m o s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l. En un a s p e c to p a rt ic u la r , e l á c id o c í t r ic o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 2 % y e s ta r s u s t itu id o p o r e l c o m p o n e n te d e v ita m in a E e n u n a fo rm u la c ió n q u e c o m p re n d e h a s ta un 50 % d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, 50 % o m á s d e a lq u ile n g l ic o le s (C 2-3), ta le s c o m o p o lie t i le n g lic o l, q u e t ie n e n un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 y 20 a 40 % d e é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E, ta l c o m o s u c c in a to de p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l. E n un a s p e c to p a rt ic u la r , e l á c id o c í t r ic o p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,7 % y e s ta r s u s t itu id o p o r e l c o m p o n e n te d e v ita m in a E e n u n a fo rm u la c ió n q u e c o m p re n d e 72 ,7 % d e p o lie t i le n g lic o l 600 y 26 ,6 % d e s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l. E s to s p o rc e n ta je s se e x p re s a n e n p e s o c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c tiv o ).

E n u n a m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, y un p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo d e l m is m o ) a l 1 a l 99 % y 1 -50 % d e a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o s e d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) .

E n o tra m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e u n a c o m b in a c ió n d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, a l 5 -40 % y un p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo ) d e l 20 a 95 % y 1 -50 % d e a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o s e d e f in e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) .

E n o tra m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e u n a c o m b in a c ió n d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, a l 0 a l 10 % o a l 0 a l 40 % , y un p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) de 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io en n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo ) a l 1 a l 99 % (p o r e je m p lo , 10 a 99 % ) y 1 -50 % d e a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o s e d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) .

E n o tra m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e u n a c o m b in a c ió n d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, a l 1 a l 50 % y un p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo d e l m is m o ) a l 1 a l 90 % y a l 1 a l 50 % d e a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o se d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) .

E n o tra m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e u n a c o m b in a c ió n d e un d io l C 3-6, ta l c o m o 1 ,2 -p ro p a n o d io l, y un p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo ) a l 30 a l 80 % , d o n d e e l d io l C 3-6 e s tá p re s e n te e n h a s ta la m ita d d e l p o rc e n ta je d e l s o lv e n te p ró t ic o p o la r (p o r e je m p lo , h a s ta un m á x im o d e l 40 % ) y 1 -50 % d e a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o se d e f in e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) .

E n o tra m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e un p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , ta l c o m o p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 (o c u a lq u ie r s u b in te rv a lo d e l m is m o ) a l 1 a l 99 % (ta l c o m o 1 a l 99 % o 50 a l 90 % ) y 1 -50 % de a l m e n o s un c o s o lv e n te (c o m o s e d e fin e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n ) . E n lo s p á rra fo s a n te r io re s , lo s p o rc e n ta je s de v a r io s c o m p u e s to s se e x p re s a n c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c tiv o ).

E n lo s p á rra fo s a n te r io re s , lo s p o rc e n ta je s d e v a r io s c o m p u e s to s s e e x p re s a n c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c t iv o ).

E n la s d e s c r ip c io n e s a n te r io re s d e c o s o lv e n te s , la v ita m in a E p u e d e s e r D -a - to c o fe ro l, e l a lc o h o l p u e d e s e r e ta n o l, e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e s e r la u r il s u lfa to d e s o d io y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e s e r s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l.

E n un a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , e l c o s o lv e n te e s u n a c o m b in a c ió n d e u n o d e lo s s ig u ie n te s :

i) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 10 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 7 ,5 % , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

ii) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % a l 10 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % al 7 ,5 % , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % a l 5 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

iii) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 2 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 6 ,0 % , el s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 3 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

iv ) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 1 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 2 ,0 a l 6 ,0 % , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 1 ,0 a l 4 ,0 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a 5 % o a l 5 a l 30 % ;

v ) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 2 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 5 % , el s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 3 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l 30 % o a l 20 a l 40 % ;

v i) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 2 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 e s tá a u s e n te , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 3 % , y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l 30 % o a l 20 a l 40 % ; y

v i i) la v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 2 % , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 e s tá a u s e n te , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 e s tá a u s e n te y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l 30 % o a l 20 a l 40 % .

P o r lo ta n to , e n o tro a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , e l c o s o lv e n te e s u n a c o m b in a c ió n d e u n o d e los s ig u ie n te s :

i) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 10 % , e l e ta n o l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 7 ,5 % , e l la u r i ls u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

ii) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % al 10 % , e l e ta n o l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % a l 7 ,5 % , e l la u r i ls u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 % a l 5 % y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

iii) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 2 % , e l e ta n o l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 6 ,0 % , e l la u ril s u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 3 % y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

iv ) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 1 % , e l e ta n o l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 2 ,0 a l 6 ,0 % , e l la u r i ls u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 1 ,0 a l 4 ,0 % y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 a l 5 % o a l 5 a l 30 % ;

v ) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 2 % , e l e ta n o l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 5 % , e l la u r i ls u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 3 % y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l 30 % o a l 20 a l 40 % ;

v i) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 2 % , e l e ta n o l e s tá a u s e n te , e l la u r il s u lfa to d e s o d io p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0,1 a l 3 % , y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l

30 % o a l 20 a l 40 % ; y

v i i) e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 0 ,1 a l 2 % , e l e ta n o l e s tá a u s e n te , e l la u ril s u lfa to d e s o d io e s tá a u s e n te y e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 d e l D -a - to c o fe ro l p u e d e e s ta r p re s e n te a l 5 a l 30 % o a l 20 a l 40 % .

E n lo s p á rra fo s a n te r io re s , lo s p o rc e n ta je s d e v a r io s c o m p u e s to s s e e x p re s a n c o m o un p o rc e n ta je d e l p e s o to ta l d e la m e z c la d e e x c ip ie n te s (e s d e c ir , e x c lu y e n d o e l in g re d ie n te a c t iv o ) . A d e m á s , e n un a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , e l d io l C 3-6 e s 1 ,2 -p ro p a n o d io l y e l p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io en n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 e s p o lie t i le n g lic o l 600.

A d e m á s , e n un a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , c u a n d o e l d io l C 3-6 e s tá p re s e n te a l 1 a l 99 % , a l 5 a l 40 % , a l 0 a l 10 % , a l 0 a l 40 % , a l 1 a l 50 % o h a s ta 40 % , e l d io l C 3-6 p u e d e e s ta r p re s e n te : a l 0 % , a l 1 a l 10 % , a l 1 a l

25 % , a l 10 a l 20 % , d e l 2 ,5 a l 7 ,5 % , a l 1 % o a l 20 % . C u a n d o e l d io l C 3-6 e s 1 ,2 -p ro p a n o d io l, ta m b ié n s e a p lic a n los m is m o s in te rv a lo s .

A d e m á s , e n un a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , c u a n d o e l a lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io en n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 e s tá p re s e n te a l 1 a l 99 % , a l 20 a l 95 % o a l 1 a l 90 % (y a s e a s o lo o en c o m b in a c ió n c o n un d io l C 3-6, e l a lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a

1000 p u e d e e s ta r p re s e n te : a l 90 a l 99 % , a l 10 a l 90 % , a l 30 a l 70 % , a l 40 a l 60 % , a l 45 a l 55 % , a l 60 a l 75 % , a l

72 ,7 % , a l 62 ,5 % o a l 52 ,5 % . C u a n d o e l a lq u ile n g lic o l (C 2-3) q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io en n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 e s p o lie t i le n g lic o l 600 , se a p lic a n lo s m is m o s in te rv a lo s .

A d e m á s , e n un a s p e c to d e la s 6 m o d a lid a d e s a n te r io re s , e l c o s o lv e n te a l q u e s e h a c e re fe re n c ia p u e d e c o m p re n d e r u n a v ita m in a E ( ta l c o m o D -a - to c o fe ro l) , un m o n o a lc o h o l C 2-6 ( ta l c o m o e ta n o l) , s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 ( ta l c o m o la u r il s u lfa to d e s o d io ) y un é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E ( ta l c o m o s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l) . A d e m á s , e l c o s o lv e n te a l q u e s e h a c e re fe re n c ia p u e d e c o m p re n d e r u n a v ita m in a E ( ta l c o m o D -a - to c o fe ro l) , s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 ( ta l c o m o la u r il s u lfa to d e s o d io ) y un é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E ( ta l c o m o s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l) . A d e m á s , e l c o s o lv e n te a l q u e s e h a c e re fe re n c ia p u e d e c o m p re n d e r u n a v ita m in a E ( ta l c o m o D -a - to c o fe ro l) y un é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E ( ta l c o m o s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l)

E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , la v ita m in a E e s tá p re s e n te a l 0 ,1 % a l 5 % , a l 0 ,1 %

a l 2 % , a l 0,1 % a l 1 % , a l 0,1 % al 3 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % . E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , la v ita m in a E e s D -a - to c o fe ro l y e s tá p re s e n te a l 0 ,1 % a l 5 % , a l 0,1 % a l 2 % , a l 0,1 % a l 1 % , a l

0,1 % a l 3 % , a l 0 ,7 % , a l 1 % o a l 5 % .

E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 e s tá p re s e n te a l 0 ,1 a l 10 % , d e l

0,1 a l 1 % , a l 0 ,5 a l 7 ,5 % , a l 0 ,5 a l 2 ,5 % , a l 2 a l 6 % , a l 3 a l 5 % , a l 2 ,5 % o a l 5 % . E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , e l m o n o a lc o h o l C 2-6 e s e ta n o l y e s tá p re s e n te a l 0,1 a l 10 % , a l 0,1 a l 1 % , a l

0 ,5 a l 7 ,5 % , a l 0 ,5 a l 2 ,5 % , a l 2 a l 6 % , a l 3 a l 5 % , a l 2 ,5 % o a l 5 % .

E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 e s tá p re s e n te a l 0 ,1 a l

7 ,5 % , a l 0,1 a l 1 % , a l 0 ,5 a l 5 % , a l 1 a l 3 % o a l 2 ,5 % . E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , e l s u lfa to d e a lq u ilo C 10-18 e s d o d e c il s u lfa to d e s o d io ( ta m b ié n c o n o c id o c o m o la u ril s u lfa to d e s o d io ) y e s tá p re s e n te a l 0,1 a l 7 ,5 % , a l 0,1 a l 1 % , a l 0 ,5 a l 5 % , a l 1 a l 3 % o a l 2 ,5 % .

E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s d e s c r ita s a n te r io rm e n te , e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E e s tá p re s e n te a l 0 a l 50 % , a l 0,1 a l 50 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 a l 5 % , a l 0 ,1 a l 1 % , a l 5 a l 30 % , a l 10 a l 25 % , a l 15 a l 20 % , a l 20 a l 30 % , a l 20 a l 40 % , a l 1 % , a l 27 ,2 % o a l 20 % . E n la s c o m p o s ic io n e s d e c o s o lv e n te s

d e s c r ita s a n te r io rm e n te , é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E e s s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l

1000 y D -a - to c o fe ro l ( ta m b ié n c o n o c id o c o m o s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y v ita m in a E o T P G S y v ita m in a E ) y e s tá p re s e n te a l 0 a l 50 % , d e l 0 ,1 a l 50 % , a l 0 a l 5 % , a l 0,1 a l 5 % , a l 0 ,1 a l 1 % , a l 5 a l 30 % , a l 10 a l 25 a l 20 % , a l 20 a l 30 % , a l 20 a l 40 % , a l 1 % , a l 27 ,2 % o a l 20 % .

E n u n a m o d a lid a d , la m e z c la d e e x c ip ie n te s c o m p re n d e 70 a l 75 % d e p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io en n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , 0 a 10 % d e un m o n o a lc o h o l C 2-6 p re s e n te , 0 a 5 % d e un s u lfa to d e

alquilo C^10-18, 0,1 a 5 ^% de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones y 24 a 28 ^% de éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E.

En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende 70 a 75 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0,1 a 5 % de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones y 24 a 28 % de un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E.

En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende 70 a 75 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 a 600, 0,1 a 5 % de un D-a-tocoferol, ácido cítrico o una de sus combinaciones, y 24 a 28 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.

En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol de peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio y 20 % de un succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.

En una modalidad, la mezcla de excipientes comprende 72,7 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio en número (Mn) de 400 o 600, 0,7 % de D-a-tocoferol y 26,6 % de un succinato de polietilenglicol 1000 y D-atocoferol.

En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800 (tal como polietilenglicol 400 o 600), un cosolvente y, opcionalmente, etanol y agua. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 300 a 700 (tal como polietilenglicol 400 o 600) y un cosolvente. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 800 (tal como polietilenglicol 400 o 600), un cosolvente y etanol y, opcionalmente, agua. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 400 y un cosolvente. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 400, un cosolvente y, opcionalmente, etanol y agua. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 400, un cosolvente y etanol y, opcionalmente, agua. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600 y un cosolvente. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600, un cosolvente y, opcionalmente, etanol y agua. En una modalidad, los excipientes comprenden una mezcla de 1,2-propanodiol, polietilenglicol 600, un cosolvente y etanol y, opcionalmente, agua.

En las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser una vitamina E, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, un sulfato de hidrocarbilo, un ácido cítrico, un fenol sustituido o una combinación de los anteriores. En una modalidad particular, el cosolvente puede ser una vitamina E, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E o una combinación de los anteriores. En otra modalidad particular, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, sulfato de hidrocarbilo o una combinación de los anteriores. En otra modalidad particular, el cosolvente puede ser una vitamina E, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, sulfato de hidrocarbilo o una combinación de los anteriores. En una modalidad particular, el cosolvente puede ser un ácido cítrico, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E o una combinación de los anteriores. En otra modalidad particular, el cosolvente puede ser un ácido cítrico, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, sulfato de hidrocarbilo o una combinación de los anteriores. En una modalidad particular, el cosolvente puede ser una vitamina E, un ácido cítrico, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E o una combinación de los anteriores. En otra modalidad particular, el cosolvente puede ser una vitamina E, un ácido cítrico, un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, sulfato de hidrocarbilo o una combinación de los anteriores. Los intervalos adecuados para los cosolventes se proporcionan anteriormente.

En una modalidad, el solvente orgánico polar comprende únicamente uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 1000 (tal como polietilenglicol 400 o 600) y un cosolvente, en donde el cosolvente está presente en una cantidad máxima del 40 %.

En una modalidad, los excipientes comprenden un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mⁿ) de 200 a 1000 (tal como polietilenglicol 400 o 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, y un cosolvente, en donde el diol C^3-6está presente en una cantidad máxima de 30 a 40 % y el cosolvente está presente en una cantidad máxima del 40 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 700 (tal como polietilenglicol 400 o 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 ^% al 95 ^% o al 60 ^% al 90 %, un cosolvente y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y/o agua, en donde los excipientes contienen un máximo de 30 a 40 % de diol C^3-6, 10 % de monoalcohol C^2-6, 10 % de agua y 40 % de cosolvente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 700 (tal como polietilenglicol 400 o 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, un cosolvente, un monoalcohol C^2-6y opcionalmente agua, en donde los excipientes contienen un máximo de 30 a 40 % de diol C^3-6, 10 % de monoalcohol C^2-6, 10 % de agua y 40 % de cosolvente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden un diol C^3-6, tal como 1,2-propanodioldiol, uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 800 (tal como polietilenglicol 400 0 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 % y opcionalmente un cosolvente, un monoalcohol C^2-6y/o agua, en donde los excipientes contienen un máximo de 30 a 40 % de diol C^3-6, 10 % de monoalcohol C^2-6, 10 % de agua y 40 % de cosolvente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En las modalidades anteriores, cuando está presente el monoalcohol C^2-6, tal como etanol, puede comprender 1 % a 10 %, tal como 1 % a 5 %. En las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 %, una vitamina E, tal como D-a-tocoferol, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %, un ácido cítrico presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %, un fenol sustituido, tal como BHA, BHT o galato de propilo, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 % al 5 %, un sulfato de alquilo C^10-18, tal como dodecilsulfato de sodio, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 1 % al 3 % o una mezcla de los anteriores. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como del 20 % al 30 % y un sulfato de alquilo C^10-18, tal como dodecilsulfato de sodio, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 1 % al 3 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 % y una vitamina E, tal como D-a-tocoferol, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 %, un sulfato de alquilo C^10-18, tal como dodecilsulfato de sodio, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 1 % al 3 % y una vitamina E, tal como D-a-tocoferol, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 % y un ácido cítrico presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 %, un sulfato de alquilo C^10-18, tal como dodecil sulfato de sodio, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 1 % al 3 % y un ácido cítrico presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como al 20 % al 30 %, una vitamina E, tal como D-a-tocoferol y un ácido cítrico, en el que la vitamina E y el ácido cítrico combinados están presentes al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Aún más, en las modalidades anteriores, el cosolvente puede ser un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C^2-3) y vitamina E, tal como succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, presente al 5 % al 40 %, tal como del 20 % al 30 %, un sulfato de alquilo C^10-18, tal como dodecilsulfato de sodio, presente al 0,1 % al 10 %, tal como al 1 % al 3 %, una vitamina E, tal como D-atocoferol y un ácido cítrico, en donde la vitamina E y el ácido cítrico combinados están presentes al 0,1 % al 10 %, tal como al 0,1 % al 1 % o al 0,1 % al 5 %. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 800 (tal como polietilenglicol 400 o 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, un cosolvente y opcionalmente un monoalcohol C^2-6y/o agua, en donde los excipientes contienen un máximo de 10 % de monoalcohol C^2-6, 10 % de agua y 40 % de cosolvente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden uno o más polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 800 (tal como polietilenglicol 400 o 600) al 1 al 99 %, al 5 al 80 %, al 20 al 99 %, al 50 % al 95 % o al 60 % al 90 %, un cosolvente y opcionalmente agua, en donde los excipientes contienen un máximo de 10 % de agua y 40 % de cosolvente. Estos porcentajes se expresan en peso como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

3 ^% de dodecilsulfato de sodio; y 5 a 35 ^% de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol. Estos porcentajes se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden 80 % de una mezcla de polietilenglicol 600 y 1,2-propanodiol, en donde 1,2-propanodiol está presente en un máximo del 40 % y 0,1 % a 50 % de cosolvente. En una modalidad, los excipientes comprenden 80 % de una mezcla de polietilenglicol 600 y 1,2-propanodiol, en donde el 1,2-propanodiol está presente en un máximo del 40 %; 0,1 % a 5 % de D-a-tocoferol (tal como 0,1 a 1 %); y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 80 % de una mezcla de polietilenglicol 600 y 1,2-propanodiol, en donde el 1,2-propanodiol está presente en un máximo del 40 %; 0,1 % a 5 % de D-a-tocoferol (tal como 0,1 a 1 %); 1 a 3 % de dodecilsulfato de sodio; y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 80 % de una mezcla de polietilenglicol 600 y 1,2-propanodiol, en donde el 1,2-propanodiol está presente en un máximo del 40 %; 0,1 % a 5 % de ácido cítrico (tal como 0,1 a 1 %); y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 80 % de una mezcla de polietilenglicol 600 y 1,2-propanodiol, en donde el 1,2-propanodiol está presente en un máximo del 40 %; 0,1 % a 5 % de ácido cítrico (tal como 0,1 a 1 %); 1 a 3 % de dodecilsulfato de sodio; y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). Estos porcentajes se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

En una modalidad, los excipientes comprenden 30 a 90 % de polietilenglicol 600 (tal como 70 a 80 %); y 0,1 % a

50 % de cosolvente. En una modalidad, los excipientes comprenden 30 % a 90 % (tal como 70 a 80 %) de polietilenglicol 600; al 0,1 % al 5 % de D-a-tocoferol (tal como 0,1 a 1 %); y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 30 % a

90 % (tal como 70 a 80 %) de polietilenglicol 600; 0,1 % a 5 % de ácido cítrico (tal como 0,1 a 1 %); y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 30 % a 90 % (tal como 70 a 80 %) de polietilenglicol 600; 0,1 % a 5 % de D-a-tocoferol (tal como 0,1 a

1 %); 1 a 3 % de dodecilsulfato de sodio; y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como

20 a 30 %). En una modalidad, los excipientes comprenden 30 % a 90 % (tal como 70 a 80 %) de polietilenglicol 600; 0,1 % a 5 % de ácido cítrico (tal como 0,1 a 1 %); 1 a 3 % de dodecilsulfato de sodio; y 1 % a 50 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol (tal como 20 a 30 %). Estos porcentajes se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Las mezclas particulares de excipientes incluyen lo siguiente:

20 % de 1,2-propanodiol; 70 % de polietilenglicol 600; y 10 % de etanol;

20 % de 1,2-propanodiol; 75 % de polietilenglicol 600; y 5 % de etanol;

20 % de 1,2-propanodiol; 75 % de polietilenglicol 600; 2,5 % de etanol; y 2,5 % de dodecilsulfato de sodio;

20 % de 1,2-propanodiol; 77,5 % de polietilenglicol 600; y 2,5 % de dodecilsulfato de sodio;

10 % de 1,2-propanodiol; 85 % de polietilenglicol 600; y 5 % de etanol;

20 % de 1,2-propanodiol; 52,5 % de polietilenglicol 600; 5 % de etanol; 2,5 % de dodecilsulfato de sodio; y 20 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol;

20 % de 1,2-propanodiol; 72,5 % de polietilenglicol 600; 5 % de etanol; y 2,5 % de dodecilsulfato de sodio;

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 72,5 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol y

2.5 % de dodecilsulfato de sodio; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

20 % de 1,2-propanodiol; 67,5 % de polietilenglicol 600; 5 % de etanol; 2,5 % de dodecilsulfato de sodio; y 5 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol;

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 67,5 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol,

2.5 % de dodecilsulfato sódico y 5 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

20 % de 1,2-propanodiol; 62,5 % de polietilenglicol 600; 5 % de etanol; 2,5 % de dodecilsulfato de sodio; y 10 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol;

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 62,5 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol,

2.5 % de dodecilsulfato sódico y 10 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 52,5 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol,

2.5 % de dodecilsulfato de sodio y 10 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

20 % de 1,2-propanodiol; 72,45 % de polietilenglicol 600; 5 % de etanol; 2,5 % de dodecilsulfato de sodio;

0,025 % de ferc-butil 4-hidroxianisol y 0,025 % de 2,6-di-ferc-butil-4-metilfenol;

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 72,45 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol,

2.5 % de dodecilsulfato de sodio, 0,025 % de ferc-butil 4-hidroxianisol y 0,025 % de 2,6-di-ferc-butil-4-metilfenol;

y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

20 ^% de 1,2-propanodiol; 72,45 ^% de polietilenglicol 600; 5 ^% de etanol; 2,5 ^% de dodecilsulfato de sodio;

92 % de una mezcla que comprende 20 % de 1,2-propanodiol, 72,45 % de polietilenglicol 600, 5 % de etanol, 2,5 % de dodecilsulfato de sodio, 0,025 % de ferc-butil 4-hidroxianisol y 0,025 % de 2,6-di-ferc-butil-4-metilfenol; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

72,1 % de polietilenglicol 600, 27,2 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de D-atocoferol;

92 % de una mezcla que comprende 72,1 % de polietilenglicol 600, 27,2 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de D-a-tocoferol; y 8 % de agua (típicamente se añade después de la disolución del ingrediente activo);

72,75 % de polietilenglicol 600, 27,2 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, 0,025 % de ferc-butil 4-hidroxianisol y 0,025 % de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol;

92 % de una mezcla que comprende 72,75 % de polietilenglicol 600, 27,2 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol, 0,025 % de ferc-butil 4-hidroxianisol y 0,025 % de 2,6-di-ferc-butil-4-metilfenol; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

72.7 % de polietilenglicol 600; 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de D-atocoferol;

92 % de una mezcla que comprende 72,7 % de polietilenglicol 600; 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de D-a-tocoferol; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

72.7 % de polietilenglicol 600; 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de ácido cítrico;

92 % de una mezcla que comprende 72,7 % de polietilenglicol 600; 26,6 % de succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol y 0,7 % de ácido cítrico; y 8 % de agua (típicamente añadida después de la disolución del ingrediente activo);

Los porcentajes anteriores se expresan como un porcentaje del peso total de la mezcla de excipientes (es decir, excluyendo el ingrediente activo).

Dosificación

La dosificación de los compuestos usados en la presente descripción puede variar en dependencia de una serie de factores tales como la edad, el sexo, el peso y el estado fisiológico del sujeto a tratar. Sin embargo, las formulaciones descritas en la presente descripción permiten por primera vez que los compuestos activos de fórmula (I) usados en la presente descripción (particularmente ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico, su sal de clorhidrato y la Forma A) para formularse en una forma de dosificación oral que puede suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo a un sujeto.

La composición de la presente descripción, cuando se formula en forma de dosis unitaria, puede proporcionar una dosis de, por ejemplo, entre 1 mg y 8 g del ingrediente activo. En una modalidad, la composición proporciona una dosis de entre 5 mg y 5 g del ingrediente activo. En una modalidad, la composición proporciona una dosis de entre 10 mg y 3 g del ingrediente activo. En una modalidad, la composición proporciona una dosis de entre 50 mg y 2,5 g del ingrediente activo. En una modalidad, la composición proporciona una dosis de entre 100 mg y 1 g del ingrediente activo. En un aspecto, puede usarse más de una forma de dosis unitaria para proporcionar los intervalos especificados de ingrediente activo. Los ejemplos de composiciones específicas pueden incluir 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 u 800 mg del ingrediente activo.

Las composiciones de la presente descripción pueden administrarse en un intervalo de dosificación seleccionado por el médico en dependencia de una serie de factores tales como la edad, el sexo, el peso y el estado fisiológico del sujeto a tratar. En una modalidad, las composiciones se administran una vez al día. En una modalidad, las composiciones se administran dos veces al día. En una modalidad, las composiciones se administran tres veces al día. En una modalidad, las composiciones se administran cuatro veces al día. Pueden administrarse varias de dosis/composiciones (preferentemente de 1 a 4, con mayor preferencia de 1 a 3, con mayor preferencia 1 o 2 y con mayor preferencia solo una) en cada intervalo de dosificación.

La dosis diaria de las composiciones de la presente descripción puede estar típicamente entre 1 mg/día y 8 g/día del ingrediente activo. En una modalidad, la dosis diaria de la composición puede estar entre 5 mg/día y 5 g/día del ingrediente activo. En una modalidad, la dosis diaria de la composición puede estar entre 10 mg/día y 3 g/día del ingrediente activo. En una modalidad, la dosis diaria de la composición puede estar entre 50 mg/día y 2,5 g/día del ingrediente activo. En una modalidad, la dosis diaria de la composición puede estar entre 100 mg/día y 1 g/día del ingrediente activo.

Basado en un paciente de peso promedio de 60 kg, las composiciones de la presente descripción pueden proporcionar típicamente entre 0,016 mg/kg/día y 133,3 mg/kg/día del ingrediente activo. En una modalidad, la composición puede proporcionar entre 0,083 mg/kg/día y 83,3 mg/kg/día del ingrediente activo. En una modalidad, la c o m p o s ic ió n p u e d e p ro p o rc io n a r e n tre 0 ,166 m g /k g /d ía y 50 m g /k g /d ía d e l in g re d ie n te a c t iv o . En u n a m o d a lid a d , la d o s is d ia r ia d e la c o m p o s ic ió n p u e d e p ro p o rc io n a r e n tre 0 ,833 m g /k g /d ía y 41 ,6 m g /k g /d ía d e l in g re d ie n te a c t iv o . En u n a m o d a lid a d , la d o s is d ia r ia d e la c o m p o s ic ió n p u e d e e s ta r e n tre 1 ,66 m g /k g /d ía y 16 ,6 m g /k g /d ía d e l in g re d ie n te a c tiv o .

S u je to s

L a s c o m p o s ic io n e s d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n p u e d e n a d m in is tra rs e a un s u je to h u m a n o o n o h u m a n o . L o s e je m p lo s d e s u je to s n o h u m a n o s in c lu y e n a n im a le s d e c o m p a ñ ía ta le s c o m o g a to s , p e rro s , c o n e jo s , h á m s te re s , c o b a y o s , je rb o s , ra to n e s y ra ta s , y g a n a d o c o m o v a c a s , o v e ja s , c a b ra s , c e rd o s y c a b a llo s . En u n a m o d a lid a d , el s u je to e s un s u je to h u m a n o .

M é to d o d e fa b r ic a c ió n

L a fo rm u la c ió n p u e d e p re p a ra rs e m e d ia n te p ro c e d im ie n to s b ie n c o n o c id o s p o r lo s e x p e r to s e n la té c n ic a . C u a n d o se fo rm u la c o m o un líq u id o (p a r t ic u la rm e n te , a u n q u e n o e x c lu s iv a m e n te , p a ra l le n a r c á p s u la s , ta le s c o m o c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a ), e l líq u id o p u e d e s e r u n a s o lu c ió n , s u s p e n s ió n , e m u ls ió n o e s ta r e n o tra s fo rm a s líq u id a s . El fá rm a c o e n la fo rm u la c ió n líq u id a p u e d e d is o lv e rs e , e m u ls io n a rs e o s u s p e n d e rs e . L a fo rm u la c ió n d e re l le n o p u e d e re q u e r ir c a lo r p a ra d e r re t ir e l fá rm a c o o lo s e x c ip ie n te s p a ra fo rm a r un líq u id o c o n e l f in d e l le n a r la s c á p s u la s . La fo rm u la c ió n d e b e e x h ib ir e s ta b il id a d f ís ic a y q u ím ic a d u ra n te la fa b r ic a c ió n y d e s p u é s d e la e n c a p s u la c ió n e n las c á p s u la s .

E n u n a m o d a lid a d , la c o m p o s ic ió n s e p ro p o rc io n a c o m o un líq u id o , q u e s e u s a p a ra l le n a r c á p s u la s , e n p a r t ic u la r c á p s u la s d e g e la t in a d u ra o g e la t in a b la n d a .

U n a c á p s u la d e g e la t in a d u ra g e n e ra lm e n te s e fa b r ic a e n d o s p a rte s s u m e rg ie n d o a lf i le re s d e m e ta l e n u n a s o lu c ió n d e a g e n te g e lif ic a n te ( ta l c o m o g e la t in a ) . L a g e la t in a s e s e c a y s e re t ira d e lo s a lf ile re s . L a s c á p s u la s d e d o s p ie z a s s e s u m in is tra n c o m o u n id a d e s c e r ra d a s a l fa b r ic a n te fa rm a c é u tic o . A n te s d e l u so , la s d o s m ita d e s se s e p a ra n , la m ita d in fe r io r d e la c á p s u la s e lle n a c o n p o lv o , g rá n u lo s o un líq u id o . S e p re s io n a la m ita d in fe r io r d e la c á p s u la . El p o lv o , g rá n u lo s o líq u id o d e n tro d e la c á p s u la c o n t ie n e lo s in g re d ie n te s a c t iv o s y lo s e x c ip ie n te s . L o s e x c ip ie n te s en p o lv o p o d ría n in c lu ir a g lu t in a n te s , d e s in te g ra n te s , re lle n o s , d e s liz a n te s y c o n s e rv a n te s . L o s e x c ip ie n te s líq u id o s p o d ría n in c lu ir s o lv e n te s , s u r fa c ta n te s , a g e n te s d e s u s p e n s ió n , c o n s e rv a n te s y a n tio x id a n te s .

U n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a e s u n a fo rm a d e d o s if ic a c ió n o ra l p a ra m e d ic a m e n to s s im ila r a la s c á p s u la s . C o n s is te n e n u n a c u b ie r ta ( ta l c o m o u n a c u b ie r ta a b a s e d e g e la t in a ) q u e ro d e a un re l le n o líq u id o . L a s c u b ie r ta s de g e la t in a b la n d a s u e le n s e r u n a c o m b in a c ió n d e g e la t in a , a g u a , o p a c if ic a n te y un p la s t if ic a n te ta l c o m o g lic e ro l y /o s o rb ito l(e s ) . L a s c á p s u la s b la n d a s g e n e ra lm e n te s e p ro d u c e n e n un p ro c e s o c o n o c id o c o m o e n c a p s u la c ió n m e d ia n te e l u so d e l p ro c e s o d e e n c a p s u la c ió n co n tro q u e l ro ta t iv o . E l p ro c e s o d e e n c a p s u la c ió n s e h a d e s c r ito c o m o un p ro c e s o d e fo rm a / lle n a d o /s e lla d o . E n la m á q u in a s e fa b r ic a n d o s c in ta s p la n a s d e m a te r ia l d e c u b ie r ta y s e u n e n e n un c o n ju n to d o b le d e tro q u e le s ro ta t iv o s . L o s t ro q u e le s c o n t ie n e n h u e c o s d e l ta m a ñ o y la fo rm a d e s e a d o s , q u e c o r ta n la s c in ta s e n u n a fo rm a b id im e n s io n a l y fo rm a n un s e llo a lre d e d o r d e l e x te r io r . A l m is m o t ie m p o , u n a b o m b a s u m in is tra u n a d o s is p re c is a d e m a te r ia l d e re lle n o a t ra v é s d e u n a b o q u illa in c o rp o ra d a e n u n a c u ñ a d e Ile n a d o c u y a p u n ta s e e n c u e n tra e n tre la s d o s c in ta s e n tre d o s b o ls il lo s d e tro q u e l en e l p u n to d e c o rte . L a c u ñ a s e c a lie n ta p a ra fa c i l i ta r e l p ro c e s o d e s e lla d o . L a in y e c c ió n e n c u ñ a h a c e q u e la s d o s c in ta s p la n a s s e e x p a n d a n en la s c a v id a d e s d e la m a tr iz , d a n d o lu g a r a l p ro d u c to f in a l t r id im e n s io n a l. D e s p u é s d e la e n c a p s u la c ió n , la s c á p s u la s b la n d a s s e s e c a n d u ra n te d o s d ía s o d o s s e m a n a s , en d e p e n d e n c ia d e l p ro d u c to .

U s o s m é d ic o s y m é to d o s d e t ra ta m ie n to

L o s p re s e n te s in v e n to re s h a n e n c o n tra d o p o r p r im e ra v e z q u e lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), ( I ') y ( I I) p u e d e n u s a rs e d e a c u e rd o c o n la p re s e n te d e s c r ip c ió n p a ra t r a ta r a n g io e d e m a h e re d ita r io y a n g io e d e m a a d q u ir id o (A A E ) a s í c o m o ta m b ié n o tra s a fe c c io n e s . C o n re s p e c to a e s to , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), ( I ') y ( II) s e a d m in is tra n p re fe re n te m e n te e n fo rm a d e la s c o m p o s ic io n e s o ra le s d e s c r ita s e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n . S in e m b a rg o , e n e s te a s p e c to d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n , e l u so d e lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la ( I) e s d e a p lic a b il id a d g e n e ra l y n o e s tá re s tr in g id o a la s c o m p o s ic io n e s o ra le s d e s c r ita s en la p re s e n te d e s c r ip c ió n : p o r lo ta n to , lo s c o m p u e s to s p u e d e n d o s if ic a rs e d e c u a lq u ie r m a n e ra c o n o c id a p o r lo s e x p e r to s e n la té c n ic a , in c lu id a la v ía o ra l ( ta l c o m o p o r v ía s u b lin g u a l o t ra n s b u c a l) , p a re n te ra l ( ta l c o m o p o r v ía s u b c u tá n e a , in tra a d ip o s a , in tra a r t ic u la r , in tra m u s c u la r , in tra te c a l, in tra p e r ito n e a l, in tra v e n o s a o in tra a r te r ia l) , tra n s d é rm ic a , re c ta l, in tra n a s a l, lip o s o m a l, p o r in h a la c ió n , v a g in a l, in t ra o c u la r o p o r s u m in is tra r lo c a l (p o r e je m p lo p o r c a té te r o e n d o p ró te s is v a s c u la r ) .

L a s fo rm u la c io n e s o ra le s t íp ic a s in c lu y e n c o m p r im id o s , c á p s u la s , p o lv o s , s o lu c io n e s , e lix ire s , ja ra b e s , g e le s . L a s fo rm u la c io n e s p a re n te ra le s t íp ic a s in c lu y e n in y e c c io n e s e in fu s io n e s . L a s fo rm u la c io n e s d e in h a la c ió n típ ic a s in c lu y e n a e ro s o le s n a s a le s y n e b u liz a d o re s . L a s fo rm u la c io n e s in tra o c u la re s t íp ic a s in c lu y e n c o lir io s y u n g ü e n to s . L a s fo rm u la c io n e s re c ta le s t íp ic a s in c lu y e n s u p o s ito r io s . L o s e je m p lo s d e ta le s m é to d o s d e a d m in is tra c ió n y los e x c ip ie n te s a d e c u a d o s p a ra c a d a u n o d e e s to s m o d o s d e a d m in is tra c ió n s o n b ie n c o n o c id o s p o r lo s e x p e r to s e n la té c n ic a .

E n u n a m o d a lid a d , e l a n g io e d e m a h e re d ita r io e s a n g io e d e m a h e re d ita r io t ip o I. E n o tra m o d a lid a d , e l a n g io e d e m a h e re d ita r io e s a n g io e d e m a h e re d ita r io t ip o II. E n o tra m o d a lid a d , e l a n g io e d e m a h e re d ita r io e s a n g io e d e m a h e re d ita r io t ip o III.

E l a n g io e d e m a a d q u ir id o (A A E ) (C a ld w e ll J R , y o tro s . C lin Im m u n o l Im m u n o p a th o l. 1972 ;1 :39 -52 ) s e c a ra c te r iz a d e v a r ia s m a n e ra s , in c lu id a la d e f ic ie n c ia a d q u ir id a d e l in h ib id o r d e C1 (C 1 -IN H ), la h ip e ra c t iv a c ió n d e la v ía c lá s ic a d e l c o m p le m e n to h u m a n o y lo s s ín to m a s d e a n g io e d e m a m e d ia d o s p o r la b ra d ic in in a lib e ra d a p o r la a c t iv a c ió n in a p ro p ia d a d e l s is te m a d e q u in in a d e c o n ta c to . E l A A E p u e d e p re s e n ta rs e e n d o s fo rm a s , A A E d e t ip o 1 (q u e n o rm a lm e n te s e a s o c ia c o n o tra e n fe rm e d a d ) y A A E d e t ip o II, q u e n o rm a lm e n te s e a s o c ia c o n u n a e n fe rm e d a d a u to in m u n ita r ia . E l A A E p u e d e s e r c a u s a d o p o r u n a s e r ie d e fa c to re s , q u e in c lu y e n , p e ro s in lim ita rs e a, e n fe rm e d a d e s a u to in m u n ita r ia s (o, p o r e je m p lo , la p ro d u c c ió n d e a n t ic u e rp o s a n t i-C 1 IN H ) o p o r u n a m u ta c ió n a d q u ir id a en C 1 IN H . A d e m á s , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), ( I ') y ( I I) p u e d e n u s a rs e p a ra t r a ta r lo s e fe c to s s e c u n d a r io s d e lo s t ra ta m ie n to s c o n in h ib id o re s d e la e n z im a c o n v e r t id o ra d e a n g io te n s in a (A C E ). L o s in h ib id o re s de la A C E b lo q u e a n la p r in c ip a l v ía d e d e s c o m p o s ic ió n d e la b ra d ic in in a . L a in h ib ic ió n d e la fo rm a c ió n d e c a lic re ín a m e d ia n te e l u s o d e lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), ( I ') y ( II) re d u c e la fo rm a c ió n d e b ra d ic in in a .

A d e m á s d e l u s o a n te r io r , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I') ta m b ié n p u e d e n u s a rs e e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n p a ra t r a ta r e n fe rm e d a d e s d is t in ta s d e l H A E . P o r e je m p lo , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la ( I ') p u e d e n u s a rs e p a ra t r a ta r c u a lq u ie r e n fe rm e d a d o a fe c c ió n e n la q u e la c a lic re ín a (e s p e c ia lm e n te la c a lic re ín a p la s m á tic a ) c o n tr ib u y a a la p a to lo g ía o s in to m a to lo g ía d e l e s ta d o p a to ló g ic o . E n e s te a s p e c to d e la p re s e n te d e s c r ip c ió n , e l u s o d e los c o m p u e s to s d e fó rm u la ( I ') e s d e a p lic a b il id a d g e n e ra l y n o e s tá re s tr in g id o a la s c o m p o s ic io n e s o ra le s d e s c r ita s en la p re s e n te d e s c r ip c ió n . P o r lo ta n to , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la ( I ') p u e d e n u s a rs e e n e l t ra ta m ie n to d e u n a e n fe rm e d a d o a fe c c ió n tra ta b le a t ra v é s d e l m e c a n is m o d e in h ib ic ió n d e la c a lic re ín a (e s p e c ia lm e n te la c a lic re ín a p la s m á tic a ) .

E n p a rt ic u la r , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la (I') p u e d e n u s a rs e p a ra in h ib ir la c o a g u la c ió n d e la s a n g re (p a r t ic u la rm e n te m e d ia n te la in h ib ic ió n d e l fa c to r V IIa s in in h ib ir d ire c ta m e n te la t ro m b in a ) . P o r lo ta n to , lo s c o m p u e s to s p u e d e n u s a rs e p a ra p re v e n ir c o á g u lo s s a n g u ín e o s in tra v a s c u la re s o p a ra tra ta m ie n to a n t ic o a g u la n te . L o s e je m p lo s de s itu a c io n e s c lín ic a s e n la s q u e la te ra p ia a n t ic o a g u la n te s e r ía b e n e f ic io s a s o n b ie n c o n o c id o s e in c lu y e n c iru g ía (ta l c o m o c iru g ía d e re e m p la z o to ta l d e c a d e ra , a n g io p la s t ia c o ro n a r ia t ra n s lu m in a l y t ra ta m ie n to p a ra in fa r to d e m io c a rd io o a n g in a c re s c e n d o ) .

M é to d o s

M é to d o X R P D

1. M o d o d e t r a n s m is ió n X R P D

El p a tró n d e d if ra c c ió n d e ra y o s X d e p o lv o s e re c o g ió c o n un d if ra c tó m e tro P A N a ly t ic a l X 'P e r t P R O M P D m e d ia n te e l u s o d e un h a z in c id e n te d e ra d ia c ió n d e C u p ro d u c id o m e d ia n te e l u s o d e u n a fu e n te O p t ix d e fo c o la rg o y f in o . S e u s ó un e s p e jo d e m ú lt ip le s c a p a s g ra d u a d o e líp t ic a m e n te p a ra e n fo c a r la ra d ia c ió n d e ra y o s X C u K a a t ra v é s d e la m u e s tra y h a c ia e l d e te c to r . A n te s d e l a n á lis is , s e a n a liz a un e s p é c im e n d e s il ic io (N IS T S R M 640 d ) p a ra v e r i f ic a r q u e la p o s ic ió n o b s e rv a d a d e l p ic o S i (111 ) c o in c id a c o n la p o s ic ió n c e r t if ic a d a p o r N IS T . U n e s p é c im e n d e la m u e s tra , d e s p u é s d e s e r p u lv e r iz a d o c o n un m o r te ro , s e in te rc a ló e n tre p e líc u la s d e 3 p m d e e s p e s o r y s e a n a liz ó en g e o m e tr ía d e t ra n s m is ió n . S e u s a ro n un to p e d e h a z , u n a e x te n s ió n c o r ta a n t id is p e rs ió n y un b o rd e d e c u c h illo a n t id is p e rs ió n p a ra m in im iz a r e l fo n d o g e n e ra d o p o r e l a ire . S e u s a ro n re n d ija s d e S o lle r p a ra lo s h a c e s in c id e n te s y d if ra c ta d o s p a ra m in im iz a r e l e n s a n c h a m ie n to d e la d iv e rg e n c ia a x ia l. L o s p a tro n e s d e d if ra c c ió n se re c o g ie ro n m e d ia n te e l u s o d e un d e te c to r s e n s ib le a la p o s ic ió n d e b a rr id o (X 'C e le ra to r ) u b ic a d o a 240 m m d e l e s p é c im e n y e l s o f tw a re D a ta C o lle c to r v . 2.2 b . L o s p a rá m e tro s d e a d q u is ic ió n d e d a to s p a ra c a d a p a tró n s e m u e s tra n a rr ib a d e la im a g e n e n la s e c c ió n D a to s d e e s te in fo rm e , in c lu id a la re n d ija d e d iv e rg e n c ia (D S ) a n te s d e l e s p e jo y la re n d ija a n t id is p e rs ió n (S S ) d e l h a z in c id e n te .

2. M o d o d e re f le x ió n X R P D

L o s p a tro n e s d e X R P D s e re c o g ie ro n c o n un d if ra c tó m e tro P A N a ly t ic a l X 'P e r t P R O M P D m e d ia n te e l u s o d e un h a z in c id e n te d e ra d ia c ió n C u K a p ro d u c id o m e d ia n te e l u s o d e u n a fu e n te d e e n fo q u e la rg o y f in o y un f i lt ro d e n íq u e l. El d if ra c tó m e tro s e c o n f ig u ró m e d ia n te e l u so d e la g e o m e tr ía s im é tr ic a d e B ra g g -B re n ta n o . A n te s d e l a n á lis is , se a n a liz ó un e s p é c im e n d e s il ic io (N IS T S R M 640 d ) p a ra v e r i f ic a r q u e la p o s ic ió n o b s e rv a d a d e l p ic o S i 111 e s c o n s is te n te c o n la p o s ic ió n c e r t if ic a d a p o r N IS T . S e p re p a ró un e s p é c im e n d e la m u e s tra c o m o u n a f in a c a p a c ir c u la r c e n tra d a s o b re un s u s tra to d e s il ic io d e fo n d o c e ro . S e u s a ro n re n d ija s a n t id is p e rs ió n (S S ) p a ra m in im iz a r e l fo n d o g e n e ra d o p o r e l a ire . S e u s a ro n re n d ija s d e S o lle r p a ra lo s h a c e s in c id e n te s y d if ra c ta d o s p a ra m in im iz a r e l e n s a n c h a m ie n to d e la d iv e rg e n c ia a x ia l. L o s p a tro n e s d e d if ra c c ió n s e re c o g ie ro n m e d ia n te e l u so d e un d e te c to r s e n s ib le a la p o s ic ió n d e b a rr id o (X 'C e le ra to r ) u b ic a d o a 240 m m d e la m u e s tra y e l s o f tw a re D a ta C o lle c to r v . 2.2 b .

M é to d o d e c a lo r im e tr ía d ife re n c ia l d e b a rr id o (D S C )

L o s a n á lis is d e D S C s e re a liz a ro n m e d ia n te e l u s o d e un c a lo r ím e tro d ife re n c ia l d e b a rr id o T A In s tru m e n ts 2920. La c a lib ra c ió n d e la te m p e ra tu ra s e re a liz ó m e d ia n te e l u s o d e m e ta l in d io ra s tre a b le p o r N IS T . L a m u e s tra s e u b ic ó en u n a b a n d e ja d e D S C d e a lu m in io , se c u b r ió co n u n a ta p a y se re g is tró e l p e s o c o n p re c is ió n . E n e l la d o d e re fe re n c ia d e la c e ld a s e u b ic ó u n a b a n d e ja d e a lu m in io p e s a d a , s e lla d a h e rm é t ic a m e n te a T -c e ro c o n o r if ic io d e p a s a d o r m a n u a l (T 0 C H S M P ) y s e c o n f ig u ró c o m o b a n d e ja d e m u e s tra . E l m é to d o d e b a rr id o u s a d o p a ra la F o rm a A fu e d e -30 °C a 275 °C a u n a v e lo c id a d d e 10 °C p o r m in u to . E l m é to d o d e b a rr id o u s a d o p a ra la F o rm a C fu e d e -30 °C a 250 °C a u n a v e lo c id a d d e 10 °C p o r m in u to .

M é to d o d e a n á lis is te rm o g ra v im é tr ic o (T G )

E l a n á lis is d e T G s e re a liz ó m e d ia n te e l u s o d e un a n a liz a d o r te rm o g ra v im é tr ic o T A In s tru m e n ts 2950. L a c a lib ra c ió n d e te m p e ra tu ra se re a liz ó m e d ia n te e l u so d e n íq u e l y A lu m e l™ . C a d a m u e s tra s e u b ic ó en u n a b a n d e ja d e a lu m in io y se in s e r tó e n e l h o rn o d e T G . E l h o rn o s e c a le n tó c o n u n a p u rg a d e n itró g e n o . L o s p a rá m e tro s d e a d q u is ic ió n de d a to s p a ra la F o rm a A fu e ro n un in te rv a lo d e te m p e ra tu ra d e 0 °C a 250 °C a u n a v e lo c id a d d e 10 °C p o r m in u to . L o s p a rá m e tro s d e a d q u is ic ió n d e d a to s p a ra la F o rm a C fu e ro n un in te rv a lo d e te m p e ra tu ra d e 25 °C a 350 °C a u n a v e lo c id a d d e 10 °C p o r m in u to .

E je m p lo s

E je m p lo 1 - S ín te s is d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il- fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l- fe n i l ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í l ic o

L a s ín te s is d e l c o m p u e s to a n te r io r y d e lo s in te rm e d ia r io s s e d e s c r ib e a c o n tin u a c ió n . E n e s ta s e c c ió n , s e u s a n las s ig u ie n te s a b re v ia tu ra s :

L a s ín te s is d e l m a te r ia l d e p a rt id a , e l á c id o (4 -(b e n c ilo x i) -2 - fo rm il-5 -m e to x ife n i l)b o ró n ic o (1 f) s e d e s c r ib e e n e l E s q u e m a 1.

P re p a ra c ió n d e 6 -b ro m o b e n z o [d ] [1 ,3 ]d io x o l-5 -c a rb a ld e h íd o (1 b )

A u n a m e z c la d e p ip e ro n a l (1 a ) (498 g, 3 ,32 m o l) e n á c id o a c é t ic o g la c ia l (1000 m l) se le a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e b ro m o (200 m l, 3 ,89 m o l) e n á c id o a c é t ic o g la c ia l (500 m l) d u ra n te un p e r ío d o d e 30 m in y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 24 h. La m e z c la d e re a c c ió n s e v e r t ió en a g u a (2000 m l) y el s ó lid o q u e s e s e p a ró s e re c o g ió m e d ia n te f i lt r a c ió n . El s ó lid o se d is o lv ió e n e ta n o l h ir v ie n d o (4000 m l) y s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te . El s ó lid o o b te n id o a l e n fr ia r se re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n p a ra p ro p o rc io n a r 6 -b ro m o b e n z o [d ] [1 ,3 ]d io x o l-5 -c a rb a ld e h íd o (1 b ) (365 g, 48 % ) c o m o u n s ó lid o b la n c o , p f 126 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d e ): 5 10 ,06 (s, 1 H ), 7 ,42 (s ,1 H ), 7 ,29 (s, 1 H ), 6 ,20 (d, J = 12 ,3 , 2 H ); IR (K B r) 3434 , 2866 , 1673 ,1489 , 1413 ,1259 , 1112 , 1031 , 925 c m -'; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C sH 5B rO 3, 0 ,25 H 2 O : C, 41 ,15 ; H, 2 ,37 ; E n c o n tra d o : C , 41 ,07 ; H, 2 ,11.

P re p a ra c ió n d e 2 -b ro m o -5 -h id ro x i-4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1c )

U n a s o lu c ió n d e te rc -b u tó x id o d e p o ta s io (397 g, 3 ,36 m o l) e n D M S O (1 ,5 l) s e c a le n tó a 50 °C d u ra n te 30 m in . S e le a ñ a d ió m e ta n o l (1 ,5 l) y s e c o n t in u ó c a le n ta n d o a 50 °C d u ra n te 30 m in a d ic io n a le s . A la m e z c la d e re a c c ió n c a lie n te s e le a ñ a d ió 6 -b ro m o -b e n z o [d ] [1 ,3 ]d io x o l-5 -c a rb a ld e h íd o (1 b ) (350 g, 1 ,53 m o l) y se c o n t in u ó c a le n ta n d o a 50 °C d u ra n te 30 m in . La m e z c la d e re a c c ió n se e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se in a c t iv ó c o n a g u a (2 ,3 l) e h id ró x id o d e s o d io (61 ,2 g, 1 ,53 m o l). L a m e z c la d e re a c c ió n se la v ó c o n é te r (2 x 1 ,5 l), s e a c id if ic ó a pH 2 m e d ia n te e l u s o d e H C l c o n c . y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo (4 * 1 l). L a s c a p a s d e a c e ta to d e e t ilo s e c o m b in a ro n y c o n c e n tra ro n a l v a c ío h a s ta la s e q u e d a d . El re s id u o o b te n id o se t ra tó c o n a g u a (1 ,5 l) y a c e ta to d e e t ilo (1 l). El s ó lid o o b te n id o se re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n p a ra p ro p o rc io n a r 2 -b ro m o -5 -h id ro x i-4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 c ) (97 g , 27 ,5 % c o m o p r im e ra c o s e c h a ) . L a s c a p a s d e l f i l t r a d o s e s e p a ra ro n y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo c o n e til a c e ta to (200 m l). L a s c a p a s d e a c e ta to d e e t ilo s e c o m b in a ro n y se s e c a ro n s o b re M g S O 4 y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío h a s ta s e q u e d a d p a ra p ro p o rc io n a r 2 -b ro m o -5 -h id ro x i-4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 c ) (192 g, 54 ,4 % , s e g u n d a c o s e c h a ) c o m o u n s ó lid o n a ra n ja , p f 108 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d e ): 5 10 ,00 (s, 1H ), 9 ,92 (s ,1 H ), 7 ,27 (s, 1 H ), 7 ,26 (s, 1H ), 3 ,93 (s, 3 H ); IR (K B r) 3477 , 2967 , 291 7 , 2837 , 2767 , 2740 , 1657 , 1595 , 1428 , 1270 , 1210 , 1164 , 1022 c m -'; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 8 H 7 B rO 3.H 2O : C , 38 ,58 ; H, 3 ,64 : E n c o n tra d o : C , 38 ,60 ; H, 3 ,60.

P re p a ra c ió n d e 5 -(b e n c ilo x i) -2 -b ro m o -4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 d )

A u n a s o lu c ió n d e 2 -b ro m o -5 -h id ro x i-4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 c ) (120 g, 520 m m o l) e n D M F (1000 m l) s e le a ñ a d ió c a rb o n a to d e p o ta s io (79 g, 572 m m o l) y b ro m u ro d e b e n c ilo (68 m l, 572 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e y s e in a c t iv ó c o n a g u a (3000 m l). E l s ó lid o o b te n id o s e re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n , s e la v ó c o n é te r y s e s e c ó a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r 5 -(b e n c ilo x i) -2 -b ro m o -4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 d ) (113 ,19 g, 67 ,9 % ) c o m o un s ó lid o b la n c o , p f 144 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d 6 ): 5 10 ,06 (s, 1 H ), 7 ,47 -7 ,34 (m , 7 H ), 5 ,17 (s, 2 H ), 3 ,92 (s, 3 H ); IR (K B r) 2898 , 2851 , 1673 , 1592 , 1502 , 1437 , 1402 , 1264 , 1210 , 1158 , 1017 , 754 c m _1; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C ^ H 13B rO 3 : C , 56 ,10 ; H, 4 ,08 ; E n c o n tra d o : C , 55 ,44 ; H, 4 ,08.

P re p a ra c ió n d e 1 -(b e n c ilo x i) -4 -b ro m o -5 -(d ie to x im e t i l) -2 -m e to x ib e n c e n o (1 e )

A u n a s o lu c ió n d e 5 -(b e n c ilo x i) -2 -b ro m o -4 -m e to x ib e n z a ld e h íd o (1 d ) (100 g, 311 m m o l) e n e ta n o l (1500 m l) s e a ñ a d ió o r to fo rm ia to d e tr ie t i lo (103 m l, 622 m m o l) , n itra to d e a m o n io (7 ,5 g, 93 ,3 m m o l) y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e . La m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n é te r (1200 m l) y s e a g itó d u ra n te 15 m in a n te s d e la f i lt ra c ió n . E l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío h a s ta s e q u e d a d p a ra d a r 1 -(b e n c ilo x i) -4 -b ro m o -5 -(d ie to x im e t i l) -2 -m e to x ib e n c e n o (1 e ) (134 g ) c o m o un ja ra b e m a rró n ; El p ro d u c to s e u s ó e n la e ta p a s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d e ) 5 7 ,45 - 7 ,37 (m , 4 H ), 7 ,36 - 7 ,33 (m , 1H ), 7 ,17 - 7 ,14 (m , 1 H ), 7 ,10 (s , 1H ), 5 ,10 (s, 2 H ) , 3 ,80 (s , 3 H ), 3 ,58 - 3 ,33 (m , 5 H ), 1 ,13 - 1 ,07 (m , 6 H ) ; IR (K B r) 2974 , 2879 , 1601 , 1503 , 1377 , 1260 , 1163 , 1060 c m -1; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C19H23BrO₄: C , 57 ,73 ; H, 5 ,86 ; E n c o n tra d o : C , 57 ,21 ; H , 5 ,94.

P re p a ra c ió n d e á c id o (4 -(b e n c ilo x i) -2 - fo rm il-5 -m e to x ife n i l)b o ró n ic o (1 f)

A u n a s o lu c ió n d e 1 -(b e n c ilo x i) -4 -b ro m o -5 -(d ie to x im e t i l) -2 -m e to x ib e n c e n o (1 e ) (120 g, 300 m m o l) en é te r s e c o (1000 m l) a -78 °C se le a ñ a d ió n -b u til lit io (s o lu c ió n 1 ,6 M e n h e x a n o s , 244 m l, 390 m m o l) d u ra n te un p e río d o d e 30 m in y s e s ig u ió a g ita n d o a -78 °C d u ra n te 30 m in . A e s ta s o lu c ió n s e le a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e tr i-n -b u t ilb o ra to (110 m l, 405 m m o l) e n é te r s e c o (300 m l) a -78 °C d u ra n te u n p e río d o d e 30 m in . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a d ic io n a lm e n te d u ra n te 2 h a -78 °C y s e c a le n tó a 0 0C . La m e z c la d e re a c c ió n se in a c tiv ó c o n H C l 3 N (300 m l) a 0 °C y s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e ra tu ra a m b ie n te , e l s ó lid o o b te n id o s e re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n , se la v ó c o n a g u a (250 m l), s e s e c ó a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r á c id o (4 -(b e n c ilo x i) -2 - fo rm il-5 -m e to x ife n il)b o ró n ic o (1 f) (30 ,85 g, 37 ,6 % c o m o un s ó lid o b la n c o . L a c a p a o rg á n ic a d e l f i l t ra d o a n te r io r se e x tra jo c o n N a O H 1 ,5 N (3 x 200 m l). L o s e x tra c to s b á s ic o s c o m b in a d o s s e a c id if ic a ro n c o n H C l c o n c . (p H d e a p ro x im a d a m e n te 4 ). E l s ó lid o o b te n id o s e re c o g ió m e d ia n te f ilt ra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r u n a s e g u n d a c o s e c h a d e á c id o (4 -(b e n c ilo x i) -2 - fo rm il-5 -m e to x ife n i l)b o ró n ic o (1 f) (22 ,3 g, 26 % ) c o m o un s ó lid o n a ra n ja c la ro p f 158 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O - tá ) 5 10 ,08 (s , 1H ), 7 ,52 (s , 1H ), 7 ,48 - 7 ,33 (m , 5 H ), 7 ,24 (s, 1H ), 5 ,18 (s, 2 H ), 3 ,89 (s, 3 H ); 1H N M R (300 M H z , D M S O -d 6/D 2O ) 5 10 ,06 (s, 1H ), 7 ,52 (s, 1H ), 7 ,49 - 7 ,32 (m , 5 H ), 7 ,23 (s, 1H ), 5 ,18 (s, 2 H ), 3 ,89 (s , 3 H ); M S (E S ) 309 ,1 (M N a ) ; IR (K B r) 3335 , 2937 , 1647 , 1545 , 1388 , 1348 , 1268 , 1146 , 1095 c m -1; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 15H 15B O 5 , 0 ,25 H 2 O : C , 62 ,00 ; H , 5 ,38 ; E n c o n tra d o : C , 61 ,77 ; H, 5 ,19.

S ín te s is d e m e t il-6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -( t r i f lu o ro m e t i ls u lfo n ilo x i) -p ic o lin a to

La s ín te s is d e l in te rm e d ia r io 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -( t r i f lu o ro m e t i ls u lfo n i lo x i)p ic o lin a to d e m e tilo (2 h ) se d e s c r ib e e n e l E s q u e m a 2.

Esquema 2

Preparación de 2-bromo-3-hidroxi-6-metilpiridina (2b)

A una solución de 3-hidroxi-6-metilpiridina (2a) (3000 g, 27,5 mol) en piridina (24 l) enfriada a 150C se añadió una solución de bromo (4,83 kg, 1,55 l, 30,2 mol) en piridina (3 l) durante un período de 50 min manteniendo la temperatura interna entre 20 a 250C. Después de agitar durante 19 h a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con agua. El sólido separado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2-bromo-3-hidroxi-6-metilpiridina (2b) (3502 g, 67,7 %) como un sólido marrón claro que se usó como tal sin purificación adicional; 1H NMR (300 MHz, DM^sO-^cÍ6) 510,43 (s, 1H), 7,18 (d, ^J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, ^J = 8,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H); MS (ES+) 188,35, 186,36 (M+1).

Preparación de 2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina (2c)

Una mezcla de 2-bromo-3-hidroxi-6-metilpiridina (2b) (3000 g, 15,96 mol), carbonato de potasio anhidro (3308 g, 23,94 mol) y yodometano (2,491 kg, 1,09 l, 17,556 mol) en 30 l de acetona se calentó a 400C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La evaporación del solvente seguida de cromatografía en gel de sílice (Hexano: acetato de etilo = 7:3) proporcionó el compuesto deseado, 2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina (2c) que se usó como tal para la siguiente etapa; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^cÍ6) 5 7,42 (dd, ^J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 3,84 (d, ^J= 1,6 Hz, 3H), 2,37 (d, ^J= 1,7 Hz, 3H).

P re p a ra c ió n d e á c id o 6 -b ro m o -5 -m e to x i-2 -p ir id in a c a rb o x í l ic o (2 d )

A u n a s o lu c ió n d e 2 -b ro m o -3 -m e to x i-6 -m e t i lp ir id in a (2 c ) (310 g, 1 ,53 m o l) e n 6000 m l d e a g u a a 60 °C se le a ñ a d ió K M n O 4 (725 g , 4 ,59 m o l) en p e q u e ñ a s p o rc io n e s d u ra n te un p e río d o d e 90 m in c o n a g ita c ió n m e c á n ic a v ig o ro s a . D io c o m o re s u lta d o u n a s o lu c ió n d e c o lo r p ú rp u ra o s c u ro . E s ta s o lu c ió n se m a n tu v o a 90 °C d u ra n te 3 h m á s y s e f i lt ró a tra v é s d e C e lite m ie n tra s a ú n e s ta b a c a lie n te p a ra d a r un f i lt ra d o in c o lo ro . D e s p u é s d e e n fr ia r , la s o lu c ió n a c u o s a se a c id if ic ó a pH 1-2 m e d ia n te la a d ic ió n d e H C l 6 N . E l s ó lid o b la n c o o b te n id o s e re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n p a ra d a r en e l s e c a d o á c id o 6 -b ro m o -5 -m e to x i-2 -p ir id in a c a rb o x í l ic o (2 d ) (302 g, 85 % ) d e p ro d u c to , q u e s e u s ó c o m o ta l e n la s ig u ie n te re a c c ió n s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. S e o b tu v o u n a m u e s tra a n a lí t ic a p o r re c r is ta liz a c ió n e n m e ta n o l p a ra d a r á c id o 6 -b ro m o -5 -m e to x i-2 -p ir id in c a rb o x í l ic o ; 1H N M R (300 M H z , DM SO-CÍ6) 5 7 ,40 - 7 ,28 (m , 1H ), 7 ,17 (d, J = 8 ,3 H z, 1 H ), 3 ,83 (d , J = 1 ,7 H z, 3 H ).

P re p a ra c ió n d e 6 -b ro m o -N -(c ic lo p ro p ilm e t i l) -5 -m e to x ip ic o lin a m id a (2 e )

A u n a s o lu c ió n d e á c id o 6 -b ro m o -5 -m e to x i-2 -p ir id in c a rb o x í l ic o (2 d ) (12 g, 52 m o l) e n p ir id in a (70 m l) s e le a ñ a d ió E D C I (11 ,5 g , 59 m m o l) y c ic lo p ro p ilm e t ila m in a (3 ,6 g, 52 m m o l) . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e y a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró a l v a c ío . La m e z c la d e re a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a (100 m l) y a c e ta to d e e t ilo (100 m l). La c a p a o rg á n ic a s e s e p a ró y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo (2 x 100 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e la v a ro n c o n a g u a (2 x 50 m l), s a lm u e ra (500 m l), s e s e c a ro n s o b re s u lfa to d e m a g n e s io , s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r 10 ,43 g d e p ro d u c to b ru to . E l p ro d u c to b ru to s e c o n v ir t ió e n u n a s u s p e n s ió n (g e l d e s í lic e 20 g ) y s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í l ic e 230 g, q u e e lu y e c o n a c e ta to d e e t ilo a l 0 -100 % en h e x a n o ) p a ra p ro d u c ir e l c o m p u e s to 6 -b ro m o -N -(c ic lo p ro p ilm e t i l) -5 -m e to x ip ic o lin a m id a (2 e ) (8 ,02 g, 54 % ) c o m o un s ó lid o b la n q u e c in o , p f 67 -70 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -c fe ) 5 8 ,51 (t, J = 5 ,8 , 1 H ), 8 ,02 (d , J= 8 ,4 , 1 H ), 7 ,65 (d , J = 8 ,5 , 1 H ), 3 ,96 (s , 3 H ), 3 ,14 (t, J = 6 ,5 , 2 H ), 1 ,11 - 0 ,99 (m , 1 H ), 0 ,47 - 0 ,36 (m , 2 H ) , 0 ,27 - 0 ,20 (m , 2 H ); M S (E S ) 307 ,0 , 309 ,0 (100 % M N a )

P re p a ra c ió n d e 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -m e to x ip ic o lin a to d e m e t ilo (2 f)

A u n a s o lu c ió n d e 6 -b ro m o -N -(c ic lo p ro p ilm e t i l) -5 -m e to x ip ic o lin a m id a (2 e ) (7 ,5 g, 27 ,6 m o l) en m e ta n o l (300 m l) en u n a b o m b a d e a c e ro in o x id a b le d e 2 l s e le a ñ a d ió P d (O A c )₂(750 m g ), 1 ,1 -b is (d ife n i lfo s f in o ) - fe r ro c e n o (750 m g ) y t r ie t i la m in a (3 ,9 m l, 27 ,6 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n se p u rg ó a l v a c ío y s e c a rg ó c o n g a s C O a 150 p s i. La m e z c la d e re a c c ió n se c a le n tó c o n a g ita c ió n a 150 °C d u ra n te to d a la n o c h e y s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te . El c a ta l iz a d o r s e f ilt ró a tra v é s d e u n a c a p a d e c e lite y s e c o n c e n tró h a s ta s e q u e d a d p a ra p ro p o rc io n a r un p ro d u c to b ru to . E l p ro d u c to b ru to se p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra fía e n c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , 150 g, q u e e lu y e c o n a c e ta to d e e t ilo a l 0 % , 5 % , 10 % , 20 % , 30 % , 50 % /h e x a n o s (250 m l c a d a u n o ) c o m o e lu y e n te s p a ra d a r 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -3 -m e to x ip ic o lin a to d e m e tilo (2 f) (6 ,29 g, 86 ,1 % ) c o m o un s ó lid o d e c o lo r s a lm ó n , p f 107 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O d ) 5 8 ,28 (t, J= 6 ,0 , 1H ), 7 ,91 (d, J = 8 ,8 , 1 H ), 7 ,55 (d, J = 8 ,8 , 1 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,64 (s, 3 H ), 2 ,90 (t, J = 6 ,5 , 2 H ), 0 ,89 - 0 ,68 (m , 1 H ), 0 ,26 - 0 ,09 (m , 2 H ) , 0 ,08 - 0 ,00 (m , 2 H ); M S (E S ) 287 ,1 (M N a ) ; IR (K B r) 3316 , 2921 , 1730 , 1659 , 1534 , 1472 , 1432 , 1315 , 1272 , 1228 , 1189 , 1099 , 1003 , 929 , 846 , 680 c m -1; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 13H 16N 2O 4 : C , 59 ,08 ; H , 6 ,10 ; N, 10 ,60 ; E n c o n tra d o : C , 58 ,70 ; H, 5 ,97 ; N , 10 ,23.

P re p a ra c ió n d e á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o (2 g )

M é to d o d e c lo ru ro d e a lu m in io :

A u n a s o lu c ió n d e 6 -( c id o p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) - 3 -m e to x ip ic o lin a to d e m e tilo (2 f) (0 ,16 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (840 m l) s e le a ñ a d ió A ÍC Í3 (193 g, 1 ,5 m o l). L a m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 12 h b a jo n itró g e n o . D e s p u é s d e a ñ a d ir le n ta m e n te ~ 2 l d e H C l 1 N, se s e p a ró la c a p a o rg á n ic a . L a c a p a a c u o s a s e v o lv ió a e x t ra e r v a r ia s v e c e s c o n a c e ta to d e e t ilo /D M E . L a c a p a o rg á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e ra , s e s e c ó (M g S O 4 ), y se e v a p o ró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o b ru to . A u n a s o lu c ió n de á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o s e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e c lo ru ro d e a c e t ilo (110 m l) en m e ta n o l (1,1 l). L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e c o n c e n tró h a s ta s e q u e d a d a l v a c ío . D e s p u é s d e c o e v a p o ra r u n a v e z c o n m e ta n o l, e l c o m p u e s to s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , 500 g, e lu id o co n c lo ro fo rm o y m e ta n o l a l 3 % e n c lo ro fo rm o ) p a ra p ro p o rc io n a r á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o (2g ).

M é to d o d e tr ib ro m u ro d e b o ro :

A u n a s o lu c ió n e n a g ita c ió n d e 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -e to x ip ic o lin a to d e m e t ilo (2 f) (58 ,0 g, 208 m m o l) se a ñ a d ió B B r3 (79 m l, 834 m m o l) e n C H 2C l2 (1 ,3 l) a 0 -5 0C. L a m e z c la d e re a c c ió n se d e jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e a g itó d u ra n te 18 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e e v a p o ró h a s ta s e q u e d a d y s e a ñ a d ió m e ta n o l a n h id ro (1 l) a l re s id u o s ó lid o d e c o lo r a m a r il le n to c la ro . S e re c o g ió e l s ó lid o in s o lu b le m e d ia n te f i lt ra c ió n (36 g). E l lic o r m a d re s e e v a p o ró y s e c o e v a p o ró c o n M e O H (2 * 200 m l). E l s ó lid o in s o lu b le (36 g ) s e tra tó c o n M e O H (500 m l) y c lo ru ro d e a c e t ilo (50 m l) y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 18 h (e n e s te p u n to , la m e z c la d e re a c c ió n e ra tra n s p a re n te ) . L a m e z c la s e e v a p o ró h a s ta s e q u e d a d y se d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E tO A c . E l s ó lid o b la n c o q u e s e s e p a ró d e la c a p a d e E tO A c se re c o g ió m e d ia n te f ilt ra c ió n , s e la v ó c o n a g u a (2 * 20 m l), se s e c ó a l v a c ío a 50 0C p a ra p ro p o rc io n a r á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o (2 g ) (5 ,36 g, 10 % ) c o m o un s ó lid o b la n c o , p f 92 -95 0C. 1H R M N (D M S O -d 6 ) 8 11 ,04 (s , 1 H, in te rc a m b ia b le c o n D 2O ), 8 ,37 (t, J = 6 ,0 , 1 H, in te rc a m b ia b le c o n D 2O ), 8 ,12 (d, J = 8 ,7 H z, 1 H ), 7 ,57 (d, J = 8 ,7 H z, 1 H ), 3 ,90 (m , 3 H ), 3 ,15 (m , 2 H ), 1 ,04 (m , 1 H ), 0 ,41 (m , 2 H ), 0 ,24 (m , 2 H ). IR (K B r) : 3346 , 3205 , 1684 c m -1; M S (E S ): 251 ,1 (M 1 ); A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 12H 14N 2O 4 , 0 ,1 H 2 O : C , 57 ,18 ; H, 5 ,67 ; N, 11 ,14 ; E n c o n tra d o : C , 57 ,11 ; H, 5 ,61 ; N, 11 ,09.

P re p a ra c ió n d e m e t il-6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -( t r i f lu o ro m e t i ls u lfo n ilo x i) p ic o lin a to (2 h )

A u n a s o lu c ió n d e á c id o 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -h id ro x ip ic o lín ic o (2 g ) (28 m m o l) e n D M F (200 m l) se a ñ a d ie ro n tr ie t i la m in a (12 m l, 84 m m o l) y N - fe n il-b is ( t r i f lu o ro m e ta n o s u lfo n im id a ) (12 g, 34 m m o l) . L a m e z c la de re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 1 ,5 h a te m p e ra tu ra a m b ie n te y a c o n t in u a c ió n se v e r t ió e n h ie lo . D e s p u é s d e d i lu ir co n a g u a y e x t ra e r c o n a c e ta to d e e tilo , la fa s e a c u o s a s e v o lv ió a e x t ra e r y a c o n t in u a c ió n la c a p a o rg á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n a g u a y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra d a r m e t il-6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -( t r if lu o ro m e t i ls u lfo n ilo x i)p ic o lin a to (2 h ), q u e s e u só en la s ig u ie n te e ta p a s in p u r if ic a c ió n . 1H n M r (300 M H z , C D C b ) 8 8 ,50 (d, J = 8 ,6 , 1 H), 8 ,07 (s , 1 H ), 7 ,88 (d , J = 8 ,6 , 1H ), 4 ,09 (d , J = 12 ,6 , 3 H ), 3 ,48 - 3 ,24 (m , 2 H ), 1 ,18 - 1,01 (m , 1 H), 0 ,69 - 0 ,44 (m , 2 H ), 0 ,42 - 0 ,20 (m , 2 H ). M S (E S ): 405 ,17 , 100 % , M N a .

S ín te s is d e l á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il- fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l- fe n i l ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x ílic o :

L a s ín te s is d e l á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il- fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l- fe n i l ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í lic o (3 i) s e d e s c r ib e c o m o s e m u e s tra e n e l E s q u e m a 3.

É s te r m e tí l ic o d e l á c id o 3 -(4 -b e n c ilo x i- 2 - fo rm il-5 -m e to x i- fe n il) - 6 -( c id o p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í l ic o (3 a )

A u n a s o lu c ió n d e m e t i l - 6 -( c id o p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -( t r i f lu o ro m e t i ls u lfo n ilo x i)p ic o lin a to (2 h ) (24 ,3 g, 63 m m o l) en D M E (225 m l) s e le a ñ a d ió a g u a (25 m l), á c id o (4 -(b e n c ilo x i) -2 - fo rm il-5 -m e to x ife n i l)b o ró n ic o (1 f) (27 ,3 g, 95 m m o l) , N a H C O 3 (15 ,9 g , 189 m m o l) y c lo ru ro d e b is ( tr ife n ilfo s f in a )p a la d io (M ) (0 ,885 g ). La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 70 °C d u ra n te to d a la n o c h e b a jo n itró g e n o . D e s p u é s d e e x t ra e r c o n a c e ta to d e e tilo , la c a p a o rg á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra y s e s e c ó (M g S O 4 ), y a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l c o m p u e s to s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , 300 g, q u e e lu y e c o n a c e ta to d e e tilo a l 10 % , 20 % , 30 % y 40 % e n h e x a n o ) p a ra p ro p o rc io n a r é s te r m e tí l ic o d e á c id o 3 -(4 -b e n c ilo x i-2 - fo rm il-5 -m e to x i- fe n il) -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -p ir id in a -2 -c a rb o x í l ic o (3 a ) (25 g, 83 % ) c o m o un s ó lid o b la n q u e c in o , p f 48 -50 °C : 1H N M R (300 M H z , D M S O - tá ) 5 9 ,61 (s, 1 H ), 8 ,40 (d , J = 7 ,9 H z, 1H ), 8 ,14 (t, J = 5 ,0 H z, 1H ), 7 ,87 (d , J = 8,1 H z , 1 H ), 7 ,58 (s, 1H ), 7 ,54 -7 ,30 (m , 5 H ), 6 ,71 (s , 1H ), 5 ,24 (s, 2 H ) , 3 ,93 (s, 3 H ), 3 ,70 (s, 3 H ), 3 ,45 -3 ,34 (m , 2 H ), 1 ,19 -1 ,05 (m , 1H ), 0 ,64 0 ,54 (m , 2 H ) , 0 ,37 -0 ,30 (m , 2 H ); IR (K B r) 1735 , 1678 , 1594 , 1513 , 1437 , 1283 , 1217 , 1141 , 1092 c m -1; M S (E S ) 497 ,29 (M N a ) ; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 27H 26N 2O 6 : C , 68 ,34 ; H , 5 ,52 ; N, 5 ,90 ; E n c o n tra d o ; C , 68 ,16 ; H, 5 ,62 ; N, 5 ,80.

Á c id o 2 -(6 -(c ¡c lo p ro p ¡ lm e t¡ lc a rb a m o ¡ l) -2 -(m e to x ¡c a rb o n ¡ l)p ir ¡d ¡n -3 - ¡ l) -4 -m e to x ¡ -5 -v ¡n ¡ lb e n z o ¡c o (3 b )

A u n a s o lu c ió n d e é s te r m e tí l ic o d e á c id o 3 -(4 -b e n c ilo x i-2 - fo rm il-5 -m e to x i- fe n il) -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -p ir id in a -2 - c a rb o x í lic o (3 a ) (24 g, 50 ,6 m m o l) e n a c e to n it r i lo (50 m l), 2 -m e t i l- 2 -p ro p a n o l (350 m l) y a g u a (125 m l) s e a ñ a d ie ro n d ih id ro g e n o fo s fa to d e s o d io (12 ,5 g ) y 2 -m e t i l- 2 -b u te n o (55 m l, 519 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n s e e n fr ió e n un b a ñ o d e h ie lo y a c o n t in u a c ió n s e a ñ a d ió c lo r ito d e s o d io (28 g ). D e s p u é s d e la a g ita c ió n d u ra n te 1 h, la m e z c la d e re a c c ió n s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo y s e la v ó c o n a g u a . La c a p a a c u o s a s e v o lv ió a e x t ra e r y a c o n t in u a c ió n la s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a ro n (M g S O 4 ). E l s o lv e n te s e e v a p o ró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r á c id o 5 -( b e n c ilo x i) -2 -(6 -( (c ic lo p ro p ilm e t i l ) c a rb a m o il) -2 -(m e to x ic a rb o n il)p ir id in -3 - i l) -4 -m e to x ib e n z o ic o (3 b ) (29 g ) q u e s e u só p a ra la s ig u ie n te e ta p a . M s (ES+): 513 ,24 , (M N a ( ; (E S -) : 489 ,26 , M -1.

3 - (4 - (b e n c ilo x i) -5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n il) fe n il) -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 c )

A u n a m e z c la d e á c id o 5 -(b e n c ilo x i) -2 -(6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -2 -(m e to x i- c a rb o n il)p ir id in -3 - i l) -4 -m e to x ib e n z o ic o (3 b ) (31 g , 63 ,2 m m o l) y t r ie t i la m in a (17 ,7 m l, 126 ,4 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (300 m l), se a ñ a d ió c lo ru ro d e M E M (9 ,03 m l, 79 m m o l) y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e . La m e z c la d e re a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo . La c a p a o rg á n ic a s e la v ó co n a g u a y s e s e c ó s o b re M g S O 4 , se f ilt ró y se c o n c e n tró la v a c ío . E l re s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra fía e n c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , 40 g ) p a ra p ro p o rc io n a r 3 -(4 -(b e n c ilo x i) -5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i)c a rb o n il) fe n il) -6 -(c ic lo p ro p i lm e t i lc a rb a m o il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 c ) (32 ,8 g , 89 % ) c o m o u n a g o m a e s p e s a ; 1H N M R (300 M H z , C D Q ³) 5 8 ,35 (d, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,15 (t, J = 5 ,7 H z, 1 H ), 7 ,78 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,71 (s, 1 H ), 7 ,49 (d, J = ^{6 , 8}H z, 2 H ), 7 ,36 (d d d , J = 7 ,5 , 14 ,8 , 22 ,4 H z , 3 H ), ^{6 , 6 6}(s , 1 H ), 5 ,37 -5 ,13 (m , 4 H ), 3 ,90 (s , 3 H ), 3 ,69 (s, 3 H ), 3 ,60 -3 ,49 (m , 2 H ) , 3 ,49 (s, 2 H ), 3 ,39 (d d , J = 4 ,4 , 8 ,4 H z, 2 H ), 3 ,34 (s, 3 H ), 1 ,19 -1 ,00 (m , 1 H ), 0 ,57 (q , J = 5 ,8 H z, 2 H ), 0 ,38 -0 ,25 (m , 2 H ). M S (E S ): 601 ,24 (M N a ) ; (E S -): 577 ,27 (M -1 ); 1H N M R (300 M H z , D M S O -c fe ) 5 8 ,69 (t, J = 6,1 H z, 1 H ), 8 ,20 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,97 (d, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,63 (s, 1 H ), 7 ,41 (m , 5 H ), 6 ,92 (s, 1H ), 5 ,20 (m , 4 H ) , 3 ,83 (s, 3 H ), 3 ,57 (s , 3 H ), 3 ,44 (m , 2 H ), 3 ,33 (m , 2 H ), 3 ,21 (m , 5 H ), 1 ,14 (m , 1 H ), 0 ,44 (m , 2 H ), 0 ,27 (m , 2 H ). IR (K B r) : 1732 , 1671 c m r1. M S (E S ): 601 ,1 (M N a ) ; A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 31H 34N 2O 9 : C , 64 ,35 ; H , 5 ,92 ; N , 4 ,84 ; E n c o n tra d o : C , 64 ,27 ; H, 6 ,04 ; N, 4 ,79.

6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(4 -h id ro x i-5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n il) fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 d )

A u n a s o lu c ió n d e 3 -(4 -(b e n c ilo x i) -5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) - c a rb o n il) fe n il) -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 c ) (32 ,8 g , 56 ,68 m m o l) en e ta n o l (650 m l) s e a ñ a d ió P d a l 10 % /C (4 g ) y s e h id ro g e n ó a 45 p s i d u ra n te 5 h. E l c a ta l iz a d o r se e lim in ó m e d ia n te f i lt ra c ió n a tra v é s d e C e lite y e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro d u c ir 6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(4 -h id ro x i-5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n il) fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 d ) (31 ,87 g, 86 % ), q u e fu e lo s u f ic ie n te m e n te p u ro p a ra u s a rs e c o m o ta l en la s ig u ie n te e ta p a . S e o b tu v o u n a m u e s tra a n a lí t ic a d e 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(4 -h id ro x i-5 - m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i)c a rb o n il) fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 d ) m e d ia n te la p u r if ic a c ió n d e 350 m g d e l a n te r io r b ru to m e d ia n te e l u s o d e c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , q u e e lu y e c o n a c e ta to d e e t ilo en h e x a n o ) p a ra p ro p o rc io n a r 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -3 -(4 -h id ro x i-5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n ilo ) - fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 d ) c o m o u n a g o m a t ra n s p a re n te ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d e ) 5 9 ,74 (s, 1H ), 8 ,68 (t, J = 6,1 H z , 1H ), 8 ,18 (d, J = 8 ,0 H z, 1H ), 7 ,95 (d, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,47 (s, 1H ), 6 ,83 (s, 1 H ), 5 ,19 (s, 2 H ) , 3 ,77 (m , 3 H ), 3 ,58 (s, 3 H ), 3 ,44 (m , 2 H ), 3 ,34 (m , 2 H ), 3 ,21 (m , 5 H ), 1 ,04 (m , 1H ), 0 ,44 (m , 2 H ), 0 ,27 (m , 2 H ); IR (K B r) : 1731 , 1664 c m -1. M S (E S ): 489 ,0 (M 1 ); A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 24H 28N 2O 9 : C , 59 ,01 ; H, 5 ,78 ; N, 5 ,73 ; E n c o n tra d o : C , 58 ,92 ; H, 6 ,15 ; N, 5 ,29.

o lin a to

6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i) -m e to x i) c a rb o n il) -4 -v in i l fe n il)p ic o l in a to d e m e tilo (3 f)

A u n a s o lu c ió n d e 6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i)c a rb o n i l) -4 -( t r if lu o ro m e t i ls u lfo n ilo x i) fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 e ) (37 ,4 g, 60 ,30 m m o l) y v in ilt r i f lu o ro b o ra to d e p o ta s io (16 ,87 g, 120 ,6 m m o l) en D M F (450 m l) y a g u a (45 m l) s e b u rb u je ó N 2 d u ra n te 5 m in . A e s ta m e z c la s e le a ñ a d ió N a H C O 3 (20 ,26 g , 241 ,2 m m o l) y d ic lo ro -b is ( t r i fe n il fo s f in a )p a la d io (II) (6 ,34 g, 9 ,0 m m o l) . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 70 °C d u ra n te 20 h b a jo N 2 (e l p ro g re s o d e la re a c c ió n fu e v e r i f ic a d o p o r 1H N M R p o rq u e e l p ro d u c to y e l m a te r ia l de p a rt id a te n ía n e l m is m o Rf e n T L C ). La m e z c la d e re a c c ió n s e e n fr ió h a s ta la te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e e tilo . La c a p a o rg á n ic a se s e p a ró , s e la v ó c o n a g u a , s a lm u e ra , se s e c ó (M g S O 4 ) y s e f i lt ró . E l f i l t r a d o se c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro d u c ir 6 -( c ic lo p ro p ilm e t i l- c a rb a m o il) -3 -(5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n il) -4 -v in ilfe n il) -p ic o lin a to d e m e tilo b ru to (3 f). E l p ro d u c to b ru to s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a u lt ra r rá p id a (g e l d e s í lic e , 1 kg , q u e e lu y e c o n a c e ta to d e e t ilo a l 0 -100 % e n h e x a n o ) p a ra p ro p o rc io n a r 6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i) c a rb o n il) -4 -v in i l fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 f) (26 ,54 g, 88 % ) c o m o u n a g o m a á m b a r ; 1H N M R (300 M H z , D M S O - tá ) 5 8 ,70 (t, J = 6,1 H z , 1H ), 8 ,23 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,12 (s, 1 H ), 8 ,00 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 6 ,98 (m , 2 H ), 5 ,94 (d d , J= 1 ,2 , 17 ,8 H z, 1H ), 5 ,43 (d , J= 12 ,5 H z , 1 H ), 5 ,21 (d , J = 6 ,5 H z, 2 H ), 3 ,88 (s, 3 H ), 3 ,64 (s, 3 H ), 3 ,48 (d , J = 3,1 H z, 2 H ), 3 ,35 (m , 5 H ), 3 ,22 (m , 2 H ), 1,11 (s , 1H ), 0 ,44 (d t, J = 4 ,9 , 5 ,5 H z, 2 H ), 0 ,28 (q, J = 4 ,8 H z , 2 H ) . IR (K B r) : 1732 , 1670 c m -1. M S (E S ) 499 ,1 (M 1 ).

U n a m e z c la d e 6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -3 -(5 -m e to x i-2 -( ( (2 -m e to x ie to x i)m e to x i)c a rb o n i l) -4 -v in i l fe n il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 f) (27 ,4 m m o l) e n D m E (160 m l) y s e a g itó H C l 6 N (40 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 6 h o h a s ta q u e la T L C m o s tró u n a c o n v e rs ió n c o m p le ta . E l s o lv e n te s e e lim in ó b a jo v a c ío . E l re s id u o o b te n id o s e s u s p e n d ió e n a g u a , e l s ó lid o s e p a ra d o se re c o g ió m e d ia n te f i lt ra c ió n , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l v a c ío p a ra d a r á c id o 2 -(6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il) -2 -(m e to x ic a rb o n il)p ir id in -3 - i l) -4 -m e to x i-5 -v in i lb e n z o ic o (3 g ) (7 ,0 g, 63 % ) c o m o un s ó lid o b la n c o p f 40 - 42 °C ; 1H N M R (300 M H z , D M S O -d e ) 5 8 ,69 (t, J = 6 ,0 H z, 1H , N H ), 8 ,20 (d, J = 7 ,9 H z, 1 H ), 8 ,09 (s, 1 H ), 7 ,95 (d , J = 8,1 H z, 1H ), 6 ,97 (d d , J = 18 ,0 , 11 ,3 H z, 1H ), 6 ,88 (s, 1 H ), 5 ,92 (d, J = 7 ,9 H z , 1H ), 5 ,38 (d , J = 11,1 H z, 1 H ), 3 ,85 (s, 3 H ), 3 ,63 (s, 3 H ), 3 ,27 -3 ,17 (m , 2 H ), 1 ,15 -1 ,05 (m , 1 H ), 0 ,48 -0 ,40 (m , 2 H ), 0 ,31 -0 ,24 (m , 2 H ); IR (K B r) : 3084 , 1728 , 1650 , 1533 , 1212 , 1143 c m -1 ; M S (E S ) 433 ,26 (M N a ) ; (E S -) : 409 ,28 (M -1 ); A n á lis is c a lc u la d o p a ra C 22H 22N 2O 6 , 0 ,25 H 2 O ; C , 63 ,68 ; H , 5 ,47 ; N, 6 ,75 ; E n c o n tra d o C , 63 ,75 ; H, 5 ,56 ; N, 6 ,65

3 -(2 -(4 -c a rb a m im id o ilfe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l fe n il) -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ic o lin a to d e m e tilo (3 h )

A una solución de ácido 2-(6-(cidopropilmetilcarbamoil)-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il)-4-metoxi-5-vinilbenzoico (3g) (2,35 g, 5,7 mmol) y diclorhidrato de 4-aminobencimidamida (3j) (1,79 g, 8,6 mmol) en DMF (20 ml) y piridina (30 ml) a 0 °C se añadió EDCI (1,65 g, 8,6 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 6N (60 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 110 g, que eluye con cloroformo al 0 a 100 % en CMA 80 en CMA 50) dando metil-3-(2-(4-carbamimidoilfenil-carbamoil))-5-metoxi-4-vinilfenil)-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)picolinato (3h) (2,2 g, 65 %) como un sólido blanco pf 266 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 510,78 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,67 (t, ^J = 6,1, 1H), 8,22 (d, ^J = 8,0, 1H), 8,06 (d, ^J = 8,0, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 4H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 6,07 (d, ^J = 17,7, 1H), 5,45 (d, ^J = 12,4, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 1,09 (dd, ^J = 4,7, 8,2, 1H), 0,43 (dt, ^J = 4,9, 5,4, 2H), 0,34 - 0,21 (m, 2H); MS (ES+) 528,1 (M+1); Análisis calculado para C₂₉H₂₉N₅O₅.(H₂O)^1,5.(HCl): C, 58,93; H, 5,63; N,11,85; Encontrado: C, 58,75; H, 5,65; N, 11,92.

Ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridina-2-carboxílico (3 ¡)

A una solución de 3-(2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil)-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)picolinato de metilo (3h) (1 g, 1,9 mmol) en metanol (10 ml) y THF (10 ml) se añadió NaOH 2 N (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío para eliminar el metanol y el THF. La capa acuosa se acidificó con HCl 6N a pH 6-7 y el sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter para proporcionar en el secado ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinil-fenil]-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)-piridina-2-carboxílico (3i)(0,775 g, 80 %) como la sal de clorhidrato como un sólido blanquecino.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-tá) 512,67 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 4H), 6,99 (dd, ^J = 11,3, 17,7, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,95 (d, ^{J =} 17,2, 1H), 5,38 (d, ^J= 11,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 1,06 (s, 1H), 0,43 (d, ^J= 7,9, 2H), 0,25 (d, ^J = 4,7, 2H); MS (ES+) 514,0 (M+1); Análisis calculado para C₂₈H₂₇N₅O₅.HCl.H₂O: C, 59,21; H, 5,32; N, 12,33; Encontrado: C, 59,43; H, 5,21; N, 12,06.

Ejemplo 1A- Preparación de clorhidrato de ácido 3-[2-(4-carbamimidoilfenilcarbamoil)-5-metoxi-4-vinilfenil1-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)piridina-2-carboxílico en la Forma C

L a c a m is a d e un re a c to r d e v id r io d e 10 l s e a ju s tó a -5 °C . A l re a c to r s e c a rg ó á c id o 2 -(6 -( (c id o p ro p ilm e t i l) c a rb a m o il) - 2 -(m e to x ic a rb o n il) - p ir id in -3 - i l) - 4 -m e to x i-5 - v in i lb e n z o ic o (6 d ) p re p a ra d o e n la E ta p a (11 ) d e l E je m p lo 1 (500 g, 1 ,22 m o l), 4 -a m in o -b e n z a m id in a -2 H C l (280 g, 1 ,34 m o l) y 2 -p ro p a n o l (4 ,05 kg ). L a m e z c la se e n fr ió a 0 ,3 °C y se a ñ a d ió p ir id in a (210 g, 2 ,62 m o l) s e g u id a d e E D C 1H C l (310 g, 1 ,61 m o l). L a m e z c la s e a g itó a -1,1 a -0 ,3 °C d u ra n te 22 h s e g u id o d e la a d ic ió n d e la s e g u n d a p o rc ió n d e E D C 1H C l (58 g, 0 ,30 m o l). L a te m p e ra tu ra d e la c a m is a s e a ju s tó a 14 ,0 °C y la m e z c la s e a g itó d u ra n te 89 h. E l p re c ip ita d o s e f i lt ró y se la v ó co n 1 ,32 kg d e 2 -p ro p a n o l.

E l p ro d u c to h ú m e d o (8 a ) s e re c a rg ó e n e l re a c to r s e g u id o d e la a d ic ió n d e a c e to n it r i lo (1 ,6 k g ) y a g u a (0 ,57 kg ). La m e z c la s e c a le n tó a 46 °C . S e a ñ a d ie ro n S m o p e x -234 (21 g ) y A c t ic a rb o n e 2 S W (10 g ) y la m e z c la s e a g itó a e s ta te m p e ra tu ra d u ra n te 1 h. L a s o lu c ió n s e f i lt ró y e l f i l t r a d o se d e v o lv ió a l re a c to r . La c a m is a d e l re a c to r s e a ju s tó a -5 °C y la m e z c la se e n fr ió a -0 ,2 °C . S e a ñ a d ió s o lu c ió n d e N a O H (256 g d e N a O H a l 46 % , 2 ,95 m o l, e n 960 g de a g u a ) e n 25 m in m a n te n ie n d o la te m p e ra tu ra < 3 °C . L a m e z c la s e a g itó a 0 ,2 -2 ,0 °C d u ra n te 1 h 40 m in y a c o n t in u a c ió n s e in a c t iv ó co n á c id o a c é t ic o c o n c . (40 g, 0 ,66 m o l). S e a ñ a d ió á c id o a c é t ic o d ilu id o (80 g, 1 ,33 m o l d e A c O H e n 1000 g d e a g u a ) d u ra n te 1 h 20 m in ( te m p e ra tu ra 1 ,7 -3 ,0 °C ), s e g u id o d e 1250 g d e a g u a (30 m in ). La s u s p e n s ió n s e a g itó a 0 -3 ,0 °C d u ra n te 1 h y s e f i lt ró a 0 -5 °C (m a n to d e h ie lo a lre d e d o r d e l f ilt ro ) . E l re a c to r y e l p ro d u c to (8 d ) s e e n ju a g a ro n co n 3 ,5 kg d e a g u a .

E l p ro d u c to h ú m e d o (8 d ) s e re c a rg ó e n e l re a c to r s e g u id o d e 0 ,65 kg d e a g u a y 1 ,69 kg d e a c e to n it r i lo . L a m e z c la se c a le n tó a 57 -60 °C y s e a g itó a e s ta te m p e ra tu ra d u ra n te 14 ,5 h. L a m e z c la s e e n fr ió a -2 ,2 °C (Tcamisa= -5 °C ), y se a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e N a O H (163 g 46 % , 1 ,87 m o l, e n 580 g d e a g u a ) d u ra n te 15 m in . L a te m p e ra tu ra s u b ió a -0 ,4 °C . S e a ñ a d ió á c id o c lo rh íd r ic o (407 g H C l a l 37 % , 4 m o l) e n 10 m in , la te m p e ra tu ra s e e le v ó a 7 ,5 °C . La s u s p e n s ió n s e a g itó a -3 - 0 °C d u ra n te 19 h. E l p ro d u c to s e f i lt ró y la to r ta d e l f i l t ro se e n ju a g ó c o n 2 ,87 kg d e a g u a , s e c o m p r im ió y s e s e c ó . E l p ro d u c to h ú m e d o (1 ,30 k g ) s e s e c ó a 40 -43 °C y 50 m b a r d u ra n te 117 h p a ra p ro p o rc io n a r c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l fe n il ] -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ir id in a - 2 -c a rb o x í lic o (7 b ) (484 g ) c o m o la F o rm a C.

E je m p lo -1 B : P re p a ra c ió n d e c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l fe n il ] -6 -(c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ir id in a -2 -c a rb o x í l ic o en la F o rm a A

E l p ro c e d im ie n to se lle v ó a c a b o d e m a n e ra id é n tic a a l E je m p lo 1A, c o n la e x c e p c ió n d e q u e d e s p u é s d e la f ilt ra c ió n fin a l, la to r ta d e l f i l t ro s e e n ju a g ó c o n 2 ,87 kg d e é te r m e til te rc -b u t í l ic o en lu g a r d e 2 ,87 kg d e a g u a y s e s e c ó . El p ro d u c to se s e c ó a 40 -43 °C y 50 m b a r p a ra p ro p o rc io n a r c lo rh id ra to d e á c id o 3 -[2 -(4 -c a rb a m im id o il fe n ilc a rb a m o il) -5 -m e to x i-4 -v in i l fe n il ] -6 -( c ic lo p ro p ilm e t i lc a rb a m o il)p ir id in a -2 -c a rb o x í l ic o (7 b ) c o m o la F o rm a A .

E je m p lo 2 - E s tu d io s f is ic o q u ím ic o s

P ro p ie d a d e s f is ic o q u ím ic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1

L o s e x p e r im e n to s d e pKa s e h a n re a liz a d o ta n to p o r e l m é to d o U V -m é tr ic o (e n a g u a ) c o m o p o r e l m é to d o p o te n c io m é tr ic o (e n c o s o lv e n te s d e m e ta n o l) . S e h a n re a liz a d o n u e v e v a lo ra c io n e s p a ra e l c o m p u e s to , to d a s d e pH b a jo a a lto (2 ,0 - 12 ,0 ).

E l pKa in fe r io r d e te rm in a d o e s 2 ,31 ± 0 ,15 m e d ia n te e l m é to d o m é tr ic o U V y no s e o b s e rv ó un pKa m á s b a jo m e d ia n te m é to d o p o te n c io m é tr ic o , y e s te pKa m á s b a jo p o r lo ta n to s e in fo rm a c o m o < 3 ,0. E l pKa m á s a lto d e te rm in a d o e s 11 ,38 ± 0 ,15 m e d ia n te e l m é to d o m é tr ic o U V y n o s e o b s e rv ó un pKa m á s a lto m e d ia n te e l m é to d o p o te n c io m é tr ic o , y e s te pKa m á s a lto p o r lo ta n to s e in fo rm a c o m o > 11 ,0.

E l c o e f ic ie n te d e p a rt ic ió n d e o c ta n o l-P B S a pH 7 ,4 (logD 7,4) s e re a liz ó e l e n s a y o co n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. S e a ñ a d ió un v o lu m e n d e 1 p l d e u n a s o lu c ió n m a d re 1 m M d e l c o m p u e s to e n d im e t ils u lfó x id o (D M S O ) a 500 p l d e ta m p ó n fo s fa to 0 ,01 M pH 7 ,4 (s a tu ra d o c o n o c ta n o l) y 500 p l d e o c ta n o l (s a tu ra d o c o n ta m p ó n fo s fa to 0 ,01 M ). L a s m u e s tra s s e m e z c la ro n e n un m e z c la d o r ro ta t iv o d u ra n te 24 h o ra s y la re la c ió n d e c o m p u e s to e n c a d a fa s e se d e te rm in ó m e d ia n te L C /M S /M S y s e c a lc u ló e l lo g D 7 ,4. L a s m u e s tra s s e p re p a ra ro n p o r t r ip l ic a d o . S e u s a ro n d e x a m e ta s o n a y k e to c o n a z o l c o m o c o m p u e s to s d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la T a b la 3.

T a b la 3

P e rm e a b ilid a d

L a p e rm e a b ilid a d b id ire c c io n a l d e C a c o -2 d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 s e e v a lu ó e n a u s e n c ia y p re s e n c ia d e un c o n o c id o in h ib id o r d e P -g p , v e ra p a m ilo . S e o b s e rv ó q u e e l c o m p u e s to e ra un c o m p u e s to d e b a ja p e rm e a b ilid a d y no p a re c ía s e r un s u s tra to d e P -g p . L o s re s u lta d o s se m u e s tra n e n la T a b la 4.

T a b la 4

E je m p lo 3 - E s tu d io s d e s o lu b il id a d

S o lu b il id a d a c u o s a

S e re a liz a ro n e n s a y o s d e s o lu b il id a d a c u o s a c o n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n fo s fa to d e p o ta s io 0,1 M pH 7 ,4 , f lu id o g á s tr ic o s im u la d o e n a y u n a s y e n e s ta d o a lim e n ta d o , y f lu id o in te s t in a l s im u la d o e n a y u n a s y e n e s ta d o a lim e n ta d o (F a S S G F , F e S S G F , F a S S IF , F e S S IF ). L a c o n c e n tra c ió n d ia n a e n c a d a s o lu c ió n fu e d e 100 p M . S e d is p e n s ó u n a s o lu c ió n m a d re 10 m M d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n D M S O a u n a p la c a d e 96 p o c il lo s (10 p l p o r p o c il lo ) y s e s e c ó b a jo n itró g e n o . L a s s o lu c io n e s a c u o s a s s e a ñ a d ie ro n (1 m l) a la s m u e s tra s s e c a s y s e m e z c la ro n a 400 rp m a 37 °C e n un a g ita d o r o rb ita l d e p la c a s . D e s p u é s d e 24 h o ra s , la s m u e s tra s se c e n tr ifu g a ro n a 3220 rc f ( fu e rz a c e n tr í fu g a re la t iv a ) d u ra n te 10 m in u to s y s e e x tra je ro n y d ilu y e ro n 10 p l d e lo s s o b re n a d a n te s re s u lta n te s p a ra su a n á lis is m e d ia n te L C /M S /M S . L a c u a n tif ic a c ió n s e re a liz ó m e d ia n te c o m p a ra c ió n c o n un e s tá n d a r d e p u n to ú n ic o d e 100 μM d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n D M S O d ilu id o d e m a n e ra id é n tic a a la s m u e s tra s d e p ru e b a . L a s m u e s tra s s e p re p a ra ro n p o r t r ip l ic a d o . L a te s to s te ro n a y e l v e ra p a m ilo s e u s a ro n c o m o c o m p u e s to s d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la T a b la 5.

T a b la 5

S o lu b il id a d p o r pH

S e g e n e ró u n a c u rv a d e p H -s o lu b il id a d p a ra e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n ta m p o n e s d e c it ra to - fo s fa to p a ra e v a lu a r e l e fe c to d e l pH s o b re la s o lu b il id a d d e l m a te r ia l b a s e lib re . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la F ig u ra 1. N o h a y un e fe c to s ig n if ic a t iv o s o b re la s o lu b il id a d a c u o s a a l a ju s ta r e l pH .

S o lu b il id a d e n s o lv e n te s o rg á n ic o s

S e m id ió la s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n u n a g a m a d e s o lv e n te s o rg á n ic o s . L o s e n s a y o s d e s o lu b il id a d s e re a liz a ro n m e d ia n te la a d ic ió n s e c u e n c ia l d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a un s o lv e n te o rg á n ic o a p ro p ia d o m ie n tra s s e a g ita b a v ig o ro s a m e n te h a s ta q u e se fo rm a b a un p re c ip ita d o . A c o n t in u a c ió n , la s u s p e n s ió n re s u lta n te s e a g ita d u ra n te 24 h o ra s a te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e f i lt ra y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a n a liz a m e d ia n te un m é to d o a n a lí t ic o a p ro p ia d o . La c u a n tif ic a c ió n s e re a liz ó m e d ia n te c o m p a ra c ió n d e la s c o n c e n tra c io n e s d e la s o lu c ió n re s u lta n te d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 c o n u n a c u rv a d e c a lib ra c ió n d e un s o lo p u n to m e d ia n te e l u so d e u n a s o lu c ió n d e l e s tá n d a r d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la T a b la 6.

T a b la 6

S o lu b il id a d e n s o lu c io n e s d e s u r fa c ta n te

S e m id ió la s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n u n a g a m a d e s u r fa c ta n te s . L o s e n s a y o s d e s o lu b il id a d se re a liz a ro n m e d ia n te la a d ic ió n s e c u e n c ia l d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a un s o lv e n te o rg á n ic o a p ro p ia d o m ie n tra s se a g ita b a v ig o ro s a m e n te h a s ta q u e se fo rm a b a un p re c ip ita d o . A c o n t in u a c ió n , la s u s p e n s ió n re s u lta n te s e a g ita d u ra n te 24 h o ra s a te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e f i lt ra y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a n a liz a m e d ia n te un m é to d o a n a lí t ic o a p ro p ia d o . L a c u a n tif ic a c ió n se re a liz ó m e d ia n te c o m p a ra c ió n d e la s c o n c e n tra c io n e s d e la s o lu c ió n re s u lta n te d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 co n u n a c u rv a d e c a lib ra c ió n d e un s o lo p u n to m e d ia n te e l u s o d e u n a s o lu c ió n d e l e s tá n d a r d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s se m u e s tra n e n la T a b la 7.

T a b la 7

E s tu d io s d e s o lu b il id a d a d ic io n a le s

S e m id ió la s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n u n a g a m a d e s o lv e n te s o rg á n ic o s , m e z c la s d e e s to s y a lg u n o s q u e in c lu ía n s u r fa c ta n te s . L o s e n s a y o s d e s o lu b il id a d a c u o s a s e re a liz a ro n m e d ia n te la a d ic ió n s e c u e n c ia l d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a un s o lv e n te o rg á n ic o a p ro p ia d o m ie n tra s s e a g ita b a v ig o ro s a m e n te h a s ta q u e se fo rm a b a un p re c ip ita d o . A c o n tin u a c ió n , la s u s p e n s ió n re s u lta n te s e a g ita d u ra n te 24 h o ra s a te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e f ilt ra y la s o lu c ió n re s u lta n te s e a n a liz a m e d ia n te un m é to d o a n a lí t ic o a p ro p ia d o . L a c u a n tif ic a c ió n s e re a liz ó m e d ia n te c o m p a ra c ió n d e la s c o n c e n tra c io n e s d e la s o lu c ió n re s u lta n te d e l c o m p u e s to 1 c o n u n a c u rv a d e c a lib ra c ió n d e un s o lo p u n to m e d ia n te e l u s o d e u n a s o lu c ió n d e l p a tró n d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la T a b la 8, e n la q u e to d o s lo s p o rc e n ta je s e s tá n e x p re s a d o s e n p e s o s o b re e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s , es d e c ir , e x c lu y e n d o lo s a c t iv o s y s e u s a n la s s ig u ie n te s a b re v ia tu ra s :

P E G = p o lie t i le n g lic o l

P G = 1 ,2 -p ro p a n o d io l

E tO H = e ta n o l

S L S = n -d o d e c ils u lfa to d e s o d io

T w e e n 80 = m o n o o le a to d e p o lio x ie t i le n o (20 ) s o rb itá n

T a b la 8

L o s re s u lta d o s m u e s tra n q u e e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e s m á s s o lu b le e n p ro p ile n g lic o l (P G ) (150 m g /m l) . A lg u n a s m e z c la s c o m p u e s ta s p o r 90 % o m á s d e p ro p ile n g lic o l ta m b ié n fu e ro n m u y s o lu b le s (> 100 m g /m l) . S e e s tu d ia ro n m e z c la s c o n p ro p ile n g lic o l y P E G p o rq u e e s to s in g re d ie n te s líq u id o s s e u s a n e n p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s o ra le s . A lg u n a s d e e s ta s m e z c la s d e P g /P E G d is o lv ie ro n u n a c a n t id a d s u f ic ie n te d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (50 60 m g /m l) p a ra in v e s t ig a c ió n a d ic io n a l c o m o p ro d u c to fa rm a c é u tic o o ra l.

S e Ile v a ro n a c a b o e s tu d io s d e s o lu b il id a d a d ic io n a le s m e d ia n te e l u s o d e c ic lo d e x tr in a s , q u e in c lu y e n a -c id o d e x tr in a y un d e r iv a d o p o lia n ió n ic o d e p -c ic lo d e x tr in a c o n u n a sa l d e s u lfo n a to d e s o d io s e p a ra d a d e la c a v id a d lip ó f ila p o r un g ru p o s e p a ra d o r d e é te r b u tí lic o o é te r s u lfo b u tí l ic o ) (d e n o m in a d o e n la p re s e n te d e s c r ip c ió n C a p t is o l) en c o m b in a c ió n c o n u n a v a r ie d a d d e c o a g e n te s .

S e p re p a ra ro n m u e s tra s d e p ru e b a c o n la s c ic lo d e x tr in a s in d ic a d a s y e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1, co n y s in a g e n te s a d ic io n a le s . L a s s o lu c io n e s d e p ru e b a s e s o n ic a ro n e n un d e s m e m b ra d o r F is h e r m o d e lo 55 (s o n d a p e q u e ñ a ) e n su c o n f ig u ra c ió n m á x im a d e 5 d u ra n te 90 s e g u n d o s . L a s m u e s tra s se ro ta ro n d u ra n te to d a la n o c h e a te m p e ra tu ra a m b ie n te p a ra p e rm it ir e l e q u il ib r io . L a c u a n tif ic a c ió n s e re a liz ó m e d ia n te c o m p a ra c ió n d e la s c o n c e n tra c io n e s d e la s o lu c ió n re s u lta n te d e l c o m p u e s to 1 c o n u n a c u rv a d e c a lib ra c ió n d e un s o lo p u n to m e d ia n te e l u so d e u n a s o lu c ió n d e l p a tró n d e re fe re n c ia . L o s re s u lta d o s s e m u e s tra n e n la T a b la 9. L o s re s u lta d o s m u e s tra n q u e e l c o m p u e s to de l E je m p lo 1 n o e s s o lu b le e n c ic lo d e x tr in a s y q u e la a d ic ió n d e u n a v a r ie d a d d e c o a g e n te s n o a u m e n tó e s ta s o lu b ilid a d .

T a b la 9

E je m p lo 4 - E s tu d io s d e m e jo ra d e la a b s o rc ió n e n la ra ta

E l o b je t iv o d e e s to s e s tu d io s fu e e v a lu a r la b io d is p o n ib il id a d d e l E je m p lo 1 e n v a r ia s c o m b in a c io n e s d e e x c ip ie n te s . C o n b a s e e n lo s d a to s d e s o lu b il id a d q u e s e in fo rm a ro n a n te r io rm e n te , s e e v a lu a ro n c o m b in a c io n e s d e s o lv e n te s p a ra e s tu d ia r e l e fe c to d e la c o m p o s ic ió n d e la fo rm u la c ió n e n la a b s o rc ió n o ra l. S e u s a ro n lo s s ig u ie n te s c r ite r io s p a ra s e le c c io n a r s o lv e n te s y p o te n c ia d o re s p a ra fu tu ro s e s tu d io s d e fo rm u la c ió n :

■ L a s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 te n ía q u e s e r s u f ic ie n te p a ra s u m in is tra r u n a d o s is te ra p é u t ic a ■ L a p e rm e a b ilid a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a t ra v é s d e la m u c o s a in te s t in a l te n ía q u e s e r s u f ic ie n te p a ra s u m in is tra r u n a c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a a c e p ta b le

■ L a fo rm u la c ió n u s a rá e x c ip ie n te s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s e n c o n c e n tra c io n e s y /o c a n t id a d e s q u e se e n c u e n tra n e n lo s p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s c o m e rc ia le s o ra le s a c tu a le s

■ L a fo rm u la c ió n te n ía q u e e x h ib ir u n a e s ta b il id a d f is ic o q u ím ic a a c e p ta b le p a ra c u m p lir c o n lo s re q u is ito s re g u la to r io s g lo b a le s

■ L a fo rm u la c ió n o ra l p o d ría fa b r ic a rs e y e n v a s a rs e c o n e q u ip o s y p ro c e s o s fa rm a c é u tic o s c o m u n e s

D e s p u é s d e u n a s e le c c ió n in ic ia l d e s o lu c io n e s d e s u r fa c ta n te s y s o lv e n te s , lo s m a te r ia le s q u e m o s tra b a n m e jo ra s e n la a b s o rc ió n s e c o m b in a ro n p a ra fo rm a r s o lu c io n e s q u e s e r ía n a p ta s p a ra u n a fo rm a d e d o s if ic a c ió n . S e e v a lu a ro n c o m b in a c io n e s d e s o lv e n te s y s u r fa c ta n te s e n m o d e lo s d e ra ta s , p e rro s y p r im a te s n o h u m a n o s a n iv e le s a p ro p ia d o s p a ra un p o s ib le p ro d u c to fa rm a c é u tic o o ra l h u m a n o .

U n a v e z q u e s e id e n t if ic a ro n lo s s o lv e n te s y p o te n c ia d o re s a d e c u a d o s , s e h ic ie ro n c o m b in a c io n e s d e e s to s en c o n c e n tra c io n e s p e rm it id a s p o r la lis ta d e in g re d ie n te s in a c t iv o s d e la F D A . A d ic io n a lm e n te , s e b u s c a ro n s o lu c io n e s h e c h a s m e d ia n te e l u s o d e e x c ip ie n te s a d e c u a d o s p a ra un líq u id o o ra l y p a ra u n a fo rm u la c ió n d e c á p s u la s de g e la t in a b la n d a .

L a s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e s b a ja e n f lu id o s a c u o s o s / f is io ló g ic o s (0 ,1 m g /m l) . L o s p r im e ro s e s tu d io s en ra ta s u s a ro n s o lu c io n e s d e d o s if ic a c ió n a c u o s a s . L a a b s o rc ió n g a s tro in te s t in a l (G I) fu e m u y b a ja o n u la . L o s e s tu d io s in ic ia le s e n ra ta s (n = 4 ) c o n d o s if ic a c ió n in tra g á s tr ic a ( IG ) d e 5 m g /k g d ie ro n c o m o re s u lta d o c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s b a ja s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 y a lg u n a s ra ta s n o m o s tra ro n c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s . E s to in d ic a q u e se a b s o rb ió p o c o o n a d a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 d e s p u é s d e la a d m in is tra c ió n IG . U n e je m p lo d e la s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s o b s e rv a d a s s e e n c u e n tra e n la T a b la 10.

T a b la 10

C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s (n g /m l) d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n in tra g á s tr ic a en ra ta s m e d ia n te e l u so d e s o lu c io n e s d e d o s if ic a c ió n a c u o s a (n g /m l)

0 m in 30 m in 1 h 2 h 4 h 8 h

R a ta 1 0 108 88 123 134 48

R a ta 2 0 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 R a ta 3 0 188 130 87 99 30

R a ta 4 0 23 30 27 24 < 10

L o s e s tu d io s d e s o lu b il id a d id e n t if ic a ro n s o lv e n te s q u e e ra n fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s p a ra la a d m in is tra c ió n o ra l y p o d ía n s o lu b il iz a r e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. E s ta s p re p a ra c io n e s (5 m g /k g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1) se d o s if ic a ro n e n ra ta s (n = 4 p a ra c a d a c o n d ic ió n y lo s re s u lta d o s s e p re s e n ta ro n c o m o la m e d ia d e lo s 4 v a lo re s ) . L a s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s m á x im a s (Cmáx) a u m e n ta ro n y to d a s la s ra ta s e x h ib ie ro n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n e l p la s m a , e s d e c ir , n o h u b o ra ta s q u e n o a b s o rb ie ra n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. L a s m e z c la s líq u id a s q u e d e m o s tra ro n un a u m e n to en Cmáx s e m u e s tra n e n la T a b la 11.

T a b la 11

S e re a liz a ro n e s tu d io s d e a b s o rc ió n a d ic io n a le s e n ra ta s c o n m e z c la s q u e s e r ía n a p ro p ia d a s p a ra u n a fo rm a d e d o s if ic a c ió n o ra l líq u id a . E s ta s m e z c la s s e fo rm u la ro n d e n tro d e lo s c r ite r io s in d ic a d o s a n te r io rm e n te , e s p e c íf ic a m e n te , q u e la s o lu b il id a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 te n ía q u e s e r s u f ic ie n te p a ra s u m in is tra r u n a d o s is te ra p é u t ic a ; la p e rm e a b ilid a d d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a t ra v é s d e la m u c o s a in te s t in a l te n ía q u e s e r s u f ic ie n te p a ra s u m in is tra r u n a c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a a c e p ta b le ; la c o m p o s ic ió n d e la fo rm u la c ió n u só e x c ip ie n te s fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s e n c o n c e n tra c io n e s y /o c a n t id a d e s q u e s e e n c u e n tra n en lo s p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s c o m e rc ia le s o ra le s a c tu a le s ; L a fo rm u la c ió n d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 te n ía q u e e x h ib ir u n a e s ta b il id a d f is ic o q u ím ic a a c e p ta b le p a ra c u m p lir c o n lo s re q u is ito s re g la m e n ta r io s g lo b a le s ; y la fo rm u la c ió n o ra l p o d ría fa b r ic a rs e y e n v a s a rs e c o n e q u ip o s y p ro c e s o s fa rm a c é u t ic o s c o m u n e s .

E s ta s fo rm u la c io n e s in c lu ía n u n a v a r ie d a d d e s o lv e n te s y c o s o lv e n te s p a ra e v a lu a c ió n p a ra m a x im iz a r la a b s o rc ió n y fo rm a r un líq u id o f is ic o q u ím ic a m e n te e s ta b le . A m e n o s q u e s e in d iq u e d e o tra fo rm a , lo s p o rc e n ta je s se e x p re s a n en p e s o c o m o p ro p o rc ió n d e l p e s o to ta l d e to d o s lo s e x c ip ie n te s p re s e n te s e n la m e z c la (e s d e c ir , e x c lu y e n d o el in g re d ie n te a c t iv o ). E s ta s fo rm u la c io n e s s e d o s if ic a ro n p o r v ía in tra g á s tr ic a ( IG ) e n ra ta s a 5 m g /k g (T a b la s 12 -14 ) o 300 m g /k g (T a b la 15 ) d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 y s e o b tu v ie ro n m u e s tra s d e s a n g re d e la s ra ta s e n lo s t ie m p o s in d ic a d o s . L a c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a (n g /m l) d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 se d e te rm in ó p a ra c a d a c o n d ic ió n (n = 4 p a ra c a d a c o n d ic ió n , p re s e n ta d o c o m o la m e d ia d e lo s 4 v a lo re s ) e n c a d a p u n to d e t ie m p o y s e m u e s tra e n las T a b la s 12 -15.

S e e v a lu a ro n v a r io s c o s o lv e n te s . L a T a b la 12 m u e s tra re s u lta d o s ilu s tra t iv o s d e e s to s e x p e r im e n to s m e d ia n te e l u so d e P o lo x á m e ro (p o lio x ip ro p ile n o (ó x id o d e p o lip ro p ile n o ) ) f la n q u e a d o p o r d o s c a d e n a s h id ró f ila s d e p o lio x ie t i le n o (p o li(ó x id o d e e t ile n o )) , T w e e n 80 (é s te r d e s o rb ito l d e p o lie t ile n o ) , C re m p h o r (p o lie t i le n g lic o l 1100 m o n o (h e x a d e c il/o c ta d e c ilo ) é te r) , S o lu to l (p o lie t i le n g lic o l 660 ,12 -h id ro x ie s te a ra to ) y d o d e c i ls u lfa to d e s o d io a la s c o n c e n tra c io n e s in d ic a d a s e n a g u a . C o m o p u e d e v e rs e e n la T a b la 12, d e lo s c o s o lv e n te s e v a lu a d o s , la fo rm u la c ió n q u e c o n te n ía d o d e c i ls u lfa to s ó d ic o p ro d u jo la c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a m á s a lta .

T a b la 12

T a m b ié n se e v a lu a ro n v a r io s s o lv e n te s . L a T a b la 13 m u e s tra re s u lta d o s ilu s tra t iv o s d e e s to s e x p e r im e n to s q u e m u e s tra n e l e fe c to d e l p ro p ile n g lic o l (1 ,2 -p ro p a n o d io l) , p o lie t i le n g lic o l y e ta n o l. E n p a rt ic u la r , la fo rm u la c ió n q u e c o n te n ía p o lip ro p ile n g lic o l a l 100 % m o s tró c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s a lta s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. S in e m b a rg o , e s ta c o n c e n tra c ió n d e p o lip ro p ile n g lic o l e s s u p e r io r a la s c o n c e n tra c io n e s y /o c a n t id a d e s q u e s e u sa n t íp ic a m e n te e n lo s p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s c o m e rc ia le s o ra le s , in c lu id a s la s c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a . T a m b ié n s e p ro b a ro n fo rm u la c io n e s q u e c o n te n ía n p o lie t i le n g lic o l 400 (P E G 400 ) p re s e n te a l 100 % y 20 % d e e ta n o l, p e ro lo s re s u lta d o s fu e ro n s ig n if ic a t iv a m e n te in fe r io re s a la fo rm u la c ió n q u e c o n te n ía p o lip ro p ile n g lic o l a l 100 % .

S e Ile v a ro n a c a b o e x p e r im e n to s a d ic io n a le s m e d ia n te e l u s o d e p ro p ile n g lic o l ( 1 ,2 -p ro p a n o d io l) e n p re s e n c ia d e c o s o lv e n te s p a ra id e n t if ic a r u n a fo rm u la c ió n c o n un p o rc e n ta je m á s b a jo d e p ro p ile n g lic o l q u e to d a v ía p ro d u je ra a lta s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s (n g /m l) d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. L o s e x p e r im e n to s re p re s e n ta t iv o s se m u e s tra n e n la T a b la 14. S e e x p lo ró m á s a fo n d o e l u s o d e p o lie t i le n g lic o l c o m o s o lv e n te e n c o m b in a c ió n c o n p ro p ile n g lic o l. C o m o p u e d e v e rs e , la s fo rm u la c io n e s q u e c o n te n ía n c a n t id a d e s d e c re c ie n te s d e p ro p ile n g lic o l en p re s e n c ia d e e ta n o l y /o p o lie t i le n g lic o l p ro d u je ro n fo rm u la c io n e s co n a lta s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1.

T a b la 14

L a c o m b in a c ió n d e p ro p ile n g lic o l (1 ,2 -p ro p a n o d io l) , p o lie t i le n g lic o l y e ta n o l s e e x p lo ró m á s a fo n d o e n e x p e r im e n to s a d ic io n a le s m e d ia n te e l u so d e u n a v a r ie d a d d e c o s o lv e n te s , in c lu id o e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a -to c o fe ro l (T P G S ) y e l d o d e c i ls u lfa to d e s o d io (S L S ). L o s e x p e r im e n to s re p re s e n ta t iv o s s e m u e s tra n e n la T a b la 15. E n e s to s e x p e r im e n to s , la s ta s a s s e d o s if ic a ro n a 300 m g /k g . C o m o p u e d e v e rs e e n la T a b la 15, la s fo rm u la c io n e s q u e c o n te n ía n s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l, d o d e c i ls u lfa to d e s o d io , e ta n o l, p o lie t i le n g lic o l 600 y p o lip ro p ile n g lic o l p ro d u je ro n fo rm u la c io n e s q u e d ie ro n c o m o re s u lta d o c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s a lta s de l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1, d o n d e e l 20 % d e s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l/2 ,5 % d e d o d e c ils u lfa to d e s o d io /5 % d e e ta n o l/52 ,5 % d e p o lie t i le n g lic o l 600 /20 % d e p o lip ro p ile n g lic o l (1 ,2 -p ro p a n o d io l) fu e la m á s e fe c t iv a . E n p a rt ic u la r , la s c a n t id a d e s d e c a d a e x c ip ie n te p re s e n te e n la m e z c la s o n c o m p a t ib le s co n u n a v a r ie d a d d e fo rm a s d e d o s if ic a c ió n o ra l, in c lu id a s , p e ro s in lim ita rs e a, c á p s u la s d e g e la t in a d u ra y b la n d a . L a s m e jo ra s e n la a b s o rc ió n y c a ra c te r ís t ic a s d e l 20 % d e s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l/2 ,5 % d e d o d e c i ls u lfa to d e s o d io /5 % d e e ta n o l/52 ,5 % d e p o lie t i le n g lic o l 600 /20 % d e p o lip ro p ile n g lic o l ( 1 ,2 -p ro p a n o d io l) s e c o n s id e ra ro n a c e p ta b le s . p a ra p a s a r a lo s e n s a y o s c lín ic o s en h u m a n o s d e F a s e 1 d e s c r ito s e n e l E je m p lo 6 a c o n tin u a c ió n .

T a b la 15

E je m p lo 5 - E s tu d io s d e e s ta b ilid a d

L a e s ta b il id a d q u ím ic a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 h a s id o e s tu d ia d a b a jo v a r ia s c o n d ic io n e s d e e s tré s ( te m p e ra tu ra s e le v a d a s ) . E s ta e s u n a p rá c t ic a e s tá n d a r e n la in d u s tr ia fa rm a c é u tic a p a ra a c e le ra r c u a lq u ie r re a c c ió n q u ím ic a q u e p u e d a o c u rr ir d e b id o a la s c o n d ic io n e s a m b ie n ta le s ( te m p e ra tu ra , o x íg e n o , luz ). T a m b ié n s e e s tu d ia la e s ta b il id a d q u ím ic a e n c o n d ic io n e s a c e le ra d a s p a ra d e te rm in a r la c o m p a t ib il id a d o e s ta b il id a d d e lo s in g re d ie n te s de la fo rm u la c ió n co n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. S i lo s d a to s d e e s ta b il id a d d e lo s e s tu d io s d e e s tré s in d ic a n un p o s ib le p ro b le m a d e e s ta b il id a d , s e re q u ie re n m á s e s tu d io s p a ra id e n t if ic a r e l p ro b le m a d e e s ta b il id a d y re s o lv e r lo .

L o s e s tu d io s in ic ia le s d e e s ta b il id a d se re a liz a ro n e n c o n d ic io n e s a c e le ra d a s . S e d e te rm in ó q u e e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1, c u a n d o s e c o m b in a b a c o n la s fo rm u la c io n e s c a n d id a ta s , s u fr ía d e g ra d a c ió n c u a n d o s e e x p o n ía a la luz, a l o x íg e n o y a te m p e ra tu ra s e le v a d a s . S e d e te rm in ó q u e la ru ta d e d e g ra d a c ió n e ra la o x id a c ió n d e l s u s t itu y e n te v in ilo e n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. S e id e n t if ic a ro n v a r io s a n t io x id a n te s p a ra e l e s tu d io . E s to s a n t io x id a n te s so n fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le s p a ra u so e n fo rm a s d e d o s if ic a c ió n o ra l h u m a n a y s o n c o m p a t ib le s c o n la c o m p o s ic ió n d e g e la t in a e n u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a . L o s d a to s in d ic a n q u e e l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l (T P G S y v ita m in a E), fe rc -b u t il 4 -h id ro x ia n is o l (h id ro x ia n is o l b u tila d o o B H A ), y 2 ,6 -d i- fe rc -b u t i l-4 -m e t ilfe n o l (B H T ) fu e ro n a n t io x id a n te s e fe c t iv o s . L o s d a to s s e m u e s tra n e n la F ig u ra 2.

E l s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l (T P G S y v ita m in a E ) s e u sa c o m ú n m e n te e n fo rm u la c io n e s d e c á p s u la s b la n d a s y s e s e le c c io n ó p a ra e s tu d io s a d ic io n a le s c o m o un a n t io x id a n te p o te n c ia l e n la s fo rm u la c io n e s . L o s d a to s in d ic a n q u e e l T P G S y v ita m in a E e s m u y e fe c t iv o p a ra re d u c ir o e l im in a r la o x id a c ió n d u ra n te e l p e r ío d o d e t ie m p o e s tu d ia d o y e n c o n d ic io n e s a m b ie n ta le s d e te m p e ra tu ra y h u m e d a d . L a s fo rm u la c io n e s e s tu d ia d a s y los re s u lta d o s o b te n id o s se ilu s tra n e n la F ig u ra 3.

E s tu d io s a d ic io n a le s in v e s t ig a ro n la e fe c t iv id a d d e l a n t io x id a n te a te m p e ra tu ra s m á s a lta s . L a e fe c t iv id a d d e l a n t io x id a n te d is m in u y ó a m e d id a q u e se a u m e n tó la te m p e ra tu ra . E s to s e m u e s tra e n la F ig u ra 4.

S e in v e s t ig a ro n c o m p o n e n te s a d ic io n a le s d e la fo rm u la c ió n y s e d e s c u b r ió q u e e l la u r i ls u lfa to d e s o d io , c u a n d o se c o m b in a c o n e l T P G S y v ita m in a E, t ie n e un e fe c to a n t io x id a n te m e jo ra d o a 50 °C . L o s d a to s s e m u e s tra n e n la F ig u ra 5.

E l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 ta m b ié n d e m o s tró fo to d e g ra d a c ió n c u a n d o s e e x p u s o a lu z u lt ra v io le ta (U V ) o b la n c a (C W ). E s ta d e g ra d a c ió n s e o b s e rv ó e n lo s c a n d id a to s d e fo rm u la c ió n f in a l. L o s e s tu d io s d e e s ta b il id a d s e re a liz a ro n c o n fo rm u la c io n e s p ro te g id a s d e la lu z y fo rm u la c io n e s e x p u e s ta s a la lu z . E n e s te e s tu d io , e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (1 m g /m l) s e e s tu d ió e n 5 % d e e ta n o l/20 % d e p ro p ile n g lic o l/55 % d e P E G 600 /20 % d e T P G S y v ita m in a E o 2 ,5 % d e d o d e c i ls u lfa to d e s o d io /5 % d e e ta n o l/20 % d e p ro p ile n g lic o l/52 ,5 % d e P E G 600 /20 % d e T P G S y v ita m in a E (c o n c a d a fo rm u la c ió n e x p u e s ta o p ro te g id a d e la e x p o s ic ió n a la lu z ). L a s fo rm u la c io n e s p ro te g id a s d e la lu z n o p re s e n ta ro n d e g ra d a c ió n . E l 5 % d e e ta n o l/20 % d e p ro p ile n g lic o l/55 % d e P E G 600 /20 % d e T P G S y v ita m in a E m o s tró u n a d e g ra d a c ió n d e l 80 % a lre d e d o r d e l d ía 7, m ie n tra s q u e e l 2 ,5 % d e d o d e c i ls u lfa to d e s o d io /5 % d e e ta n o l/20 % d e p ro p ile n g lic o l/52 ,5 % d e P E G 600 / 20 % d e T P G S y v ita m in a E m o s tró u n a d e g ra d a c ió n d e l 80 % a lre d e d o r d e l d ía 14. L o s d a to s e s tá n e n la F ig u ra 6.

C ie r ta s fo rm u la c io n e s p u e d e n re q u e r ir p ro te c c ió n c o n tra la e x p o s ic ió n a la luz . E s to p u e d e lo g ra rs e m e d ia n te e l u so d e e n v a s e s e s tá n d a r d e la in d u s tr ia q u e s e a n re s is te n te s a la luz , p o r e je m p lo , b o te l la s d e v id r io á m b a r, b o te l la s d e p lá s t ic o á m b a r d e a lta d e n s id a d y e n v a s e s t ip o b lís te r q u e te n g a n p lá s t ic o o lá m in a d e c o lo r á m b a r d e a lta d e n s id a d e n la p a rte s u p e r io r e in fe r io r d e l e n v a s e t ip o b lís te r.

E l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 m u e s tra d e g ra d a c ió n c u a n d o s e e x p o n e a te m p e ra tu ra , lu z y o x íg e n o e le v a d o s . E s to s p ro b le m a s d e d e g ra d a c ió n se re s o lv ie ro n a t ra v é s d e u n a c o m b in a c ió n ú n ic a d e in g re d ie n te s y e m p a q u e s c o m o se d e s c r ib e a n te r io rm e n te . A d e m á s , la s n u e v a s fo rm u la c io n e s re q u e r id a s p a ra la re s o lu c ió n d e e s to s p ro b le m a s d e d e g ra d a c ió n ta m b ié n c u m p le n lo s c r ite r io s e s ta b le c id o s e n e l E je m p lo 4 , e s p e c íf ic a m e n te , q u e e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 d e b e s e r lo s u f ic ie n te m e n te s o lu b le p a ra a d m in is t ra r u n a d o s is te ra p é u t ic a ; su p e rm e a b ilid a d a t ra v é s d e la m u c o s a in te s t in a l d e b e s e r s u f ic ie n te p a ra p ro p o rc io n a r u n a c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a a c e p ta b le ; la fo rm u la c ió n u s a e x c ip ie n te s fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le s e n c o n c e n tra c io n e s y /o c a n t id a d e s q u e s e e n c u e n tra n e n los p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s c o m e rc ia le s o ra le s a c tu a le s ; t ie n e q u e e x h ib ir u n a e s ta b il id a d f is ic o q u ím ic a a c e p ta b le p a ra c u m p lir c o n lo s re q u is ito s re g la m e n ta r io s g lo b a le s ; y la fo rm u la c ió n o ra l p o d ría fa b r ic a rs e y e n v a s a rs e c o n e q u ip o s y p ro c e s o s fa rm a c é u tic o s c o m u n e s .

E je m p lo 6 - D a to s d e in h ib ic ió n d e c a lic re ín a y fa rm a c o c in é tic a h u m a n a c o n c á p s u la s d e g e la t in a d u ra

S e Ile v ó a c a b o un e s tu d io c o n tro la d o c o n p la c e b o , d o b le c ie g o , d e fa s e 1, e n d o s p a rte s , d e l c o m p u e s to d e l e je m p lo 1 e n s u je to s s a n o s . L a P a r te 1 d e l e s tu d io e v a lu ó la s e g u r id a d , la to le ra b il id a d y la s p ro p ie d a d e s fa rm a c o c in é tic a s (P K ) y fa rm a c o d in á m ic a s (P D ) d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 d e s p u é s d e u n a ú n ic a d o s is a s c e n d e n te . L o s s u je to s se in s c r ib ie ro n e n c in c o c o h o r te s s e c u e n c ia le s y re c ib ie ro n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (50 m g , 125 m g , 250 m g, 500 m g o 1000 m g; n = 6 /c o h o r te ) o p la c e b o (n = 2 /c o h o r te ) e n a y u n a s . P a ra p e rm it ir u n a e v a lu a c ió n d e l e fe c to d e lo s a lim e n to s s o b re la e x p o s ic ió n , lo s s u je to s in s c r ito s e n la C o h o r te 4 (500 m g o p la c e b o ) re c ib ie ro n p o s te r io rm e n te u n a s e g u n d a d o s is d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 d e s p u é s d e un d e s a y u n o r ic o e n g ra s a s .

L a P a r te 2 d e l e s tu d io e v a lu ó la s e g u r id a d , to le ra b il id a d , P K y P D d e m ú lt ip le s d o s is a s c e n d e n te s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. A d o c e s u je to s s e le s a d m in is tró un c u rs o d e 7 d ía s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (n = 10 s u je to s /c o h o r te re c ib ie ro n e l A P I y n = 2 s u je to s /c o h o r te re c ib ie ro n e l p la c e b o c o r re s p o n d ie n te ) d e a c u e rd o co n lo s s ig u ie n te s re g ím e n e s d e d o s is : 100 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 o p la c e b o c a d a 8 h o ra s (q 8 h ) e n la C o h o r te 1; 200 m g de l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 o p la c e b o q 8 h e n la C o h o r te 2 ; 400 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 o p la c e b o q 8 h e n la C o h o r te 3 y 800 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 o p la c e b o q 8 h e n la C o h o r te 4.

P a ra la P a r te 1 y la P a r te 2 d e l e s tu d io , e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 fu e g e n e ra lm e n te s e g u ro y b ie n to le ra d o . N o h u b o e v e n to s a d v e rs o s g ra v e s n i e v e n to s a d v e rs o s l im ita n te s d e la d o s is . R e s u lta d o s d e la P a r te 1

U n to ta l d e 41 s u je to s s e in s c r ib ie ro n en la P a rte 1 y 40 s u je to s c o m p le ta ro n e l e s tu d io . U n s u je to en la C o h o r te 5 q u e re c ib ió e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 s e re t iró p o r in c u m p lim ie n to y s u b s e c u e n te m e n te fu e re e m p la z a d o .

E n la T a b la 16 s e p re s e n ta un re s u m e n d e lo s p a rá m e tro s fa rm a c o c in é t ic o s p a ra d o s is o ra le s ú n ic a s e n a y u n a s d e 50 a 1000 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (P a rte 1). L a s c o n c e n tra c io n e s m e d ia s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 p o r c o h o r te s e m u e s tra n e n la F ig u ra 7. E s to s d a to s ta m b ié n s e p re s e n ta n p a ra u n a d o s is o ra l ú n ic a d e 500 m g a d m in is tra d a d e s p u é s d e un d e s a y u n o r ico e n g ra s a s .

D e s p u é s d e d o s is o ra le s ú n ic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (e n fo rm a d e c á p s u la s c o m o s e d e s c r ib e e n e l E je m p lo 8 ) h a s ta u n a d o s is d e 1000 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a d m in is tra d o e n a y u n a s , s e a lc a n z ó Cmáx a p ro x im a d a m e n te 2 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n . A c o n t in u a c ió n , la s c o n c e n tra c io n e s d e l c o m p u e s to d is m in u y e ro n b ifá s ic a m e n te y fu e ro n c u a n ti f ic a b le s d u ra n te 9 h o ra s p o s te r io re s a la d o s is e n la C o h o r te 1 (50 m g ) y 24 h o ra s p o s te r io re s a la d o s is e n la s C o h o r te s 4 y 5 (500 y 1000 m g). L a s e m iv id a te rm in a l d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 v a r ió d e a p ro x im a d a m e n te 3 h o ra s (C o h o r te 1) a 15 h o ra s (C o h o r te 4 ); e s te a u m e n to a p a re n te e n t 1/2 co n e l a u m e n to d e la d o s is e s p ro b a b le q u e s e a un a r te fa c to y se d e b a a q u e p u e d e n c u a n ti f ic a rs e m á s p u n to s e n la fa s e te rm in a l ( f re n te a la d is tr ib u c ió n in ic ia l) . El e x a m e n d e la s e s t im a c io n e s p u n tu a le s p a ra Cmáx n o rm a liz a d a a d o s is (D N ) in d ic a q u e Cmáx a u m e n ta d e u n a m a n e ra m e n o s q u e p ro p o rc io n a l a la d o s is e n e l in te rv a lo d e d o s is d e 50 a 1000 m g; L o s in te rv a lo s d e l in te rv a lo d e c o n f ia n z a ( IC ) d e l 95 % s u g ie re n u n a p ro p o rc io n a lid a d d e d o s is ra z o n a b le e n e l in te rv a lo d e 125 a 500 m g. C o n s id e ra c ió n d e e s t im a c io n e s p u n tu a le s y C I a s o c ia d o s d e A U C in f D N in d ic a n q u e e l A U C e s re la t iv a m e n te p ro p o rc io n a l a la d o s is c o n d o s is e n tre 50 y 500 m g.

d o s is fu e ro n d e 152 n g /m l y 57 % . S e e s p e ra q u e la s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 p o r e n c im a d e 25 n g /m l s e a n e f ic a c e s e n e l t ra ta m ie n to d e c o n d ic io n e s ta le s c o m o , p e ro s in lim ita rs e a, H A E y A a E.

L o s p e rf i le s d e a c t iv id a d d e la c a lic re ín a e n p la s m a se m id ie ro n e n lo s s u je to s d e la P a r te 2 e l d ía 7 d e la d o s if ic a c ió n y lo s re s u lta d o s s e e x p re s a ro n c o m o un p o rc e n ta je d e in h ib ic ió n e n c o m p a ra c ió n c o n la a c t iv id a d p re s e n te e n la m u e s tra d e p la s m a a n te s d e la d o s is d e l D ía 1. C o m o s e d e m u e s tra e n la F ig u ra 11 co n d a to s d e la s d o s c o h o r te s d e d o s is m á s a lta s , e l g ra d o y e l p a tró n te m p o ra l d e in h ib ic ió n o b s e rv a d o s d e s p u é s d e 7 d ía s d e d o s if ic a c ió n fu e ro n s im ila re s a lo s o b s e rv a d o s d e s p u é s d e d o s is ú n ic a s . S e o b s e rv ó u n a in h ib ic ió n d e la c a lic re ín a d e l 30 -40 % al p r in c ip io y a l f in a l d e l in te rv a lo d e d o s if ic a c ió n e l d ía 7, c o n u n a in h ib ic ió n m á x im a o b s e rv a d a a lre d e d o r d e l m o m e n to d e Cmáx. L a in h ib ic ió n d e la c a lic re ín a o b s e rv a d a c o n la s d o s c o h o r te s d e d o s is m á s a lta s fu e s ig n if ic a t iv a m e n te m a y o r d e s d e e l p u n to d e v is ta e s ta d ís t ic o q u e c o n e l p la c e b o (p < 0 ,0001 , A N O V A ) . L a F ig u ra 12 m u e s tra e l p e rf il d e a c t iv id a d d e la c a lic re ín a e n p la s m a d e la d o s is d e 400 m g y e l p la c e b o m e d id o e n s u je to s d e la P a r te 2 e n e l d ía 7 e x p re s a d o c o m o un p o rc e n ta je d e in h ib ic ió n . S e o b s e rv ó in h ib ic ió n d e la c a lic re ín a d u ra n te e l ú lt im o in te rv a lo d e d o s if ic a c ió n e l d ía 7 e n c o m p a ra c ió n c o n e l p la c e b o (p < 0 ,0001 ) . N o s e o b s e rv ó u n a in h ib ic ió n s ig n if ic a t iv a d e la a c t iv id a d d e la c a lic re ín a p la s m á tic a e n e l g ru p o d e p la c e b o .

E je m p lo 7 - F a rm a c o c in é t ic a h u m a n a y d a to s d e in h ib ic ió n d e c a lic re ín a co n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a

S e re a liz ó un e s tu d io c ru z a d o d e 3 p e río d o s , a le a to r iz a d o y d e d o s is ú n ic a p a ra e v a lu a r la b io d is p o n ib il id a d re la t iv a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 fo rm u la d o c o m o u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a c o n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 fo rm u la d o c o m o u n a c á p s u la d e g e la t in a d u ra y p a ra d e te rm in a r e l e fe c to d e lo s a lim e n to s e n la fa rm a c o c in é tic a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1. L o s o b je t iv o s d e e s te e s tu d io fu e ro n d e te rm in a r la b io d is p o n ib il id a d re la t iv a y la fa rm a c o c in é tic a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a a c á p s u la s d e g e la t in a d u ra c u a n d o se a d m in is tra n d e s p u é s d e un a y u n o n o c tu rn o e n s u je to s s a n o s . A d e m á s , e l e s tu d io e s t im ó e l e fe c to d e u n a c o m id a r ic a e n g ra s a s s o b re la fa rm a c o c in é tic a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 d e s p u é s d e la a d m in is tra c ió n d e u n a d o s is ú n ic a d e 400 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a a s u je to s s a n o s . S e p re p a ra ro n c á p s u la s d e g e la t in a d u ra y b la n d a c o m o e n lo s E je m p lo s 8 y 9, re s p e c t iv a m e n te , a c o n t in u a c ió n .

E l e s tu d io fu e un d is e ñ o c ru z a d o d e 3 v ía s , d e e t iq u e ta a b ie rta , a le a to r iz a d o y d e d o s is ú n ic a . D u ra n te c a d a p e río d o d e t ra ta m ie n to , d ie c io c h o s u je to s re c ib irá n u n a d o s is ú n ic a d e u n o d e lo s s ig u ie n te s t ra ta m ie n to s e n u n a s e c u e n c ia a le a to r ia :

T ra ta m ie n to A : B C X 4161 400 m g c o m o c á p s u la s d e g e la t in a d u ra 4 * 100 m g d e s p u é s d e un a y u n o n o c tu rn o T ra ta m ie n to B: B C X 4161 400 m g c o m o c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a 4 * 100 m g d e s p u é s d e un a y u n o n o c tu rn o T ra ta m ie n to C : B C X 4161 400 m g c o m o c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a 4 * 100 m g d e s p u é s d e u n a c o m id a r ica en g ra s a s

L o s s u je to s fu e ro n a d m it id o s en la U n id a d d e In v e s t ig a c ió n C lín ic a (C R U ) e l D ía -1 d e c a d a p e río d o d e tra ta m ie n to y p e rm a n e c ie ro n e n la C R U h a s ta la m a ñ a n a d e l D ía 2 d e s p u é s d e la re c o g id a d e la m u e s tra d e fa rm a c o c in é tic a (P K ) d e 24 h o ra s y to d a s la s e v a lu a c io n e s e s tá n c o m p le ta s . C a d a s u je to re c ib ió u n a d o s is o ra l ú n ic a d e l c o m p u e s to de l E je m p lo 1 e n c á p s u la s d e g e la t in a d u ra o u n a d o s is o ra l ú n ic a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a (c o n y s in u n a c o m id a r ic a e n g ra s a s ) e l p r im e r d ía d e c a d a p e río d o d e e s tu d io , y s e s o m e tió a e v a lu a c io n e s d e s e g u r id a d y fa rm a c o c in é tic a s d u ra n te la s s ig u ie n te s 24 h o ra s . S e re c o g ie ro n c a to rc e m u e s tra s d e s a n g re p a ra la m e d ic ió n d e la s c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a n te s d e la d o s is e l d ía 1 y 0 ,5 , 1, 1 ,5 , 2, 2 ,5 , 3, 4 , 6 , 8, 10, 12, 16 y 24 h o ra s d e s p u é s d e la d o s is e n c a d a p e río d o d e d o s if ic a c ió n . H u b o un p e río d o m ín im o d e la v a d o d e 7 d ía s e n tre d o s is b a s a d o e n la v id a m e d ia d e e l im in a c ió n d e l c o m p u e s to .

L a s ig u ie n te ta b la d e s c r ib e la s e c u e n c ia d e d o s if ic a c ió n u s a d a p a ra un d is e ñ o d e c u a d ra d o la t in o d e W illia m .

L o s re s u lta d o s d e l e s tu d io se m u e s tra n e n la T a b la 19. C o m o p u e d e v e rs e e n la T a b la 19, e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n la s c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a (p re p a ra d a s c o m o e n e l E je m p lo 9 ) m o s tró u n a m e d ia g e o m é tr ic a d e C m á x d e a p ro x im a d a m e n te 80 % e n c o m p a ra c ió n c o n e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 e n c á p s u la s d e g e la t in a d u ra (p re p a ra d a s c o m o e n E je m p lo 8). D e s p u é s d e d o s is o ra le s ú n ic a s d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (e n fo rm a d e c á p s u la s c o m o se d e s c r ib e a n te r io rm e n te ) a u n a d o s is d e 400 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a d m in is t ra d o e n a y u n a s , s e a lc a n z ó Cmáx a p ro x im a d a m e n te 2 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n c o m o s e o b s e rv ó a n te r io rm e n te . A c o n t in u a c ió n , las c o n c e n tra c io n e s d e l c o m p u e s to d is m in u y e ro n b ifá s ic a m e n te y fu e ro n c u a n ti f ic a b le s a lo la rg o d e 12 -15 h o ra s d e s p u é s d e la d o s is . M e d ia n te e l u so d e la fo rm u la c ió n d e c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1, s e e s p e ra n c o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s s u p e r io re s a 25 n g /m l. S e e s p e ra q u e ta le s n iv e le s p la s m á tic o s de l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 s e a n e f ic a c e s en e l t ra ta m ie n to d e a fe c c io n e s ta le s c o m o , p e ro s in lim ita rs e a, H A E y A A E . P o r lo ta n to , e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 fo rm u la d o e n u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a m o s tró u n a b u e n a b io d is p o n ib il id a d .

D e s p u é s d e un d e s a y u n o r ico e n g ra s a s , la m e d ia g e o m é tr ic a d e Cmáx s e re d u c e e n c o m p a ra c ió n c o n e l v a lo r o b te n id o en c o n d ic io n e s d e a y u n o m e d ia n te e l u so d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 a d m in is tra d o c o m o u n a c á p s u la de g e la t in a b la n d a . A U C in f y AUCúltimo se re d u je ro n m á s m o d e s ta m e n te co n la c o m id a .

T a b la 19

(c o n t in u a c ió n )

E je m p lo 8 - F o rm a d e d o s if ic a c ió n p a ra c á p s u la s d e g e la t in a d u ra

E n u n a m o d a lid a d , s e fo rm u la n 100 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (c o m o u n a s a l d e c lo rh id ra to ) e n u n a s o lu c ió n c o m p u e s ta q u e c o n s is te e n los e x c ip ie n te s : d o d e c i ls u lfa to d e s o d io , e ta n o l, p o lie t i le n g lic o l 600 , 1 ,2 -p ro p a n o d io l y D a - s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 d e to c o fe ro l in tro d u c id o e n u n a c á p s u la d e g e la t in a d u ra b la n c a o p a c a , ta m a ñ o 00 , d e a c u e rd o c o n e l m é to d o d e s c r ito a c o n tin u a c ió n . L o s c o m p o n e n te s d e la fo rm u la c ió n , su fu n c ió n y los e s tá n d a re s d e c a lid a d /c o m p e n d io s e p ro p o rc io n a n e n la T a b la 19.

T a b la 19

F a b r ic a c ió n d e la fo rm a d e d o s if ic a c ió n

F a b r ic a c ió n d e la fo rm u la c ió n d e re lle n o

1. E l p o lie t i le n g lic o l 600 (P E G 600 ) y e l T P G S y v ita m in a E se c a le n ta ro n e n un h o rn o a 55 ± 5 °C p a ra fu n d ir los in g re d ie n te s . S e re g is tra ro n la s te m p e ra tu ra s f in a le s d e lo s in g re d ie n te s fu n d id o s y la s h o ra s /fe c h a s d e in ic io / f in a liz a c ió n d e l c a le n ta m ie n to .

2. S e c o lo c ó u n a b a rra d e a g ita c ió n m a g n é t ic a e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r e t iq u e ta d o co n ta p a .

3. E l d o d e c i ls u lfa to d e s o d io s e d is p e n s ó e n un re c ip ie n te d e p e s a je .

4. E l P E G 600 , p re v ia m e n te c a le n ta d o e n la E ta p a 1, s e d is p e n s ó e n un v a s o d e p re c ip ita d o s d e p o lip ro p ile n o lim p io .

5. S e q u itó la ta p a d e l f ra s c o d e v id r io á m b a r e t iq u e ta d o q u e c o n te n ía la b a rra d e a g ita c ió n d e la E ta p a 2, se re tu v o y s e c o lo c ó e n la p la c a d e a g ita c ió n m a g n é tic a .

6. E l d o d e c i ls u lfa to d e s o d io s e c a rg ó en e l f ra s c o d e v id r io á m b a r.

7. E l P E G 600 (E ta p a 9 ) s e c a rg ó e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r q u e c o n te n ía e l la u r i ls u lfa to d e s o d io (E ta p a 6 ) y se in ic ió la a g ita c ió n p a ra c re a r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire . S e re g is tra ro n e l t ie m p o y L a c o n f ig u ra c ió n d e la v e lo c id a d d e m e z c la d o fin a l.

8. S e d is p e n s ó p ro p ile n g lic o l en un v a s o d e p re c ip ita d o s d e p o lip ro p ile n o lim p io .

9. E l p ro p ile n g lic o l s e d is p e n s ó e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r d e la E ta p a 7 y s e c o n t in u ó m e z c la n d o , a ju s ta n d o la a g ita c ió n p a ra m a n te n e r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire .

10. L a c o n f ig u ra c ió n d e c a le n ta m ie n to e n la p la c a d e a g ita c ió n m a g n é t ic a s e a ju s tó p a ra c a le n ta r e l c o n te n id o d e la ja r ra a 45 °C (± 5 °C ) y s e re g is tra ro n a c o n t in u a c ió n la te m p e ra tu ra in ic ia l y f in a l d e l c o n te n id o y lo s t ie m p o s d e in ic io y f in a liz a c ió n d e l c a le n ta m ie n to .

11. E l T P G S y v ita m in a E, p re v ia m e n te c a le n ta d o e n la E ta p a 1, s e d is p e n s ó en un v a s o d e p re c ip ita d o s d e p o lip ro p ile n o lim p io .

12. E l T P G S y v ita m in a E s e c a rg ó e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r d e la E ta p a 15 y s e a ju s tó la a g ita c ió n p a ra m a n te n e r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire . La c o n f ig u ra c ió n d e c a le n ta m ie n to e n la p la c a d e a g ita c ió n m a g n é t ic a s e a ju s tó p a ra m a n te n e r e l c o n te n id o d e l f ra s c o a 45 °C (± 5 °C ) y s e re g is tra ro n la te m p e ra tu ra in ic ia l y f in a l d e l c o n te n id o y lo s t ie m p o s d e in ic io y f in a liz a c ió n d e la m e z c la a c o n tin u a c ió n . S e c o n t in u ó m e z c la n d o h a s ta q u e s e o b tu v o u n a s o lu c ió n tra n s p a re n te .

13. S e in te r ru m p ió e l c a le n ta m ie n to d e l c o n te n id o d e l f ra s c o d e v id r io á m b a r d e la E ta p a 12 y se d e jó e n fr ia r la s o lu c ió n a te m p e ra tu ra a m b ie n te (< 27 °C ) m ie n tra s se m e z c la b a . S e a ju s tó la a g ita c ió n p a ra m a n te n e r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire . S e re g is tra ro n e l t ie m p o d e in ic io y f in a liz a c ió n de l e n fr ia m ie n to , la c o n f ig u ra c ió n d e la v e lo c id a d d e m e z c la y la te m p e ra tu ra f in a l d e la s o lu c ió n a c o n tin u a c ió n . 14. S e d is p e n s ó e ta n o l e n un v a s o d e p re c ip ita d o s d e p o lip ro p ile n o lim p io .

15. E l e ta n o l se c a rg ó e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r d e la E ta p a 13 y e l f ra s c o d e v id r io á m b a r s e ta p ó y c e rró co n la ta p a . S e c o n t in u ó m e z c la n d o la s o lu c ió n d u ra n te no m e n o s d e 10 m in u to s y s e a ju s tó la a g ita c ió n p a ra m a n te n e r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire . S e re g is tra ro n lo s t ie m p o s d e in ic io y f in a liz a c ió n d e la m e z c la s ig u ie n te s .

16. E l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 s e d is p e n s ó e n un re c ip ie n te d e p e s a je .

17. S e a b r ió e l f ra s c o d e v id r io á m b a r (E ta p a 15 ) y e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (E ta p a 16 ) s e d e s c a rg ó le n ta m e n te e n e l f ra s c o d e v id r io á m b a r . E l f ra s c o d e v id r io á m b a r s e ta p ó y c e r ró c o n la ta p a y s e c o n t in u ó m e z c la n d o h a s ta o b te n e r u n a s o lu c ió n c la ra , a ju s ta n d o la a g ita c ió n p a ra m a n te n e r un p e q u e ñ o v ó r t ic e e n e l líq u id o s in la in c o rp o ra c ió n d e a ire . S e re g is tra ro n lo s t ie m p o s d e in ic io y f in a liz a c ió n d e la m e z c la s ig u ie n te s .

R e lle n o d e la s c á p s u la s d e g e la t in a d u ra

1. L a s c á p s u la s d e g e la t in a d u ra v a c ía s s e p e s a ro n y s e d e te rm in ó e l p e s o m e d io d e la s c á p s u la s v a c ía s .

2. L a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (E ta p a 17 ) s e u s ó p a ra l le n a r m a n u a lm e n te c á p s u la s v a c ía s m e d ia n te e l u s o d e p ip e ta s d e tra n s fe re n c ia d e s e c h a b le s y e l s ig u ie n te p ro c e d im ie n to :

a ) T a ra r la b a la n z a .

b ) O b te n e r u n a c á p s u la v a c ía y a c o n t in u a c ió n s e p a ra r la ta p a d e la c á p s u la d e l c u e rp o d e la c á p s u la , c o lo c a n d o a m b a s p ie z a s e n la b a la n z a y a s e g u rá n d o s e d e q u e e l c u e rp o d e la c á p s u la s e m a n te n g a en p o s ic ió n v e r t ic a l.

c ) R e g is tra r e l p e s o d e la c á p s u la v a c ía .

d ) L le n a r u n a c a n t id a d s u f ic ie n te d e la s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 en e l c u e rp o d e la c á p s u la p a ra a s e g u ra r q u e e l p e s o b ru to d e la c á p s u la e s té d e n tro d e lo s lím ite s d e lle n a d o .

e ) R e g is tra r e l p e s o b ru to f in a l d e la c á p s u la .

f) R e c u p e ra r e l c u e rp o d e la c á p s u la lle n a y la ta p a d e la b a la n z a .

g ) C o lo c a r la ta p a d e la c á p s u la e n e l c u e rp o d e la c á p s u la y c e r ra r m a n u a lm e n te . C o m p r im ir m a n u a lm e n te la ta p a y e l c u e rp o d e la c á p s u la h a s ta q u e la ta p a s e c ie r re c o n un " c h a s q u id o " . N o t r i tu ra r la c á p s u la . S i la c á p s u la s e d a ñ a d u ra n te e l p ro c e s o d e lle n a d o y c ie r re , re c o g e r la c á p s u la en u n a b o ls a d e b a s u ra .

h ) R e p e t ir e l p ro c e s o d e lle n a d o c o n u n a n u e v a c á p s u la v a c ía .

i) C o lo c a r la c á p s u la lle n a y c e r ra d a e n un v ia l c o n ta p a d e ro s c a v a c ío e n p o s ic ió n v e r t ic a l (e s d e c ir , la ta p a d e la c á p s u la e s tá h a c ia la p a rte s u p e r io r d e l v ia l/c ie r re ) . C o lo c a r e l c ie r re e n e l v ia l y a p re ta r m a n u a lm e n te . j ) R e p e t ir h a s ta l le n a r y v ia l iz a r e l n ú m e ro re q u e r id o d e c á p s u la s o h a s ta a g o ta r la s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1.

E je m p lo 9 - F o rm a d e d o s if ic a c ió n c o n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a

E n o tra m o d a lid a d , s e fo rm u la n 100 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1 (c o m o u n a s a l d e c lo rh id ra to ) en u n a s o lu c ió n c o m p u e s ta q u e c o n s is te en lo s e x c ip ie n te s : p o lie t i le n g lic o l 600 , D -a - to c o fe ro l y s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l c a rg a d a en u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a , b la n c a , o p a c a , ta m a ñ o 00 , d e a c u e rd o c o n e l m é to d o d e s c r ito a c o n tin u a c ió n . L o s c o m p o n e n te s d e la fo rm u la c ió n , su fu n c ió n y lo s e s tá n d a re s d e c a lid a d /c o m p e n d io se p ro p o rc io n a n e n la T a b la 20.

T a b la 20

E je m p lo 10 - S e g u n d a fo rm a d e d o s if ic a c ió n c o n c á p s u la s d e g e la t in a b la n d a

E n o tra m o d a lid a d , se fo rm u la n 100 m g d e l c o m p u e s to d e l E je m p lo 1B (F o rm a A ) e n u n a s o lu c ió n c o m p u e s ta q u e c o n s is te e n lo s e x c ip ie n te s : p o lie t i le n g lic o l 600 , D -a - to c o fe ro l y s u c c in a to d e D -a - to c o fe ro l, p o lie t i le n g lic o l 1000 c a rg a d a e n u n a c á p s u la d e g e la t in a b la n d a , o p a c a , ta m a ñ o 00 , d e a c u e rd o c o n e l m é to d o d e s c r ito a c o n tin u a c ió n . L o s c o m p o n e n te s d e la fo rm u la c ió n , su fu n c ió n y lo s e s tá n d a re s d e c a lid a d /c o m p e n d io s e p ro p o rc io n a n e n la T a b la 21.

T a b la 21

Claims

REIVINDICACIONES

e n d o n d e :

X e s C H o N;

Y e s C H o N;

A e s C = O o C H 2 ;

R 1 e s h id ró g e n o o un g ru p o a lc o x i C 1-4; y

R 2 e s un g ru p o a lq u ilo C 1-4 o u n g ru p o c ic lo a lq u ilo C 3-6, o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 g ru p o s h id ro x ilo ;

p a ra u s a r e n un m é to d o p a ra t r a ta r e l a n g io e d e m a h e re d ita r io o e l a n g io e d e m a a d q u ir id o e n un s u je to h u m a n o , e l m é to d o c o m p re n d e a d m in is t ra r p o r v ía o ra l a l s u je to h u m a n o u n a c a n t id a d te ra p é u t ic a m e n te e fe c t iv a d e d ic h a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l c o m p re n d e 50 % a 90 % d e p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 , 0,1 % a 10 % d e v ita m in a E y 1 % a 40 % d e u n é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
2. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la e n fe rm e d a d o a fe c c ió n e s a n g io e d e m a h e re d ita r io t ip o I o a n g io e d e m a h e re d ita r io t ip o II.
3. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la c a n t id a d te ra p é u t ic a m e n te e fe c t iv a s e a d m in is t ra d e a c u e rd o c o n un in te rv a lo d e d o s if ic a c ió n d e u n a v e z a l d ía o d o s v e c e s a l d ía .
4. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la c a n t id a d te ra p é u t ic a m e n te e fe c t iv a s e a d m in is t ra d e a c u e rd o c o n un in te rv a lo d e d o s if ic a c ió n d e u n a v e z a l d ía o d o s v e c e s a l d ía y s e a d m in is tra u n a fo rm a d e d o s is u n ita r ia ú n ic a e n c a d a in te rv a lo d e d o s if ic a c ió n .
5. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia p ro p o rc io n a u n a c a n t id a d d e un c o m p u e s to d e fó rm u la I e n tre 100 m g y 1000 m g.
6. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le e s u n a sa l d e c lo rh id ra to .
7. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s u n a fo rm a d e d o s is o ra l s ó lid a .
8. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s u n c o m p r im id o , c á p s u la , p o lv o , s o lu c ió n , e lix ir , ja ra b e o g e l.
9. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s u n a c á p s u la .
10. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l c o m p re n d e 50 % a 90 % d e l p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 , 0,1 % a 2 % d e la v ita m in a E y 20 % a 40 % d e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C 2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
11. La c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l c o m p re n d e 50 % a 90 % d e l p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 , 0,1 % a 2 % d e la v ita m in a E y 5 % a 30 % d e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g lic o l (C2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
12. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 10 o la re iv in d ic a c ió n 11, e n d o n d e e l p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e u n p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 e s p o lie t i le n g lic o l 600 , la v ita m in a E e s D -a - to c o fe ro l y e l é s te r d ic a rb o x í l ic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E e s s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l.
13. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, q u e c o m p re n d e 70 % a 75 % d e p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e u n p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro (M n ) d e 200 a 1000 , 0 ,1 % a 5 % d e u n a v ita m in a E, á c id o c í t r ic o o u n a d e s u s c o m b in a c io n e s , y 24 % a 28 % d e u n é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
14. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l p a ra e l u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 13, e n d o n d e el p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e u n p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 e s p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e u n p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 400 a 600 , la v ita m in a E e s D -a - to c o fe ro l y e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E e s s u c c in a to d e p o lie t i le n g lic o l 1000 y D -a - to c o fe ro l.
17. U n a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l q u e c o m p re n d e u n a c a n t id a d e fe c t iv a d e un c o m p u e s to d e la fó rm u la (I):

e n d o n d e

X e s C H o N;

Y e s C H o N;

R 1 e s h id ró g e n o o un g ru p o a lc o x i C 1-4 y

R 2 e s un g ru p o a lq u ilo C 1-4 o un g ru p o c ic lo a lq u ilo C 3-6 , o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 o 2 g ru p o s h id ro x ilo ;

o u n a sa l, s o lv a to o é s te r fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e e s te , e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l c o m p re n d e 50 % a 90 % d e un p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e u n p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 , 0,1 % a 10 % d e u n a v ita m in a E y 1 % a 40 % d e u n é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
18. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia p ro p o rc io n a u n a c a n t id a d d e u n c o m p u e s to d e fó rm u la I e n tre 100 m g y 1000 m g.
20. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le e s u n a sa l d e c lo rh id ra to .
21. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s u n a fo rm a d e d o s is o ra l s ó lid a .
22. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s un c o m p r im id o , c á p s u la , p o lv o , s o lu c ió n , e lix ir , ja ra b e o g e l.
23. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l e s u n a c á p s u la .
24. L a c o m p o s ic ió n e n fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 17, e n d o n d e la fo rm a d e d o s is u n ita r ia o ra l c o m p re n d e 50 % a 90 % d e l p o lie t i le n g lic o l q u e t ie n e un p e s o m o le c u la r p ro m e d io e n n ú m e ro d e 200 a 1000 , 0,1 % a 2 % d e la v ita m in a E y 20 % a 40 % d e l é s te r d ic a rb o x í lic o d e p o lia lq u ile n g l ic o l (C 2-3) y v ita m in a E, lo s p o rc e n ta je s e x p re s a d o s e n p e s o d e l p e s o to ta l d e lo s e x c ip ie n te s .
25. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma de dosis unitaria oral comprende 50 ^% a 90 ^% del polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número de 200 a 1000, 0,1 % a 2 % de la vitamina E y 5 % a 30 % del éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E, los porcentajes expresados en peso del peso total de los excipientes.
26. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 24 o la reivindicación 25, en donde el polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número de 200 a 1000 es polietilenglicol 600, la vitamina E es D-a-tocoferol y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.
27. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende 70 % a 75 % de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de 200 a 1000, 0,1 % a 5 % de vitamina E, ácido cítrico o una de sus combinaciones, y 24 % a 28 % de un éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E, los porcentajes expresados en peso del peso total de los excipientes.
28. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número de 200 a 1000 es polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número de 400 a 600, la vitamina E es D-a-tocoferol y el éster dicarboxílico de polialquilenglicol (C_2-3) y vitamina E es succinato de polietilenglicol 1000 y D-a-tocoferol.
29. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto de fórmula I es:
30. La composición en forma de dosis unitaria oral de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto de fórmula I es: