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ES2954361T3 - Métodos de uso de dipivefrina - Google Patents

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ES2954361T3
ES2954361T3 ES18779156T ES18779156T ES2954361T3 ES 2954361 T3 ES2954361 T3 ES 2954361T3 ES 18779156 T ES18779156 T ES 18779156T ES 18779156 T ES18779156 T ES 18779156T ES 2954361 T3 ES2954361 T3 ES 2954361T3
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dipivefrin
dipivephrine
epinephrine
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Mingbao Zhang
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Insignis Therapeutics Inc
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Abstract

La divulgación proporciona un método para la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto que comprende administrar oralmente dipivefrina o una sal de dipivefrina al sujeto. La divulgación también incluye un método de tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento mediante administración in vivo de epinefrina sistémica que comprende administrar dipivefrina o una sal de dipivefrina a un sujeto que necesita administración in vivo de epinefrina sistémica. La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, anafilaxia, cáncer o una infección microbiana. La divulgación también incluye tabletas de dipivefrina o dipivefrina HCl que se disuelven por vía oral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de uso de dipivefrina
Antecedentes
Esta descripción se refiere a la dipivefrina, un profármaco de la epinefrina, para administrar epinefrina sistémica de manera segura y rápida.
La epinefrina, también conocida como adrenalina, es una hormona y un neurotransmisor producido naturalmente tanto por las glándulas suprarrenales como por determinadas neuronas. Se utiliza ampliamente, en forma inyectable, para tratar la anafilaxia, una reacción alérgica grave, ataques de asma y para restablecer el ritmo cardíaco normal durante un paro cardíaco. Por ejemplo, el documento EP 2 085 071 describe composiciones orales líquidas de epinefrina para usar en el tratamiento de la anafilaxia; El documento US 2007/202163 describe comprimidos bucales y sublinguales de epinefrina para usar en el tratamiento de la anafilaxia; y el documento WO 2007/143676 describe composiciones bucales e inyectables de epinefrina para usar en el tratamiento de la anafilaxia.
Además, se ha demostrado que la epinefrina inyectable es eficaz para prevenir y tratar el cáncer. La patente de Estados Unidos núm. 5,925,682 describe que la inyección a un mamífero de una cantidad eficaz de epinefrina da como resultado una reducción significativa del crecimiento tumoral.
Se ha demostrado, además, que el ejercicio regular reduce el riesgo de un amplio espectro de tipos de cáncer y la recurrencia del cáncer, que incluye cáncer de mama, cáncer de colon y recto, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer de ovario y cáncer de pulmón. Un mecanismo detrás de esta protección puede deberse al hecho de que el ejercicio estimula la secreción de epinefrina. Pedersen y otros (Cell Metabolism, 23, 1-9, 8 de marzo de 2016) observaron que el ejercicio reduce la incidencia y el crecimiento de tumores en más del 60 % en varios modelos tumorales de ratón a través de una regulación directa de la movilización y el tráfico de células NK de manera dependiente de epinefrina y de IL-6.
Los efectos biológicos y farmacológicos de la epinefrina se producen por su unión a los receptores adrenérgicos alfa y beta. La distribución de los receptores adrenérgicos en diferentes células explica la multitud de efectos de la epinefrina. La unión de la epinefrina a los receptores alfa da como resultado la dilatación de los vasos sanguíneos en los músculos esqueléticos y el hígado.
La epinefrina puede causar aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Estos efectos son peligrosos y, por lo tanto, limitan el uso disponible de los tratamientos con epinefrina.
La dosis clínica de epinefrina administrada por vía intravenosa suele ser mucho menor que la administrada por inyección intramuscular o subcutánea. Además, los efectos de la epinefrina inyectada por vía intravenosa difieren de los efectos de la inyección subcutánea o la infusión intravenosa lenta del compuesto. Se cree que esto se debe a la absorción lenta de la epinefrina inyectada por vía subcutánea debido a la acción vasoconstrictora local del fármaco. De hecho, los efectos de dosis inyectadas por vía subcutánea de hasta 0,5 a 1,5 mg de epinefrina pueden duplicarse mediante una infusión intravenosa de tan solo 10-30 pg/min. Además, la epinefrina no se puede administrar por vía oral.
La epinefrina por vía oral no se absorbe bien. Todos los fármacos que se toman por vía oral ingresan al hígado a través de la circulación portal hepática antes de ingresar a la circulación sistémica. El sistema circulatorio portal hepático es el drenaje venoso del tracto GI superior, que transporta las moléculas absorbidas por el intestino hacia las venas que conducen al hígado. La epinefrina es una catecolamina, una clase de compuestos de monoamina que tiene un catecol y una amina de cadena lateral. Se sabe que la epinefrina es inactivada por dos enzimas: la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). MAO oxida la amina de cadena lateral y COMT actúa sobre la parte de catecol de la epinefrina. MAO y COMT están presentes en el hígado y la pared intestinal. Ambas enzimas son muy activas y destruyen rápidamente la epinefrina administrada por vía oral antes de que llegue a la circulación sistémica.
Se han intentado varios enfoques sin aguja para administrar epinefrina sistémicamente para la anafilaxia, por ejemplo, vías de inhalación, sublingual e intranasal. Se ha demostrado que la inhalación de epinefrina es ineficaz cuando se usa en niños porque la cantidad de inhalaciones de epinefrina requeridas y el mal sabor de la epinefrina inhalada hacen que la mayoría de los niños no puedan inhalar suficiente epinefrina para alcanzar la concentración terapéutica de manera rápida y significativa. Un estudio en conejos mostró que la epinefrina administrada por vía sublingual se puede absorber sistémicamente en una cantidad equivalente a la epinefrina IM. Sin embargo, la dosis sublingual equivalente (40 mg) fue unas 100 veces mayor que la dosis IM habitual (0,3 mg). La gran dosis necesaria para la vía sublingual probablemente se deba a su degradación enzimática de la mucosa por la COMT, así como también al transporte mucoso intrínseco deficiente debido a la fuerte vasoconstricción causada por la propia epinefrina.
La administración intranasal de epinefrina para la anafilaxia se ha descrito en la solicitud de patente de los Estados Unidos US 2015/0005356 A1 y las referencias citadas en ella. Pero para superar la degradación enzimática mucosal por la COMT, así como también el deficiente transporte mucosal intrínseco debido a la fuerte vasoconstricción causada por la propia epinefrina, se requiere un inhibidor reversible de la catecol-O-metil transferasa (COMT) y un vasodilatador, que pueden causar efectos secundarios graves. Se administró un aerosol nasal con una dosis de carga alta de epinefrina (5 mg) disuelta en solución salina normal sin un inhibidor reversible de la catecol-O-metil transferasa (COMT) y un vasodilatador a sujetos humanos normales y se comparó con la epinefrina intramuscular en un estudio reciente de Srisawat C. y otros Asian Pac. J. Allergy Immunol. (2016) 34:38-43. El estudio reveló una concentración plasmática máxima (Tmáx) alcanzada en 70 ± 17 minutos. Una Tmáx de 70 ± 17 minutos, incluso con la dosis de carga más alta de epinefrina, es insuficiente para ser de alguna utilidad en el choque anafiláctico. Paradójicamente, los datos de PK de la inyección de epinefrina 1 M con una Tmáx de 67 ± 43 minutos también son inaceptables.
Persiste la necesidad en la técnica de métodos de administración sistémica de epinefrina que sean más seguros y más convenientes que las actuales formulaciones inyectables de epinefrina para el tratamiento de diversas enfermedades tales como la anafilaxia. También existe la necesidad de un método de administración de epinefrina que proporcione una baja absorción sistémica, para reducir la aparición de efectos secundarios.
Resumen de la invención
La dipivefrina es un profármaco de éster dipivaloilo de epinefrina. El clorhidrato de dipivefrina ha sido aprobado para uso ocular como una solución oftálmica al 0,1 % indicada como terapia inicial para el control de la presión intraocular en el glaucoma crónico de ángulo abierto. La dipivefrina se biotransforma en epinefrina en el sitio de administración (el ojo) mediante hidrólisis enzimática con baja absorción sistémica de epinefrina.
El inventor ha descubierto sorprendentemente que la dipivefrina puede suministrar epinefrina de forma segura y eficaz a la circulación sistémica cuando se toma por vía oral.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para usar en un método de suministro sistémico de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto, donde en dicho método dicha dipivefrina o una de sus sales o una sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra por vía oral.
En algunas modalidades, el sujeto tiene anafilaxia; dificultad para respirar asociada con asma, bronquitis, enfisema, difteria o infección respiratoria; cáncer; o una infección microbiana, tal como una infección bacteriana, vírica, fúngica o parasitaria.
En algunas modalidades, el sujeto tiene anafilaxia y la cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina es: (i) una cantidad suficiente para aliviar al menos un síntoma de anafilaxia en el sujeto; o (ii) una cantidad suficiente para reducir la gravedad de la anafilaxia o inhibir la aparición de anafilaxia en el sujeto tras la exposición del sujeto a un alérgeno.
En algunas modalidades, el sujeto tiene cáncer. En algunas de tales modalidades, el cáncer es cáncer de piel, cáncer de cerebro, un glioma, un sarcoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, cáncer apendicular, un cáncer genitourinario, un carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer de pene, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, enfermedad de von Hippel Lindau, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer gastrointestinal, un carcinoma hepatocelular, cáncer de vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, un tumor neuroendocrino, un tumor tiroideo, un tumor hipofisiario, un tumor suprarrenal, una neoplasia maligna hematológica, un linfoma, una leucemia o una combinación de estos.
En algunas modalidades, la dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es un tratamiento antineoplásico adyuvante y el método comprende administrar al menos un tratamiento antineoplásico adicional al sujeto.
En algunas modalidades, el sujeto tiene una infección microbiana. En algunas de tales modalidades, la infección es una infección por gripe o una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). En algunas de tales modalidades, la dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es un agente antimicrobiano adyuvante y el método comprende además el uso de al menos un agente antimicrobiano adicional, tal como un antibiótico o un agente antiviral, para tratar la infección en el sujeto.
En algunas modalidades, la dipivefrina en clorhidrato de L-dipivefrina.
En algunas modalidades, la dipivefrina o una sal de esta se administra como una forma de dosificación oral, en donde la dipivefrina está en forma de solución oral, un comprimido o una cápsula. En algunas de tales modalidades, la dipivefrina o una sal de esta está en forma de un comprimido de disolución oral o un comprimido de desintegración oral. En algunas de tales modalidades, la dipivefrina está en forma de un comprimido de disolución oral que comprende dipivefrina o una de sus sales en una matriz que puede disolverse en la cavidad oral en 2 minutos o menos. En algunas de tales modalidades, el comprimido comprende adicionalmente un polímero soluble en agua, tal como gelatina, HPMC o una combinación de estos, y un edulcorante.
En algunas modalidades, la dipivefrina o una sal de esta comprende una forma de dosificación que comprende de 0,01 mg a 150 mg, de 0,01 mg a 100 mg, de 0,01 mg a 50 mg, de 0,1 mg a 20 mg, de 0,1 mg a 10 mg, de 0,1 mg a 5 mg, de 0,1 mg a 3 mg, 2,5 mg, 2 mg o 1,5 mg de dipivefrina.
En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano o un perro.
En algunas modalidades, el método proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina dentro de los 30 minutos posteriores a la administración, dentro de los 15 minutos posteriores a la administración, dentro de los 10 minutos posteriores a la administración o dentro de los 5 minutos posteriores a la administración.
Las características descritas anteriormente y otras se ejemplifican mediante las siguientes figuras y descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La siguiente es una breve descripción de los dibujos que se presentan con el propósito de ilustrar las modalidades ilustrativas descritas en la presente descripción y no con el propósito de limitarlas.
La Figura 1 es un gráfico de la concentración plasmática media de epinefrina (epi) en función del tiempo en ratones (N=3) después de una administración oral de 21,2 mg/kg de clorhidrato de dipivefrina (19,2 mg/kg de base libre; equivalente a 10 mg/kg de epinefrina racémica).
La Figura 2 es un gráfico de la concentración plasmática media de epinefrina en función del tiempo después de una administración intraperitoneal (IP) de clorhidrato de dipivefrina a 1,06 mg/kg (0,96 mg/kg de base libre, equivalente a 0,5 mg/ml de epinefrina racémica) en ratones (N=3).
La Figura 3A es un gráfico de la concentración plasmática media de epinefrina en función del tiempo en ratones (N=3) después de una inyección intramuscular (IM) con clorhidrato de dipivefrina 0,636 mg (0,57 mg de base libre, equivalente a 0,3 mg de epinefrina racémica).
La Figura 3B es un gráfico de la concentración plasmática media de epinefrina en función del tiempo en ratones (N=3) después de una inyección IM de 0,546 mg de bitartrato de epinefrina (0,3 mg de base libre).
La Figura 4 es un gráfico del peso corporal medio de los ratones de todos los grupos de tratamiento en función del día del estudio.
La Figura 5 es un gráfico de barras que muestra el volumen medio del tumor B16F10, 5 días después de la inoculación de las células tumorales en los ratones.
La Figura 6 es un gráfico de barras que muestra la mediana del volumen del tumor B16F10, 14 días después de la inoculación de las células tumorales en los ratones.
La Figura 7 es un gráfico de barras que muestra el volumen medio del tumor B16F10 para el tratamiento con dipivefrina frente al vehículo después de que se estableció el tumor.
La Figura 8 es un gráfico que muestra el porcentaje de supervivencia en función del tiempo del estudio (curvas de Kaplan-Meier) para los grupos 1a, 1b y 2.
La Figura 9 es un gráfico que muestra los niveles de bacterias en la sangre 4 horas después de la infección por MRSA.
La Figura 10 Efecto de una dosis oral única de dipivefrina HCl sobre el peso corporal de ratones durante la infección por el virus influenza A/California/04/2009 H1N1pdm en ratones C57BL/6J. Se administró una dosis de dipivefrina HCl p.o. 24 horas después de la exposición al virus a 8,48 mg/kg. El gráfico representa el peso medio por porcentaje del peso corporal inicial (día 0) ± SEM. * p < 0,05.
La Figura 11 Efecto de una dosis oral única de dipivefrina HCl en los títulos virales en pulmón durante la infección por el virus influenza A/California/04/2009 H1N1pdm en ratones C57BL/6J. Se administró una dosis única (8,48 mg/kg) de dipivefrina HCl p.o. 24 horas después de la exposición al virus. Se extrajo tejido pulmonar de 3 ratones de cada grupo de tratamiento el día 3 y el día 6 después de la inoculación y se determinaron los títulos del virus de la gripe mediante titulación de punto final.
La Figura 12 Perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo después de una dosis oral única de dipivefrina HCl en forma de solución oral 63,6 mg y dipivefrina HCl en forma de solución oral 6,36 mg en conejos.
La Figura 13 Perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo después de una dosis oral única de dipivefrina HCl en forma de comprimido de disolución oral 63,5 mg y dipivefrina HCl en forma de solución oral 63,6 mg en conejos.
La Figura 14 Perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo después de una dosis oral única de dipivefrina HCl en forma de comprimido de disolución oral 63,5 mg y epinefrina inyectable IM 0,3 mg en conejos.
La Figura 15 Perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo después de una dosis oral única de dipivefrina HCl en forma de comprimido de disolución oral 5 mg y epinefrina en inyección IM estándar única 0,3 mg en perros beagle (diseño cruzado, N = 3).
La Figura 16. Perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo después de una dosis oral única de dipivefrina HCl en forma de comprimido de disolución oral 5 mg y 63,5 mg en perros beagle (diseño cruzado, N = 3).
Descripción detallada
Se ha encontrado que la administración de dipivefrina es eficaz para la administración sistémica segura y rápida de epinefrina a un sujeto. La administración de dipivefrina puede realizarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, administración oral o inyección. Varias enfermedades son susceptibles de tratamiento con epinefrina sistémica, tales como anafilaxia, cáncer e infecciones microbianas, sin embargo, los medios seguros y convenientes para administrar epinefrina a los individuos han sido problemáticos. En particular, la epinefrina se ha limitado a la administración mediante inyecciones por falta de absorción oral, una ruta que es menos conveniente que la dosificación oral.
El inventor ha descubierto sorprendentemente que la dipivefrina puede suministrar epinefrina de forma segura y eficaz a la circulación sistémica cuando se toma por vía oral. Este resultado no se esperaba porque, en primer lugar, aunque a diferencia de la epinefrina, la dipivefrina no posee un grupo catecol libre, lo que la convierte en un sustrato poco probable de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), todavía se esperaba la conversión a epinefrina a través de la hidrólisis del éster durante la transición por el tracto GI y la subsiguiente degradación de la epinefrina resultante por la COMT. En segundo lugar, la dipivefrina tiene el mismo grupo funcional de amina de cadena lateral que la epinefrina, que podría ser inactivado por la misma monoaminooxidasa (MAO) presente tanto en el tracto gastrointestinal como en el hígado que es responsable de la inactivación de la epinefrina por vía oral. En tercer lugar, incluso si la dipivefrina alcanza la circulación sistémica después de una administración oral, no existe garantía de que se biotransforme en epinefrina de manera suficientemente oportuna y eficiente para que sea eficaz como agente terapéutico. La biotransformación de profármacos in vivo requiere la presencia de enzimas apropiadas que a menudo son específicas de especie y específicas de tejidos. Por lo tanto, el inventor se sorprendió al descubrir que la dipivefrina puede suministrar epinefrina de forma segura y eficaz a la circulación sistémica cuando se administra por vía oral.
Sorprendentemente, se muestra que la administración de dipivefrina, incluso la administración oral, es eficaz para el suministro sistémico seguro y rápido de epinefrina a un sujeto y para el tratamiento de anafilaxia, cáncer e infección microbiana.
La presente descripción proporciona composiciones para usar en un método de suministro sistémico de epinefrina a un sujeto como resultado de la administración oral de dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el sujeto tiene anafilaxia, una dificultad para respirar asociada con asma, bronquitis, enfisema, difteria o infección respiratoria; cáncer o una infección microbiana. En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto humano que necesita dicho tratamiento. Además, la presente descripción proporciona enfoques terapéuticos novedosos para tratar la anafilaxia, el cáncer o una infección microbiana sobre la base de regímenes terapéuticos que utilizan dipivefrina administrada por vía oral sola, como monoterapia o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, tal como un agente antineoplásico o un agente antimicrobiano.
En algunas modalidades, la composición de dipivefrina comprende base libre de dipivefrina o clorhidrato de dipivefrina.
Terminología
Como se usa en la presente descripción, el término "composición de dipivefrina" se refiere a una composición que comprende dipivefrina (base libre), o puede abarcar sales, solvatos, clatratos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables de dipivefrina, como se describe más abajo. Una composición de dipivefrina preferida comprende dipivefrina o clorhidrato de dipivefrina.
La estructura de la dipivefrina se muestra en la Fórmula (I).
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El nombre IUPAC de la dipivefrina es 4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)-1,2-fenileno bis(2,2-dimetilpropanoato). Los sinónimos de dipivefrina son [±] -3,4-dihidroxi-a-[(metilamino)metil]bencil alcohol 3,4-dipivalato, 1-(3',4'-dipivaloiloxifenil)-2-metilamino-1-etanol, divavalato de 4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]-O-fenileno, dipivalil epinefrina y
[2-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenil] 2,2-dimetilpropanoato. La dipivefrina tiene el núm. reg. CAS 52365-63-6. El clorhidrato de dipivefrina tiene núm. reg. CAS 64019-93-8.
La dipivefrina y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 3809714.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal formada, por ejemplo, a partir de un ácido y un grupo básico de una composición de dipivefrina. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, cloruro ácido, bromuro, yoduro, nitrato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, gentisinante, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (por ejemplo, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). En una modalidad, la sal de dipivefrina es una sal de clorhidrato. A menos que esté claramente contraindicado por el contexto, "dipivefrina" incluye las sales farmacéuticamente aceptables de dipivefrina.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere, además, a una sal preparada a partir de una composición que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere, además, a una sal preparada a partir de una composición que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Un "agente activo" significa un compuesto (que incluye, por ejemplo, dipivefrina), elemento o mezcla que, cuando se administra a un sujeto, solo o en combinación con otro compuesto, elemento o mezcla, confiere, directa o indirectamente, un efecto fisiológico sobre el sujeto. El efecto fisiológico indirecto puede producirse a través de un metabolito u otro mecanismo indirecto.
Los términos "administrar", "administra", "administrado" o "administración" se refieren a cualquier forma de proporcionar un agente activo (tal como dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta) a un sujeto o paciente. Las vías de administración se pueden lograr a través de cualquier medio conocido por los expertos en la técnica. Tales medios incluyen oral, bucal, intravenoso, subcutáneo, intramuscular, transdérmico e inhalación, sublingual, intranasal. La administración oral es una vía preferida de administración de dipivefrina.
Los términos "tomado por vía oral" y "administración oral" se refieren a una manera de proporcionar un agente activo a un sujeto o paciente por la boca a través del tracto gastrointestinal (sistema digestivo, tracto digestivo, tracto GI, GIT, intestino o canal alimentario) y se usan indistintamente. El tracto gastrointestinal es un sistema de órganos dentro de los seres humanos y otros animales que ingiere los alimentos, los digiere para extraer y absorber energía y nutrientes, y expulsa los desechos restantes en forma de heces. La boca, el esófago, el estómago y los intestinos son parte del tracto gastrointestinal.
Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, películas delgadas orales, formas de dosificación que se disuelven (o desintegran) por vía oral, rociadores, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, aerosol intranasal y similares.
Una "forma de dosificación que se disuelve (o desintegra) por vía oral" es una forma de dosificación sólida que se desintegra o disuelve rápidamente, generalmente en cuestión de segundos, cuando se coloca en la boca. Las formas de dosificación que se disuelven por vía oral están diseñadas para desintegrarse o disolverse rápidamente al contacto con la saliva, lo que elimina la necesidad de masticar, tragar o tomar la dosis sólida con agua. Una dosificación de disolución oral puede promover la absorción pregástrica de los ingredientes activos a través de las membranas bucal, sublingual, orofaríngea y esofágica. Como resultado, una dosificación de disolución oral puede proporcionar un inicio de acción más rápido y una mayor biodisponibilidad que una forma de dosificación sólida convencional.
Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, por ejemplo, dipivefrina, y al menos otra sustancia, tal como un portador, excipiente o diluyente. Las composiciones farmacéuticas cumplen con los estándares GMP (buenas prácticas de fabricación) de la FDA de los Estados Unidos para los medicamentos para seres humanos o no humanos.
El término "portador" aplicado a las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Un "paciente" es un ser humano o un animal no humano que necesita tratamiento médico. Un tratamiento médico puede incluir el tratamiento de una afección existente, tal como una enfermedad o trastorno, un tratamiento profiláctico o preventivo, o un tratamiento de diagnóstico. En algunas modalidades, el paciente es un paciente humano. El paciente también puede ser un animal de ganado (por ejemplo, ovejas, cerdos, caballos, vacas) o un animal de compañía (perro, gato).
El término "sujeto" incluye un ser humano o cualquier animal no humano. Por ejemplo, los métodos y composiciones descritos en la presente descripción pueden usarse para administrar epinefrina sistémica a un sujeto que la necesite. En una modalidad particular, el sujeto es un ser humano. El sujeto también puede ser un animal de ganado (por ejemplo, ovejas, cerdos, caballos, vacas) o un animal de compañía (perro, gato).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es la cantidad de un agente farmacéutico para lograr un efecto farmacológico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz, es decir, una cantidad eficaz para reducir significativamente la probabilidad de aparición de un trastorno en un paciente con riesgo de padecerlo. Una "cantidad eficaz" de dipivefrina es una cantidad necesaria para lograr un efecto farmacológico deseado o una mejora terapéutica sin efectos secundarios adversos indebidos. Los expertos en la técnica seleccionarán la cantidad eficaz de dipivefrina según el paciente particular y el tipo de afecciones que se tratan. Se entiende que "una cantidad eficaz" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar de paciente a paciente, debido a la variación en el estado general del sujeto, la afección que se trata, la gravedad de la afección que se trata y el juicio del médico a cargo. Cuando se analiza un método para tratar tejido canceroso, una cantidad eficaz incluye una cantidad eficaz para tener un efecto estadísticamente significativo y favorable sobre la tasa de proliferación del cáncer del paciente a lo largo del tiempo o sobre el nivel de un marcador biológico para el cáncer
Los términos "tratar" y "tratamiento" significan la implementación de una terapia con la intención de reducir la gravedad o la frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas o la causa subyacente, la prevención de la aparición de los síntomas o su causa subyacente, o la mejora o reparación del daño debido a un trastorno o enfermedad. En determinadas modalidades, el "tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico, que consiste en administrar una cantidad de dipivefrina eficaz para reducir significativamente la proliferación de tejido canceroso o reducir la posibilidad de infección por un patógeno microbiano en un paciente. En determinadas modalidades, el tratamiento incluye la inhibición de la aparición de anafilaxia o la reducción de la gravedad de los síntomas de alergia en un sujeto expuesto a un alérgeno.
La terminología utilizada en la presente descripción tiene el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no pretende ser limitativa. Como se usa en la presente descripción, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las formas plurales, que incluyen "al menos uno", a menos que el contenido indique claramente lo contrario. "O" significa "y/o". Como se usa en la presente descripción, el término "y/o" incluye cualquiera y todas las combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados. Se entenderá además que los términos "comprende" y/o "que comprende" o "incluye" y/o "que incluye" cuando se usan en esta descripción, especifican la presencia de características, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de estos.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos (que incluyen los términos técnicos y científicos) usados en la presente descripción tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. Se entenderá además que los términos, como los definidos en los diccionarios de uso común, deben interpretarse con un significado que sea consistente con su significado en el contexto de la técnica relevante y la presente descripción, y no se interpretarán en un sentido idealizado o excesivamente formal a menos que así se defina expresamente en la presente descripción.
La dipivefrina es un profármaco de la epinefrina, un compuesto que tiene la estructura (II) más abajo.
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La L-epinefrina tiene el núm. reg. CAS 51-43-4.
En la presente descripción se describe dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para usar en un método de suministro sistémico de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto, donde en dicho método dicha dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra por vía oral.
El sujeto puede tener una enfermedad susceptible de tratamiento mediante administración in vivo de epinefrina sistémica. Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen una reacción alérgica, anafilaxia, cáncer e infecciones microbianas. La dipivefrina se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene dipivefrina. La dipivefrina se puede administrar como una forma de dosificación oral, tal como una solución o suspensión oral, un comprimido (por ejemplo, un comprimido que se disuelve/desintegra por vía oral), una cápsula, un rociador o un polvo.
Tratamiento de la anafilaxis
El sujeto puede estar experimentando anafilaxia, y la dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra por vía oral, por ejemplo, en un comprimido oral, cápsula, solución, suspensión o película de disolución oral. En una modalidad, la composición de dipivefrina comprende base libre de dipivefrina o clorhidrato de dipivefrina. La composición de dipivefrina se puede administrar en una cantidad suficiente para proporcionar un nivel plasmático de epinefrina terapéuticamente eficaz en el sujeto. Por ejemplo, una cantidad de dipivefrina suficiente para proporcionar un nivel plasmático de epinefrina de 0,1 a 50 ng/ml. En algunas modalidades, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dipivefrina a un sujeto que experimente una reacción alérgica menos grave
En una modalidad, el comprimido oral es un comprimido de disolución oral o un comprimido de desintegración oral (ODT). Una ODT es una forma de dosificación sólida que contiene sustancias medicinales que se disuelven o desintegran rápidamente, generalmente en cuestión de segundos, cuando se colocan sobre la lengua. Las características que exhiben los ODT incluyen bajo peso del comprimido, tamaño pequeño del comprimido, componentes altamente solubles y disolución o desintegración rápida.
En una modalidad, el comprimido oral es un comprimido sublingual de disolución rápida. En determinadas modalidades, el comprimido oral no es un comprimido sublingual.
La cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de dipivefrina se puede administrar a un sujeto en menos de 1 min, menos de 2 min, menos de 5 min, menos de 10 min, menos de 20 min o menos de 30 min después del inicio de la anafilaxia.
La cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de dipivefrina se puede administrar al sujeto 6 horas antes, 5 horas antes, 4 horas antes, 3 horas antes, 2 horas antes, 1 hora antes, 30 min antes, 10 min antes o 5 min antes de una posible exposición a un desencadenante de anafilaxia para el sujeto.
Un "desencadenante de anafilaxia" significa una sustancia que provoca una reacción anafiláctica en el sujeto. Los ejemplos de desencadenantes de anafilaxia incluyen alimentos, tales como maní, nueces, pescado, leche; determinados medicamentos, tales como antibióticos (penicilinas y cefalosporinas) y analgésicos (aspirina, ibuprofeno); veneno de insectos, que incluyen abejas, avispas chaqueta amarilla, avispas, avispones y hormigas rojas; y látex de caucho natural.
Tratamiento para el cáncer
El sujeto necesitado puede tener cáncer. El cáncer puede ser, por ejemplo, un cáncer de cerebro, un glioma, un sarcoma, un cáncer de piel, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de pulmón no microcítico, un mesotelioma, un cáncer apendicular, un cáncer genitourinario, un carcinoma de células renales, un cáncer de próstata, un cáncer de vejiga, un cáncer de testículo, un cáncer de pene, un cáncer de cuello uterino, un cáncer de ovario, una enfermedad de von Hippel Lindau, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer gastrointestinal, un carcinoma hepatocelular, un cáncer de vesícula biliar, un cáncer de esófago, un cáncer gástrico, un cáncer colorrectal, un cáncer de páncreas, un tumor neuroendocrino, un tumor de tiroides, un tumor hipofisiario, un tumor suprarrenal, una neoplasia maligna hematológica, un linfoma, una leucemia o una combinación de estos. El cáncer de piel puede ser un melanoma, un cáncer de células basales o un carcinoma de piel de células escamosas.
En una modalidad, el cáncer es un carcinoma de células renales.
En una modalidad, el cáncer es cáncer de mama.
En una modalidad, el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfoblástica aguda (ALL).
En una modalidad, el cáncer es un linfoma de linfocitos B.
En una modalidad, el cáncer es un linfoma de linfocitos B no Hodgkins.
En una modalidad, el cáncer es un glioma.
La dipivefrina o una sal de esta pueden usarse como parte de una terapia de combinación. Como se usa en la presente descripción, "terapia combinada" incluye la administración de una composición de dipivefrina con al menos un tratamiento antineoplásico además de la dipivefrina, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar un efecto beneficioso de la acción conjunta de la composición de dipivefrina y el tratamiento antineoplásico adicional.
Por lo tanto, la dipivefrina se puede administrar con al menos un tratamiento antineoplásico adicional a un sujeto que lo necesite. El tratamiento antineoplásico adicional puede ser cirugía, quimioterapia, radiación, terapia endocrina, trasplante de células madre, una terapia dirigida molecularmente o una terapia biológica. Los ejemplos de quimioterapéuticos incluyen antraciclinas tales como doxorrubicina y daunorribicina, taxanos tales como paclitaxel y docetaxel y quimioterapias basadas en platino tales como cisplatino y oxaliplatino. Los ejemplos de una terapia endocrina incluyen tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa y terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata. Los ejemplos de una terapia dirigida molecularmente incluyen terapias hormonales, inhibidores de la transducción de señales, moduladores de la expresión génica, inductores de la apoptosis, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapias, anticuerpos monoclonales que administran moléculas tóxicas, vacunas contra el cáncer y terapia génica. Los ejemplos de terapia biológica incluyen anticuerpos monoclonales o MAb, citocinas, vacunas para el tratamiento del cáncer, terapia con bacilo de Calmette-Guerin (BCG), terapia con virus oncolíticos, terapia génica y terapia de transferencia de células T adoptivas.
En una modalidad, el al menos un tratamiento antineoplásico adicional puede ser una inmunoterapia que usa determinadas partes del sistema inmunitario de una persona para combatir enfermedades tales como el cáncer. Los ejemplos de una inmunoterapia incluyen anticuerpos monoclonales, inhibidores de puntos de control inmunitarios, vacunas contra el cáncer, citocinas y fármacos inmunomoduladores (o IMiD), bacilo de Calmette-Guerin (BCG), imiquimod y combinaciones de estos. Los ejemplos de la terapia de transferencia celular adoptiva (ACT) incluyen una terapia de células T modificadas con cAr (receptor de antígeno quimérico) tal como tisagenlecleucel y terapia con células NK modificadas con CAR.
En una modalidad, la vacuna contra el cáncer es sipuleucel-T, aprobada para el cáncer de próstata en los Estados Unidos.
En una modalidad, se puede administrar al sujeto al menos un agente activo adicional. El al menos un agente activo adicional puede ser un agente terapéutico o un agente no terapéutico. El al menos un agente activo adicional puede administrarse en una forma de dosificación única con la composición de dipivefrina, o en una forma de dosificación separada de la composición de dipivefrina. En una modalidad, el al menos un agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante, un agente intercalante, un agente aglutinante de tubulina, un corticoesteroide y combinaciones de estos.
Al menos un agente activo adicional puede ser un agente terapéutico, por ejemplo, un agente antineoplásico o un agente quimioterapéutico contra el cáncer, un agente no terapéutico o combinaciones de estos. Con respecto a los agentes terapéuticos, el efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de compuestos terapéuticamente activos. Con respecto a los agentes no terapéuticos, el efecto beneficioso de la combinación puede relacionarse con la mitigación de la toxicidad, un efecto secundario o un evento adverso asociado con un agente terapéuticamente activo en la combinación.
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico. En una modalidad, el agente terapéutico es un agente antineoplásico. En una modalidad, el agente antineoplásico es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) tal como ibrutinib. En una modalidad, se administra una composición de dipivefrina junto con ibrutinib en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas. En una modalidad, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral. En otra modalidad, la forma de dosificación es adecuada para la administración intravenosa.
En una modalidad, el agente antineoplásico es un fármaco que está aprobado para usar en el tratamiento del linfoma. Los ejemplos no limitantes de dichos medicamentos incluyen abitrexato (metotrexato), adcetris (brentuximab vedotina), amboclorina (clorambucilo), amboclorina (cloramucil), arranon (nelarabina), becenum (carmustina), beleodaq (belinostato), belinostat, clorhidrato de bendamustina, bexxar (tositumomab y yodo I 131 tositumomab), BiCNU (carmustina), blenoxane (bleomicina), bleomicina, brtezomib, brentuximab vedotina, carmubris (carmustina). Carmustina, clorambucilo, clafen (ciclofosfamida), ciclofosfamida, citoxan (ciclofosfamida), denileukin diftitox, DepoCyt (citarabina liposomal), clorhidrato de doxorrubicina, folex (metotrexato), folotyn (pralatrexato), ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idelalisib, imbruvica (ibtrutinib), intrón A (interferón alfa-2b recombinante), istodax (romidepsina), lenalidomida, leukeran (clorambucilo), linfolizina (clorambucilo), citarabina liposomal, clorhidrato de mecloretamina, metotrexato, metotrexato LPF (metotrexato), mexato (metotrexato), mexato -AQ (metotrexato) mozobil (perixafor), mustargen (clorhidrato de mecloretamina), nelarabina, neosar (ciclofosfamida), ontak (denifleucina diftitox), perixafor, pralatrexato, prednisona, interferón alfa-2b recombinante, revlimid (lenalidomida), rituxan (rituximab), rituximab, romidepsina, tositumomab y yodo I 131 tositumomab, treanda (clorhidrato de bendamustina), velban (sulfato de vinblastina), velcade (bortezomib), velsar (sulfato de vinblasinte), sulfato de vinblastina, vincasar PFS (sulfato de vincristina), sulfato de vincristina, vorinostat, zevalin (ibritumomab triuxetan), zolinza (vorinostat) y zydelig (idelalisib). En una modalidad, el agente antineoplásico se selecciona de un inhibidor de EZH2, por ejemplo, EPZ-6438. En una modalidad, el agente antineoplásico se selecciona de taxol, vincristina, doxorrubicina, temsirolimus, carboplatino, ofatumumab, rituximab y combinaciones de estos.
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B. En algunas modalidades, el inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B es un inhibidor de CD79A, un inhibidor de CD79B, un inhibidor de CD 19, un inhibidor de Lyn, un inhibidor de Syk, un inhibidor de P13K, un inhibidor de Blnk, un inhibidor de PLCy, un inhibidor de PKCP, o una combinación de estos. En algunas modalidades, el al menos un agente activo adicional es un anticuerpo, un inhibidor de la señalización del receptor de linfocitos B, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de IAP, un inhibidor de mTOR, un radioinmunoterapéutico, un agente que daña el ADN, un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de histona desacetilasa, un inhibidor de proteína quinasa, un inhibidor de hedgehog, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de telomerasa, un inhibidor de Jakl/2, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de PKC, un inhibidor de PARP o una combinación de estos.
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un inhibidor de la vía de señalización de puntos de control que implican el receptor de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos (PD-L1/2); una modalidad comprende una combinación de un agente anti-PD-L1 y un agente anti-PD-1. En una modalidad, el inhibidor es un agente anti-PD-L 1 seleccionado de BMS-936559/MDx-1 105 (un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (Ig) G4 completamente humano, de alta afinidad contra PD-L1), MPDL3280A (un anticuerpo monoclonal humano modificado dirigido a PD-L 1), MSB0010718C y MEDI473. En una modalidad, el inhibidor es un agente anti-PD-1 seleccionado de CT-011/pidilizumab, BMS-936558/MDX-1106/nivolumab y pembrolizumab. En una modalidad, el inhibidor se selecciona de BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A, MSB0010718C, MED1473, CT-011/pidilizumab BMS-936558/MDX-1106/nivolumab y pembrolizumab, y combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores. En una modalidad, el inhibidor se selecciona del grupo que consiste en ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab y combinaciones de estos. En una modalidad, el inhibidor es un anticuerpo anti-CTLA-4. Un ejemplo de anticuerpo anti-CTLA-4 es Ipilimumab (nombre comercial Yervoy).
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en fármacos inmunomoduladores (IMids) que pueden estimular tanto las células NK como los linfocitos T tales como talidomida, lenalidomida y pomalidomida. En una modalidad, la terapia de combinación también incluye un anticuerpo contra KIR inhibidor (IPH-2102).
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico seleccionado de inhibidores de indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO). En una modalidad, el inhibidor se selecciona del grupo que consiste en indoximod, INCB024360, NlG 919, péptido derivado de IDO1, epacadostat, GDC0919 o una combinación de estos. En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en ibrutinib, rituximab, doxorrubicina, prednisolona, vincristina, velcade y everolimus, y combinaciones de estos. En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico seleccionado de ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (también denominada doxorrubicina o Adriamycin™), vincristina (también denominada Oncovin™), prednisona, prednisolona y combinaciones de estos. En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A, MSB0010718C, MEDI473, CT-011/pidilizumab, BMS-936558/MDX-1106/nivolumab, y pembrolizumab, y combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores.
En una modalidad, el al menos un agente adicional se selecciona de clorambucilo, ifosfamida, doxorrubicina, mesalazina, talidomida, lenlidomida, temsirolimus, everolimus, fludarabina, fostamatinib, paclitaxel, docetaxel, ofattumumab, rituximab, dexametasona, prednisona, CAL-101, ibritumomab, tositumomab, bortezomib, pentostatina, endostatina o una combinación de estos.
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es un anticuerpo monoclonal tal como, por ejemplo, alemtuzumab, bevacizumab, catumaxomab, cetuximab, edrecolomab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, trastuzumab, eculizumab, efalizumab, muromab-CB3, natalizumab, adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, tocilizumab, ustekinumab, ibritumomab tiuxetan, tositumoma, abagovomab, adecatumumab, alemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti-CD30 Xmab2513, anticuerpo monoclonal antiMET MetMab, apolizumab, apomab, arcitumomab, basiliximab, anticuerpo biespecífico 2B1, blinatumomab, brentuximab vedotin, capromab pendetide, cixutumumab, claudiximab, conatumumab, dacetuzumab, deno-sumab, eculizumab epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, ganitumab, gemtuzumab ozogamicina, glembatumumab, ibritumomab, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, lexatumumab, lintuzumab, lintuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, anticuerpo monoclonal CC49, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, oregovomab, pertuzumab, ramacurimab, ranibizumab, siplizumab, sonepci zumab, tane-zumab, tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tucotuzumab celmoleukin, veltuzumab, visilizumab, volociximab y zalutumumab, rituximab, certuximab, daraumumab, ublituximab (TG-1101), ocaratuzumab (AME-133), obinutuzumab (GA-101).
En una modalidad, el al menos un agente activo adicional es una citocina seleccionada del grupo que consiste en interferones (INF) e interleucinas (IL). Los ejemplos de interferones incluyen INF-alfa. Los ejemplos de interleucinas incluyen IL-2 (aldesleucina), IL-6, IL-12, IL-15 e IL-21.
En el contexto de la terapia de combinación, la administración de la composición de dipivefrina puede ser simultánea o secuencial a la administración de uno o más agentes activos adicionales. En otra modalidad, la administración de los diferentes componentes de una terapia de combinación puede realizarse a diferentes frecuencias. El uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de forma concomitante o posterior (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) a la administración de un compuesto de la presente descripción.
El uno o más agentes activos adicionales se pueden formular para la administración conjunta con una composición de dipivefrina en una forma de dosificación única, como se describe con mayor detalle en la presente descripción. El uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar por separado de la forma de dosificación que comprende el compuesto de la presente descripción. Cuando el agente activo adicional se administra por separado de la composición de dipivefrina, puede ser por la misma o diferente vía de administración que la composición de dipivefrina.
Preferentemente, la administración de una composición de dipivefrina en combinación con uno o más agentes activos adicionales proporciona una respuesta sinérgica en el sujeto que se está tratando. En este contexto, el término "sinérgico" se refiere a que la eficacia de la combinación es mayor que la de los efectos aditivos de cualquiera de las dos terapias solas. El efecto sinérgico de una terapia de combinación de acuerdo con la descripción puede permitir el uso de dosis más bajas y/o la administración menos frecuente de al menos un agente activo en la combinación en comparación con su dosis y/o frecuencia fuera de la combinación. Los efectos beneficiosos adicionales de la combinación pueden manifestarse en evitar o reducir efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de una cualquiera de las terapias en la combinación administrada sola (también denominada monoterapia).
La forma de dosificación de la composición de dipivefrina es una forma de dosificación oral.
En una modalidad, el régimen de quimioterapia estándar comprende uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en ibrutinib, rituximab, doxorrubicina, prednisolona, vincristina, velcade, ciclofosfamida, dexametasona y everolimus. En una modalidad, el régimen de quimioterapia estándar se selecciona de CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, Oncovin™ (vincristina) y prednisona o prednisolona), COOP (ciclofosamida, sulfato de vincristina, prednisona), EPOCH (etopósido, prednisona, sulfato de vincristina, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, Hyper-CVAD (ciclofosfamida, sulfato de vincristina, clorhidrato de doxorrubicina, dexametasona), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido), R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, clorhidrato de procarbazina, prednisona y R-CVP (rituximab, ciclofosamida, sulfato de vincristina, prednisona).
En una modalidad, la composición de dipivefrina se puede administrar en combinación con un régimen de quimioterapia para el tratamiento del linfoma. En una modalidad, el régimen de quimioterapia es el régimen CHOP. En otra modalidad, el régimen de quimioterapia se selecciona de COOP, CVP, e Po CH, Hyper-CVAD, ICE, R-CHOP y R-CVP.
"Terapia de combinación" también abarca la administración de los compuestos de la presente descripción en combinación adicional con terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o radioterapia). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se puede realizar en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los compuestos terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los compuestos terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
El tratamiento no farmacológico puede seleccionarse entre quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia antiestrógeno, terapia génica y cirugía. Por ejemplo, una terapia no farmacológica es la extirpación de un ovario (por ejemplo, para reducir el nivel de estrógeno en el cuerpo), toracocentesis (por ejemplo, para extraer líquido del pecho), paracentesis (por ejemplo, para extraer líquido del abdomen), cirugía para extirpar o reducir los angiomiolipomas, trasplante de pulmón (y opcionalmente con un antibiótico para prevenir la infección debido al trasplante) u oxigenoterapia (por ejemplo, a través de una cánula nasal que contiene dos pequeños tubos de plástico o cánulas que se colocan en ambas fosas nasales, a través de una mascarilla que se coloca sobre la nariz y la boca, o a través de un pequeño tubo que se inserta en la tráquea a través de la parte delantera del cuello, también llamada oxigenoterapia transtraqueal).
Tratamiento de la infección microbiana
La composición de dipivefrina puede administrarse a un sujeto que necesite tratamiento de una infección microbiana. La infección microbiana puede ser una infección bacteriana, vírica, fúngica o parasitaria.
La infección bacteriana puede ser una infección micobacteriana; una infección bacteriana Gram positiva, tal como una infección por Spirochete, infección por Staphylococcus, infección por Steptococcus, infección por Clostridium, infección por Vibrio, infección por Bacillus, infección por Salmonella, infección por Listeria o infección por Corynebacterium; o una infección bacteriana Gram negativa, tal como una infección por E. coli, una infección por Klebsiella pneumoniae, una infección por Acinetobacter baumannii, una infección por Pseudomonas aeruginosa, una infección por Neisseria gonorrhoeae, o una infección por Yersinia pestis, infección por Neisseria meningitides. Una infección por Hemophilis influenzae B, infección por espiroquetas de la enfermedad de Lyme, infección por Mycobacterium leprae, infección por Pneumococcus spp, infección por Treponema pallidum, infección por Legionella pneumophilia, infección por Brucella abortus, infección por Mycobacterium tuiberculosis, infección por Mycoplasma. Bacillus anthracis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides o Pseudomonas aeruginosa.
La infección vírica puede incluir gripe, una infección por virus del herpes, una infección por virus del dengue, una infección por el virus de inmunodeficiencia humana, una infección por virus de hepatitis, una infección por el virus del Nilo occidental, una infección por citomegalovirus, una infección por el virus de la rabia, una infección por flavivirus, una infección por rinovirus, una infección por virus del papiloma, una infección por paramixovirus, una infección por el virus de la parainfluenza, una infección por retrovirus o una infección causada por los siguientes virus: Virus Sendai, virus de la leucemia felina, Reo virus, virus de la poliomielitis, virus tipo parvovirus del suero humano, virus 40 de simios, virus respiratorio sincitial, virus de tumores mamarios de ratón, virus de la varicela-zoster, virus del dengue, virus de la rubéola, virus del sarampión, adenovirus, virus de leucemia de linfocitos T humanos, virus de Epstein-Barr, virus de la leucemia murina, virus de las paperas, virus de la estomatitis vesicular, virus Sindbis, virus de la coriomeningitis linfocítica o virus de la lengua azul.
La infección por hongos puede ser una infección por levaduras o una infección por un hongo filamentoso. Los ejemplos de una infección fúngica incluyen candidiasis sistémica, aspergilosis, criptococosis, blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis y mucormicosis, Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis o Candida albican.
La infección parasitaria puede incluir paludismo y una infección endoparasitaria por helmintos o nematodos filariales, infección por acanthamoeba, queratitis por infección de acanthamoeba, enfermedad del sueño africana, equinococosis alveolar, amebiasis, tripanosomiasis americana, anquilostomiasis, angiostrongiliasis, anisakiasis, ascariasis, babesiosis, balantidiasis, balamutia, baylisascariasis, chinches, biharzia, infección por Blastocystis hominis, infestación por piojos del cuerpo, Capilariasis, dermatitis cercarial, enfermedad de Chagas, infección por chilomastix mesnili, clonorquiasis, CLM, "Cangrejos", criptosporidiosis, lava migrans cutánea, ciclosporiasis, cisticercosis, infección por cistoisospora, dientamoeba fragilis, difilobotriasis, infección por dipylidium caninum, dirofilariasis (infección por dirofilaria), DPDx, dracunculosis, tenia del perro, equinococosis, elefantiasis, infección por entamoeba histolytica, entamoeba polecki, enterobiasis, fascioliasis, fasciolopsiasis, filariasis, giardiasis, gnatostomiasis, enfermedad del gusano de Guinea, infestación por piojos, heterofiasis, anquilostomiasis, enfermedad hidatídica, himenolepiasis, lombrices intestinales, infección por Iodamoeba buetschlii, infección por isospora, leishmaniasis visceral, queratitis, leishmaniasis, loiasis, filariasis linfática, paludismo, microsporidiosis, infestación por ácaros, miasis, infección por Naegleria, neurocisticercosis, infecciones parasitarias desatendidas en los Estados Unidos, enfermedad tropical desatendida, larva migrans ocular, oncocercosis, opistorquiasis, paragonimiasis, pediculosis, ptiriasis, infección por oxiuros, infección por Plasmodium, neumonía por pneumocystis jirovecii, infección por pseudoterranova, infestación por piojos púbicos, infección por ascáride del mapache, ceguera de los ríos, sappinia, sarcocistosis, sarna, esquistosomiasis, enfermedad del sueño, helmintos transmitidos por el suelo, estrongiloidiasis, picazón del nadador, teniasis, infección por tenia, toxocariasis, triquinelosis, triquinosis, tricomoniasis, tricuriasis, tripanosomiasis, larva migrans visceral, enfermedad transmitida por el agua, infección por tricocéfalos, enfermedad zoonótica o infección zoonótica por helmintos.
El tratamiento de la infección microbiana puede ser además una terapia combinada que comprende la administración de dipivefrina y al menos uno o más tratamientos de quimioterapia adicionales que ejerzan un efecto inhibidor directo contra el patógeno microbiano en el sujeto, denominado en la presente descripción "agente antimicrobiano". El agente antimicrobiano puede ser un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiparasitario o una combinación de estos
Los ejemplos de antibióticos incluyen un antibiótico betalactámico, una tetraciclina, un antibiótico de sulfonamida, un antibiótico aminoglucósido, un antibiótico macrólido, una fluoroquinolona y un antibiótico de quinolona. Los ejemplos de un antibiótico betalactámico incluyen una cefalosporina, una penicilina, una monobactama, un carbapenem y un carbacefem. Los ejemplos de antibióticos aminoglucósidos incluyen estreptomicina, dihidroestreptomicina, amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, bekanamicina, dibekacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, tobramicina, y verdamicina. Los ejemplos de una fluoroquinolona incluyen ciprofloxacina, clinafloxacina, enoxacina, fleroxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, norfloxacina, esparfloxacina y trovafloxacina. Los ejemplos de una quinolona incluyen cinoxacina, garenoxacina y ácido nalidíxico. Los ejemplos de un macrólido incluyen azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, lincomicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina. Los ejemplos de una tetraciclina incluyen demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tgeciclina y tetraciclina. Los ejemplos de un antibiótico de sulfonamida incluyen Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfisoxazol, Trimetoprim-Sulfametoxazol.
Los ejemplos de agentes antifúngicos incluyen anfotericina B, candicidina, filipina, hamicina, natamicina, nistatina, rimocidina, bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoxiconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, alilaminas, anidulafungina, caspofungina, micafungina, aurones, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogin, tolnaftato, ácido undecítico, cristal violeta y bálsamo del Perú.
Los ejemplos de un agente antiviral útil en el tratamiento de infecciones víricas como la gripe incluyen inhibidores de la neuraminidasa (por ejemplo, oseltamivir y zanamivir) e inhibidores de canales de iones M2 (por ejemplo, amantadina y rimantadina) y agentes que inhiben la replicación viral, la transcripción, la transcripción inversa o la producción de partículas víricas. En una modalidad, el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en (+)-calanolida A; (+)-dihidrocalanolida A; 145U87; 2'-C-metil-7-deazaadenosina; 2'-C-metilcitidina; GMP 2-nor-cíclico; ácido 3,4-dicafeoilquínico; 3-hidroximetil dicanfanoil khelactona; 3-hidroxiftaloil-beta-lactoglobulina; 3-nitrosobenzamida; 4-azidotimidina; 4-metil dicanfanoil kelactona; 524C79; 739W94; A 160621; A 315675; A 315677; A 5021, A 74259; A 7704; A 77003; A 80735; A 80987; A 91883A; A 98881; A-837093; abacavir; AC 2; acemannanl acetilcisteína-zambon; ACH 126445; ACH 126447; aciclovir (por ejemplo, liberación prolongada, liberación controlada, parche tópico); aciclovir-PMPA; ACP HIP; actinohivina; AD 439; AD 519; dipéptido de adamantilamida; adefovir (por ejemplo, dipivoxil); ADS 11; afovirsen; AG 1284; AG 1350; AG 1478; AG 1859; AG 555; AG 6840; AG 6863; a G-021541; AGT-1; AHA 008; aidfarel; AL 721; alamifovir; albuferón; albúmina/interferón-alfa; aldesleukina; ALN RSV01; alovudina; alfa HGA; alfa-IPDX; alfa-antitripsina; alvircept sudotox; alvocidib; ALX 0019; ALX404C; AM 285; AM 365; amantadina; AMD 070; AMD 3329; AMD 3465; AMD 8664; amdoxovir; amidinomicina; aminopeptidasa; amitivir; ampligen; amprenavir; AMZ 0026; ANA 971; ANA 975; ancriviroc; andrografis; anticuerpo monoclonal anti-CCR5; anticuerpo monoclonal de oveja anti-CCR5/CXCR4; conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD3 CD4IgG; anticuerpo monoclonal anti-CD4; anticuerpo monoclonal anti-CD7; anticuerpo monoclonal anti-CD8; anticuerpo monoclonal anti-CMV; ribozima anti-hepatitis B; anticuerpo catalítico anti-VIH; inmunotoxina anti-VIH (IVAX); monoclonal humano anti-VIH-1; anticuerpo 2FS; monoclonal humano anti-VIH-1; anticuerpo 2G12; monoclonal humano anti-VIH-1; anticuerpo 4E10; antineoplaston AS2 1 (por ejemplo, oral); anticuerpo Anti-RSV (Intracel, Corp.); oligonucleótido antisentido PB2; AUG; Aop-RANTES; afidicolina; aplaviroc; apricitabina; AQ 148; Ar 132; AR 177; ARB 95214; ARB 97265; ARB 97268; arbidol; ARQ 323; arteméter; atermisinina; artesunato; AS 101; AT 61; atazanavir; atevirdina; atorvastatina; AV 1101; AV 2921; AV 2923; AV 2925; AV 2927; avarol; AVI 4065; AVR 118; AXD 455; azidodideoxiguanosina; azodicarbonamida; bafilomicina A1; baicalina; bavituximab; BAY 414109; BAY 439695; BAY 504798; BAY Z 4305; BB 10010; BB2116; BCH 10652; BCH 371; BCH 527; BCTP; BCX 140; BCX 1591; BCX 1827; BCX 1898; BCX 1923; BEA; BEA 005; belenamina; benanomicina A; benzalconio (por ejemplo, cloruro); cloruro de benzalconio/octoxinol 9 (por ejemplo, gel vaginal); beta-D-FDOC; Beta-L-ddC; beta-L-FddC; bevirimat; BG 777; BGP 15; BILA2185 BS; BILN 303 SE; BILR 355; BIRM ECA 10-142; BIVN 401; BL 1743; BLX 833 (por ejemplo, de liberación controlada); BM 510836; BMS 181167-02; BMS 181184; BMS 182193; BMS 186318; BMS 187071; BMS 488043; BMS 806; BMY 27709; boceprevir (SCH 503034); brecanavir; brefeldina A; brequinar; brivudina; BRL 47923DP; BSL 4; BST 500L; BTA 188; BTA 798; C 1605; C 2507; C31G; espirulano de calcio; canventol; capravirina; carbendazima; deazaadenosina carbocíclica; gel polimérico carbopol; carbovir; CC 3052; toxina de fusión a CD4; IgG CD4; cadena de CD4-ricina A; celgosivir; cellcept; sulfato de celulosa; cefarantina; ceplene; CF 1743; CFY 196; CGA 137053; CGP 35269; CGP 49689; CGP 53437; CGP 53820; CGP 57813; CGP 61783; CGP 64222; CGP 70726; CGP 75136; CGP 75176; CGP 75355; cloroquina (por ejemplo, fosfato); CI 1012; CI 1013; cidofovir; ciluprevir (BILN 2061); civacir; civamida; CL 190038; CL 387626; clevudina; CMV 423; CMX 001; CNBA-Na; CNJ 102; péptido de veneno de cobra; plata coloidal; conocurvona; cosalano; costatolida; CP 1018161; CP 38; PC 51; CPFDD; CpG 10101; CRL 1072; crofelemer; CS 8958; CS 92; CT 2576; CTC 96; curcumina; sulfato de curdlano; cianovirina-N; ciclosporina; CYT 99007; citarabina; inmunoglobulina de citomegalovirus; DAB486interleucina-2; DABO 1220; dacopafant; DAP 30; DAP 32; dapivirina; darunavir; D-aspártico-betahidroxamato; DB 340; DDCDP-DG; DDGA; deazaadenosina; deazzaneplanocina A; DEB 025; DEBIO-025; delavirdina; delmitida; denileucina diftitox; desoxifluoroguanosina; DES 6; dexel-vucitabina; sulfato de dextrano; 2-sulfato de dextrina; DG 35; didanosina; didesoxiadenosina; didesoxiguanosina; didesoxitimidina; didox; dihidroartemisinina; dihidrocostatolida; dinitroclorobenceno; DL 110; DMP 323; MPD 850; DMP 851; DmTr-ODN12; docosanol; DP 107; DPC 082; DPC 083; DPC 681; DPC 684; DPC 961; DPC 963; droxinavir; DUP 925; DYE; E 913; EB-foscamet; edodequina alfa; edoxudina; E-EPSEU; efavirenz; EGS 21; EHC 18; EHT 899; elvucitabina; EM 1421; EM 2487; emivirina; emtricitabina; emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato; ZEM 702; enfuvirtida; entecavir; agente neutralizante derivado de eosinófilos; episiastatina B; ET 007; etanercept; análogo de lípido de éter; etoviram; etravirina; F 105; F 36; F 50003; famciclovir; inhibidor del ligando fas; fasudil; fattiviracina A1; FEAU; feglimicina; felvizumab; FGI 345; fiacitabina; fialuridina; FLG; floxuridina; flutimida; fluvastatina (por ejemplo, sodio); fornivirsen; fosalvudina tidoxil; fosamprenavir; foscarnet sódico; fozivudina; FP 21399; F-PBT; Fp MpA; FPMPDAP; FR 191512; FR 198248; sulfato de galactano; ganciclovir; GAP 31; GCA 186; GCPK; GE 20372A; GE 20372B; GEM 122; GEM 132; GEM 144; GEM 92; GEM 93; gemcitabina (por ejemplo, clorhidrato); ginseng; glamolec; glutatiónarsenóxido; glucovir; glicirricina; GMDP; GO 6976; GO 7716; GO 7775; Gossypol; GPG-NH2; GPI 1485; GPI 2A; GPs 0193; GR 137615; GR 137615; GR 92938X; GS 2838; GS 2992; GS 3333; GS 3435; GS 4071; GS 438; GS 7340; GS 9005; GS 9132; GS 9160; GS 930; GW 275175; GW 5950X; HB 19; HBT 946; HCV 086; HCV 371; HCV AB 68; HCV-796; HCV-SM; HE 2000; HE 317; inmunoglobulina contra la hepatitis B; inmunoglobulina contra la hepatitis C; hepex C; HEPT; heptazima; HGS-H/A27; HI 236; HI 240; HI 244; HI 280; HI 346; HI 443; HI 445; histamina; diclorhidrato de histamina (por ejemplo, inyección, oral); vacuna de ADN del VIH (Antigen Express, Inc.); Inmunoglobulina del VIH; plasma inmune al VIH; HL 9; HOE Ba Y 793; HRG 214; HS 058; huMax-HepC; hidroxicarbamida; hidroxicloroquina; hipericina; 152; IAZT; CIE 17261; IDN 6556; idoxuridina; IM28; imiquimod; immStat; immuDyn; inmunocal; imreg 1; ácido incadrónico; INCB 9471; indinavir; infliximab; péptido con dedo de Zn2+ de la proteína de la matriz de gripe; triacetato de ingenol; inófilo B; pranohex de inosina; interferón; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b (por ejemplo, inhalación); interferón alfacón-1; interferón alfa (por ejemplo, liberación sostenida, intranasal, omniferon); interferón alfa-2b (por ejemplo, liberación controlada o transdérmico); terapia génica de interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón beta-1b; interferón gamma-1b; interferón omega; interferón-tau; interleucina 10 (por ejemplo, recombinante humana); receptor de interleucina-1 tipo I; interleucina-13; interleucina-15; interleucina-16; agonista de la interleucina-2; interleucina-4; IPdR: ipilimumab; isatoribina; ISIS 13312; ISIS 14803; ISO ddA; ITI 002; ITI 011; ITMN-191; JBP 485; JCA 304; JE 2147; JM 1596; JM 2763; JTK 003; JTK 109; JTK 303; K 12; K 37; K 42; cetoxal kamizol; kijimicina; kistamicina; KKKI 538; KM 043; KNI 102; KNI 241; KNI 272; KNI 413; KNI 684; kootikuppala; KP 1461; KPC 2; KPE 00001113; KPE 02003002; KRH 1120; L 689502; L 693549; L 696229; L 696474; L 696661; L 697639; L 697661; L 708906; L 731988; L 732801; L 734005; L 735882; L 738372; L 738684; L 738872; L 739594; L 748496; L 754394; L 756423; L 870810; L HAS ara AMP; lactoferrina; lamivudina; lamivudina/abacavir; lamivudina/zidovudina; lamivudina/zidovudina/abacavir; lasinavir; LB 71116; LB 71148; LB 71262; LB 71350; LB 80380; LB 84451; ácido L-chicórico; superóxido dismutasa lecitinada; leflunomida; lentinan; inyección de interleucina leucocitaria (CEL-SCI Corp.); leucotrieno B4-LTB4; levcicloserina; levofloxacina; lexitromicina; raíz de regaliz; ODG-PFA-OMe liposomal; succinato de litio; lobucavir; lodenosina; lopinavir; lovastatina; lovirida; lufironil; LY 180299; LY 214624; LY 253963; LY 289612; LY 296242; LY 296416; LY 309391; LY 309840; LY 3111912; LY 314163; LY 314177; LY 316683; LY 326188; LY 326594; LY 326620; LY 338387; LY 343804; LY 354400; LY 355455; LY 366094; LY 366405; LY 368177; LY 73497; lisozima; M 40401; M4N; Madú; sulfato de manano; MAP 30; maraviroe; maribavir; masoprocol; MB-focarnet; MC 207044; MC 207044; MC 207685; MC 867 mCDS71; MDI-P; MDL 101028; MDL 20610; MDL 27393; MDL 73660; MDL 74428; MDL 74695; MDL 74968; MDX 240; ME 3738; ME 609; MEDI 488; interferón Medusa; MEN 10690; MEN 10979; MERN5075A; Merimepodib (VX-497); metencefalina; metisazona; mevastatina; MGN 3; michelamina B; miglustat; cardo de leche; mitoquinona; MIV 150; MIV 210; mivotilato; MK 0518; MK 944A; MM 1; MMS 1; MOL 0275; anticuerpo monoclonal 1F7; anticuerpo monoclonal 2F5; anticuerpo monoclonal 3F12; anticuerpo monoclonal 447-52D; anticuerpo monoclonal 50-61A; anticuerpo monoclonal B4; anticuerpo monoclonal HNK20; anticuerpo monoclonal NM01; mopiridona; moroxidina; motavizumab; motexafina gadolinio; mozenavir; MPC 531; MRK 1; Ms 1060; MS 1126; MS 8209; MS 888; MSC 127; MSH 143; MTCH 2; MTP-PE; murabutida; MV 026048; MX 313; micofenolato mofetilo; ácido micofenótico; navuridina; NB 001; Nalfinavir (por ejemplo, mesilato); conjugado de neomicina B-arginina; neotripterifordin; nevirapina; NIM 811; nitazoxanida; óxido nítrico (por ejemplo, ProStrakan); nitrodeazauridina; NM 01; NM 49; NM 55; N-nonil-DNJ; NNY-RANTES; nonacina; NOV 205; NP 06; NP 77A; NPC 15437; NSC 158393; NSC 158393; NSC 20625; NS 287474; NSC 4493; NSC 615985; NSC 620055; NSC 624151; NSC 624321; NSC 627708; NSC 651016; NSC 667952; NSC 708199; NV 01; NV-08; Octoxinol 9; OCX 0191; OH1; OKU 40; OKU 41; oltipraz; omaciclovir; opaviralina; OPT TL3; oragen; ORI 9020; oseltamivir; oxetanocina; carboxilato de oxotiazolidina; P 56; PA 344/PA 344B; palinavir; palivizumab; PAMBAEEG; papuamida A; PBS 119; PC 1250; PC 515; PCL 016; PD 0084430; PD 144795; PD 153103; PD 157945; PD 169277; PD 171277; PD 171791; PD 173606; PD 173638; PD 177298; PD 178390; PD 178392; PD 190497; pegaldesleukina; peginterferón alfa-2a; peginterferón alfa-2b; PEGinterferón alfacón-1; interferón pegilado; timalfasina pegilada; peldesina; PEN 203; penciclovir; polisulfato de pentosano; pentoxifilina; péptido T; peramivir; PETT 4; PF-03491390; PG 301029; PG 36; felodendrina; fosfatidilamivudina; fosfatidilzalcitabina; fosfatidilzidovudina; fosfacida; ciclocreatina fosfínica; pinosilvina; pirodavir; PL 2500; pleconarilo; plerixafor; PM 104; PM 19; PM 523; PM 92131; PM 94006; PEDAP; PMS 601; PMTG; PMTI; PN 355; PNU 103657; PNU 142721; podofilotoxina; poli ICLC; ácido poliuridílico poliadenílico; polisacárido K; PP 29; PPB 2; PPL 100; pradefovir; pradimicina A; prasterona; PRO 140; PRO 2000; PRO 367; PRO 542; probucol (Vyrex Corp.); propagermanio; prostratina; pseudohipericina; PSI 5004; PSI-6130; PTPR; PTX 111; piriferona; Q 8045; QM 96521; QM 96639; AR 435; quinbeno; quinxapeptina A; quinoxapeptina B; QYL-438; QYL-609; QYL-685; QYL-769; R 1518; R 1626; R 170591; R 18893; R 61837; R 71762; R 803; R 82150; R 82913; R 851; R 87366; R 91767; R 944; R 95288; R-1626; R7128; raluridina; ramatrobán; ranpirnasa; RB 2121; RBC CD4; RD 30028; RD 42024; RD 42138; RD 42217; RD 42227; RD 62198; RD 65071; RD6 Y664; regavirumab; resiquimod; resobeno; inmunoglobulina del virus sincitial respiratorio; retrogeno; REV 123; RFI 641; ribavirina; rilpivirina; rimantadina; ritonavir; RKS 1443; RO 0334649; RO 247429; RO 250236; RO 316840; RO 54445; robustaflavona; rolipram; rosiglitazona; RP 70034; RP 71955; RPI 312; RPI 856; RPR 103611; RPR 106868; RPR 111423; RS 654; RS 980; RSV 604; rubitecano; rupintrivir; S 1360; S 2720; S 9a; SA 1042; SA 8443; saquinavir (por ejemplo, mesilato); sargramostim; S 180922; SB 205700; SB 206343; SB 73; SC 49483; SC 55099; SCH 350634; SCH 6; esquisandra; SCV 07; SCY-635; SD 894; S-DABO; SDF 1; SDZ 282870; SDZ 283053; SDZ 283471; SDZ 89104; SDZ PRI 053; SE 063; semapimod; sevirumab; SF 950; SF 953; siamicina 1; siamicina 2; sICAM-1; sifuvirtida; SIGA 246; silípido, simvastatina; ácido hidroxilo de simvastatina, sal de amonio; sizofirán; SJ 3366; SK 034; SKF 108922; SKI 1695; SO 324; laurilsulfato de sodio; soluteína; sorivudina (por ejemplo, tropical); SP 10; SP 1093V; ácido esparfósico; SPC 3; SPD 756; specifEx-Hep B; SPI 119; SPL 2992; SPL 7013; SPV 30; SR 10204; SR 10208; SR 11335; SR 3745A; SR 3773; SR 3775; SR 3784; SR 3785; SR 3785; SR 41476; SRL 172; SRR SB3; ST 135647; estalimicina estachiflina; estampidina; estatolón; estavudina; esteponina; suksdorfina; maltoheptaosa sulfatada; superóxido dismutasa; suramina (por ejemplo, sodio); Sy 801; T 1100; T 118; T 22; T 30695; T 611; T 705; T4GEN; tacrina; TAK 220; TAK 652; TAK 779; talviralina; TAP 29; taribavarina; TASP; tecleuquina; tecogalan (por ejemplo, sodio); TEI 2306; telaprevir (VX950); telbivudina; telinavir; temacrazina; tenidap; tenofovir; fumarato de disoproxilo de tenofovir; TGG II 23A; TH 9407; TH 9411; talidomida; ácido tiofosfonofórmico; tiovir; timalfasina (por ejemplo, zadaxin); timoctonano; fracción de timosina 5; timotrinano; extracto de timo; tICAM-1; tifuvirtida; tilarginina; tipranavir; tiviciclovir; tivirapina; TJ 41; TJ 9; TL 3024; TMC 126; inhibidor de TNF-alfa; TNK 6123; TNX 355; todoxina; TOFA; tomeglovir; factor de crecimiento transformante-alfa; TraT; trecovirsen; tremacamra; trichosantina; triciribina; triconal; trifluridina; trimidox; trodusquemina; tromantadina; trovirdina; tucaresol; tunicamicina; tuvirumab; U 103017; U 75875; U 78036; U 80493; U 81749; U 88204E; U 96988; U 9843; UA 926; Ubenimex; UC 10; UC 16; UC 38; UC 42; UC 68; UC 70; UC 781; UC 81; UC 82; UIC 94003; Ucrania; UL36ANTI; UMJD 828; ácido ursodesoxicólico; UT 231B; valaciclovir; valganciclovir; valopicitabina (NM 238); valopicitabina (NM-238); valtorcitabina; inmunoglobulina contra la varicela zoster; VB 19038; vesnarinona; VF 1634; v Gv 1; VGX 410; vicriviroc; vidarabina; vincristina (por ejemplo, sulfato); VIR 101; viraprexina; virodeno; virostato; extracto de viscum album; VP 50406; VRT 21493; VRX 496; vX 10166; vX 10217; VX 10493; VX 11106; WF 10; WHI 05; WHI 07; WIN 49569; WIN 49611; WM 5; WR 151327; XK 216; XK 234; XN 482; XP 951; XQ 9302; XR 835; XTL 2125; XTL 6865; XU 348; XU 430; Y-ART-3; YHI 1; YK FH312; Z 100; Z 15; zalcitabina; zanamivir; zidovudina (por ejemplo, dímero de fosfato-didanosina); miméticos de trifosfato de zidovudina; ZX0610; ZX0620; ZX0791; ZX0792; ZX 0793; ZX0851; ZY II, y combinaciones de estos.
En una modalidad, el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en abacavir, acyclovir (aciclovir), adefovir, amantadina, amprenavir (agenerase), ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, balavir, idofovir, combivir, dolutegravir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, ecoliever, famciclovir, combinación de dosis fija (antirretroviral), fomivirsen, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, inhibidor de la fusión, ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, inhibidor de la integrasa, interferón tipo III, interferón tipo II, interferón tipo I, interferón, lamivudina, lopinavir, loviride, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nevirapina, nexavir, nitazoxanida, análogos de nucleósidos, novir, oseltamivir, peginterferón alfa-2a, Penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, inhibidor de proteasas, raltegravir, Inhibidor de la transcriptasa inversa, ribavirina, rimantadina, ritonavir, piramidina, saquinavir, sofosbuvir, estavudina, potenciador sinérgico (antirretroviral), telaprevir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir (valtrex), valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zalcitabina, zanamivir (relenza), zidovudina y combinaciones de estos.
Los ejemplos de agentes antiparasitarios incluyen befenio, dietilcarbamazina, ivermectina, niclosamida, piperazina, praziquantel, pirantel, pirvinio, albendazol, flubendazol, mebendazol, tiabendazol, benzoato de bencilo, benzoato de bencilo/disulfiram, lindano, malatión, permetrina, alcohol bencílico, butóxido de piperonilo /piretrinas, spinosad y crotamiton.
La dipivefrina puede ser la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Preferentemente, la sal de dipivefrina es una sal de adición de ácido, por ejemplo, clorhidrato de dipivefrina. La dipivefrina puede ser dipivefrina racémica o D- o L-dipivefrina ópticamente purificada, preferentemente L-dipivefrina.
Además, la dipivefrina se puede marcar isotópicamente con un marcador isotópico farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en la dipivefrina marcada con isótopos, o una de sus sales o derivados, incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl; nitrógeno, tal como 13N y 15N; y oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O. La dipivefrina marcada con isótopos se puede preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Ciertas dipivefrinas marcadas con isótopos, por ejemplo, aquellas que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y los medios de detección rápida. La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menor cantidad de requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
También se describe una composición que comprende la dipivefrina o una de sus sales, solvatos, clatratos, polimorfos, análogos, profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables. La composición puede ser adecuada para uso farmacéutico y puede estar en forma de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede tener cualquier forma adecuada y puede ser un comprimido, cápsula, sólido liofilizado, solución, suspensión o una combinación de estos. La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación intravenosa, inyectable, tópica u oral. La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación destinada a la administración parenteral, tal como un sólido liofilizado que necesita reconstitución antes de la administración o una solución reconstituida del sólido liofilizado. La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación oral en forma de comprimido o cápsula. En una modalidad preferida, la dipivefrina se formula en cualquier forma de dosificación oral que incluye sólida, semisólida, líquida, en polvo, bolsita y similares. Las formas de dosificación oral sólidas pueden incluir, por ejemplo, un comprimido, una cápsula (dura o blanda) o subunidades y similares. "Subunidad" incluye un minicomprimido, una perla, un esferoide, una microesfera, una semilla, un gránulo, una cápsula, una microcápsula, una partícula y similares que pueden proporcionar una forma de dosificación oral sola o cuando se combina con otras subunidades. Las formas de dosificación semisólidas o líquidas ilustrativas incluyen una suspensión, una solución, una emulsión y similares. Las formas de dosificación orales sólidas también pueden incluir formas de dosificación de disolución/desintegración oral (ODT). Los ejemplos de ODT incluyen comprimidos de disolución/desintegración oral, películas de disolución oral y formas de dosificación destinadas a la administración sublingual/lingual/bucal tales como comprimidos y películas sublinguales de disolución/desintegración rápida.
La forma de dosificación oral se puede formular para un tipo específico de liberación que incluye liberación inmediata, liberación controlada, liberación sostenida o liberación prolongada.
La composición de dipivefrina generalmente está presente dentro de una composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en la presente descripción, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que, tras la administración a un paciente, da como resultado un beneficio perceptible para el paciente. Una cantidad eficaz de una composición de dipivefrina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg; o cualquier intervalo en el que el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0,001 mg/g y 900 mg/kg y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad entre 0,1 mg/kg y 1000 mg/kg (por ejemplo, 0,005 mg/kg y 200 mg/kg, 0,5 mg/kg y 20 mg/kg). Las dosis eficaces también variarán, como reconocen los expertos en la técnica, según las enfermedades tratadas, la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tales como el uso de otros agentes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante un proceso que comprende combinar la dipivefrina con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se pueden agregar excipientes para facilitar la fabricación, mejorar la estabilidad, mejorar las características del producto, mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del paciente, etc. Los excipientes farmacéuticos incluyen portadores, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, auxiliares de compresión, colorantes, edulcorantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, formadores de película, saborizantes, tintes de impresión, agentes tamponantes, ajustadores de pH, agentes de enmascaramiento del sabor, etc. En algunos casos, un solo material cumplirá con dos o más de las clasificaciones generales anteriores.
También se describe una composición farmacéutica de combinación que comprende una dipivefrina y al menos otro agente activo y al menos un excipiente farmacéutico.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos pueden variar según los compuestos, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto y otros factores.
El término "combinación", como se usa en la presente descripción, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de dipivefrina y cualquier agente terapéutico adicional e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas. El término "combinación fija" significa que la dipivefrina y los agentes terapéuticos adicionales se administran en una sola entidad o forma de dosificación. El término "combinación no fija" significa que la dipivefrina y los agentes terapéuticos adicionales se administran como entidades o formas de dosificación separadas, ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cócteles, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
En algunas modalidades, la combinación y/o composición farmacéutica descrita en la presente descripción también incluye uno o más agentes de ajuste del pH o agentes tamponantes, que incluyen ácidos tales como los ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se incluyen en la cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
En algunas modalidades, la combinación y/o las composiciones farmacéuticas también incluyen una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se administran a un sujeto por vía oral. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluyen, entre otras, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de múltiples partículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
En algunas modalidades, las combinaciones y/o composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente descripción se fabrican de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, mediante procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales.
Los "agentes antiespumantes" reducen la formación de espuma durante el procesamiento, que puede provocar la coagulación de las dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada o, en general, perjudicar el procesamiento. Los ejemplos de agentes antiespumantes incluyen emulsiones de silicio o sesquoleato de sorbitán. Los "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y tocoferol. En determinadas modalidades, los antioxidantes mejoran la estabilidad química cuando se requiere.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción también incluyen uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y los parabenos.
En algunas modalidades, las formulaciones descritas en la presente descripción se benefician de antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizadores generales. Los ejemplos de tales agentes estabilizadores incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 % p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % p/v de metionina, (c) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm de EDTA, € aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003 % a aproximadamente 0,02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0,001 % a aproximadamente 0,05 % p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de estos.
Los "aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo, ácido algínico y sales del mismo; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®) y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio y aluminio: ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; copolímero de policinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®) y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polycidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio y similares.
Un "portador" o "materiales portadores" incluyen cualquier excipiente de uso común en productos farmacéuticos y debe seleccionarse sobre la base de la compatibilidad con los compuestos descritos en la presente descripción, tales como los compuestos de dipivefrina, y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales portadores ilustrativos incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. Los "materiales portadores farmacéuticamente compatibles" incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sodio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloruro sódico, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, celulosa y conjugados de celulosa, azúcares, estearoil lactilato sódico, carragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pegelatinizado y similares. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Los "agentes dispersantes" y/o "agentes moduladores de la viscosidad" incluyen materiales que controlan la difusión y la homogeneidad de un fármaco a través de un medio líquido o un método de granulación o un método de mezcla. En algunas modalidades, estos agentes también facilitan la eficacia de un revestimiento o matriz erosionable. Los ejemplos de facilitadores de la difusión/agentes dispersantes incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocido como Plasdone®) y los agentes dispersantes basados en carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (s630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (S-630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanos, que incluyen la goma de xantano, azúcares, compuestos celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona, carbómeros, alcohol polivinílico (PVA), lignatos, quitosanos y combinaciones de estos. Los plastificantes tales como celulosa o trietilcelulosa también se pueden usar como agentes dispersantes. Los agentes dispersantes particularmente útiles en las dispersiones liposómicas y las dispersiones autoemulsionantes son dimiristoil fosfatidilcolina, fosfatidilcolina natural de huevos, fosfatidilglicerol natural de huevos, colesterol y miristato de isopropilo.
En las presentes composiciones también pueden usarse combinaciones de uno o más facilitadores de la erosión con uno o más facilitadores de la difusión.
El término "diluyente" se refiere a los compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes del suministro. Los diluyentes se pueden usar para estabilizar compuestos porque pueden proporcionar un entorno más estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, que incluyen, pero sin limitarse a, una solución salina tamponada con fosfato. En determinadas modalidades, los diluyentes aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear suficiente volumen para una mezcla homogénea para el llenado de cápsulas. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina como Avicel®; fosfato de calcio dibásico, fosfato dicálcico; lactosa anhidra, lactosa secada por atomización; almidón pregelatinizado, azúcar comprimible, tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes basados en sacarosa, azúcar glas; sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio deshidratado; sulfato de calcio trihidratado, dextratos; sólidos de cereales hidrolizados, amilosa; celulosa en polvo, carbonato de calcio; glicina, caolín; manitol, cloruro de sodio; inositol, bentonita y similares.
El término "desintegrarse" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosificación cuando entra en contacto con fluido gastrointestinal. Los "agentes de desintegración o desintegrantes" facilitan la fragmentación o desintegración de una sustancia. Los ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como el almidón de maíz o el almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón sódico tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, metil celulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto, glicolato de almidón sódico, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, laurilsulfato sódico, laurilsulfato sódico en almidón combinado y similares.
La "absorción de fármacos" o "absorción" generalmente se refiere al proceso de movimiento del fármaco desde el sitio de administración de un fármaco a través de una barrera hacia un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco que se mueve desde el tracto gastrointestinal hacia la vena porta o el sistema linfático y un fármaco que difunde en el torrente sanguíneo a través de los tejidos debajo de la lengua o a través de la mucosa oral.
Un "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago pero se disuelve y libera el fármaco en el intestino delgado o el colon. En general, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que evita la liberación en el ambiente de pH bajo del estómago pero que se ioniza a un pH más alto, típicamente un pH de 6 a 7, y por lo tanto se disuelve lo suficiente en el intestino delgado o el colon para liberar allí el agente activo.
Los "facilitadores de la erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido gastrointestinal. Los expertos en la técnica conocen los facilitadores de la erosión en general. Los facilitadores de la erosión ilustrativos incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos. Los "agentes de relleno" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares.
Los "agentes aromatizantes" y/o "edulcorantes" útiles en las formulaciones descritas en la presente descripción incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, dulce de azúcar y mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glicirricinato monoamónico (MagnaSweet®), maltol, manitol, malvavisco de arce, mentol. Crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, polvo Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, hierbabuena, crema de hierbabuena, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo de potasio, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes aromatizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cerezacanela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de estos.
Los "lubricantes" y los "deslizantes" son compuestos que previenen, reducen o inhiben la adherencia o fricción de los materiales. Los lubricantes ilustrativos incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearilfumerato de sodio, un hidrocarburo tal como aceite mineral o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4000) o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, laurilsulfato de magnesio o sodio, sílice coloidal tal como Syloid™, Cab-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un tensioactivo y similares.
Una "concentración sérica medible" o "concentración plasmática medible" describe la concentración en suero sanguíneo o plasma sanguíneo, generalmente medida en mg, mg, |jg o pg/ml. "Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada en relación con la concentración de fármaco en un sitio de acción del agente terapéutico por ml, dl o l de suero sanguíneo, absorbido en el torrente sanguíneo después de la administración. Como se usa en la presente descripción, las concentraciones plasmáticas medibles se miden generalmente en pg/ml, ng/ml o jg/ml.
"Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el logro y mantenimiento de la concentración apropiada del fármaco en un sitio de acción.
Los "plastificantes" son compuestos utilizados para ablandar el material de microencapsulación o los recubrimientos de película para hacerlos menos quebradizos. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles como PEG 300, PEG 400, PEG 60o, PEG 1450, p Eg 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico, trietilcelulosa y triacetina. En algunas modalidades, los plastificantes también pueden funcionar como agentes dispersantes o humectantes.
Los "solubilizantes" incluyen compuestos tales como tracetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, Captisol, etanol, nbutanol, alcohol isopropílico, colesterol, láminas de bilis, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetil isosorbida y similares.
Los "estabilizadores" incluyen compuestos tales como agentes antioxidantes, tampones, ácidos, conservantes y similares.
"Estado estacionario", como se usa en la presente descripción, es cuando la cantidad de fármaco administrada es igual a la cantidad de fármaco eliminada dentro de un intervalo de dosificación que da como resultado una meseta o una exposición constante al fármaco en plasma.
Los "agentes de suspensión" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroximetilcelulosa, polisorbato-80, hidroximetilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanos, que incluyen goma xantana, azúcares, compuestos celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato sódico, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona y similares.
Los "tensioactivos" incluyen compuestos tales como laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, Tween 60 u 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbatos, polaxómeros, láminas de bilis, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. Algunos otros tensioactivos incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (60); y éteres de alquilo de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas modalidades, los tensioactivos se incluyen para mejorar la estabilidad física o para otros fines.
Los "agentes potenciadores de la viscosidad" incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y combinaciones de estos.
Los "agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, sorbitán, monolaurato, oleato de trietanolamina, monooleato de polixietilensorbitán, monolaurato de polioxietilensorbitán, docusato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sales de amonio y similares.
Formulaciones
Las formulaciones de las composiciones de dipivefrina son adecuadas para la administración oral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente descripción o una sal, o solvato, hidrato, profármaco, análogo y derivados del mismo farmacéuticamente aceptables ("ingrediente activo") con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de composiciones de dipivefrina adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite o partículas submicrónicas suspendidas en líquido acuoso o no acuoso o complejos con ciclodextrinas. El principio activo también puede presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas de las composiciones de dipivefrina que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden fabricar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos que se comprimen pueden prepararse mediante compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas de composiciones de dipivefrina se pueden formular para la administración oral como comprimidos que se disuelven por vía oral o comprimidos que se desintegran por vía oral (ODT). Los ODT difieren de los comprimidos tradicionales en que están diseñados para disolverse en la lengua o desintegrarse en la boca en lugar de tragarse enteros. El ODT sirve como una forma de dosificación alternativa para pacientes que experimentan disfagia (dificultad para tragar) o para aquellos en los que el cumplimiento es un problema conocido y, por lo tanto, una forma de dosificación más fácil de tomar garantiza que se tome la medicación. Los ODT también tienen un inicio de acción más rápido debido a la absorción pregástrica y una farmacocinética potencialmente mejorada que los comprimidos o cápsulas y tienen la comodidad de un comprimido que se puede tomar sin agua.
Los procesos de fabricación para las formas de dosificación que se disuelven oralmente, que contienen composiciones de dipivefrina adecuadas para la administración oral, bucal, lingual y sublingual, son conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitarse a, técnicas de formación de comprimidos convencionales, tecnología de liofilización y tecnología de formación de comprimidos basados en hilo.
El procesamiento convencional de comprimidos presenta características de comprimidos convencionales para facilitar el manejo, el empaque y la desintegración rápida (T.K. Ghosh, 29 de octubre de 2003, Asociación Estadounidense de Científicos Farmacéuticos). La tecnología se basa en una combinación de polisacáridos modificados físicamente que tienen características de disolución en agua que facilitan una rápida desintegración y alta compresibilidad. El resultado es un comprimido de rápida desintegración que tiene la dureza adecuada para envasar en frascos y fácil manejo. En determinadas modalidades, el proceso de fabricación implica granular azúcares de baja moldeabilidad (por ejemplo, manitol, lactosa, glucosa, sacarosa y eritritol) que muestran características de disolución rápida con azúcares de alta moldeabilidad (por ejemplo, maltosa, sorbitol, trehalosa y maltitol). El resultado es una mezcla de excipientes que tienen características de rápida disolución y altamente moldeables (Hamilton y otros, 2005, Drug Deliv. Technol. 5: 34-37). La dipivefrina se puede agregar, junto con otros excipientes de formación de comprimidos estándar, durante los procesos de granulación o mezcla. Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión baja seguida de un tratamiento de acondicionamiento de humedad opcional para aumentar la dureza del comprimido (Parakh, y otros, 2003, Pharm. Tech. 27: 92-100).
En otras modalidades, un comprimido oral, bucal o sublingual comprimido que comprende dipivefrina se basa en un proceso de formación de comprimidos convencional que implica la compresión directa de los ingredientes activos, excipientes efervescentes y agentes enmascarantes del sabor. El comprimido se desintegra rápidamente porque se produce dióxido de carbono efervescente al entrar en contacto con la humedad. El excipiente efervescente (conocido como pareja de efervescencia) se prepara al recubrir los cristales de ácido orgánico mediante el uso de una cantidad estequiométricamente menor de material base. El tamaño de partícula de los cristales de ácido orgánico se elige cuidadosamente para que sea mayor que el del excipiente base para asegurar un recubrimiento uniforme del excipiente base sobre los cristales del ácido. El proceso de recubrimiento se inicia mediante la adición de un iniciador de reacción, que en este caso es agua purificada. Se permite que la reacción prosiga sólo hasta el punto de completar el recubrimiento base sobre los cristales de ácido orgánico. El punto final requerido para la terminación de la reacción se determina midiendo el desprendimiento de dióxido de carbono. Luego, el excipiente se mezcla con el ingrediente activo o las micropartículas activas y con otros excipientes de formación de comprimidos estándar y luego se comprime en comprimidos.
En aún otras modalidades, los comprimidos orales, bucales o sublinguales se fabrican mediante la combinación de rellenos no comprimibles con un excipiente enmascarador del sabor y un ingrediente activo en una mezcla seca. La mezcla se comprime en comprimidos mediante el uso de una prensa de comprimidos rotativa convencional. Los comprimidos elaborados con este proceso tienen mayor resistencia mecánica y son lo suficientemente robustos para envasarlos en blísteres o frascos (Aurora y otros, 2005. Drug Deliv. Technol. 5:50-54). En otras modalidades, el método incorpora además edulcorantes que enmascaran el sabor y agentes aromatizantes tales como menta, cereza y naranja. En determinadas modalidades, los comprimidos de dipivefrina elaboradas con este proceso deben desintegrarse en la boca en 5-45 segundos y pueden formularse para que sean bioequivalentes a las formas de dosificación intramuscular o subcutánea que contienen epinefrina.
El proceso de liofilización implica la eliminación de agua (por sublimación tras la liofilización) de la mezcla líquida de un fármaco (por ejemplo, dipivefrina), formador de matriz y otros excipientes que se introducen en bolsillos de blíster preformados. La estructura de la matriz formada es de naturaleza muy porosa y se disuelve o desintegra rápidamente al entrar en contacto con la saliva (Sastry, y otros, 2005, Drug Delivery to the Oral Cavity: Molecule to Market, págs. 311-316). Los agentes formadores de matriz comunes incluyen gelatinas, dextranos o alginatos que forman mezclas amorfas vítreas para proporcionar resistencia estructural; sacáridos tales como manitol o sorbitol para impartir cristalinidad y dureza; y agua, que funciona como medio del proceso de fabricación durante la etapa de liofilización para inducir la estructura porosa tras la sublimación. Además, la matriz puede contener agentes que enmascaran el sabor tales como edulcorantes, aromatizantes, agentes de ajuste del pH tales como ácido cítrico y conservantes para asegurar la estabilidad acuosa del fármaco suspendido en el medio antes de la sublimación. En esta modalidad, las formas de dosificación de disolución/desintegración oral liofilizadas que comprenden dipivefrina pueden fabricarse y envasarse en paquetes de plástico de cloruro de polivinilo o cloruro de polivinilideno, o pueden envasarse en laminados o bolsas de papel de aluminio multilaminado para proteger el producto de la humedad externa.
Otros métodos conocidos para fabricar ODT incluyen la liofilización (por ejemplo, Lyoc (Farmalyoc, ahora Cephalon, Franzer, PA) y QuickSolv (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica). Lyoc es una oblea sólida y porosa fabricada mediante liofilización de una emulsión de aceite en agua colocada directamente en un blíster y sellado posterior. La oblea puede adaptarse a altas dosis de fármaco y desintegrarse rápidamente pero tiene poca resistencia mecánica (ver EP 0159237). Los comprimidos QuickSolv se fabrican con una tecnología similar que crea una matriz sólida porosa al congelar una dispersión o solución acuosa de la formulación de la matriz. El proceso funciona por eliminación del agua mediante el uso de un exceso de alcohol (extracción con disolventes).
En otras modalidades, la tecnología de comprimidos basados en hilo (por ejemplo, FlashDose, Biovail, Mississauga, ON, Canadá) se puede usar para producir comprimidos linguales, bucales o sublinguales de disolución rápida que comprenden dipivefrina mediante el uso de un hilo conocido como matriz con forma de cizalla. Este hilo se compone comúnmente de sacáridos tales como sacarosa, dextrosa, lactosa y fructosa. Los sacáridos se convierten en hilo por la acción simultánea de la fusión instantánea y la fuerza centrífuga en una máquina de procesamiento térmico similar a la que se usa para hacer algodón de azúcar. Véanse las patentes de Estados Unidos núm. 5,587,172, 5,622,717, 5,567,439, 5,871,781, 5,654,003 y 5,622,716, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia en su totalidad en la presente descripción. Las fibras producidas suelen ser de naturaleza amorfa y se recristalizan parcialmente, lo que da como resultado un hilo que fluye libremente. El hilo se puede mezclar con dipivefrina y excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión en un comprimido que tiene características de disolución rápida.
También pueden usarse técnicas adicionales para formular los comprimidos linguales, bucales o sublinguales que se desintegran o disuelven rápidamente de la presente descripción (Sastry, y otros, 2000, Pharm Sci. Technol Today 3: 138-145; Chang y otros, 2000, Pharmaceutical Technology 24: 52-58; Sharma y otros, 2003, Pharmaceutical Technology North American 10-15; Allen, 2003, International Journal of Pharmaceutical Technology 7: 449-450; Dobetti, 2000, Pharmaceutical Technology Europe 12: 32-42; Verma y Garg, 2001, Pharmaceutical Technology On-Line 25:1-14). La compresión directa, una de estas técnicas, requiere la incorporación de un súper desintegrante en la formulación, o el uso de excipientes altamente solubles en agua para lograr una rápida desintegración o disolución del comprimido. La compresión directa no requiere el uso de humedad o calor durante el proceso de formación de comprimidos, por lo que es muy útil para la formulación y compresión de comprimidos que contienen medicamentos lábiles a la humedad y al calor. Sin embargo, el método de compresión directa es muy sensible a los cambios en los tipos y proporciones de los excipientes, y en la fuerza de compresión (CF), cuando se usa para lograr comprimidos de dureza adecuada sin comprometer las capacidades de desintegración rápida. Como apreciará un experto en la técnica, para que los comprimidos administrados por vía sublingual liberen la dosis de medicación con la máxima velocidad y grado de absorción, el comprimido debe desintegrarse casi instantáneamente tras la inserción en la cavidad sublingual. La selección y evaluación precisas del tipo y la proporción de excipientes utilizados para formular el comprimido controlan el grado de dureza y la tasa de desintegración. La fuerza de compresión (CF) también se puede ajustar para dar como resultado comprimidos que tengan menor dureza (H) y se desintegren más rápidamente. Pueden ser necesarios métodos de envasado exclusivos, tales como el envasado en tiras, para compensar el problema de la friabilidad extrema de los comprimidos de compresión directa que se desintegran rápidamente.
Las preparaciones farmacéuticas de composiciones de dipivefrina también pueden formularse como películas de disolución rápida (FDF) o películas de disolución rápida o películas de disolución oral (ODF) o películas orales delgadas para administración bucal, lingual y sublingual. Estas técnicas son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos núm. 7,067,116; 7,025,983; 6,923,981; 6,596,298; y la solicitud publicada de los Estados Unidos núm. 20040247648. En tales modalidades, además de dipivefrina, las películas orales de disolución rápida pueden comprender un agente formador de película y al menos uno de los siguientes ingredientes adicionales: agua, agentes antimicrobianos, agentes plastificantes, agentes aromatizantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes refrescantes, tensioactivos, agentes estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, edulcorantes, fragancias, triglicéridos, conservantes, óxidos de polietileno, propilenglicol y similares. A modo de ejemplo no limitante, las películas orales de disolución rápida bucales, linguales o sublinguales descritas en la presente descripción pueden comprender un agente formador de película seleccionado de pululano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón con alto contenido de amilosa, almidón con alto contenido de amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, leván, elsinano, colágeno, gelatina, zeína, gluten, aislado de proteína de soja, aislado de proteínas del suero, caseína y mezclas de estos. En determinados aspectos, las películas que se disuelven rápidamente pueden comprender además un agente enmascarador del sabor, por ejemplo, una resina de intercambio iónico. En determinadas modalidades, las resinas de intercambio iónico para usar en las películas de disolución de la presente descripción son insolubles en agua y consisten en una matriz orgánica o inorgánica farmacológicamente inerte que contiene grupos funcionales unidos covalentemente que son iónicos o que pueden ionizarse en las condiciones apropiadas de pH. La matriz orgánica puede ser sintética (por ejemplo, polímeros o copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenceno sulfonado) o parcialmente sintética (por ejemplo, celulosa modificada y dextranos). La matriz inorgánica también puede ser, por ejemplo, gel de sílice modificado mediante la adición de grupos iónicos. Los grupos iónicos unidos covalentemente pueden ser fuertemente ácidos (por ejemplo, ácido sulfónico), débilmente ácidos (por ejemplo, ácido carboxílico), fuertemente básicos (por ejemplo, amonio cuaternario), débilmente básicos (por ejemplo, amina primaria) o una combinación de grupos ácidos y básicos. En otros aspectos, las películas que se disuelven rápidamente pueden comprender almidones modificados que pueden mejorar significativamente la estabilidad general y la resistencia de la película a factores adversos, que incluyen el calor y la humedad, para mejorar el rendimiento del producto y mejorar la vida útil. Los almidones modificados también pueden facilitar la disolución de más sólidos (hasta el doble de la cantidad alcanzable con almidón no modificado) en la película bucal, lingual o sublingual. En determinadas modalidades, los almidones modificados incluyen almidones de maíz modificados, almidones de tapioca modificados, almidones de maíz y/o patata hidrolizados con ácido y enzima, almidones oxidados con hipoclorito, almidones diluidos con ácido, almidones etilados, almidones reticulados, almidones de tapioca hidroxipropilados, almidones de maíz hidroxipropilados, almidones modificados pregelatinizados y similares.
Las preparaciones farmacéuticas de composiciones de dipivefrina adecuadas para la administración bucal, lingual y sublingual incluyen comprimidos sublinguales que se disuelven fácilmente en la boca, se disuelven rápidamente y con poco o ningún residuo; tiras sublinguales, similares a los comprimidos en que se funden fácilmente en la boca y se disuelven rápidamente; comprimidos multiuso, comprimidos solubles para la administración oral o sublingual (o bucal), a menudo también adecuados para la preparación de inyecciones; gotas sublinguales, una solución concentrada que se deja caer debajo de la lengua; atomizador sublingual, atomizador para la lengua; pastillas, efectos de una combinación de una tasa controlada por el paciente y medición de una administración sublingual, bucal y oral; comprimidos efervescentes bucales o sublinguales, este método conduce el medicamento a través de las membranas mucosas mucho más rápido.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas, películas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en la presente descripción pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción contienen el ingrediente activo en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no tener recubrimiento o puede recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardador en el tiempo tal como etilcelulosa o butirato de acetato de celulosa según sea apropiado. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitol. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener agentes demulcentes, conservantes, saborizantes y colorantes y antioxidantes.
La descripción incluye un comprimido de disolución oral que contiene dipivefrina o una sal de dipivefrina tal como dipivefrina HCl. El comprimido de disolución oral puede disolverse en la cavidad oral en 5 minutos o menos, 2 minutos o menos, 1 minuto o menos, o 30 segundos o menos. El comprimido contiene (basado en la base libre de dipivefrina) de 1 mg a 100 mg de dipivefrina, de 1 mg a 50 mg de dipivefrina, de 1 mg a 20 mg de dipivefrina, de 1 mg a 10 mg de dipivefrina, 5 mg de dipivefrina o 3,0 mg de dipivefrina. El comprimido de disolución oral contiene un polímero soluble en agua, tal como gelatina o HPMC. El polímero soluble en agua puede comprender del 1 % al 60 % p/p, del 1 % al 50 % p/p o del 10 % al 50 % p/p del comprimido. El comprimido puede contener un edulcorante, tal como sacarina, sucralosa, aspartamo, acesulfamo K, maltitol, stevia o una combinación de cualquiera de los anteriores. El comprimido puede contener un tampón. El comprimido puede contener povidona, por ejemplo, del 1 % al 30 % o del 5 % al 25 % p/p de povidona. El comprimido de disolución oral puede ser un comprimido de dipivefrina o de una sal de dipivefrina que puede proporcionar sustancialmente el mismo nivel de epinefrina en sangre que una forma de dosificación de epinefrina inyectable aprobada por la FDA de los Estados Unidos dentro de los 45 minutos o dentro de los 30 minutos después de la administración.
Dosis
La cantidad de composiciones farmacéuticas administradas dependerá en primer lugar del mamífero que se esté tratando. En los casos en que las composiciones farmacéuticas se administran a un sujeto humano, la dosis diaria generalmente la determinará el médico que la prescribe, y la dosis generalmente variará de acuerdo con la edad, el sexo, la dieta, el peso, el estado de salud general y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, la indicación o afección precisa que se está tratando, la gravedad de la indicación o afección que se está tratando, el momento de la administración, la vía de administración, la disposición de la composición, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico a cargo. Además, la vía de administración puede variar según la afección y su gravedad. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeñas cantidades hasta alcanzar el efecto óptimo según las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos descritos en la presente descripción y, si corresponde, otros agentes terapéuticos y/o terapias se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo (médico) teniendo en cuenta los factores descritos anteriormente. Por tanto, la cantidad de la composición farmacéutica a administrar puede variar ampliamente. La administración puede ocurrir en una cantidad de entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día (administrados en dosis únicas o divididas), con mayor preferencia al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación terapéutica particular de dipivefrina puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto, o de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse según la aplicación particular de aproximadamente 0,01 mg a 150 mg, 0,01 mg a 100 mg, 0,01 mg a 50 mg, 0,1 mg a 20 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 mg a 3 mg, 2,5 mg, 2 mg o 1,5 mg de dipivefrina.
En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, al dividir dichas dosis mayores en varias dosis pequeñas para administrarlas durante todo el día. La cantidad administrada variará dependiendo del valor de IC50 particular del compuesto utilizado. En aplicaciones combinadas en las que el compuesto no es la única terapia, puede ser posible administrar cantidades menores de compuesto y seguir teniendo un efecto terapéutico o profiláctico.
Esta descripción se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no son limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Perfil farmacocinético de dipivefrina tras una administración oral única en ratones
Los ratones C57BL6 machos, de aproximadamente 14 semanas de edad y con un peso entre 28 y 31 g, se colocaron en una cámara de anestesia y se anestesiaron transitoriamente con isoflurano (Henry Schein). Después de aproximadamente 5 minutos y en ausencia de reflejo (pellizco en el dedo del pie), se extrajo sangre de los ratones a través del seno retroorbital en t=0 (antes de la administración). Se tomó un volumen de 25 pl de sangre total del seno retroorbital y se añadió a 40 ml de solución salina suplementada con EDTA (0,125 %) y metabisulfito de sodio (1 mg/ml) (dilución 3,85x). Después, a los ratones (N = 3) se les dosificó inmediatamente por vía oral cloruro de dipivefrina formulado como una solución acuosa a una dosis de 21,2 mg/kg (equivalente a 10 mg/kg de epinefrina racémica). Después de la administración oral, a los ratones se les extrajo sangre retroorbital bajo anestesia en los siguientes puntos de tiempo después de la administración: 15, 30, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h. Se extrajeron aproximadamente 45 pl del plasma diluido y se sembraron.
Se determinó la presencia de epinefrina en las muestras de plasma mediante el uso de un método LC/MS/MS validado (Keystone Bioana lytics, North Wales PA). Los resultados del análisis farmacocinético de dipivefrina HCl oral se resumen en la tabla 1 junto con los de la administración IP e IM que se muestran en los Ejemplos 2 y 3.
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La Figura 1 muestra la concentración plasmática media de epinefrina en los puntos de tiempo T0 (antes de la administración), 15, 30 min, 1, 2, 4 y 6 h. Este ejemplo junto con el Ejemplo 2 y 3 demuestra que la dipivefrina se absorbió y se biotransformó en epinefrina rápidamente después de la administración oral, IM e IP.
Ejemplo comparativo: Ejemplo 2. Perfil farmacocinético de dipivefrina después de una inyección única i.p. en ratones Los ratones C57BL6 machos de aproximadamente 14 semanas de edad y con un peso de entre 28 y 31 g se colocaron en una cámara de anestesia y se anestesiaron transitoriamente con isoflurano (Henry Schein). Después de aproximadamente 5 minutos y en ausencia de reflejo (pellizco en el dedo del pie), se extrajo sangre de los ratones a través del seno retroorbital en t=0. Se tomó un volumen de 25 pl de sangre total del seno retroorbital y se añadió a 40 pl de solución salina suplementada con EDTA (0,125 %) y metabisulfito de sodio (1 mg/ml) (dilución 3,85x). Después, a los ratones (N = 3) se les administró inmediatamente una inyección intraperitoneal (IP) con cloruro de dipivefrina formulado como una solución acuosa a 1,06 mg/kg (equivalente a 0,5 mg/kg de epinefrina racémica). Después de la administración IP, a los ratones se les extrajo sangre retroorbital bajo anestesia en los siguientes puntos de tiempo: 5, 15, 30, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h. Se extrajeron aproximadamente 45 pl del plasma diluido y se sembraron.
Se detectó la presencia de epinefrina de las muestras de plasma mediante el uso de un método LC/MS/MS validado.
La Figura 2 muestra la concentración plasmática media de epinefrina en los puntos de tiempo T0 (antes de la administración), 5, 15, 30 min, 1, 2, 4 y 6 h. Como muestran los datos, la dipivefrina se absorbió rápidamente después de la administración IP y se convirtió rápidamente en epinefrina in vivo en minutos.
Ejemplo comparativo: Ejemplo 3. Comparación de la tolerabilidad entre dipivefrina 0,57 mg im (base libre, equivalente a 0,3 mg de epinefrina racemica) y epinefrina 0,3 mg im
El propósito de este ejemplo es demostrar que la dipivefrina se tolera mejor que la epinefrina cuando se administra mediante inyección IM a la misma dosis equivalente de epinefrina. Se colocaron seis ratones C57BL6 machos de aproximadamente 14 semanas de edad y con un peso de entre 28 y 31 g en una cámara de anestesia y se anestesiaron transitoriamente con isoflurano (Henry Schein). Después de aproximadamente 5 minutos y en ausencia de reflejo (pellizco en el dedo del pie), se extrajo sangre de los ratones a través del seno retroorbital en t=0 (antes de la administración). Se extrajo un volumen de 25 pl de sangre total del seno retroorbital y se añadió a 40 pl de solución salina suplementada con EDTA (0,125 %) y metabisulfito de sodio (1 mg/ml) (dilución 3,85x).
Luego, a tres ratones se les administró inmediatamente una inyección intramuscular (IM) con clorhidrato de dipivefrina 0,636 mg (equivalente a 0,3 mg de epinefrina racémica) y a tres se les administró una dosis IM de bitartrato de epinefrina 0,546 mg (0,3 mg de base libre). Después de la administración IM, a los ratones se les extrajo sangre retroorbital bajo anestesia en los siguientes puntos de tiempo: 5, 15, 30, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h. Aproximadamente 45 pl de plasma (dilución 3,85x, véase el Ejemplo 1 para más detalles) se recuperaron y se sembraron en placas. Los tres ratones a los que se les administró clorhidrato de dipivefrina parecían normales durante todo el estudio y no mostraron signos de angustia o enfermedad. Los animales que recibieron dosis de bitartrato de epinefrina estaban fríos y letárgicos aproximadamente 5 minutos después de la inyección IM. Dos de cada tres ratones en este grupo fueron encontrados muertos aproximadamente 20 minutos después de la administración del compuesto, con un líquido rosado saliendo de sus narices y bocas. Los perfiles de concentración de epinefrina en plasma frente al tiempo para los grupos de clorhidrato de dipivefrina y bitartrato de epinefrina se muestran en las Figura 3A y 3B, respectivamente. De acuerdo con los datos en la Figura 3A, el clorhidrato de dipivefrina se absorbió rápidamente tras la inyección IM y se convirtió rápidamente en epinefrina. La Figura 3B muestra que la inyección IM de epinefrina a la misma dosis equivalente de 0,3 mg provocó una concentración de epinefrina en plasma aproximadamente 10­ 100 veces superior a la de dipivefrina (Cmáx), lo que explicaría la toxicidad aguda de la epinefrina IM. Este ejemplo ilustra el peligro de una posible sobredosis accidental de epinefrina administrada mediante inyección IM como resultado del rápido aumento de la epinefrina en la sangre hasta un nivel letal. Por otro lado, el riesgo de seguridad de sobredosis por la administración Im de dipivefrina se reduce en gran medida ya que la conversión a epinefrina está regulada por la disponibilidad de las enzimas que son responsables de la conversión del profármaco a epinefrina. Por lo tanto, creemos que la dipivefrina es una fuente más segura de epinefrina cuando se administra por inyección que la inyección directa de epinefrina, dados los riesgos potenciales de sobredosis con la inyección directa de epinefrina.
Ejemplo 4. Evaluación de la actividad de la dipivefrina como agente único en el tratamiento de tumores subcutáneos de melanoma singénico B16-F10 en las etapas de inducción y desarrollo del tumor en ratones C57BL/6J
Este estudio preclínico evalúa la actividad terapéutica in vivo de dipivefrina 15,3 mg/kg (base libre, equivalente a 8 mg/kg de epinefrina racémica) administrada por vía oral como agente único en el tratamiento de tumores de melanoma singénicos B16-F10 subcutáneos en las etapas de inducción y desarrollo del tumor en ratones C57BL/6J. El diseño experimental del estudio se resume en la tabla 2.
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Los tratamientos se iniciaron 7 días antes de la inoculación del tumor según el diseño del estudio (día - 7). La administración del artículo de prueba y el número de animales en cada grupo de estudio se muestran en la Tabla 3.
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Los criterios de valoración del estudio incluyeron los siguientes: inhibición del crecimiento tumoral (TGI); mediana de la reducción en el volumen tumoral en un día dado; se seguirá la supervivencia de todos los animales y se calculará el tiempo medio de supervivencia (MST) y el aumento de la esperanza de vida (ILS) para cada grupo.
El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI%) es una indicación de la eficacia antitumoral y se expresa como:
TGI (%) = 100 x (1-T/C), en el que T y C son el volumen tumoral medio de los grupos tratados y de control, respectivamente, en un día determinado.
El criterio de valoración para cada ratón es un volumen tumoral > 3000 mm3 o que el animal experimenta una sufrimiento extremo (tal como dolor, convulsiones, dificultad para respirar, etc.). El aumento de la esperanza de vida (ILS) se calcula de la siguiente manera: ILS (%) = 100 x [(mediana del tiempo de supervivencia del grupo tratado con el fármaco/mediana del tiempo de supervivencia del grupo con vehículo) -1 ] (%)
Se utilizaron ratones C57BL/6J hembras (Shanghai Lingchang Bio-Technology Co. Ltd (LC, Shanghai, China; Certificado de animales núm.: 2013001825675) en el estudio. En el momento de la inoculación, los ratones tenían 7­ 8 semanas de edad y un peso corporal de 16,2-18,6 g. Los ratones se mantuvieron en un sistema de jaula ventilada individualmente (IVC) a temperatura constante (22~24°C) y humedad (60-70 %) con 5 animales en cada jaula. Los animales tuvieron libre acceso durante todo el período de estudio a una dieta estándar para ratones (un alimento granulado seco esterilizado por radiación con Co60) y agua.
Los artículos de prueba utilizados en el estudio fueron clorhidrato de dipivefrina (base libre a 1,9 mg/ml, solución de dosificación preformulada) o el vehículo (agua purificada que contenía 0,005 % en peso de cloruro de benzalconio como conservante). Cada uno se almacenó a 4°C. Las células tumorales B16-F10 se mantuvieron in vitro como un cultivo monocapa en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 % a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5 % en aire. Las células tumorales se subcultivaron rutinariamente dos veces por semana. Las células que crecían en una fase de crecimiento exponencial se cosecharon y contaron para la inoculación del tumor.
Cada ratón se inoculó por vía subcutánea en la región del flanco derecho con 2x 105 células tumorales B16F10 en 0,1 ml de PB S para el desarrollo del tumor. Los tratamientos se iniciaron 7 días antes de la inoculación. El artículo de prueba se administró a los ratones portadores de tumores de acuerdo con el régimen predeterminado como se muestra en la Tabla 3 de diseño del estudio. La fecha de inoculación de las células tumorales se denominó día 0. Primera agrupación: El día 7, se pesaron los 30 animales y se usó el peso corporal como parámetro numérico para aleatorizar a los animales seleccionados en dos grupos en un esfuerzo por minimizar el error sistemático. La dosificación se administró como se indica en la tabla 4.
Nota: N: cantidad de animales.
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Segunda agrupación: El día 8, los 20 animales del grupo-1 se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos (1a y 1b) en función del volumen del tumor. Las administraciones de las dosis se realizaron como se muestra en la Tabla 5.
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Ambos procedimientos de aleatorización se realizaron con el software STUDYDIRECTOR™ (Studylog Systems, Inc. CA, Estados Unidos). Para la asignación a los grupos se seleccionó un diseño de aleatorización óptimo (generado por el método de distribución emparejada) que mostró una variación mínima de grupo a grupo en el peso corporal o el volumen del tumor.
El tratamiento se inició 7 días antes de la inoculación según el diseño del estudio (Tabla 2).
Después de la inoculación de las células tumorales, los animales se controlaron diariamente para determinar la morbilidad y la mortalidad. En el momento del control de rutina, se controló a los animales para detectar cualquier efecto del crecimiento del tumor y los tratamientos en el comportamiento normal, tal como la movilidad, el consumo de alimentos y agua, la ganancia/pérdida de peso corporal (los pesos corporales se midieron dos o tres veces por semana), secreciones de los ojos/pelo enmarañado y cualquier otro efecto anormal. La muerte y los signos clínicos observados se registraron sobre la base del número de animales dentro de cada subconjunto.
Los volúmenes tumorales se midieron dos o tres veces por semana en dos dimensiones mediante el uso de un calibrador, y el volumen en mm3 se estimó mediante el uso de la fórmula: V = 0,5 a x b2 donde a y b son los diámetros perpendiculares largo y corto del tumor, respectivamente. Los procedimientos de dosificación, así como la medición del tumor y del peso corporal, se realizaron en una cabina de flujo laminar.
El día 17, los ratones cuyos volúmenes tumorales superaban los 3000 mm3 se sacrificaron y todo el estudio finalizó el día 19. Además, el ratón #15 en el grupo 1-b estaba muerto el día 13 debido a un error de operación, mientras que el ratón #7 en el grupo 1-a fue encontrado muerto el día 18 debido a la ulceración del tumor.
El análisis estadístico de la diferencia en el volumen tumoral entre los grupos se realizó sobre los datos obtenidos el día 5, el día 14 y el día 19 después de la inoculación del tumor mediante el uso de la prueba T para muestras independientes o la prueba de la mediana de Mood.
El tiempo de supervivencia se analizó por el método de Kaplan-Meier. El evento de interés fue el punto final de alcanzar un volumen tumoral individual de 3000 mm3 o la muerte del animal. El tiempo de supervivencia se definió como el tiempo desde el día posterior a la inoculación de células tumorales hasta el día de la muerte o eutanasia del animal. Para cada grupo, se calcularon la mediana del tiempo de supervivencia (MST), su correspondiente intervalo de confianza del 95 % y el aumento de la esperanza de vida (ILS). También se construyeron las curvas de Kaplan-Meier para cada grupo y se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar las curvas de supervivencia entre los grupos.
Todos los datos se analizaron en SPSS (Statistical Product and Service Solutions) versión 18.0 (IBM, Armonk, NY, Estados Unidos) o GRAPHPAD PRISM 5.0. Los valores de p se redondearon a tres lugares decimales, con la excepción de los valores de p brutos inferiores a 0,001 que se declararon como P<0,001. Todas las pruebas fueron bilaterales. P<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
No se observaron diferencias de peso corporal entre los grupos de tratamiento durante los tratamientos tanto en la inducción como el desarrollo tumoral (Ver la Figura 4) y no se observaron muertes relacionadas con los fármacos durante el período de estudio. Por lo tanto, la administración diaria de clorhidrato de dipivefrina a 15,3 mg/kg (base libre) no tiene efecto sobre el peso corporal.
También se demostró que la administración oral de dipivefrina inhibe significativamente la formación de tumores B16F10 después de la inoculación de las células tumorales. La Figura 5 muestra los volúmenes tumorales medios de los ratones tratados con dipivefrina y con vehículo 5 días después de la inoculación de las células tumorales B16F10. Como muestran los datos, los ratones tratados con clorhidrato de dipivefrina mostraron un volumen tumoral significativamente menor que los ratones tratados con vehículo (6,2 ±1,1 mm3 frente a 16,4 ± 2,5 mm3, p<0,01, prueba t independiente) durante la etapa inicial de inducción del tumor. Esta observación sugiere que la dipivefrina indujo la destrucción de células cancerosas en el sitio de inoculación.
La administración oral de dipivefrina también resultó en una reducción significativa en la mediana del volumen tumoral, en comparación con el vehículo, 14 días después de la inoculación de las células tumorales B16F10 en los ratones. En la Figura 6 se muestran las medianas de los volúmenes tumorales de los ratones tratados con dipivefrina y con vehículo 14 días después de la inoculación de las células cancerosas B16F10. Como muestran los datos, los ratones tratados con dipivefrina mostraron una mediana del volumen tumoral significativamente menor que los ratones tratados con vehículo (827 mm3 frente a 1060 mm3, p<0,05, prueba de la mediana de Mood).
También se demostró que la administración oral de dipivefrina inhibe el crecimiento de tumores B16F10 después de que se ha establecido el tumor. Los ratones tratados con vehículo (grupo 1, N=20) se aleatorizaron en dos grupos iguales de 10 cada uno (1a y 1b) 8 días después de la inoculación del tumor B16F10 en función del volumen del tumor (volumen tumoral medio 145,5 ± 30,8 mm3 para el grupo 1a vs 145,6 ± 35,6 mm3 para el grupo 1b). Mientras que los ratones del grupo 1a continuaron recibiendo vehículo, los ratones del grupo 1b recibieron dipivefrina oral diaria a partir del día 8. En el día 19, el grupo tratado con dipivefrina tuvo una reducción de aproximadamente 18 % en el volumen tumoral medio en comparación con el grupo tratado con vehículo (2997,2 ± 341,6 mm3 frente a 3668,0 ± 311,9 mm3). Los datos también se muestran en la Figura 7.
La administración oral de dipivefrina prolongó significativamente el tiempo de supervivencia en comparación con el vehículo en el tratamiento de tumores subcutáneos B16F10 en ratones C57BL/6J. Los tiempos de supervivencia de los diferentes grupos se muestran en la tabla 6. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de estos grupos se muestran en la Figura 8. Se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar las curvas de supervivencia entre grupos. El grupo 1b tratado con dipivefrina demostró un aumento significativo en la vida útil (ILS) en comparación con el grupo 1a tratado con vehículo (12 %, p = 0,038). El grupo 2 tratado con dipivefrina mostró un aumento del 6 % en la vida útil en comparación con el vehículo. Si bien este aumento en la vida útil no alcanzó significación estadística (p = 0,175), respalda el hecho de que la dipivefrina brinda beneficios de supervivencia en comparación con el vehículo. Los tiempos de supervivencia de los dos grupos 1a y 2 tratados con dipivefrina no son estadísticamente diferentes como se esperaba (p = 0,448).
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Ejemplo 5 eficacia de la dipivefrina para el tratamiento de la infección por el virus de la gripe a(H1N1pdm) en ratones C57BL/6
Estos experimentos demuestran que el tratamiento oral de ratones con dipivefrina puede ayudar a prevenir la muerte y reducir la pérdida de peso corporal debido a la gripe. El efecto de la dipivefrina sobre la infección por el virus A/California/04/2009 (H1N1pdm) se probó en ratones C57BL/6J.
Se anestesiaron doce ratones C57BL/6J hembras de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME, 18-20 g) mediante una inyección i.p. de ketamina/xilazina (50/5 mg/kg) seguida de exposición intranasal (i.n.) a una suspensión de 75 pl del virus de la gripe. El inóculo infeccioso del virus es una dosis de reto de letalidad 90 % según los resultados de un estudio previo de titulación en ratones. A seis ratones se les administró dipivefrina HCl (0,16 ml, formulado como una solución de 1,06 mg/ml equivalente a 0,5 mg/ml de epinefrina) p.o. una vez 24 horas después de la infección a una dosis de 8,48 mg/kg (equivalente a 4 mg/kg de epinefrina). Se administró un placebo (vehículo del compuesto solamente) en el mismo régimen de dosificación a los otros seis ratones. Se sacrificaron tres ratones de cada uno del grupo tratado y del grupo placebo el día 3 y el día 6 después de la infección (p.i.) y se tomaron muestras del tejido pulmonar. El tejido se pesó y se le dio una puntuación de hemorragia de 0 (no afectado) a 4 (los cuatro lóbulos, o el pulmón completo, tenían apariencia descolorida/oscurecida). Los pulmones se pesaron y congelaron a -80 °C.
El tejido pulmonar se descongeló y homogeneizó en 1 ml de medio de cultivo celular y los títulos se determinaron en el homogeneizado por dilución de punto final (diluciones de 10 veces) en microplacas de 96 pocilios sembradas con células MDCK confluentes. El medio de cultivo fue MEM con tripsina porcina a 10 Ul/ml, EDTA a 1 pg/ml y gentamicina a 50 pg/ml. Las placas se incubaron a 37 °C durante 5 días y luego se leyó el efecto citopático viral en cada pocillo. La dosis infecciosa del cincuenta por ciento del cultivo celular (CCID50) de cada pulmón se determinó mediante el uso de la ecuación de Reed-Muench.
Análisis estadístico de los datos: Se calcularon los porcentajes de peso corporal individual de los pesos del día 0. Los análisis estadísticos del peso de los ratones y los títulos de virus en pulmón se realizaron mediante el uso de ANOVA de dos vías seguido de la prueba posterior de comparaciones múltiples de Bonferroni. Se realizaron comparaciones estadísticas entre los grupos tratados y placebo. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante el uso de Prism 7.0 (GraphPad Software, San Diego, CA).
Los cambios de peso corporal durante la infección se muestran gráficamente en la Figura 10. Los pesos corporales de los ratones difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento y placebo en los días 5 y 6 p.i. (p<0,05), y los ratones tratados con dipivefrina perdieron menos peso durante los 6 días de observación.
Las puntuaciones de hemorragia pulmonar visual variaron de 0-3 en ambos grupos de tratamiento. Los títulos del virus de la gripe en tejidos pulmonares no difirieron significativamente entre los grupos tratados y placebo en el día 3 o 6 p.i. (Figura 11). El grupo tratado con el fármaco tenía títulos virales más bajos en los tejidos pulmonares el día 6 p.i. que el día 3 p.i. (p<0,05). Los títulos virales pulmonares no difirieron significativamente entre estos dos días p.i. para el grupo de placebo (p=0,42). Es de destacar que un ratón tratado mantuvo su peso corporal durante el período de desafío, a pesar de tener títulos virales pulmonares el día 6 p.i.
En resumen, en este estudio, los ratones fueron tratados con una dosis única de 8,48 mg/kg de dipivefrina HCl 24 horas después de la exposición al virus. Los ratones tratados estaban menos enfermos, como lo demuestra una menor pérdida de peso en comparación con los placebos (p<0,05). Los títulos promedio de virus pulmonares en el día 6 fueron ligeramente inferiores en los ratones tratados en comparación con los que recibieron placebo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. El grupo tratado con el fármaco tuvo títulos de virus significativamente más bajos en los tejidos pulmonares el día 6 p.i. que el día 3 p.i. (p<0,05). Los títulos virales pulmonares no difirieron significativamente entre estos dos días p.i. para el grupo de placebo (p=0,42). Es de destacar que un ratón tratado mantuvo su peso corporal durante el período de desafío, a pesar de tener títulos virales pulmonares el día 6 p.i.
Ejemplo 6. Actividad antibacteriana de la dipivefrina en un modelo de peritonitis-sepsis de infección por MRSA Este ejemplo demuestra la actividad antibacteriana in vivo de la dipivefrina.
A dos (2) grupos de ratones C57BL/6J hembras de 6 a 8 semanas de edad (aprox. 20 g de peso corporal) con 10 ratones/grupo se les inyectaron por vía IP 2 x108 UFC/ml de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) NRS71-Sanger 252 en un volumen de 200 pl. El grupo de tratamiento recibió una dosis de dipivefrina de 15,3 mg/kg (base libre) por sonda oral a partir de t = -5 días con relación a la inoculación bacteriana. La dosificación se produjo una vez al día hasta 7 días después de la inoculación bacteriana. Los pesos corporales se midieron una vez al día en los días 0 a 7 y el criterio de valoración experimental fue la supervivencia a los 7 días. Los animales que cayeron por debajo del 20 % del peso original después de la infección fueron sacrificados. Cuatro horas (4 horas) después de la infección, se extrajo sangre de 4 animales de cada grupo y se determinó la carga bacteriana a través de un ensayo de placas estándar. Cada muestra de sangre se diluyó mediante diluciones logarítmicas en serie y se sembraron 10 diluciones (100 a 10'9) por duplicado en TSA con sangre de oveja al 5 %. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37 °C, momento en el que se enumeraron las colonias formadas y se determinaron las UFC/ml. Un ratón del grupo del vehículo se encontró muerto al día siguiente de la infección y no se produjo ninguna muerte posterior hasta 7 días después de la infección. Ningún ratón murió en el grupo de tratamiento hasta 7 días después de la infección. Los recuentos bacterianos en sangre 4 horas después de la infección fueron significativamente más altos para el grupo tratado con vehículo que para el grupo tratado con fármaco (p < 0,05, prueba de la t para datos independientes de dos colas, Figura 9).
Ejemplo 7. Preparación de comprimidos de disolución oral de clorhidrato de dipivefrina
Primero se disolvió gelatina (100 mg) en agua desionizada (5,0 g) a 40 °C para obtener una solución transparente. A continuación, se añadieron otros ingredientes inactivos enumerados en la Tabla 7 y se disolvieron en la solución de gelatina a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de dipivefrina (635,2 mg) y se disolvió en último lugar para obtener la solución del fármaco que se dispensó en bolsillos de blíster (593,5 mg/bolsillo) mediante el uso de una pipeta. El blíster lleno se colocó en hielo seco durante 2 h y se transfirió a un matraz de liofilización que se conectó a un liofilizador múltiple y se liofilizó durante 24 h. Los comprimidos así obtenidos que contienen 63,5 mg de dipivefrina HCl por comprimido pueden extraerse fácilmente del blíster y almacenarse en un frasco de vidrio. Se inspeccionó la suavidad de la superficie/elegancia y la fragilidad de los comprimidos. Los comprimidos de 5 mg de dipivefrina HCl que se disuelven por vía oral se prepararon de la misma manera excepto que se dispensaron 535 mg de la solución de fármaco en cada bolsillo del blíster.
Ensayos de disolución in vitro. Un comprimido se dejó caer cuidadosamente en 2 ml de saliva simulada agitada suavemente y precalentada a 37 °C. El tiempo para completar la disolución del comprimido se registró mediante el uso de un temporizador de teléfono inteligente.
Pruebas de disolución/sabor in vivo. Se colocó un comprimido en la lengua de un voluntario adulto sano. La boca se mantuvo cerrada sin masticar ni tragar. El tiempo para completar la disolución del comprimido se registró mediante el uso de un temporizador de teléfono inteligente. Posteriormente, se inspeccionó la boca del sujeto en busca de cualquier signo de residuo de comprimido sin disolver. Luego se le pidió al voluntario que describiera el sabor, la sensación en la boca y la posible irritación.
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Ejemplo 8. Estudios farmacocinéticos de dipivefrina después de una administración oral única en conejos
Para este estudio se utilizaron conejos blancos hembra de Nueva Zelanda de 3,2 meses de edad y con un peso entre 3,4 y 3,6 kilogramos al inicio del estudio. Los animales se identificaron mediante marcas en las orejas y etiquetas en las jaulas. Los animales estaban sanos al comienzo del estudio. Los animales se alojaron uno por jaula dentro de la misma habitación. Los recintos primarios fueron como se especifica en la Ley de Bienestar Animal del USDA (9 CFR, Partes 1, 2 y 3) y como se describe en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (publicación ILAR, 2011, National Academy Press). Los animales recibieron una dieta de laboratorio certificada (Dieta de conejo certificada HF 5325). Se suministró agua ad libitum a los animales. A dos grupos de animales se les administró dipivefrina HCl por vía oral formulada como una solución de 2,12 mg/ml (equivalente a 1 mg/ml de base libre de epinefrina racémica) en agua purificada a través de un tubo de sonda oral de goma seguido de un enjuague de 5 ml con agua. A un tercer grupo de animales se les administró dipivefrina HCl por vía oral formulada como comprimido de disolución oral. Los animales fueron inmovilizados manualmente mediante el uso de sujeciones de tela. La dosificación se produjo a las 0 horas del día apropiado de acuerdo con el diseño del estudio que se muestra en la Tabla 8.
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Se recogieron muestras de sangre entera (~0,5 a 1 ml) del vaso de la oreja del animal mediante venopunción directa en el punto de tiempo apropiado y se colocaron en tubos K2EDTA como anticoagulante. Las muestras de sangre se centrifugaron a una temperatura de 4 °C a 3000 g durante 5 minutos. Todas las muestras se mantuvieron refrigeradas durante todo el procesamiento. Las muestras de plasma (250 jl) se dividieron en alícuotas en 50 ul de solución de metabisulfito de sodio al 6 % en peso en un tubo eppendorf y se colocaron en un congelador para mantenerlas a ~ -70 °C hasta el envío en hielo seco a Keystone Bioanalytical para el análisis de las concentraciones plasmáticas de epinefrina.
Los resultados del análisis PK se resumen en la tabla 9.
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Cmáx: concentración plasmática máxima (media ± SEM de los valores de Cmáx de conejos individuales); Tmáx: tiempo en el que se alcanzó la concentración máxima de epinefrina en plasma (media ± SEM de los valores de Tmáx de conejos individuales); AUCü.último: área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (media 6 SEM de los valores de AUC de conejos individuales). Tmáx es el tiempo en el que se produjo la concentración máxima de epinefrina en cada conejo individual. Tmáx está limitado por el diseño experimental porque es una variable discreta basada en tiempos definidos del muestreo de sangre.
Los perfiles de concentración plasmática media de epinefrina frente al tiempo se muestran en las Figura 12 - 14. Este ejemplo demuestra lo siguiente: (a) la biodisponibilidad de la epinefrina aumenta con la dosis de dipivefrina HCl después de la administración oral; (b) a la misma dosis, el comprimido de disolución oral de dipivefrina HCl proporciona una biodisponibilidad mucho mayor de epinefrina que la solución oral de dipivefrina HCl administrada por sonda oral; (c) en comparación con la epinefrina IM 0,3 mg, el tratamiento estándar para la anafilaxia, el comprimido de disolución oral de dipivefrina HCl de 63,5 mg parece liberar epinefrina en el torrente sanguíneo durante un período de tiempo más largo, lo que da como resultado una Cmáx más baja aunque comparable en general o incluso un AUC más alto en conejos.
La liberación lenta de epinefrina en el torrente sanguíneo después de la administración oral de dipivefrina HCl en conejos es sorprendente dado el hecho de que la epinefrina se libera rápidamente cuando se administra dipivefrina HCl en el ojo del conejo (Anderson, JA y otros, Invest Ophthalmol Vis Sci. 1980, 19:817-23). Se cree que la butirilcolinesterasa (BChE, EC 3.1.1.8) desempeña un papel principal en la conversión de dipivefrina en epinefrina en la córnea del conejo (Nakamura M., y otros, Ophthalmic Res 1993;25:46-51). La baja Cmáx y el Tmáx prolongado de la epinefrina después de la administración oral de dipivefrina HCl la habrían hecho inadecuada como terapia oral para el tratamiento de emergencia de la anafilaxia. En un episodio anafiláctico, la liberación rápida de epinefrina es esencial.
Sin desear estar ligado a la teoría, el inventor había planteado la hipótesis de que la liberación lenta de epinefrina después de la administración oral de dipivefrina HCl en conejos podría ser causada por la actividad relativamente baja de la butirilcolinesterasa (BChE, EC 3.1.1.8) en el plasma de conejos. Debido a que la colinesterasa predominante en el plasma de conejo es la acetilcolinesterasa (AChE; EC 3.1.1.7) según lo informado por Oropesa A. L., y otros (Ecotoxicol Environ Saf. 2014, 100:39-43), los conejos no son un modelo farmacocinético apropiado para la dipivefrina HCl oral.
Ejemplo 9. Estudios farmacocinéticos de dipivefrina después de la administración oral única en perros
La farmacocinética de dipivefrina HCl se evaluó en perros en un diseño cruzado de tres patas de acuerdo con la Tabla 10 más abajo. Cuatro días antes del inicio del estudio, se extrajo 1 ml de sangre total de cuatro (n=4) perros Beagle macho no vírgenes, de 1,5-6,5 años de edad y con un peso de entre 9,8 y 10,8 kilogramos, en 4 tubos enfriados que contenían K2EDTA. La sangre se procesó para obtener el plasma y la actividad de colinesterasa plasmática se analizó de acuerdo con el método de Ellman mediante el uso de yoduro de acetiltiocolina como sustrato (Ellman, G. L. y otros, Biochemical Pharmacology, 1961, volumen 7, páginas 88-95). Los resultados del ensayo se resumen en la tabla 10. Según los resultados del ensayo de actividad de la colinesterasa plasmática, se seleccionaron los tres primeros perros con la mayor actividad de colinesterasa plasmática para el estudio PK.
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Los perros se alojaron uno por jaula y se identificaron mediante marcas en las orejas y etiquetas en las jaulas. Los animales estaban sanos al comienzo del estudio. Los recintos primarios fueron como se especifica en la Ley de Bienestar Animal del USDA (9 CFR, Partes 1, 2 y 3) y como se describe en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (publicación ILAR, 2011, National Academy Press). Los animales se mantuvieron en ayunas durante un mínimo de 12 horas antes de la dosificación y hasta 4 horas después de la administración; se suministró agua ad libitum a los animales.
La administración se produjo a las 0 horas del día apropiado de acuerdo con la tabla de diseño del estudio (tabla 11). La primera para de epinefrina IM 0,3 mg, cuidado estándar para la anafilaxia, se incluye como control. La dosis intramuscular se administró mediante una aguja de calibre 25 y una jeringa en la cara lateral del muslo izquierdo o derecho. Se entrecortó el pelo del sitio de administración y se procedió a limpiar con alcohol antes de la administración. Los comprimidos de disolución oral se administraron colocando un comprimido en la lengua del perro. El hocico se mantuvo cerrado suavemente durante 1-2 minutos. Después de este período, se abrió la boca para observar que el comprimido se había disuelto por completo.
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Se extrajeron muestras de sangre total (~0,5 a 1 ml) de la vena yugular del perro mediante venopunción directa en el punto de tiempo apropiado y se colocaron en tubos con K2EDTA como anticoagulante. Las muestras de sangre se centrifugaron a una temperatura de 4 °C a 3000 g durante 5 minutos. Todas las muestras se mantuvieron refrigeradas durante todo el procesamiento. Las muestras de plasma (250 jl) se dividieron en alícuotas en SOuL de una solución de metabisulfito de sodio al 6 % en peso en un tubo eppendorf y se colocaron en un congelador configurado para mantener ~ -70 °C hasta el envío en hielo seco a Keystone Bioanalytical para el análisis de las concentraciones plasmáticas de epinefrina.
Cmáx: concentración plasmática máxima (media ± SEM de los valores de Cmáx de perros individuales); Tmáx: tiempo en el que se alcanzó la concentración plasmática máxima de epinefrina (media ± SEM de los valores de Tmáx de perros individuales); AUCü.último: área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (media ± SEM de los valores de AUC de perros individuales). Tmáx es el tiempo en el que se alcanzó la concentración máxima de epinefrina más alta en cada perro individual. Tmáx está limitado por el diseño experimental porque es una variable discreta basada en tiempos definidos del muestreo de sangre.
Los resultados del análisis farmacocinético de dipivefrina HCl en perros se resumen más abajo (Tabla 12). Los análisis estadísticos se realizaron mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Tukey. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante el uso de Prism 7.0 (GraphPad Software, San Diego, CA).
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Después de la administración de un comprimido de disolución oral de dipivefrina HCl a perros beagle, la concentración de epinefrina en plasma aumenta rápidamente. La dosis del comprimido de 5 mg de dipivefrina HCl de disolución oral proporcionó 2 veces la Cmáx y el AUCúltimo en comparación con la inyección IM estándar de 0,3 mg de epinefrina con una Tmáx comparable. La dipivefrina HCl 63,6 mg produjo niveles significativamente más altos de epinefrina en comparación con el comprimido de disolución oral de 5 mg de dipivefrina HCl (p<0,05 para Cmáx y p <0,01 para AUC) o la epinefrina estándar IM 0,3 mg (p <0,01 para Cmáx y AUC). No hay diferencia significativa en Tmáx entre todos los grupos de tratamiento (p>0,6). Este ejemplo demuestra que una ODT de dipivefrina HCl puede producir niveles estadísticamente equivalentes de epinefrina en perros a la epinefrina estándar IM 0,3 mg, un fármaco de elección para el tratamiento de emergencia de la anafilaxia. Véanse las la Figura 15 y 16.
Esta descripción abarca además los siguientes aspectos.
La descripción incluye dipivefrina administrada por vía oral o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto.
La descripción incluye dipivefrina administrada por vía oral o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto, en donde el sujeto tiene una afección sensible a la epinefrina.
La afección puede ser dificultad para respirar asociada con anafilaxia, asma, bronquitis, enfisema, difteria o infección respiratoria.
La afección puede ser anafilaxia. La afección puede ser anafilaxia y la cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina es una cantidad suficiente para aliviar al menos un síntoma de anafilaxia en el sujeto. La afección puede ser anafilaxia y la cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina es una cantidad suficiente para reducir la gravedad de la anafilaxia o inhibir la aparición de anafilaxia en el sujeto después de la exposición del sujeto a un alérgeno. La afección sensible a la epinefrina puede ser cáncer. El cáncer puede ser cáncer de piel, cáncer de cerebro, un glioma, un sarcoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, cáncer apendicular, un cáncer genitourinario, un carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer de pene, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, enfermedad de von Hippel Lindau, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer gastrointestinal, un carcinoma hepatocelular, cáncer de vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, un tumor neuroendocrino, un tumor tiroideo, un tumor hipofisiario, un tumor suprarrenal, una neoplasia maligna hematológica, un linfoma, una leucemia o una combinación de estos. La afección puede ser cáncer de piel y el cáncer de piel es un melanoma. La dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser un tratamiento antineoplásico adyuvante y el tratamiento puede comprender administrar al menos un tratamiento antineoplásico adicional al sujeto.
La afección sensible a la epinefrina puede ser una infección microbiana. La infección microbiana puede ser una infección bacteriana, vírica, fúngica o parasitaria. La infección microbiana puede ser una infección vírica, tal como una infección gripal. La infección microbiana puede ser una infección bacteriana, tal como una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser un agente antimicrobiano adyuvante y el tratamiento puede comprender además el uso de al menos un agente antimicrobiano adicional para tratar la infección en el sujeto. El agente antimicrobiano adicional puede ser un antibiótico. El agente antimicrobiano adicional puede ser un agente antiviral.
La dipivefrina descrita puede ser dipivefrina racémica o L-dipivefrina. La dipivefrina descrita puede ser clorhidrato de dipivefrina o clorhidrato de L-dipivefrina. La dipivefrina descrita puede ser dipivefrina marcada con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
La dipivefrina descrita puede estar en forma de solución oral, un comprimido o una cápsula. La dipivefrina utilizada puede estar en forma de solución oral. La dipivefrina utilizada puede estar en forma de comprimido de disolución oral o comprimido de desintegración oral. La forma de dosificación de dipivefrina utilizada puede comprender de 0,01 mg a 150 mg, de 0,01 mg a 100 mg, de 0,01 mg a 50 mg, de 0,1 mg a 20 mg, de 0,1 mg a 10 mg, de 0,1 mg a 5 mg, de 0,1 m ga3 mg, de 2,5 mg, 2m go1,5m g de dipivefrina.
La cantidad terapéuticamente eficaz de dipivefrina o una sal de esta puede ser una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx plasmática de ane- pinefrina de 0,1 a 50,0 ng/ml en el sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz de dipivefrina o una sal de esta puede ser una cantidad suficiente para proporcionar un perfil farmacocinético sustancialmente equivalente al perfil farmacocinético de epinefrina de una forma de dosificación inyectable aprobada por la FDA de Estados Unidos que comprende epinefrina, cuando la forma de dosificación inyectable aprobada por la FDA de Estados Unidos es para administración intramuscular o subcutánea. La forma de dosificación aprobada por la FDA de Estados Unidos puede comprender una forma de dosificación de epinefrina de 0,3 mg, 0,15 mg o 0,1 mg para administración intramuscular. La forma de dosificación aprobada por la FDA de Estados Unidos puede comprender una forma de dosificación de epinefrina de 0,3 mg, 0,15 mg o 0,1 mg para administración subcutánea. Esta descripción incluye la administración oral de dipivefrina o su sal para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina dentro de los 45 minutos posteriores a la administración, 30 minutos posteriores a la administración, dentro de los 15 minutos posteriores a la administración, dentro de los 10 minutos posteriores a la administración o dentro de los 5 minutos posteriores a la administración.
La descripción proporciona un comprimido de disolución oral que comprende dipivefrina o una sal de dipivefrina en una matriz que puede disolverse en la cavidad oral en 2 minutos o menos. Determinadas formas de dosificación de la descripción incluyen un comprimido que comprende dipivefrina HCl. El comprimido de dipivefrina o de sal de dipivefrina comprende además un polímero soluble en agua y un edulcorante. El polímero soluble en agua puede ser gelatina, HPMC o una combinación de los anteriores.
Las composiciones, métodos y artículos, alternativamente, pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en cualquier material, etapa o componente apropiados descritos en la presente descripción. Las composiciones, métodos y artículos se pueden formular además, o alternativamente, de modo que estén desprovistos, o sustancialmente libres, de cualquier material (o especie), etapa o componente que de otro modo no sea necesario para lograr la función u objetivos de las composiciones, métodos y artículos.
Todos los intervalos descritos en la presente descripción incluyen los puntos extremos, y los puntos extremos se pueden combinar de forma independiente entre sí (por ejemplo, los intervalos de "hasta 25 % en peso o, más específicamente, 5 % en peso a 20 % en peso", incluyen los puntos extremos y todos los valores intermedios de los intervalos de "5 % en peso a 25 % en peso", etc.). Los valores descritos en la presente descripción incluyen un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. La referencia a lo largo de la especificación a "algunas modalidades", "una modalidad", etc., significa que un elemento particular descrito con relación a la modalidad está incluido en al menos una modalidad descrita en la presente descripción, y puede o no estar presente en otras modalidades. Además, debe entenderse que los elementos descritos pueden combinarse de cualquier manera adecuada en las diversas modalidades.
Si bien se han descrito modalidades particulares, pueden surgir alternativas, modificaciones, variaciones, mejoras y equivalentes sustanciales que actualmente los solicitantes u otros expertos en la técnica no previeron o no pueden prever. En consecuencia, las reivindicaciones adjuntas, tal como se presentan y como pueden ser enmendadas, están destinadas a abarcar todas estas alternativas, modificaciones, variaciones, mejoras y equivalentes sustanciales.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para usar en un método de suministro sistémico de una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina a un sujeto, donde en dicho método dicha dipivefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra por vía oral.
2. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene anafilaxia;
dificultad para respirar asociada con asma, bronquitis, enfisema, difteria o infección respiratoria; cáncer; o una infección microbiana, tal como una infección bacteriana, vírica, fúngica o parasitaria.
3. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene anafilaxia, y la cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina es:
(i) una cantidad suficiente para aliviar al menos un síntoma de anafilaxia en el sujeto; o
(ii) una cantidad suficiente para reducir la gravedad de la anafilaxia o inhibir la aparición de anafilaxia en el sujeto tras la exposición del sujeto a un alérgeno.
4. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene cáncer.
5. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer de piel, cáncer de cerebro, un glioma, un sarcoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, cáncer apendicular, un cáncer genitourinario, un carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer testicular, cáncer de pene, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, enfermedad de von Hippel Lindau, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer gastrointestinal, un carcinoma hepatocelular, cáncer de vesícula biliar, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, un tumor neuroendocrino, un tumor de tiroides, un tumor hipofisiario, un tumor suprarrenal, una neoplasia maligna hematológica, un linfoma, una leucemia o una combinación de estos.
6. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es un tratamiento antineoplásico adyuvante y el método comprende administrar al menos un tratamiento antineoplásico adicional al sujeto.
7. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene una infección microbiana, opcionalmente en donde la infección es una infección por gripe o una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).
8. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la dipivefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es un agente antimicrobiano adyuvante y el método comprende además el uso de al menos un agente antimicrobiano adicional, tal como un antibiótico o un agente antiviral, para tratar la infección en el sujeto.
9. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la dipivefrina es clorhidrato de L-dipivefrina.
10. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la dipivefrina o una sal de esta se administra como una forma de dosificación oral, en donde la dipivefrina está en forma de solución oral, un comprimido o una cápsula, preferentemente en donde la dipivefrina o sal de esta está en forma de un comprimido de disolución oral o un comprimido de desintegración oral.
11. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la dipivefrina está en la forma de un comprimido de disolución oral que comprende dipivefrina o sal de esta en una matriz que puede disolverse en la cavidad oral en 2 minutos o menos.
12. Dipivefrina o una sal de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el comprimido comprende además un polímero soluble en agua, tal como gelatina, HPMC o una combinación de estos, y un edulcorante.
13. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la dipivefrina o una sal de esta comprende una forma de dosificación que comprende 0,01 mg a 150 mg, 0,01 mg a 100 mg, 0,01 mg a 50 mg, 0,1 mg a 20 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 mg a 3 mg, 2,5 mg, 2 mg o 1,5 mg de dipivefrina.
14. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto es un ser humano o un perro.
15. Dipivefrina o sal de esta para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el método proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina dentro de los 30 minutos posteriores a la administración, dentro de los 15 minutos posteriores a la administración, dentro de los 1o minutos posteriores a la administración o dentro de los 5 minutos posteriores a la administración.
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