ES2953293T3 - Aplicación de espectroscopia Raman para la fabricación de polvos para inhalación - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere en general a métodos mejorados para la fabricación de polvo seco para inhalación. Más particularmente, aspectos de la divulgación se relacionan con métodos para el monitoreo en línea de la mezcla de polvo mediante espectroscopia Raman, en donde el polvo comprende al menos dos ingredientes farmacéuticos activos y un excipiente, y en donde el método comprende recolectar datos espectroscópicos Raman durante el proceso de mezcla y analizar los datos espectroscópicos Raman para determinar la homogeneidad de la mezcla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Aplicación de espectroscopia Raman para la fabricación de polvos para inhalación

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad para Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. No. 62/715,463, presentada el 7 de agosto de 2018.

Campo

La presente invención se refiere en general a métodos mejorados para la fabricación de polvos para inhalación. Más particularmente, los aspectos de la divulgación se refieren a métodos espectroscópicos Raman en línea para monitorizar y controlar el mezclado de un polvo seco para inhalación.

Antecedentes

La terapia de inhalación es actualmente la mejor opción para enfermedades pulmonares tal como asma, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El suministro pulmonar permite el uso de dosis de fármaco más pequeñas y efectos secundarios sistémicos reducidos. Más aún, el suministro pulmonar es atractivo como ruta para la administración sistémica debido a la rápida absorción por el área de superficie masiva de la región alveolar, la abundante vasculatura y la fina barrera aire-sangre, y la evitación del metabolismo de primer paso. (Ibrahim et al., Medical Devices: Evidence and Research, 2015, 8: 131-139).

Dos sistemas ampliamente utilizados para la administración de fármacos en las vías respiratorias son los inhaladores de polvo seco (DPI) que comprenden partículas de fármaco micronizadas como polvo seco generalmente mezclado con partículas excipientes más gruesas de materiales farmacológicamente inertes tales como la lactosa, y los inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI) que comprenden una suspensión de partículas de fármaco micronizadas en un gas propulsor. Las formulaciones de DPI tienen una mayor estabilidad química que las formulaciones líquidas, pero la fabricación de polvos con las características adecuadas para una fácil aerosolización y suministro alveolar es más complicada. Las partículas de fármaco que se van a suministrar deben ser lo suficientemente pequeñas de tal manera que se puedan inhalar y puedan penetrar en la profundidad del pulmón. El diámetro aerodinámico de las partículas influye principalmente en este comportamiento, ya que el depósito en el tracto respiratorio está controlado por el tamaño aerodinámico de una partícula más que por su conformación física o geométrica. El depósito pulmonar mejora sustancialmente para partículas de menos de 5 micrones de diámetro aerodinámico y disminuye sustancialmente para partículas con diámetros aerodinámicos efectivos de más de 5 micrones. Se necesita un tamaño de partícula del fármaco entre 1 micra y 5 micrones para entrar en el pulmón profundo mediante inhalación; las partículas de fármaco de 1-2 micrones son las más adecuadas para llegar a las vías respiratorias pequeñas, una diana importante para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

Las formulaciones de fármacos DPI pueden ser un polvo fino del fármaco mezclado con partículas portadoras grandes para evitar la agregación y aumentar el flujo del polvo antes de la aerosolización, o pueden consistir en el fármaco solo. En todos los casos, las formulaciones en polvo viajan a lo largo de las vías respiratorias para depositarse en las áreas diana del pulmón y luego se disuelven para ejercer su efecto farmacológico o se absorben para alcanzar las dianas sistémicas. Las mezclas de polvo para los DPI normalmente consisten en partículas de fármaco micronizadas mezcladas con un excipiente inactivo (por ejemplo, lactosa, manitol, trehalosa, sacarosa, sorbitol, glucosa) de tamaño de partícula más grande. Estos componentes normalmente se combinan para formar una “mezcla interactiva” en la que las partículas de fármaco más finas se adhieren a la superficie de las partículas portadoras. Las mezclas de polvo no optimizadas pueden exhibir fuerzas cohesivas entre partículas que provocan agregados de polvo, lo que dificulta mucho la dispersión del fármaco.

La fabricación de mezclas en polvo que contienen API micronizados es un proceso desafiante. Los fármacos micronizados, especialmente las partículas de fármaco que tienen un diámetro dentro del rango desde aproximadamente 1-5 micrómetros, tienen una alta energía superficial y propiedades adhesivas y cohesivas sustanciales. Algunos API utilizados en productos de inhalación de polvo seco son particularmente difíciles de homogeneizar. Por ejemplo, la naturaleza cohesiva del xinafoato de salmeterol está bien documentada. Es posible mejorar la homogeneidad del xinafoato de salmeterol al aumentar la energía del mezclado, sin embargo, esto puede afectar negativamente a la distribución aerodinámica del tamaño de las partículas.

El enfoque tradicional dentro de la industria farmacéutica para evaluar la uniformidad del contenido de fármaco de una mezcla implica el muestreo de la mezcla utilizando un ladrón para muestras seguido de un análisis fuera de línea utilizando un método de HPLC. Desafortunadamente, los ladrones para muestras son dispositivos intrusivos que son propensos a errores de muestreo. Un ladrón para muestras es un cilindro de metal con una o más cavidades empotradas que se pueden abrir y cerrar al girar un mango; se utiliza comúnmente para recolectar muestras de material estacionario en una mezcladora. Un operador inserta el ladrón en la cama de material, abre las cavidades permitiendo que el material fluya, luego cierra las cavidades y retira el ladrón con material de muestra adentro. El acto de muestrear viola la primera regla de oro del muestreo, que es muestrear el material cuando está en movimiento. Insertar el ladrón para muestras en el material estacionario perturba el lecho de polvo y puede provocar irregularidades en el muestreo. También, es posible que algunos ingredientes no fluyan bien en las cavidades del ladrón o que se adhieran al mismo. (Eric Maynard, Powder and Bulk Engineering, Jan 2015, “Five funda-mentals for effective blend sampling”).

Los métodos en línea permiten el muestreo mientras la mezcla está en movimiento y generan análisis de uniformidad de la mezcla en tiempo real. La metodología analítica utilizada en línea es consistente con las Directrices para Fabricantes de la FDA, que fomenta el desarrollo de un enfoque de calidad por diseño que combina un mayor nivel de comprensión del proceso con el control y la supervisión en tiempo real de la fabricación (FDA, Guía para la industria: PAT: un Marco para el Desarrollo, Fabricación y Garantía de Calidad Farmacéutico Innovador, septiembre 2004).

Tanto la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) como la espectroscopia Raman se han utilizado para la monitorización en proceso de muchos procesos de producción farmacéutica, tales como el mezclado de polvos, granulación, secado, fabricación de comprimidos, recubrimiento, peletización, secado por congelación y la extrusión de fusión en caliente (De Beer et al., International Journal of Pharmaceutics, 2011,417: 32-47). La espectroscopia NIR y Raman son técnicas rápidas, precisas, no invasivas y no destructivas que requieren poca o ninguna preparación de la muestra y proporcionan información complementaria acerca de la estructura molecular. Estas técnicas miden los niveles de energía vibracional asociados con los enlaces químicos en una muestra y generan un espectro que es único, como una huella digital molecular. La herramienta de tecnología analítica de procesos (PAT) más utilizada y documentada es la espectroscopia NIR.

En la espectroscopia de infrarrojo cercano, la muestra se irradia con luz policromática en la región NIR del espectro electromagnético (es decir, 4000-12500 cirr1). Se absorbe un fotón de luz cuando la energía de la luz absorbida coincide con la energía requerida para que un enlace particular vibre dentro de la muestra. Para que una molécula sea activa en el infrarrojo, el momento dipolar molecular debe cambiar durante la vibración. Las absorbancias observadas en la espectroscopia NIR resultan principalmente de los grupos funcionales C-H, O-H, N-H y S-H. Los espectros de absorción NIR suelen ser complejos y normalmente poseen amplias bandas de absorción NIR superpuestas que requieren procedimientos matemáticos especiales para el análisis de datos.

En la espectroscopia Raman, la muestra se irradia con luz monocromática y los fotones se dispersan elásticamente (aprox. 99.999 %) o de forma inelástica (aprox. 0.001 %). La luz dispersada elásticamente, conocida como dispersión de Rayleigh, tiene la misma energía que la luz láser incidente y no es útil para fines de caracterización molecular. La luz dispersada inelásticamente, conocida como dispersión Raman, ha perdido energía (frecuencia de Stokes) o ha ganado energía (frecuencia de Anti-Stokes) durante esta interacción. Los fotones emitidos contienen información acerca de la estructura molecular de la muestra. Dado que la dispersión de Raman es muy débil, la intensidad de la luz de la dispersión de Rayleigh puede exceder en gran medida la intensidad de la señal Raman útil en las proximidades de la longitud de onda del láser.

Para que una molécula sea activa en Raman, debe haber un cambio en la polarizabilidad cuando la molécula vibra (es decir, un cambio en la conformación, tamaño u orientación de la nube de electrones que rodea la molécula). Los enlaces que son relativamente no polares, como C-C, C-H experimentan grandes cambios en la polarizabilidad durante una vibración, particularmente las fracciones con nubes de electrones distribuidos (por ejemplo, C=C). Además de las vibraciones intramoleculares, las vibraciones de la red cristalina también pueden ser Raman activas. Un material cristalino normalmente producirá un espectro Raman con picos muy definidos e intensos, mientras que un material amorfo mostrará picos más amplios y menos intensos. Un desafío importante en la aplicación de la espectroscopia Raman para muchas muestras orgánicas y biológicas es la fluorescencia de fondo, que pueden tener órdenes de magnitud mucho más fuerte que la dispersión Raman.

En comparación con la espectroscopia de infrarrojo Cercano, el uso de la espectroscopia Raman para el mezclado farmacéutico se ha descrito con menos frecuencia en la literatura (Pharmaceutical Blending and Mixing, 2015, John Wiley & Sons, Chapter 15, Nicolas Abatzoglou, “Process Analytical Technology for Blending”). En 2005, Hausmann et al. divulgaron el uso de la espectroscopia Raman en línea para el análisis cualitativo de la uniformidad de la mezcla de dosis baja en una mezcla de polvo de diclorhidrato de azimilida al 1 % formulada con lactosa, crospovidona y estearato de magnesio secados por pulverización (Hausman et al., International Journal of Pharmaceutics, 2005, 298: 80-90). A lo largo del proceso de mezclado, el contenido de la mezcladora se monitorizó mediante espectroscopía Raman utilizando una sonda de fibra óptica insertada en la mezcladora en V a través del puerto I-bar. Hausman no enseña, sin embargo, la determinación cuantitativa de sustancias de fármaco, la homogeneidad de la mezcla de sustancias de fármaco micronizadas, la determinación quimiométrica de dos sustancias de fármaco en la misma mezcla o la homogeneidad de la mezcla durante un proceso de mezclado de alto corte.

También en 2005, Tummala et al. divulgaron un método para monitorizar el mezclado de una mezcla que contenía al menos dos componentes mezclables que tienen diferentes espectros de pico empleando, por ejemplo, espectroscopia de fluorescencia inducida por luz, espectroscopia NIR y espectroscopia Raman. (Tummala et al., Us 2005/0032235). En el Ejemplo 1, se utilizó espectroscopia Raman con una sonda sin contacto para el análisis cualitativo de una mezcla de polvos que contenía cuatro componentes, que incluían el ingrediente activo gatifloxacina y los excipientes xilitol, sacarosa y aspartamo. Sin embargo, Tummala no enseña, la determinación cuantitativa de sustancias de fármaco, la homogeneidad de la mezcla de sustancias de fármaco micronizadas, la determinación quimiométrica de dos sustancias de fármaco en la misma mezcla o la homogeneidad de la mezcla durante un proceso de mezcla de alto corte.

En “In situ monitoring of powder blending by non-invasive Raman spectrometry with wide area illumination”, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOCHEMICAL ANALYSIS, vol. 76, 2013, Allen P et al. describen la monitorización Raman de la mezcla de polvo en un mezclador de alto corte.

En “Macro-Raman spectroscopy for bulk composition and homogeneity analysis of multi-component pharmaceutical powders”, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOCHEMICAL ANALYSIS, vol. 141, 2017, Wang H et al. describen un método para cuantificar cómo el volumen de muestra efectivo afecta la precisión del análisis de homogeneidad.

En “Raman spectroscopy as a PAT for pharmaceutical blending: Advantages and disadvantages”, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOCHEMICAL ANALYSIS, vol. 149, February 2018, Riolo D et al. proporcionan una revisión del uso de espectroscopia Raman y NIR en la configuración marco de la Tecnología Analítica de Procesos (PAT), durante el procesamiento, con especial énfasis en las formas farmacéuticas y de dosificación.

En “Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes”, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 417, no. 1-2, 2011, De Beer et al. describen la espectroscopia Raman como una herramienta para la monitorización en línea y en tiempo real de los procesos de mezclado de polvo.

A pesar de las eficiencias que puede ofrecer, el uso de métodos espectroscópicos Raman en línea para el análisis cualitativo y cuantitativo de los procesos de mezcla de polvos no es común en la industria farmacéutica. Sería muy deseable contar con un método de espectroscopía Raman robusto y confiable para la monitorización en línea de un proceso de mezclado adecuado para la fabricación comercial de formulaciones de inhalación de polvo seco. Sería deseable además proporcionar un método aplicable a polvos secos que contengan dos o más ingredientes farmacéuticos activos, en el que cada ingrediente activo tenga una concentración de < 1.0 % en peso. Aún más, el método debería ser aplicable a polvos secos que comprenden ingredientes farmacéuticos activos micronizados. Resumen de la invención

Se proporciona un método espectroscópico Raman en línea para monitorizary controlar el mezclado de un polvo seco para inhalación, en el que el polvo seco comprende al menos dos ingredientes farmacéuticos activos (API) y un excipiente como componentes, como se define en la reivindicación independiente 1.

Las realizaciones preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Los métodos divulgados en el presente documento se pueden utilizar como una herramienta de tecnología analítica de procesos (PAT) para el control del punto final de un proceso de mezcla de polvo. Además, los métodos inventivos se pueden utilizar para el análisis cuantitativo de la uniformidad del contenido. Otros objetos y características de las realizaciones serán evidentes para aquellos expertos con conocimientos básicos en la técnica tras la revisión de esta divulgación.

Breve descripción de los dibujos

Las FIG. 1A-1C muestran el espectro Raman individual para cada componente en la mezcla de Propionato de Fluticasona-Xinafoato de Salmeterol, con asignación de picos característicos, de acuerdo con una o más realizaciones. Las FIG. 2A-2C muestran el espectro Raman individual para cada componente en la mezcla de Propionato de Fluticasona-Sulfato de Albuterol, con asignación de picos característicos, de acuerdo con una o más realizaciones. La FIG. 3A muestra un gráfico que representa el Porcentaje de Desviación Estándar Relativa (% de DER) del área de pico del Propionato de Fluticasona y Xinafoato de Salmeterol durante el proceso de mezclado de alta velocidad, de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 3B muestra un gráfico que representa el porcentaje de desviación estándar relativa (% de DER) del área de pico del Propionato de Fluticasona y xinafoato de salmeterol durante el proceso de mezclado a baja velocidad, de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 4 muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Propionato de Fluticasona a dos velocidades de mezclador diferentes, de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 5 muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del componente principal (PC1) de xinafoato de salmeterol a dos velocidades de mezcladora diferentes, de acuerdo con una o más realizaciones. La FIG. 6 muestra un gráfico que representa el porcentaje de recuperación de Propionato de Fluticasona y Xinafoato de Salmeterol de 10 ubicaciones diferentes de mezcla fabricada a alta velocidad, de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 7A muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Propionato de Fluticasona a la concentración A (0.25 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 7B muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Propionato de Fluticasona a la concentración B (0.375 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 7C muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Propionato de Fluticasona a la concentración C (0.50 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 8A muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Sulfato de Albuterol a la concentración A (1.13 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 8B muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Sulfato de Albuterol a la concentración B (1.695 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 8C muestra un gráfico que representa la comparación de la puntuación del Componente Principal (PC1) del Sulfato de Albuterol a la concentración C (2.26 % en peso), de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 9 muestra un gráfico que representa la correlación de la concentración y el área de pico del Propionato de Fluticasona, de acuerdo con una o más realizaciones.

La FIG. 10 muestra un gráfico que representa la correlación de la concentración y el área de pico del Sulfato de Albuterol, de acuerdo con una o más realizaciones.

Descripción detallada

Al describir características de aspectos o realizaciones preferidas de los mismos, los artículos “un”, “una”, “el” y “dicho” significan que hay uno o más de los elementos. Los términos “que comprende”, “que incluye” y “que tiene” pretenden ser inclusivos y significan que hay elementos adicionales además de los elementos enumerados.

Las expresiones “ ingrediente farmacéutico activo” o “ ingrediente activo” o “API” o “agente activo” como se utilizan en el presente documento significan cualquier componente que tiene por objeto proporcionar actividad u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de otros animales. El término incluye aquellos componentes que pueden experimentar cambios químicos en la fabricación del producto de fármaco y estar presentes en el producto de fármaco en una forma modificada destinada a proporcionar la actividad o el efecto especificado.

El término “ lote” como se utiliza en el presente documento significa una cantidad específica de un producto que se pretende tenga un carácter y una calidad uniformes, dentro de límites específicos, y se produce de acuerdo con una sola orden de fabricación durante un mismo ciclo de fabricación. Lote se refiere a la cantidad de material y no especifica un modo de fabricación.

El término “proceso por lotes”, como se utiliza en el presente documento, significa un proceso en el que todos los materiales se cargan antes del inicio del procesamiento y todos los productos se descargan al final del procesamiento. El término “agente portador” o “partícula portadora”, como se utiliza en el presente documento, es un excipiente o ingrediente inerte al que se adhieren partículas del fármaco o ingrediente activo cuando se forma una mezcla interactiva. Las partículas activas micronizadas, debido a las interacciones electrostáticas o de Van der Waals, se adhieren principalmente a la superficie de dichas partículas portadoras mientras están en el dispositivo inhalador, pero durante la inhalación, se produce una redispersión de las partículas del fármaco desde la superficie de las partículas portadoras, lo que permite que las partículas del fármaco lleguen al sitio de absorción en los pulmones. Las partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en GB 1,242,211, GB 1,381,872, WO 95/11666, and Patente de Estados Unidos No. 7,132,155, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

El término “análisis quimiométrico”, como se utiliza en el presente documento, se refiere al uso de métodos matemáticos y estadísticos para mejorar la comprensión de la información química y para correlacionar parámetros de calidad o propiedades físicas con datos de instrumentos analíticos.

El término “proceso continuo”, como se utiliza en el presente documento, indica un proceso compuesto de operaciones unitarias continuas integradas (conectadas físicamente) con un volumen de retención cero o mínimo en el medio. Un proceso “semicontinuo” es un proceso continuo operado durante un período de tiempo discreto.

El término “polvo seco” como se utiliza en el presente documento se refiere a una composición en polvo que normalmente contiene menos de aproximadamente 20 % de humedad, preferiblemente menos de 10 % de humedad, y más preferiblemente contiene menos de aproximadamente 5-6 % de humedad, dependiendo de la formulación particular.

El término “excipiente” (también “ ingrediente inactivo”) como se utiliza en el presente documento significa cualquier componente diferente de un ingrediente activo.

El término “farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

El término “sal farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a las sales de adición de ácido o base, inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales representativas incluyen, por ejemplo, las enumeradas en Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm Sci, 1977, 66: 1-19. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, isetiónico y naftalenocarboxílico, tales como 1-hidroxi-2-naftalenocarboxílico (es decir, xinafoico).

El término “espectroscopia Raman”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a una técnica espectroscópica que sondea el contenido molecular específico de una muestra al recolectar la luz dispersada de forma elástica.

“Diámetro aerodinámico” denota el diámetro de una esfera de densidad unitaria que se comporta aerodinámicamente como la partícula de la sustancia de prueba. Se utiliza para comparar partículas de diferentes tamaños, conformaciones y densidades y para predecir en qué parte del tracto respiratorio se pueden depositar dichas partículas. El término se utiliza en contraste con diámetros equivalentes de volumen, ópticos, medidos o geométricos que son representaciones de diámetros reales que en sí mismos no pueden relacionarse con el depósito dentro del tracto respiratorio. El diámetro aerodinámico, daer, se puede calcular a partir de la ecuación:

en donde dg es el diámetro geométrico, por ejemplo, el diámetro geométrico de mediana de masa (MMGD), y p es la densidad del polvo. Ver, Por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 9,539,211, cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Uniformidad de mezcla (BU) se refiere en general a una medida de la uniformidad de una mezcla de polvo. La FDA publicó un borrador de documento de orientación para analizar la uniformidad de la mezcla en agosto de 1999 (FDA, “Guía para la Industria; ANDAs: Análisis de Uniformidad de Mezcla,” 3 de agosto de 1999, disponible en https://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/992635gd.pdf). El borrador del documento de orientación establece que una “uniformidad de mezcla aceptable”, que se define en el presente documento con la misma definición, es aquella en la que se recupera del 90.0 al 110.0 por ciento de la cantidad esperada del ingrediente activo con una desviación estándar relativa (DER) de no más del 5.0 %. Los estándares para evaluar la uniformidad de la mezcla deben cumplir con las reglamentaciones establecidas, por ejemplo, en 21 CFR211.110; 211.160; 211.165, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRsearch.cfm?CFRPart=211. En 2003 se publicó un borrador final del documento de orientación de la FDA (el “borrador del documento de orientación”) que describe los procedimientos para evaluar la uniformidad de la mezcla y determinar la “uniformidad de la mezcla aceptable”. FDA, “Guía para la Industria; mezclas de polvos y unidades de dosificación terminadas: muestreo y evaluación estratificados de unidades de dosificación en proceso,” Oct. 2003, disponible en https://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/03d-0493-gd10001.pdf_

El Diámetro Aerodinámico de Mediana de Masa (MMAD) es la mediana de la distribución de la masa de partículas suspendidas en el aire con respecto al diámetro aerodinámico, por ejemplo, medida, por ejemplo, por impacto en cascada. Por ejemplo, un MMAD de 5 micrones significa que el 50 % de la masa total de la muestra estará presente en partículas que tienen diámetros aerodinámicos inferiores a 5 micrones.

El “Diámetro de Mediana de Masa” (diámetro geométrico) normalmente se refiere al tamaño de mediana de una población de partículas por masa, donde el 50 % de las partículas están por encima de este diámetro y el 50 % por debajo de este diámetro, por ejemplo, determinado por difracción láser.

La “Tecnología Analítica de Procesos” ha sido definida por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como un mecanismo para diseñar, analizar y controlar los procesos de fabricación de productos farmacéuticos a través de la medición de Parámetros Críticos del Proceso que afectan los Atributos Críticos de Calidad. (FDA, Guía para la industria: PAT: un Marco para el Desarrollo, Fabricación y Garantía de Calidad Farmacéutico Innovador, septiembre de 2004)

Los “analizadores de procesos” son herramientas en el marco PAT que se utilizan para la monitorización y el control de procesos en tiempo real para suministrar datos de los que se puede extraer información relevante sobre procesos y productos. La medición del proceso en tiempo real se puede realizar: (1) en línea: medición en la que la muestra se retira, aísla y analiza muy cerca del flujo del proceso; (2) en línea: medición en la que la muestra se desvía del proceso de fabricación y se puede devolver al flujo del proceso; (3) en línea: medición en la que la muestra no se retira del flujo del proceso y puede ser invasiva o no invasiva.

La gran mayoría de los productos DPI se utilizan para tratar enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Para estas indicaciones, las dosificaciones de API normalmente están en el rango de microgramos y requieren un agente de carga en la formulación para medir y manipular el producto. Por lo tanto, el mezclado usualmente es un proceso crítico en la fabricación de un polvo seco para inhalación. Los API micronizados generalmente tienen un tamaño de partícula aerodinámico entre 1-5 micrones para un direccionamiento pulmonar profundo óptimo y, usualmente, se mezclan con un portador grueso inerte tal como el monohidrato de lactosa. Sin embargo, dichas partículas pequeñas tienden a tener una alta energía superficial y son propensas a la aglomeración. Es necesario equilibrar las fuerzas de cohesión (API-API) y adhesión (API-portador) para garantizar una mezcla estable y homogénea al mismo tiempo que permite unas buenas eficiencias de aerosilización.

En general, el API tiene que ser lo suficientemente adhesivo como para adherirse a la superficie de las partículas portadoras para formar una mezcla interactiva que pueda soportar procesos de procesamiento, almacenamiento y transporte posteriores. Sin embargo, las fuerzas adhesivas deben ser lo suficientemente débiles para permitir la liberación del API de la superficie del portador tras la inhalación oral. Más aún, se debe proporcionar un equilibrio adecuado de energía a la formulación durante el mezclado para que se superen las fuerzas cohesivas, lo que permite una distribución homogénea del fármaco a través de la formulación.

Las formulaciones comerciales para el tratamiento de enfermedades respiratorias pueden contener múltiples componentes del fármaco, tales como fluticasona y salmeterol. Esto da como resultado más complicaciones en las interacciones de las partículas dentro de los sistemas de polvo. Otro desafío más en el desarrollo de un producto DPI es la transferencia del proceso de formulación desde la escala de laboratorio, donde se utiliza comúnmente un mezclador de bajo corte, hasta una operación a gran escala, donde se utiliza comúnmente un mezclador de alto corte. Los diferentes principios de mezclado pueden afectar las propiedades de la mezcla, lo que a su vez puede afectar el comportamiento de aerosolización y la eficacia terapéutica.

Un aspecto de la divulgación proporciona un método para un método espectroscópico Raman en línea para monitorizar y controlar el mezclado de un polvo seco para inhalación que comprende al menos dos ingredientes farmacéuticos activos (API) y un excipiente como componentes. El método comprende (entre otros y como se define adicionalmente en la reivindicación 1):

(i) proporcionar un sistema espectroscópico Raman que comprende un analizador Raman, al menos una sonda sin contacto; y un dispositivo de procesamiento; (ii) mezclar el polvo seco para inhalación; (iii) recolectar datos espectroscópicos Raman durante el proceso de mezclado; (iv) transmitir los datos espectroscópicos Raman a un dispositivo de procesamiento; (v) analizar los datos espectroscópicos Raman para determinar la homogeneidad de la mezcla; y (vi) opcionalmente, modificar el proceso de mezclado para cumplir con los criterios de uniformidad de mezcla del polvo seco.

Los métodos divulgados en el presente documento se pueden utilizar como una herramienta PAT para el control del criterio de valoración de un proceso de mezclado de polvo. Además, los métodos inventivos se pueden utilizar para el análisis cuantitativo de la uniformidad del contenido. Los métodos son particularmente útiles para procesos de fabricación robustos que cumplen con los principios de Calidad por Diseño (QbD). Más aún, los métodos inventivos se pueden utilizar para desarrollar procesos eficientes que reducen el coste y el tiempo.

El método inventivo se puede utilizar para monitorizar y controlar el mezclado de un polvo seco para inhalación siempre que los componentes en el polvo seco sean Raman activos. Los espectros Raman para los componentes individuales se pueden obtener de una biblioteca de espectros. De lo contrario, el método abarca además (i) recolectar, para cada componente del polvo seco, un espectro de emisión Raman individual; y (ii) seleccionar, para cada componente del polvo seco, un pico o picos Raman característicos desde su espectro de emisión Raman individual que se pueda distinguir de los picos de todos los demás componentes en el polvo seco. Preferiblemente, cada componente en la mezcla de polvo tiene un espectro de emisión Raman único que no se superpone significativamente con ninguno de los espectros de los otros componentes.

En una realización de la invención, el polvo seco para inhalación contiene los componentes propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y monohidrato de lactosa. Los tres componentes tienen picos Raman distinguibles en 1672­ 1654 cm-1, 735-724 cm-1, y 1092-1082 cm-1, respectivamente. En otra realización de la invención, el polvo seco para inhalación contiene los componentes propionato de fluticasona, sulfato de albuterol y monohidrato de lactosa. Los tres componentes tienen picos Raman distinguibles en 1672-1654 cirr1, 790-775 cirr1, y 1092-1082 cirr1, respectivamente.

Ventajosamente, un polvo seco para inhalación comprende partículas micronizadas de un ingrediente farmacéutico activo y partículas gruesas de un agente portador fisiológicamente aceptable. El dispositivo utilizado para mezclar los al menos dos API y el agente portador se puede seleccionar de cualquier mezcladora o mezclador adecuado utilizado en la técnica. Una amplia variedad de mezcladores se utiliza comúnmente en la industria farmacéutica y se opera mediante mecanismos que incluyen difusión, convección y corte. Los mezcladores de difusión (también conocidos como mezcladores de volteo) contienen un recipiente cerrado que gira alrededor de un eje y redistribuye las partículas mediante un movimiento aleatorio. Los mezcladores de difusión incluyen mezcladoras en V, mezcladoras de doble cono, mezcladoras de tambor y similares. En el mezclado por convección, las partículas en un recipiente estacionario se mezclan mediante una cuchilla, paleta o un tornillo giratorio. Los mezcladores convectivos incluyen mezcladoras de cinta, mezcladoras de tornillo, mezcladoras planetarias y similares. Los mezcladores de corte desarrollan planos de deslizamiento o deformaciones de corte dentro de un lecho de material. El uso de mezcladores de corte puede acortar el tiempo de mezclado y reducir el riesgo de aglomeración de polvo.

El dispositivo utilizado para mezclar los componentes del polvo seco para inhalación es preferiblemente un mezclador de alto corte, y más preferiblemente un mezclador que utiliza enlace de geometría Schatz tridimensional. Dichos mezcladores utilizan un contenedor cerrado que se establece en un movimiento tridimensional que utiliza rotación, traslación e inversión de acuerdo con la teoría geométrica de Schatz, como se describe, por ejemplo, en Sarpale, S.A., et al., “Design and Analysis of Drive System of Schatz Geometry Shaker Mixer,” IJe Dr , 2016, 4(4): 512-535. Por ejemplo, la rotación de las cuchillas del impulsor en ángulo con respecto al plano geométrico del mezclador puede proporcionar un efecto de corte para mezclar el polvo, y una cuchilla picadora que gira en posición vertical puede romper los aglomerados grandes que pueden estar presentes en la mezcla.

El proceso de mezclado con un mezclador de alto corte se caracteriza generalmente por un tiempo de mezclado de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente desde aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 30 minutos. La velocidad del impulsor del mezclador de alto corte es normalmente desde aproximadamente 5 rpm hasta aproximadamente 5000 rpm, preferiblemente desde aproximadamente 50 rpm hasta aproximadamente 2000 rpm. Un ejemplo de un mezclador de alto corte adecuado es el Mezclador de Alto Corte PharmaConnect® (GEA Process Engineering Inc.; Columbia MD, EE. UU.).

El orden de adición de los componentes al recipiente de la mezcladora no está limitado por los métodos inventivos y se puede determinar fácilmente por el experto en la materia. Por ejemplo, se puede agregar el agente portador, luego la API, luego el agente portador, de tal manera que la API se intercala entre dos porciones del agente portador. Para mezclas de baja concentración, puede ser deseable mezclar previamente los componentes mediante dilución geométrica y luego agregar la premezcla al recipiente de la mezcladora en lugar de agregar los componentes individuales al recipiente de la mezcladora.

En una realización, el proceso de mezclado da como resultado la formación de una mezcla interactiva en la que pequeñas partículas de fármaco se adhieren a la superficie de partículas portadoras inertes más grandes, usualmente como resultado de interacciones electrostáticas o de Van der Waals, para proporcionar unidades interactivas. En la práctica, si se utiliza un gran exceso de partículas portadoras, la mezcla interactiva puede comprender unidades interactivas y partículas portadoras libres. Es beneficioso que las interacciones adhesivas entre las partículas del fármaco y las partículas portadoras sean reversibles, de tal manera que la inhalación a través del inhalador provoque la separación de las partículas del fármaco de las partículas portadoras. Específicamente, las fuerzas entre partículas deben ser tales que las partículas del fármaco se adhieran a las partículas portadoras (para ayudar en el mezclado, uniformidad y permitir el arrastre del fármaco en la corriente de aire inspiratoria), pero también permitir el desprendimiento de las partículas micronizadas del fármaco de la superficie de las partículas portadoras más gruesas para facilitar la entrega al pulmón.

Otro tema es un sistema espectroscópico Raman que comprende un analizador Raman, una sonda sin contacto y un dispositivo de procesamiento. El sistema espectroscópico Raman es capaz de dirigir la radiación electromagnética de la longitud de onda deseada a la mezcla y recolectar la radiación dispersa útil para analizar la mezcla de componentes tanto cualitativa como cuantitativamente.

El sistema espectroscópico Raman puede incluir, por ejemplo, un analizador Kaiser Raman RXN₂™ (Kaiser Optical Systems, Inc.; Ann Arbor, Michigan) conectado a una sonda de fibra óptica y a un sistema informático. La luz láser emitida por el analizador se transmite a través de cables de fibra óptica hacia y desde la sonda. Además del láser, el analizador Raman contiene un espectrógrafo y un detector de dispositivo de carga acoplada (CCD). El espectrógrafo separa la luz entrante de la sonda en distintas longitudes de onda. La luz difractada del espectrógrafo se enfoca sobre la superficie de un detector CCD de matriz 2-D, que mide la intensidad de la luz dispersada Raman. La señal de salida del detector se amplifica y procesa para producir el espectro Raman, que representa gráficamente la intensidad óptica sobre el eje vertical y la diferencia de energía entre la luz incidente y la luz dispersada sobre el eje horizontal. El sistema informático incluye un ordenador, monitor, teclado, mouse y software, que se utiliza para controlar la unidad base Raman RXN₂, proporcionar presentación y análisis de datos básicos y comunicarse con otros paquetes de análisis de datos.

En un ejemplo, la sonda es una sonda sin contacto colocada de manera que la muestra cae dentro del punto focal de la sonda. La sonda se conecta al analizador Raman utilizando un cable de fibra óptica que contiene fibras de excitación (salida de láser) y de recolección (entrada de señal). Normalmente, la luz láser se inyecta en una o más fibras de emisión que portan la excitación del láser a un cabezal de sonda y la luz se enfoca en la muestra. La luz recolectada de la muestra por el cabezal de la sonda se filtra para eliminar la luz láser reflejada y la dispersión de Rayleigh, y luego viaja bajo la fibra de recolección hasta el espectrógrafo en el analizador. Un ejemplo de una sonda adecuada para el muestreo sin contacto es la sonda PhAT (Kaiser Optical Systems, Inc.; Ann Arbor, Michigan).

Para la monitorización no invasiva de la mezcla de polvo durante el mezclado, el recipiente puede adaptarse para incluir puertos o ventanas. Las ventanas pueden estar compuestas de material transmisible a la luz, tales como vidrio de borosilicato, cuarzo o zafiro. Por ejemplo, se puede incorporar una ventana de zafiro sobre el recipiente de mezclado al nivel de la línea de llenado para garantizar que la ventana esté cubierta.

En una medición de espectroscopia Raman típica, se sondea una muestra con una luz monocromática intensa (usualmente láser) que da como resultado una dispersión elástica (dispersión de Rayleigh) e inelástica (dispersión Raman) de fotones. Los fotones dispersados elásticamente tienen la misma longitud de onda que la luz de sondeo y no intercambian energía con las moléculas de la muestra. Estos fotones no contribuyen a los estudios de espectroscopia Raman. Sin embargo, los fotones dispersados inelásticamente (es decir, la dispersión Raman) han perdido energía (Stokes) o han ganado energía (Anti-Stokes) durante esta interacción) y transportan información sobre la identidad del material, así como su estructura química y física. La señal dispersada Raman es de aproximadamente 106 a aproximadamente 108 veces más débil que la señal dispersa de Rayleigh. Por lo tanto, la señal de banda ancha que tiene la señal Raman y Rayleigh se descompone en sus componentes espectrales mediante un espectrógrafo, y un fotodetector analiza la intensidad de la luz en cada longitud de onda.

Generalmente, la luz que irradia comprende una longitud de onda en el rango de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 1200 nm. Preferiblemente, la luz que irradia comprende una longitud de onda en el rango de aproximadamente 650 nm a aproximadamente 900 nm. Más preferiblemente, la luz que irradia comprende una longitud de onda en el rango de aproximadamente 760 nm a aproximadamente 800 nm. Incluso más preferiblemente, la luz que irradia comprende una longitud de onda de aproximadamente 785 nm.

La sonda sin contacto se puede colocar cerca del recipiente de la mezcladora y dirigirse, por ejemplo, a un puerto óptico compuesto de zafiro u otro material similar para permitir la monitorización remota. En general, la sonda sin contacto se coloca entre aproximadamente 1 mm a aproximadamente 50 mm del recipiente. La sonda sin contacto puede tener un diámetro de haz nominal desde aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 6 mm, y una distancia focal nominal desde aproximadamente 120 mm hasta aproximadamente 250 mm.

Durante el proceso de mezcla, los espectros Raman pueden recogerse a intervalos de aproximadamente 2 segundos a aproximadamente 60 segundos. Preferiblemente, los datos espectroscópicos Raman se adquieren a intervalos de aproximadamente 14 segundos. Los espectros Raman se pueden adquirir con un tiempo de exposición de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 30 segundos. Preferiblemente, los datos espectroscópicos Raman se adquieren con un tiempo de exposición de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 30 segundos.

En una realización, los datos espectroscópicos Raman se adquieren con aproximadamente 1 escaneo a aproximadamente 12 escaneos por minuto. Preferiblemente, estará disponible un mínimo de 2 a 6 escaneos por minuto para interpretar la eficiencia de mezclado de la mezcla.

En una realización, los datos espectroscópicos Raman recolectados comprenden números de onda de aproximadamente 50 cm-1 a aproximadamente 5000 cm-1. Preferiblemente, los datos espectroscópicos Raman recolectados comprenden números de onda de aproximadamente 200 cm-1 a aproximadamente 3,500 cm-1, aproximadamente 400 cm-1 a aproximadamente 3,000 cm-1, o aproximadamente 500 cm-1 a aproximadamente 2,000 cm-1. En una realización preferida, los datos espectroscópicos Raman comprenden números de onda de aproximadamente 175 cm-1 a aproximadamente 1875 cm-1.

Los datos espectroscópicos Raman se pueden analizar mediante una serie de técnicas quimiométricas diferentes, que incluyen métodos univariantes y multivariantes. Véase, por ejemplo, Smith, T., Innovations in Pharma Tech, 2012, 42: 28-33 “Chemometric Analysis of Raman Spectroscopy Data”. El análisis puede implicar, por ejemplo, evaluar un número de pico, intensidad de pico, posición de pico, conformación de pico, ancho de pico o cualquier combinación de los mismos dentro de un rango de número de onda definido de un espectro Raman para el componente individual en el polvo seco.

Un ejemplo de un método univariante para discriminar cuantitativamente espectros Raman complejos se divulga en Camerlingo, et al., Sensors, 2011, 11(9): 8309-8322, “Micro-Raman Spectroscopy and Univariate Analysis for Monitoring Disease Follow-Up”. Este método se basa en el cálculo del coeficiente de determinación R2 Una limitación de los métodos univariantes es que no permite comparar múltiples puntos de tiempo simultáneamente.

Preferiblemente, los datos espectroscópicos Raman se analizan utilizando un método multivariante. Los métodos multivariantes permiten el análisis de múltiples espectros de forma simultánea e interdependiente. Esto permite realizar comparaciones entre espectros y grupos de espectros en un conjunto de datos e identificar tendencias. Los métodos adecuados para el análisis multivariante incluyen, pero no se limitan a, un análisis de regresión de mínimos cuadrados parciales, un análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales, un análisis de redes neuronales artificiales, un análisis de mínimos cuadrados clásico, un análisis de componentes principales (PCA) y una regresión lineal múltiple. El análisis multivariante de los datos de espectroscopia Raman se describe, por ejemplo, en Haydock, R., “Multivariate analysis of Raman spectroscopy data,” PhD. Thesis, University of Nottingham, (2015), available on-line at http://eprints.nottingham.ac.uk/30697/1/0-Full_Thesis_Corrected_5.pdf.

En una realización preferida, el análisis multivariante es un análisis de componentes principales. El análisis de Componentes Principales (PCA) es un método que tiene como objetivo reducir la dimensionalidad de los datos para describir la variación presente en un conjunto de datos. PCA describe las principales fuentes de variabilidad en los espectros con un pequeño número de ejes ortogonales o componentes principales. Cada espectro se traza como un solo punto en el espacio multidimensional, lo que da como resultado un grupo de espectros de un único punto en un espacio n-dimensional. El primer componente principal describe la mayor fuente de variación espectral, el segundo eje describe la segunda mayor fuente, etc.

En una realización, se puede utilizar la variabilidad en las puntuaciones de los componentes principales para determinar la homogeneidad de la mezcla en función de la velocidad de la mezcladora. En otra realización, se puede utilizar la variabilidad en las puntuaciones de los componentes principales para determinar la homogeneidad de la mezcla en función de la concentración de los API.

Opcionalmente, los datos espectroscópicos Raman se pueden preprocesar antes de analizarlos. El preprocesamiento espectral se puede utilizar, por ejemplo, para potenciar las diferencias sutiles entre los espectros al reducir los efectos de las señales no deseadas del ruido del detector, la fluorescencia, las fluctuaciones de la potencia del láser, etc. Los métodos para el preprocesamiento de los datos espectroscópicos Raman incluyen, pero no se limitan a, derivadas de primer orden, derivadas de segundo orden, eliminación de tendencia, Variante Normal Estándar (SNV), Corrección de Dispersión Multiplicativa (MSC), Corrección de Señal Multiplicativa Extendida (EMSC), Corrección de Señal Ortogonal (OCS), Mínimos Cuadrados Generalizados (GLS), truncamiento espectral y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el método para preprocesar los datos espectroscópicos Raman es una Corrección de Señal Multiplicativa (MSC) sobre los datos espectroscópicos.

En otro aspecto de la invención, la verificación del análisis quimiométrico para la uniformidad de la mezcla se puede determinar mediante análisis fuera de línea utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

El método se podría adaptar para uso con una amplia variedad de ingredientes farmacéuticos activos (API) adecuados para su uso en un polvo seco para inhalación, potencialmente fuera del alcance de la presente invención que especifica los API en tipo y cantidad como se define en la reivindicación 1. En dichos ejemplos, una de las API puede ser un broncodilatador. El broncodilatador puede ser un Agonista de los Receptores Adrenérgicos Beta de Acción Corta (SABA), tal como albuterol, bitolterol, fenoterol, isoproterenol, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol o procaterol, un Agonista de los Receptores Adrenérgicos Beta de Acción Prolongada (LABA) tal como arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol o salmeterol, o un Agonista de los Receptores Adrenérgicos Beta de Acción Ultraprolongada (Ultra-LABA), tal como abediterol, carmoterol, indacaterol, olodaterol o vilanterol. En otros ejemplos, el API puede ser un agente anticolinérgico que bloquea la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina, que incluye un Antagonista Muscarínico de Acción Corta (SAMA) tal como el ipratropio, o un Agente Muscarínico de Acción Prolongada (LAMA), tal como el aclidinio, glicopirronio, tiotropio y umeclidinio. El API puede ser un corticosteroide inhalado (ICS) tal como, por ejemplo, budesonida, ciclesonida, flunisolida, beclometasona, fluticasona, mometasona o triamcinolona. En otros ejemplos, el API es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los API mencionados anteriormente. En otro ejemplo, el API es otro API en polvo conocido en la técnica o descubierto posteriormente, o mezclas de uno o más de cualquiera de los API mencionados anteriormente.

Como se discute en el presente documento, las formulaciones de DPI convencionales utilizan ingredientes farmacéuticos activos que están micronizados. Antes de mezclar con el excipiente (agente portador), el API puede incluir partículas micronizadas en las que al menos el 90 % de las partículas, preferiblemente al menos el 92 % de las partículas, y más preferiblemente al menos el 95 % de las partículas, tienen un tamaño de partícula (D90) menor de aproximadamente 10 micrones, preferiblemente menor de aproximadamente 8 micrones, y más preferiblemente, menor de aproximadamente 6 micrones.

En una realización, antes de mezclar con el excipiente (agente portador), el API incluye partículas micronizadas que tienen un diámetro aerodinámico entre aproximadamente 0.05 micrones a aproximadamente 20 micrones, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 micrones a aproximadamente 15 micrones, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.2 micrones a aproximadamente 10 micrones.

En una realización, el tamaño de partícula (D90) del agente portador es menor de 1000 micrones. Preferiblemente, el tamaño de partícula (D90) del excipiente (agente portador) está en el rango desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 micrones, y más preferiblemente desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 micrones. En una realización preferida, el tamaño de partícula (D90) de las partículas portadoras es de aproximadamente 150 micrones. El diámetro relativamente grande de la partícula portadora mejora la oportunidad de que las partículas del fármaco se adhieran a las partículas portadoras para proporcionar buenas características de flujo y arrastre.

Cada uno de los al menos 2 API en el polvo seco para inhalación como se define en la reivindicación 1 está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.05 % en peso hasta aproximadamente 2.5 % en peso. Preferiblemente, cada uno de los al menos 2 API en el polvo seco para inhalación puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % en peso hasta aproximadamente 1 % en peso.

El excipiente (agente portador) puede ser cualquier material inerte fisiológicamente aceptable de origen animal o vegetal. El agente portador es normalmente un azúcar, un alcohol de azúcar o un aminoazúcar. Los azúcares, los alcoholes de azúcar y los aminoazúcares son bien conocidos en la técnica y las realizaciones no se limitan a ningún azúcar, alcohol de azúcar o aminoazúcar en particular. Preferiblemente, el azúcar es un monosacárido tal como arabinosa, fructosa o glucosa, o un disacárido tal como lactosa, maltosa, sacarosa, sacarosa o trehalosa. El agente portador también puede ser uno o más polialcoholes, tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol o xilitol, o un aminoazúcar, tal como glucosamina. En una realización, el agente portador es monohidrato de alfa-lactosa. Los ejemplos de monohidratos de alfa-lactosa disponibles comercialmente incluyen SpheroLac®, farmatosa®y Lactohale®.

El agente portador puede ser una mezcla de partículas portadoras finas y partículas portadoras gruesas, preferiblemente del mismo tipo. Cuando se utiliza una mezcla de partículas portadoras finas y partículas portadoras gruesas, la fracción de partículas portadoras finas en partículas portadoras gruesas está en el rango de 0.1 % en peso a 20 % en peso, preferiblemente en el rango de 0.5 % en peso a 18 % en peso, y más preferiblemente en el rango de 1.0 % en peso a 15 % en peso.

Cuando el polvo seco para inhalación comprende API que tienen una alta actividad fisiológica, se empleará más agente portador. La cantidad de agente portador puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 80 % en peso de la formulación en polvo. El agente portador puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 99.9% % en peso, preferiblemente desde aproximadamente 90 a aproximadamente 99.9 % en peso, y más preferiblemente desde aproximadamente 95 hasta aproximadamente 99.9 % en peso

Las partículas del agente activo y el agente portador se pueden proporcionar dentro de los rangos de tamaño de partícula proporcionados en el presente documento antes del mezclado. En ciertos aspectos de la divulgación, se puede utilizar una serie de técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica para la producción de materiales sólidos del tamaño requerido, que incluyen micronización mecánica, molido, molido por chorro, molienda, precipitación rápida, secado por congelación, liofilización, expansión rápida de fluidos supercríticos, secado por aspersión y mezclas de los mismos.

Tras la aerosolización, el tamaño de partícula se expresa como diámetro aerodinámico de masa (MAD). El MAD indica la capacidad de las partículas de ser transportadas en una corriente de aire. El diámetro aerodinámico de la mediana de masa (MMAD) corresponde al diámetro aerodinámico de masa del 50 por ciento en peso de las partículas.

Las formulaciones en polvo se pueden utilizar con cualquier tipo de DPI conocidos en la técnica. Los DPI se pueden dividir en dos tipos básicos: (i) inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas previamente subdivididas del compuesto activo; y (ii) inhaladores de polvo seco multidosis (MDPI), ya sea con dosis únicas previamente subdivididas o precargadas con cantidades de ingrediente activo suficientes para dosis múltiples. Los DPI se pueden clasificar adicionalmente en base a las tasas de flujo inspiratorio requeridas (l/min), que a su vez dependen de su diseño y características mecánicas. Por lo tanto, los DPI se pueden clasificar en: (i) dispositivos de baja resistencia (> 90 l/min); (ii) dispositivos de resistencia media (aproximadamente 60 l/min); y (iii) dispositivos de alta resistencia (aproximadamente 30 l/min). Las formulaciones en polvo de la invención se administran preferiblemente con un dispositivo multidosis de resistencia media o alta.

Otra consideración con respecto al desarrollo y fabricación de un polvo seco para inhalación es el uso de fabricación continua. Aunque históricamente los productos farmacéuticos se han fabricado mediante un proceso “por lotes”, no hay nada en las reglamentaciones de la FDA que prohíba su fabricación mediante un proceso “continuo”. De hecho, la fabricación continua (CM) tiene el potencial de reducir los costes de capital, reducir el inventario y aumentar la eficiencia del proceso, entre otros beneficios.

La gran mayoría de los procesos de mezcla de polvos en la industria farmacéutica se basan en lotes. En el presente documento, las cantidades requeridas de cada ingrediente se agregan a un recipiente de proceso, que suministra una masa fija de material mezclado al final de su ciclo operativo. Ha habido esfuerzos recientes para desarrollar procesos de mezcla continua, que se basan en el comportamiento de los sistemas de alimentación de polvo y el propio aparato de mezclado para actuar de manera controlable, suministrando material mezclado en una base de masa por unidad de tiempo.

En una realización, el método se utiliza en un proceso de desarrollo o un proceso comercial. En otra realización de la invención, el método se utiliza en un proceso por lotes, un proceso semicontinuo o un proceso continuo.

Los métodos divulgados en el presente documento se pueden implementar de varias formas. Ciertas realizaciones se pueden implementar utilizando hardware, software o una combinación de los mismos. Cuando se implementa con software, el código de software se puede ejecutar en cualquier procesador adecuado o colección de procesadores. Los procesadores se pueden proporcionar en un solo ordenador o distribuir entre varios ordenadores. Dichos procesadores se pueden implementar como circuitos integrados.

Un ordenador se puede incorporar de diversas formas. Los ordenadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, un ordenador de escritorio, un ordenador portátil, un ordenador montado en bastidor o un ordenador tipo tableta. Un ordenador se puede integrar en un dispositivo con capacidades de procesamiento adecuadas, que incluye un ordenador tipo tableta, un teléfono inteligente o cualquier otro dispositivo electrónico adecuado.

Un ordenador puede tener uno o más dispositivos de entrada o salida que se pueden utilizar, por ejemplo, para presentar una interfaz de usuario. Los ejemplos de dispositivos de entrada adecuados para uso como interfaz de usuario incluyen teclados, ratones, almohadillas táctiles y ordenadores tipo tableta. Los ejemplos de dispositivos de salida adecuados para uso como interfaz de usuario incluyen impresoras, monitores, pantallas de visualización, altavoces y similares.

Los métodos descritos en el presente documento pueden estar codificados como software comercialmente disponible o escritos utilizando cualquier número de lenguajes de programación adecuados, tal como MATLAB (MathWorks; Natick, Massachusetts). Un ejemplo de software disponible comercialmente que proporciona un medio para la configuración rápida de instrumentos, la adquisición de datos y el análisis de datos univariantes es el software iC Raman™ 4.1 (Kaiser Optical Systems, Inc.; Ann Arbor, Michigan). Para el preprocesamiento espectral, se pueden emplear varios softwares. Para análisis quimiométricos complejos utilizando métodos multivariantes, el software comercial adecuado incluye, pero no se limita a, SIPAT™ (Siemens), BioPAT® (Sartorius) y GRAMS IQ™ (Thermo Fisher Scientific).

Habiendo descrito la invención en detalle, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención.

Materiales

Se utilizaron propionato de fluticasona micronizado (D90 = 2.5 micrones a 6 micrones), xinafoato de salmeterol micronizado (D90 = 2.5 micrones a 6 micrones), sulfato de albuterol micronizado (D90 = 2.5 micrones a 6 micrones) y monohidrato de alfa-lactosa (D90 = 100 micrones a 6 micrones). 300 micrones) fueron utilizados. Las formulaciones utilizadas en estos experimentos son representativas de las formulaciones de inhaladores de polvo seco utilizadas en la fabricación farmacéutica comercial.

Se recolectó un espectro Raman para cada componente antes de los experimentos de mezclado. Los espectros Raman de los componentes se compararon entre sí para identificar los picos Raman exclusivos de cada componente. Como se muestra en la Figura 1, el espectro Raman del monohidrato de a-lactosa no interfirió con los picos Raman característicos del propionato de fluticasona (1672-1654 cm-1) o xinafoato de salmeterol (735-724 cirr1). Como se muestra en la Figura 2, el espectro Raman del monohidrato de a-lactosa no interfirió con los picos Raman característicos del propionato de fluticasona (1672-1654 cirr1) o sulfato de albuterol (790-775 cirr1).

Equipo

El sistema espectroscópico Raman utilizado en estos experimentos fue un analizador Híbrido Kaiser Raman RXN₂™ equipado con un láser Invictus Clase B de 785 nm, una sonda PhAT sin contacto para análisis de sólidos (tamaño de punto de 6 mm; cobertura espectral de 175 cirr1 a 1875 cirr1).

Software

Los espectros Raman se recolectaron utilizando el software HoloGRAMS instalado sobre el analizador Raman RXN₂. La revisión y el análisis de datos se realizaron utilizando el software iC Raman™ 4.1 (Kaiser Optical Systems, Inc.; Ann Arbor, MI). El preprocesamiento de la variante normal estándar y la calibración multivariante y el análisis de los espectros Raman se realizaron utilizando el área bajo la curva y el análisis quimiométrico, respectivamente.

Experimento 1: Espectroscopia Raman en línea utilizada para monitorizar el mezclado de propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y monohidrato de lactosa

En un primer experimento, los ingredientes activos propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol se utilizaron para fabricar dos mezclas de polvo seco. El monohidrato de a-lactosa era el único excipiente (agente portador) en la mezcla. El impacto de la velocidad de la mezcladora se evaluó en la Parte A y la Parte B del experimento, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.

T l 1: V ri l r l Ex rim n 1

Se cargó propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y monohidrato de a-lactosa (véanse las cantidades en la Tabla 1) en un vaso mezclador de acero inoxidable de 2 l que tenía una ventana de zafiro incorporada en el lado para permitir la monitorización remota. Los componentes se mezclaron utilizando un mezclador de alto corte. En el Experimento 1A, los componentes se mezclaron a baja velocidad (450 rpm) durante un total de 30 minutos. En el Experimento 1B, los componentes se mezclaron a alta velocidad (1250 rpm) durante un total de 30 minutos.

Durante el proceso de mezclado, se recolectaron espectros Raman con un tiempo de exposición de 14 segundos y un intervalo de fase de 30 segundos. El área de pico en función del tiempo se calculó utilizando software iC Raman™ 4.1. Se calculó la desviación estándar relativa (DER) para las áreas de pico en intervalos de tiempo. También se llevó a cabo el análisis quimiométrico de los espectros. Se calcularon las puntuaciones del componente principal (PC1) para comparar los espectros recolectados a través del proceso de combinación.

Los resultados del primer experimento sugirieron que la DER de las áreas de pico de propionato de fluticasona estuvo constantemente por debajo del 5 % entre el tiempo de mezclado de 3 minutos y 30 minutos (Figura 3). Se necesitaron aproximadamente 3 minutos de tiempo de mezclado para que el propionato de fluticasona alcanzara un estado homogéneo. Por otro lado, la DER de las áreas de pico de xinafoato de salmeterol varió en diferentes intervalos de tiempo. La DER del xinafoato de salmeterol estuvo por debajo del 10 % entre el tiempo de mezclado de 3 minutos y 20 minutos. Esto indicó que el mezclado fue menos variable entre 3 y 20 minutos.

Se llevó a cabo un análisis quimiométrico para comparar las puntuaciones de PC1 a dos velocidades diferentes. Se encontró que la mezcla a menor velocidad tenía puntajes de PC1 más variables dentro de 2 desviaciones estándar en comparación con la mezcla a mayor velocidad para el propionato de fluticasona (Figura 4). También se observaron resultados similares para el xinafoato de salmeterol. (Figura 5). Esto sugirió que la mezcla era más homogénea cuando se mezclaba a mayor velocidad.

La uniformidad de la mezcla se determinó de acuerdo con la FDA, “Guía para la Industria; mezclas de polvos y unidades de dosificación terminadas: muestreo y evaluación estratificados de unidades de dosificación en proceso”, octubre de 2003, disponible en https://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/03d-0493-gd10001.pdf. De acuerdo con lo anterior, las directrices de la FDA, la uniformidad de la mezcla se evalúa al recolectar y analizar 10 muestras de 10 ubicaciones de muestreo en la mezcladora. Se calculan las desviaciones estándar medias y relativas (DER) de todos los resultados individuales. Para cumplir con los criterios del Nivel 1, la DER de todos los resultados individuales es ≤ 5.0 % y todos los resultados individuales están dentro del 10.0 % (absoluto) de la media de los resultados. En caso de no cumplir con los criterios de aceptación del Nivel 1, se muestrean y analizan 2 muestras adicionales de cada una de las 10 ubicaciones de acuerdo con los criterios del Nivel 2.

Después de completar el Experimento 1B, se recolectaron muestras de la mezcla de polvo estacionaria en 10 ubicaciones diferentes y se analizaron por HPLC. El % de recuperación de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol cumplió con las directrices de la FDA para la uniformidad de la mezcla (Figura 6). Esto validó aún más el análisis quimiométrico de que la mezcla era homogénea.

Experimento 2: Espectroscopia Raman en línea utilizada para monitorizar el mezclado de propionato de fluticasona, sulfato de albuterol y monohidrato de lactosa

En un segundo experimento, se utilizaron los ingredientes activos propionato de fluticasona y sulfato de albuterol para fabricar tres mezclas de polvo seco. El monohidrato de a-lactosa era el único excipiente (agente portador) en las mezclas. El efecto de la concentración de API se evaluó en las Partes A-C del experimento. Se mezclaron a alta velocidad tres mezclas diferentes que contenían tres concentraciones diferentes de propionato de fluticasona y sulfato de albuterol, como se muestra en la Tabla 2 a continuación.

T l 2: V ri l r l Ex rim n 2

Se cargó propionato de fluticasona, sulfato de albuterol y monohidrato de a-lactosa (véase cantidades en la Tabla 2) en un vaso mezclador de acero inoxidable de 2 l que tenía una ventana de zafiro incorporada en el lado para permitir el control remoto.

Los componentes se mezclaron utilizando un mezclador de alto corte a 1250 rpm durante un total de 60 minutos. En el Experimento 2A, la concentración de ingredientes activos fue 0.25 % en peso de propionato de fluticasona y 1.13 % en peso de sulfato de albuterol. En el Experimento 2B, la concentración de ingredientes activos fue 0.375 % en peso de propionato de fluticasona y 1.695 % en peso de sulfato de albuterol. En el Experimento 2C, la concentración de ingredientes activos fue 0.50 % en peso de propionato de fluticasona y 2.26 % en peso de sulfato de albuterol.

Durante el proceso de mezclado, se recolectaron espectros Raman con un tiempo de exposición de 14 segundos y un intervalo de fase de 30 segundos. El área de pico en función del tiempo se calculó utilizando software iC Raman™ 4.1. La desviación estándar relativa (DER) se calculó para las áreas de pico a intervalos. También se llevó a cabo el análisis quimiométrico de los espectros. Se calcularon las puntuaciones del componente principal (PC1) para comparar los espectros recolectados a través del proceso de mezclado.

Los resultados de este experimento sugirieron que las puntuaciones PC1 de propionato de fluticasona en tres concentraciones diferentes estaban dentro de 1 desviación estándar (Figuras 7A-7C). Se observaron resultados similares para el sulfato de albuterol a tres niveles de concentración diferentes (Figuras 8A-8C). Esto sugirió que se obtuvieron mezclas homogéneas en los tres niveles de concentración. El área de pico y la concentración se correlacionaron para el propionato de fluticasona (Figura 9) y para el sulfato de albuterol (Figura 10). Se encontró una relación lineal para ambas moléculas (R2 > 0.9).

De acuerdo con lo anterior, se fabricó un producto de inhalación de polvo seco que contenía dos ingredientes activos micronizados diferentes y partículas portadoras de lactosa utilizando espectroscopía Raman en línea para monitorizar la etapa de mezclado. Se utilizó un analizador Raman RXN₂ equipado con un cabezal de sonda PhAT para muestreo sin contacto para recolectar los espectros de las mezclas durante un período específico. Se identificaron picos característicos en los espectros Raman de los dos ingredientes activos y se diferenciaron entre sí y del excipiente, lo que permitió monitorizar las diferencias espectrales de los ingredientes activos durante el mezclado. El área de pico de los ingredientes activos se determinó durante el proceso de mezclado utilizando el software iC Raman™ 4.1. Se calculó la desviación estándar relativa (DER) para los puntos de tiempo consecutivos con el fin de determinar la homogeneidad de la mezcla de las dos sustancias de fármaco.

La aplicación de la espectroscopia Raman para la monitorización en línea de mezclas de polvo implica una serie de variables diferentes, que incluye el tiempo de exposición, la cantidad de escaneos (o acumulaciones) y el intervalo de fase. El método será específico para diferentes aplicaciones y concentraciones de fármaco. Se estudiaron varias iteraciones diferentes de estos parámetros para analizar los ingredientes activos en las diferentes mezclas. El método optimizado utilizó un tiempo de exposición de 14 segundos, 2 escaneos y un intervalo de fase de 30 segundos. La concentración de ambos ingredientes activos en las mezclas fabricadas fue muy baja (< 1 % en peso).

En el primer experimento, se encontró que la región espectral para el propionato de fluticasona y el xinafoato de salmeterol son únicas, sin ninguna interferencia del excipiente monohidrato de a-lactosa. Este fue un factor importante para diferenciar los ingredientes activos y detectar ambas moléculas mientras se monitorizaba en línea el proceso de mezclado con el sistema espectroscópico Raman. También se llevó a cabo un análisis quimiométrico para comprender la homogeneidad de la mezcla. Se encontró que una mezcla fabricada a alta velocidad era más homogénea en comparación con una mezcla fabricada a baja velocidad. La prueba de uniformidad de la mezcla también se llevó a cabo para una mezcla fabricada a alta velocidad, que cumplió con la especificación de la Directriz de la FDA. Este resultado validó aún más que la quimiometría es una herramienta útil para determinar la variabilidad en las puntuaciones de los componentes principales y para confirmar la homogeneidad de la mezcla.

Un aspecto significativo del primer experimento fue nuestro hallazgo de que los tiempos de mezcla prolongados no necesariamente dan como resultado una mezcla homogénea. Competir con el mezclado de polvo es la segregación (desmezcla). Para las formulaciones de inhalación de polvo seco, la adherencia de las partículas de fármaco micronizadas sobre las partículas portadoras más grandes ocurre durante la mezcla, pero demasiada mezcla puede conducir a la segregación. Dichos efectos de segregación son difíciles de predecir ya que son una función compleja de las interacciones adhesivas y cohesivas dentro de la mezcla. En este caso, el uso de la espectroscopia Raman en línea para la monitorización no invasiva en tiempo real del proceso de mezclado es especialmente valioso.

En un segundo experimento, se encontró que la región espectral para el propionato de fluticasona y el sulfato de albuterol son únicas, sin ninguna interferencia del excipiente monohidrato de a-lactosa. Esto permitió la detección de ambas moléculas mientras se monitorizaba en línea el proceso de mezclado con el sistema espectroscópico Raman. Se encontró que las mezclas fabricadas en tres concentraciones diferentes de sustancias de fármaco eran homogéneas y que las puntuaciones del Componente Principal (PC1) estaban dentro de 1 desviación estándar. El área de pico de las sustancias de fármaco también se correlacionó linealmente con la concentración. Significativamente, esto permite además el uso de la espectroscopia Raman en línea para la determinación cuantitativa de sustancias de fármaco (R2 > 0.9).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método espectroscópico Raman en línea para monitorizary controlar la mezcla de un polvo seco para inhalación que comprende al menos dos ingredientes farmacéuticos activos, API, seleccionados de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol, o propionato de fluticasona y sulfato de albuterol, y un excipiente como componentes, el método comprende:

(i) proporcionar un sistema espectroscópico Raman que comprende un analizador Raman, al menos una sonda sin contacto; y un dispositivo de procesamiento;

(ii) mezclar el polvo seco para inhalación;

(iii) recolectar datos espectroscópicos Raman durante el proceso de mezcla;

(iv) transmitir los datos espectroscópicos Raman a un dispositivo de procesamiento;

(v) analizar los datos espectroscópicos Raman para determinar la homogeneidad de la mezcla; y

(vi) opcionalmente, modificar el proceso de mezclado para cumplir con los criterios de uniformidad de la mezcla del polvo seco,

en el que cada uno de los al menos dos API está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 % en peso a aproximadamente 2.5 % en peso.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el proceso de mezclado da como resultado la formación de una mezcla interactiva.

3. El método de la reivindicación 1, en el que el proceso de mezclado utiliza un mezclador de alto corte.

4. El método de la reivindicación 1, en el que cada uno de los al menos dos API incluye partículas micronizadas que tienen un diámetro aerodinámico de entre aproximadamente 0.1 micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros, preferiblemente entre aproximadamente 0.2 micrómetros a aproximadamente 10 micrómetros.

5. El método de la reivindicación 1, en el que cada uno de los al menos dos API en el polvo seco para inhalación está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 1.0 % en peso.

6. El método de la reivindicación 1, en el que la sonda sin contacto emite luz radiante que comprende una longitud de onda en el rango de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 1200 nm, aproximadamente 650 nm a aproximadamente 900 nm, aproximadamente 750 nm a aproximadamente 800 nm, o aproximadamente 785 nm.

7. El método de la reivindicación 1, en el que los datos espectroscópicos Raman recolectados comprenden números de onda en el rango de aproximadamente 50 cm-1 a aproximadamente 5,000 cm-1, aproximadamente 200 cm-1 a aproximadamente 3,500 cm-1, aproximadamente 500 cm-1 a aproximadamente 2,000 cm-1, o aproximadamente 175 cm-1 a aproximadamente 1875 cm-1.

8. El método de la reivindicación 1, en el que la sonda sin contacto tiene un diámetro de haz nominal desde aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 6 mm, y una longitud focal nominal desde aproximadamente 120 mm hasta aproximadamente 250 mm.

9. El método de la reivindicación 1, en el que los datos espectroscópicos Raman se adquieren a intervalos de aproximadamente 2 segundos a aproximadamente 60 segundos, preferiblemente de aproximadamente 14 segundos, o en el que los datos espectroscópicos Raman se adquieren con un tiempo de exposición de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 30 segundos, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 segundos, o en el que los datos espectroscópicos Raman se adquieren con aproximadamente 1 escaneo a aproximadamente 12 escaneos por minuto, preferiblemente de aproximadamente 2 escaneos a aproximadamente 6 escaneos por minuto.

10. El método de la reivindicación 1, en el que analizar los datos espectroscópicos Raman comprende análisis univariante y multivariante, preferiblemente en el que el análisis multivariante comprende un análisis de regresión de mínimos cuadrados parciales, un análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales, un análisis de red neuronal artificial, un análisis de mínimos cuadrados clásico, un análisis de componentes principales (PCA) y una regresión lineal múltiple, más preferiblemente en el que el análisis multivariante es un análisis de componentes principales.

11. El método de la reivindicación 1, que comprende además preprocesar los datos espectroscópicos Raman antes de analizar los datos para determinar la homogeneidad de la mezcla, preferiblemente en el que preprocesar los datos espectroscópicos Raman comprende derivadas de primer orden, derivadas de segundo orden, eliminación de tendencia, Variante Normal Estándar (SNV), Corrección de Dispersión Multiplicativa (MSC), Corrección de Señal Multiplicativa Extendida (EMSC), Corrección de Señal Ortogonal (OCS), Mínimos Cuadrados Generalizados (GLS), truncamiento espectral y combinaciones de los mismos, más preferiblemente en los que el preprocesar los datos espectroscópicos Raman es una Corrección Estándar Multiplicativa (MSC) en los datos espectroscópicos.

12. El método de la reivindicación 1, que comprende además analizar los datos espectroscópicos Raman para determinar el punto final del proceso de mezcla, o que comprende además analizar los datos espectroscópicos Raman para determinar la uniformidad del contenido.

13. El método de la reivindicación 1, que comprende además la verificación del análisis de la homogeneidad de la mezcla mediante análisis fuera de línea.

14. El método de la reivindicación 1, que comprende, además:

(i) recolectar, para cada componente del polvo seco, un espectro de emisión Raman individual; y

(ii) seleccionar, para cada componente del polvo seco, un pico o picos Raman característicos de su espectro de emisión Raman individual que se puedan distinguir de los picos de todos los demás componentes en el polvo seco.