ES2950114T3 - Agregados celulósicos hemostáticos compactados - Google Patents
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Abstract
La presente invención está dirigida a un material hemostático que comprende agregados hemostáticos compactados de fibras celulósicas. En algunos aspectos, el material hemostático incluye además aditivos, tales como carboximetilcelulosa (CMC) u otros polisacáridos, sales de calcio, agentes antiinfecciosos, agentes promotores de la hemostasia, gelatina, colágeno o combinaciones de los mismos. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un método para fabricar los materiales hemostáticos descritos anteriormente compactando un material a base de celulosa en agregados hemostáticos. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar una herida aplicando los materiales hemostáticos descritos anteriormente sobre y/o dentro de la herida de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Agregados celulósicos hemostáticos compactados
CAMPO DE LA INVENCION
[001] La presente invención está dirigida a un método para elaborar una pluralidad de agregados hemostáticos y a materiales hemostáticos biorreabsorbibles fluibles, particularmente agregados compactados de fibras de celulosa, obtenidos mediante dicho proceso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[002] En una amplia variedad de circunstancias, los animales, incluyendo los humanos, pueden sufrir hemorragias debido a heridas o durante procedimientos quirúrgicos. En algunas circunstancias, el sangrado es relativamente menor y todo lo que se requiere son las funciones normales de coagulación sanguínea además de la aplicación de primeros auxilios simples. En otras circunstancias, puede producirse un sangrado sustancial. Estas situaciones requieren habitualmente equipos y materiales especializados, así como personal capacitado para administrar la ayuda adecuada.
[003] El sangrado durante los procedimientos quirúrgicos puede manifestarse de muchas formas. Puede ser discreto o difuso a partir de una gran superficie. Puede ser de vasos grandes o pequeños, arterial (alta presión) o venoso (baja presión) de alto o bajo volumen. Puede ser de fácil acceso o puede originarse en sitios de difícil acceso.
[004] Los métodos convencionales para lograr la hemostasis incluyen el uso de técnicas quirúrgicas, suturas, ligaduras o clips y coagulación o cauterización basada en energía. Cuando estas medidas convencionales son ineficaces o poco prácticas, típicamente se utilizan técnicas y productos de hemostasis complementarios.
[005] La selección de métodos o productos apropiados para el control del sangrado depende de muchos factores, que incluyen, pero no se limitan a, la gravedad del sangrado, la localización anatómica de la fuente y la proximidad de estructuras críticas adyacentes, si el sangrado proviene de una fuente discreta o de una superficie más amplia, visibilidad e identificación precisa de la fuente y acceso a la fuente.
[006] En un esfuerzo por abordar los problemas descritos anteriormente, se han desarrollado materiales para controlar el sangrado excesivo. En aplicaciones quirúrgicas se usan ampliamente hemostáticos absorbibles tópicos (TAH). Los TAH abarcan productos basados en celulosa oxidada (OC), celulosa regenerada oxidada (ORC), gelatina, colágeno, quitina, quitosano, etc. Para mejorar el rendimiento hemostático, los andamiajes basados en los materiales anteriores pueden combinarse con factores de coagulación derivados biológicamente, como la trombina y el fibrinógeno.
[007] Se han desarrollado muchos productos como complementos de la hemostasis. Estos productos incluyen hemostáticos absorbibles tópicos (TAH) como celulosa regenerada oxidada, gelatina en varias formas con o sin solución de trombina, y polvo de colágeno, así como productos hemostáticos tópicos biológicamente activos (soluciones tópicas de trombina, selladores de fibrina, etc.) y una variedad de selladores tópicos sintéticos.
[008] Uno de los agentes hemostáticos tópicos más usados es el hemostático absorbible SURGICEL® Original, hecho de celulosa oxidada regenerada (ORC). La ORC se introdujo en 1960 como un agente hemostático seguro y eficaz para muchos procedimientos quirúrgicos. La tela de ORC tiene un tejido suelto en su estructura de matriz y se adapta rápidamente a sus alrededores inmediatos y es más fácil de manejar que otros agentes absorbibles porque no se pega a los instrumentos quirúrgicos y su tamaño puede recortarse fácilmente. Esto permite que el cirujano sostenga la celulosa firmemente en su lugar hasta que se detenga todo el sangrado.
[009] El control del sangrado es esencial y crítico en los procedimientos quirúrgicos para minimizar la pérdida de sangre, reducir las complicaciones posquirúrgicas y acortar la duración de la cirugía en el quirófano. Debido a su biodegradabilidad y sus propiedades bactericidas y hemostáticas, la celulosa oxidada, así como la celulosa regenerada oxidada, se han usado durante mucho tiempo como vendaje hemostático tópico para heridas en una variedad de procedimientos quirúrgicos, incluyendo neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y procedimientos de piel y tejido subcutáneo. Se conocen una serie de métodos para formar varios tipos hemostáticos basados en materiales de celulosa oxidada, ya sea en polvo, tejido, no tejido, tricotado y otras formas. Los apósitos para heridas hemostáticos utilizados actualmente incluyen telas de punto o no tejidas que comprenden celulosa regenerada oxidada (ORC), que es celulosa oxidada con una homogeneidad aumentada de la fibra de celulosa.
[010] Los hemostáticos absorbibles SURGICEL® se usan como complemento en procedimientos quirúrgicos para ayudar a controlar hemorragias arteriales pequeñas, venosas y capilares cuando la ligadura u otros métodos convencionales de control no son prácticos o son ineficaces. La familia de hemostáticos absorbibles SURGICEL® consiste en cuatro grupos principales de productos, y todos los apósitos para heridas hemostáticos están disponibles
comercialmente en Ethicon, Inc., Somerville, N.J., una empresa de Johnson & Johnson:
El hemostático SURGICEL® Original es una tela blanca con un tono amarillo pálido y un leve aroma a caramelo, este material es fuerte y puede suturarse o cortarse sin deshilacliarse;
El hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT® es similar al original pero tiene un punto más denso y, por tanto, una mayor resistencia a la tracción. Este material está particularmente recomendado para su uso en cirugía de traumatismos y trasplantes, ya que puede envolverse o suturarse en su sitio para controlar el sangrado;
La forma hemostática absorbible SURGICEL® FIBRILLAR™ del producto tiene una estructura en capas que le permite al cirujano despegar y sujetar con fórceps cualquier cantidad de material necesario para lograr la hemostasis en un sitio de sangrado particular, puede ser más conveniente que la forma tejida para sitios de sangrado de forma irregular o difíciles de alcanzar y se recomienda especialmente para su uso en cirugía ortopédica/de columna vertebral y neurológica; La forma hemostática absorbible SURGICEL® SNoW™ del producto es una tela no tejida estructurada que puede ser más conveniente que otras formas para uso endoscópico debido a la tela no tejida estructurada y es altamente adaptable y recomendada tanto en procedimientos abiertos como mínimamente invasivos..
[0011] Otros ejemplos de hemostáticos reabsorbibles comerciales que contienen celulosa oxidada incluyen el apósito quirúrgico de celulosa reabsorbible GelitaCel® de Gelita Medical BV, Ámsterdam, Países Bajos. Los hemostáticos de celulosa oxidada comercialmente disponibles mencionados anteriormente están disponibles en forma de telas de punto, no tejidas o de polvo. También están disponibles comercialmente productos hemostáticos adicionales, como polvos que consisten en partículas de polisacáridos microporosos y partículas a base de almidón vegetal, como Arista y Perclot.
[0012] La Patente de Estados Unidos N° 8.815.832 divulga un material hemostático que comprende un polvo ORC compactado molido con bolas que comprende partículas que tienen una relación de aspecto promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 18, dicho polvo teniendo una densidad compactada de por lo menos 0,45 g/cm3, un tamaño medio de 1,75 micras a 116 micras con un tamaño mediano de 36 micras y una fluidez de por lo menos 7,5 cm/s.
[0013] La Patente de Estados Unidos N° 3.364.200 de Ashton y Moser describe un hemostático quirúrgico reabsorbible en forma de compresas de fibras cortadas de celulosa oxidada integradas.
[0014] La Publicación de Patente de Estados Unidos 2008/0027365 de Huey describe un aparato para promover la hemostasis que utiliza celulosa oxidada en forma de una masa moldeable y comprimible que se forma en una lámina para su colocación en un sitio de sangrado y que además tiene un manguito en forma de cubierta tubular dimensionada para recibir una extremidad.
[0015] La Publicación de Patente de Estados Unidos 2004/0005350 de Looney et al. divulga apósitos hemostáticos para heridas que utilizan un sustrato de tela fibrosa hecho de celulosa oxidada con carboxílico y que contienen una matriz polimérica porosa distribuida homogéneamente a través de la tela y hecha de un polímero de celulosa biocompatible, soluble en agua o hinchable en agua, en donde la tela contiene aproximadamente un 3 por ciento en peso o más de oligosacáridos solubles en agua.
[0016] La Publicación de Patente de PCT WO 2007/076415 de Herzberg et al. y titulada “COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS”, divulga la molienda de ORC, particularmente la molienda criogénica, usando una hoja de corte de un molino accionado por motor.
[0017] Un artículo titulado "The Ball-Milling ofCellulose Fibers and Rerystallization Effects", Journal of Applied Polymer Science, Volumen 1, Número 3, páginas 313-322, (1959) por Howsmon y Marchessault, informa de los resultados de un estudio del efecto de la estructura fina sobre el proceso de descristalización que resulta de la molienda de bolas de celulosa. La tasa de descristalización es sensible al tipo de estructura fina y se acelera por la presencia de humedad. La extensión de la degradación de la cadena fue mayor en la atmósfera del aire que en el dióxido de carbono, lo que sugiere que junto con otros procesos de ruptura de la cadena se produce la degradación por radicales libres inducida mecánicamente. Un estudio de la recuperación de la densidad y la humedad de las muestras después de varios tiempos de molienda mostró que se mantuvo una relación lineal entre la recuperación y la densidad en todo el intervalo estudiado. La relación fue la misma para la celulosa nativa y regenerada. El proceso de recristalización de las muestras molidas con bolas se estudió en varias condiciones y se comparó con la recristalización de rayones inducida hidrolíticamente. La referencia divulga el efecto de la estructura fina sobre el proceso de descristalización que resulta de la molienda con bolas de fibras de celulosa.
[0018] La Patente de Estados Unidos N° 6.627.749 divulga un proceso para triturar celulosa oxidada usando un mortero o un molino de bolas o cualquier otro triturador de laboratorio convencional. Divulga además que cuando se usa una lámina de borra de algodón como fuente de celulosa de partida, la longitud de fibra del producto disminuye al aumentar el tiempo de reacción. Cuando se muele con bolas, las estructuras fibrosas largas del producto se convierten en fibras más pequeñas, a agregados esféricos sueltos. No se produce ningún cambio significativo en la cristalinidad de estas muestras como resultado de la molienda con bolas. La referencia divulga celulosa oxidada fibrosa larga molida con bolas para formar fibras pequeñas o agregados esféricos compactados sueltamente.
[0019] Otras referencias relacionadas incluyen: la Patente de Estados Unidos N° 6.309.454, “Freeze-dried composite
materials and processes for the production thereof”; las Patentes de Estados Unidos N° 5.696.191; 6.627.749; 6.225.461 de Kyoko et al.; la Publicación de Patente PCT WO2001/024841 A1, Compositions for the Treatment of Wound Contracture; y la Publicación de Patente Europea EP1.323.436 de Dae Sik et al.
[0020] Otras referencias relacionadas incluyen: Un artículo titulado “The role of oxidized regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action”, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 34 (2002) 1544-1556, Breda Cullen et al.; un artículo de Rangam et al. teaching methods of making silk powders through milling processes [Powder Technology 185 (2008), p 87-95]; un artículo de Yasnitskii et al., Oxycelodex, a new hemostatic preparation, Pharmaceutical Chemistry Journal, 18, 506-508; divulga una pasta de Oxycelodex que consiste en dos componentes, polvo de celulosa oxidada y una solución acuosa de dextrano al 20%.
[0021] La Publicación de Patente de Estados Unidos 2006/0233869 de Looney et al. divulga el uso de un proceso de picado o triturado para elaborar microfibras de ORC a partir de telas de ORC. Las fibras con forma de varilla tenían tamaños que variaban de aproximadamente 35 a 4350 micrómetros.
La Solicitud de Patente US 2013/31674 A1 describe un material hemostático que contiene polvo de ORC compactado que comprende partículas que tienen una relación de aspecto promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 18, en donde dicho polvo de ORC compactado se ha procesado preferiblemente en un dispositivo de compactación como un polvo de ORC molido con bolas, así como métodos para elaborar el material hemostático y un método para tratar una herida aplicando el polvo hemostático sobre y/o en la herida de un paciente.
[0022] Hay una necesidad de formas y materiales hemostáticos mejorados que faciliten la aplicación fácil y el inicio rápido de la hemostasis.
SUMARIO DE LA INVENCION
[0023] La presente invención está dirigida a un método para elaborar una pluralidad de agregados hemostáticos de fibras celulósicas y a agregados hemostáticos obtenidos mediante dicho proceso como se divulga en las reivindicaciones. Se divulgan agregados particulados hemostáticos que comprenden una pluralidad de fibrillas celulósicas individuales interconectadas que tienen en forma de agregados una esfericidad (sh50) igual o mayor de 0,7; una dimensión a lo largo de su eje más largo que es menor de aproximadamente 500 micras y mayor de aproximadamente 50 micras; un perfil de distribución por tamaño con d15 mayor de aproximadamente 80 micras, d50 de aproximadamente 140 a 250 micras, d90 menor de aproximadamente 370 micras; y una densidad aparente mayor de 0,5 g/ml. En algunos aspectos, el material hemostático incluye además aditivos, como carboximetilcelulosa (CMC) u otros polisacáridos, sales de calcio, agentes antiinfecciosos, agentes promotores de la hemostasis, gelatina, colágeno o combinaciones de los mismos
[0024] La presente invención está dirigida a un método para elaborar una pluralidad de agregados hemostáticos que comprende los pasos de:
a) moler un material de origen celulósico para formar fibras finas intermedias;
b) humidificar las fibras finas intermedias con un contenido de agua entre el 11,0% en peso y el 20% en peso;
c) compactar con rodillo las fibras finas intermedias para formar agregados hemostáticos;
d) tamizar los agregados hemostáticos;
e) deshumidificar los agregados hemostáticos; y
f) opcionalmente dosificar los agregados hemostáticos resultantes en recipientes de almacenamiento o en dispositivos de administración.
El paso de molienda puede estar precedido por un paso de ranurar y cortar las piezas que forman el material de origen celulósico. El paso de molienda puede ser un proceso de dos partes, la segunda parte realizándose en un clasificador de aire en donde la segunda parte puede repetirse tres veces. La fibra fina intermedia preferiblemente tiene una distribución por tamaño con d50 de menos de aproximadamente 100 micras y d90 de menos de aproximadamente 180 micras. Las fibras finas intermedias se humidifican hasta un contenido de agua de entre el 11,0% y el 20% en peso. Las fibras finas intermedias pueden ser material compactado con rodillos y luego someterse a pre-rotura y posteriormente seguir un paso de molienda final. Las fibras finas intermedias se compactan preferiblemente a una fuerza de rodillo de por lo menos 13000 kPa (130 bar). Las fibras finas intermedias se compactan preferiblemente con una fuerza de rodillo de por lo menos 26,0 kN/cm. Los materiales resultantes se seleccionan para producir una fracción de agregados hemostáticos objetivo que tenga dimensiones a lo largo de su eje más largo de 75-300 μm mediante el método de tamizado. Preferiblemente, la fracción de agregados hemostáticos objetivo se caracteriza por una distribución por tamaño tal que d15 es mayor de aproximadamente 80 micras, d50 es de aproximadamente 140 a 250 micras y d90 es menor de aproximadamente 370 micras. Los agregados hemostáticos pretendidos para la dosificación tienen preferiblemente un contenido de humedad de pérdida por secado de menos de aproximadamente el 5%, más preferiblemente de menos del 2%. Los materiales de origen pueden seleccionarse de tela celulósica regenerada oxidada, tela no tejida de celulosa regenerada oxidada, material celulósico regenerado oxidado triturado o combinaciones de los mismos. Los materiales de origen pueden comprender además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, sal de calcio, un agente antiinfeccioso, un agente promotor de la hemostasis, gelatina, colágeno o combinaciones de los mismos.
[0025] Los agregados hemostáticos preferiblemente se caracterizan por no tener sustancialmente cambios de distribución por tamaño o cambios por distribución por tamaño sustancialmente mínimos cuando se someten a desafío vibratorio o a procesamiento al vacío a 100 kPa (1,0 bar), más preferiblemente el perfil de distribución por tamaño de los
agregados hemostáticos medida por d50 no cae por debajo de 100 mieras. Los cambios de distribución por tamaño se caracterizan por un sensor óptico QICPIC a 20 kPa (0,2 bares).
[0026] La presente invención también se refiere además a agregados hemostáticos que pueden obtenerse mediante un proceso de la presente invención.
[0027] BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
[0028] La Figura 1 es un diagrama esquemático del proceso de fabricación.
[0029] La Figura 2 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución por tamaño.
[0030] La Figura 3 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución por tamaño.
[0031] La Figura 4 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución por tamaño.
[0032] La Figura 5 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados.
[0033] La Figura 6 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados.
[0034] La Figura 7 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados
[0035] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0036] Los inventores descubrieron un proceso para elaborar agregados hemostáticos que tienen propiedades sorprendentes y efectos muy beneficiosos para la hemostasis. Los agregados hemostáticos obtenidos se elaboran a partir de materiales de fibra a base de celulosa oxidada o a partir de materiales a base de celulosa oxidada pretriturados, por lo que los agregados hemostáticos resultantes pueden usarse para varias aplicaciones tópicas quirúrgicas y de curación de heridas, como barreras antiadherencia. hemostáticos, selladores de tejidos, etc. Los materiales de celulosa oxidada regenerada que pueden usarse como material de partida para elaborar los agregados hemostáticos son conocidos y están disponibles comercialmente. Los materiales de partida pueden incluir telas tejidas o de punto absorbibles o materiales no tejidos que comprenden polisacáridos oxidados, en particular celulosa oxidada y derivados neutralizados de la misma. Por ejemplo, la celulosa puede ser celulosa oxidada con carboxílico u oxidada con aldehído. Más preferiblemente, pueden usarse polisacáridos regenerados oxidados que incluyen, pero sin limitación, celulosa regenerada oxidada. Se prefiere la celulosa regenerada oxidada debido a su mayor grado de uniformidad frente a la celulosa que no ha sido regenerada. La celulosa regenerada y una descripción detallada de cómo elaborar celulosa regenerada oxidada se exponen en las Patentes de Estados Unidos N° 3.364.200, 5.180.398 y 4.626.253.
[0037] Los ejemplos de materiales celulósicos preferidos que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, la barrera de adhesión absorbible INTERCEED®, el hemostático absorbible SURGICEL® Original, el hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT®, el hemostático absorbible SURGICEL® FIBRILLAR™, el hemostático absorbible SURGICEL® SNoW™.
[0038] Los agregados hemostáticos obtenidos mediante el proceso de la presente invención pueden funcionar como un hemostático o en forma de pasta o de polvo con propiedades hemostáticas superiores y buena adaptabilidad al tejido y fluidez. Además, los agregados hemostáticos pueden incorporarse físicamente con otros agentes y biopolímeros para mejorar la adherencia a los tejidos, las propiedades de sellado y/o las propiedades antiadhesiones.
[0039] La presente invención proporciona un método para elaborar agregados hemostáticos que tienen propiedades hemostáticas, de curación de heridas y otras propiedades terapéuticas beneficiosas. El método de la presente invención se aplica para fabricar agregados hemostáticos directamente a partir de materiales celulósicos, como tela de ORC o productos no tejidos como los analizados anteriormente.
[0040] Brevemente, un proceso de fabricación preferido comienza con material de ORC, como el hemostático absorbible SURGICEL® Original, que se corta en secciones de 2,54 cm a 5,08 cm (1 a 2 pulgadas) de ancho antes de alimentar el material a una cuchilla que corta la tela en pedazos más pequeños. Luego las piezas de tela de ORC cortadas se muelen en fibras finas de ORC intermedias mediante dos procesos de molienda consecutivos (molienda con martillo y molienda con clasificador de aire). En una realización alternativa, las piezas de tejido de ORC cortadas se convierten directamente en fibras finas intermedias en un molino de bolas. Las fibras finas de o Rc intermedias resultantes se humidifican luego a de aproximadamente un 11% a aproximadamente un 16% según se mide mediante el analizador de humedad halógeno Ohaus y luego se compactan con rodillos en agregados más grandes. El analizador de humedad funciona según un principio termogravimétrico en el que el analizador de humedad determina el peso de la muestra; luego, la muestra se calienta rápidamente mediante la unidad secadora halógena integral y se vaporiza la humedad. Durante la operación de secado, el instrumento determina continuamente el peso de la muestra y muestra el resultado. Tras finalizar el secado, se muestra un resultado tabulado como porcentaje de contenido de humedad, porcentaje de sólidos, peso o porcentaje
de recuperación, en particular, el analizador prueba entre 0,5 y 1 gramos de agregado con una rampa de cuatro (4) minutos, temperatura máxima de 90° C y las siguientes configuraciones: ID de prueba - LOD; Perfil - Estándar; Temperatura seca: 90° C; Apagar-A60; Resultado-% de humedad; Personalizado - Desactivado; Peso objetivo: ninguno. El tamizado se realiza preferiblemente para separar partículas objetivo entre el tamaño de 75 y 300 micras determinado por tamizado.
[0041] El exceso de humedad introducido para propósitos de compactación se elimina mediante un proceso de deshumidificación o secado después del paso de compactación y tamizado para la posterior dosificación en dispositivos aplicadores y luego se somete al envasado y esterilización del dispositivo. La humedad de almacenamiento preferida antes de la dosificación en un aplicador es preferiblemente menor de aproximadamente el 2% al finalizar el secado para lograr un contenido de humedad preferiblemente de menos del 6% en un entorno controlado (0,3-0,6%/h por cada 500 gramos de ganancia de humedad de la muestra dependiendo de la humedad relativa, comúnmente el 25-55% de humedad relativa) para dosificación en aplicadores.
[0042] Más específicamente, un proceso para fabricar los agregados hemostáticos de la invención comprende los pasos de: a) ranurary cortar el material de origen celulósico; b) moler el material resultante del paso a); c) un segundo paso de molienda en un clasificador de aire; d) humidificación; e) compactación con rodillos; f) tamizado; g) deshumidificación o secado; h) dosificación opcional en recipientes de almacenamiento o en dispositivos de suministro, envasado primario y envasado secundario; y i) esterilización opcional.
[0043] Preferiblemente, el ranurado y el corte pueden realizarse para ranurar y cortar la tela en piezas del tamaño apropiado que miden entre aproximadamente 2,54 cm (1 pulgada) por 7,62 cm (3 pulgadas) o 5,08 cm (2 pulgadas) por 7,62 cm (3 pulgadas), aunque también pueden usarse piezas más pequeñas. Las operaciones principales que se realizan para el ranurado y el corte son desenrollar un rollo de tela, cortar la tela en tiras, cortar las tiras a medida y suministrar las piezas cortadas al primer paso de molienda. Se conocen y están comercialmente disponibles varias máquinas de corte y ranurado, como el modelo FTW-1000 de AZCO disponible de AZCO.
[0044] En el primer paso de molienda, las piezas procesadas de tela celulósica se convierten de una fibra gruesa intermedia producida en el paso de ranurado y corte en un material que tiene un valor D90 de menos de 452 μm y un valor D50 de menos de 218 μm, mientras que tiene un impacto mínimo sobre el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Se encuentran disponibles comercialmente una serie de máquinas para molienda, como los Modelos DASO6 y WJ-RS-D6A fabricados por Fitzpatrick, que son máquinas de molienda de tipo molino de martillos, equipadas con un tamiz redondo de 497 micras y un conjunto de cuchillas que rompen la tela hasta pasa a través del tamiz para producir fibra celulósica gruesa intermedia. En una serie de procesamiento ejemplar, la velocidad del molino puede ser de aproximadamente 7000 RPM; temperatura de procesamiento a menos de 80° C.; tamaño de tamiz entre 1534 y 9004; número de cuchillas como 8 (2 impulsores cada una); tipo de cuchilla como un cuchillo 225, cuchillas tipo impacto; orientación de la cuchilla establecida como "impacto".
[0045] La distribución por tamaño D50 también se conoce como el diámetro mediano o el valor medio de la distribución por tamaño del agregado, es el valor del diámetro del agregado al 50% en la distribución acumulativa. Por ejemplo, si D50 es de 218 μm, entonces el 50% de los agregados de la muestra son mayores de 218 μm y el 50% son menores de 218 μm. La distribución por tamaño es el número de agregados que caen en cada uno de los varios intervalos de tamaño dados como porcentaje del número total de todos los tamaños en la muestra de interés. Por consiguiente, el valor D90 se refiere al 90% de los agregados que tienen un tamaño más pequeño que el valor D90, mientras que D10 se refiere al 10% de los agregados que tienen un tamaño más pequeño que el valor D10.
[0046] En esta etapa del proceso preferido, el tamaño de la fibra gruesa intermedia producida en el primer paso de molienda se reduce aún más a un valor D90 de menos de 177 μm y un valor D50 de menos de 95 μm mientras se mantiene un impacto mínimo en el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Hay varias máquinas disponibles para el segundo paso de molienda, como la Quadro Fine Grind de Quadro.
[0047] La fibra gruesa intermedia del primer paso de molienda puede alimentarse a una velocidad controlada al segundo molino y pasarse a través de dos cámaras de molienda que están separadas por una pantalla de molienda. El material puede ser arrastrado a través de la cámara de molienda por un soplador de aire. La fibra gruesa intermedia puede procesarse a través del equipo clasificador de aire tres veces para obtener el tamaño deseado. Al final del segundo paso de molienda, puede recogerse la fibra fina intermedia.
[0048] En una serie de procesamiento ejemplar, puede usarse un Quadro Air Classifier/F10 en el segundo paso de molienda con una velocidad de molienda de 8400 rpm, una velocidad de soplado de 1800 rpm, un tamiz de orificios redondos de 0,004572 cm (0,0018'') y 3 pases. La fibra fina intermedia ORC también puede producirse en un solo paso mediante molienda con bolas en lugar de los dos pasos de molienda descritos anteriormente. En una realización de molienda con bolas alternativa, 50 g de tela de ORC precortada (5,08 x 5,08 cm (2"x2") se muele con bolas con Zirconia 12 de alta densidad (dióxido de circonio ZrO2, 20 mm de diámetro; Glen Mills Inc., Clifton, NJ, USA) colocando las bolas y las muestras en un frasco de molienda de 500 ml. El frasco se sujeta en los soportes de acople y luego se contrapesa en el molino de bolas planetario PM100; Retsch, Inc., Newtown, Pa., USA). A continuación, se realiza la molienda bidireccionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
[0049] Después del proceso de molienda, la fibra fina intermedia celulósica resultante se humidifica hasta un contenido de humedad entre el 11% y el 20%, preferiblemente entre el 11% el 18% en peso, más preferiblemente entre el 11% y el 16% en peso, lo más preferible del 12-16% en peso para el procesamiento posterior, que incluye un proceso de compactación con rodillos. Una cámara de humedad preferida adecuada para el paso de humidificación está disponible comercialmente como Modelo CEO-916-4-B-WF4-QS de Thermal Product Solutions. La humidificación del aire de la cámara se logra mediante inyección de vapor de agua. Puede utilizarse la temperatura típica de estado estacionario de 25° C, mientras que el nivel de humedad puede alternarse entre el 75% y el 85%, con un objetivo preferido del 85% de humedad del aire. El tiempo o tiempo de residencia de humidificación del material dentro de la cámara de humedad puede variar desde varias horas hasta varios días dependiendo de la cantidad de material y de la recirculación del aire. En un ciclo típico y preferido, el material tendrá un tiempo de residencia de 12 a 13 horas para aproximadamente 3.000 gramos de fibra fina intermedia celulósica dispuesta en varias bandejas y expuesta a una humedad relativa del 85% y un contenido de humedad objetivo del 12% del polvo después de la humidificación.
[0050] El uso de fibra fina intermedia celulósica con un contenido de humedad alimentado en el paso de compactación que es mayor del 16%, como un contenido de humedad del 20% en peso, la fibra fina intermedia ORC resultante se apelmazó durante la compactación, mostró una fluidez muy pobre y atascó el compactador. Por tanto, la alta humedad de la fibra fina intermedia no da como resultado materiales agregados hemostáticos adecuados. Por el contrario, cuando el contenido de humedad de la fibra celulósica fina intermedia es menor de aproximadamente el 8%, el rendimiento de los agregados hemostáticos es extremadamente bajo, rondando aproximadamente el 5% de rendimiento de los agregados hemostáticos deseados.
[0051] Luego la fibra de ORC fina intermedia humidificada se compacta y se tamiza para obtener los materiales agregados hemostáticos. El compactador de rodillos compacta la alimentación, que luego se somete a pre-rotura, molienda final y tamizado en una criba para obtener los tamaños de agregados hemostáticos deseados.
[0052] El equipo de compactación es conocido y está disponible comercialmente. Las unidades de compactación ejemplares son el Fitzpatrick Chilsonator IRR220-L1A con tamizado manual Retsch AS200 Screener y el Fitzpatrick Chilsonator CCS220/M3B y RV-M5A con la unidad de energía Screener Sweco Vibro integrada bajo M5A. El proceso de compactación puede realizarse usando dos subsistemas separados que están unidos por un sistema eléctrico común. Por ejemplo, un primer subsistema (compactador de rodillos: unidad principal) puede ser el rodillo compactador Fitzpatrick Chilsonator CCS220 y el molino M3B para la pre-rotura del material compactado, mientras que el segundo subsistema (compactador de rodillos: unidad de molienda secundaria) es el molino M5A para la molienda final con criba Sweco o Retch para la separación para obtener agregados del tamaño deseado.
[0053] La fibra celulósica fina intermedia humidificada puede alimentarse a la tolva de la unidad compactadora de rodillos, pasándose primero a través de una unidad de molienda principal y luego continuar a través de una segunda unidad de molienda. Puede proporcionarse un recipiente que recoja el material celulósico pre-roto resultante de la unidad de molienda principal. Las piezas pre-rotas de material celulósico pueden luego alimentarse a la unidad de molienda secundaria, que realiza la molienda final y el tamizado utilizando una malla de tamiz. El material celulósico molido resultante se separa preferiblemente en finos (<75 μm), objetivos (75-300 μm) y excesos (>300 μm) usando una malla de tamiz, como la criba Sweco o Retch descrita anteriormente.
[0054] En referencia a la Tabla 3, las pruebas mostraron que usar un tamaño más bajo, como se mide por d(50) y/o d(90), para las fibras celulósicas finas intermedias del segundo paso de molienda, dio como resultado un producto agregado de la secuencia del compactador que tiene un valor esférico que se aproxima a 1. Un contenido de humedad de la fibra más alto (16% LOD de fibras finas intermedias según se mide por el analizador de humedad Ohaus MB45 dio como resultado agregados resultantes con una esfericidad medida de 0,76. Por el contrario, cuando el contenido de humedad de las fibras finas intermedias era de alrededor del 11% LOD, los agregados resultantes tenían una esfericidad de 0, 72. Un contenido de humedad más alto de las fibras de ORC intermedias da como resultado una mayor esfericidad de los agregados compactados de ORC.
[0055] Los parámetros de proceso preferidos para los procesos de tamizado y compactación con rodillos son los siguientes: presión del rodillo de aproximadamente 12500-13500 kPa (125-135 bar), con un objetivo de 13000 kPa (130 bar); Velocidad del rodillo de aproximadamente 3 RPM; Rodillo - moleteado de diamante; Los tamaños del material de partida son d50 de menos de aproximadamente 95 micras y d90 de menos de 177 micras; El contenido de humedad inicial es mayor del 11% pero menor del 16%; Valores de fuerza de rodillo de aproximadamente 26,0 kN/cm; Velocidad del tornillo de alimentación horizontal de aproximadamente 19 rpm, velocidad del tornillo de alimentación vertical de aproximadamente 265 rpm; Tamizado de agregados hemostáticos objetivo separados (d90 de menos de 370 micras, d50 entre 140 y 242 micras y d15 de más de 86 micras). La presión de rodillo preferida es más alta que los niveles que se usan típicamente en los compactadores de rodillos y materiales producidos que tienen una durabilidad de agregados como se demostró después del desafío vibratorio.
[0056] Se probaron lotes de fibra fina intermedia celulósica con diferentes sistemas de compactación por rodillos. De los sistemas probados, solo los modelos Fitzpatrick CCS20/M3B e IRR220-L1A produjeron agregados hemostáticos aceptables. Sin querer estar limitados a ninguna teoría en particular, se cree que estas unidades preferidas podían
funcionar con una fuerza de rodillo suficiente (26 kN/cm) y con una orientación vertical de la alimentación a los rodillos de compactación.
[0057] Se elimina la humedad de los agregados hemostáticos que se obtienen después de la compactación con rodillos y el tamizado en un paso de deshumidificación o secado. El paso de deshumidificación o secado preferiblemente no afecta significativamente a ningún otro atributo de calidad del producto como el color, la densidad aparente, el contenido soluble en agua, el tamaño y la esfericidad. Típicamente, pueden secarse 750 gramos o menos del polvo como un lote usando un lecho de aire fluidizado convencional. El polvo seco resultante puede envasarse y almacenar en bolsas de aluminio selladas. El equipo de deshumidificación es conocido y está disponible comercialmente. Un lecho de aire fluidizado de sobremesa ejemplar está disponible comercialmente de Retsch (TG-200) con una capacidad de 6 l. Alternativamente, también puede usarse un lecho fluidizado Modelo N° 0002 de Fluid Air (Aurora, IL).
[0058] EJEMPLO 1. Fabricación y caracterización
[0059] Los agregados hemostáticos se elaboraron a partir de material de ORC como se ha descrito anteriormente a través de pasos de ranurado y corte del material de origen de ORC usando tela SURGICEL® Original que incluye un primer paso de molienda, un segundo paso de molienda a través de un clasificador de aire para obtener una fibra de ORC fina intermedia, humidificación de la fibra de ORC fina intermedia, compactación con rodillos, granulado, tamizado y deshumidificación.
[0060] Los materiales agregados hemostáticos comprenden una pluralidad de fibrillas individuales de fibra de ORC fina que se han compactado y unido mediante un proceso de compactación. En aspectos preferidos, los materiales agregados hemostáticos comprenden por lo menos 5 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, más preferiblemente por lo menos 10 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, o entre 5 y 100 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, como 10- 50
[0061] Los materiales resultantes son agregados, no partículas. No hay región central ni poros definidos. Más bien, las fibrillas o fibras parecen formar una red entrelazada sin pérdida de su estructura de fibrillas, cada una interconectada en puntos discretos. Los procesos descritos anteriormente producen agregados que tienen una estructura interconectada de fibrillas con volumen suficiente para tener conexiones y fibras que proporcionen mayor densidad que el plasma y resistencia para hundirse y luego dispersarse fácilmente para maximizar los efectos coagulantes de los grupos carboxílicos.
[0062] Los agregados hemostáticos de la presente invención tienen un tamaño total (determinado por su dimensión más grande) de menos de aproximadamente 500 micras, pero generalmente mayores de aproximadamente 50 micras. Los materiales agregados hemostáticos con tales dimensiones deben comprender la mayoría de las partículas que constituyen el material hemostático final, es decir, más del 50%, como más del 80% o más del 90% de todas las partículas. Los materiales agregados hemostáticos de la invención preferidos se caracterizan por una distribución por tamaño tal que [d15>86 micras], [d50, 140~242 micras], [d90<370 micras] medida por el método QICPIC FERET_MlN Q3. QICPIC es un sensor de análisis de imágenes de alta velocidad disponible de Sympatec GMBH, Alemania.
[0063] La densidad aparente es la relación entre la masa de una muestra de polvo sin compactar y su volumen, incluyendo la contribución del volumen vacío entre partículas. La medición de la densidad aparente se realizó siguiendo la USP 616 (2012). Los materiales agregados hemostáticos de la invención tienen preferiblemente una densidad aparente (g/ml) dentro del intervalo de 0,3 a 0,7, preferiblemente de más de 0,45 g/ml, como 0,5 g/ml.
[0064] La esfericidad (sh50) de las partículas medianas (D50) fue igual o superior a 0,5 por el método Sympatec QICPIC, como 0,70, donde 1 corresponde a una esfera, lo que indica que los agregados hemostáticos tienen una forma relativamente esférica. La esfericidad se definió y midió como se muestra a continuación. La esfericidad de los agregados hemostáticos está relacionada con el diámetro de un círculo que tiene la misma área que el área de proyección del agregado. La esfericidad, S, es la relación entre el perímetro P del círculo equivalente, Peqpc, con el perímetro real, Preal. Para A=área de la partícula, la esfericidad se define mediante la siguiente fórmula:
[0065] La esfericidad resultante tiene un valor entre 0 y 1. Cuanto menor es el valor, más irregular es la forma de la partícula. Esto resulta del hecho de que una forma irregular provoca un aumento del perímetro. La relación siempre se basa en el perímetro del círculo equivalente porque este es el perímetro más pequeño posible con un área de proyección determinada. El valor de 1 corresponde a una esfera perfecta.
[0066] Se desarrollaron y probaron varios tamaños de materiales agregados hemostáticos y se compararon con fibra
de ORC intermedia fina con diferentes tamaños de partículas, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
T l 1. m r i n lv h m i R r h m i r .
[0067] Si la fuerza de compactación es demasiado baja, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 10 kN/cm, el material resultante volverá a su estado original como una fibra fina en el granulador asociado con el sistema de compactación (poscompactación o molienda secundaria). Si la fuerza de compactación es demasiado alta, el producto se “sobreprensará”. Se observó sobreprensado cuando el material sale del proceso de compactación con rodillos, como descolorido extremadamente caliente o gravemente agrietado. Cuando se usaron parámetros de proceso como los definidos anteriormente y se usaron velocidades de tornillo verticales de más de 22 rpm, la cinta compactada mostró signos de quemado, dañando térmicamente de este modo el material celulósico.
[0068] Como se ha descrito anteriormente, los agregados hemostáticos se crean forzando partículas de polvo fino de ORC bajo presión entre dos rodillos que giran en sentido contrario para producir "compactos" en forma de cinta que luego se muelen en agregados, que se someten a tamizado para obtener los agregados hemostáticos deseados entre 106 μm y 300 μm mediante tamizado.
[0069] De nuevo, sin querer estar limitado por ninguna teoría particular, los mecanismos de unión que pueden mantener unidas las partículas entre sí son (1) las fuerzas de van derWaals durante la compactación, el material de ORC se aprieta de tal manera que estas fuerzas de van derWaals unen todas las partículas de material para formar agregados sólidos compactados y (2) y enlazar mediante enlaces de hidrógeno intermoleculares para unir todo el material también cuando hay cierto nivel de humedad.
[0070] EJEMPLO 2
[0071] Usando las técnicas de fabricación explicadas anteriormente, se prepararon muestras de agregados hemostáticos con y sin paso de humidificación; todos los demás pasos de procesamiento son iguales. Ambos especímenes fueron expuestos a la medición de la distribución por tamaño usando un equipo QICPIC de Sympatec usando un procesamiento al vacío de 20 kPa (0,2 bar), y se obtuvieron las curvas de distribución por tamaño (Figura 1). La curva 1 muestra la distribución por tamaño del espécimen elaborado con un paso de humidificación aplicado a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos, mientras que la curva 2 muestra la distribución por tamaño del espécimen que se elaboró sin la humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC.
[0073] Después de eso, ambos especímenes 1 y 2 se expusieron a una prueba vibratoria. La prueba consistía en colocar
viales que contenían 2 g de polvo de agregados hemostáticos en un tamiz vibrador (Retch AS200) que vibró a una amplitud de 1 mm/g durante 90 minutos, seguido de 3 mm/g durante 90 minutos. Después del desafío vibratorio, los especímenes se expusieron de nuevo a la misma medición de distribución por tamaño mediante Sympatec QICPIC. Los resultados también se muestran en la Figura 2.
[0073] La Curva 1a de la Figura 2 muestra la distribución por tamaño del espécimen elaborado con un paso de humidificación y expuesto a una prueba vibratoria. La Curva 2a de la Figura 2 muestra la distribución por tamaño del espécimen elaborado sin paso de humidificación y expuesto a la misma prueba vibratoria. Puede verse que el espécimen de control 2, que estaba hecho de fibra fina intermedia de ORC no sometida a humidificación antes de la compactación con rodillo, mostró un cambio significativo en la distribución por tamaños a partir del cual el tamaño disminuyó, lo que indica la ruptura de los agregados hemostáticos en subunidades más pequeñas, con un cambio de d50 desde 137 micras a 50 micras. Por el contrario, el espécimen 1 no muestra cambios apreciables ya que las curvas 1 y 1a son muy similares. El contenido de humedad de la fibra fina intermedia de ORC humidificada usada para elaborar especímenes de agregados hemostáticos que tienen distribuciones de tamaño que se muestran en las curvas 1 y 1a estaba dentro del 11-16%. El contenido de humedad de la fibra fina intermedia de ORC usada para elaborar especímenes de agregados hemostáticos que se muestran en las curvas 2 y 2a fue del 2,0%. El cambio significativo en las propiedades como resultado del desafío vibratorio no es deseable y puede tener como resultado un efecto adverso sobre la eficacia terapéutica, como se mostrará a continuación. El desafío vibratorio indica desafíos de dosificación, almacenamiento y transporte a los que pueden someterse los agregados hemostáticos en uso y, por lo tanto, puede dar como resultado un cambio significativo en las propiedades, con un efecto perjudicial sobre la eficacia hemostática. Ventajosamente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, los agregados hemostáticos no tienen sustancialmente cambios de distribución por tamaño o tienen cambios mínimos de distribución por tamaño después de someterse a un desafío vibratorio, según se mide por el sensor óptico Sympatec QICPIC a 20 kPa (0,2 bares).
[0074] EJEMPLO 3
[0075] Se realizó una prueba usando la metodología descrita anteriormente para las mediciones de distribución por tamaño. Como se ha mencionado anteriormente, las muestras de agregados hemostáticos preparadas con y sin paso de humidificación, siendo iguales todos los demás pasos de procesamiento, se midieron en el mismo equipo QICPIC pero usando dos configuraciones de presión: presión baja de 20 kPa (0,2 bar) de vacío y presión elevada de 100 kPa (1 bar de vacío). Cada espécimen se expuso a la medición de distribución por tamaño usando un equipo QICPIC con procesamiento al vacío tanto de 20 kPa (0,2 bar) como 100kPa (1,0 bar), y se obtuvieron las curvas de distribución por tamaño para la comparación. La Figura 3 muestra la curva 1 correspondiente a la distribución por tamaño medida a (20 kPa (0,2 bar) para un espécimen de agregados hemostáticos elaborado con un paso de humidificación aplicado a fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos. La curva 1a muestra la distribución por tamaño medida a 100kPa (1,0 bar) para el mismo espécimen de agregados hemostáticos. Los datos indican que la presión de procesamiento elevada a 100kPa (1,0 bar) de vacío da como resultado sustancialmente la misma distribución por tamaño o cambios mínimos en la distribución por tamaño para el espécimen de agregados hemostáticos elaborado con un paso de humidificación aplicado a fibra fina intermedia ORC antes de la compactación con rodillos. d50 ha variado de 190 a 199 micras solamente.
[0076] La Figura 4 muestra las mismas pruebas realizadas para especímenes fabricados sin paso de humidificación. La Figura 4 muestra la curva 1 correspondiente a la distribución por tamaño medida a 20 kPa (0,2 bar) para un espécimen de agregados hemostáticos elaborada sin paso de humidificación aplicado a fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos. La curva 1a muestra la distribución por tamaño medida a 100kPa (1,0 bar) para el mismo espécimen de agregados hemostáticos. Los datos indican que la presión de procesamiento elevada a 100kPa (1,0 bar) de vacío da como resultado un cambio sustancial en la distribución por tamaño del espécimen de agregados hemostáticos sin el paso de humidificación aplicado a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos. d50 ha cambiado sustancialmente de 147 a 84 micras, lo que indica que el tamaño de los agregados hemostáticos mostrados en la Figura 4 disminuye drásticamente cuando se aumenta la presión.
[0077] El desafío del tratamiento de alta presión puede estar relacionado con la administración de agregados hemostáticos a través de varios dispositivos de administración, incluyendo la administración asistida por gas. Ventajosamente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, los agregados hemostáticos no tienen sustancialmente ningún cambio en la distribución por tamaño cuando se someten a procesamiento a 100kPa (1,0 bar) de vacío. Es importante destacar que la agitación mecánica excesiva o las fuerzas de colisión pueden afectar negativamente a la distribución por tamaño de los agregados hemostáticos y, por tanto, afectar a la eficacia hemostática. Las fuerzas de colisión generadas en un experimento Sympatec QICPIC son indicativas de la sensibilidad de los agregados hemostáticos a la presión y pueden usarse para determinar cualitativamente las estabilidades relativas.
[0078] Ejemplo 4. Propiedades hemostáticas
[0079] En otro aspecto de la presente invención, se muestra que los agregados hemostáticos tienen propiedades hemostáticas o de coagulación sanguínea superiores cuando se prueban in vitro. Usando las técnicas de fabricación explicadas anteriormente, se prepararon muestras de agregados hemostáticos con y sin paso de humidificación, siendo
iguales todos los demás pasos de procesamiento. Algunos especímenes también se sometieron al desafío vibratorio como se ha descrito con anterioridad.
[0080] Se colocó sangre porcina fresca en varios tubos de ensayo de 4,5 ml (BD Vacutainer) con una solución tamponada de citrato de sodio al 3,2% y se diluyó con solución salina (NaCl USP al 0,9%) en una proporción de 2,5/1 (v/v). Luego se colocó 1 ml de esta solución de sangre en un vial de vidrio de 7 ml seguido de la aplicación de 100 mg de cada muestra de agregados hemostáticos y se dejó reposar durante 2 minutos antes de la evaluación. Luego, el vial se volteó permitiendo que la sangre no coagulada saliera del vial hacia un receptáculo de recogida. Luego se evaluaron por peso los residuos restantes y la sangre coagulada en cada vial. Cada muestra se probó por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
[0081] El análisis de los datos indica que los especímenes de agregados hemostáticos elaborados con un paso de humidificación aplicado a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro, incluso después de someterlos al desafío vibratorio. Por el contrario, mientras que el espécimen de agregados hemostáticos elaborado sin paso de humidificación mostró una excelente coagulación sanguínea in vitro, el mismo espécimen después de ser sometido al desafío vibratorio mostró una mala coagulación in vitro. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la estabilidad mecánica de los agregados hemostáticos da como resultado propiedades hemostáticas sostenidas.
[0082] EJEMPLO 5
[0083] En referencia a la Tabla 3, que muestra los parámetros de los agregados hemostáticos obtenidos en diferentes lotes, con parámetros informados como las medias de tres pruebas. Los parámetros del proceso fueron similares, con diferente material de alimentación (fibra fina intermedia). La coagulación sanguínea se midió usando los métodos descritos anteriormente. La densidad aparente y las distribuciones por tamaño de los agregados hemostáticos se midieron usando los métodos descritos anteriormente.
[0083] Como puede verse en la Tabla 3, se consigue una buena coagulación para agregados hemostáticos que tienen un valor de esfericidad (sh50) igual o mayor de aproximadamente 0,6. La mejor coagulación, es decir, con más del 80% de sangre restante en el vial, se logró para agregados hemostáticos que tenían un valor de su esfericidad (sh50) de por lo menos aproximadamente 0,7 y una densidad aparente por encima de 0,5 (g/ml). Se observa que los tamaños más pequeños de material de alimentación dieron como resultado agregados hemostáticos que tenían estas propiedades. El análisis de los datos indica que los especímenes de agregados hemostáticos elaborados con un paso de humidificación aplicado a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos y que tienen una densidad aparente por encima de 0,5 mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro. El análisis de datos indica además que los especímenes de agregados hemostáticos elaborados con una paso de humidificación aplicado a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillos y que tienen una esfericidad (sh50) por encima de 0,7 mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro.
[0085] Basándose en los datos de la Tabla 3, los agregados hemostáticos de la presente invención tienen una esfericidad media por encima de 0,6, preferiblemente por encima de 0,65, más preferiblemente por encima de 0,7, lo más preferiblemente por encima de 0,75.
Tabla 3
[0086] Nota: para el material de la línea G, la fibra fina intermedia se elaboró usando el proceso de molino de bolas. El método de molienda con bolas para convertir tela en fibras finas de ORC intermedias se describe a continuación. Se molieron con bolas 50 g de tela de ORC precortada (2"*2") con 12 bolas de Zirconia de alta densidad de 20 mm de diámetro (Glen Mills Inc., Clifton, NJ, USA) colocando las bolas y las muestras en un frasco de molienda de 500 ml. El frasco se sujetó en soportes de agarre y luego se equilibró en un molino de bolas planetario PM100 (Retsch, Inc., Newtown, Pensilvania, USA).Luego, la molienda se realizó bidireccionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
[0087] Puede generarse una regresión lineal y un gráfico para d(50) [y=-301.03x+301.92, donde R2 es 0.950] y d(90) [y=-680.11x-659.02, donde R2 es 0.9887] para la fuente de fibra fina intermedia con respecto a la esfericidad de los agregados hemostáticos resultantes. Una fibra fina intermedia más fina da como resultado una mayor esfericidad de los agregados hemostáticos, como con un polvo fino intermedio que tiene un d(50) de aproximadamente 65 micras y un d(90) de aproximadamente 120 micras, la esfericidad de los agregados hemostáticos es de aproximadamente 0,8. Las mismas correlaciones se observan en la Tabla 3.
[0088] Como se muestra en la Tabla 3, para d(50) y d(90) de polvo fino intermedio de 96 y superior (es decir, de 96 a aproximadamente 130 para d(50) y de 200 a aproximadamente 270 para d(90), la coagulación sanguínea resultante fue del 70%-30% y la esfericidad fue de 0,56-0,67. Para d(50) y d(90) de polvo fino intermedio de menos de 96 (es decir, 35 para d(50)) y de menos de 200 (es decir, 122 para d(90), la coagulación sanguínea resultante fue de más del 80% y la esfericidad fue de más de 0,7. Los agregados hemostáticos de bordes lisos, especialmente aquellos que tienen una esfericidad cercana a 1, fluyen bien en el aplicador o el rociador, mientras que los agregados hemostáticos puntiagudos fluyen menos bien en el aplicador.
[0089] En referencia ahora a la Figura 5, se muestran los resultados de las pruebas hemostáticas de los agregados hemostáticos en comparación con otros materiales hemostáticos. Se usó un modelo de defecto hepático de biopsia por punción porcino. Los materiales de prueba fueron agregados hemostáticos (referenciados como barra A en el gráfico); polvo hemostático de polisacárido microporoso absorbible a base de plantas derivado de almidón vegetal purificado (referenciado como barra B); y polvo de almidón vegetal que forma polímeros hemostáticos adhesivos hidrófilos que consisten en polisacáridos absorbibles (referenciados como barra C en el gráfico).
[0090] Método de prueba: Se crearon defectos de 6 mm de diámetro por 3 mm de profundidad usando un punzón de biopsia. Se permitió que el sitio sangrara durante varios segundos antes de la aplicación del producto. El sitio de prueba defectuoso se calificó como hemostático (aprobado) si la hemostasis se logró en ≤10 minutos y se mantuvo durante 1 minuto sin presión oclusiva, los sitios no hemostáticos se calificaron como "no aptos". Se midió el tiempo hasta la hemostasis (TTH) para los sitios de Paso. Como puede verse en la Figura 5, los agregados hemostáticos produjeron un TTH significativamente más bajo que los materiales comparativos, un TTH un 89% más rápido que el material B y un TTH un 93% más rápido que el material C con un valor de p <0,001 en ambos casos. La barra D del gráfico corresponde al control negativo, es decir, sangrado en el que no se aplicó ningún agente hemostático.
[0091] EJEMPLO 6
[0092] Se obtuvieron distribuciones por tamaño de partículas para los agregados de ORC y las fibras finas. Un material agregado típico tenía valores mínimos de Feret ponderados por volumen D(15), D(50) y D(90) de 111, 178 y 307 micras. Este polvo también tenía una esfericidad, Sh(50)=0,76. Las fibras finas de ORC típicas tenían valores de longitud de fibra ponderada de longitud D(10), D(50) y D(90) de 30, 72 y 128 micras.
[0093] Los tamaños y formas de las partículas se obtuvieron con un analizador de imágenes Sympatec QICPIC (Sympatec GMBH, Clausthal-Zellerfield, Alemania). Tiene una resolución de cámara de 1024*1024 píxeles con un tamaño
de píxel de 10 x 10 μm2 Su intervalo de medición es de 5 a 1705 μm. Se usó un alimentador vibratorio VIBRI/L para introducir partículas sólidas en un dispersor RODOS/L. Luego se obtuvieron imágenes de las partículas dispersas en el QICPIC con una velocidad de fotograma de cámara de 450 fps. Para calcular los tamaños de partícula de los agregados se usó un método Feret min Q3, mientras que para determinar las longitudes de fibra de las fibras se usó un algoritmo Sympatec LEFI Q1.
[0094] La esfericidad [Sh(50)] de los agregados de diámetro mediano se determinó mediante el método QICPIC de Sympatec usando la proporción del perímetro P del círculo equivalente (Peqpc) con el perímetro real (Preal), en el que A=área de la partícula, que se muestra en la ecuación S=(PEQPc)/(Preal)=2(nA)1/2/(Preal). El área del círculo de proyección equivalente tiene la misma área que el área de proyección de la partícula real.
[0095] Área superficial y humectabilidad superficial
[0096] Se realizaron caracterizaciones adicionales de los materiales midiendo el área superficial y la humectabilidad de cada material hemostático. La humectabilidad proporciona una medida relativa de la polaridad de la superficie y, por lo tanto, el grado de comportamiento hidrófilo o hidrófobo de un material con sangre completa. Los análisis del área superficial se realizaron con cromatografía de gases inversa (Sistemas de mediciones superficiales modelo IGC-SEA, Alperton, Reino Unido). Se compactaron aproximadamente 750 mg de cada muestra en columnas individuales de vidrio silanizado (300 mm de largo por 4 mm de diámetro interno). Cada columna se acondicionó con gas helio durante 60 minutos a 37° C y 0% de humedad relativa. Todos los experimentos se realizaron a 37° C, con un caudal total de helio de 10 ml/min, usando metano para las correcciones del volumen muerto. Se usó el modelo de Brunauer, Emmett y Teller (BET) para las determinaciones del área superficial, basándose en las isotermas de sorción con decano de grado HPLC (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) usando el cromatógrafo en el método de sorción de pulsos.
[0097] En la Tabla 4 se muestran las áreas superficiales de Brunauer, Emmett y Teller (BET) para agregados de ORC [Sh(50)=0.76], agregados de ORC [Sh(50)=0.51], fibras finas de ORC y esferas a base de almidón. Los agregados de ORC con valores de esfericidad de 0,51 y 0,76 tenían áreas superficiales de 0,67 m2/g y 0,40 m2/g, respectivamente. Los agregados de ORC y las fibras finas pertenecen a la misma familia de celulosa regenerada oxidada, pero los agregados de ORC tienen una relación área superficial/masa más baja. También se descubrió que los agregados de ORC con valores de esfericidad más bajos tenían áreas superficiales más altas que los agregados con valores de esfericidad más altos si tenían distribuciones portamaño de partícula similares. Al contrario que los polvos de ORC, las esferas a base de almidón tenían el área superficial más alta de los cuatro materiales.
T l 4. E f ri i r rfi i l l m ri l r
[0098] El análisis de la Tabla 4 indica que los agregados de ORC con valores altos de esfericidad tenían un área superficial mucho más baja que las fibras finas de ORC y los agregados de ORC de baja esfericidad. Los agregados de o Rc con alta esfericidad tenían un área superficial 1,5 veces menor que los agregados de ORC de baja esfericidad y cerca de 3 veces menor que la fibra fina de ORC.
[0099] La humectabilidad o hidrofilicidad de los materiales de prueba se determinó dividiendo la energía superficial ácido-base por la energía superficial total (yab/Yt ). El perfil de energía superficial se determinó mediante técnicas de mapeo en las que las energías libres específicas de desorción se determinaron mediante polarización. El componente de energía superficial dispersiva (yd) se midió por el método de Dorris y Gray usando sondas de grado HPLC no polares: decano, nonano, octano y heptano (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri, USA). El componente de energía superficial ácido-base (YsAB) se determinó usando el modelo de Good-van Oss-Chaudhury (GvOC), en el que el componente ácido-base se toma como la media geométrica del parámetro de ácido de Lewis (Ys'') y el parámetro de base de Lewis (Ys+). La energía superficial total (yt ) es la suma de la energía superficial dispersiva y la energía superficial ácido-base (yt = yd + YsAB). Como los valores YsangreAB no estaban disponibles, las ecuaciones anteriores se simplificaron para calcular los trabajos de adhesión y cohesión solo a partir de los valores de energía superficial total, usando el valor de tensión superficial para la sangre (YsangreT) a 37° C = 52,6 mJ/m2. Los resultados de humectabilidad superficial se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5. Humectabilidad su erficial
[00100] El análisis de la Tabla 5 indica que los agregados de ORC con valores altos de esfericidad tenían una humectabilidad mucho menor en comparación con las fibras finas de ORC y los agregados de ORC de baja esfericidad. Los agregados de ORC con alta esfericidad tenían una humectabilidad casi 2 veces menor que los agregados de ORC de baja esfericidad y cerca de 3 veces menor que la fibra fina de ORC.
[00101] Densidad
[00102] La “densidad real” de los materiales se obtuvo mediante el picnómetro de gas. Los resultados se presentan en la Tabla 6. Aunque las densidades de los materiales de ORC y las esferas de almidón probadas son todas superiores a la densidad del agua de 1,0 g/cm3, se observa que las interacciones con la sangre fueron diferentes. Solo los agregados de alta esfericidad penetraron inmediatamente en la superficie de la sangre e iniciaron una rápida coagulación. Los agregados de esfericidad más baja, así como las fibras de ORC finas, permanecen predominante o parcialmente en la superficie de la sangre, como se analizará a continuación. De hecho, las densidades reales de todos los agregados de o Rc probados y las fibras finas están cerca, pero los agregados de ORC de alta esfericidad mostraron una penetración inmediata de la superficie de la sangre.
T l . D n i r l l m ri l r
[00103] A pesar de la densidad similar, los materiales de ORC mostraron patrones sorprendentemente diferentes de interacciones con la sangre. Las fibras finas de ORC flotaban principalmente en la superficie de la sangre con poca penetración. Los agregados de baja esfericidad de ORC mostraron alguna penetración pero no tan profunda como los agregados de alta esfericidad.
[00104] La capacidad de penetrar en la sangre parece estar directamente relacionada con las áreas superficiales de los materiales de ORC. Un área superficial más alta dio como resultado una menor penetración. Los materiales de menor área superficial se hundirán más rápidamente en la sangre. La humectabilidad es otra característica distintiva de estos tres materiales. Las fibras finas de ORC y los agregados de baja esfericidad tienen valores de humectabilidad ligeramente más altos que los agregados de alta esfericidad. Son más hidrófilos. Los polvos con áreas superficiales y valores de humectabilidad altos interactuarán con la sangre más rápidamente que aquellos con áreas superficiales y valores de humectabilidad bajos. Como la velocidad de gelificación de ORC y la sangre es relativamente rápida, los polvos con área superficial y humectabilidad más altas no pueden penetrar en la sangre y permanecerán cerca de la superficie. Por otro lado, los polvos con área superficial más baja con humectabilidad baja podrán interactuar con un volumen mayor de sangre, dando como resultado mejores coágulos.
[00105] Las esferas a base de almidón tienen el área superficial más alta de todos los materiales y su grado de penetración en la sangre fue mínimo.
[00106] EJEMPLO 7. Coagulación in vitro. Evaluaciones hemostáticas adicionales
[00107] Se recogió sangre porcina fresca en tubos Vacutainer de 4,5 ml (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA), con una solución de citrato de sodio tamponada al 3,2%. Luego se transfirió una alícuota de 1 ml de sangre diluida a un vial de 7 ml, después de lo cual se aplicaron 100 mg de cada artículo de prueba. Se permitió que continuara la coagulación durante 2 minutos a temperatura ambiente. El vial se tapó, se volteó boca abajo y se colocó en un analizador de densidad compactada (Quantachrome Autotap EC148; Quantachrome Instruments, Boynton Beach, Florida,
USA) y se compactó mecánicamente 5 veces. Después de 2 minutos se quitó la tapa, se drenó por gravedad el material no coagulado y se calculó el peso del residuo restante en cada vial. Se realizaron seis réplicas para cada muestra.
[00108] Se examinaron la actividad hemostática de los agregados de ORC preparados a 2 valores de esfericidad [Sh(50)=0,51 y Sh(50)=0,76], las fibras finas de ORC de las que se derivaron los agregados y un hemostático comercialmente disponible compuesto por esferas a base de almidón. Esta investigación se inició para determinar cómo la esfericidad general de los materiales de prueba de ORC afectaba a la coagulación y cómo se comparaban estos productos experimentales con un hemostático absorbible aprobado.
[00109] Las muestras se evaluaron antes y hasta 2 minutos después de la adición de 100 mg de cada hemostático. En cada panel, el tubo N° 1 era un control sin tratar, el tubo N° 2 se trató con esferas a base de almidón, el tubo N° 3 se trató con fibras finas de ORC, el tubo N° 4 se trató con agregados de ORC de baja esfericidad [Sh(50)=0.51 ], y el tubo N° 5 se trató con agregados de ORC de alta esfericidad [Sh(50)=0.76].
[00110] Se observó que en cuestión de segundos hubo diferencias visibles en la actividad de los materiales de prueba. Los agregados de o Rc con alta esfericidad [Sh(50)=0,76] penetraron inmediatamente en la superficie de la sangre e iniciaron la coagulación. Los agregados de ORC con menos esfericidad [Sh(50)=0.51] penetraron, pero en menor medida; y las fibras finas de ORC (esencialmente asféricas) permanecieron algo superficiales en la superficie de la sangre líquida. Las esferas a base de almidón permanecieron sobre la superficie de la sangre y no penetraron en el líquido. Esto indicó que un alto grado de esfericidad contribuyó a las propiedades de penetración en la sangre de los agregados de ORC. Sin embargo, la esfericidad en sí misma no fue el único factor que afectó a la penetración, ya que las esferas a base de almidón fueron los materiales menos penetrantes y más esféricos probados [Sh(50)=0,93].
[00111] A los 2 minutos hubo diferencias visibles en la actividad de coagulación de los materiales de prueba. Toda la sangre en el vial tratado con agregados de ORC de alta esfericidad estaba completamente coagulada, evidenciado por el color negro rojizo oscuro que es característico de los coágulos de ORC. La sangre tratada con agregados de ORC de baja esfericidad y fibras finas de ORC parecía menos implicada, y la sangre tratada con esferas a base de almidón parecía casi igual que la sangre de control no tratada. Cuando se invirtieron los viales, solo los agregados de ORC de alta esfericidad parecían producir un coágulo robusto y adherente. No hubo coagulación en el tubo de control que contenía sangre no tratada. Los agregados de ORC de alta esfericidad produjeron un coágulo completamente implicado que se adhirió al vial. Los agregados de ORC de baja esfericidad produjeron un coágulo menos adherente, y las fibras finas de ORC produjeron un coágulo modesto. Casi no había coágulos en el tubo tratado con esferas a base de almidón.
[00112] La eficacia de la coagulación se cuantificó comparando la masa de sangre en los viales antes y después de la inversión. Los viales se invirtieron, se compactaron mecánicamente 5 veces con un analizador de densidad compactado y se dejaron reposar durante 2 minutos; la sangre sin coagular simplemente goteaba desde el fondo del vial, y el residuo restante en cada vial se calculó por peso; cada muestra se probó en 6 repeticiones. Los resultados de esta prueba se muestran en la Figura 6. La eficacia de la coagulación para los agregados de ORC de alta y baja esfericidad fue del 95% y del 38%, respectivamente. La eficacia de la coagulación para las fibras finas de ORC y las esferas a base de almidón fue del 26% y el 19%, respectivamente. La sangre no tratada solo retuvo el 4% de su peso como coágulo. Las barras de error son ± desviación estándar. Los agregados de ORC de alta esfericidad tuvieron la mayor eficacia de coagulación.
[00113] EJEMPLO 8. Coagulación in vitro. Efecto de la esfericidad de los agregados sobre la eficacia de la coagulación
[00114] Se produjeron y compararon agregados con varios valores de esfericidad diferentes. Comparando agregados con una distribución por tamaño de partícula similar, los agregados más esféricos tenían un área de superficie más pequeña y tenían la mayor eficacia de coagulación. Se realizaron ensayos de coagulación in vitro en lotes de agregados de ORC con valores de esfericidad que variaban de 0,51 a 0,79. Los resultados se presentan en la Figura 7, indicando que los agregados más esféricos tenían una mayor eficacia de coagulación que las formas menos esféricas. Con una esfericidad de 0,79, la eficacia de la coagulación fue de casi el 96%, mientras que con una esfericidad de 0,51 la eficacia fue menor del 33%. Las barras de error son ± desviación estándar. Se prefiere una esfericidad de más de 0,65, más preferiblemente de más de 0,70, lo más preferible de más de 0,75 para una coagulación de alta eficacia.
[00115] Ejemplo 9. Hemostasis in vivo
[00116] Se realizó un estudio de estabilidad a largo plazo que evaluó los efectos de las condiciones de almacenamiento y el envejecimiento acelerado sobre el rendimiento hemostático en un modelo de biopsia por punción de hígado en cerdos. Dentro del estudio más amplio, fue posible comparar el efecto de la esfericidad del agregado de ORC [Sh(50)=0,56 o Sh(50)=0,76] sobre la eficacia hemostática.
[00117] Este estudio usó cinco cerdos hembra Yorkshire Cross que pesaban entre 54 y 57 kg. Los defectos de la punción de biopsia se crearon usando un dispositivo de punción de biopsia de 6 mm marcado con un tope de profundidad de aproximadamente 3 mm con cinta quirúrgica. Se usó un punzón de biopsia para incidir la superficie parenquimatosa del hígado en un ángulo perpendicular al tejido usando un movimiento giratorio suave. Una vez que se incidió el tejido a la profundidad requerida de 3 mm, se retiró el punzón. El tejido en el centro del sitio de la punción se eliminó usando fórceps y tijeras quirúrgicas y se aplicó el tratamiento asignado.
[00118] Después de crear un sitio de punción de biopsia de prueba, se secó con gasa y se aplicó el artículo de prueba apropiado al sitio. Se aplicó un apósito para heridas seco no adherente (por ejemplo, apósito no adherente Telfa™) sobre el material de prueba seguido de presión digital para garantizar que se aplicara un taponamiento adecuado y uniforme en el sitio.
[00119] Inicialmente se mantuvo la presión durante 30 segundos, seguido de la retirada del apósito no adherente y una evaluación de hemostasis de 30 segundos. Cuando se produjo sangrado durante el período de evaluación inicial, se volvió a aplicar presión inmediatamente usando un apósito para heridas no adherente durante 30 segundos adicionales, seguido de otra evaluación de hemostasis de 30 segundos hasta un tiempo total de 2 minutos después de la aplicación del producto. Cuando no se produjo sangrado en el período de observación de 30 segundos, se anotó el tiempo hasta la hemostasis como el tiempo en que se liberó el último taponamiento aplicado. Cualquier sitio que logró la hemostasis en el plazo de 2 minutos se lavó luego con hasta 10 ml de solución salina y se observó la hemostasis duradera (mantenida) durante otro período de observación de 30 segundos. Si se produjo sangrado después del lavado, la hemostasis duradera se anotó como "fallo”, y el cirujano usó medidas correctoras para controlar el sangrado antes de continuar con el período de prueba. Si se mantuvo la hemostasis durante el período de observación de 30 segundos después del lavado, la hemostasis duradera se anotó como "aprobada". Si durante el período de prueba, el taponamiento y los períodos de observación continuaron durante más de 2 minutos, es decir, no se logró la hemostasis, se canceló el sitio y el tiempo hasta la hemostasis se registró como más de 2 minutos en los datos sin procesar. Esto se produjo sólo en los sitios de control negativo. Este procedimiento se repitió con cada artículo de prueba como se indica. No se intentó volver a aplicar un artículo si no se logró la hemostasis cuando se aplicó con éxito el artículo. Los sitios de control negativos no se trataron.
[00120] Pudieron observarse las diferencias en la eficacia hemostática in vivo con respecto a la esfericidad que fueron paralelas a los resultados de la coagulación in vitro. Todos los sitios tratados con agregados de ORC [Sh(50)=0,56, n=16; Sh(50)=0,76, n=12] tuvieron un tiempo mediano hasta la hemostasis de 30 segundos, y el 100% de los sitios eran completamente hemostáticos en 2 minutos. Sin embargo, el 38% de los sitios tratados con agregados de ORC de baja esfericidad presentaron sangrado retardado, lo que requirió la aplicación correctiva de otro material de ORC (nieve de ORC) para controlar la hemorragia significativa que se produjo después de que la muestra se hubo analizado y clasificado como hemostática con éxito.
[00121] Estas observaciones confirmaron los datos in vitro que indicaban que los agregados con mayor esfericidad eran agentes hemostáticos más eficaces.
[00122] En aspectos adicionales de la presente invención, los agregados hemostáticos pueden combinarse con varios aditivos para mejorar aún más las propiedades hemostáticas, las propiedades de curación de heridas y las propiedades de manejo, utilizando aditivos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen: aditivos hemostáticos, como gelatina, colágeno, celulosa, quitosano, polisacáridos, almidón, CMC, sales de calcio; agentes hemostáticos a base de productos biológicos, como por ejemplo la trombina, el fibrinógeno y la fibrina, los agentes hemostáticos biológicos adicionales incluyen, sin limitación, enzimas procoagulantes, proteínas y péptidos, cada uno de estos agentes puede ser de origen natural, recombinante o sintético, y puede seleccionarse adicionalmente del grupo formado por fibronectina, heparinasa, factor X/Xa, factor VIINIIa, factor IX/IXa, factor XI/XIa, factor XN/XNa, factor tisular, batroxobina, ancrod, ecarina, factor de von Willebrand, albúmina, glicoproteínas de superficie plaquetaria, vasopresina y análogos de vasopresina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inhibidor del activador del plasminógeno, agentes activadores de plaquetas, péptidos sintéticos con actividad hemostática, derivados de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. Los agentes hemostáticos biológicos preferidos que pueden usarse en combinación con las partículas de ORC molidas con bolas son trombina, fibrinógeno y fibrina; agentes antiinfecciosos, como gluconato de clorhexidina (CHG), triclosán, plata y agentes antibacterianos/microbianos similares que se conocen en la técnica; y aditivos que aumentan la pegajosidad del hemostático; diluyentes, soluciones salinas y aditivos similares a los conocidos en la técnica.
[00123] Habiendo mostrado y descrito varias versiones en la presente divulgación, pueden lograrse adaptaciones adicionales de los métodos y sistemas descritos en la presente mediante modificaciones apropiadas por parte de un experto en la técnica sin apartarse del alcance de la presente invención. Se han mencionado varias de tales modificaciones potenciales, y otras serán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los ejemplos, versiones, geometrías, materiales, dimensiones, proporciones, pasos y similares analizados anteriormente son ilustrativos y no son obligatorios. Por consiguiente, el alcance de la presente invención debe considerarse en términos de las siguientes reivindicaciones y se entiende que no se limita a los detalles de estructura y funcionamiento mostrados y descritos en la memoria descriptiva y los dibujos.
Claims (10)
1. Un método para elaborar una pluralidad de agregados hemostáticos que comprende los pasos de:
a) moler un material de origen celulósico para formar fibras finas intermedias;
b) humidificar las fibras finas intermedias con un contenido de agua entre el 11,0% en peso y el 20% en peso;
c) compactar con rodillo las fibras finas intermedias para formar agregados hemostáticos;
d) tamizar los agregados hemostáticos;
e) deshumidificar los agregados hemostáticos; y
opcionalmente dosificar los agregados hemostáticos resultantes en recipientes de almacenamiento o en dispositivos de administración.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el paso a) está precedido por un paso de ranurar y cortar el material de origen celulósico formando piezas aceptables para la molienda en el paso a).
3. El método de la reivindicación 2, en donde el paso a) es un proceso de dos partes con la segunda parte realizándose en un clasificador de aire o proceso de molino de bolas opcionalmente en donde la segunda parte se repite tres veces.
4. El método de la reivindicación 1, en donde dicho paso c) se realiza compactando las fibras finas intermedias en un material compactado que se somete luego a pre-rotura, seguido de un paso de molienda final.
5. El método de la reivindicación 4, en donde dicha compactación de las fibras finas intermedias se realiza a una presión de rodillo de por lo menos 12500 kPa (125 bares) o a una fuerza de rodillo de por lo menos 26,0 kN/cm.
6. El método de la reivindicación 1, en donde dicho paso d) se realiza para seleccionar una fracción de agregados hemostáticos objetivo que tiene dimensiones a lo largo de su eje más largo de 75-300 μm por tamizado en criba.
7. El método de la reivindicación 1, en donde dicho paso e) se realiza para producir agregados hemostáticos que tengan un contenido de humedad de menos del 5,5% determinado por la pérdida en seco o menos del 2% determinado por la pérdida en seco.
8. El método de la reivindicación 1, en donde el material de origen es tela celulósica regenerada oxidada, tela no tejida de celulosa regenerada oxidada, material celulósico regenerado oxidado triturado o combinaciones de los mismos; opcionalmente en donde el material de origen puede comprender además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, sal de calcio, un agente antiinfeccioso, un agente promotor de la hemostasis, gelatina, colágeno o combinaciones de los mismos.
9. El método de la reivindicación 1 que comprende además un paso de mezclar un aditivo antes del paso a), o antes del paso b) mezclando el aditivo con las fibras finas intermedias; o antes del paso c) mezclando el aditivo con las fibras finas intermedias humidificadas; o antes del paso e) mezclando el aditivo con los agregados hemostáticos antes del secado o antes del paso f) mezclando los aditivos con los agregados hemostáticos antes de la dosificación.
10. Un agregado hemostático que puede obtenerse mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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