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ES2949273T3 - Inhibidores de transglutaminasas - Google Patents

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ES2949273T3
ES2949273T3 ES18700023T ES18700023T ES2949273T3 ES 2949273 T3 ES2949273 T3 ES 2949273T3 ES 18700023 T ES18700023 T ES 18700023T ES 18700023 T ES18700023 T ES 18700023T ES 2949273 T3 ES2949273 T3 ES 2949273T3
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ES
Spain
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methyl
cyclo
oxo
oxoethyl
dihydropyridin
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ES18700023T
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English (en)
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Martin Hils
Ralf Pasternack
Christian Büchold
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Zedira GmbH
Original Assignee
Zedira GmbH
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere al compuesto de fórmula general (I) como nuevos inhibidores de transglutaminasas, a métodos para producir los compuestos de la invención, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos de la invención y a su uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con las transglutaminasas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de transglutaminasas
[0001] La invención se relaciona con nuevos inhibidores o nuevos inhibidores reversibles de transglutaminasas, métodos para su síntesis y su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con transglutaminasas.
Antecedentes de la invención
[0002] Las transglutaminasas forman parte de la clase de las transferasas y según la nomenclatura CE están correctamente designadas como "proteína-glutamina: amina γ-glutamil transferasas" (CE 2.3.2.13). Enlazan el grupo ε-amino del aminoácido lisina y el grupo γ-glutamil del aminoácido glutamina forman un enlace isopeptídico mientras se libera amoníaco. En ausencia de aminas adecuadas y/o bajo ciertas condiciones, puede ocurrir la desamidación de la glutamina dando como resultado el correspondiente ácido glutámico.
[0003] Además, las transglutaminasas juegan un papel importante en muchas áreas terapéuticas, como las enfermedades cardiovasculares (trombosis y aterosclerosis), enfermedades autoinmunes (enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq, ataxia por gluten), enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), enfermedades dermatológicas (ictiosis, psoriasis, acné) así como en la cicatrización de heridas y enfermedades inflamatorias (p. ej., fibrosis tisular) (JM Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279 - 292).
[0004] La enfermedad celíaca, una intolerancia al gluten, sin embargo, es una de las indicaciones más importantes. La enfermedad celíaca se caracteriza por la inflamación crónica de la mucosa del intestino fino. En pacientes susceptibles, el epitelio intestinal es sucesivamente destruido después de la ingesta de alimentos que contienen gluten que resultan en absorción reducida de nutrientes que de nuevo tienen impacto masivo en pacientes afectados y es, por ejemplo, asociado con síntomas tales como pérdida de peso, anemia, diarrea, náuseas, pérdida de apetito y fatiga. Debido a estos hallazgos, existe una gran demanda para el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad celíaca, así como de otras enfermedades asociadas con la transglutaminasa tisular (transglutaminasa 2, TG2). El tejido transglutaminasa es a central elemento durante patogénesis. La enzima endógena cataliza la desamidación del gluten/gliadina en la mucosa del intestino delgado y, por lo tanto, desencadena la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, inhibidores de transglutaminasa tisular son adecuados para ser utilizados como agentes activos para medicamentos.
[0005] Otro grupo de indicaciones muy importante para inhibidores de transglutaminasa tisular son trastornos fibróticos. Trastornos fibróticos están caracterizados por la acumulación de proteínas de la matriz reticuladas extracelulares. Nefropatía giabética, fibrosis cística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis de riñón, así como la fibrosis hepática pertenecen a los trastornos fibróticos más importantes a tratar con los compuestos descritos.
[0006] La familia de las transglutaminasas humanas consta de ocho miembros que catalizan la formación única de "entrecruzamientos" o enlaces isopeptídicos entre distintas proteínas de sustrato. Dado que el factor de coagulación sanguínea XIII (FXIII, F13) es el principal factor que influye en la maduración y acumulación de coágulos, la enzima se considera un objetivo adecuado para lograr potencialmente una trombólisis más segura y eficiente con dosis aún más bajas de agentes para disolver coágulos e incluso para la prevención de trombos.
[0007] El factor de coagulación sanguínea XIII (EC 2.3.2.13), también llamado transglutaminasa plasmática o factor estabilizador de fibrina (FSF), tiene una función única estabilizando el coágulo de fibrina. La introducción enzimática de enlaces cruzados covalentes entre las cadenas γ y posteriormente las cadenas α de fibrina proporciona estabilidad mecánica y modula las propiedades viscoelásticas.
[0008] Además, la transglutaminasa plasmática decora el coágulo con factores antifibrinolíticos, especialmente con α2antiplasmina. Durante décadas, el factor XIII se consideró un objetivo adecuado para la anticoagulación en ciertos pacientes de riesgo debido a su modo de acción único. Dirigirse al factor XIIIa con un bloqueador de acción directa no afectaría el nivel de trombina ni la actividad de las plaquetas, lo que evitaría episodios hemorrágicos críticos.
[0009] Además, los inhibidores específicos pueden ser beneficiosos para los pacientes para prevenir la aterosclerosis. Hasta el momento se han descrito muy pocos inhibidores del factor Xllla. Por ejemplo, se informa de un péptido de 66 aminoácidos derivado de la glándula salival de la sanguijuela gigante del Amazonas Haementeria ghilianii [Finney et al. Bioquímica J. 1997, 324, págs. 797-805]. Además, la compañía farmacéutica Merck Sharp and Dohme desarrolló un conjunto de bloqueadores de tioimidazol de molécula pequeña dirigidos al factor XIII [Freund et al., Biochemistry (1994), 33, 10109-10119].
[0010] Sin embargo, también las otras transglutaminasas pueden considerarse dianas para el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, TG6 se expresa en tejido neuronal. Por lo tanto, los inhibidores de TG6 pueden abordar enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por agregados de proteínas insolubles y reticuladas intracelulares o extracelulares en el tejido cerebral.
[0011] Dado que TG1, TG3 y TG5 se expresan en la piel, los inhibidores de dichas enzimas se pueden usar para modular la actividad transglutaminasa desregulada para tratar ciertos trastornos de la piel. La inhibición de las transglutaminasas expresadas en la piel puede modular la estructura de la piel ("antienvejecimiento") y mejorar las condiciones de la piel como el acné o las cicatrices.
[0012] Los inhibidores irreversibles de la transglutaminasa son desarrollados por los solicitantes, pero la reactividad intrínseca de estas ojivas (por ejemplo, aceptores de Michael como los vinilésteres) puede conducir a reacciones adversas al fármaco. Se sabe que las ojivas electrófilas pueden reaccionar con nucleófilos biológicos como los tioles. La reacción inespecífica con objetivos fuera de los objetivos puede causar efectos adversos graves y desencadenar ciertas respuestas inmunitarias. Un ejemplo es la toxicidad idiosincrásica relacionada con fármacos que desfavorece a dichos compuestos desde una perspectiva más general. Además, el daño directo del tejido se ha descrito para compuestos o metabolitos irreversibles de acción. También la haptenización de proteínas por sustancias reactivas puede provocar una respuesta inmune. Muy a menudo, el hígado se ve afectado por tales efectos adversos.
[0013] Por lo tanto, es ventajoso que la transglutaminasa se inhiba de forma reversible.
[0014] La solicitud de patente internacional anterior del solicitante con el número de publicación WO 2008/055488 A1 trata de inhibidores de transglutaminasa irreversibles. La cabeza nuclear de estos inhibidores irreversibles de la transglutaminasa es un sistema aceptor de Michael al que se une covalentemente un grupo tiol del lado activo de la transglutaminasa.
[0015] La publicación científica Royal Chemical Society Journal Perkin Transactions 1, 2000, 1(13), pp. 2023-2036) se refiere a la síntesis y la actividad enzimática in vitro de derivados peptídicos de inhibidores de la biosíntesis de la pared celular bacteriana.
[0016] Letters in Peptide Science, 1997, 4(2), pp.85-93 describe el efecto de los extremos flexibles de la conantocina G sobre la interacción de la conantocina G (Con G) con los receptores NMDA. Este artículo divulga algunos fragmentos de Con G con una longitud de 3 a 16 aminoácidos.
[0017] La publicación científica P. M. Doyle et al., Biochemical Society Transact, 1990, 18(6), pp. 1318-1320 trata la cuestión de si la inhibición de los procesos mediados por el factor XIIIa conduciría a un coágulo de sangre que es físicamente y bioquímicamente menos estable a la lisis. En este contexto se discute la inhibición del factor Xllla.
[0018] El objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de transglutaminasas novedosos, muy probablemente reversibles, y métodos para la síntesis de dichos inhibidores, así como varios usos de estos inhibidores.
[0019] Dicho objetivo se resuelve mediante las enseñanzas técnicas de las reivindicaciones independientes. Otras formas de realización ventajosas, aspectos y detalles de la invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos.
[0020] Sorprendentemente, se ha descubierto que los inhibidores reversibles que tienen una cabeza explosiva química como se describe en el presente documento inhiben eficazmente las transglutaminasas, incluida la transglutaminasa tisular denominada transglutaminasa 2 o TG2 y la transglutaminasa plasmática, también denominada factor de coagulación XIII. En este documento, estos términos se utilizan como sinónimos. Sin embargo, dependiendo de la columna vertebral respectiva, las ojivas también se dirigen a otras transglutaminasas humanas como TG1, TG3, TG4, TG5, TG6 y TG7 o transglutaminasas derivadas de otras especies como animales o microorganismos.
[0021] Preferiblemente, dicho resto de ojiva química se selecciona particularmente de aldehídos (incluidos los denominados aldehídos enmascarados), cetonas, α-cetoaldehídos, α-cetocetonas, α-cetoácidos, α-cetoésteres y αcetoamidas, así como halógenometilcetonas. Los compuestos de la presente invención actúan muy probablemente como inhibidores reversibles de las transglutaminasas.
[0022] Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;
W representa
Figure imgf000004_0001
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1), -NH(OR1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -
Figure imgf000004_0002
CH2CH2N(CH3)2 -CH2S(O)2-(4-metil-fenilo)
o
-N(R1)(R3) forma
Figure imgf000004_0003
o
Figure imgf000004_0004
ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1- o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1;
ZC representa, -ASC1-EC, -ASC1-ASC2-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-EC,
-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC,
-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC , -NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1 -R8, -O-L1 -O-R8, -NH-L1 -O-R8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1 -R11,
Figure imgf000004_0005
ASC1 - ASC8 y ASN1 - ASN4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
con la condición de que ASN1 no lo sea;
Figure imgf000007_0002
y ASN2 no es
Figure imgf000007_0004
o
Figure imgf000007_0005
EC se selecciona de grupos terminales C que consisten en: -OR8, -NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1 -R8, -O-L1 -O-R8, -NH-L1 -OR8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1 -R11,
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, - Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo -C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo-C5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOPh, -COOCH2-Ph,
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
con la salvedad de que cuando ZN es EN y ZC es EC , entonces EC no es -OR8 y/o EN no es -H, R4 , R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, - Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-ciclo-C3H5, -CF3, -CF2CF3, - OCHF2, -OCF3, -OCF2CF3, -OH, -CN, -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH2F, -COCH2Cl, -COCF3, -COCCl3, -CO2H, -CO2Me, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH(CH3)2, -OCOCF3, -OCOCCl3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH-ciclo-C3H5, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S-ciclo-C3H5, -SOCH3, -SOCF3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2N(CH2CH3)2, o R4 y R5 o R5 y R6 forman juntos los siguientes cinco o seis anillos:
Figure imgf000009_0002
R7 representa -H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, o -CH2NHCONH2;
R8, R9, R10 y R11 representan independientemente entre sí: -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2-CH (C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3,
Figure imgf000010_0001
R12-R29 representan independientemente uno del otro -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, OCH2-cicloC3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOCC3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-cicloC3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
Figure imgf000011_0001
o R12 y R13, R13 y R14, R24 y R25, R25 y R26, R27 y R28, R28 y R29 pueden formar juntos los siguientes cinco o seis anillos, cuando R12-R14, R24-R29 están sustituidos en el anillo de seis miembros;
Figure imgf000011_0003
RN , representa independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2 -CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000011_0002
RN1 - RN4 representan independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CH2Ph, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3 o -COOCH2Ph;
L1 representa -CH2- -CH(CH3)-, -CH(CH3)2- -CO-, -SO-, -SO2
Figure imgf000012_0001
L2 -L8 representan independientemente entre sí un enlace covalente,
-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000013_0001
L9 y L10 son independientemente entre sí: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -COCH=CH-, -COO-, -O-CO-, -CH2CO2-, -CO2CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -CSNH -, -NHCS-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NH- o -SO2NHCH2-;
y diastereómero, enantiómero, mezcla de diastereómeros, mezcla de enantiómeros, racematos, solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que se excluya el siguiente compuesto:
Figure imgf000013_0002
[0023] Se prefieren los compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000014_0001
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;
W representa
Figure imgf000014_0002
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1), -NH(OR1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2S(O)2-(4-metil-fenilo),
Figure imgf000014_0003
ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3 -ASN2-ASN1-, o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1 -;
ZC representa -ASC1-EC, -ASC1-ASC2-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-EC, -ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC o -ASC1 -ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC , -NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1 -R8, -O-L1-O-R8, -NH-L1 -O-R8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1-R11,
Figure imgf000014_0004
ASN1 y ASN2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consta de:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
ASC1 - ASC5 y ASN3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consta de:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
EC se selecciona de C grupos terminales compuestos por: -OR8, -NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1-R8, -O-L1-O-R8, -NH-L1-OR8, -NH-L1-NR9R10, -NHSO2-L1-R11,
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH= CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo-C5H9, -COO- ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOCH2-Ph,
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
con la condición de que cuando ZN sea EN y ZC es EC , entonces EC no es -OR8 y/o EN no es -H,
R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-ciclo-C3H5, -CF3, -CF2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCF2CF3, -OH, -CN, -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH2F, -COCH2Cl, -COCF3, -COCCl3, -CO2H, -CO2Me, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH(CH3)2, -OCOCF3, -OCOCCl3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH-ciclo-C3H5, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S-ciclo-C3H5, -SOCH3, -SOCF3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2N (CH2CH3)2, o
R7 representa -H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2 o -CH2NHCONH2; R8, R9, R10 y R11 representan independientemente entre sí: -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2-CH (C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3,
Figure imgf000022_0001
R12-R29 representan independientemente uno del otro -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, -OCH2-cicloC3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOCC3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, - NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, - NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-cicloC3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, - SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7))2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3) 3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, - Ph, -O-Ph y -O-CH2-Ph,
RN , representa independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2 -CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000023_0001
RN1 - RN4 representan independientemente de cada uno otro -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2 -CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CH2Ph, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3 o -COOCH2Ph;
L1 representa -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2- -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000024_0001
L2 -L8 representan independientemente entre sí un enlace covalente,
-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000024_0002
L9 y L10 son independientes entre sí: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CO -, -CH2CO-, -COCH2-, -COCH=CH-, -COO-, -O-CO-, -CH2CO2-, -CO2CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -CSNH-, -NHCS-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NH- o -SO2NHCH2-;
y diastereómero, enantiómero, mezcla de diastereómeros, mezcla de enantiómeros, racematos, solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0024] Se prefieren los compuestos de fórmula general (IV)
Figure imgf000025_0001
en la que
n, R1, R3, ZC y ZN tienen los significados que se definen aquí. en la fórmula (IV), R3 es lo más preferiblemente hidrógeno.
[0025] En analogía con el compuesto E18, se prepararon los compuestos E18a a E18k y todos los compuestos muestran valores CI50 para la inhibición de TG2 similares a E18 en el rango de 100 a 500 nM.
Figure imgf000025_0002
[0026] En analogía con el compuesto E78, se prepararon los compuestos E78a a E78c y todos los compuestos muestran valores CI50 para la inhibición de TG2 similares a E78 en el rango de 250 a 550 nM.
Figure imgf000025_0003
[0027] En analogía con el compuesto E40, se prepararon los compuestos E40a a E40i y todos los compuestos muestran valores CI50 para la inhibición de TG2 similares a E40 en el rango de 300 a 700 nM.
Figure imgf000025_0004
(Continuación)
Figure imgf000026_0002
[0028] Se prefieren compuestos de fórmula general (V)
Figure imgf000026_0001
en la que
EN se selecciona de grupos N terminales que consisten en: -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2 -CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo -C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH (C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo-C5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOCH, -COOCH2-Ph
Figure imgf000027_0001
y n, L9, R2, R24 - R28, RN3, RN4 y ZC tienen los significados definidos en este documento.
[0029] Preferiblemente, EC se selecciona de grupos C terminales que consisten en: -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2,
Figure imgf000028_0001
[0030] Preferiblemente, EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-cicloC6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2 -CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-cicloC3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo -C5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOPh, -COOCH2-Ph,
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
[0031] Preferiblemente, R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-ciclo-C3H5, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -OH, -CN, -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH2F, -COCH2Cl, -COCF3, -CO2Me, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -OCOCH3, -OCOCF3, -OCOCCl3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH-ciclo-C3H5, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, o -SO2NH-ciclo-C3H5.
[0032] Preferiblemente, R7 representa -H o -CH2CH2CO2H.
[0033] El término "profármaco" describe compuestos según una de las fórmulas generales (I) a (XIV-2), en donde los compuestos comprenden al menos un grupo carboxilato que está modificado con un resto que es generalmente conocido por un experto en la técnica de forma que el grupo carboxilato del compuesto se libera en condiciones fisiológicas y/o al menos un grupo hidroxilo modificado el cual se modifica con un resto generalmente conocido por el experto en la materia de forma que el grupo hidroxilo del compuesto de la invención se libera en condiciones fisiológicas.
[0034] Debido a los sustituyentes EC especialmente seleccionados en el lado C-terminal y los sustituyentes EN en el lado N-terminal del compuesto inventivo de acuerdo con la invención, la dimensión estérica se puede ajustar con mucha precisión, de modo que un bolsillo de unión de un deseado la molécula diana puede abordarse con mediciones altamente coincidentes.
[0035] Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de la invención se unían a las transglutaminasas de forma reversible e inhibían la transglutaminasa de forma eficaz. Las ojivas electrofílicas pueden reaccionar con tioles altamente nucleofílicos en el sitio activo de la transglutaminasa. Por lo tanto, se encontró que se reducen las posibles reacciones inespecíficas con objetivos fuera de lugar. Se esperaría que los compuestos de la invención como inhibidores de transglutaminasa reversibles puedan ser menos tóxicos que los inhibidores de transglutaminasa irreversibles.
[0036] Preferido, ASN1 es un aminoácido seleccionado del grupo que consta de:
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
[0037] Preferido, ASN2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consta de:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
[0038] Preferido, ASC1 - ASC4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
[0039] Preferido, ASC5 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
[0040] Preferido, ASC6 - ASC8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en:
Figure imgf000037_0002
[0041] En analogía con el compuesto E34 se prepararon los compuestos E34a a E34h y todos los compuestos muestran valores CI50 para la inhibición de TG2 similares a E34 en el rango de 150 a 580 nM.
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
[0042] En las definiciones de las siguientes fórmulas (II-I) - (XIV-2), se utilizan los términos ZC1 - ZC5 y ZN1 - ZN3 y se definen como sigue:
ZC1 representa -EC, -ASC2-EC, -ASC2-ASC3-EC, -ASC2-ASC3-ASC4-EC, -ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC, -ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC, -ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC ; o -ASC2 -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC ; ZC2 representa -EC, -ASC3-EC, -ASC3-ASC4-EC, -ASC3-ASC4-ASC5-EC, -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC, -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC, o -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC,
ZC3 representa -EC, -ASC4-EC, -ASC4-ASC5-EC, -ASC4-ASC5-ASC6-EC, -ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC, o -ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC ;
ZC4 representa -EC, -ASC5-EC, -ASC5-ASC6-EC, -ASC5-ASC6-ASC7-EC o -ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC;
ZC5 representa -EC, -ASC6-EC, -ASC6-ASC7-EC o -ASC6-ASC7-ASC8-EC;
ZN1 representa EN- EN-ASN2-, EN-ASN3-ASN2 o EN-ASN4-ASN3-ASN2-;
ZN2 representa EN-, EN-ASN3 o EN-ASN4-ASN3; y
ZN3 representa EN-, o EN-ASN4-.
[0043] Preferiblemente, el compuesto tiene cualquiera de las fórmulas (II-1) - (II-5):
Figure imgf000039_0001
en la que
ZC2 representa -EC, -ASC3-EC, -ASC3-ASC4-EC, -ASC3-ASC4-ASC5 -EC, -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC, -ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC o -ASC3 -ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC ;
preferiblemente, ZC2 es -EC, -ASC3-EC o -ASC3-ASC4-EC ; y
ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1 -; o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-;
preferiblemente, ZN es EN-, o EN-ASN1 -; y
EC, EN , n, ASC3 -ASC8 , ASN1-ASN4 y W tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I).
[0044] Más preferido es el compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas (III-1) - (III-5):
Figure imgf000040_0001
en las que
ZC3 representa -EC, -ASC4-EC, -ASC4-ASC5-EC, -ASC4-ASC5-ASC6-EC, -ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC o -ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC ;
preferiblemente, ZC3 es -EC o -ASC4-EC ; y
ZN representa EN-, EN-ASN1- EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1-; o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1 -; preferiblemente, ZN es EN -, o EN-ASN1 -; y
EC, EN, n, ASC4 -ASC8 , ASN1-ASN4 y W tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I); preferiblemente, ZC3 es OCH3 o NH2.
[0045] Todavía se prefiere el compuesto que tiene la fórmula (III-6):
Figure imgf000040_0002
en la que
ZN1 representa EN-, o EN-ASN2 -;
ZC2 representa -EC , -ASC3 -EC , -ASC3 -ASC4 -EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7 -EC , o -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7-ASC8 -EC ; y
ASC3-ASC8 , ASN2 , EC, EN, n y W tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I).
[0046] Todavía más preferido es el compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas (VI-1) - (VI-5):
Figure imgf000041_0001
en la que
ZN representa EN-, EN-ASN1 -ZC3 representa -EC , -ASC 4-EC , -ASC 4- ASC5 -EC , -ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC ;
R2 representa -H, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3 o -N(CH3)2; y
ASC4 - ASC6, ASN1, EC y E N tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I), preferiblemente, ZN es acetilo o benciloxicarbonilo, y/o ZC3 es OCH3 o -NH2.
[0047] Aún más preferido es el compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas (VII-3) - (VII-4):
Figure imgf000041_0002
en las que
ZN1 representa EN-, EN-ASN2-, ZC2 representa -EC , -ASC3 -EC , -ASC3 -ASC 4-EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC o -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC ;
ASC3 - ASC6, ASN 2, EC y EN tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I), preferiblemente, ZN1 es acetilo y/o ZC2 es -ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC .
[0048] En las fórmulas (I), (IV), (V) definidas anteriormente, y especialmente en las fórmulas (II-1), (III-1) y (VI-1), el esqueleto de prolina puede ser reemplazado por una columna vertebral análoga de prolina. Es evidente que los compuestos correspondientes que tienen el esqueleto de análogo de prolina tienen una actividad biológica igual o similar en comparación con el compuesto que tiene el esqueleto de prolina. El esqueleto de prolina se puede reemplazar por cualquiera de los siguientes esqueletos de análogos de prolina:
Figure imgf000042_0001
[0049] En una forma de realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000042_0002
en la que
ZC1 representa -EC , -ASC2 -EC , - ASC2-ASC3 -EC , -ASC2-ASC3-ASC 4-EC , -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC , -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC , -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 - ASC7 -EC o -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7-ASC8 -EC ; y ASC2 - ASC8 , EC , n, R4 - R7, W y ZN tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I).
[0050] Los más preferidos son los compuestos de fórmula (IX)
Figure imgf000043_0001
en los que
ZC1 representa -EC ; y
R4 - R7 , W y ZN tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I).
[0051] Preferiblemente, ZN representa EN-, EN-ASN1-; y
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH =CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo-C5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOPh, -COOCH2-Ph
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Preferiblemente, R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -CF3, -OCF3, - OH, -CN, -COCH3, -CO2H, -CO2Me, -OCOCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2;
Preferiblemente, R7 representa -H o -CH2CH2CO2H.
Preferiblemente, ZC1 representa EC y EC se selecciona de grupos C terminales que consisten en: -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC2H4-OCH3, -NH2, -NHCH3, -N (CH3)2, -N(C2H5)2, -NHCH2-OCH3, -NHCH2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5,
Figure imgf000047_0002
[0052] Por lo tanto, una forma de realización de la presente invención está dirigida al compuesto de fórmula (IX), donde W representa
Figure imgf000048_0001
ZC1 representa -EC o -ASC2 -EC ;
ZN representa EN- o EN-ASN1-; y
R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -COCH3, -CO2H, -CO2Me, -OCOCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCF 3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, - SCH3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2.
[0053] Preferiblemente, R7 representa -H, o -CH2CH2CO2H.
Una forma de realización de la presente invención se refiere al compuesto de las siguientes fórmulas (X-1) - (X-3);
Figure imgf000048_0002
donde
ZC2 representa -EC o -ASC3 -EC ; y
ASC3 , EC , n, R4 - R7, ZN y W tienen el mismo significado definido en la fórmula (I).
[0054] Es más preferido el compuesto de fórmula (XI-3):b
Figure imgf000048_0003
en la que
ZC1 representa -EC;
ZN representa EN- o EN-ASN1-;
R2 representa -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -Ph, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHciclo-C3H5, -NH-CH2Ph, -NC(CH3)3, -NH-C5H11, -NHCH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2COOCH3, -NHOCH2-ciclo-C5H9; y
R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -COCH3, -CO2H, -CO2Me, -OCOCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2.
R7 representa -H o -CH2CH2CO2H; y
ASN1, EC y EN tienen los mismos significados que se definen en la fórmula (I).
[0055] Todavía más preferido es el compuesto de fórmulas (XI-6)
Figure imgf000049_0001
en las que
R2 representa -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -Ph, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHciclo-C3H5, -NH-CH2Ph, -NC(CH3)3, -NH-C5H11, -NHCH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2COOCH3, -NHOCH2-ciclo-C5H9; y
EC representa
Figure imgf000049_0002
EN se selecciona de grupos N terminales que consisten en: -H, -COCH3, -COCF3,
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
[0056] Se prefieren compuestos de fórmula general (XII):
Figure imgf000052_0002
en la que
n es un número entero seleccionado de 12 o 3;
W representa
Figure imgf000052_0003
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1), -NH(OR1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2S(O)2-(4-metilfenilo),
Figure imgf000053_0001
o -N(R1)(R3) forma
Figure imgf000053_0002
EC es un grupo C terminal seleccionado entre: -NR9R10, -NHSO2R11, -O- L1 -R8, -O-L1 -O-R8, -NH-L1 -O-R8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1 -R11,
Figure imgf000053_0003
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH (C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-ciclo-C5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2 -ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOPh, -COOCH2-Ph,
Figure imgf000054_0001
R8, R9, R10 y R11 representan independientemente entre sí: -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3,
Figure imgf000055_0001
R12 - R29 representa independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2 -ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, -OCH2-cicloC3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOCC3H7, -OOC-CH(CH3)2, - OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N (C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-cicloC3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON (C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo -C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph o -O-CH2-Ph,
Figure imgf000056_0001
o R12 y R13, R13 y R14, R24 y R25, R25 y R26, R27 y R28, R28 y R29 pueden formar juntos los siguientes cinco o seis anillos, cuando R12-R14, R24-R29 están sustituidos en un anillo de seis miembros;
Figure imgf000056_0002
RN , representa independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000056_0003
RN1 - RN4 representan independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2 -C≡CH, -CH2Ph, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, o -COOCH2Ph;
L1 representa -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2- -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000057_0001
L2 - L8 representan independientemente entre sí un enlace covalente, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
L9 y L10 son independientes entre sí: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CO -, -CH2CO-, -COCH2-, -COCH=CH-, -COO-, -O-CO-, -CH2CO2-, -CO2CH2- -CONH-, -NHCO-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -CSNH-, -NHCS-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NH- o -SO2NHCH2-;
y diastereómero, enantiómero, mezcla de diastereómeros, mezcla de enantiómeros, racematos, solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0057] Se prefiere el compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000058_0002
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;
W representa
Figure imgf000058_0003
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2S(O)2-(4-metil-fenilo),
Figure imgf000058_0004
o -N(R1)(R3) forma
Figure imgf000059_0001
R19 -R20 representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2- CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, -OCH2-cicloC3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOCC3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-cicloC3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C (CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 y -CH2-C≡ CH;
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en:
-H, -COCH3, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -cicloC3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000059_0002
RN , representan independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2- CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000060_0001
R24 - R29 representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, - OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, -OCH2-ciclo -C3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOCC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-ciclo-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH -CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
Figure imgf000060_0002
RN3 y RN4 representan independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2l, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CH2Ph, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3 o -COOCH2Ph;
L9 y L10 son independientemente uno del otro: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -COCH=CH-, -COO-, -O-CO-, -CH2CO2-, -CO2CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -CSNH-, -NHCS-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NH- o -SO2NHCH2-;
y diastereómero, enantiómero, mezcla de diastereómeros, mezcla de enantiómeros, racematos, solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0058] Más preferido, el compuesto de las siguientes fórmulas (XIV-1) y (XIV-2): en las que
Figure imgf000061_0001
n, W, EN y R27-R29 tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Figure imgf000061_0002
donde
ZN representa EN -, o EN-ASN1 -; preferentemente, ASN 1 es el esqueleto de prolina;
n, W y R27-R29 tienen los mismos significados definidos anteriormente.
[0059] En la presente invención, los siguientes aminoácidos que contienen una ojiva química son especialmente útiles para producir los compuestos inventivos:
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0001
[0060] De acuerdo con la presente invención, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-6-amino-5,6-dioxohexanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E01),
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-amino-2-(benciloxicarbonilamino)-5,6-dioxo-hexanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E02),
(S)-2-acetamido-N1-((S)-5-amino-1-((2S,3R)-1-((S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1,5-dioxopentan-2-il)-5-oxohexanodiamida (E03),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E04),
(S)-2-(2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamido)-N1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E05),
(S)-5-acetamido-6-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)-2,6-dioxohexanamida (E06), (S)-1-acetil-N-((S)-6-amino-1-(4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)-1,5,6-trioxohexano-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (E07),
(S)-1-((S)-2-((S)-1-((4R,7S,10S,13S,16S)-7-(4-amino-3,4-dioxobutil)-10,13-dibutil-4-(carboximetil)-18-metil-2,5,8,11,14-pentaoxo-3,6,9,12,15-pentaazanonadecanocarbonilo ácido)pirrolidin-2-carboxamido)-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirrolidin-2-carboxílico (E08),
(S)-N1-((S)-1-((R)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-il)-2-(6-hidroxi-5-nitronicotinamido)-5-oxohexanodiamida (E09),
ácido 3-((2S)-6-amino-1-((2S)-3-ciclopropil-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-oxopentan-2-ilcarbamoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)-5-nitrobenzoico (E10),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanodiamida (E11),
(S)-2-benzamido-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E12), (S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(2-metil-5-nitrobenzamido)-5-oxohexanodiamida (E13),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(4-metiltiazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E14),
(S)-2-(5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E15),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E16),
(S)-N1-etil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E17),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-pentilhexanodiamida (E18),
(S)-N1-ciclopropil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E19),
(S)-N1-bencil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E20),
(S)-N1-terc-butil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E21),
(S)-2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-N6-pentilhexanodiamida (E22),
(S)-2-benzamido-N6-ciclopropil-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E23),
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-benzamido-6-(ciclopropilamino)-5,6-dioxohexano-amido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E24),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E25), ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(etilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E26), ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-(pentilamino)hexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E27), ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclo-hexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il-amino)-6-(ciclopropilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E28), ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(bencilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E29), ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(terc-butilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E30), ácido 4-((S)-6-amino-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E31),
ácido (S)-N1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexilo-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-N6-ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E32), (S)-N1-((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-N6-ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E33),
(S)-2-(2-acetamidoacetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E34),
(S)-2-(2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E35),
(S)-2-(2-((S)-1-(2-acetamidoacetil)pirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E36),
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-acetamido-4-metilpentanamido)acetil)pirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E37),
(S)-metil 2-(6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanamido)acetato (E38),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino))-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-(metoximetil)-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E39),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-(tiazol-5-il)hexanodiamida (E40),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-(tosilmetil)hexanodiamida (E41),
(S)-N1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E42),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E43),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E44),
(S)-N1-(5-cloro-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E45),
(S)-N1-(5-bromo-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E46),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E47),
(S)-1-metil-N-(6-(metilamino)-1,5,6-trioxo-1-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)hexan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxamida (E48), (S)-N1-(1-bencilpiperidin-4-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E49),
(S)-N1-(1-(2-(dietilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E50),
(S)-N1-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-N6-(1-(2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxohexanodiamida (E51),
(S)-etil 2-(3-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (E52),
(S)-2-metoxietil 2-(3-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (E53),
(S)-N1-(1-(2-(metoximetilamino))-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E54),
(S)-N1-(1-(2-((dimetilamino)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E55),
(S)-N1-(1-(2-(etilsulfonamido)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E56),
(S)-bencil 1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E57),
(S)-terc-butil 1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E58),
ácido (S)-4-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (E59),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-((S)-4-oxopirrolidina-2-carboxamido)hexanodiamida (E60),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(furan-3-carboxamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E61),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(oxazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E62),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E63),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(pirimidina-5-carboxamido)hexanodiamida (E64),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(quinoxalina-2-carboxamido)hexanodiamida (E65),
(S)-2-(2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E66),
(S)-2-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E67),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)-5-oxohexanodiamida (E68),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(3-fenilureido)hexanodiamida (E69),
(S)-N1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(3-feniltioureido)hexanodiamida (E70),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N7-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-oxoheptanodiamida (E71),
(S)-N1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-N7-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonilo)fenil)-2-oxoheptanodiamida (E72),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N8-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxooctanodiamida (E73),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetilo)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxoheptan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E74),
(S)-N-(6-ciclopropil-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E75),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-fenilhexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E76),
(S)-metil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato (E77),
(S)-2-metoxietil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato (E78),
(S)-N1-(ciclopentilmetoxi)-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E79),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-8-metil-1,5,6-trioxononan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E80),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,5,6-trioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E81),
(2S)-N1-((S)-1-((S)-1-((S)-3-carbamoil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E82),
(S)-N1-(3-((S)-3-(bifenil-4-il)-1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-fenoxipirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)fenil)-2-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)acetamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E83), e
isopropilo (S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-5-guanidino-1-oxopentan-2-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E84) son especialmente preferidos.
[0061] Otro aspecto de la presente invención se refiere a la producción de compuestos de fórmula general (I).
[0062] Como se muestra en el Esquema 1, un método para producir el compuesto de la presente invención comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una cabeza nuclear química;
Paso 1A: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 2A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1;
Paso 3A: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 4A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; para producir el compuesto de fórmula (I).
[0063] Opcionalmente, el Paso 1A' se lleva a cabo entre el paso 1A y el Paso 2A:
El Paso 1A':
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8.
[0064] En otra opción, el Paso 3A' se lleva a cabo entre el paso 3A y el paso 4A:
El Paso 3A':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3A con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
[0065] Por lo tanto, se prefieren los siguientes métodos:
1. Paso (0)-Paso 1A - Paso 1A'- Paso 2A - Paso 3A - Paso 4A:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1A: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 1A':
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8;
Paso 2A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; Paso 3A: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 4A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; para producir el compuesto de fórmula (I).
2. Paso (0)-Paso 1A - Paso 2A - Paso 3A - Paso 3A'- Paso 4A:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1A: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 2A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; Paso 3A: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 3A':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3A con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4;
Paso 4A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; para producir el compuesto de fórmula (I).
3. Paso (0)-Paso 1A - Paso 1A'- Paso 2A - Paso 3A - Paso 3A'- Paso 4A:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1A: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 1A':
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, donde i es 1-8
Paso 2A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; Paso 3A: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 3A':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3A con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
Paso 4A: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; para producir el compuesto de fórmula (I).
Esquema 1
Figure imgf000068_0001
Esquema 2
Figure imgf000069_0001
[0066] Como se muestra en el Esquema 2, un método alternativo para producir el compuesto de la presente invención comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una cabeza explosiva química;
Paso 1B: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 2B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2;
Paso 3B: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 4B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
[0067] Opcionalmente, el Paso 1B' se lleva a cabo entre el paso 1B y el Paso 2B:
El Paso 1B':
(a') realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(b') desproteger el grupo protector PG5;
(c') repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
[0068] En otra opción, el Paso 3B' se lleva a cabo entre el paso 3B y el paso 4B:
El Paso 3B':
(d') realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3B con la construcción de un aminoácido C-terminal correspondiente bloquear H2ASCi-OPG4;
(e') desproteger el grupo protector PG4;
(f') repetir los pasos (a) y (b) i veces, donde i es 1-8.
[0069] Por lo tanto, están disponibles los siguientes métodos:
1. Paso (0) - Paso 1B - Paso 1B' - Paso 2B - Paso 3B - Paso 4B:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1B: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 1B':
(a') realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácidos N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(b') desproteger el grupo protector PG5;
(c') repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4;
Paso 2B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; Paso 3B: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 4B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC -AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
2. Paso (0) - Paso 1A - Paso 2A - Paso 3A - Paso 3A'- Paso 4A:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1B: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 2B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; Paso 3B: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 3B':
(d') realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3B con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(e') desproteger el grupo protector PG4;
(f') repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8;
Paso 4B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
3. Paso (0) - Paso 1A - Paso 1A'- Paso 2A - Paso 3A - Paso 3A'- Paso 4A:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1B: desproteger dos grupos protectores de amino PG1 y PG2;
Paso 1B':
(a’) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1A con un bloque de construcción de aminoácidos N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(b') desproteger el grupo protector PG5;
(c') repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4;
Paso 2B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG2; Paso 3B: desproteger un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 3B':
(d') realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3B con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(e') desproteger el grupo protector PG4;
(f') repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8;
Paso 4B: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
[0070] En este documento, ASCi representa uno de ASC1 , ASC2 , ASC3 , ASC4, ASC5 , ASC6 , ASC7 y ASC8 . ASNj representa uno de ASN1, ASN 2 , ASN 3 y ASN4 . H2ASCi-OPG4 significa aminoácido que tiene un esqueleto ASCi (uno de ASC1 - ASC8 ) y un grupo amino libre (H2N-) sin protección y un resto carboxilo protegido por el grupo PG4. (PG5)HASNj -OH significa aminoácido que tiene un esqueleto ASNi (uno de ASN1 - ASN4) y un grupo amino protegido por un grupo PG5 [(PG5)HN-)] y ácido carboxílico libre desprotegido (-CO2H).
Figure imgf000072_0001
[0071] Como se muestra en el Esquema 3, el método de acuerdo con la presente invención para producir el compuesto de la presente 78 invención comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una cabeza nuclear química;
Paso 1C: desproteger un grupo protector de amino PG2 y un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 2C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC -H;
Paso 3C: desproteger un grupo protector de amino PG1;
Paso 4C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG1;
para producir el compuesto de fórmula (I).
[0072] De acuerdo con la invención, el Paso 1C' se lleva a cabo entre el paso 1C y el Paso 2C: El Paso 1C':
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1C con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8.
[0073] Opcionalmente, el Paso 3C' se lleva a cabo entre el paso 3C y el paso 4C:
El Paso 3C':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3C con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj-OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
[0074] Por lo tanto, se prefieren los siguientes métodos:
1. Paso (0) - Paso 1C - Paso 1C' - Paso 2C - Paso 3C - Paso 4C:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1C: desproteger un grupo protector de amino PG2 y un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 1C':
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1C con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, en los que i es 1-8;
Paso 2C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC -H;
Paso 3C: desproteger un grupo protector de amino PG1;
Paso 4C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
También se describe aquí el siguiente método:
[0075] 2. Paso (0) - Paso 1C - Paso 2C - Paso 3C - Paso 3C' - Paso 4C:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una ojiva química;
Paso 1C: desproteger un grupo protector de amino PG2 y un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 2C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC -H;
Paso 3C: desproteger un grupo protector de amino PG1;
Paso 3C':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3C con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj -OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4;
Paso 4C: realización de la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
[0076] 3. Paso (0) - Paso 1C - Paso 1C'- Paso 2C - Paso 3C - Paso 3C'- Paso 4C:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una cabeza nuclear química;
Paso 1C: desproteger un grupo protector de amino PG2 y un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 1C’:
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1C con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
(c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, donde i es 1-8
Paso 2C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción EC-H C-terminal;
Paso 3C: desproteger un grupo protector de amino PG1;
Paso 3C':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3C con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj-OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
Paso 4C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
Esquema 4
Figure imgf000074_0001
[0077] Como se muestra en el Esquema 4, un método de acuerdo con la invención para producir el compuesto de la presente invención comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido (1C') que tiene un precursor de ojiva química (W');
Paso 1D: realizar la reacción de acoplamiento del aminoácido protegido (1C') con un bloque de construcción de péptido C-terminal (CP) o un bloque de construcción C-terminal (EC -H) para obtener un compuesto 1D-1 o 1D-2; Paso 2D: desproteger un grupo protector de amino PG1; para obtener un compuesto 2D-1 o 2D-2;
Paso 3D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto 2D-1 o 2D-2 con un bloque de construcción peptídico N-terminal (NP) o un bloque de construcción N-terminal (EN-H);
para obtener un compuesto 3D-1, 3D-2, 3D-3 o 3D-4;
Paso 4D: convertir el precursor de la ojiva química (W') del compuesto 3D-1, 3D-2, 3D-3 o 3D-4 EN una ojiva química (W)
para producir un compuesto 4D-1, 4D-2, 4D-3, o 4D-4 como compuesto de fórmula (I).
[0078] En este documento, ASCi representa uno de ASC1 , ASC2 , ASC3 , ASC4 , ASC5 , ASC6 , ASC7 y ASC8 . ASNj representa uno de ASN1, ASN 2 , ASN 3 y ASN4 . H2ASCi-OPG4 significa aminoácido que tiene un esqueleto ASCi (uno de ASC1 - ASC8) y un grupo amino libre (H2N-) sin protección y un resto carboxilo protegido por el grupo PG4. (PG5)HASNj -OH significa aminoácido que tiene un esqueleto ASNi (uno de ASN1 - ASN4) y un grupo amino protegido por un grupo PG5[(PG5)HN-)] y ácido carboxílico libre desprotegido (-CO2H).
[0079] En una ruta alternativa, primero se eliminan simultáneamente todos los grupos protectores PG1 y PG2 y PG3 y se reintroduce selectivamente el grupo protector PG1.
[0080] El término "grupos protectores" como se usa en el presente documento se refiere a los grupos protectores comúnmente usados en síntesis orgánica, preferiblemente para grupos amino y carboxilo. PG1, PG2 y PG5 son preferiblemente grupos protectores adecuados para grupos amino. PG3 y PG4 son preferiblemente grupos protectores adecuados para grupos carboxilo. Preferiblemente, PG1, PG2 y PG5 pueden seleccionarse del grupo que consiste o comprende: acetilo, benzoílo, benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butilcarbonilo, tercbutiloxicarbonilo (Boc) y grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc). PG3 y PG4 pueden seleccionarse del grupo que consiste en o comprende: metoxi, etoxi, isobutoxi, terc-butoxi, benciloxi; preferiblemente, grupo terc-butoxi.
[0081] El término "grupo activador" como se usa en el presente documento se refiere a los grupos activadores comúnmente usados en la síntesis de péptidos, preferiblemente para la activación del ácido carboxílico y promover la reacción de acoplamiento con el grupo amino del compuesto intermedio. AG1 es un grupo activador de ácido carboxílico de aminoácido. Este grupo puede introducirse por reacción separada o por reacción in situ. Preferiblemente, AG1 puede seleccionarse del grupo que consiste o comprende: haluros como -F, -Br, -Cl, -I, grupo anhídrido como -OCOCH3, grupo N-oxi-benzotriazol y N-oxi-succinimida. Preferiblemente, AG1 se introduce in situ y es bien conocido en la química de péptidos. Se puede utilizar cualquiera de los siguientes reactivos de acoplamiento para introducir el grupo activador AG1: BOP, PyBOP, AOP, PyAOP, TBTU, EEDQ, ácido polifosfórico (PPA), DPPA, HATU, HOBt, HOAt, DCC, EDCl, BOP-Cl, TFFH, Brop, PyBrop y CIP.
[0082] en el Esquema 4, el precursor de la ojiva química representa
Figure imgf000075_0002
o
Figure imgf000075_0003
o en el paso 4D, dicho precursor de la ojiva se convierte en la ojiva química correspondiente,
Figure imgf000075_0001
mediante el método de oxidación, preferentemente, usando peryodinano de Dess-Martin (DMP), ácido yodoxibenzoico (IBX), o peróxido de hidrógeno (H2O2) en un disolvente polar, en particular en DMF como se describe en los ejemplos químicos.
[0083] Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) como medicina, así como a su uso en medicina. Se prefiere especialmente el uso como inhibidores de transglutaminasas.
[0084] Los compuestos de fórmula general (I) aquí descritos son especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de enfermedades asociadas y/o provocadas por transglutaminasas.
[0085] TG1, TG3 y TG5 se expresan en la piel, los inhibidores de dichas enzimas se pueden usar para modular la actividad de la transglutaminasa para tratar ciertos trastornos de la piel o para influir en la estructura de la piel. Los inhibidores de TG6 pueden tratar enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por agregados de proteínas intracelulares o extracelulares entrecruzadas e insolubles.
[0086] La enfermedad celíaca, una intolerancia al gluten, está asociada con la transglutaminasa tisular (TG 2). Otro grupo muy importante de indicaciones de los inhibidores de la transglutaminasa tisular son los trastornos fibróticos. Los trastornos fibróticos se caracterizan por la acumulación de proteínas de matriz extracelular entrecruzadas. La nefropatía diabética, la fibrosis quística, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal, así como la fibrosis hepática pertenecen a los trastornos fibróticos más importantes que deben abordarse con los compuestos descritos.
[0087] Dado que el factor de coagulación sanguínea XIII (FXIII, F13) es el principal factor que influye en la maduración y acumulación de coágulos, la enzima se considera un objetivo adecuado para conseguir potencialmente una trombólisis más segura y eficaz.
[0088] Por tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos inventivos de fórmula general (I) para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, trastornos fibróticos, enfermedades dermatológicas, cicatrización de heridas, y enfermedades inflamatorias.
[0089] En particular, el uso de los compuestos inventivos de fórmula general (I) para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis, enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq, ataxia del gluten, fibrosis tisular, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, riñón fibrosis y nefropatía diabética, fibrosis hepática, trombosis, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cataratas, ictiosis, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel, candidiasis y otras enfermedades dependientes de transglutaminasa.
[0090] El término "enfermedades dependientes de transglutaminasa" comprende todas las enfermedades, disfunciones u otros deterioros de la salud, que son causados por o en relación con una disfunción, perturbación o hiperactividad de las transglutaminasas en el cuerpo. Alternativamente, podría ser beneficioso para ciertos pacientes en riesgo bloquear profilácticamente una transglutaminasa como FXIII, por ejemplo, en pacientes trombofílicos.
[0091] La idoneidad particular de los compuestos de la invención de la fórmula general (I) está relacionada con las propiedades estéricas y electrónicas que resultan de la estructura de la molécula. El grupo de ojivas electrofílicas parece ser una unidad esencial de los inhibidores reversibles de la transglutaminasa y, especialmente en combinación con cierto esqueleto peptidomimético, el esqueleto que contiene piridinona, los aminoácidos basados en prolina no naturales restringidos conformacionalmente y el esqueleto que contiene piperazina da como resultado potentes inhibidores de la transglutaminasa, especialmente, la transglutaminasa 2 y el factor de coagulación sanguínea XIII. La selectividad se obtiene implementando dichos componentes en posiciones seleccionadas dentro de la estructura.
[0092] Se sabe por la literatura sobre proteasas que ciertas ojivas forman complejos covalentes pero reversibles con el sitio activo cisteína o serina. Esto es particularmente relevante para proporcionar afinidad al objetivo mientras se forma un tiohemiacetal o un hemiacetal, respectivamente. Sorprendentemente, descubrimos que este principio es adecuado para los inhibidores de transglutaminasa. Las ojivas descubiertas deben colocarse en la orientación correcta reemplazando el antiguo sustrato glutamina.
[0093] La estructura posiciona la ojiva para que se forme el tiohemiacetal. en el ejemplo biológico B-1, se demuestra que los compuestos de la invención como inhibidores reversibles de TG inhiben eficazmente la actividad de los TG, especialmente TG2 y FXIII.
[0094] Además, también se ha demostrado que los compuestos de la invención como inhibidores de TG reversibles tienen menos toxicidad en comparación con el inhibidor de TG irrevisible. en el ejemplo biológico B-2, la citotoxicidad de los inhibidores de transglutaminasa se evalúa con dos ensayos diferentes. Mientras que el inhibidor de TG irreversible Z006 es citotóxico a 125 mM, el compuesto inventivo E02 no muestra influencia sobre la proliferación celular o la actividad metabólica hasta 1 mM (concentración más alta medida). El inconveniente del inhibidor de TG irreversible es que la reacción inespecífica con objetivos no deseados puede causar efectos adversos graves y desencadenar ciertas respuestas inmunitarias. Además, se ha descrito el daño directo del tejido para compuestos o metabolitos de acción irreversible. También la haptenización de proteínas por sustancias reactivas puede provocar una respuesta inmune. Muy a menudo, el hígado se ve afectado por tales efectos adversos.
[0095] Por lo tanto, es una ventaja técnica que el compuesto de la invención no tenga citotoxicidad en una contracción alta, es decir, en un rango mmolar.
[0096] Además, también se demuestra en el ejemplo B-3 que la inhibición de la transglutaminasa tisular utilizando el compuesto de la invención reduce la actividad transglutaminasa y reduce la acumulación de ECM. Estos resultados indican que el compuesto de la invención tiene un efecto antifibrótico sobre las células renales en las células epiteliales del túbulo proximal. Por lo tanto, se respalda que el compuesto de la invención es útil para el tratamiento de fibrosis tal como fibrosis tisular, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal y fibrosis hepática.
Descripción de las figuras
[0097]
Figura 1
A) Actividad transglutaminasa de homogeneizados de células NRK52E cultivadas a concentraciones de glucosa fisiológica (6 mM) e hiperglucémica (24 mM y 36 mM) en presencia del compuesto E06. B) Deposición de proteína de matriz extracelular de células NRK52E cultivadas a concentraciones de glucosa fisiológica e hiperglucémica en presencia del compuesto E06.
Figura 2
A) Actividad transglutaminasa de homogeneizados de células NRK52E cultivadas a concentraciones de glucosa fisiológica (6 mM) e hiperglucémica (24 mM y 36 mM) en presencia del compuesto E22. B) Deposición de proteína de matriz extracelular de células NRK52E cultivadas a concentraciones de glucosa fisiológicas e hiperglucémicas en presencia del compuesto E22.
Figura 3
A) Influencia dependiente de la dosis del compuesto E25 en la reducción de la firmeza máxima del coágulo (MCF) en comparación con el control (K).
B) Influencia dependiente de la dosis del compuesto E25 sobre la lisis del coágulo a los 60 minutos (LI60) en presencia de 0,02% de t-PA.
Figura 4
A) Influencia dependiente de la dosis del compuesto E27 en la reducción de la firmeza máxima del coágulo (MCF) en comparación con el control (K).
B) Influencia dependiente de la dosis del compuesto E27 sobre la lisis del coágulo a los 60 minutos (LI60) en presencia de 0,02% de t-PA.
Figura 5
Determinación de la reducción del crecimiento de neuritas por el agente antineoplásico nocodazol, el bloqueador de TG2 irreversible ZED1537 y el bloqueador de TG2 reversible N01. Se muestran los valores de extinción determinados para el extracto de neurita teñido.
Figura 6
A) Detección de huntingtina (htt) en un ensayo ELISA. Los pocillos de placas de microvaloración se recubrieron con extractos solubles en SDS y solubilizados en ácido fórmico de células N2a transfectadas con Htt - exon1 - 97Q cultivadas en presencia de inhibidor de TG2 E22 150 y 300 µM. Se usó el anticuerpo anti-Htt 1C2 (1:250, Millipore, MAB1574) como anticuerpo de detección, seguido de un protocolo ELISA convencional.
B) Detección de enlaces isopeptídicos en un ensayo ELISA. Los pocillos de placas de microvaloración se recubrieron con extractos solubles en SDS y solubilizados en ácido fórmico de células N2a transfectadas con Htt - exon1 - 97Q cultivadas en presencia de inhibidor de TG2 E22150 y 300 µM. El anticuerpo A023 (1:200, Zedira) que reconoce el isopéptido Nε-(γ-L-glutamil)-L-lisina se usó como anticuerpo de detección, seguido de un protocolo ELISA convencional.
Figura 7
A) Actividad de transglutaminasa de homogeneizados de células BEAS-2B cultivadas en presencia de 0 - 200 µM de E22 y estimuladas con LPS determinada por el kit de picoensayo de transglutaminasa tisular selectivo para TG2 (#M003, Zedira, Darmstadt, Alemania) según a las instrucciones del fabricante.
B) Deposición de proteína de matriz extracelular de homogeneizados de células BEAS-2B cultivadas en presencia de 0 - 200 µM de E22 y estimuladas con LPS medido por el ensayo de proteína DC (BioRad, #5000111).
Figura 8
A) Actividad de transglutaminasa de homogeneizados de células LX-2 cultivadas en placas de plástico estándar de 6 pocillos en presencia de 0 - 200 µM de E22 determinada por el kit de picoensayo de transglutaminasa tisular selectivo para TG2 (#M003, Zedira, Darmstadt, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
B) Deposición de proteína de matriz extracelular de homogeneizados de células LX-2 cultivadas en placas de plástico estándar de 6 pocillos en presencia de 0 - 200 µM de E22 medido por el ensayo de proteína DC (BioRad, #5000111).
Ejemplos
[0098] Las siguientes abreviaturas utilizadas en los ejemplos tienen el siguiente significado.
DMAP: 4-(Dimetilamino)-piridina
TEA: Trietilamina
DMF: Dimetilformamida
DIPEA: N-Etildiisopropilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
EtOAc Acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
PyAOP hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
Ejemplos químicos
[0099] Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención con compuestos seleccionados sin limitar el alcance de protección del presente derecho de propiedad intelectual sobre estos ejemplos concretos.
Ejemplo 1. Preparación del compuesto E01
[0100]
Figure imgf000079_0001
[0101] La síntesis se adaptó de Venkatraman, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6074-6086. La química de la tiosemicabazona y la química del grupo de protección se realizó de acuerdo con el conocimiento básico de la literatura.
1.1 Preparación del compuesto 3a
[0102]
Figure imgf000079_0002
(S,Z)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino-5-(2-carbamotioilhidrazono)pentanoato
Fórmula química: C20H36N4O6S
Masa exacta: 460,24
Peso molecular: 460,59
[0103] Se disolvieron 3,14 g (8,10 mmol) del aldehído (S)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato 1 en 10 ml de DMF. Se añadieron 738 mg (1 eq) de tiosemicarbazida 2a y 1,42 ml (1 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó dos veces con solución de NaHCO3 (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se usó sin purificación adicional.
Rendimiento: 4,18 g, >100 %
ESI-MS: 461,2 [M+H]+
1.2 Preparación del compuesto 4-1
[0104]
Figure imgf000080_0001
Ácido (S,Z)-acetamido-5-(2-carbamotioilhidrazono)pentanoico
Fórmula química: C8H14N4O3S
Masa exacta: 246,08
Peso molecular: 246,29
[0105] Se disolvieron 4,18 g (∼8,10 mmol) de tiosemicarbazona 3a sin tratar en 20 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 10 ml de DMF. Se añadieron 1,26 ml (1 eq) de DIPEA y 683 µl (1 eq) de AC2O y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 1,01 g, 51 %
ESI-MS: 247,3 [M+H]+
1.3 Preparación del compuesto A01
[0106]
Figure imgf000080_0002
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S,Z)-2-acetamido-5-(2-carbamotioilhidrazono)pentanoato-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C25H43N7O6S
Masa exacta: 569,30
Peso molecular: 569,72
[0107] Se disolvieron 400 mg (1,62 mmol) de la tiosemicarbazona 4-1 en 5 ml de DMF. Se añadieron 847 mg (1 eq) de PyAOP, 555 mg (1 eq) del tripéptido H-VPL-OMe 5-1 y 467 µl (3,25 mmol, 2 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 309 mg, 33 %
ESI-MS: 570,5 [M+H]+
1.4 Preparación del compuesto B01
[0108]
Figure imgf000081_0001
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S,Z)-2-acetamido-5-oxopentanamido-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C24H40N4O7
Masa exacta: 496,29
Peso molecular: 496,60
[0109] Se disolvieron 413 mg (0,73 mmol) de la tiosemicarbazona A01 en 1 ml de ácido fórmico (50 %) y 4 ml de formaldehído (37 %) (6). La solución se agitó a 40 ºC durante 1 h y se purificó por CLAR.
Rendimiento: 205 mg, 57 %
ESI-MS: 497,4 [M+H]+
1.5 Preparación del compuesto C01
[0110]
Figure imgf000081_0002
(2S)-metil 2-((2S)-1-((2S)-2-((2S)-2-acetamido-5-ciano-5-hidroxipentanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C25H41N5O7
Masa exacta: 523,30
Peso molecular: 523,62
[0111] Se disolvieron 307 mg (0,62 mmol) del aldehído B01 en 10 ml de DCM bajo argón. Se añadieron 103 µl (0,74 mmol) de NEt3 y 117 µl (1,28 mmol, 2,1 eq) de acetonacianohidrina 7 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 172 mg, 53 %
ESI-MS: 524,5 [M+H]+
1.6 Preparación del compuesto D01
[0112]
Figure imgf000082_0001
(2S)-metil 2-((2S)-1-((2S)-2-((2S)-2-acetamido-6-amino-5-hidroxi-6-oxohexanamido-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C25H43N5O8
Masa exacta: 541,31
Peso molecular: 541,64
[0113] Se disolvieron 172 mg (0,33 mmol) de la cianohidrina C01 en 3 ml de MeOH. A 0 ºC, se añadieron 16,5 mg (0,39 mmol, 1,2 eq) de LiOH*H2O. Después de la adición gota a gota de 133 µl (3,29 mmol, 10 eq) de H2O2 (35 %), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se purificó por CLAR.
Rendimiento: 40 mg, 23 %
ESI-MS: 542,5 [M+H]+
1.7 Preparación del compuesto E01
[0114]
Figure imgf000082_0002
(2S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-6-amino-5,6-dioxohexanamido-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C25H41N5O8
Masa exacta: 539,30
Peso molecular: 539,62
[0115] Se disolvieron 18,0 mg (33,2 mmol) de la hidroxiamida D01 en 2 ml de EtOAc. Se añadieron 22,6 mg (53,2 µmol, 1,6 eq) de peryodinano de Dess-Martin (DMP) en tres porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 11 mg, 61 %
ESI-MS: 540,5 [M+H]+
Ejemplo 2. Preparación del compuesto E02
[0116]
Figure imgf000082_0003
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-amino-2-(benziloxicarbonilamino)-5,6-dioxohexanamido-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato
Fórmula química: C31H45N5O9
Masa exacta: 631,32
Peso molecular: 631,72
[0117] La síntesis de E02 se realizó según el ejemplo 1, utilizando cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl) en lugar de AC2O (ver compuesto 4-1).
Rendimiento: 16 mg, 57 % (último paso)
ESI-MS: 632,4 [M+H]+
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 3. Preparación del compuesto E03
[0118]
Figure imgf000084_0001
Compuesto E03
Figure imgf000085_0001
(S)-2-acetamido-N1 -((S)-5-amino-1-((2S,3R)-1-((S)-1-amino-3-metil-1-Oxobutan-2-ilamino-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1,5-dioxopentan-2-il)-5-oxohexanediamida
Fórmula química: C24H41N7O8
Masa exacta: 555,30
Peso molecular: 555,62
[0119] La síntesis del Compuesto E03 se realizó según el ejemplo 1, utilizando 4-fenilsemicarbazida 2b en lugar de tiosemicarbacida (ver compuesto 3a) y el tripéptido H-QIV-NH2 (compuesto 5-3) en lugar de H-VPL-OMe (compuesto 5-1) (ver compuesto A01)
Rendimiento: 14 mg, 49 % (último paso)
ESI-MS: 556,4 [M+H]+
Ejemplo 4. Preparación del compuesto E04
[0120]
Compuesto E04
Figure imgf000085_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-Imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanediamida
Fórmula química: C24H33N7O6
Masa exacta: 515,25
Peso molecular: 515,56
[0121] La síntesis del Compuesto E04 se realizó según el ejemplo 1, usando ácido 1-Metil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar de AC2O (ver Compuesto 4-1) y 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida (5-4) en lugar de H-VPL-OMe (5-1) (ver Compuesto A01)
Rendimiento: 10 mg, 43 % (último paso)
ESI-MS: 516,4 [M+H]+
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 5. Preparación del compuesto E05
[0122]
Figure imgf000086_0002
(S)-2-(2-bromo)-4-metiltiazol-5-carboxamido)-N1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanediamida
Fórmula química: C23H29BrN6O6S
Masa exacta: 596,11
Peso molecular: 597,48
[0123] La síntesis del Compuesto E05 se realizó de acuerdo con el ejemplo 1, usando dicarbonato de di-terc-butilo (BoC2O) en lugar de AC2O (ver Compuesto 4-1) y 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-yl)-N-isopentilacetamida (compuesto 5-5) en lugar de H-VPL-OMe (ver compuesto 5-1). Además, se introdujo ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (compuesto 9-5) en el último paso según los métodos estándar de acoplamiento de péptidos.
Rendimiento: 15 mg, 72 % (último paso)
ESI-MS: 597,3 [M+H]+
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 6. Preparación del compuesto E06
[0124]
Figure imgf000087_0002
(S)-5-acetamido-6-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)-2,6-dioxohexanamida Fórmula química: C18H23CIN4O4
Masa exacta: 394,14
Peso molecular: 394,85
[0125] La síntesis del compuesto E06 se realizó según el ejemplo 1, usando 1-(2-clorofenil)piperazina (compuesto 5-6) en lugar de H-VPL-OMe (compuesto 5-1). Además, la secuencia se ajustó introduciendo primero el resto α-cetoamida, seguido de la modificación del extremo N-terminal y el acoplamiento del esqueleto.
Rendimiento: 19 mg, 64 % (último paso)
ESI-MS: 395,3 [M+H]+
Figure imgf000088_0001
Ejemplo 7. Preparación del compuesto E07
[0126]
Figure imgf000088_0002
(S)-acetil-N-((S)-6-amino-1-(4-(3metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)-1,5,6-trioxohexan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Fórmula química: C23H32N6O5
Masa exacta: 472,24
Peso molecular: 472,54
[0127] La síntesis del compuesto E07 se realizó según el ejemplo 6, usando Ac-Pro-OSu en lugar de AC2O y 1-(3-metilpiridin-2-il)piperazina (compuesto 5-7) en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina (compuesto 5-6).
Rendimiento: 11 mg, 52% (último paso)
ESI-MS: 473,4 [M+H]+
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 8. Preparación del compuesto E08
[0128]
Figure imgf000089_0002
ácido (S)-1-((S)-2-((S)-1-((4S,7S,10S,13S,16S)-7-(4-amino-3,4-dioxobutil)-10,13-dibutil-4-(carboximetil)-18-metil-2,5,8,11,14-pentaoxo-3,6,9,12,15-Pentaazanonadecanecabonil)pirrolidina-2-carboxamido)-3-(1H-indol-3-Il)propanoil)pirrolidina-2-carboxílico
Fórmula química: C51H74N10O14
Masa exacta: 1050,54
Peso molecular: 1051,19
[0129] La síntesis del compuesto E08 se realizó según el ejemplo 6, utilizando Ac-Asp-OSu (14-1) en lugar de AC2O (a través del intermedio Boc) y H-Nle-Nle-LPWP-OH (compuesto 5-8) en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina (compuesto 5-6).
Rendimiento: 8 mg, 29 % (último paso) ESI-MS: 1051,7 [M+H]+
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 9. Preparación del compuesto E09
[0130]
Figure imgf000090_0002
(S)-N1 -((S)-1-((R)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-il)3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-2-(6-hidroxi-5-nitronicotinamido)-5-oxohexanediamida
Fórmula química: C40H59N9O11
Masa exacta: 841,43
Peso molecular: 841,95
[0131] La síntesis del compuesto E09 se realizó según el Ejemplo 6, utilizando ácido 6-hidroxi-5-nitropiridina-3-carboxílico (compuesto 13-4) en lugar de AC2O y (R)-N-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetil)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)piperidina-2-carboxamida (compuesto 5-9) en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina (compuesto 5-6).
Rendimiento: 13 mg, 40 % (último paso)
ESI-MS: 842,6 [M+H]+
Ejemplo 10. Preparación del compuesto E10
[0132]
Figure imgf000091_0001
Ácido 3-((2S)-6-amino-1-((2S)-3-ciclopropil-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-oxopentan-2-ilcarbamoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-1,5,6-triohexan-2-Ilcarbamoil)-5-nitrobenzoico
Fórmula química: C50H66N8O13
Masa exacta: 986,47
Peso molecular: 987,10
[0133] La síntesis del compuesto E10 se realizó según el Ejemplo 6, usando ácido 5-nitroisoftálico (compuestos 14-2) en lugar de AC2O (a través del intermedio Boc) y (1R,2S)-3-((S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoil)-N-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-oxopentan-2-il)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (compuesto 5-10) en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina (compuesto 5-6).
Rendimiento: 6 mg, 27 % (último paso)
ESI-MS: 987,7 [M+H]+
Ejemplo 11. Preparación del compuesto E04 por vía de la cinanohidrina
[0134]
Ruta de cianohidrina
Figure imgf000092_0001
11.1 Preparación del compuesto 10
[0135]
Figure imgf000092_0002
(2S)-terc-butil 2-(terc-butoxicarbonil)amino)-5-ciano-5-hidroxipentanoato
Fórmula química: C20H34N2O7
Masa exacta: 414,24
Peso molecular: 414,49
[0136] Se disolvieron 15,0 g (38,7 mmol) del aldehído (S)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato 1 en 150 ml de DCM. Se añadieron 6,42 ml (46,3 mmol) de trimetilamina y 7,37 ml (79,9 mmol) de cianohidrina de acetona y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó dos veces con cada solución de ácido cítrico (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash.
Rendimiento: 16,2 g, >100 %
ESI-MS: 437,6 [M+Na]+
11.2 Preparación del compuesto 11
[0137]
Figure imgf000093_0001
(2S)-terc-butil 6-amino-2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-hidroxi-6-oxohexanoato
Fórmula química: C20H36N2O8
Masa exacta: 432,25
Peso molecular: 432,51
[0138] Se disolvieron 16,2 g (~38,6 mmol) de cianohidrina 10 en 95 ml de MeOH a 4 ºC y se añadieron 1,91 g (45,5 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. Se añadieron gota a gota 18,6 ml de peróxido de hidrógeno (35 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de inactivar con solución de tiosulfato de sodio (5 %). La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash.
Rendimiento: 8,61 g, 52 %
ESI-MS: 455,2 [M+Na]+
11.3 Preparación del compuesto 15
[0139]
Figure imgf000093_0002
(2S)-terc-butil 5-acetoxi-6-amino-2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-oxohexanoato
Fórmula química: C22H38N2O9
Masa exacta: 474,26
Peso molecular: 474,55
[0140] Se disolvieron 8,61 g (19,9 mmol) de hidroxiamida 10 en 55 ml de DCM. Se añadieron 3,45 ml (24,9 mmol), 1,91 g (45,5 mmol) de trimetilamina, 2,12 ml de anhídrido acético y 62 mg (0,50 mmol) de DMAP y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó. El producto precipita de la solución de MTBE mediante la adición de hexano.
Rendimiento: 8,08 g, 86 %
ESI-MS: 475,5 [M+H]+
11.4 Preparación del compuesto 16
[0141]
Figure imgf000094_0001
Ácido (2S)-5-acetoxi-6-amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-oxohexanoico
Fórmula química: C13H22N2O7
Masa exacta: 318,14
Peso molecular: 318,32
[0142] Se disolvieron 8,08 g (17,0 mmol) de 15 en 140 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 40 ml de DMF. Se añadieron 5,80 ml (2 eq) de DIPEA y 4,55 g (20,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 80 ml de EtOAc. Después de la extracción con solución de NaHCO3 (1,05 eq en agua), el producto precipita de la fase acuosa mediante la adición de 1.5 eq de ácido cítrico.
Rendimiento: 1,64 g, 30 %
ESI-MS: 319,4 [M+H]+
11.5 Preparación del compuesto 17
[0143]
Figure imgf000094_0002
(5S)-1-amino-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,6-dioxohexan-2-il acetato
Fórmula química: C26H41N5O8
Masa exacta: 551,30
Peso molecular: 551,62
[0144] 1,64 g (5,15 mmol) de 16, 2,68 g (1 eq) PyAOP y 1,29 g (1 eq) de 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida se disolvieron en 15 ml de DMF y 1,75 ml de DIPEA y se agitaron a 45 ºC durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3 (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto precipita de la solución de iPrOH mediante la adición de MTBE.
Rendimiento: 2,71 g, 95 %
ESI-MS: 552,4 [M+H]+
11.6 Preparación del compuesto 18
[0145]
Figure imgf000094_0003
(5S)-1-amino-6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-1,6-dioxohexan-2-il acetato
Fórmula química: C26H37N7O7
Masa exacta: 559,28
Peso molecular: 559,61
[0146] Se disolvieron 300 mg (0,54 mmol) de 17 en 140 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 4 ml de DMF. Se añadieron 68,6 mg (1 eq) de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico, 207 mg (1 eq) de HATU y 370 µl (4 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 241 mg, 79 %
ESI-MS: 560,5 [M+H]+
11.7 Preparación del compuesto E04
[0147]
Figure imgf000095_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H33N7O6
Masa exacta: 515,25
Peso molecular: 515,56
[0148] Se disolvieron 240 mg (0,43 mmol) de 18 en 5 ml de MeOH. Se añadieron 89,8 mg (1,5 eq) de carbonato de potasio y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó para producir 88 mg de la hidroxiamida que se usó sin más purificación.
[0149] Se disolvieron 88 mg (0,17 mmol) de la hidroxiamida en 2 ml de DMF. Se añadieron 115 mg (0,27 mmol, 1,6 eq) de peryodinano de Dess-Martin (DMP) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 59 mg, 67 %
ESI-MS: 516,5 [M+H]+
Ejemplo 12. Preparación del compuesto E11
[0150]
Figure imgf000095_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanodiamida
Fórmula química: C24H31N7O6
Masa exacta: 513,23
Peso molecular: 513,55
[0151] La síntesis del compuesto E11 se realizó según el método sintético descrito en los Ejemplos 11.6-11.7, utilizando pirazina ácido-2-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 8 mg, 6 % (último paso)
ESI-MS: 514,4 [M+H]+
Ejemplo 13. Preparación del compuesto E12
[0152]
Figure imgf000096_0001
(S)-2-benzamido-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H33N5O6
Masa exacta: 511,24
Peso molecular: 511,57
[0153] La síntesis del compuesto E12 se realizó según el método sintético descrito en los Ejemplos 11.6-11.7, utilizando ácido benzoico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico. Rendimiento: 52 mg, 37 % (último paso); ESI-MS: 512,4 [M+H]+
Ejemplo 14. Preparación del compuesto E13
[0154]
Figure imgf000096_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(2-metil-5-nitrobenzamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C27H34N6O8
Masa exacta: 570,24
Peso molecular: 570,59
[0155] La síntesis del compuesto E13 se realizó según el método sintético descrito en los Ejemplos 11.6-11.7, usando ácido 2-metil-5-nitrobenzoico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 47 mg, 33 % (último paso); ESI-MS: 571,4 [M+H]+
Ejemplo 15. Preparación del compuesto E14
[0156]
Figure imgf000096_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(4-metiltiazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H32N6O6S
Masa exacta: 532,21
Peso molecular: 532,61
[0157] La síntesis del compuesto E14 se realizó según el método sintético descrito en los ejemplos 11.6-11.7, utilizando ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 18 mg, 25 % (último paso); ESI-MS: 533,4 [M+H]+
Ejemplo 16. Preparación del compuesto E15
[0158]
Figure imgf000097_0001
(S)-2-(5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonamido-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C31H40N6O7S
Masa exacta: 640,27
Peso molecular: 640,75
[0159] La síntesis del compuesto E15 se realizó según el método sintético descrito en los Ejemplos 11.6-11.7, utilizando cloruro de dansilo en lugar de 1-metilo. -Ácido 1H-imidazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 38 mg, 55 % (último paso); ESI-MS: 641.4 [M+H]+
Ejemplo 17. Preparación del compuesto E02
[0160]
Figure imgf000097_0002
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-amino-2-(benziloxicarbonilamino)-5,6-dioxohexanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido-4-metilpentanoato
Fórmula química: C31H45N5O9
Masa exacta: 631,32
Peso molecular: 631,72
[0161] Alternativamente, la síntesis del compuesto E02 se realizó según el método sintético descrito en los Ejemplos 11.5-11.7, acoplando 16 con el tripéptido H-VPL-OMe y utilizando cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl) en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 51 mg, 33% (último paso); ESI-MS: 632,5 [M+H]+
Ejemplo 18. Preparación del compuesto E04 por la ruta de la amina de Weinreb Ruta de la amina de Weinreb Ruta de amina de Weinreb
[0162]
Figure imgf000098_0001
19.1 Preparación del compuesto 19
[0163]
Figure imgf000098_0002
(S)-terc-butil 4-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino-5-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-oxopentanoato
Fórmula química: C37H46N4O7
Masa exacta: 658,34
Peso molecular: 658,78
20,0 g (47,0 mmol) de Fmoc-Glu(OtBu)-OH se disolvieron en 100 ml de DMF.11,8 g (1 eq) de 2-(3-amino-2-oxopiridin 1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida, 17,9 g (1 eq) de HATU y 16,4 ml (2 eq) de DIPEA se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3 (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto precipita en EtOAc y se usó sin más purificación.
Rendimiento: 38,3 g, >100 %; ESI-MS: 659,4 [M+H]+
19.2 Preparación del compuesto 20
[0164]
Figure imgf000099_0001
(S)-terc-butil 5-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxopentanoato
Fórmula química: C27H40N6O6
Masa exacta: 544,30
Peso molecular: 544,64
[0165] Se disolvieron 38,3 g (∼47,0 mmol) de 19 bruto en 500 ml de DMF/piperidina (5:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó y el producto precipita en éter dietílico (14,3 g, 70 %). Se disolvieron 5,0 g (11,5 mmol) de la amina libre en 100 ml de DMF. Se añadieron 1,44 g (1 eq) de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico, 4,35 g (1 eq) de HATU y 4,0 ml (2 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3 (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto precipita en éter dietílico y se utilizó sin más purificación.
Rendimiento: 5,66 g, 91 %; ESI-MS: 545,5 [M+H]+
19.3 Preparación del compuesto 21
[0166]
Figure imgf000099_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N5 -metoxi
N5 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)pentanodiamida
Fórmula química: C25H37N7O6
Masa exacta: 531,28
Peso molecular: 531,60
[0167] Se disolvieron 3,0 g (5,51 mmol) de 20 en 60 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 60 ml de DMF. Se añadieron 2,09 g (1 eq) de HATU, 537 mg (1 eq) de N,O-dimetilhidroxilamina y 1,92 ml (2 eq) de DIPEA y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con solución de ácido cítrico (10 %), solución de NaHCO3 (10 %) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La amida de Weinreb se usó sin más purificación.
Rendimiento: 2,45 g, 84 %
ESI-MS: 532,5 [M+H]+
19.4 Preparación del compuesto B04
[0168]
Figure imgf000100_0001
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5-dioxopentan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C23H32N6O5
Masa exacta: 472,24
Peso molecular: 472,54
[0169] Se disolvieron 500 mg (0,94 mmol) de Weinreb amida 9 en 10 ml de THF. A -20 ºC, se añadieron 2,35 ml (3 eq) de DIBAL-H (1,2 M en tolueno) y la reacción se agitó durante 30 min antes de detenerla con MeOH. La emulsión se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 146 mg, 33 %
ESI-MS: 473,5 [M+H]+
19.5 Preparación del compuesto 22
[0170]
Figure imgf000100_0002
N-((2S)-5-ciano-1-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-hidroxi-1-oxopentan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C24H33N7O5
Masa exacta: 499,25
Peso molecular: 499,56
[0171] La síntesis del compuesto 22 se realizó según 10, utilizando el aldehído B04 como entrada.
Rendimiento: 88 mg, 61 %
ESI-MS: 500,4 [M+H]+
Ejemplo 19.6 Preparación del compuesto 23
[0172]
Figure imgf000100_0003
(2S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)hexanodiamida
Fórmula química: C24H35N7O6
Masa exacta: 517,26
Peso molecular: 517,58
[0173] La síntesis del compuesto 23 se realizó según 11, utilizando la cianohidrina 22 como entrada.
Rendimiento: 33 mg, 36 %
ESI-MS: 518,5 [M+H]+
Ejemplo 19.7 Preparación del compuesto E04
[0174]
Figure imgf000101_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H33N7O6
Masa exacta: 515,25
Peso molecular: 515,56
[0175] La síntesis del compuesto E04 se realizó según el método de oxidación descrito en el Ejemplo 1.7 y el Ejemplo 4, utilizando la hidroxiamida 23 como entrada.
Rendimiento: 24 mg, 73 %
ESI-MS: 516,4 [M+H]+
Ejemplo 19. Preparación del compuesto E16 por vía Passerini
[0176]
Ruta de Passerini
Figure imgf000101_0002
19.1 Preparación del compuesto 24
[0177]
Figure imgf000102_0001
Ácido (2S)-5-acetoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(metilamino)-6-oxohexanoico
Fórmula química: C14H24N2O7
Masa exacta: 332,16
Peso molecular: 332,35
[0178] 15,0 g (38,7 mmol) de el aldehído (S)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato 1 se disolvió en 60 ml de DCM. A 0 ºC, se añadieron 2,42 ml (1,05 eq) de isocianuro de metilo y 2,33 ml (1,05 eq) de ácido acético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 75 ml de TFA y la reacción se agitó durante otras 3 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 40 ml de DMF. Se añadieron 13,2 ml (2 eq) de DIPEA y 10,4 g (46,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 10 ml de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM. Después de la extracción con solución de NaHCO3 (1,05 eq en agua), se añadieron 1.5 eq de ácido cítrico a la fase acuosa, seguido de una nueva extracción con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash.
Rendimiento: 12,5 g, 95 %
ESI-MS: 333,5 [M+H]+
19.2 Preparación del compuesto 25
[0179]
Figure imgf000102_0002
(5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino-6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1-(metilamino)-1,6-dioxohexan-2-il acetato
Fórmula química: C27H43N5O8
Masa exacta: 565,31
Peso molecular: 565,66
[0180] La síntesis del compuesto 25 se realizó según 17, usando 24 como entrada.
Rendimiento: 6,65 g, 32 %
ESI-MS: 566,54 [M+H]+
19.3 Preparación del compuesto 26
[0181]
Figure imgf000102_0003
(5S)-6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-1-(metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-1-(metilamino)-1,6-dioxohexano-2-il acetato
Fórmula química: C27H39N7O7
Masa exacta: 573,29
Peso molecular: 573,64
[0182] La síntesis del compuesto 26 se realizó según 18, usando 25 como entrada.
Rendimiento: 4,67 g, 69 %
ESI-MS: 574,5 [M+H]+
19.4 Preparación del compuesto E16
[0183]
Figure imgf000103_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil
2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H35N7O6
Masa exacta: 529,26
Peso molecular: 529,59
[0184] La síntesis del compuesto E16 se realizó según el método de oxidación descrito en el Ejemplo 1.7 y el Ejemplo 4, usando 26 como entrada.
Rendimiento: 1,00 g, 31 %; ESI-MS: 530,5 [M+H]+
Ejemplo 20. Preparación del compuesto E17
[0185]
Figure imgf000103_0002
(S)-N1 -etil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H37N7O6
Masa exacta: 543,28
Peso molecular: 543,62
[0186] La síntesis del compuesto E17 se realizó de acuerdo con el método sintético descrito en el Ejemplo 19, usando isocianuro de etilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 148 mg, 44 % (último paso)
ESI-MS: 544,5 [M+H]+
Ejemplo 21. Preparación del compuesto E18
[0187]
Figure imgf000104_0001
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6 -pentilhexanodiamida
Fórmula química: C29H43N7O6
Masa exacta: 585,33
Peso molecular: 585,70
[0188] La síntesis del compuesto E18 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 19, usando isocianuro de pentilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 32 mg, 35 % (último paso)
ESI-MS: 586,5 [M+H]+
Ejemplo 22. Preparación del compuesto E19
[0189]
Figure imgf000104_0002
(S)-N1-ciclopropil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida
Fórmula química: C27H37N7O6
Masa exacta: 555,28
Peso molecular: 555,63
[0190] La síntesis del compuesto E19 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 19, usando isocianuro de ciclopropilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 42 mg, 54 % (último paso)
ESI-MS: 556,4 [M+H]+
Ejemplo 23. Preparación del compuesto E20
[0191]
Figure imgf000104_0003
(S)-N1-benzil-N6 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida
Fórmula química: C31H39N7O6
Masa exacta: 605,30
Peso molecular: 605,68
[0192] La síntesis del compuesto E20 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 19, utilizando isocianuro de bencilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 74 mg, 62 % (último paso)
ESI-MS: 606,5 [M+H]+
Ejemplo 24. Preparación del compuesto E21
[0193]
Figure imgf000105_0001
(S)-N1-terc-butil-N6 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida
Fórmula química: C28H41N7O6
Masa exacta: 571,31
Peso molecular: 571,67
[0194] La síntesis del compuesto E21 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 19, utilizando isocianuro de terc-butilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 40 mg, 51 % (último paso); ESI-MS: 572,5 [M+H]+
Ejemplo 25. Preparación del compuesto E22
[0195]
Figure imgf000105_0002
(S)-2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-N6 -pentilhexanodiamida
Fórmula química: C31H48N6O7
Masa exacta: 616,36
Peso molecular: 616,75
[0196] La síntesis del compuesto E22 se realizó según el método de síntesis descrito en el Ejemplo 21 (E18), acoplando con acetilprolina en el paso 3.
Rendimiento: 23 mg, 39 % (último paso); ESI-MS: 617,5 [M+H]+
Ejemplo 26. Preparación del compuesto E23
[0197]
Figure imgf000105_0003
(S)-2-benzamido-N6 -ciclopropil-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C29H37N5O6
Masa exacta: 551,27
Peso molecular: 551,63
[0198] La síntesis del compuesto E23 se realizó según el método de síntesis descrito en el Ejemplo 22 (E19), acoplando con ácido benzoico en el Ejemplo 19.3.
Rendimiento: 4 mg, 24 % (último paso); ESI-MS: 552,4 [M+H]+
Ejemplo 27. Preparación del compuesto E24
0199]
Figure imgf000106_0001
[0200] La síntesis del compuesto E25 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 26 (E23), acoplando con H-VPL-OMe en Ejemplo 19.2.
Rendimiento: 14 mg, 30 % (último paso); ESI-MS: 642.5 [M+H]+
Ejemplo 28. Preparación del compuesto E25
[0201]
Figure imgf000106_0002
28.1 Preparación del compuesto 32
[0202]
Figure imgf000107_0001
(5S)-6-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(metilamino-1,6-dioxohexan-2-il acetato
Fórmula química: C41H67N7O11
Masa exacta: 833,49
Peso molecular: 834,01
[0203] La síntesis del compuesto 32 se realizó según 25 acoplando el tetrapéptido (S)-N-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetil)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxamida con HATU.
Rendimiento: 399 mg, 65 %
ESI-MS: 834,7 [M+H]+
28.2 Preparación del compuesto 33
[0204]
Figure imgf000107_0002
Ácido 4-((2S)-5-acetoxi-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(metilamino-1,6-dioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C43H62N8O12
Masa exacta: 882,45
Peso molecular: 883,00
[0205] La síntesis del compuesto 33 se realizó según 26, usando anhídrido 3,4-piridindicarboxílico como entrada.
Rendimiento: 196 mg, 46 %
ESI-MS: 883,7 [M+H]+
28.3 Preparación del compuesto E25
[0206]
Figure imgf000107_0003
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(metilamino-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C41H58N8O11
Masa exacta: 838,42
Peso molecular: 838,95
[0207] La síntesis del compuesto E25 se realizó según el método de oxidación descrito en el Ejemplo 19.4, usando 33 como entrada.
Rendimiento: 170 mg, 24 %
Ejemplo 29. Preparación del compuesto E26
[0208]
Figure imgf000108_0001
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(metilamino-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C42H60N8O11
Masa exacta: 852,44
Peso molecular: 852,97
[0209] La síntesis del compuesto E26 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 28, acoplando el análogo etílico con el respectivo tetrapéptido en el paso 1.
Rendimiento: 28 mg, 22 % (último paso)
ESI-MS: 853,7 [M+H]+
Ejemplo 30. Preparación del compuesto E27
[0210]
Figure imgf000108_0002
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-(pentilamino)hexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C45H66N8O11
Masa exacta: 894,49
Peso molecular: 895,05
[0211] La síntesis del compuesto E27 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 28, acoplamiento del análogo de pentilo con el tetrapéptido respectivo en el paso 1.
Rendimiento: 129 mg, 14 % (último paso)
ESI-MS: 995,8 [M+H]+ 125
Ejemplo 31. Preparación del compuesto E28
[0212]
Figure imgf000109_0001
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-ilamino)-6-(ciclopropilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C43H60N8O11
Masa exacta: 864,44
Peso molecular: 864,98
[0213] La síntesis del compuesto E28 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 28, acoplando el análogo de ciclopropilo con el respectivo tetrapéptido en el paso 1.
Rendimiento: 33 mg, 27 % (último paso)
ESI-MS: 865,7 [M+H]+
Ejemplo 32 Preparación del compuesto E29
[0214]
Figure imgf000109_0002
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-ilamino)-6-(benzilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C47H62N8O11
Masa exacta: 914,45
Peso molecular: 915,04
[0215] La síntesis del compuesto E29 se realizó según el método sintético descrito en el ejemplo 28, acoplando el análogo de bencilo con el respectivo tetrapéptido en el paso 1.
Rendimiento: 14 mg, 33 % (último paso)
ESI-MS: 915,7 [M+H]+
Ejemplo 33. Preparación del compuesto E30
[0216]
Figure imgf000110_0001
Ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-ilamino)-6-(terc-butilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C44H64N8O11
Masa exacta: 880,47
Peso molecular: 881,03
[0217] La síntesis del compuesto E30 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 28, acoplando el análogo de terc-butilo con el respectivo tetrapéptido en el paso 1.
Rendimiento: 50 mg, 55 % (último paso)
ESI-MS: 881,7 [M+H]+
Ejemplo 34. Preparación del compuesto E31
[0218]
Figure imgf000110_0002
Ácido 4-((S)-6-amino-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico
Fórmula química: C40H56N8O11
Masa exacta: 824,41
Peso molecular: 824,92
[0219] La síntesis del compuesto E31 se realizó según métodos sintéticos método descrito en el Ejemplo 28, acoplando 16 con el respectivo tetrapéptido en el paso 1.
Rendimiento: 20 mg, 32 % (último paso)
ESI-MS: 825.6 [M+H]+ 127
Ejemplo 35. Preparación del compuesto E32
0220]
Figure imgf000110_0003
(S)-N1 -((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-il)-N6 -ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C41H60N8O9S
Masa exacta: 840,42
Peso molecular: 841,03
[0221] La síntesis del compuesto E32 se realizó según el método de síntesis descrito en el Ejemplo 31, acoplando con ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en el Paso 2.
Rendimiento: 4 mg, 3 % (último paso)
ESI-MS: 841,7 [M+H]+
Ejemplo 36. Preparación del compuesto E33
[0222]
Figure imgf000111_0001
(S)-N1 -((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirroldin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-N6 -ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C53H75N11O10S
Masa exacta: 1057,54
Peso molecular: 1058,30
[0223] La síntesis del compuesto E33 se realizó según el método sintético descrito en el Ejemplo 35, acoplando con el hexapéptido H-Leu-Ile-Leu-Pro-Trp-Pro-NH2 en el paso 1.
Rendimiento: 41 mg, 44 % (último paso)
ESI-MS: 1058,8 [M+H]+
Ejemplo 37. Preparación del compuesto E34
[0224]
Figure imgf000111_0002
(S)-2-(2-acetamidoacetamido)-N1 -((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino-1-oxohexan-2-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C45H68N10O10
Masa exacta: 908,51
Peso molecular: 909,08
[0225] La síntesis del compuesto E34 se realizó según E25, acoplando con el hexapéptido H-Nle-IleLeu-Pro-Trp-Pro-NH2 en el paso 1 y Ac-Gly-OH en el Paso 2.
Rendimiento: 63 mg, 41 % (último paso)
ESI-MS: 909,8 [M+H]+
Ejemplo 38. Preparación del compuesto E35
[0226]
Figure imgf000112_0001
(S)-2-(2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)acetamido-N1 -((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino-1-oxohexan-2-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida Fórmula química: C50H75N11O11
Masa exacta: 1005,56
Peso molecular: 1005,20
[0227] La síntesis del compuesto E35 se realizó de acuerdo con E34, acoplando con Ac-Pro-Gly-OH en el Paso 2.
Rendimiento: 54 mg, 50 % (último paso)
ESI- MS: 1006,9 [M+H]+
Ejemplo 39. Preparación del compuesto E36
[0228]
Figure imgf000112_0002
(S)-2-(2-((S)-1-acetamidoacetil)pirroldina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino-1-oxohexan-2-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C52H78N12O12
Masa exacta: 1062,59
Peso molecular: 1063,25
[0229] La síntesis del compuesto E36 se realizó según E34, acoplando con Ac-Gly-Pro-Gly-OH en el Paso 2.
Rendimiento: 63 mg, 57 % (último paso)
ESI-MS: 1063.9 [M+H]+
Ejemplo 40. Preparación del compuesto E37
[0230]
Figure imgf000113_0001
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-acetamido-4-metilpentanamido)acetil)pirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino-1-oxohexan-2-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C58H89N13O13
Masa exacta: 1175,67
Peso molecular: 1176,41
[0231] La síntesis del compuesto E37 se realizó según E34, acoplando con Ac-Leu -Gly-Pro-Gly-OH en el Paso 2.
Rendimiento: 56 mg, 49 % (último paso)
ESI-MS: 1177.1 [M+H]+
Ejemplo 41. Preparación del compuesto E38
[0232]
Figure imgf000113_0002
(S)-metil 2-(6-(1-(2-(2-etilbutilamino-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanamido)acetato
Fórmula química: C27H37N7O8
Masa exacta: 587,27
Peso molecular: 587,62
[0233] La síntesis de el compuesto E38 se realizó de acuerdo con E16, usando isocianacetato de metilo en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 41 mg, 56 % (último paso)
ESI-MS: 588,4 [M+H]+
Ejemplo 42. Preparación del compuesto E39
[0234]
Figure imgf000113_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-(metoximetil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H37N7O7
Masa exacta: 559,28
Peso molecular: 559,61
[0235] La síntesis del compuesto E39 se realizó de acuerdo con E16, utilizando isociano(metoxi)metano en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 41 mg, 36 % (último paso)
ESI-MS: 560,5 [M+H]+ 131
Ejemplo 43. Preparación del compuesto E40
[0236]
Figure imgf000114_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6 -(tiazol-5-il)hexanodiamida
Fórmula química: C27H34N8O6S
Masa exacta: 598,23
Peso molecular: 598,67
[0237] La síntesis del compuesto E40 se realizó de acuerdo con E16, usando 5-isociano-1,3-tiazol en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 15 mg, 19 % (último paso)
ESI-MS: 599,4 [M+H]+
Ejemplo 44. Preparación del compuesto E41
[0238]
Figure imgf000114_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6 -(tosilmetil)hexanodiamida
Fórmula química: C32H41N7O8S
Masa exacta: 683,27
Peso molecular: 683,78
[0239] La síntesis del compuesto E41 se realizó de acuerdo con E16, utilizando p-toluenosulfonilmetilo. isocianuro en la reacción de Passerini (paso 1).
Rendimiento: 26 mg, 41 % (último paso); ESI-MS: 684,5 [M+H]+
Ejemplo 45. Preparación del compuesto E42
[0240]
Figure imgf000115_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metilo-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H37N7O6
Masa exacta: 543,28
Peso molecular: 543,62
[0241] La síntesis del compuesto E42 se realizó según E16, acoplando con 2-(3-amino-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 54 mg, 37 % (último paso); ESI-MS: 544,5 [M+H]+
Ejemplo 46. Preparación del compuesto E43
[0242]
Figure imgf000115_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metilo-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H37N7O6
Masa exacta: 543,28
Peso molecular: 543,62
[0243] La síntesis del compuesto E43 se realizó según E16, acoplando con 2-(3-amino-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 180 mg, 79 % (último paso)
ESI-MS: 544,5 [M+H]+
Ejemplo 47. Preparación del compuesto E44
[0244]
Figure imgf000115_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H37N7O6
Masa exacta: 543,28
Peso molecular: 543,62
[0245] La síntesis del compuesto E44 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutilo)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 9 mg, 12 % (último paso)
ESI-MS: 544,5 [M+H]+
Ejemplo 48. Preparación del compuesto E45
[0246]
Figure imgf000116_0001
(S)-N1 -(5-cloro-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H34CIN7O6
Masa exacta: 563,23
Peso molecular: 564,03
[0247] La síntesis del compuesto E45 se realizó de acuerdo con E16, acoplamiento con 2-(3-amino-5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 46 mg, 56 % (último paso)
ESI-MS: 564,4 [M+H]+
Ejemplo 49. Preparación del compuesto E46
[0248]
Figure imgf000116_0002
(S)-N1 -(5-bromo-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H34BrN7O6
Masa exacta: 607,18
Peso molecular: 608,48
[0249] La síntesis del compuesto E46 se realizó según E16, acoplando con 2-(3-amino-5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 79 mg, 45 % (último paso)
ESI-MS: 608,4 [M+H]+
.
[0250]
Figure imgf000117_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C26H34F3N7O6
Masa exacta: 597,25
Peso molecular: 597,59
[0251] La síntesis del compuesto E47 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 17 mg, 41 % (último paso)
ESI-MS: 598,5 [M+H]+
Ejemplo 51. Preparación del compuesto E48
[0252]
Figure imgf000117_0002
(S)-1-metil-N-(6-metilamino)-1,5,6-trioxo-1-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)hexan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C22H28N6O6S
Masa exacta: 504,18
Peso molecular: 504,56
[0253] La síntesis del compuesto E48 se realizó según E16, acoplamiento con 1-bencenosulfonil-piperazina en el paso 3. Rendimiento: 83 mg, 68 % (último paso); ESI-MS: 505.4 [M+H]+
Ejemplo 52. Preparación del compuesto E49
[0254]
Figure imgf000117_0003
(S)-N1 -(1-benzilpiperidina)-4-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H32N6O4
Masa exacta: 468,25
Peso molecular: 468,55
[0255] La síntesis del compuesto E49 se realizó según E16, acoplando con 4-amino-1-bencilpiperidina en el paso 3. Rendimiento: 24 mg, 18 % (último paso)
ESI-MS: 469,5 [M+H]+
Ejemplo 53. Preparación del compuesto E50
[0256]
Figure imgf000118_0001
(S)-N1 -(1-
(S)-N1 -(1-(2-(2-dietilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C23H31N7O6
Masa exacta: 501,23
Peso molecular: 501,54
[0257] La síntesis del compuesto E50 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N,N-dietilacetamida en el paso 3.
Rendimiento: 29 mg, 42 % (último paso)
ESI-MS: 502,4 [M+H]+
Ejemplo 54. Preparación del compuesto E51
[0258]
Figure imgf000118_0002
(S)-N1 -(metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-N6 -(1-(2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxohexanodiamida
Fórmula química: C20H25N7O8S
Masa exacta: 523,15
Peso molecular: 523,52
[0259] La síntesis del compuesto E51 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(metilsulfonil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 39 mg, 49 % (último paso)
ESI-MS: 524,4 [M+H]+
Ejemplo 55. Preparación del compuesto E52
[0260]
Figure imgf000119_0001
(S)-etil (2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanodiamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato
Fórmula química: C21H26N6O7
Masa exacta: 474,19
Peso molecular: 474,47
[0261] La síntesis del compuesto E52 se realizó de acuerdo con E16, acoplamiento con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo en el paso 3.
Rendimiento: 12 mg, 19 % (último paso)
ESI-MS: 475,4 [M+H]+
Ejemplo 56. Preparación del compuesto E53
[0262]
Figure imgf000119_0002
(S)-2-metoxietil 2-(3-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato
Fórmula química: C22H28N6O8
Masa exacta: 504,20
Peso molecular: 504,49
[0263] La síntesis del compuesto E53 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-metoxietil 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato en el paso 3.
Rendimiento: 8 mg, 12 % (último paso)
ESI-MS: 491.4 [M+H]+
Ejemplo 57. Preparación del compuesto E54
[0264]
Figure imgf000119_0003
(S)-N1 -(1-(2-(metoximetilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C21H27N7O7
Masa exacta: 489,20
Peso molecular: 489,48
[0265] La síntesis del compuesto E54 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(metoximetil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 19 mg, 29 % (último paso)
ESI-MS: 490,4 [M+H]+
Ejemplo 58. Preparación del compuesto E55
[0266]
Figure imgf000120_0001
(S)-N1 -(1-(2-((dimetilamino)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C22H30N8O6
Masa exacta: 502,23
Peso molecular: 502,52
[0267] La síntesis del compuesto E55 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-((dimetilamino)metil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 14 mg, 20 % (último paso); ESI-MS: 503,4 [M+H]+
Ejemplo 59. Preparación del compuesto E56
[0268]
Figure imgf000120_0002
(S)-N1 -(1-(2-((etilsulfonamido)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C21H27N7O8S
Masa exacta: 537,16
Peso molecular: 537,55
[0269] La síntesis del compuesto E56 se realizó según E16, acoplando con 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(etilsulfonil)acetamida en el paso 3.
Rendimiento: 19 mg, 29 % (último paso); ESI-MS: 490,4 [M+H]+
Ejemplo 60. Preparación del compuesto E57
[0270]
Figure imgf000120_0003
(S)-benzil 1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin
3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato
Fórmula química: C28H37N5O7
Masa exacta: 555,27
Peso molecular: 555,62
[0271] La síntesis del compuesto E57 se realizó según E16, acoplando con cloroformiato de bencilo en el paso 4.
Rendimiento: 29 mg, 36 % (último paso)
ESI-MS: 556,5 [M+H]+
Ejemplo 61. Preparación del compuesto E58
[0272]
Figure imgf000121_0001
(S)-terc-butil 5-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato
Fórmula química: C25H39N5O7
Masa exacta: 521,28
Peso molecular: 521,61
[0273] La síntesis del compuesto E58 se realizó según E16, escindiendo el acetilo del compuesto 25 y posterior oxidación.
Rendimiento: 16 mg, 59 % (último paso)
ESI-MS: 522,5 [M+H]+
Ejemplo 62. Preparación del compuesto E59
[0274]
Figure imgf000121_0002
Ácido (S)-4-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilamino-4-oxobutanoico
Fórmula química: C24H35N5O8
Masa exacta: 521,25
Peso molecular: 521,56
[0275] La síntesis del compuesto E59 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con anhídrido succínico en el paso 4.
Rendimiento: 27 mg, 42 % (último paso)
ESI-MS: 522,4 [M+H]+
Ejemplo 63. Preparación del compuesto E60
[0276]
Figure imgf000121_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxo-2-((S)-4-oxopirrolidina-2-carboxamido)hexanodiamida
Fórmula química: C25H36N6O7
Masa exacta: 532,26
Peso molecular: 532,59
[0277] La síntesis del compuesto E60 se realizó de acuerdo con E16, acoplamiento con N-Boc-4-oxo-L-prolina y posterior escisión en el paso 4.
Rendimiento: 14 mg, 41 % (último paso); ESI-MS: 533,5 [M+H]+
Ejemplo 64. Preparación del compuesto E61
[0278]
Figure imgf000122_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(furan-3-carboxamido)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H33N5O7
Masa exacta: 515,24
Peso molecular: 515,56
[0279] La síntesis del compuesto E61 se realizó según E16, acoplando con ácido furano-3-carboxílico en el paso 4. Rendimiento: 36 mg, 63 % (último paso); ESI-MS: 516.4 [M+H]+
Ejemplo 65. Preparación del compuesto E62
[0280]
Figure imgf000122_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(oxazol-5-carboxamido-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H32N6O7
Masa exacta: 516,23
Peso molecular: 516,55
[0281] La síntesis del compuesto E62 se realizó según E16, acoplando con ácido 5-oxazolcarboxílico en el paso 4.
Rendimiento: 15 mg, 33 % (último paso)
ESI-MS: 517,4 [M+H]+
Ejemplo 66. Preparación del compuesto E63
[0282]
Figure imgf000122_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C27H42N6O76
Masa exacta: 546,32
Peso molecular: 546,66
[0283] La síntesis del compuesto E63 se realizó según E16, acoplando con ácido N-metilisonipecótico en el paso 4.
Rendimiento: 9 mg, 21 % (último paso)
ESI-MS: 547,5 [M+H]+
Ejemplo 67. Preparación del compuesto E64
[0284]
Figure imgf000123_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxo-2-(piridina-5-carboxamido)hexanodiamida
Fórmula química: C25H33N7O6
Masa exacta: 527,25
Peso molecular: 527,57
[0285] La síntesis del compuesto E64 se realizó según E16, acoplamiento con ácido 5-pirimidincarboxílico en el paso 4.
Rendimiento: 17 mg, 29 % (último paso)
ESI-MS: 528,5 [M+H]+
Ejemplo 68. Preparación del compuesto E65
[0286]
Figure imgf000123_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxo-2-(quinoxalina-2-carboxamido)hexanodiamida
Fórmula química: C29H35N7O6
Masa exacta: 577,26
Peso molecular: 577,63
[0287] La síntesis del compuesto E65 fue realizado según E16, acoplamiento con ácido 2-quinoxalinocarboxílico en el paso 4.
Rendimiento: 6 mg, 13 % (último paso); ESI-MS: 578,5 [M+H]+
Ejemplo 69. Preparación del compuesto E66
[0288]
Figure imgf000124_0001
(S)-2-(2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamido)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H36N6O7S2
Masa exacta: 596,21
Peso molecular: 596,72
[0289] La síntesis del compuesto E66 se realizó según E16, acoplando con cloruro de 2,4-dimetiltiazol-5-sulfonilo en el paso 4.
Rendimiento: 26 mg, 61 % (último paso); ESI-MS: 597,4 [M+H]+
Ejemplo 70. Preparación del compuesto E67
[0290]
Figure imgf000124_0002
(S)-2-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamido)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C25H32CIN7O7S2
Masa exacta: 641,15
Peso molecular: 642,15
[0291] La síntesis del compuesto E67 se realizó según E16, acoplando con 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-cloruro de sulfonilo en el paso 4.
Rendimiento: 16 mg, 25 % (último paso)
ESI-MS: 642,4 [M+H]+
Ejemplo 71. Preparación del compuesto E68
[0292]
Figure imgf000124_0003
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C24H35N7O7S
Masa exacta: 565,23
Peso molecular: 565,64
[0293] Se realizó la síntesis del compuesto E68 según E16, acoplamiento con cloruro de 1-metil-1H-imidazol-2-sulfonilo en el paso 4.
Rendimiento: 11 mg, 19 % (último paso)
ESI-MS: 566,4 [M+H]+
Ejemplo 72. Preparación del compuesto E69
[0294]
Figure imgf000125_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxo-2-(3-fenilureido)hexanodiamida
Fórmula química: C27H36N6O6
Masa exacta: 540,27
Peso molecular: 540,61
[0295] La síntesis del compuesto E69 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con isocianato de fenilo en el paso 4.
Rendimiento: 27 mg, 49 % (último paso)
ESI-MS: 541,5 [M+H]+
Ejemplo 73 Preparación del compuesto E70
[0296]
Figure imgf000125_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6 -metil-5-oxo-2-(3-feniltioureido)hexanodiamida
Fórmula química: C27H36N6O5S
Masa exacta: 556,25
Peso molecular: 556,68
[0297] La síntesis del compuesto E70 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con isotiocianato de fenilo en el paso 4.
Rendimiento: 21 mg, 36 % (último paso)
ESI-MS: 557,5 [M+H]+ del compuesto E71
Figure imgf000126_0001
Preparación del compuesto 35
[0298]
Figure imgf000126_0002
(S)-1-terc-butil 6-metil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hexanodioato
Fórmula química: C21H37NO8
Masa exacta: 431,25
Peso molecular: 431,52
[0299] 541 mg (1,27 mmol) de (S)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-diazo-5-oxohexanoato 34 (preparado a partir de Boc2-Glu-OtBu; método descrito por Pinkas et al. PLoS Biol.2007, 5, e327) se disolvieron en 2 ml de MeOH. Se añadió gota a gota una solución de 16 mg de benzoato de plata en trietilamina hasta que se detuvo el desprendimiento de nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 1 hora, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó dos veces con cada solución de NaHCO3 (10 %), agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional.
Rendimiento: 503 mg, 92 %
ESI-MS: 885,7 [2M+Na]+
Preparación del compuesto 36
[0300]
Figure imgf000127_0001
(S)-1-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)6-oxohexanoato
Fórmula química: C20H35NO7
Masa exacta: 401,24
Peso molecular: 401,49
[0301] Se disolvieron 854 mg (1,98 mmol) de 35 en 10 ml de éter dietílico. A -78 ºC, se añadieron gota a gota 2,14 ml (1,3 eq) de DIBAL (1,2 M en tolueno) y la reacción se agitó durante 1 hora antes de apagarla con metanol. La solución se lavó con solución de sal de Rochelle. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional.
Rendimiento: 768 mg, 97 %
ESI-MS: 402,5 [M+H]+
Preparación del compuesto 37
[0302]
Figure imgf000127_0002
Ácido (2S)-6-acetoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(metilamino)-7-oxoheptanoico
Fórmula química: C15H26N2O7
Masa exacta: 346,17
Peso molecular: 346,38
[0303] La síntesis del compuesto 37 se realizó según 24, utilizando el aldehído 36.
Rendimiento: 1,30 g, > 100 %
ESI-MS: 347,5 [M+H]+
Preparación del compuesto 38
[0304]
Figure imgf000127_0003
(6S)-6-terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1-(metilamino)-1,7-dioxoheptan-2-il acetato
Fórmula química: C28H45N5O8
Masa exacta: 579,33
Peso molecular: 579,69
[0305] La síntesis del compuesto 38 se realizó según 25, utilizando ácido carboxílico 37. Rendimiento: 580 mg, 52 %
ESI-MS: 580,5 [M+H]+
Preparación del compuesto 39
[0306]
Figure imgf000128_0001
(6S)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-1-(metilamino)-1,7-dioxoheptan-2-il acetato Fórmula química: C28H41N7O7
Masa exacta: 587,31
Peso molecular: 587,67
[0307] La síntesis del compuesto 39 se realizó según 26, usando 38 como entrada.
Rendimiento: 506 mg, 72 %; ESI-MS: 588,5 [M+H]+
Preparación del compuesto E71 (n=2)
[0308]
Figure imgf000128_0002
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N7 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-oxoheptanodiamida Fórmula química: C26H37N7O6
Masa exacta: 543,28
Peso molecular: 543,62
[0309] La síntesis del compuesto E71 se realizó según E16, usando 39 como entrada.
Rendimiento: 159 mg, 67 %; ESI-MS: 544,5 [M+H]+
Ejemplo 75. Preparación del compuesto E72 (n=2)
[0310]
Figure imgf000128_0003
(S)-N1 -metil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido-N7 -(4-(4 metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)-2-oxoheptanodiamida
Fórmula química: C24H33N7O6S
Masa exacta: 547,22
Peso molecular: 547,63
[0311] La síntesis del compuesto E72 se realizó según E71, acoplando con 4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)anilina en el paso 4.
Rendimiento: 23 mg, 30 %; ESI-MS: 548,4 [M+H]+
Ejemplo 76. Preparación del compuesto E73 (n=3)
[0312]
Figure imgf000129_0001
(S)-N1 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N8 -metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxooctanodiamida
Fórmula química: C27H39N7O6
Masa exacta: 557,30
Peso molecular: 557,64
[0313] La síntesis del compuesto E73 se realizó de acuerdo con E71, utilizando (S)-terc-butil 2-(bis(tercbutoxicarbonil)amino)-7-diazo-6-oxoheptanoato (preparado a partir de BoC2-Aad-OtBu; método descrito por Pinkas et al. PLoS Biol.2007, 5, e327) en el paso 1.
Rendimiento: 41 mg, 56 % (último paso)
ESI-MS: 558.5 [M+H]+
Ejemplo 77. Preparación de dicetona E74 según la ruta de Weinreb
[0314]
Figure imgf000129_0002
Preparación del compuesto 40
[0315]
Figure imgf000130_0001
(S)-N-(6-etoxi-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5-dioxohept-6-en-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C27H38N6O6
Masa exacta: 542,29
Peso molecular: 542,63
[0316] A una solución de 57 µl (0,58 mmol) de etilviniléter en 2,4 µl de THF, se añadieron 299 ml (0,57 mmol) de tercbutillitio (1,9 M en pentano) a -78ºC. Después de calentar a 0ºC (2 h), se añadieron 142 mg (0,54 mmol) de eterato de bromuro de magnesio a -30ºC. Después de calentar a 0ºC (15 min), se añadieron 58 mg (0,11 mmol) de amida de Weinreb 21 en THF (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con solución de NH4Cl y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash.
Rendimiento: 41 mg, 69 %
ESI-MS: 543,5 [M+H]+
Preparación del compuesto E74
[0317]
Figure imgf000130_0002
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxoheptan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C25H34N6O6
Masa exacta: 514,25
Peso molecular: 514,57
[0318] A una solución de 41 mg (0,08 mmol) 40 en MeOH (5 ml), HCl conc. (500 µl) y se agitó durante 24 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 21 mg, 54 %
ESI-MS: 515,4 [M+H]+
Ejemplo 77. Preparación de dicetona E75 según Corey-Seebach
[0319]
Figure imgf000131_0001
Preparación del compuesto E75
[0320]
Figure imgf000131_0002
(S)-N-(6-ciclopropil-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxoheptan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C27H36N6O6
Masa exacta: 540,27
Peso molecular: 540,61
[0321] 205 mg (0,38 mmol) de terc-butil éster 20 se disolvieron en 4 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 1 ml de cloruro de tionilo y 50 µl de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó el disolvente.
[0322] Se disolvieron 61 mg (0,38 mmol) de 2-ciclopropil-1,3-ditiano en 1 ml de THF y se añadieron 25 µl de n-butillitio (1,6 M en hexano, 1,05 eq) a -30 ºC. Se añadió una solución del cloruro de acilo intermedio 41 en THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución se lavó con solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó.
[0323] El residuo se disolvió en 2 ml de agua/DMSO (1:9, 1 mol % de ácido acético) con 213 mg de ácido 2-yodoxibenzoico (IBX, 2 eq) y se agitó durante 1 hora a 25 ºC. Se añadió solución saturada de Na2S2O3 y la suspensión se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 13 mg, 23 %
ESI-MS: 541,5 [M+H]+
Ejemplo 78. Preparación del compuesto E76
[0324]
Figure imgf000132_0001
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-fenilhexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C30H36N6O6
Masa exacta: 576,27
Peso molecular: 576,64
[0325] La síntesis del compuesto E76 se realizó de acuerdo con E75, usando 2-fenil-1,3 -ditiano en el subpaso 3.
Rendimiento: 41 mg, 56 % (último paso)
ESI-MS: 558,5 [M+H]+
Ejemplo 79. Preparación de α-cetoéster E77
[0326]
Figure imgf000132_0002
Preparación del compuesto 42
[0327]
Figure imgf000132_0003
(S.E)-N-(6-ciano-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(trifenilfosfinilideno)-1,5-dioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C43H46N7O5P
Masa exacta: 771,33
Peso molecular: 771,84
[0328] Se disolvieron 557 mg (1,02 mmol) de 20 en 6 ml de DCM/TFA (1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 5 ml de DMF. Se añadieron 294 mg de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC*HCl, 1.5 eq), 12,5 mg de DMAP (0,1 eq) y 1,92 ml (2 eq) de DIPEA, seguidos de 339 mg de (cianometileno)trifenilfosforano (1,1 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 96 mg, 12 %
ESI-MS: 772,6 [M+H]+
Preparación del compuesto E77
[0329]
Figure imgf000133_0001
(S)-metil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato
Fórmula química: C25H34N6O7
Masa exacta: 530,25
Peso molecular: 530,57
[0330] Se disolvieron 96 mg (0,12 mmol) de α-ceto-cianofosforano 42 en MeOH (2 ml) y DMDO (preparado recientemente según Taber et al. Org. Synth.2013, 90, 350-357) (2 eq, dimetildioxirano en acetona) se añadió gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR.
Rendimiento: 22 mg, 35 %
ESI-MS: 531,5 [M+H]+
Ejemplo 80. Preparación del compuesto E78
[0331]
Figure imgf000133_0002
(S)-2-metoxietil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato
Fórmula química: C27H38N6O8
Masa exacta: 574,28
Peso molecular: 574,63
[0332] La síntesis del compuesto E78 se realizó de acuerdo con E77 a partir del intermedio 43 realizando en etilenglicol monometilo éter.
Rendimiento: 15 mg, 23 %
ESI-MS: 575,5 [M+H]+
Ejemplo 81. Preparación del compuesto E79
[0333]
Figure imgf000134_0001
(S)-N1 -(ciclopentilmetoxi)-N6 -(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexandiamida
Fórmula química: C30H43N7O7
Masa exacta: 613,32
Peso molecular: 613,71
[0334] La síntesis del compuesto E79 se realizó según E77 a partir del intermedio 43 realizando en ciclopentanometanol.
Rendimiento: 26 mg, 38 %
ESI-MS: 614,5 [M+H]+
Ejemplo 82. Preparación del compuesto E80 (a través de Corey-Seebach)
[0335]
Figure imgf000134_0002
(S)-N1 -(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-8-metil-1,5,6-trioxononan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida Fórmula química: C28H40N6O6
Masa exacta: 556,30
Peso molecular: 556,65
[0336] La síntesis del compuesto E80 se realizó de acuerdo con E75, usando 2 -isobutil-1,3-ditiano en el subpaso 3.
Rendimiento: 26 mg, 36 % (último paso)
ESI-MS: 557,5 [M+H]+
Ejemplo 83. Preparación del compuesto E81 (a través de Corey-Seebach)
[0337]
Figure imgf000134_0003
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,5,6-trioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
Fórmula química: C28H36N8O6
Masa exacta: 580,28
Peso molecular: 580,64
[0338] La síntesis del compuesto E81 se realizó de acuerdo con E75, utilizando 4-(1,3-ditian-2-il)-1-metil-1H-imidazol en el subpaso 3.
Rendimiento: 12 mg, 28 % (último paso)
ESI-MS: 581,5 [M+H]+
Ejemplo 84. Preparación del compuesto E82 (a través de la ruta de Passerini)
[0339]
Figure imgf000135_0001
(2S)-N1 -((S)-1-((S)-1-((S)-3-carbamoil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4-hidroxofenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-3-1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C40H48N8O10
Masa exacta: 800,35
Peso molecular: 800,86
[0340] La síntesis del compuesto E82 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con (S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanamido)-3-(4-hidroxifenil)propanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida en el paso 3 y (5,5-dimetil-2-ácido oxotetrahidro-3-furanil)acético en el paso 4.
Rendimiento: 19 mg, 35 % (último paso)
ESI-MS: 801,6 [M+H]+
Ejemplo 85. Preparación del compuesto E83 (vía Passerini)
[0341]
Figure imgf000135_0002
(2S)-N1 -(3-((S)-3-(bifenil-4-il)-1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-fenoxipirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)fenil)-2-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)acetamido)-N6 -metil-5-oxohexanodiamida
Fórmula química: C47H50N8O8
Masa exacta: 854,38
Peso molecular: 854,95
[0342] La síntesis del compuesto E83 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con (2S,4R)-1-((S)-2-(3-aminobenzamido)-3-(bifenil-4-il)propanoil)-4-fenoxipirrolidina-2-carboxamida en el paso 3 y ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-acético en el paso 4.
Rendimiento: 8 mg, 19 % (último paso)
ESI-MS: 855,6 [M+H]+
Ejemplo 86. Preparación del compuesto E84 (vía Passerini)
[0343]
Figure imgf000136_0001
isopropil (S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-5-guanidino-1-oxopentan-2-ilamino)-6-(metilamino-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato Fórmula química: C26H45N9O9
Masa exacta: 627,33
Peso molecular: 627,69
[0344] La síntesis del compuesto E84 se realizó de acuerdo con E16, acoplando con (2S,4R)-1-(2-((S)-2-amino-5-guanidinopentanamido)-2-metilpropanoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida en el paso 3 y carbonocloridato de propan-2-ilo en el paso 4.
Rendimiento: 28 mg, 31 % (último paso)
ESI-MS: 628,5 [M H]+
Compuestos para la determinación de la toxicidad celular
Preparación del compuesto Z006 ("Z-DON")
[0345]
Figure imgf000136_0002
[0346] La síntesis del compuesto Z006 se realizó según Pinkas et al. (PLoS Biol.2007, 5, e327.) usando Z-Glu-Val-Pro-Leu-OMe como entrada.
Preparación del compuesto Z007
[0347]
Figure imgf000136_0003
[0348] La síntesis del compuesto Z007 se realizó según Pinkas et al. (PLoS Biol.2007, 5, e327.) utilizando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-5-(1-(2-(2-etilbutil-amino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-oxopentanoico como entrada.
Preparación del compuesto DON06
[0349]
[0350] La síntesis del compuesto DON06 se
Figure imgf000137_0001
realizó según Pinkas et al. (PLoS Biol. 2007, 5, e327.) usando ácido (S)-4-acetamido-5-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)-5-oxopentanoico como entrada.
DON07
[0351]
Figure imgf000137_0002
[0352] La síntesis del compuesto DON07 se realizó según Pinkas et al. (PLoS Biol.2007, 5, e327.) usando ácido (S)-4-((S)-1-acetilpirrolidin-2-carboxamido)-5-(4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-yl)-5-oxopentanoico como entrada.
Ejemplos biológicos
Ejemplo B-1. efecto inhibidor de los compuestos según la invención
Método para estudios de inhibición de rec. transglutaminasa tisular humana (rhTG2)
[0353] Se reconstituyen 250 µg de transglutaminasa tisular humana recombinante marcada con His liofilizada (His6-rhTG2, producto Zedira T022) en H2O (el volumen depende del volumen original antes de la liofilización), lo que da como resultado un tampón que contiene Tris- HCl, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, DTT 5 mM, maltodextrina 189 mg/ml, pH = 8,1. La solución madre de rhTG2 se diluye en tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para dar una solución de trabajo de 100 U/ml (basada en la actividad de incorporación de amina medida con T036, descrita abajo).
[0354] Se prepara una solución madre de inhibidor 10 mM en DMSO y, a partir de esta solución madre, se prepara una serie de diluciones de 1:2 en serie, también en DMSO. Cada una de estas diluciones iniciales se diluye posteriormente 1:50 veces con tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para producir las diluciones de trabajo finales que contienen DMSO al 2 % (v/v). Se añaden 15 ml de dilución de trabajo de inhibidor por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Como control, se añaden por pocillo 15 ml de una solución de DMSO al 2% (v/v) preparada con el tampón mencionado anteriormente.
[0355] Se añaden 600 µl de solución de trabajo His6-rhTG2 a 11,4 ml de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, DTT 5 mM, éster metílico de glicina 13,4 mM, Abz-APE 50 mM (CAD- DNP)QEA-OH, (producto Zedira A102; número de patente: EP 1781807B1), pH = 7,4). A partir de esta solución master-mix, se añaden 285 ml por pocillo que contiene el inhibidor. El aumento de la fluorescencia se mide utilizando λex = 313 nm y λem = 418 nm a 37 ºC durante 20 min. Se calcula una pendiente del aumento de la fluorescencia entre 10 y 20 min para la determinación del valor CI50 (concentración de inhibidor a la que se bloquea el 50 % de la actividad inicial de TG2).
Método para estudios de inhibición de rec. factor XIII de coagulación humano (transglutaminasa plasmática, rhFXIII-A)
[0356] 50 µg de subunidad A del factor XIII humano recombinante marcado con His liofilizado (His6-rhFXIII, producto Zedira T027) se reconstituyen en H2O (el volumen depende del volumen original antes de la liofilización) dando como resultado un tampón que contiene Tris-HCl 20 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, maltodextrina 189 mg/ml, pH = 7,5. La solución madre de rhFXIII se diluye en tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para dar una solución de trabajo de 59 U/ml (basada en la actividad de incorporación de amina medida mediante el ensayo de actividad transglutaminasa #T036 (Zedira GmbH), descrito a continuación).
[0357] Se prepara una solución madre de inhibidor 10 mM en DMSO, ya partir de esto se prepara una serie de diluciones de 1:2 en serie también en DMSO. Cada una de las diluciones iniciales se diluye posteriormente 1:50 veces con tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para producir las diluciones de trabajo finales que contienen DMSO al 2 % (v/v).
[0358] Se añaden 15 µl de dilución de trabajo de inhibidor por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Como control, se añaden por pocillo 15 µl de una solución de DMSO al 2% (v/v) preparada con el tampón mencionado anteriormente.
[0359] Se añaden 480 µl de solución de trabajo His6-rhFXIII y 120 µl de alfa trombina humana (0,5 unidades NIH/µl) a 10,8 ml de tampón de ensayo (50 mM Tris-HCl, 7,5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, Éster metílico de glicina 13,4 mM, AbzNE(CAD-DNP)EQVSPLTLLK-OH 50 mM, (producto Zedira A101; número de patente: EP 1781807B1), pH = 7,4). A partir de esta solución master-mix, se añaden 285 ml por pocillo que contiene el inhibidor. El aumento de la fluorescencia se mide utilizando λex = 313 nm y λem = 418 nm a 37 ºC durante 35 min. Se calcula una pendiente del aumento de la fluorescencia entre 20 y 30 min para la determinación del valor CI50 (concentración de inhibidor a la que se bloquea el 50 % de la actividad inicial de FXIII).
[0360] Este ensayo también se usó para determinar la selectividad de los inhibidores que bloquean preferentemente FXIIIa usando TG2 en lugar de FXIII.
Ensayo de selectividad (ensayo general de transglutaminasa; T036)
[0361] Para la determinación de la selectividad de los inhibidores frente a diferentes transglutaminasas, la incorporación de dan 161 silcadaverina en dimetilcaseína (producto Zedira T036, Lorand et al., Anal Biochem, 1971, 44:221- 31) se midió utilizando transglutaminasa humana recombinante 1 (Producto Zedira T009), transglutaminasa 2 (Producto Zedira T022), transglutaminasa 3 (Producto Zedira T012), transglutaminasa 6 (Producto Zedira T021) y transglutaminasa plasmática (rhFXIII, Producto Zedira T027).
[0362] Las diferentes transglutaminasas se diluyen en tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) a las respectivas concentraciones de trabajo.
[0363] Se prepara una solución madre de inhibidor 10 mM en DMSO, ya partir de esto se prepara una serie de diluciones de 1:2 en serie también en DMSO. Cada una de las diluciones iniciales se diluye posteriormente 1:50 veces con tampón (Tris-HCl 50 mM, CaCl27,5 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4) para producir las diluciones de trabajo finales que contienen DMSO al 2 % (v/v). Se añaden 15 µl de dilución de trabajo de inhibidor por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Como control, se añaden por pocillo 15 µl de una solución de DMSO al 2% (v/v) preparada con el tampón mencionado anteriormente.
[0364] Inmediatamente antes de comenzar el ensayo, se añaden 600 ml de solución de trabajo de transglutaminasa a 11,4 ml de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl210 mM, glutatión 10 mM, glicerol al 2,5 %, dansilcadaverina 16,7 µM, 4 µM N,N-dimetilcaseína, NaCl 200 µM, pH = 8,0). Se añaden 285 ml de esta mezcla de reacción por pocillo que contiene el inhibidor.
[0365] El aumento de la fluorescencia se mide utilizando λex = 330 nm y λem = 500 nm a 37 ºC durante 30 min. Se calcula una pendiente del aumento de la fluorescencia entre 20 y 30 min para la determinación del valor CI50 (concentración de inhibidor a la que se bloquea el 50% de la actividad inicial).
[0366] El análisis de la actividad enzimática se realiza mediante el cálculo de la pendiente de un aumento en la intensidad de la fluorescencia. Los valores de CI50 se calculan representando la actividad enzimática (como porcentaje del control que contiene 2% de DMSO en lugar de inhibidor) frente a la concentración de inhibidor. CI50 se define como la concentración de inhibidor que bloquea el 50 % de la actividad enzimática inicial.
[0367] La actividad inhibidora de los compuestos de la invención con respecto a la transglutaminasa tisular (TG2) y FXIII-A se muestra en la siguiente tabla usando valores CI50.
Tabla 1. Inhibidores de TG2, selectividad con respecto a FXIII
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Tabla 2. Inhibidores de TG2
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Tabla 3. Inhibidores de FXIII, selectividad con respecto a TG2
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Ejemplo B-2. Determinación de la citotoxicidad de los inhibidores de transglutaminasa
[0368] Las siguientes líneas celulares se utilizan para la determinación de la citotoxicidad:
• CaCO2 (línea celular de carcinoma de colon humano)
• HuH7 (línea celular de carcinoma de hígado humano).
[0369] Las células se cultivan en DMEM/FCS al 10 % a 37 ºC y CO2 al 5 % En una placa de 96 pocillos con una densidad de siembra inicial de 2x104 células/pocillo.
[0370] Se añaden inhibidores de transglutaminasa a las células con concentraciones finales de 0,1 µM a 1 mM una hora después de la siembra. Las diferentes diluciones de inhibidor se preparan en DMSO, dando como resultado una concentración final de DMSO al 1% (v/v) en cada pocillo (2 µl de inhibidor en 200 µl de medio de cultivo celular). Se utilizan cicloheximida (2,5 µg/ml) y camptotecina (0,2 µg/ml) como compuestos de control. Todas las mediciones se realizan por triplicado. La citotoxicidad de los inhibidores de la transglutaminasa se evalúa con dos ensayos diferentes:
Determinación de la proliferación usando ELISA de proliferación celular, BrdU (Roche, Cat. No.11647229001).
[0372] Después de 24 h de incubación con inhibidores o controles, se añade BrdU a las células. Después de una incubación adicional de 18 h, las células se fijan y el ADN celular se desnaturaliza. Se añade a los pocillos un anticuerpo monoclonal (conjugado con peroxidasa) producido contra BrdU y se une a BrdU que se incorpora al ADN. Se agrega la solución de sustrato y se registra la absorbancia a 450 nm. El análisis adicional se realiza de acuerdo con el protocolo del fabricante.
[0373] Determinación de la actividad metabólica usando el ensayo EZ4U (Biomedica, Cat. No. BI-5000).
[0374] Después de 48 h de incubación con inhibidores o controles, se agrega el sustrato de tetrazolio a las células. La renovación del sustrato por parte de las células se mide durante dos horas a 450 nm (usando 630 nm como longitud de onda de referencia).
[0375] La citotoxicidad de los pares de inhibidores caracterizados por el mismo esqueleto, pero una ojiva reversible (alfa cetoamida) o irreversible (diazooxonorleucina) se proporciona en la tabla 4. Para los compuestos con ojiva de diazooxonorleucina, proliferación celular reducida y actividad metabólica a concentraciones de Se han encontrado de 100 µM a 500 µM (dependiendo del tipo de célula). en marcado contraste, los inhibidores reversibles no mostraron impacto en ambos parámetros hasta las concentraciones más altas medidas (1 mM). Para demostrar este efecto, comparamos el inhibidor de acción irreversible comercialmente disponible Z006 (Z-DON-VPL-OMe, "Z-DON", Zedira) que lleva una ojiva de 6-diazo-5-oxo-norleucina con el inhibidor reversible E02. El esqueleto peptídico es el mismo, la cabeza nuclear (αcetoamida) y el modo de acción (irreversible frente a reversible) es diferente. Mientras que Z006 es citotóxico a 125 µM, el nuevo compuesto E02 no muestra influencia sobre la proliferación celular o la actividad metabólica hasta 1 mM (concentración más alta medida).
Tabla 4. Concentraciones de citotoxicidad (> 10 % de desviación del control negativo) de bloqueadores de la transglutaminasa tisular con estructura idéntica pero reversible (alfa cetoamida) o irreversiblemente (diazooxonorleucina) que reacciona en ensayos de proliferación celular (BrdU) y ensayos de actividad metabólica
(EZ4U).
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Ejemplo B-3. Efecto antifibrótico sobre las células renales
[0376] La fibrosis es un sello distintivo en la nefropatía diabética y las enfermedades renales crónicas. Las células epiteliales tubulares proximales muestran una mayor actividad de TG2 y una mayor acumulación de proteínas de matriz extracelular (ECM) en condiciones de hiperglucemia. La acumulación de ECM es una marca distintiva de la fibrosis. Para demostrar el efecto antifibrótico de los inhibidores reversibles de la transglutaminasa, los compuestos E06 y E22 se probaron en células epiteliales del túbulo proximal cultivadas en condiciones normales frente a hiperglucémicas. Se midió la actividad de TG2 y la acumulación de ECM.
[0377] La línea celular NRK52E derivada de riñón de Rattus norvegicus se cultivó a 37 ºC En una atmósfera humidificada al 5 % (v/v) de CO2 en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que contenía 100 mg/ml de estreptomicina, 100 unidades/ml de penicilina, glutamina 20 mM y suero de ternera fetal al 10% (v/v). Para la simulación de condiciones fisiológicas normales, se añadieron al medio D-glucosa 6 mM, mientras que la adición de D-glucosa 24 mM y 36 mM simuló condiciones hiperglucémicas. El inhibidor reversible de 165 TG2 E06 en las concentraciones indicadas en la Fig. 1A se añadió en el momento de sembrar en placas al medio. El inhibidor reversible de TG2 E22 en las concentraciones indicadas en la Fig.2A se añadió en el momento de sembrar en placas al medio.
[0378] La actividad de TG2 se determinó en homogeneizados de células. Por lo tanto, las células se retiraron de las placas con solución de tripsina (2 mg/mL)-EDTA (2 mM), se centrifugaron, se lavaron con PBS y finalmente se almacenaron en sacarosa (0,32 mM)-Tris (5 mM)-EDTA (1 mM)-tampón pH7.2, que contiene 1 µl/ml de inhibidor de proteasa (Cóctel de inhibidor de proteasa y fosfatasa Halt™, sin EDTA, ThermoFisher, n.º 1861279). Se homogeneizaron cantidades iguales de células mediante sonicación.
[0379] La actividad de TG2 se midió utilizando el kit de picoensayo de transglutaminasa tisular selectivo de TG2 (#M003, Zedira, Darmstadt, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Una unidad se define como la cantidad de enzima que provoca la formación de 1,0 µmol de hidroxamato por minuto al catalizar la reacción entre Z-Gln-Gly-OH e hidroxilamina a pH 6,0 a 37 ºC.
[0380] Para la determinación de extracelular deposición de proteínas de matriz (ECM), las células cultivadas en placas de Petri de 10 cm se eliminaron con 1 ml de solución de desoxicolato de sodio (0,1%)-EDTA (2 mM). Las proteínas de ECM que quedaban en la placa se solubilizaron mediante digestión con solución de tripsina (0,2 mg/ml)-EDTA (2 mM). La solución resultante se concentró mediante speed-vac. La concentración de proteína se determinó usando el ensayo de proteína DC (BioRad, #5000111).
[0381] La TG2 intracelular aumenta en las células NRK52E a concentraciones hiperglucémicas de 24 y 36 µM de glucosa (Fig.1A, 0 µM E06). Con concentraciones crecientes de E06, la actividad de TG2 determinada en los homogeneizados celulares disminuye (Fig. 1A, 10 - 100 µM de E06). La producción de proteína de matriz extracelular aumenta a concentraciones hiperglucémicas (Fig.1B, E060 µM). El aumento de ECM se redujo de manera dependiente de la dosis mediante la adición de E06 al medio de cultivo.
[0382] La TG2 intracelular aumenta en las células NRK52E a concentraciones hiperglucémicas de glucosa 24 y 36 mM (Fig.2A, E220 µM). Con concentraciones crecientes de E22, la actividad de TG2 determinada en los homogeneizados celulares disminuye (Fig.2A, 10 - 100 µM de E22).
[0383] La producción de proteína de matriz extracelular aumenta a concentraciones hiperglucémicas (Fig.2B, E220 µM). El aumento de ECM se redujo de manera dependiente de la dosis mediante la adición de E22 al medio de cultivo.
[0384] En resumen, estos resultados muestran que la inhibición de la transglutaminasa tisular usando el bloqueador de transglutaminasa tisular reversible E06 y E22 reduce la actividad transglutaminasa y reduce la acumulación de ECM. Estos datos indican que E06 y E22 tienen un efecto antifibrótico en las células epiteliales tubulares proximales.
Ejemplo B-4. Tromboelastometría (TEM)
[0385] La tromboelastometría es un método viscoelástico para la evaluación de la coagulación sanguínea. en sangre total, parámetros como el tiempo de coagulación (CT), el tiempo de formación del coágulo (CFT), la firmeza máxima del coágulo (MCF) y el índice de lisis a los 60 min (LI60) se obtuvieron utilizando el dispositivo ROTEM® delta según el fabricante.
[0386] Se investigó la potencia de los compuestos seleccionados (dilución en serie que abarca una concentración final de 6,25 µM a 50 µM) en presencia de 0,02 mg/ml de activador tisular del plasminógeno (t-PA, producto Zedira P016). Brevemente, 20 ml de starTEM® (0,2 mol/l CaCl2), 20 ml de r ex-TEM® (factor tisular recombinante, fosfolípidos, inhibidor de heparina), 10 ml de solución madre de inhibidor (1,8 - 0,23 µM), combinados con 10 ml de solución madre de t-PA (0,72 mg/ml) para obtener concentraciones de 0,9 - 0,11 µM en DMSO/PBS al 18 % con 0,36 mg/ml de t-PA y 300 ml de sangre entera fresca con citrato (humana, de donantes sanos que lo consienten) se mezclaron en un cubeta desechable. Como control, la solución madre de inhibidor se reemplazó por 36 % de DMSO/0,36 mg/ml de t-PA en PBS.
[0387] (Lang T, von Depka M. Posibilidades y limitaciones de la trombelastometría/-grafía. Hamostaseologie.2006;26:S20-S29.).
[0388] Se presentan los resultados de la influencia dependiente de la dosis de los compuestos E25 y E27 en los parámetros TEM. respectivamente en las Figuras 3A)/3B) y Figuras 4A)/4B).
[0389] La Figura 3A) y la Figura 4A) muestran la influencia dependiente de la dosis de los compuestos E25 y E27 en la reducción de la firmeza máxima del coágulo (MCF) en comparación con el control (K). La Figura 3B) y la Figura 4B) muestran la influencia dependiente de la dosis de los compuestos E25 y E27 sobre la lisis del coágulo a los 60 minutos (LI60) en presencia de 0,02 % de t-PA.
Ejemplo B-5. Investigación del modo reversible de inhibición de los compuestos α-ceto
[0391] Para investigar la reversibilidad de las α-cetoamidas como inhibidores de TG2, el inhibidor se eliminó paso a paso utilizando concentradores centrífugos Vivaspin® (VS2022, Sartorius Stedim) mientras que el peso molecular del TG2 impide el paso de la membrana de ultrafiltración. Brevemente, se incubó transglutaminasa tisular humana recombinante (Zedira, T002) con el inhibidor E16 a 1,6 µM. La actividad transglutaminasa se determinó mediante el ensayo de caseína/dansilcadaverina (Zedira, T036). Posteriormente, se añadió tampón para diluir el inhibidor dentro de la mezcla de reacción como se muestra en la tabla 5. Después de la concentración utilizando los concentradores centrífugos Vivaspin al volumen original, el procedimiento se repitió dos veces para obtener una dilución de 1:100 y 1:1000. La actividad aumenta con el aumento de la dilución, lo que indica que el inhibidor se une en equilibrio a TG2. Una vez que la concentración del inhibidor disminuye, la relación de transglutaminasa no inhibida aumenta 166 y, en consecuencia, aumenta la actividad. Como control, se realizó el mismo experimento usando REF1. REF1 se une irreversiblemente al sitio activo de cisteína de TG2 bloqueando así su actividad.
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[0392] Como era de esperar, no pudimos encontrar ningún rebote de actividad. en conclusión, los compuestos α-ceto reivindicados proporcionan un modo reversible de inhibición.
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Ejemplo B-6. Bloqueo del crecimiento de neuritas
[0393] El par inhibidor irreversible-reversible Z007 y E57 se comparó adicionalmente usando un ensayo de crecimiento de neuritas (Merck, #NS220) con la línea celular de neuroblastoma de ratón N1E-115. Se colocaron insertos de 12 pocillos Millicell® recubiertos con laminina En una placa de 12 pocillos que contenía 1,2 ml de medio de diferenciación (Merck, NS002). Luego, se agregaron 300 µL de una suspensión de 106 N1E-115-células/mL. El medio de diferenciación contenía 0 µM, 75 µM y 150 µM de nocadazol como controles positivos y 100 µM, 250 µM y 500 µM de inhibidores Z007 o E57. El nocodazol interfiere con la polimerización de los microtúbulos dando como resultado un efecto antineoplásico.
[0394] Para la extensión de neuritas, las placas se incubaron a 37 ºC durante 48 horas. Luego se transfirió el inserto a una nueva placa de 12 pocillos con 1200 µL de PBS por placa y finalmente a una placa con 400 µL de metanol a -20ºC por pocillo, donde se fijaron las células durante 20 min a temperatura ambiente. Después de enjuagar con PBS, el inserto se tiñó con la solución de tinción Neurite durante 20 min. Después de enjuagar los insertos en PBS, los cuerpos celulares se retiraron cuidadosamente y los insertos se lavaron de nuevo en PBS. A continuación, los insertos se transfirieron a tubos de 15 µL y se añadieron 100 ml de tampón de extracción de tinción de neurita a la parte superior de los insertos. Después de 5 min de incubación a temperatura ambiente, los tubos se centrifugaron durante 1 min a 1200 rpm. Finalmente se retiraron 75 µL del tampón de extracción y se determinó la absorbancia a 590 nm.
[0395] Los resultados se resumen en la Figura 5. El bloqueador de TG2 irreversible Z007 redujo el crecimiento de neuritas de una manera dependiente de la dosis. A 500 µM, se observó una reducción moderada del 36 %. Para el inhibidor reversible de TG2 E57 también se pudo determinar un impacto dependiente de la dosis, pero incluso más leve, sobre el crecimiento de neuritas. A 500 µM, la reducción del crecimiento de neuritas fue del 18%.
Ejemplo B-7 Efecto de la inhibición de TG2 en un sistema celular de células productoras de Huntingtina.
[0396] Los agregados de proteínas insolubles compuestos por la proteína huntingtina (htt) son un sello distintivo de Chorea Huntington. Htt se caracteriza por expansiones de poliglutamina (polyQ), que desencadenan la agregación y sirven como sustrato para la reticulación catalizada por transglutaminasa.
[0397] Células N2a (línea celular de neuroblastoma de ratón) transfectadas con Htt-exon1-97Q se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de ternero fetal al 10 %, glutamina 1 µM, estreptomicina 100 µg/ml y 100 U/mL de penicilina En una incubadora humidificada con 5% de CO2 a 37ºC.
[0398] Para la preparación de extractos solubles en SDS y solubles en ácido fórmico, las células se recogieron en 0,5 ml de PBS frío, se centrifugaron, se resuspendieron en Tris-HCl 70 µM, pH 6,8, SDS al 1.5 %, glicerol al 20 % y se lisaron mediante sonicación. Se añadió DTT a una concentración final de 50 µM y la muestra se hirvió durante 10 min en un ThermoMixer® a 1000 rpm, seguido de centrifugación durante 1 h a 14000 rpm. El sobrenadante se transfirió a un tubo nuevo y se almacenó a 4ºC antes del recubrimiento de placas de microtitulación.
[0399] Para la solubilización de las proteínas insolubles en SDS en el sedimento restante, se añadieron 10 µl de ácido fórmico y se mezclaron pipeteando 10 veces hacia arriba y hacia abajo, seguido de incubación a 37 ºC durante 40 min a 1000 rpm en un ThermoMixer®. Luego se eliminó el ácido fórmico en un concentrador SpeedVac™ a 30ºC bajo vacío. El sedimento de proteína resultante se disolvió en Tris-HCl 70 µM, pH 6,8, SDS al 1.5 %, glicerol al 20 %. La muestra se hirvió durante 10 min y se almacenó a 4 ºC antes de recubrir las placas de microtitulación.
[0400] Los extractos solubles en SDS y solubles en ácido fórmico se usaron posteriormente para recubrir placas de microtitulación de 96 pocillos. Por lo tanto, se agregaron 100 mL de los extractos celulares en cada pocillo y se incubaron durante la noche a 4ºC. Después de lavar con solución salina Trisbuffered, Tween 20 al 0,1 %, las placas se bloquearon con 150 ml de solución de BSA al 1 % en PBS durante 60 min a 37 ºC. Después del lavado, se agregaron 100 ml de anticuerpo de detección y se incubó durante 60 min a temperatura ambiente. Esta solución se eliminó, las placas se lavaron de nuevo intensamente y se aplicó el anticuerpo secundario (conjugado de cabra anti-IgG de ratón-HRP) durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Las placas se lavaron intensamente y se añadieron 100 mL de solución de sustrato (TMB-H2O2). Después de una incubación de 60 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de ácido sulfúrico 0,2 M. La extinción se midió a 450 nm en un dispositivo lector de placas.
[0401] Para analizar el efecto de E22 sobre la agregación y el entrecruzamiento de la huntingtina, se cultivaron células N2a transfectadas con Htt-exon1-97Q en presencia de E22 bloqueador de TG2150 o 300 µM. Se generaron extractos solubles en SDS y solubles en ácido fórmico y se determinaron la huntingtina y los enlaces cruzados (enlaces isopeptídicos) en un formato ELISA como se describe anteriormente.
[0402] Los resultados se resumen en las Figuras 6A y 6B. La cantidad de htt soluble en SDS aumenta junto con concentraciones más altas de E22. Al mismo tiempo, la cantidad de htt soluble en ácido fórmico disminuye.
[0403] En el extracto soluble, así como en el extracto soluble en ácido fórmico, la cantidad de entrecruzamientos disminuye en función de la dosis.
[0404] En conjunto, E22 reduce el entrecruzamiento de proteínas de una manera dependiente de la dosis. La cantidad creciente de proteína htt en la fracción soluble en SDS puede explicarse por la reducción del entrecruzamiento enzimático de htt, que mantiene la proteína soluble, porque la proteína htt se reduce concomitantemente en la fracción soluble en ácido fórmico.
[0405] El efecto reductor de la agregación de htt observado del bloqueador de TG2 E22 respalda el potencial de los bloqueadores de transglutaminasa de acción reversible para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos caracterizados por agregados de proteínas insolubles entrecruzadas.
Ejemplo B-8. Efecto antifibrótico sobre las células epiteliales del pulmón
[0406] El depósito de matriz extracelular es un sello distintivo en la fibrosis pulmonar. La línea celular BEAS-2B se deriva del epitelio bronquial humano normal. Para demostrar el efecto antifibrótico de los inhibidores reversibles de la transglutaminasa, se probó el compuesto E22 en células BEAS-2B estimuladas con lipopolisacáridos (LPS).
[0407] Se cultivaron células BEAS-2B a 37 ºC y CO2 al 5 % en medio M199 tamponado con HEPES 25 µM (Merck, Darmstadt) que contenía FBS al 10 %, estreptomicina 100 mg/ml, glutamina 2 µM, penicilina 100 U/ml (complementado con apotransferrina 2,5 mg/ml, factor de crecimiento epidérmico humano (EGF) 20 ng/ml, insulina 2,5 mg/ml e hidrocortisona 0,361 mg/ml). Para la inducción de fibrosis de las vías respiratorias mediante la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), se sembraron células con una confluencia del 80 % en placas de seis pocillos. Después de un día de cultivo, se añadieron 4 mg/ml de LPS así como 0 µM, 100 µM o 200 µM de E22 y luego se incubaron durante 72 h más.
[0408] Posteriormente, se recogieron las células y se midió la actividad de TG2 así como la deposición de ECM como se describió anteriormente para la demostración del efecto antifibrótico en las células renales.
[0409] La actividad transglutaminasa medida en células BEAS-2B estimuladas con LPS mostró una reducción dependiente de la dosis tras la adición de cantidades crecientes de E22 al medio de cultivo (Fig.7A).
[0410] Paralelamente, la deposición de proteínas ECM se redujo significativamente, también de manera dependiente de la dosis (Fig.7B). en conjunto, estos datos indican un efecto antifibrótico de E22 en las células epiteliales pulmonares.
Ejemplo B-9. Efecto antifibrótico sobre las células estrelladas hepáticas
[0411] La fibrosis hepática se caracteriza por la formación de tejido cicatricial como respuesta al daño hepático. Las células estrelladas hepáticas activadas (HSC, por sus siglas en inglés) son el tipo de célula principal en la fibrosis hepática y depositan proteínas de matriz extracelular, esencialmente colágenos, en el espacio de Disse (espacio perisinusoidal). La fibrosis hepática es el resultado de la inflamación como respuesta a una lesión hepática. La inflamación se caracteriza por la activación de HSC a un fenotipo similar a miofibroblastos.
Línea celular estrellada hepática humana LX-2
[0412] La línea celular estrellada hepática humana LX-2 se cultivó en placas de plástico estándar de 6 pocillos en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía 100 mg/ml de estreptomicina, 100 unidades/ml de penicilina, glutamina 2 µM y 10% (v/v) de suero fetal de ternera 168. Se añadió E22 a una concentración de 0 µM, 100 µM y 200 µM. Las células se cultivaron a 37ºC y una atmósfera humidificada con 5% de CO2. El medio se cambió cada dos días. Después de 12 días, se recogieron las células y se analizaron respecto a la actividad de TG2 y el depósito de matriz extracelular como se describe anteriormente para la demostración del efecto antifibrótico sobre las células renales.
[0413] La actividad de transglutaminasa se redujo a <5 % del control sin inhibidor ya con el inhibidor de transglutaminasa reversible E22100 µM en el medio de cultivo (Fig.8A). La deposición de matriz extracelular en las placas se redujo a aproximadamente el 30 % del control en ambas concentraciones de E22.
[0414] Esta observación muestra que la inhibición por TG2 de las HSC reduce el depósito de proteínas de la matriz extracelular. Por lo tanto, la inhibición de TG2 puede proporcionar un efecto antifibrótico sobre la fibrosis hepática.
[0415] Paralelamente, la deposición de proteínas ECM se redujo significativamente, también de manera dependiente de la dosis (Fig.8B). en conjunto, estos datos indican un efecto antifibrótico de E22 en células estrelladas hepáticas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000145_0001
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;
W representa
Figure imgf000145_0002
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1), -NH(OR1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -cicloC 5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2S(O)2-(4-metil-fenilo),
Figure imgf000145_0003
o
Figure imgf000145_0004
o
-N(R1)(R3) forma
Figure imgf000146_0003
o
Figure imgf000146_0004
ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1- o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-;
ZC representa -ASC 1-EC , -ASC 1 -ASC2 -EC , -ASC 1 -ASC2-ASC3 -EC , -ASC 1 -ASC2-ASC3-ASC 4-EC ,
-ASC 1 -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC , -ASC 1 -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7 -EC , -ASC 1 -ASC2-ASC3-ASC 4 -ASC5 - ASC6 -EC , -ASC 1 -ASC2 - ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7-ASC8 -EC ,
-NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1 -R8, -O-L1 -O-R8, -NH-L1 -O-R8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1 -R11,
Figure imgf000146_0001
ASC1 - ASC8 y ASN1 - ASN4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consta de:
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0002
y
Figure imgf000149_0003
y con la condición de que ASN1 no sea
Figure imgf000149_0001
y ASN2 no sea
Figure imgf000149_0004
o
Figure imgf000149_0005
EC se selecciona de los grupos terminales C que consisten en: -OR8, -NR9R10, -NHSO2R11, -O-L1 -R8, -O-L1 -O-R8, -NHL1-O-R8, -NH-L1 -NR9R10, -NHSO2-L1 -R11,
Figure imgf000150_0001
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en: -H, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -cicloC3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COCH(C2H5)2, -COC4H9, -COC5H11, -COC6H13, -COCH2-CH(CH3)2, -COCH2-CH(C2H5)2, -COCH(CH3)-C2H5, -COC(CH3)3, -COCH2-C(CH3)3, -CO-ciclo-C3H5, -CO-ciclo-C4H7, -CO-ciclo-C5H9, -CO-ciclo-C6H11, -COCH2-ciclo-C3H5, -COCH2-ciclo-C4H7, -COCH2-ciclo-C5H9, -COCH2-ciclo-C6H11, -COPh, -COCH2-Ph, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOCH(C2H5)2, -COOC4H9, -COOC5H11, -COOC6H13, -COOCH2-CH(CH3)2, -COOCH2-CH(C2H5)2, -COOCH(CH3)-C2H5, -COOC(CH3)3, -COOCH2-C(CH3)3, -COO-ciclo-C3H5, -COO-ciclo-C4H7, -COO-cicloC5H9, -COO-ciclo-C6H11, -COOCH2-ciclo-C3H5, -COOCH2-ciclo-C4H7, -COOCH2-ciclo-C5H9, -COOCH2-ciclo-C6H11, -COOPh, -COOCH2-Ph,
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
con la salvedad de que cuando ZN es en y ZC es EC , entonces EC no es -OR8 y/o EN no es -H;
R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -cycloC3H5, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -O-ciclo-C3H5, -CF3, -CF2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCF2CF3, -OH, -CN, -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH2F, -COCH2Cl, -COCF3, -COCCl3, -CO2H, -CO2H, -CO2Me, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH(CH3)2, -OCOCF3, -OCOCCl3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH-ciclo-C3H5, -NHCOCH3, -NHCOCF 3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S-ciclo-C3H5, -SOCH3, -SOCF3, 175 -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, o -SO2N(CH2CH3)2, o
R4 y R5 o R5 y R 6 juntos forman los siguientes cinco o seis anillos:
Figure imgf000152_0002
R7 representa -H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2 o -CH2NHCONH2;
R8, R9, R10 y R11 representan independientemente entre sí: -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(C2H5)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2-CH (C2H5)2, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3,
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
R12 - R29 representa independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -Ociclo-C3H5, -OCH2-ciclo-C3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC- CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-ciclo-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, - SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, - NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
Figure imgf000153_0002
o R12 y R13, R13 y R14, R24 y R25, R25 y R26, R27 y R28, R28 y R29 pueden formar juntos los siguientes cinco o seis anillos, cuando R12-R14, R24-R29 están sustituidos en el anillo de seis miembros:
Figure imgf000153_0003
RN representa -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -cicloC3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2 -CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000154_0001
RN1 - RN4 representan independientemente entre sí -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo -C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2- CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CH2Ph, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3 o -COOCH2Ph;
L1 representa -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0001
L2 - L8 representan independientemente entre sí un enlace covalente, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CO-, -SO-, -SO2-,
Figure imgf000155_0002
L9 y L10 son independientes entre sí: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -COCH=CH-, -COO-, -O-CO-, -CH2CO2-, -CO2CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -CSNH-, -NHCS-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NH- o -SO2NHCH2-;
o diastereómero, enantiómero, mezcla de diastereómeros, mezcla de enantiómeros, racematos, solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que se excluya el siguiente compuesto:
Figure imgf000156_0001
2. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene cualquiera de las fórmulas (II-1)-(II-5):
Figure imgf000156_0002
en la que
ZC2 representa -EC , -ASC3 -EC , -ASC3 -ASC 4-EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7 -EC o -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7 - ASC8 -EC ; ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1- o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-; preferentemente, ZN es EN-, o EN-ASN1-; y
EC, EN, n, ASC3-ASC8, ASN 1-ASN4 y W tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 que tiene cualquiera de las fórmulas (III-1)-(III-5):
Figure imgf000157_0001
Donde
ZC3 representa -EC , -ASC 4-EC , -ASC 4 -ASC5 -EC , -ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC , -ASC 4 -ASC5-ASC6-ASC7 -EC o -ASC 4 -ASC5-ASC6 -ASC7-ASC8 -EC ; ZN representa EN-, EN-ASN1-, EN-ASN2-ASN1-, EN-ASN3-ASN2-ASN1- o EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-; y EC, EN, n, ASC4- ASC8, ASN 1 - ASN4 y W tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene cualquiera de las fórmulas (VI-1)-(VI-5):
Figure imgf000158_0001
donde
ZN representa EN-, o EN-ASN1 -;
ZC3 representa -EC , -ASC 4-EC , -ASC 4 -ASC5 -EC o -ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC ;
R2 representa -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH2CH3, -NH-ciclo-C3H5 o -NHCH2Ph; y
ASC4 - ASC6, ASN 1, EC y en tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 que tiene cualquiera de las fórmulas (VII-3)-(VII-4):
Figure imgf000158_0002
donde
R2 representa -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH2CH3, -NH-ciclo-C3H5 o -NHCH2Ph; y ZN1 representa EN-, o EN-ASN2-; ZC2 representa -EC , -ASC3 -EC , -ASC3-ASC 4-EC , -ASC3-ASC 4 -ASC5 -EC o -ASC3-ASC 4 -ASC5-ASC6 -EC ; ASC3 - ASC6, ASN 2, EC y en tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1.
6. Compuestos de fórmula (IX):
Figure imgf000159_0001
donde
ZC1 representa -EC o -ASC2 -EC ;
ASC2 , EC , R4 - R7, W y ZN tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1.
7. El compuesto según la reivindicación 6 que tiene la fórmula (XI-3):
Figure imgf000159_0002
en la que
ZC1 representa -EC ;
ZN representa EN- o EN-ASN1;
R2 representa -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -ciclo-C3H5, -Ph, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclo-C3H5, - NH-CH2Ph, -NC(CH3)3, -NH-C5H11, -NHCH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CO2OCH3 o -NH-OCH2-ciclo-C5H9;
y 183 R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -cycloC3H5, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -COCH3, -CO2H, -CO2Me, -OCOCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -SCH3, - SO2CH3, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2;
R7 representa -H o -CH2CH2CO2H;
y ASN1, EC y en tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1.
8. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (XIII):
Figure imgf000159_0003
en la que n es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;
W representa
Figure imgf000159_0004
R2 representa -R1, -OR1, -NH2, -NH(R1) o -N(R1)(R3);
R1 y R3 representan independientemente entre sí -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(C2H5)2, -CH2CH(C2H5)2, -C(CH3)3, -CH2-C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -cicloC5H9, -ciclo-C6H11, -CH2 -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C4H7, -CH2-ciclo-C5H9, -CH2-ciclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2S(O)2-(4-metil-fenilo)
Figure imgf000160_0001
O
Figure imgf000160_0002
o
-N(R1)(R3) forma
Figure imgf000160_0003
o
Figure imgf000160_0004
R19 - R20 representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, 184 -CF 3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2- CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -Ociclo-C3H5, -OCH2-ciclo-C3H5, -O-C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2 , -N[C(CH3)3]2 , -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-ciclo-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2 , -CON[C(CH3)3]2 , -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5))2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2 , -SO2N[C(CH3)3]2 , -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=CH, -C≡CCH3, o - CH2-C≡CH;
EN se selecciona de N grupos terminales que consisten en:
-H, -COCH3, -COCF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2- CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000161_0001
y
Figure imgf000161_0002
RN representa -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -cicloC3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
Figure imgf000162_0001
R27 - R29 representa independientemente entre sí
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -CH2-ciclo-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-ciclo-C3H5, -OCH2-ciclo-C3H5, -O- C2H4-ciclo-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOCCH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONHciclo-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-ciclo-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C ≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
Figure imgf000162_0002
o R24 y R25, R25 y R26, R27 y R28, R28 y R29 pueden forman juntos los cinco o seis anillos siguientes, cuando R24-R29 están sustituidos en el anillo de seis miembros:
Figure imgf000162_0003
9. El compuesto según la reivindicación 8 que tiene la fórmula (XIV-1)
Figure imgf000162_0004
en la que
n, W, en y R27-R29 tienen el mismo significados como se define en la reivindicación 8.
10. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-6-amino-5,6-dioxohexanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E01),
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-amino-2-(benciloxicarbonilamino)-5,6-dioxo-hexanamido)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E02),
(S)-2-acetamido-N1-((S)-5-amino-1-((2S,3R)-1-((S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1,5-dioxopentan-2-il)-5-oxohexanodiamida (E03),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E04),
(S)-2-(2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamido)-N1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E05),
(S)-5-acetamido-6-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)-2,6-dioxohexanamida (E06), (S)-1-acetil-N-((S)-6-amino-1-(4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)-1,5,6-trioxohexano-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (E07),
(S)-1-((S)-2-((S)-1-((4R,7S,10S,13S,16S)-7-(4-amino-3,4-dioxobutil)-10,13-dibutil-4-(carboximetil)-18-metil-2,5,8,11,14-pentaoxo-3,6,9,12,15-pentaazanonadecanocarbonilo ácido)pirrolidin-2-carboxamido)-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirrolidin-2-carboxílico (E08),
(S)-N1-((S)-1-((R)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-il)-2-(6-hidroxi-5-nitronicotinamido)-5-oxohexanodiamida (E09),
ácido 3-((2S)-6-amino-1-((2S)-3-ciclopropil-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-oxopentan-2-ilcarbamoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)-5-nitrobenzoico (E10),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanodiamida (E11),
(S)-2-benzamido-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E12), (S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(2-metil-5-nitrobenzamido)-5-oxohexanodiamida (E13),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(4-metiltiazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E14),
(S)-2-(5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E15),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E16),
(S)-N1-etil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E17),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-pentilhexanodiamida (E18),
(S)-N1-ciclopropil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E19),
(S)-N1-bencil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E20),
(S)-N1-terc-butil-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E21),
(S)-2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxo-N6-pentilhexanodiamida (E22),
(S)-2-benzamido-N6-ciclopropil-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-oxohexanodiamida (E23),
(S)-metil 2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-benzamido-6-(ciclopropilamino)-5,6-dioxohexano-amido)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamido)-4-metilpentanoato (E24),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E25),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(etilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E26),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-(pentilamino)hexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E27),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclo-hexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il-amino)-6-(ciclopropilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E28),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(bencilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E29),
ácido 4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-(terc-butilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E30),
ácido 4-((S)-6-amino-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamoil)nicotínico (E31),
ácido (S)-N1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-amino-1-ciclohexil-2-oxoetilamino)-1-ciclohexilo-2-oxoetilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-N6-ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E32),
(S)-N1-((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-N6-ciclopropil-2-(2-metiltiazol-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E33),
(S)-2-(2-acetamidoacetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E34),
(S)-2-(2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3- il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E35),
(S)-2-(2-((S)-1-(2-acetamidoacetil)pirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E36),
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-acetamido-4-metilpentanamido)acetil)pirrolidina-2-carboxamido)acetamido)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-1-oxohexan-2-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E37), (S)-metil 2-(6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanamido)acetato (E38),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino))-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-(metoximetil)-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E39),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-(tiazol-5-il)hexanodiamida (E40),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxo-N6-(tosilmetil)hexanodiamida (E41),
(S)-N1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E42),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E43),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E44),
(S)-N1-(5-cloro-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E45),
(S)-N1-(5-bromo-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E46),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E47),
(S)-1-metil-N-(6-(metilamino)-1,5,6-trioxo-1-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)hexan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxamida (E48),
(S)-N1-(1-bencilpiperidin-4-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E49), (S)-N1-(1-(2-(dietilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E50),
(S)-N1-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-N6-(1-(2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxohexanodiamida (E51),
(S)-etil 2-(3-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (E52),
(S)-2-metoxietil 2-(3-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-(metilamino)-5,6-dioxohexanamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (E53),
(S)-N1-(1-(2-(metoximetilamino))-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E54),
(S)-N1-(1-(2-((dimetilamino)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E55),
(S)-N1-(1-(2-(etilsulfonamido)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E56),
(S)-bencil 1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E57),
(S)-terc-butil 1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E58),
ácido (S)-4-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (E59),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-((S)-4-oxopirrolidina-2-carboxamido)hexanodiamida (E60),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-(furan-3-carboxamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E61),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(oxazol-5-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E62),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)-5-oxohexanodiamida (E63),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(pirimidina-5-carboxamido)hexanodiamida (E64),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(quinoxalina-2-carboxamido)hexanodiamida (E65),
(S)-2-(2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E66),
(S)-2-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamido)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E67),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)-5-oxohexanodiamida (E68),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(3-fenilureido)hexanodiamida (E69),
(S)-N1-(1-(2)-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N6-metil-5-oxo-2-(3-feniltioureido)hexanodiamida (E70),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N7-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-6-oxoheptanodiamida (E71),
(S)-N1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-N7-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonilo)fenil)-2-oxoheptanodiamida (E72),
(S)-N1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N8-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxooctanodiamida (E73),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetilo)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxoheptan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E74),
(S)-N-(6-ciclopropil-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E75),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,5,6-trioxo-6-fenilhexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E76),
(S)-metil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato (E77),
(S)-2-metoxietil 6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-5-(1-metil-1Himidazol-5-carboxamido)-2,6-dioxohexanoato (E78),
(S)-N1-(ciclopentilmetoxi)-N6-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-2-oxohexanodiamida (E79),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-8-metil-1,5,6-trioxononan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E80),
(S)-N-(1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,5,6-trioxohexan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (E81),
(2S)-N1-((S)-1-((S)-1-((S)-3-carbamoil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E82),
(S)-N1-(3-((S)-3-(bifenil-4-il)-1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-fenoxipirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)fenil)-2-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)acetamido)-N6-metil-5-oxohexanodiamida (E83), e
isopropilo (S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilamino)-5-guanidino-1-oxopentan-2-ilamino)-6-(metilamino)-1,5,6-trioxohexan-2-ilcarbamato (E84) son especialmente preferidos.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 para uso en medicina.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 para uso en el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis, enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq, ataxia por gluten, fibrosis tisular, fibrosis quística, fibrosis renal y nefropatía diabética, fibrosis hepática, trombosis, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cataratas, ictiosis, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel y candidiasis.
13. Método para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido que tiene una cabeza explosiva química;
Paso 1C: desproteger un grupo protector de amino PG2 y un grupo protector de carboxilo PG3;
Paso 1C’:
(a) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 1C con un bloque de construcción de aminoácido C-terminal correspondiente H2ASCi-OPG4;
(b) desproteger el grupo protector PG4;
190 (c) repetir los pasos (a) y (b) i veces, donde i es 1-8;
Paso 2C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción C-terminal EC -H;
Paso 3C: desproteger un grupo protector de amino PG1;
Paso 4C: realizar la reacción de acoplamiento con un bloque de construcción N-terminal EN-AG1; para producir el compuesto de fórmula (I).
14. Método según la reivindicación 13 que comprende además el Paso 3C' entre el paso 3B y el paso 4C: Paso 3C':
(d) realizar la reacción de acoplamiento de un compuesto resultante del Paso 3C con un bloque de construcción de aminoácido N-terminal correspondiente (PG5)HASNj-OH;
(e) desproteger el grupo protector PG5;
(f) repetir los pasos (a) y (b) j veces, donde j es 1-4.
15. Método para producir un compuesto según la reivindicación 1 que comprende:
Paso (0): proporcionar un aminoácido protegido (1C') que tiene un precursor de ojiva química (W');
Paso 1D: realizar la reacción de acoplamiento del aminoácido protegido (1C') con un bloque de construcción de péptido C-terminal (CP) o un bloque de construcción C-terminal (EC -H) para obtener un compuesto 1D-1 o 1D-2; Paso 2D: desproteger un grupo protector de amino PG1;
para obtener un compuesto 2D-1 o 2D-2;
Paso 3D: realizar la reacción de acoplamiento del compuesto 2D-1 o 2D-2 con un bloque de construcción peptídico N-terminal (NP) o un bloque de construcción N-terminal (EN-H);
para obtener un compuesto 3D-1, 3D-2, 3D-3 o 3D-4;
Paso 4D: convertir el precursor de la ojiva química (W') del compuesto 3D-1, 3D-2, 3D-3 o 3D-4 En una ojiva química (W) para producir un compuesto 4D-1, 4D-2, 4D-3, o 4D-4 como compuesto de fórmula (I).
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