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ES2945435T3 - Compuestos de indol sustituidos - Google Patents

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ES2945435T3
ES2945435T3 ES18812006T ES18812006T ES2945435T3 ES 2945435 T3 ES2945435 T3 ES 2945435T3 ES 18812006 T ES18812006 T ES 18812006T ES 18812006 T ES18812006 T ES 18812006T ES 2945435 T3 ES2945435 T3 ES 2945435T3
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ES
Spain
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indol
isopropyl
piperidin
pyridin
pyridine
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Active
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ES18812006T
Other languages
English (en)
Inventor
Alaric J Dyckman
Dharmpal S Dodd
Christopher P Mussari
Trevor C Sherwood
John L Gilmore
Tasir Shamsul Haque
Brian K Whiteley
David R Tortolani
Shoshana L Posy
John E Macor
Louis J Lombardo
Ramesh Kumar Sistla
Anupama Kandhi Ramachandra Reddy
Subramanya Hegde
Laxman Pasunoori
Sreekantha Ratna Kumar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos, en los que Ring Het, R1, R2, R3, R4, R5, m, nyp se definen en la presente memoria. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, u 8 o 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol sustituidos
La presente invención se refiere en general a compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos, y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y para su uso en la inhibición de la actividad de los TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplásmico conservado en el receptor, denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR, del inglés Toll/IL-1 receptor). A excepción del TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll (los TLR) son una familia de receptores transmembranarios de la inmunidad innata, conservados evolutivamente, que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos (los PAMP, del inglés pathogen associated molecular patterns), o a partir de tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro (los DAMP, del inglés danger associated molecular patterns). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosinafosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación del TLR7/8/9 puede iniciar diversas respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, la respuesta de interferón de tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La doble genosupresión de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de los linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular al TLR7 y/o al TLR8, y/o el TLR9, y podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
El documento WO 2006/113458 divulga inhibidores heterocíclicos de las proteína arginina metil transferasas. El documento WO 2013/010904 se refiere a derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa. La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través del TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan como útiles como productos farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad convenientes que son importantes para que puedan emplearse como fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso para inhibir el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un hospedador que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un huésped que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a la actividad de un receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un mamífero que lo necesita.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de fórmula (I), que incluyen las sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos del mismo, para su uso en terapia.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en diferentes áreas terapéuticas, tales como enfermedad alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: el anillo Het es un: (i) anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0002
; o
(ii) anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000006_0001
R1 es-CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CHF2 o -C(O)OCH3;
cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2OH), -C(O)NH(CH2CH2OCH3), -C(O)NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)N(CH3)(CH2CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2OH), -S(O)2CH3, fenilo o dimetilpirazolilo;
R3 es:
(a) -L1-A o
(b) H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)(CH2OCH3), -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CF3), -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2NH(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)3), -C(O)CH2NH(CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH2N(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH2CH2NHC(O)CH3), -C(O)CH2S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH2OH o -S(O)2CH2CH2N(CH3)2;
L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2N(CH3)-, -C(O)CH2CH2N(CH3)- o -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-;
A es (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, (1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 1,2-dioxotetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopropilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CH3, -CH2H3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)(piridinilo), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -O(pirimidinilo), morfolinilo, fenilo, metilpiperazinilo, piridinilo y pirrolidinilo;
cada R4 es independientemente F u -OH, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3 u -OCH3;
m es cero, 1 o 2;
n es cero, 1 o 2 y
p es cero, 1, 2 o 3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
; y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000010_0002
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es
Figure imgf000010_0003
; y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene dos heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000011_0001
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde es anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene dos heteroátomos de nitrógeno heteroátomos y está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000011_0002
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene tres heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000012_0001
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene tres heteroátomos de nitrógeno y está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000013_0002
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene cuatro heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000013_0001
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene cuatro heteroátomos de nitrógeno y está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000013_0003
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene uno o dos heteroátomos de oxígeno y, opcionalmente, está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000014_0002
o
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y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene un heteroátomo de nitrógeno y un heterojátomo de oxígeno y, opcionalmente, está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
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y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno y un heteroátomo de azufre, en donde dicho anillo Het es:
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o
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y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 9 miembros que tiene dos heteroátomos de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno, y está sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es
Figure imgf000015_0001
o
Figure imgf000015_0002
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 10 miembros que tiene un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000015_0003
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 10 miembros que tiene dos heteroátomos de nitrógeno, en donde dicho anillo Het es:
Figure imgf000015_0004
y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo Het es un anillo heterocíclico de 10 miembros que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno, y está opcionalmente sustituido con =O, en donde dicho anillo Het es:
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y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde p es 1 o 2; y cada R2 es independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); y R1, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que C3-6 cicloalquilo, morfolinilo, fenilo o dimetilpirazolilo. También se incluyen en esta realización compuestos en los que fenilo o dimetilpirazolilo. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que p es 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2N(CH3)-, -C(O)CH2CH2N(CH3)- o -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-; A es (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, (1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 1,2-dioxotetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopropilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CH3, -CH2H3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)(piridinilo), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -O(pirimidinilo), morfolinilo, fenilo, metilpiperazinilo, piridinilo y pirrolidinilo; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2N(CH3)-, -C(O)CH2CH2N(CH3)- o -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-; A es azepanilo, ciclohexilo, ciclopropilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CH3, -CH2H3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)(piridinilo), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -O(pirimidinilo), morfolinilo, fenilo, metilpiperazinilo, piridinilo y pirrolidinilo; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; y R1, R2, R3, R5, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que m es cero, 1 o 2. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que m es cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde n es cero o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, m y p se definen en el primer aspecto. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que n es cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde p es cero, 1 o 2; y R1, R2, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. También se incluyen compuestos en los que p es cero o 1. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que p es cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero o 1; n es cero o 1; y R1, R2, R3, R4, R5 y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que m es cero y n es cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-ol (5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilbenzo[d]oxazol (6); 5-(3-isopropil-5 (piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina (7); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-9H-purin-6-amina (8); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) benzo[d]tiazol (9); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (10); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (11); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]tiazol (12); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (13); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (14); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (15); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)oxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (16); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (18); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (19); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)furo[3,2-b]piridina (20); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (21); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-naftiridina (22); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (24); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (27); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (30); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (31); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (32); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (33); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (34); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (35); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (36); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (38); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (40); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (42); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (43); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (44); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (45); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (46); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (47); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (48); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (49); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (50); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (51); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (54); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (57); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)oxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (58); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (61); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (63); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (64); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H,1'H-2,6'-biindol (65); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H,1'H-2,5'-biindol (66); 2-(benzofuran-5-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (67); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (68); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (69); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (70); (6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (71); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (72); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (73); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (74); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (75); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (76); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (77); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (78); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (79); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridina (80); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (81); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridina (82); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (83); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-3-amina (84); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina (86); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinoxalin-2-ol (87); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilquinoxalina (88); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (89); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (90); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (91); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilbenzo[d]oxazol (92); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-3-amina (93); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-indazol (94); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (96); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (99); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina (101); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilquinolina (104); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metoxiquinolina (105); 7-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol (106); 4-hidroxi-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolin-3-carbonitrilo (107); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (109); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (110); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (111); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (112); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (113); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (114); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (115); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (116); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-amina (117); 8-fluoro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (118); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (119); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (120); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (121); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (122); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (123); (6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol (124); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8metoxiimidazo[1,2-a]piridina (125); 8-fluoro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (126); 7-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (127); 7-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (128); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (129); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (130); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (131); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridina (132); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (133); 2-(6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) imidazo[1,2-a]piridin-8-il)propan-2-ol (134); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (135); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (136); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (137); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetil-2H-indazol (138); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolina (139); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilquinolina (140); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (141); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridina (142); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (143); 7-isobutil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (144); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (145); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (146); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (147); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (148); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (149); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (150); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (151); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (152); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (153); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (154); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (155); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (156); 5-etoxi-7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (157); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (158); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (159); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (160); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (161); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (162); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (163); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (164); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinoxalina (165); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol (169); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (170); 4-(5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (171); 4-(5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (172); 5-(piperidin-4-il)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (174); (5-(piperidin-4-il)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-3-il)metanol (176); 4-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (178); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (179); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (181); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]piridina (183); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazina (185); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (188); 7-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (189); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolina (190); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (191); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) pirazolo[1,5-a]piridina (192); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (193); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (194); 2-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (195); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (196); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (197); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (199); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (200); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (203); 4-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (205); 2-(3-isopropil-5-(iperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (207); 2-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (208); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) tiazolo[5,4-b]piridina (209); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (215); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol (216); 3-etil-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (222); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (227); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina (228); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (230); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilbenzo[d]oxazol (234); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo (235); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (237); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (242); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (247); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona (248); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (249); 4-(3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (250); 4-(6-cloro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (252); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (253); 4-(3-isopropil-6-metoxi-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (255); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (258); 4-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (259); 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (260); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (261); N-ciclopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (262); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiN,N-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (263); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (264); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (265); N-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (266); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (267); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (268); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxietil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (269); N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (270); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (271); 8-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (272); 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (273); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (274); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,7-trimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (275); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (276); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (277); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (278); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (279); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (280); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (281); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b] piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (282); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (283); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (284); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (285); 2-(4-(2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (286); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (287); 2-(4-(2-(benzo[d]oxazol-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (288); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (290); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (291); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (292); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (293); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (294); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (295); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (296); 2-(4-(2-(1,6-dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (297); 2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (298); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (299); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (300); 2-(4-(3-isopropil-2-(tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (301); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (302); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (303); 2-(4-(3-isopropil-2-(tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (304); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (305); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (306); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (307); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (308); 2-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (309); 2-(4-(2-(5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (310); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) acetamida (311); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (312); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (313); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (314); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (315); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (316); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (317); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (318); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (319); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (320); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (321); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (322); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (323); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (324); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (325); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (326); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (327); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquin-olin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (328); 2-(4-(2-(8-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (329); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (330); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (331); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (332); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (333); 2-(4(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (334); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (335); 2-(4-(2-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (336); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (337); 2-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (338); 2-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (339); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxiquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (340); 2-(4-(2-(8-(hidroximetil)-6-imidazo[1,2-a]piridinil-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (341); 2-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (342); 2-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (343); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (344); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (345); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (346); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (347); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (348); 2-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (349); 2-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (350); 2-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (351); 2-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (352); 2-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (353); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (354); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (355); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (356); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (357); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (359); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (360); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (361); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (362); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (363); 2-(4-(2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (364); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (365); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (366); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (367); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (368); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (369); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (370); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (371); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (372); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (373); 2-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (374); 2-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (375); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (376); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (377); 2-(4-(2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (378); 2-(4-(2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (379); 2-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (380); 2-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (381); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (382); 2-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (383); 2-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (384); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (385); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (386); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (387); 2-(4-(2-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (390); 2-(4-(2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (391); 2-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (392); 2-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (393); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (394); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (395); 2-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (396); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (397); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (398); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (399); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (400); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (401); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopropilacetamida (402); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (403); 2-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,Ndimetilacetamida (404); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (405); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (406); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (407); 2-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (408); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (409); 2-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (410); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (411); 2-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (412); 2-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (413); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (414); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (415); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (416); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (417); 2-(4-(2-(8-etil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (418); 2-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (419); 2-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (420); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (421); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (422); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (423); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (424); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (425); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (426); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (427); 2-(4-(2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (428); 2-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (429); 2-(4-(2-(3-ciano-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (430); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (431); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (432); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (433); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (434); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (435); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (436); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (437); 2-(4-(2-(6-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (438); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (439); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (440); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (441); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (442); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (443); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (444); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (445); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (446); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (447); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (448); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (449); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (450); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (451); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (452); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (453); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (454); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (455); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (456); 1-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (457); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (458); 1-(4-(2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (459); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (460); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (463); 1-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (464); 1-(4-(2-([1,2,3]triazolo [1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (465); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (466); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (467); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (468); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (469); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (470); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (471); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etan-1-ona (472); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(2,2,6,6tetrametilmorfolino)etan-1-ona (473); 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (474); 2-(etil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (475); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (476); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (477); 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (478); 2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (479); 2-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (480); 2-(terc-butil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (481); 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (482); 2-(ciclopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (483); 2-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (484); 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (485); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (486); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (487); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (488); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (489); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (490); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (491); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (492); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (493); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (494); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (495); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (496); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (497); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (498); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (499); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (500); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (501); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (502); 1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (503); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (504); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (505); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (506); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (507); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (508); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (509); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (510); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (511); 1-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (512); ((2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (513); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (514); 1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (515); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (516); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (517); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (518); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (522); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (523); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (524); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (526); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (527); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (528); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (529); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (530); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (531); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (532); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (533); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (534); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (535); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (536); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (537); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (538); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (539); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) metanona (540); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (541); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (542); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (543); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (544); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (545); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (546); 1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (547); 1-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (548); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (549); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (550); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (551); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (552); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (553); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (554); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (555); 1-(4-(2-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (556); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (557); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (558); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (559); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (560); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (562); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (563); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (564); 2-(1H-imidazol-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (565); (S)-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (566); N-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)acetamida (567); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (568); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (569); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (570); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (571); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (572); N-(2-((2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)etil)acetamida (573); 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (574); 2-((3-(dimetilamino)propil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (575); 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-1-(4-(3 -isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (576); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (577); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (578); (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (579); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metil-2-morfolinopropil)amino)etan-1-ona (580); (S)-N-(1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)acetamida (581); (R)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (582); 2-(sec-butilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (583); (S)-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxamida (584); 2-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (585); 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (586); 4-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-2-ona (587); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (588); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(neopentilamino)etan-1-ona (589); (S)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (590); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (591); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (592); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (593); (R)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (594); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (595); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (596); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (597); (S)-1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (598); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (599); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (600); 3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (601); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (602); (R)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (603); (S)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (604); (R)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (605); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (606); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1ona (607); (S)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (608); (R)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (609); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1H-pirazol-4-il)metanona (610); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (611); 2-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (612); 4-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida (613); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (614); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1H-pirazol-3-il)metanona (615); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)etan-1-ol (616); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)-N,N-dimetiletan-1-amina (617); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (618); 1-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (619); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (620); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilmorfolino)propan-1-ona (621); 3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (622); 3-(ciclopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (623); 3-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (624); 3-(etil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (625); 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (626); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (627); 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (628); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (629); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)propan-1-ona (631); 3-(2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (632); 3-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-ndol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (633); 3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (634); 3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (635); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (636); (S)-3-amino-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (637); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (638); (R)-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (639); (S)-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (640); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (641); 3-(1H-imidazol-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (642); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (643); 4-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (644); 4-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (645); 1-(4-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (646); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (649); diclorhidrato de 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina (650); N-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)metanosulfonamida (652); 4-(5-([1,3'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (653); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (655); 2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (659); 4-(5-(1-(2-(azepan-1-il)etil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (660); N,N-dietil-2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (661); 2-(3,3-difluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (674); 2-(3-fluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (675); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (676); 2-(3-fluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (677-679); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (680); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (681); 4-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (682); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (683); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (684); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (685); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (686); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (687); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (688); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (689); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (690); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (691); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (692); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (693); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (694); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5a]piridina (695); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (696); 7-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (697); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (698); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (699); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (700); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (701); 8-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (702); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (703); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (704); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (705); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (706); 7-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (707); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (708); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilbenzo[d]oxazol (709); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (710); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (711); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (712); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (713); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (714); 8-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (715); 7-isobutil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (716); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (717); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina (718); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (719); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (720); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (721); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (722); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (723); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (724); 4-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilquinolina (725); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (726); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (727); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (728); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (729); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (730); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (731); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (732); 3-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (733); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (734); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (735);7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (736); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (737); (6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (738); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (739); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (740); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (741); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (742); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (743); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (744); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA (745); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (746); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (747); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (748); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (749); 1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (750); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (752); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (753); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ol (754); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1,3-diol (755); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (756); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (757); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (758); 1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (759); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (760); 1-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (761); 1-(4-(2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (762); 1-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (763); 1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (764); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (765); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (766); 1-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (767); 1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (768); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (769); 1-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (770); 1(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (771); 1-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (772); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (773); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (774); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (775); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (776); 1-(4-(2-(8-etil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (777); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (778); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (779); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (780); (6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (781); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (782); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-sulfonamida (783); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (784); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (785); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (786); 6-(3-isopropil-5-(1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (787); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (788); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (789); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (790); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (791); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (792); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (793); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (794); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (795); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (796); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (797); 1,1-dióxido de 4-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (798); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (799); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (800); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (801); 5-(3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (802);6-(3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (803); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4'-bipiperidin]-3'-ol (804); 4-(3-isopropil-5-(2'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (820); 4-(3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (821); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2’-ona (822); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-1'-il)etan-1-ona (823); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2’-carboxilato de metilo (825); 4-(3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (826); 4-(5-(3’-fluoro-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (827); 4-(5-(1-(azepan-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (828); 4-(3-isopropil-5-(1-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (829); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (830); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2’-carboxilato de metilo (831); 4-(5-([1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (832); 4-(3-isopropil-5-(3’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (834); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3’-metil-[1,4’-bipiperidin]-1’-carboxilato de etilo (835); 6-(3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (841); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (845); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N,2-trimetilpropan-1-amina (846); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N,2,2-tetrametilpropan-1-amina (847); 4-(3-isopropil-5-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (848); 4-(3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (851); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (852); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (853); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (854); 3-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (855); 3-(4-(3-isopropil-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (856); 4-(3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propil)morfolina (857); 4-(3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propil)morfolina (858); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (860); 7-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (861); 4-(5-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (862); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (864); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (865); 4-(3-isopropil-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (866); 4-(3-isopropil-5-(1-((3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (868); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (869); 4-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (870); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (872); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (874); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (875); 3-(3-isopropil-5-(1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (876); 3-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (877); 3-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (878); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (879); 7-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (880); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]]piridina (881); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (882); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (883); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (884); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (885); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (886); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (887); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (888); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (889); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (890); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (891); N-(2-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)etil)-N-metilpiridin-2-amina (894); 3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)quinolina (895); 4-(5-(1-((2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (896); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(pirimidin-2-iloxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (899); 4-(3-etil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (901); 2-cloro-3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-6-metoxiquinolina (902); 4-(3-isopropil-5-(1-(pirazin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (903); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (905); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (906); 4-(3-isopropil-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (907); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (909); 1-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)isoquinolina (910); 4-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)morfolina (912); 4-(5-(1-((2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (913); 4-(5-(1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (914); 4-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (918); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (919); 3-(2-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (921); 2-cloro-3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-8-metilquinolina (922); 4-(5-(1-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (923); 4-((dimetilamino)metil)-2-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-6-metoxifenol (924); 4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-amina (925); 5-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-amina (926); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (932); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (933); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (934); 6-(3-isopropil-5-(1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (935); 6-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (936); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (937); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (938); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (939); 6-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (940); 6-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (941); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (942); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (943); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (944); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (945); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (946); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (947); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (948); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (949); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (950); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (951); 6-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (952); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (953); 6-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol (954); 6-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol (955); 5-(3-isopropil-5-(1-propil piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,7-dimetil-1H-benzo[d]imidazol (956); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (958); 3-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (959); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (960); 2-(4-(3-isopropil-2-(8metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (961); 6-(3-isopropil-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (962); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (963); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (964); 3-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (965); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (966) y 4-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (967).
La presente invención se puede realizar de otras formas específicas. La invención incluye todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento, así como las incluidas en las reivindicaciones.
Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales, siempre que estén dentro de las reivindicaciones.
También se entiende que cada elemento individual de las realizaciones está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional, siempre que esté dentro de las reivindicaciones.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas, siempre que estén dentro de las reivindicaciones.
Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden servir a modo de ejemplo y no ser limitantes.
A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "uno" pueden referirse a uno o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique de otro modo, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede seleccionar los grupos y los sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con a una convención usada en la materia,
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se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o la estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -CH2CF3.
El término "cloroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de cloro. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CCl3 y -CH2CCl3.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN y cianoalquilo C1-4.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH e hidroxi-fluoroalquilo C1-4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en
un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un grupo alquilo, el cual está unido al resto molecular precursor, por ejemplo, grupo metoximetilo (-CH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialquilo C2-4" representa grupos alcoxialquilo con de dos a cuatro átomos de carbono, tales como -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2OCH2CH3.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables.
Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la materia.
En la materia se conocen distintas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap.31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap.5, págs.113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), la cual se usa o se formula después como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren, y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, causar la regresión de la patología. Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos desencadenantes no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, u 8, o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar afecciones asociadas a la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas al receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en las que los niveles de citocina se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar las enfermedades asociadas a la familia de receptores TLR7, TLR8 o TLR9, pero sin limitarse a, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (SPART), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedades de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque septicémico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células β pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque septicémico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos con accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. En esta realización se incluyen una afección que se selecciona entre lupus, que incluye nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. También se incluyen realizaciones en las que la afección se selecciona entre lesión por isquemia reperfusión, que incluye lesión por isquemia reperfusión cerebral debida a accidente cerebrovascular y lesión por isquemia reperfusión cardíaca debida a infarto de miocardio. Otra realización es una en la que la afección es mieloma múltiple.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar cáncer, que incluye macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a, virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso para tratar dichas afecciones en un sujeto que lo necesita. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de fórmula (I) solos o combinados entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados, útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antimaláricos tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-α tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirólimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en "Physicians' Desk Reference" (PDR) o como determine de otro modo un experto habitual en la materia. En las realizaciones de la presente invención, dicho uno o más de otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, de manera simultánea con o después de, la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas al receptor TLR7/8/9, que incluyen las enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando portadores o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las que se conocen bien en la materia de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención también incluye composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere un medio generalmente aceptado en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con diversos factores que están dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se va a formular; el sujeto al cual se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diferentes formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, tales como otros ingredientes que se incluyen en la formulación por diversas razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 17ª edición (1985). Los compuestos según la fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, (denominados en conjunto en el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, se puede determinar usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas destinadas a su administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco con sabor desagradable o retrasar la disgregación y la absorción del principio activo en el tubo digestivo, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Los materiales enmascaradores del sabor solubles en agua a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes a modo de ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa. Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, una fosfatida natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) bien en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o bien en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, pueden añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarla, pero sin limitarse, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes forman lo que se denomina cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, normalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Una microemulsión inyectable, estéril, de aceite en agua se puede preparar, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril según los métodos actualmente conocidos en la materia. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un medio disolvente o de suspensión aceptable, no tóxico, estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en inglés), tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropilciclodextrinas u otros derivados solubilizados también se pueden usar de manera ventajosa para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden procesar según los métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Además, se pueden preparar comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, que incluyen la edad, peso, sexo, estado clínico del sujeto, tipo de enfermedad, gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y mucho más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol de polivinilo y después se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, otro agente seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, artículo de fabricación pretende incluir, pero no limitarse a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede utilizarse en combinación (como se define anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están situados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está situado dentro o en el exterior del segundo recipiente. Situado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente se destina a guardar un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno utilizado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede fijarse físicamente en el exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté físicamente unido mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente a o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente. El prospecto es un rótulo, etiqueta, marcador, etc., que proporciona información referente a la composición farmacéutica contenida en el primer recipiente. La información proporcionada se determinará normalmente por la agencia reguladora que gobierna el área en la que ha de venderse el artículo de fabricación (por ejemplo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos). En una realización, el prospecto enumera de manera específica las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico autoadhesivo, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que un experto en la materia debe reconocer con facilidad. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y por lo tanto, deben usarse métodos alternativos. En ocasiones esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular en lugar de otro para obtener un compuesto de la invención deseado. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por referencia a los métodos ilustrados en los esquemas siguientes. Como se muestra en el presente documento, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Ejemplos
Preparación de compuestos de fórmula (I) e intermedios usados en la preparación de compuestos de fórmula (I), se pueden preparar usando procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química.
Los compuestos según los ejemplos 2; 23; 25-26; 28-29; 39; 41; 52-53; 55-56; 59-60; 62; 85; 95; 97-98; 100; 102-103; 108; 166-168; 173; 175; 177; 180; 182; 184; 186-187; 198; 201-202; 204; 206; 210-214; 217-221; 223-226; 229; 231-233; 236; 238-241; 243-246; 251; 254; 256-257; 289; 388-389; 461-462; 519-521; 647-648; 651; 654; 656-659; 662-673; 805-819; 824; 833; 836-840; 842-844; 849-850; 859; 863; 867; 871; 873; 892-893; 897-898; 900; 904; 908; 911; 915-917; 920; 927-931 y 957 no son acordes con la presente invención.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Boc-anhídrido dicarbonato de di-terc-butilo
Bu butilo
Boc terc-butoxicarbonilo
CV Volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
Et3N trietilamina
H o H2 hidrógeno
h, hr o hrs hora u horas
hex hexano
i iso
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía de líquidos de alta presión
LC cromatografía líquida
LCMS cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas
LiAlH4 hidruro de litio y aluminio
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto o minutos
min minuto o minutos
M+1 (M+H)+
MS espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
NCS n-clorosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMP N-metilpirrolidinona
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph fenilo
Pr propilo
kPa (PSI) kilopascales (libras por pulgada cuadrada)
Tiempo de ret. tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Precatalizador cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-XPhos bifenil)]paladio (II)
Condiciones de HPLC analítica y preparativa:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método A1: L3 Acquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo del gradiente: 2 %-98 % de B (0 a 1 min) 98 % de B (hasta 1,5 min) 98 %-2 % de B (hasta 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
Método B1: L2 Aquity; Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo del gradiente: 2 %-98 % de B (0 a 1 min), 98 %-2 % de B (hasta 1,5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+). Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 × 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm;
Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después parada de 5 minutos a 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm. Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 6-46 % de B durante 20 minutos, después parada de 4 minutos a 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm partículas de 5 um; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 1 minuto; Caudal: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm partículas de 1,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 2,20 minutos; Caudal: 0,800 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(A): Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 µm) Fase móvil A: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (98:02); Fase móvil B: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, Caudal = 1 ml/min.
(B): Waters Acquity BEH C18 (2,1 × 50 mm) 1,7 micrómetros; Tampón: acetato amónico 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Disolvente A: Tampón:ACN (95:5), Disolvente B: Tampón:ACN (5:95), Método: % de B: 0 min-5 %: 1,1 min-95 %: 1,7 min-95 %, Caudal: 0,8 ml/min.
(C): Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 µm) Fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua; Fase móvil B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,0 ml/min.
(D): Kinetex XB-C18 (75 × 3 mm) 2,6 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E): Columna: Ascentis Express C18 (50 × 2,1 mm), 2,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.
(F): Columna: Ascentis Express C18 (50 × 2,1 mm), 2,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.
(G): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 × 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = agua al 100 % con TFA al 0,05 %; Disolvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = 2-98 % de B durante 1 minuto, después parada de 0,5 minutos a 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H): Columna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato de amonio -10 mM:ACN (98:2), Fase móvil B: Formiato de amonio -10 mM:ACN (2:98), gradiente: 20 %-100 % de B (0-4 min); 100 % de B (4-4,6 min); Caudal: 1 ml/min
(I) Columna: Sunfire C18 (4,6 × 150) mm, 3,5 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 10-100 % durante 12 minutos; Caudal: 1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4,6 × 150) mm, 3,5 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %;
(K) Waters Acquity SDS
Fase móvil: A: agua B: ACN; 5 %-95 % de B en 1 min; Intervalo del gradiente: 50 %-98 % de B (0-0,5 min); 98 % de B (0,5 min-1 min); 98 %-2 % de B (1-1,1 min); Tiempo de ejecución: 1,2 min; Caudal: 0,7 ml/min; Tiempo de análisis: 1,7 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
(L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 × 50 mm) 1,7 µm. Tampón: acetato amónico 5 mM Fase móvil A: Tampón:ACN (95:5); Fase móvil B:Tampón:ACN (5:95) Método: % de B: 0 min-20 %: 1,1 min-90 %: 1,7 min-90 %. Tiempo de ejecución: 2,25 min; Caudal: 0,7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
(M): Kinetex SBC18 (4,6 × 50 mm) 5 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30-100 % de B (0-4 min), 100 % de B (4-4,6 min), 100-30 % de B (4,6-4,7 min), 30 % de B (4,7-5,0 min); Caudal: 1,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(N): Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 µm) Fase móvil A: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (98:02); Fase móvil B: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % de B (0-1,7 minutos); 100 % de B (1,7-3,4 minutos). Caudal = 1 ml/min.
(O) Columna Waters Acquity SDS BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µ. Fase A: tampón en agua; Fase móvil B: tampón en ACN, Gradiente: 20-98 % de B (0-1,25 minutos); 98 % de B (1,25-1,70 minutos); 98 %-2 % de B (1,70-1,75 minutos); Caudal = 0,8 ml/min.
MOLDES
Molde 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Producto intermedio M-1A: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000039_0002
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (8,90 ml, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml) mediante un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico al 10 %. La solución se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS (M-1) m/z: 236,3 (MH-). Tiempo de retención de la LC 1,55 min. [L]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,12 (dtd, J = 13,8, 6,8, 0,7 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Producto intermedio M-1B: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000039_0003
A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (7,50 g, 24,25 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió THF (50 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tríbásico (12,07 g, 69,3 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno, después se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,472 g, 0,577 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (6,5 g, 19,09 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS (M+1) m/z: 341,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,21 min. [L]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,94 (s a, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,12 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (sptd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 2,66 (s a, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Producto intermedio M-1C: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000040_0001
A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (7,9 g, 23,20 mmol) en acetato de etilo (150 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,617 g, 0,580 mmol). El recipiente se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y después se vació. Se introdujo gas hidrógeno mediante un globo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones combinadas se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,5 g, 18,98 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (M-1) m/z: 341,2 (MH-). Tiempo de retención de la LC 2,48 min [N]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,88 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,22 (sptd, J = 6,8, 0,5 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,73 (cd, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Molde 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000040_0002
A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,3 g, 18,40 mmol) en DCE (60 ml) se le añadió NBS (3,27 g, 18,40 mmol) disuelto en DCE (50 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con solución de sulfito sódico (15 ml). Los volátiles se eliminaron y el residuo se recogió en DCM (50 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,4 g, 15,19 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (M+1) m/z: 367,2 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 2,59 min. [N]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,88 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,22 (sptd, J = 6,8, 0,5 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,73 (cd, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Molde 2: 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000040_0003
Se añadió dioxano (10 ml) a una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,373 mmol), 2-diciclohexifosfin-2',6'-dimetoxibifenilo (0,117 g, 0,285 mmol) y cloruro de bis(benzonitrilo)paladio (II) (0,027 g, 0,071 mmol) en un tubo de reacción de 50 ml. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min y después se añadió pinacolborano (0,456 g, 3,56 mmol) seguido de la adición gota a gota de TEA (0,992 ml, 7,12 mmol). La solución se desgasificó otra vez durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó exhaustivamente con agua (2 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El residuo se recogió en DCM (3 ml). El producto en bruto se purificó mediante sistema Combiflash eluyendo con EtOAc al 12 %/éter de petróleo. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un material gomoso de color blanco (0,75 g, 1,601 mmol, 67,5 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 413,2 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 4,27 min [H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 4,09 (d a, J = 11,1 Hz, 2H), 3,71-3,61 (m, 1H), 2,91-2,66 (m, 3H), 1,77 (d a, J = 11,7 Hz, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,32 (s, 12H).
Molde 3: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000041_0001
Se disolvió 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (328 mg, 0,958 mmol) (M-1C) en THF (7662 µl) en un matraz de recuperación de 50 ml que contenía una barra de agitación recubierta con teflón. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (298 µl, 1,245 mmol) al matraz, seguido de 4-dimetilaminopiridina (11,70 mg, 0,096 mmol). El matraz se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (~ 3 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de SiO2 de 24 g, eluyendo con un gradiente del 0 %-50 % que usa EtOAc y hexanos, en un instrumento ISCO Rf para proporcionar 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (313,7 mg, 0,702 mmol, 73,3 % de rendimiento) en forma de una espuma incolora. MS (M+1) m/z: 331,1 (MH+-2tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,51 min [O]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,17 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,13 (sptd, J = 6,8, 0,9 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Molde 4: 4-(2-bromo-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000041_0002
Molde 4A: 5-bromo-3-metil-1H-indol
Figure imgf000041_0003
Se añadió una solución de 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído (13,12 g, 58,6 mmol) en THF (100 ml) a una mezcla en reflujo de LiAlH4 (4,89 g, 129 mmol) en THF (100 ml) (condensador de reflujo acoplado a un matraz de dos bocas) durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con éter dietílico (~50 ml). La mezcla de reacción se acidificó a -pH 3 con HCl 1 N, mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (125 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice (80 g), que se eluyó durante 15 minutos usando un gradiente del 0-50 % acetato de etilo/heptano. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 5-bromo-3-metil-1H-indol (5,5 g, 26,2 mmol, 44,7 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 211,9 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,00 min [A1].
M-4B: 4-(3-metil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de 5-bromo-3-metil-1H-indol (0,417 g, 1,985 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,041 g, 0,050 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,675 g, 2,183 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (10 ml) seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato tripotásico (1,985 ml, 5,95 mmol). El vial estaba equipado con un septo revestido con teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (125 ml). La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice (24 g), que se eluyó durante 20 minutos usando un gradiente del 0-50 % acetato de etilo/heptano. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(3-metil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,510 g, 1,632 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite de color castaño. MS (M+1) m/z: 257,1 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,08 min [A1].
M-4C: 4-(3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0002
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió 4-(3-metil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,300 g, 4,16 mmol) y acetato de etilo (20 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd/C (10 %, 0,310 g, 0,291 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de papel de filtro acanalado y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,15 g, 3,66 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 259,1 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,15 min [A1].
Molde 5: 4-(2-bromo-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-(3-metil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,100 g, 3,50 mmol) y DCE (20 ml). Se disolvió NBS (0,560 g, 3,15 mmol) en 15 ml de DCE y la solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante un embudo de adición durante un periodo de 15 minutos. Después de esta adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con una solución acuosa al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). La mezcla se diluyó con DCM (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y después, una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO (40 g), que se eluyó en un gradiente de 30 min con el 0 %-50 % de EtOAc/hexanos para proporcionar 4-(2-bromo-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 2,67 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (M+1) m/z: 339,1 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,16 min [A1].
Molde 6: 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000043_0001
M-6A: 5-bromo-3-etil-1H-indol
Figure imgf000043_0002
5-bromo-1H-indol (2,80 g, 14,28 mmol), catalizador de Shvo (0,155 g, 0,143 mmol), carbonato potásico (0,099 g, 0,714 mmol) y dietilamina (2,089 g, 28,6 mmol) se añadieron a un tubo a presión de 30 ml. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para proporcionar un producto sólido de color blanco (2,1 g, 9,37 mmol, 65,6 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 225,8 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,06 min [A1].
M-6B: 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000043_0003
Se añadió THF (35 ml) a una mezcla de 5-bromo-3-etil-1H-indol (1,950 g, 8,70 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,178 g, 0,218 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,83 g, 9,14 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió una solución acuosa de trifosfato potásico 3 M (8,70 ml, 26,1 mmol) a la mezcla de reacción. El vial se equipó con un septo revestido con teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en un embudo de decantación. La mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 %-50 % de acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcionar 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-5,6 dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,3 g, 7,05 mmol, 81 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 271,0 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,12 min [A1].
M-6C: 4-(3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0001
Se añadieron 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,100 g, 6,43 mmol) y acetato de etilo (20 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. El matraz se purgó con gas nitrógeno. Se añadió Pd/C (0,479 g, 0,450 mmol) al matraz de reacción, seguido de bombeo/purgado con gas nitrógeno, tres veces. Se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de papel de filtro estriado y el filtrado se concentró. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (ISCO) eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,15 g, 3,50 mmol, 54,4 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 273,0 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,13 min [A1].
Molde 6: 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0002
Se añadieron 4-(3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,820 g, 5,54 mmol) y DCE (10 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se disolvió NBS (0,986 g, 5,54 mmol) en 10 ml de DCE y la suspensión se añadió a la mezcla de reacción gota a gota mediante un embudo de adición durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con 5 ml de una solución al 10 % de sulfito de sodio. Se eliminaron los volátiles. El residuo se recogió en diclorometano (5 ml), se filtró y se cargó sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 0-50 % de acetato de etilo/heptanos. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto en forma de una espuma de color blanco (1,95 g, 4,79 mmol, 86 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 353,0 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,20 min [A1].
Molde 7: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0003
Se disolvieron 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,226 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (73,8 µl, 0,362 mmol) en THF (1808 µl) en un vial de 2 dram que contenía una barra de agitación cubierta con teflón. El vial se enfrió a -20 °C (baño de hielo seco/NMP) en atmósfera de N2. Se añadió diisopropilamida de litio (169 µl, 0,339 mmol) gota a gota al vial (mediante una jeringa a través del tapón de tabique) durante ~ 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h, después se dejó calentar lentamente a 10 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de KHSO41 M (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El exceso de disolvente se eliminó por evaporación en una corriente de N2. El residuo se recogió en DCM (2,5 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de SiO2 de 4 g, eluyendo con un gradiente del 0 %-50 % que usa EtOAc y hexanos, en un instrumento ISCO Rf para proporcionar 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (112,9 mg, 0,189 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de una espuma incolora. MS (M+1) m/z: 457,2 (MH+-2tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,57 min. [O]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 4,28 (s a, 2H), 3,20 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,74 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,44 (s, 12H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
EJEMPLO 1
4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000045_0001
En un vial de 2 dram, 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,157 g, 0,373 mmol) se mezcló con THF (2 ml), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,109 g, 0,447 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,012 g, 0,019 mmol) y solución de fosfato potásico (0,373 ml, 1,118 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. La LC mostró la finalización de la reacción. La mezcla se concentró y se purificó para proporcionar 0,144 g de un sólido de color castaño. A 0,020 g del sólido resultante se le añadió DCM y 1 ml de HCl 4 M/dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a sequedad. El producto se diluyó con MeOH/agua y el material en bruto se purificó mediante LC/M preparativa para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (125 mg, 0,349 mmol, 94 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 359,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,11 min [QC-ACN-AA-XB], RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09-10,94 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 6H).
EJEMPLO 2
4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000045_0002
A una mezcla de 4-(2-bromo-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,381 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (102 mg, 0,420 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (13,95 mg, 0,019 mmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió THF (3 ml) seguido de solución acuosa de fosfato tripotásico (0,381 ml, 1,144 mmol). El vial se equipó con un septo revestido con teflón. El vial se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y el vial se calentó a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml). Se añadió solución acuosa saturada de NaCl (2 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 3 ml). A los extractos combinados se les añadió 5 g de sílice y la mezcla se concentró al vacío, el sólido se cargó y se purificó en un cartucho de gel de sílice en una columna ISCO de 12 g que se eluyó con un gradiente de 10 minutos del 0 %-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 4-(3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,372 mmol, 97 % de rendimiento), m/e (431, M+1).
Se suspendió 4-(3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,372 mmol) en HCl (4 N en dioxano) (3 ml, 99 mmol) y se agitó durante 30 min para proporcionar 4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2 HCl. La mezcla de reacción se concentró al vacío. m/e (331, M+1). LCMS MH+: 331 Tiempo de ret. de la HPLC 0,56 min. Método: método B 1.
Preparación alternativa:
A un vial de reacción de 40 ml se le añadió 2-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,216 mmol), se recogió en THF (7 ml). Después, se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,356 g, 1,459 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,040 g, 0,061 mmol) y solución de fosfato potásico (1,216 ml, 3,65 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora. La LC mostró la finalización de la reacción. La mezcla se concentró. El residuo en bruto se diluyó con DCM y se purificó en una columna ISCO 24G usando 0-100 % de acetato de etilo/hexano. Después de la concentración de las fracciones, el producto intermedio protegido con Boc se recogió en forma de un sólido de color pardo amarillento. El producto intermedio aislado (20 mg) se trató con 0,1 ml de DCM, seguido de la adición de 0,5 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a sequedad. El producto se diluyó con MeOH/agua y se purificó con HPLC prep. para proporcionar 4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (406 mg, 1,229 mmol, 101 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 331,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,97 min [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,06 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,59 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 3,21 (d a, J = 11,1 Hz, 2H), 2,87-2,76 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,94-1,68 (m, 4H).
EJEMPLO 3
4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1h-indol-2-il)-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000046_0001
Producto intermedio 3A: 4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000046_0002
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,320 mmol), 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,106 g, 0,384 mmol) y carbonato potásico (0,111 g, 0,801 mmol) en un tubo cerrado herméticamente de 10 ml se le añadió dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min. Después, se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,026 g, 0,032 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 4 horas. La TLC mostró la formación de una mancha polar y la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recogió en DCM (3 ml). El material en bruto se purificó por combiflash eluyendo con acetato de etilo al 25 %/éter de petróleo. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,168 mmol, 52,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (M+1) m/z: 537,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,17 min [E].
Ejemplo 3:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,08 g, 0,149 mmol) en DCM se le añadió ácido clorhídrico en dioxano (0,559 ml, 2,236 mmol) gota a gota.
La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el producto sólido de color verde formado se lavó con éter dietílico para eliminar las impurezas no polares. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5 mg, 0,011 mmol, 7,68 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 437,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,13 min [E]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11,15 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24-3,15 (m, 3H), 3,08 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,33 (dt, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,75 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,61 (dd, J = 12,3, 3,8 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 4
3-metil-4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000047_0001
Producto intermedio 4A: 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000047_0002
En un vial de reacción de 40 ml se añadieron 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,740 g, 1,394 mmol), DCM y gota a gota en 5 ml de DCM, NBS (0,248 g, 1,394 mmol). La solución oscura se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con solución al 10 % de NaSO3. Se añadió DCM y las capas se separaron. La orgánica se lavó con agua, después salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se filtró y se concentró. El producto se purificó de nuevo en una columna ISCO de 40 g usando 0-100 % de acetato de etilo/hexano. Después de la concentración, el producto intermedio se recogió en forma de un sólido de color amarillo, 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo.
En un vial de reacción de 40 ml se añadieron 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo seguido de la adición de THF (10 ml), DMAP (1,704 mg, 0,014 mmol) y Boc-anhídrido (0,809 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se inactivó con agua y HCl al 10 % 1 N. A esto se le añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (655 mg, 0,923 mmol, 66,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (M+1) m/z: 710,0/711,6 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,34 min [B1].
Ejemplo 4:
A la mezcla de 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,310 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11,34 mg, 0,016 mmol) y K2CO3 (129 mg, 0,930 mmol) en un vial de 40 ml se le añadió DMF (1 ml). El vial se equipó con un septo revestido con teflón y se bombeó-purgó mediante una aguja y se añadió dimetilcinc (1 M en heptano) (620 µl, 0,620 mmol). Se retiró la aguja y la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 95 °C durante 4 h. El análisis mediante LCMS mostró producto junto con algo del material denominado y producto en el cual se había eliminado el grupo tercbutiloxicarbonilo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución saturada de NH4Cl (2 x 10 ml), LiCl acuoso al 10 % (2 x 20 ml) y solución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en un cartucho de gel de sílice en una columna ISCO de 24 g que se eluyó con 0-75 % de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo. El aceite resultante se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con TFA (10 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se colocó al vacío para proporcionar 3-metil-4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,1 mg, 0,006 mmol). MS (M+1) m/z: 345,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,05 min [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,65-11,54 (m, 1H), 11,26-11,12 (m, 1H), 8,73-8,57 (m, 1H), 8,47-8,22 (m, 2H), 7,46-7,28 (m, 3H), 7,09-6,94 (m, 2H), 3,63-3,34 (m, 2H), 3,12-2,87 (m, 3H), 2,24-2,16 (m, 3H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 5H).
Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los ejemplos 1-4.
Tabla 1
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los ejemplos 1-4.
Tabla 2
Figure imgf000059_0002
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
Tabla 3
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
Tabla 4
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0002
EJEMPLO 210
N-metil-4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000077_0001
A un vial de 2 dram se le añadió 4-(3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,025 g, 0,058 mmol), acetonitrilo (1 ml) y Selectfluor (0,021 g, 0,058 mmol) en 0,5 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución de color pardo se trató con metilamina 2,0 M en THF (170 mg, 0,58 mmol) y se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y a este residuo se le añadió DCM (0,5 ml) y HCl 4 M/dioxano (1,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMF/MeOH (2,0 ml de una solución 1:1) y se filtró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar N-metil-4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina (1,3 mg, 0,0034 mmol, 6,0 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 360,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,83 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12-11,90 (m, 1H), 7,34-7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,05 (s, 2H), 3,47 (d a, J = 18,4 Hz, 2H), 3,14-2,94 (m, 3H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,89-1,75 (m, 3H). Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 210.
Tabla 5
Figure imgf000077_0003
(continuación)
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 217
4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000078_0001
Producto intermedio 217A: 4-(2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0001
En un vial de reacción de 40 ml se le añadió 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,614 mmol), THF (2 ml), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,180 g, 0,736 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,025 g, 0,031 mmol) y solución de fosfato potásico (0,614 ml, 1,841 mmol). La mezcla se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno 3 veces. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó a pH = 5 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,127 g). LC-MS, M+1 = 445,5, TR = 1,08 min, Método F1.
Se combinó 4-(3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con DCM (3,0 ml) y NBS (0,060 g, 0,310 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml) y DCM. La mezcla se lavó con más agua y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. 4-(2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,112 g, 0,214 mmol, 35 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 523,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,14 min [A1]. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 9,11-9,02 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,24-8,18 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,42-4,23 (m, 2H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 2H), 2,94-2,77 (m, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 9H), 1,40-1,34 (m, 3H).
Producto intermedio 217B: 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0002
A un vial de reacción de 40 ml se le añadió 4-(3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,293 g, 0,659 mmol), THF (10 ml), DMAP (0,805 mg, 6,59 µmol) y Boc-anhídrido (0,383 ml, 1,648 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y una solución al 10 % de HCl 1 N. A esto se le añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (0,360 g, 0,497 mmol, 75 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 725,7 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,36 min [B1].
Ejemplo 217:
A una mezcla de 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,138 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,06 mg, 6,91 µmol) y K2CO3 (57,3 mg, 0,415 mmol) se le añadió DMF (1,0 ml). El vial se equipó con un septo recubierto con teflón y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. Después, se añadió dimetilcinc (1 M en heptano) (276 µl, 0,276 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 10 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron después con una solución al 10 % de LiCl (2 x 20 ml) y una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La columna se eluyó con 0-75 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se concentraron para proporcionar 3-metil-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color pardo. LC-MS, M+1= 559 (pérdida de un boc), TR = 1,21 min, método B1.
Se recogió 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,020 g) en HCl 4 M/dioxano (0,500 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con DMSO (1,0 ml). El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,0082 mg, 0,022 µmol, 0,016 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 359,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,11 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,71-11,47 (m, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,62 (d a, J = 10,1 Hz, 1H), 8,35 (d a, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,02 (d a, J = 5,4 Hz, 2H), 3,51 (d a, J = 11,4 Hz, 1H), 3,41 (d a, J = 11,1 Hz, 1H), 3,05 (d a, J = 12,1 Hz, 2H), 2,94 (s a, 1H), 2,65 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 217.
Tabla 6
Figure imgf000080_0003
EJEMPLO 219
4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000080_0001
Producto intermedio 219A: 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000080_0002
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 3-bromo-4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,114 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,033 g, 0,211 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 g, 0,014 mmol), THF (1,5 ml) y solución de fosfato potásico (0,141 ml, 0,423 mmol). El vial se tapó, se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces y se calentó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró para dar un residuo de color pardo. El residuo se cargó líquido (DCM) en una columna ISCO y se purificó usando 0-100 % de acetato de etilo/hexano como eluyente. Después de la concentración de las fracciones, se obtuvo 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3metil-1H-indol-2-il)-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco. MS (M+1) m/z: 657,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,27 min [A1].
Ejemplo 219:
A 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo se le añadió acetato de etilo (3 ml) y Pd al 10 %/C p/p (0,012 g, 0,014 mmol). La mezcla de reacción se bombeó/purgó con gas nitrógeno, se evacuó y se volvió a llenar con gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. A este sólido se le añadió DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml). El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se concentró en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con 2 ml de DMSO. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,0054 g, 0,0150 mmol, 11 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 359,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,10 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 11,08 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,47-7,17 (m, 3H), 7,11-6,84 (m, 2H), 3,16 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 2,87-2,67 (m, 3H), 2,33 (d a, J = 5,7 Hz, 2H), 2,16 (s a, 3H), 1,91-1,62 (m, 6H), 0,82 (s a, 3H).
Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 219.
Tabla 7
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0002
EJEMPLO 226
4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000082_0001
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,035 g, 0,086 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,031 g, 0,086 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,51 mg, 4,30 µmol), solución 3 M de fosfato potásico tribásico (0,086 ml, 0,258 mmol) y THF (3,0 ml). El vial se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno 3x, y se calentó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa acuosa se eliminó mediante pipeteado. Se añadió acetato de etilo a los productos orgánicos restantes, seguido de la adición de sulfato sódico anhidro. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado orgánico se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (1,0 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (1,074 ml, 4,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron y el residuo de color naranja matizado se disolvió en agua/MeOH y se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 µm. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0061 g, 0,016 mmol, 19 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 360,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,00 min [D1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,31 (s a, 1H), 7,47-7,29 (m, 2H), 7,10-6,94 (m, 1H), 3,68-3,38 (m, 2H), 3,27 (d a, J = 10,8 Hz, 2H), 2,97-2,78 (m, 6H), 1,99-1,71 (m, 6H), 1,28 (d a, J = 6,7 Hz, 3H).
Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 226.
Tabla 8
Figure imgf000083_0002
EJEMPLO 232
2-metil-7-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000083_0001
Producto intermedio 232A: 7-cloro-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000084_0001
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 7-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,200 g, 1,302 mmol), carbonato potásico (0,540 g, 3,91 mmol) y DMF (2,5 ml). Con agitación, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,245 g, 1,563 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua con acetato de etilo y el contenido se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y después de la evaporación de las fracciones, proporcionó 7-cloro-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. MS (M+1) m/z: 274,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,21 min [A1]. Producto intermedio 232B: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0002
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 5-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,025 g, 0,046 mmol), 7-cloro-3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,020 g, 0,069 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,10 mg, 4,36 µmol), solución 3 M de fosfato potásico (0,046 ml, 0,139 mmol) y THF (3,0 ml). La mezcla se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces y después se calentó a 75 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo de color pardo se diluyó con acetato de etilo y se vertió en un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó una vez con agua seguido de un lavado con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-100 % de acetato de etilo/hexano como eluyente. Después de la concentración de las fracciones, se obtuvo 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillento (0,018 g, 0,012 mmol, 58 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 666,7 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,09 min [B1].
Ejemplo 232:
A un vial de reacción de 2 dram que contenía 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,018 g, 0,012 mmol) se le añadió DCM (0,5 ml) y TFA (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con 2,0 ml de DMF. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 2-metil-7-(3-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,0043, 0,012 mmol, 27 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 346,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,96 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37-8,25 (m, 1H), 7,59-7,38 (m, 3H), 7,08 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63-3,43 (m, 1H), 3,22 (d a, J = 11,9 Hz, 2H), 2,89-2,74 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,55 (s a, 1H), 1,86 (s, 4H), 1,82-1,68 (m, 2H).
El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 226.
Tabla 9
Figure imgf000085_0004
EJEMPLO 234
6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilbenzo[d]oxazol
Figure imgf000085_0001
Producto intermedio 234: 1-(benciloxi)-5-bromo-3-metil-2-nitrobenceno
Figure imgf000085_0002
A un vial de reacción de 40 ml se le añadió 5-bromo-1-fluoro-3-metil-2-nitrobenceno (0,250 g, 1,068 mmol), DMF (3,56 ml) y carbonato de cesio (0,696 g, 2,137 mmol). Con agitación, se añadió fenil metanol (0,173 g, 1,602 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y se añadió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con agua, después salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, se recogió 1-(benciloxi)-5-bromo-3-metil-2-nitrobenceno en forma de un sólido de color amarillo (0,270 g, 0,838 mmol, 78 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 322,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,13 min [A1].
Producto intermedio 234B: 4-(2-(4-amino-3-hidroxi-5-metilfenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000085_0003
Se disolvió 4-(2-(3-(benciloxi)-5-metil-4-nitrofenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,171 mmol) en MeOH (3,0 ml). En una corriente de gas nitrógeno, se añadió Pd al 10 %/C (0,010 g). La botella se colocó en el agitador Parr y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La botella se volvió a llenar con gas hidrógeno a una presión de 0,344 MPa (50 psi) y el contenido se agitó durante 1 hora. Después de un ciclo de bombeo/purgado (tres veces) con gas nitrógeno, el recipiente se diluyó con MeOH y los sólidos se filtraron a través de celite muy compactado. El filtrado se concentró para dar 4-(2-(4-amino-3-hidroxi-5-metilfenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,070 g, 0,151 mmol, 88 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 464,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,01 min [A1].
Producto intermedio 234C: 4-(3-isopropil-2-(4-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000086_0001
A un vial de reacción de 4 ml se le añadió 4-(2-(4-amino-3-hidroxi-5-metilfenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,153 g, 0,330 mmol), MeOH (1 ml) y ortoformiato de trietilo (0,055 ml, 0,330 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(4-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,070 g, 0,148 mmol, 45 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08-10,89 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,70-7,48 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,20-4,06 (m, 2H), 2,97-2,70 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,81 (d a, J = 12,2 Hz, 2H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 16H).
Ejemplo 234:
A 4-(3-isopropil-2-(4-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,070 g, 0,148 mmol) se le añadió HCl 4 M/dioxano (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se concentró a sequedad proporcionando 0,08 g del producto en bruto. El producto en bruto (0,020 g) se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilbenzo[d]oxazol (0,0067 g, 0,0180 mmol, 35 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 374,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,37 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,65-7,49 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 6,99 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s a, 2H), 3,46-3,24 (m, 2H), 3,01 (s a, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,41 (d a, J = 6,9 Hz, 6H).
EJEMPLO 235
4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo
Figure imgf000086_0002
A un vial de 2 dram con septo de liberación de presión se le añadió 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-cloro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,026 g, 0,038 mmol), ferrocianuro de potasio (6,91 mg, 0,019 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (0,207 mg, 0,263 µmol), Xphos (0,179 mg, 0,375 µmol) y dioxano (1,2 ml). La mezcla se evacuó y se lavó abundantemente con gas nitrógeno varias veces. Se añadieron acetato de potasio (0,460 mg, 4,69 µmol) y agua (1,2 ml). El vial se evacuó y se lavó abundantemente con gas nitrógeno varias veces. El vial se calentó a 100 °C durante 4 horas, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice. Las fracciones similares se combinaron y se secaron al vacío para dar un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (0,5 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se concentró, se diluyó con metanol. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo (0,0018 g, 0,00446 µmol, 12 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 384,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,18 min [C1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17-11,01 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 3,24-2,99 (m, 4H), 2,87-2,65 (m, 4H), 1,76 (s a, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,26 (d a, J = 7,0 Hz, 6H). El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 235.
Tabla 10
Figure imgf000087_0003
EJEMPLO 237
6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona
Figure imgf000087_0001
Producto intermedio 237A: 4-(2-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000087_0002
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,534 mmol), 6-bromo-8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (150 mg, 0,640 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (21,00 mg, 0,027 mmol) en THF (3558 µl) se le añadió fosfato potásico tribásico (534 µl, 1,601 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se comprobó por LCMS. El producto se observó (TR = 1,03, M+1 = 495). La mezcla de reacción se concentró y se recogió en DCM, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (24 g de gel de sílice, hexanos/EtOAc 0-100 %) para proporcionar 4-(2-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,121 mmol, 22,71 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 495,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,07 min [A1].
Ejemplo 237:
A una mezcla de 4-(2-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (42 mg, 0,085 mmol) en THF (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,170 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La LCMS mostró la conversión al producto en masa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró.
A una mezcla de 4-(2-(8-hidroxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,042 mmol) y carbonato potásico (11,60 mg, 0,084 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió yodometano (3,15 µl, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La LCMS mostró algo de conversión a la masa de producto (Fr = 1,00, M+H = 491). La reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se disolvió en DCM (1 ml) y después se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La LCMS mostró la eliminación del grupo Boc (Fr = 0,55, M+H = 391). El disolvente se eliminó. El material se disolvió en DMF y la mezcla que contenía el producto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (0,9 mg, 2,213 µmol, 5,3 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 391,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,76 min [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,65 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (dddd, J = 12,9, 4,5, 3,9, 3,5 Hz, 1H), 3,18 (dddd, J = 12,9, 4,5, 3,9, 3,5 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 12,9, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 12,9, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 2,69 (tt, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,91 (tddd, J = 4,5, 3,5, 2,7, -13,2 Hz, 1H), 1,91 (tddd, J = 4,5, 3,5, 2,7, -13,2 Hz, 1H), 1,76 (dddd, J = 8,0, 7,9, 4,5, -13,2 Hz, 1H), 1,76 (dddd, J = 8,0, 7,9, 4,5, -13,2 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
EJEMPLO 238
7-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Figure imgf000088_0001
A una solución que contenía 4-(2-(2-ciano-3-fluoropiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,056 mmol), preparado según el procedimiento general de acoplamiento de Suzuki, en etanol (0,5 ml) se le añadió hidrazina (10 µl, 0,319 mmol). El vial se tapó y se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se trató con TFA (1 ml) durante 30 min y se volvió a concentrar a sequedad. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 7-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina, 2 TFA (9 mg, 0,015 mmol, 27,4 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 361,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,04 min [A1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,28-11,17 (m, 1H), 8,75-8,61 (m, 1H), 8,48-8,35 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,24-1,11 (m, 3H). Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 235.
Tabla 11
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0002
EJEMPLO 246
4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000089_0001
A un vial para microondas de 2 ml se le añadió 5-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il)-3-etil-2-(6-metil-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (22 mg, 0,038 mmol), 4-cloro-5-metil-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (18,27 mg, 0,057 mmol), THF (1450 µl) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio (1,229 mg, 1,885 µmol). El vial se evacuó y purgó con N2 varias veces. Se añadió carbonato de sodio (106 µl, 0,264 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un microondas hasta que la LCMS indicó el consumo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (4 g sílice, hexanos al 100 %-EtOAc al 25 %/hexanos). Las fracciones similares se combinaron y se secaron al vacío para dar un aceite transparente (24,7 mg, 0,035 mmol). Se disolvió 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-2-(5-metil-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,035 mmol) en TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la LCMS indicó presencia de producto y el indol protegido con TIPS. La agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la LCMS indicó que la reacción estaba incompleta. Se concentró el TFA en una corriente de nitrógeno. La LCMS indica producto a azaindol protegido 1:1. La solución se disolvió en TFA (1 ml) y se calentó durante 15 minutos a 40 °C. La LCMS indicó una desprotección completa. La solución se concentró en una corriente de N2 para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, TFA (14,6 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 89 %). MS (M+1) m/z: 359,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,12 min [A1]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,01-10,87 (m, 1H), 8,28-8,14 (m, 1H), 7,56-7,37 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,08-6,93 (m, 1H), 6,18-5,97 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,27-2,20 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 5H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,11-0,98 (m, 3H). El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 246.
Tabla 12
Figure imgf000090_0004
EJEMPLO 248
4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000090_0001
Producto intermedio 248A: 2-oxo-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0002
A una solución en agitación de 2,4-dioxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 14,07 mmol) en DCM (60 ml) se le añadió Et3N (3,92 ml, 28,1 mmol) y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (6,03 g, 16,88 mmol) respectivamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con DCM (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó al 40 % en hexanos. La fracción se recogió y se concentró para proporcionar 2-oxo-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 9,27 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,2 (s, 1H), 4,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,44 (9H).
Producto intermedio 248B: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000090_0003
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilslilano (8,90 g, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml). La solución de color pardo resultante se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico al 10 %. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS (M+1) m/z: 238,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,55 min. [L]. Producto intermedio 248C: 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Figure imgf000091_0001
A una solución en agitación de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (2 g, 8,40 mmol) y 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,84 g, 15,12 mmol) en dioxano (25 ml), se le añadió acetato potásico (3,30 g, 33,6 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min., seguido de la adición de aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,686 g, 0,840 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 min y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAC y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. La masa en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 24 g. El compuesto se eluyó en EA al 15 % en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (2 g, 7,01 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 286,4 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,68 min [L].
Producto intermedio 248D: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-oxo-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000091_0002
A una solución en agitación de 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (400 mg, 1,403 mmol), 2-oxo-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (581 mg, 1,683 mmol) en THF (15 ml), y agua (0,5 ml) se le añadió fosfato potásico tribásico (893 mg, 4,21 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 10 min., después se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (57,3 mg, 0,07 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 min. La mezcla se agitó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 24 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo puro, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,129 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 299,4 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,13 min. [L].
Producto intermedio 248E: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000091_0003
A una solución en agitación de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,129 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se le añadió Pd/C (120 mg, 1,129 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a la misma temperatura a presión de cámara de H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH. Los filtrados se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (200 mg, 0,561 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 301,4 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,14 min.
[L].
Producto intermedio 248F: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000092_0001
A una solución en agitación de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,561 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió NBS (80 mg, 0,449 mmol) disuelto en DCE (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en EA al 80 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,230 mmol, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 379,2 (MH+-tercbutilo). Tiempo de retención de la LC 1,22 min. [L].
Producto intermedio 248G: 4-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000092_0002
A una solución en agitación de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,115 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (67,2 mg, 0,138 mmol) en una mezcla disolvente de THF (5 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió fosfato potásico tribásico (73,1 mg, 0,345 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 10 min. Después, se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,69 mg, 5,74 µmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc. Los filtrados se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (60 mg, 0,084 mmol, 73,0 % de rendimiento) en forma de un líquido de color pardo. MS (M+1) m/z: 716,5 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,46 min. [L].
Ejemplo 248:
A una solución en agitación de 4-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,084 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por purificación por LCMS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona (3 mg, 7,79 µmol, 9,30 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 374,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,25 min [E]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,79 (s., 1H), 11,25 (s, 2H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,25-3,17 (m, 4H), 2,40-2,32 (m, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
EJEMPLO 249
4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000093_0001
Producto intermedio 249A: 5-cloro-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol
Figure imgf000093_0002
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (2,18 ml, 13,66 mmol), ácido tricloroacético (1,12 g, 6,83 mmol) y tolueno (10 ml). La solución se calentó a 70 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de 5-cloro-6-(trifluorometil)-1H-indol (1,000 g, 4,55 mmol) y acetona (0,401 ml, 5,46 mmol) en tolueno (20 ml) mediante un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 90 °C durante 2,5 horas. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con solución 2 M de fosfato potásico. La mezcla se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 40 g) eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo en hexanos durante un tiempo de ejecución de 15 minutos para proporcionar 5-cloro-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol (1,063 g, 4,06 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la LCMS 3,16 min [Método F1].
Producto intermedio 249B: 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0003
A una mezcla de 5-cloro-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol (0,500 g, 1,91 mmol, precatalizador XPhos de 2ª generación (0,038 g, 0,048 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,620 g, 2,006 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (5,0 ml), seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato tripotásico (1,91 ml, 5,73 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y un septo. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 40 g) eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexanos durante un tiempo de ejecución de 12 minutos para proporcionar 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,700 g, 1,72 mmol, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 1,21 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 353,4 (M-H) (menos tbutilo del grupo boc).
Producto intermedio 249C: 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0001
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,700 g, 1,72 mmol) y acetato de etilo (10 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd al 10 %/C (0,203 g, 0,191 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se diluyó con metanol (100 ml) y se filtró a través de papel de filtro acanalado y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,550 g, 1,35 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la LC 1,21 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 355,4 (M-H) (menos t-butilo del grupo boc).
Producto intermedio 249D: 4-(2-bromo-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0002
A una solución de 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,590 g, 1,437 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se le añadió NBS (0,230 g, 1,365 mmol) en DCM (2,0 ml) gota a gota, mediante una pipeta, durante 2 minutos. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con una solución al 10 %de sulfito de sodio (5 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 24 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(2-bromo-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,460 g, 0,940 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de la LC 1,26 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 435,2 (M-H) (menos t-butilo del grupo boc).
Ejemplo 249:
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 4-(2-bromo-3-isopropil-6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,060 g, 0,123 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,072 g, 0,148 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,005 g, 0,0061 mmol), THF (1,0 ml) y una solución 3 M de fosfato potásico tribásico (0,123 ml, 0,369 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 1 minuto y después se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 4-(3-isopropil-6-(trifluorometil)-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Al material sólido se le añadió DCM (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1,0 ml). La mezcla se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0038 g, 0,085 mmol, 7 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,103, M+1 = 426,1, método C1. TR de la HPLC = 1,084, M1 = 426,2, método D1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 3H), 3,66-3,49 (m, 4H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 4H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
EJEMPLO 250
4-(3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000095_0001
Producto intermedio 250A: 5-cloro-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000095_0002
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (29,4 ml, 184 mmol), ácido tricloroacético (15,0 g, 92,0 mmol) y tolueno (75 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió una solución de 5-bromo-1H-indol (8,0 g, 61,0 mmol) y acetona (4,27 g, 73,6 mmol) en tolueno (25 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 90 °C durante 4 h. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con solución 2 M de fosfato potásico. La mezcla se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 80 g) eluyendo con 0-15 % de acetato de etilo en hexanos durante un tiempo de ejecución de 12 minutos para proporcionar 6-metil-3-isopropil-1H-indol (5,41 g, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de la LC = 1,37 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 308,0 (M-H). Producto intermedio 250B 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000095_0003
A una mezcla de 5-cloro-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,600 g, 1,949 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (0,153 g, 0,195 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,633 g, 2,047 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (10 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato tripotásico (1,949 ml, 5,85 mmol). El vial se equipó con un septo revestido con teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice y después de la concentración de las fracciones, proporciono 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,381 g, 0,750 mmol, 50 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,37 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 455,2 (M-H). Producto intermedio 250C: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000096_0001
A una botella Parr se le añadió 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,381 g, 0,750 mmol), MeOH (7,0 ml) y en una corriente de gas nitrógeno, Pd(OH)2 (0,137 g, 0,195 mmol). El recipiente se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces, después se evacuó y se volvió a llenar con gas hidrógeno a 0,379 MPa (55 psi). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de papel acanalado y se concentró para proporcionar 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,333 g, 0,729 mmol, 37,4 % de rendimiento).
Producto intermedio 250D: 2-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000096_0002
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,329 mmol) y DCM (3,0 ml). Se disolvió NBS (0,058 g, 0,329 mmol) en DCM (2,0 ml) y se añadió a la mezcla de reacción mediante una pipeta durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con la adición de una solución al 10 % de sulfito de sodio (2,0 ml). La mezcla se diluyó con DCM y el contenido se vertió en un embudo de decantación. Se añadió agua y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,125 g, 0,233 mmol, 71 % de rendimiento.
Ejemplo 250:
A un vial de 2 dram vial se le añadió 2-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,040 g, 0,075 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,031 g, 0,090 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (2,4 mg, 2,73 µmol) y THF (1,0 ml). A esta mezcla se le añadió una solución 3 M de fosfato potásico (0,075 ml, 0,224 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo en bruto se diluyó con DCM y los extractos orgánicos se lavaron con agua y después salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trató con TFA (0,100 ml) en DCM (1,0 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en DMF (1 ml). Los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y el material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,0071 g, 0,018 mmol, 25 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,109, M+1 = 374,1, método C1. TR de la HPLC = 0,820, M+1 = 374,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,19-11,01 (m, 1H), 8,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31-7,10 (m, 2H), 3,68-3,49 (m, 1H), 3,33 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,24 (d a, J = 11,4 Hz, 2H), 2,96 (t a, J = 11,4 Hz, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,79 (s a, 2H), 1,44 (d a, J = 6,7 Hz, 6H).
EJEMPLO 251
4-(3-etil-7-fluoro-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000097_0001
Producto intermedio 251A: 5-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol
Figure imgf000097_0002
A un vial de reacción alto se le añadió 5-bromo-7-fluoro-1H-indol (1,000 g, 4,67 mmol), catalizador de Shvo (0,051 g, 0,047 mmol), carbonato potásico (0,032 g, 0,234 mmol) y dietilamina (0,683 g, 9,34 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo resultante se diluyó con DCM y se cargó en una columna ISCO 40G, que se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol en forma de un aceite de color parduzco (0,650 g, 57 %). Tiempo de retención de la LC = 1,42 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 243 (M-H).
Producto intermedio 251B: 4-(3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000097_0003
A una mezcla de 5-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol (0,149 g, 0,615 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,013 g, 0,015 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,646 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (5 ml) seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato tripotásico (0,615 ml, 1,85 mmol). El vial estaba equipado con un septo revestido con teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 X 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando una columna de gel de sílice ISCO 24G, que se eluyó con 0-50 % de acetato de etilo/hexano durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones se concentraron para proporcionar 4-(3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. Tiempo de retención de la LC = 1,52 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 345 (M-H).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4-(3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo y acetato de etilo (5 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd al 10 %/C (0,033 g, 0,031 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de un papel de filtro acanalado y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,189 g, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,52 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 347 (M-H).
Producto intermedio 251C: 4-(2-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000098_0001
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-(3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,189 g, 0,546 mmol) y DCE (4 ml). Se disolvió NBS (0,092 g, 0,518 mmol) en 1 ml de DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante una pipeta durante 2 minutos. La reacción se interrumpió con 2 ml de una solución al 10 % de sulfito de sodio. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en DCM (1 ml), se filtró y se cargó en una columna ISCO 24G, que se eluyó usando 0-50 % de acetato de etilo/heptano. Después de la concentración de las fracciones, se obtuvo 4-(2-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,210 g, 91 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. Tiempo de retención de la LC 1,61 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 425/427 (M-H).
Ejemplo 251:
A un vial de 2 dram se le añadió 4-(2-bromo-3-etil-7-fluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,022 g, 0,052 mmol), ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (0,018 g, 0,129 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (2,035 mg, 2,59 µmol) y THF (1,0 ml). A la mezcla se le añadió una solución 3 M de fosfato potásico (0,103 ml, 0,310 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo en bruto se diluyó con DCM y los extractos orgánicos se lavaron con agua y después salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trató con HCl 4 M/dioxano (2,0 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y el material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-etil-7-fluoro-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,009 g, 0,024 mmol, 46 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,324, M+1 = 364,2, método C1. TR de la HPLC = 0,915, M+1 = 364,2, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,61 (m, 1H), 8,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,50-7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,94-2,80 (m, 3H), 2,81-2,65 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 4H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 4H).
EJEMPLO 252
4-(6-cloro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000098_0002
Producto intermedio 252A: 5-bromo-6-cloro-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000098_0003
En dos tubos de presión de 30 ml separados (de 500 mg cada uno) se añadieron 5-bromo-6-cloro-1H-indol (1,000 g, 4,34 mmol), catalizador de Shvo (0,047 g, 0,043 mmol), carbonato potásico (0,030 g, 0,217 mmol) y propan-2-amina (1,02 g, 17,25 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 165 °C durante 96 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 5-bromo-3-isopropil-6-cloro-1H-indol en forma de un aceite de color parduzco (0,575 g, 0,211 mmol, 49 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,14 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 271,9/273,9/275,9 (M-H).
Producto intermedio 252B: 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000099_0001
A una mezcla de 5-bromo-6-cloro-3-isopropil-1H-indol (0,118 g, 0,433 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,018 g, 0,022 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,134 g, 0,433 mmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió THF (2,0 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato tripotásico (0,433 ml, 1,299 mmol). El vial se equipó con un septo revestido con teflón. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y el vial se calentó a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 15 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (5 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones se recogieron para proporcionar 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (0,135 g, 0,360 mmol, 83 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,02 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 375,0 (M-H).
Producto intermedio 252C: 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000099_0002
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadió 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,063 g, 0,168 mmol) y MeOH (5,0 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió óxido de platino (iv) (3,82 mg, 0,017 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces con vacío, se introdujo gas hidrógeno, mediante un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de un papel de filtro acanalado y el filtrado se concentró para dar 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un carboxilato sólido de color blanco (0,060 g, 0,168 mmol, 98 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,21 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 377,0 (M-H).
Producto intermedio 252D: 4-(2-bromo-6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000099_0003
En una solución de 4-(6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un carboxilato sólido de color blanco (0,060 g, 0,168 mmol) y DCM (2,0 ml), se disolvió NBS (0,030 g, 0,168 mmol) en DCM (1,0 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante un embudo de adición durante 1 minuto. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 4-(2-bromo-6-cloro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,143 mmol, 85 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,26 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 455,0 (M-H).
Producto intermedio 252E: 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000100_0001
En un vial de reacción de 2 dram, se recogió 4-(2-bromo-3-isopropil-6-cloro-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,110 mmol) en THF (2,0 ml) y se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,038 g, 0,110 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,48 mg, 5,48 µmol) y una solución 3,0 M de fosfato tripotásico (0,110 ml, 0,329 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 horas. La fase acuosa se eliminó mediante pipeteo y los volátiles se eliminaron en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y, después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un residuo de color parduzco (0,050 g, 0,110 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,14 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 494,1 (M-H) (agrupamiento como pérdida del grupo boc)
Ejemplo 252:
Se trató 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-cloro-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,110 mmol) con cloruro de hidrógeno/dioxano (1,37 ml, 5,48 mmol). El recipiente de reacción se tapó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(6-cloro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0018 g, 0,044 mmol, 4 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,271, M+1 = 394,5, método C1. TR de la HPLC = 0,910, M+1 = 394,1, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,60-11,23 (m, 1H), 8,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,23 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,14 (d a, J = 11,8 Hz, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 1,90-1,76 (m, 5H), 1,67 (d a, J = 9,4 Hz, 2H), 1,44 (d a, J = 7,1 Hz, 6H).
EJEMPLO 253
4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000100_0002
Producto intermedio 253A: 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000100_0003
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (2,83 ml, 17,69 mmol), ácido tricloroacético (1,45 g, 8,85 mmol) y tolueno (10 ml). La solución se calentó a 70 °C y se añadió una solución de 5-cloro-6-fluoro-1H-indol (1,0 g, 5,90 mmol) y acetona (0,52 g, 7,08 mmol) en tolueno (20 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 90 °C durante 2,5 horas. La solución se enfrió a 10 °C. La mezcla de reacción se inactivó con solución 2 M de fosfato potásico. La mezcla se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 24 g) eluyendo con 0-40 % acetato de etilo en hexanos durante un tiempo de ejecución de 10 minutos para proporcionar 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (1,1 g, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la LCMS 1,21 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 212/214 (M-H).
Producto intermedio 253B: 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000101_0001
A una mezcla de 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (1,790 g, 8,46 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (0,166 g, 0,211 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,75 g, 8,88 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió THF (25 ml), seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato tripotásico (8,46 ml, 25,4 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y un septo. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 40 g) eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexanos durante un tiempo de ejecución de 12 minutos para proporcionar 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 55 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la LCMS 1,24 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 359 (M-H).
Producto intermedio 253C: 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000101_0002
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,91 mmol) y acetato de etilo (5 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd al 10 %/C (0,325 g, 0,305 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se diluyó con metanol (100 ml) y se filtró a través de papel de filtro acanalado. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la LC 1,25 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 361 (M-H).
Producto intermedio 253D: 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000102_0001
A una solución de 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,77 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se le añadió NBS (0,469 g, 2,64 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (5 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 24 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 33 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de la LC 1,23 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 439/441 (M-H).
Ejemplo 253:
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,341 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,200 g, 0,410 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,014 g, 0,017 mmol), THF (1,0 ml) y una solución 3 M de fosfato potásico tribásico (0,341 ml, 1,024 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. Después, los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se cargó en una columna ISCO de 12 g, que se eluyó con 0-50 % de acetato de etilo/hexano con un tiempo de ejecución de 10 minutos. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,175 g, 0,388 mmol, 92 % de rendimiento). A este material (0,0250 g, 0,0554 mmol) se le añadió DCM (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,010 g, 0,341 mmol, 40 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,567, M+1 = 352,3, método C1. TR de la HPLC = 0,792, M+1 = 352,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47-11,29 (m, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 2H), 1,87 (s a, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,42 (d a, J = 6,9 Hz, 6H).
EJEMPLO 254
4-(3-etil-4-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000102_0002
Producto intermedio 254A: 3-etil-4-metil-1H-indol
Figure imgf000102_0003
En una bomba de acero se añadieron 4-metil-1H-indol (3,00 g, 22,87 mmol), catalizador de Shvo (0,248 g, 0,229 mmol), carbonato potásico (0,158 g, 1,144 mmol) y dietilamina (3,35 g, 45,7 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno durante una noche. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones similares se concentraron para proporcionar 3-etil-4-metil-1H-indol (2,84 g, 17,84 mmol, 78 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,03 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 160,2 (M-H).
Producto intermedio 254B: 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000103_0001
A una solución de 3-etil-4-metil-1H-indol (0,338 g, 2,123 mmol) y DCM (5,0 ml) se le añadió gota a gota una solución de NBS (0,378 g, 2,123 mmol) disuelta en DCM (2,0 ml) mediante una pipeta durante 5 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (2,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 2-bromo-3-etil-4-metil-1H-indol.
Al 2-bromo-3-etil-4-metil-1H-indol se le añadió boc-anhídrido (0,986 ml, 4,25 mmol), DMAP catalítico (aproximadamente 0,025 g) y THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con HCl 1 N diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. A este aceite claro se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,806 g, 2,335 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,173 g, 0,212 mmol), THF (7,0 ml) y solución 3 M de fosfato potásico tribásico (1,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos, después se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color pardo. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones similares se concentraron para proporcionar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,110 g, 0,231 mmol, 10 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,22 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 477,2 (M-H).
Producto intermedio 254C: 4-(5-bromo-1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000103_0002
A una solución de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,110 g, 0,231 mmol) y DCM (2,0 ml) a -20 °C, se le añadió una solución de NBS (0,042 g, 0,231 mmol) disuelta en DCM (1,0 ml). La solución resultante se agitó a -20 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(5-bromo-1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2 il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo. Tiempo de retención de la LC = 1,30 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 555,5/557,5 (M-H).
Ejemplo 256:
A 4-(5-bromo-1-(terc-butoxicarbonil)-3-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,082 g, 0,265 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 g, 0,021 mmol), THF (2,0 ml) y solución 3 M de fosfato potásico tribásico (0,15 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos, después se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color pardo. Este material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente. Después de la concentración de las fracciones similares, se recogió un residuo de color castaño. A esto se le añadió MeOH (5,0 ml) y Pd(OH)2 (0,034 g, 0,048 mmol). El recipiente se puso en el aparato Parr y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno, después se volvió a llenar con gas hidrógeno a una presión de 0,379 MPa (50 psi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El contenido se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite muy compactado y el filtrado se concentró. Este residuo se diluyó con DCM (0,5 ml) y después se trató con TFA (1,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-etil-4-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0005 g, 0,0015 mmol, 2 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,650, M+1 = 359,3, método C1. TR de la HPLC = 1,440, M+1 = 359,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,02-7,94 (m, 1H), 7,48 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,00 (m, 3H), 4,34 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,97-3,78 (m, 2H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,12-2,87 (m, 3H), 2,65 (s a, 3H), 1,51 (d a, J = 7,1 Hz, 2H), 1,10 (t a, J = 7,1 Hz, 2H), 0,94 (d a, J = 6,4 Hz, 3H).
EJEMPLO 255
4-(3-isopropil-6-metoxi-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000104_0001
Producto intermedio 255A: 3-isopropil-6-metoxi-1H-indol
Figure imgf000104_0002
En tres tubos de presión de 30 ml separados (de 730 mg cada uno) se añadieron 6-metoxi-1H-indol (2,2 g, 14,95 mmol), catalizador de Shvo (0,162 g, 0,149 mmol), carbonato potásico (0,103 g, 0,747 mmol) e isopropilamina (3,50 g, 59,80 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo resultante se cargó en una columna ISCO 80G (sólido cargado sobre celite), que se eluyó con 0-55 % de acetato de etilo/hexano. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 5-bromo-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol en forma de un aceite parduzco (1,36 g, 0,713 mmol, 48 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,77 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 190,1 (M-H).
Producto intermedio 255B: 5-bromo-2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol
Figure imgf000105_0001
En un vial de 40 ml se añadieron 3-isopropil-6-metoxi-1H-indol (0,926 g, 4,89 mmol), acetonitrilo (12 ml) y NCS (0,588 g, 4,400 mmol) suspendidos en acetonitrilo (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a sequedad. Este sólido se diluyó con CH3CN (1,0 ml) y a esta solución se le añadió NBS (0,871 g, 4,89 mmol) en CH3CN (3,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 80 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (5,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol (1,20 g, 4,80 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,15 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 301,9/303,9 (M-H).
Producto intermedio 255C: 4-(2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000105_0002
A 5-bromo-2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol (1,20 g, 4,80 mmol) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,589 g, 5,14 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,200 g, 0,245 mmol), THF (20 ml) y fosfato de potasio, tribásico (4,89 ml, 14,68 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos, después se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice usando 0-75 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones similares se concentraron para proporcionar 4-(2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,370 mmol, 13 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,23 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 349,0/351,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 255D: 4-(3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000105_0003
A 4-(2-cloro-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,370 mmol) se le añadió MeOH (5,0 ml) y Pd(OH)2 (0,034 g, 0,048 mmol). El recipiente se puso en el aparato Parr y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno, después se volvió a llenar con gas hidrógeno a una presión de 0,379 MPa (50 psi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El contenido se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite muy compactado y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,140 g, 0,375 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,23 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 317,1 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 254E: 4-(2-bromo-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000106_0001
Se preparó una solución que contenía 4-(3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,052 g, 0,140 mmol) y DCM (2,0 ml). Se disolvió NBS (0,024 g, 0,133 mmol) en DCM (1,0 ml) y se añadió gota a gota a la solución mediante un embudo de adición durante 1 minuto. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con una solución al 10 %de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,055 g, 0,122 mmol, 87 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,25 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 395,0/397,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc). Producto intermedio 255F: 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000106_0002
En un vial de reacción de 2 dram, se añadieron una solución de 4-(2-bromo-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,028 g, 0,062 mmol) en THF (3,0 ml), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,024 g, 0,069 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (2,71 mg, 3,44 µmol) y una solución 3,0 M de fosfato tripotásico (0,069 ml, 0,206 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 horas. La capa acuosa se eliminó mediante pipeteo y los volátiles se eliminaron en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se diluyó con 1 ml de DCM y se cargó en una columna ISCO 12G, que se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo/hexano. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillento (0,033 g, 0,055 mmol, 90 % de rendimiento).
Ejemplo 255:
Se trató 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,033 g, 0,055 mmol) con cloruro de hidrógeno/dioxano (0,860 ml, 3,44 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-6-metoxi 5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0076 g, 0,019 mmol, 27 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,030, M+1 = 390,3, método C1. TR de la HPLC = 0,820, M+1 = 390,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,31-10,98 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,18 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,24 (s a, 1H), 3,07 (d a, J = 11,4 Hz, 2H), 2,58-2,56 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
EJEMPLO 256
4-(3,4-dimetil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000107_0001
Producto intermedio 256A: 3,4-dimetil-1H-indol
Figure imgf000107_0002
Una solución de 4-metil-1H-indol-3-carbaldehído (2,200 g, 13,82 mmol) en THF (50 ml) se añadió a una mezcla en reflujo de hidruro de litio y aluminio (1,154 g, 30,4 mmol) en THF (50 ml) (condensador de reflujo acoplado a un matraz de dos bocas) durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con éter dietílico (~50 ml). La mezcla de reacción se acidificó a ~pH 3 con HCl 1 N, mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (125 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 X 50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3,4-dimetil-1H-indol (0,870 g, 5,99 mmol, 43 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,15 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 146,0 (M-H).
Producto intermedio 256B: 5-bromo-2-cloro-3,4-dimetil-1H-indol
Figure imgf000107_0003
En un vial de 40 ml se añadieron 3,4-dimetil-1H-indol (0,300 g, 2,066 mmol), acetonitrilo (10 ml) y NCS (0,248 g, 1,860 mmol) suspendidos en acetonitrilo (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se le añadió NBS (0,368 g, 2,066 mmol) en CH3CN (3,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 80 °C durante 40 minutos. La reacción se interrumpió con una solución al 10 %de sulfito de sodio (5,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2-cloro-3,4-dimetil-1H-indol (0,550 g, 2,13 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,15 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 259,1 (M-H).
Producto intermedio 256C: 4-(2-cloro-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000107_0004
A 3,4-dimetil-1H-indol (0,550 g, 2,13 mmol) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,958 g, 3,10 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,169 g, 0,207 mmol), THF (10 ml) y fosfato de potasio, tribásico (2,5 ml, 7,30 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos, después se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice usando 0-75 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones similares se concentraron para proporcionar 4-(2-cloro-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,155 g, 0,430 mmol, 20 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,36 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 361,3 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 256D: 4-(3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000108_0001
A 4-(2-cloro-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,155 g, 0,430 mmol) en un recipiente a presión se le añadió MeOH (5,0 ml) y Pd(OH)2 (0,034 g, 0,048 mmol). El recipiente a presión se puso en un aparato de hidrogenación Parr y se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno, después se volvió a llenar con gas hidrógeno a una presión de 0,379 MPa (50 psi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El contenido se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite muy compactado y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,070 g, 0,212 mmol, 50 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,23 min [Método F1]. MS (E-) m/z: 273,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 256E: 4-(2-bromo-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000108_0002
A una solución de 4-(3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,070 g, 0,212 mmol) y DCM (2,0 ml) se le añadió NBS (0,036 g, 0,212 mmol) disuelta en DCM (0,5 ml) gota a gota con una pipeta durante 1 minuto. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,060 g, 0,150 mmol, 71 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,18 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 351,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Ejemplo 256:
En un vial de reacción de 2 dram, se añadieron una solución de 4-(2-bromo-3,4-dimetil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,035 g, 0,086 mmol) en THF (1,0 ml) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,030 g, 0,086 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,51 mg, 4,30 µmol) y una solución 3,0 M de fosfato tripotásico (0,086 ml, 0,258 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces y se calentó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la capa acuosa se eliminó mediante pipeteo y los volátiles se eliminaron en una corriente de gas nitrógeno. Este residuo seco se diluyó con DCM (0,5 ml) y después se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (0,860 ml, 3,44 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3,4-dimetil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,0019 g, 0,0045 mmol, 7 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,075, M+1 = 346,1, método C1. TR de la HPLC = 0,750, M+1 = 346,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 2H), 7,05 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 3,32-3,04 (m, 2H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,85-1,59 (m, 8H).
EJEMPLO 257
6-(3-etil-4,6-difluoro-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000109_0001
Producto intermedio 257A: 5-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol
Figure imgf000109_0002
A un tubo alto se le añadió 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indol (0,500 g, 2,155 mmol), catalizador de Shvo (0,023 g, 0,022 mmol), carbonato potásico (0,015 g, 0,108 mmol) y dietilamina (0,315 g, 4,31 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno durante una noche. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones similares se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol (0,410 g, 1,57 mmol, 73 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC = 1,12 min [Método A1]. MS (E-) m/z: 260,2 (M-H).
Producto intermedio 257B: 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000109_0003
A una mezcla de 5-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol (0,168 g, 0,646 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (0,013 g, 0,016 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,210 g, 0,678 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (4,0 ml) seguido de solución acuosa de fosfato tripotásico (0,646 ml, 1,938 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos, después se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice usando 0-75 % de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se concentraron para proporcionar 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,275 mmol, 45 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,14 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 307,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 257C: 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000109_0004
A 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,275 mmol) se le añadió MeOH (5,0 ml) y Pd al 10 %/C (0,069 g, 0,065 mmol). El recipiente se puso se puso en atmósfera de nitrógeno y se bombeó/purgó tres veces, después se volvió a llenar con gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El contenido se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite muy compactado y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,085 g, 0,232 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,23 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 309,1 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 257D: 4-(2-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000110_0001
A una solución de 4-(3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,085 g, 0,232 mmol) y DCM (2,0 ml) se le añadió NBS (0,036 g, 0,212 mmol) disuelta en DCM (0,5 ml) gota a gota con una pipeta durante 1 minuto. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (5,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,113 mmol, 50 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,25 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 389,0 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Ejemplo 257:
En un vial de reacción de 2 dram, se añadieron una solución de 4-(2-bromo-3-etil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,025 g, 0,056 mmol) en THF (1,0 ml) y ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborónico (9,0 mg, 0,056 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (2,218 mg, 2,82 µmol) y solución 3,0 M de fosfato tripotásico (0,113 ml, 0,338 mmol). El vial se tapó y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces y se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa acuosa se eliminó mediante pipeteo y los volátiles se eliminaron en una corriente de gas nitrógeno. El residuo seco se diluyó con DCM (0,5 ml) y después se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (1,0 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-etil-4,6-difluoro-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,0020 g, 0,0051 mmol, 9 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,062, M+1 = 381,1, método C1. TR de la HPLC = 0,806, M+1 = 381,1, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d a, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (d a, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d a, J = 10,9 Hz, 1H), 3,51-3,29 (m, 1H), 3,08 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,85 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 2,25 (d a, J = 12,1 Hz, 2H), 1,89 (d a, J = 13,4 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23-1,11 (m, 1H).
EJEMPLO 258
6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000110_0002
Producto intermedio 258A: 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000110_0003
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió ácido 2,2,2-tricloroacético (0,246 g, 1,507 mmol), tolueno (5 ml) y trietilsilano (0,481 ml, 3,01 mmol). Con agitación, la solución se calentó a 70 °C y se añadió una solución de 5-bromo-4-fluoro-1H-indol (0,215 g, 1,005 mmol) y acetona (0,089 ml, 1,205 mmol) en tolueno (2,0 ml) gota a gota con una pipeta. La solución de color pardo resultante se calentó a 90 °C durante 2,5 horas. La solución se enfrió a 10 °C. La mezcla de reacción se inactivó con solución 2 M de fosfato potásico. La mezcla se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto.
A una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol en bruto (0,310 g, 1,210 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (0,024 g, 0,030 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,393 g, 1,271 mmol) se le añadió THF (6,0 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato tripotásico (1,210 ml, 3,63 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y un septo. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 X 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y después de la concentración de las fracciones similares, proporcionó 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,280 g, 0,780 mmol, 50 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 1,18 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 303,3 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 258B: 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0001
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,280 g, 0,780 mmol) y acetato de etilo (5 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd/C (0,325 g, 0,305 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno con un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se diluyó con metanol (100 ml) y se filtró a través de papel de filtro acanalado. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,255 g, 0,707 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la LC 1,19 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 305,3 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Producto intermedio 258C: 4-(2-bromo-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0002
A una solución de 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,215 g, 0,596 mmol) en 10 ml de DCM a 0 °C, se le añadió NBS (0,100 g, 0,567 mmol) en DCM (2,0 ml) gota a gota con una pipeta. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10 % de sulfito de sodio (1,0 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron después con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,230 g, 0,523 mmol, 88 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LC 1,26 min [Método B1]. MS (E-) m/z: 383,1/383,5 (M-H) (menos el grupo butilo boc).
Ejemplo 258:
A un vial de reacción de 2 dram se le añadió 4-(2-cloro-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,025 g, 0,063 mmol), precatalizador XPhos de 2ª generación (2,490 mg, 3,17 µmol), ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborónico (10,2 mg, 0,063 mmol), THF (1,0 ml) y solución 3,0 M de fosfato potásico tribásico (0,127 ml, 0,380 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. Después, los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,0028 g, 0,0714 mmol, 11 % de rendimiento). TR de la HPLC = 1,604, M+1 = 377,3, método C1. TR de la HPLC = 0,862, M+1 = 377,2, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46-11,32 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 2H), 7,34 (d a, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t a, J = 7,4 Hz, 1H), 3,26 (s a, 1H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,76 (s a, 4H), 1,34 (d a, J = 6,9 Hz, 6H).
El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 260.
Tabla 13
Figure imgf000112_0004
EJEMPLO 260
8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000112_0001
Producto intermedio 260A: 2-aminonicotinato de metilo
Figure imgf000112_0002
A una solución de ácido 2-aminonicotínico (5 g, 36,2 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (7,93 ml, 109 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó temperatura ambiente y se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol, se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y bicarbonato sódico (2 x 20 ml). La capa se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar 2-aminonicotinato de metilo (5,2 g, 31,0 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (M+1) m/z: 153,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,71 min. [L].
Producto intermedio 260B: 2-amino-5-bromonicotinato de metilo
Figure imgf000112_0003
A una solución de 2-aminonicotinato de metilo (1 g, 6,57 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió NBS (1,287 g, 7,23 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida para proporcionar 2-amino-5-bromonicotinato de metilo (1,26 g, 5,08 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 232,9 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,09 min. [L].
Producto intermedio 260C: 2-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)propan-2-ol
Figure imgf000113_0001
A una solución de 2-amino-5-bromonicotinato de metilo (100 mg, 0,433 mmol) en THF (5 ml) se le añadió cloruro de metilmagnesio (0,361 ml, 1,082 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (2 ml), se extrajo con DCM (2 x 10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en un 32 % de acetato de etilo en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)propan-2-ol (64 mg, 0,161 mmol, 37,1 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. MS (M+1) m/z: 233,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,88 min. [L].
Producto intermedio 260D: 5-bromo-3-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000113_0002
A una solución de 2-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)propan-2-ol (100 mg, 0,433 mol) en ácido acético (10 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml, 18,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para evaporar el ácido acético, se basificó con NaOH acuoso al 10 % (2 ml), se extrajo con DCM (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amina (84 mg, 0,313 mmol, 72,3 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS (M+1) m/z: 233,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,87 min. [L].
Producto intermedio 260E: 6-bromo-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000113_0003
A una solución de 5-bromo-3-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amina (100 mg, 0,469 mmol) en etanol, se le añadió cloroacetaldehído (0,124 ml, 1,408 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. La masa de reacción se concentró, se trituró con acetato de etilo, después se secó al vacío para proporcionar 6-bromo-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,422 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (M+1) m/z: 238,9 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,96 min. [L].
Producto intermedio 260F: 4-(3-isopropil-2-(8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000113_0004
Se preparó 4-(3-isopropil-2-(8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 13 % de rendimiento) según el procedimiento general descrito en el ejemplo 237, usando 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el producto intermedio de partida. MS (M+1) m/z: 499,5 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,76 min. [L].
Producto intermedio 260G: 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000114_0001
Se preparó 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (30 mg, 47 % de rendimiento) según el procedimiento general descrito en el producto intermedio 3B usando 4-(3-isopropil-2-(8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el producto intermedio de partida. MS (M+1) m/z: 399,4 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,10 min. [L].
Ejemplo 260:
A una solución de 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (50 mg, 0,125 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió paladio sobre carbono (163 mg, 0,125 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente a presión de cámara de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para obtener el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante purificación por LCMS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (2 mg, 4,99 µmol, 4 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 401,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,58 min [E]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,43 (d, J = 6,85 Hz, 6H) 1,50 (d, J = 7,09 Hz, 6H) 1,93-2,07 (m, 5H) 2,13 (s a, 3H) 3,11-3,22 (m, 4H) 3,35 (s, 2H) 3,52 (d, J=11,74 Hz, 3H) 3,65 (d, J = 6,60 Hz, 2H) 4,56 (s, 12H) 7,06 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 7,26-7,37 (m, 3H) 7,62 (d, J = 9,29 Hz, 2H) 7,92 (s, 1H) 8,40 (s, 1H).
EJEMPLO 261
6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
Figure imgf000114_0002
Producto intermedio 261A: 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000114_0003
A una solución en agitación de 5-bromo-3-metilpiridin-2-amina (1,5 g, 8,02 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió DMF-DMA (2,0 ml, 14,94 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar (E)-N'-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida en forma de un aceite de color pardo. A una solución en agitación de (E)-N'-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida en acetonitrilo (10 ml) se le añadió bromoacetonitrilo (1,676 ml, 24,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió DIPEA (8,40 ml, 48,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La masa de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (1,6 g, 6,78 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 238,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,56 min [M].
Producto intermedio 261B: 4-(2-(3-ciano-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000115_0001
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 0,854 mmol) y 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (0,222 g, 0,939 mmol) en una mezcla disolvente de dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió fosfato de potasio, tribásico (0,446 g, 2,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno. Después, se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,035 g, 0,043 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 28 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(3-ciano-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,603 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (M+1) m/z: 498,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 3,997 min [M].
Ejemplo 261:
A una solución de 4-(2-(3-ciano-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,04 g, 0,080 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,201 ml, 0,804 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purificó por LCMS prep. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (4,4 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido pálido. MS (M+1) m/z: 416,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,73 min. [L]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,14 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33-3,12 (m, 1H), 3,19-3,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,61, 1,84 (s a, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
EJEMPLO 262
N-ciclopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000115_0002
Producto intermedio 262A: 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000115_0003
A una solución de 5-bromo-3-metilpiridin-2-amina (1,1 g, 5,88 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (1,37 g, 7,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, después se trituró con acetato de etilo (2 ml) para obtener 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,42 g, 4,32 mmol, 73,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 285 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,08 min. [L].
Producto intermedio 262B: 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000116_0001
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,281 mmol) y 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (435 mg, 1,537 mmol) en una mezcla disolvente de dioxano (15 ml) y agua (5,00 ml) se le añadió fosfato potásico tribásico (816 mg, 3,84 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min con nitrógeno, después se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (94 mg, 0,128 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 2 min. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml), las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en EA puro, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (600 mg, 1,1 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 545,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 3,97 min [M].
Producto intermedio 262C: Ácido 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
Figure imgf000116_0002
A una solución de 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (600 mg, 1,102 mmol) en una mezcla disolvente de MeOH (5 ml), THF (5 ml) y agua (5 ml) se le añadió LiOH (79 mg, 3,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10 %, se extrajo con DCM (2 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar ácido 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (750 mg, 0,809 mmol, 73,4 % de rendimiento, pureza del 56 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de la LCMS 1,11 min [D]. MS (E-) m/z: 517,4 (M+H). MS (M+1) m/z: 517,4 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,11 min. [L].
Producto intermedio 262D: 4-(2-(2-(ciclopropilcarbamoil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000116_0003
A una solución de ácido 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (50 mg, 0,097 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió TEA (0,027 ml, 0,194 mmol), ciclopropanamina (11 mg, 0,197 mmol) y HATU (44,2 mg, 0,116 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (2 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar 4-(2-(2-(ciclopropilcarbamoil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (64 mg, 0,071 mmol, 73,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 556,5 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,66 min. [L]. Ejemplo 262:
A una solución de 4-(2-(2-(ciclopropilcarbamoil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,090 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,5 ml, 2,000 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por LCMS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar N-ciclopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (4,7 mg, 10,32 µmol, 11,47 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 456,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,52 min [E]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d 4) δ ppm 0,67-0,73 (m, 2H) 0,82-0,89 (m, 2H) 1,44-1,51 (m, 6H) 1,88-2,17 (m, 6H) 2,63 (s, 3H) 2,86-3,02 (m, 2H) 3,11-3,20 (m, 2H) 3,35 (s, 1H) 3,51 (d, J = 12,47 Hz, 2H) 7,06 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 7,29-7,36 (m, 2H) 7,63 (s, 1H) 8,34-8,42 (m, 2H).
EJEMPLO 263
6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000117_0001
Producto intermedio 263A: 6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000117_0002
A una solución de 5-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (0,5 g, 2,463 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,480 g, 2,463 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La masa de reacción se concentró a alto vacío para proporcionar un sólido. El sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó al vacío para proporcionar 6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,45 g, 1,504 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 301,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,40 min [M].
Producto intermedio 263B: 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000117_0003
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,067 mmol) y 6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,351 g, 1,174 mmol) en una mezcla de dioxano (15 ml) y agua (1 ml) se le añadió fosfato potásico tribásico (0,558 g, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min., Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,044 g, 0,053 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se trituró en éter dietílico (3 x 5 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,35 g, 0,624 mmol, 58,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 561,4 (MH+). Tiempo de retención de la LC 2,86 min [M].
Producto intermedio 263C: Ácido 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
Figure imgf000118_0001
A una solución de 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,35 g, 0,624 mmol) en THF (3 ml), metanol (3 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,075 g, 3,12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La masa de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con agua (3 ml) y se acidificó con HCl 1,5 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar ácido 6-(5-(1-(tertbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,32 g, 0,601 mmol, 96 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 533,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,85 min [M].
Producto intermedio 263D: 4-(2-(2-(dimetilcarbamoil)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000118_0002
A una solución de ácido 6-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,06 g, 0,113 mmol) y dimetilamina en THF (5,08 mg, 0,113 mmol) y DMF (2 ml) se le añadió TEA (0,031 ml, 0,225 mmol) y HATU (0,047 g, 0,124 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 4-(2-(2-(dimetilcarbamoil)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,033 mmol, 28,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 560,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 2,80 min [M].
Ejemplo 263:
A una solución de 4-(2-(2-(dimetilcarbamoil)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,116 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,290 ml, 1,161 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La masa de reacción se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (1,6 mg, 3,48 µmol, 3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 460,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,27 min [E]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,09 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,10 (s a, 3H), 3,02 (s a, 4H), 2,97-2,82 (m, 4H), 1,96-1,89 (m, 3H), 1,80 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Los ejemplos siguientes fueron según el procedimiento general descrito en el ejemplo 262.
Figure imgf000119_0001
Tabla 14
Figure imgf000119_0005
EJEMPLO 271
6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000119_0002
Producto intermedio 271A: 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000119_0003
A una solución en agitación de 5-bromo-4-metilpiridin-2-amina (1,0 g, 5,35 mmol) en DMF (25,0 ml) a 0 °C se le añadió NCS en porciones (1,428 g, 10,69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió con agua fría. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el material en bruto. El material en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 25 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-amina (0,700 g, 3,16 mmol, 59 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. MS (M+1) m/z: 222,9 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,14 min. [L].
Producto intermedio 271B: 6-bromo-8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000119_0004
A una solución de 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-amina (0,5 g, 2,258 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió 2 cloroacetaldehído (1,772 g, 11,29 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron para obtener el material en bruto. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 55 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 6-bromo-8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (0,5 g, 2,037 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 246,9 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,01 min. [L].
Producto intermedio 271C: 4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000120_0001
Se preparó 4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 1,38 mmol, 81 % de rendimiento) según el procedimiento general descrito en el producto intermedio 3A usando 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el producto intermedio de partida. MS (M+1) m/z: 507,5 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,63 min. [L].
Producto intermedio 271D: 4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000120_0002
Una solución de 4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,394 mmol), ácido metilborónico (0,118 g, 1,972 mmol) en dioxano (10,0 ml) y agua (3,0 ml) se desgasificó durante 5 min. Después, se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (0,038 g, 0,079 mmol), acetato de paladio (II) (0,018 g, 0,079 mmol) y fosfato tripotásico (0,251 g, 1,183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 14 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtraron los sólidos, el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 80 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,11 g, 0,226 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 487,6 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,63 min. [L].
Ejemplo 271:
Se preparó 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (20 mg, 50 µmol, 24,4 % de rendimiento) según el procedimiento general descrito en el ejemplo 3, usando 4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como producto intermedio de partida. MS (M+1) m/z: 387,2 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,38 min [E]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,31 (s, 1H) 7,81 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,63 (s, 1H) 7,57 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,56 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,44, 1,59 Hz, 1H) 3,80 (s, 1H) 3,54 (d, J = 12,47 Hz, 4H) 3,37 (s, 1H) 3,19 (td, J = 12,90, 3,06 Hz, 2H) 2,93-3,07 (m, 2H) 2,60 (s, 3H) 2,11-2,25 (m, 5H) 1,87-2,09 (m, 4H) 1,32-1,48 (m, 6H).
El ejemplo siguiente se preparó según el procedimiento general descrito en el ejemplo 271.
Tabla 15
Figure imgf000121_0004
EJEMPLO 273
8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000121_0001
Producto intermedio 273A: 4-(3-isopropil-2-(7-metil-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000121_0002
Se preparó 4-(3-isopropil-2-(7-metil-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,45 g, 0,088 mmol, 29,7 % de rendimiento) según el procedimiento general descrito en el ejemplo 219A usando 4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,296 mmol) como el producto intermedio de partida. MS (M+1) m/z: 513,5 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,71 min. [L].
Producto intermedio 273B: 4-(3-isopropil-2-(8-isopropil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Figure imgf000121_0003
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(7-metil-8-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,048 g, 0,094 mmol) en una mezcla disolvente de acetato de etilo (5,0 ml) y MeOH (5,0 ml) se le añadió Pd/C (0,020 g, 0,187 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en una cámara de hidrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite y se lavó con exceso de metanol. El filtrado se recogió y se concentró para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(8-isopropil-7 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,03 g, 0,058 mmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. MS (M+1) m/z: 515,6 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,85 min. [L].
Ejemplo 273:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(8-isopropil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,028 g, 0,054 mmol) en dioxano (1,0 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,340 ml, 1,360 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido pálido (0,010 g, 0,024 mmol, 43,5 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 415,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,66 min [E]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,30 (s, 1H) 7,80 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,63 (s, 1H) 7,56 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 3,72-3,89 (m, 1H) 3,53 (d, J = 12,47 Hz, 2H) 3,38 (s, 1H) 3,13-3,25 (m, 24H) 2,91-3,09 (m, 2H) 2,12-2,27 (m, 4H) 1,91-2,10 (m, 4H) 1,50-1,68 (m, 6 H) 1,27-1,44 (m, 6H).
EJEMPLO 274
5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida
Figure imgf000122_0001
Producto intermedio 274A: (2-metilpiridin-4-il) carbamato de terc-butilo
Figure imgf000122_0002
A una solución en agitación de 2-metilpiridin-4-amina (8,0 g, 74,0 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió TEA (30,9 ml, 222 mmol), DMAP (4,52 g, 37,0 mmol) y BOC2O (17,18 ml, 74,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se diluyó con cloroformo (300 ml). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 120 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 55 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar (2-metilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (10,0 g, 48,0 mmol, 64,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 209,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,95 min. [L].
Producto intermedio 274B: 1-amino-4-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-metilpiridin-1-io
Figure imgf000122_0003
A una solución de (2-metilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (6,0 g, 28,8 mmol) en acetonitrilo (300,0 ml) se le añadió O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (5,74 g, 28,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se secó al vacío para proporcionar 1-amino4-(terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiridin-1-io (10,5 g, 46,8 mmol, 162 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (M+1) m/z: 224,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,67 min. [L].
Producto intermedio 274C: 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000123_0001
A una solución en agitación de 1-amino-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiridin-1-io (10,5 g, 46,8 mmol) y propiolato de etilo (4,59 g, 46,8 mmol) en DMF (80,0 ml) se le añadió K2CO3 (19,41 g, 140 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h., se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en agua fría y se extrajo con cloroformo (2 X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con 65-90 % de acetato de etilo en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (6,0 g, 18,79 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 320,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,3 min. [L].
Producto intermedio 274D: 5-amino-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000123_0002
A una solución de 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (6,0 g, 18,79 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió TFA (28,9 ml, 376 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (100 ml), se basificó el pH con NaHCO3 acuoso al 10 %, se agitó durante 30 min. y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 55 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-amino-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (4,1 g, 18,70 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 220,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,83 min. [L].
Producto intermedio 274E: 5-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000123_0003
A una solución de 5-amino-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (4,0 g, 18,24 mmol) en HBr acuoso (55,0 ml, 639 mmol, 50 %) se le añadió una solución de nitrito sódico (3,78 g, 54,7 mmol) en agua (15,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min. a 0 °C. Después, se añadió bromuro de cobre (I) (6,54 g, 45,6 mmol) en HBr acuoso (19,82 ml, 365 mmol, 50 %). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua fría. La mezcla de reacción se neutralizó con solución al 10 % de NaOH y se extrajo con cloroformo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con 55 % de acetato de etilo/n-hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (1,3 g, 4,59 mmol, 25,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 283,0 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,37 min. [L].
Producto intermedio 274F: 5-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000124_0001
Una solución en agitación de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 1,067 mmol) y etil-5-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato (0,363 g, 1,281 mmol) en dioxano (20,0 ml)/agua (3,0 ml) se desgasificó durante 5 min. Después, se añadieron aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,087 g, 0,107 mmol) y tri fosfato potásico (0,680 g, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 35 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,380 g, 0,698 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (M+1) m/z: 545,4 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,89 min. [L].
Producto intermedio 274G: Ácido 5-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
Figure imgf000124_0002
A una solución de 5-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,350 g, 0,643 mmol) en mezcla disolvente de THF (5 ml) y etanol (5 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,154 g, 6,43 mmol) en agua (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (10 ml), y se acidificó el pH con solución acuosa al 5 % de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar ácido (5-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,250 g, 0,484 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (M+1) m/z: 517,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,25 min. [L].
Producto intermedio 274H: 4-(3-isopropil-2-(7-metil-3-(metilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000124_0003
A una solución de ácido 5-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,1 g, 0,194 mmol) y clorhidrato de metanamina (0,039 g, 0,581 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió TEA (0,081 ml, 0,581 mmol) y HATU (0,074 g, 0,194 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(7-metil-3-(metilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (0,140 g, 0,264 mmol, 137 % de rendimiento). MS (M-1) m/z: 528,7 (MH-). Tiempo de retención de la LC 1,52 min. [L].
Ejemplo 274:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(7-metil-3-(metilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,09 g, 0,170 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,062 ml, 4,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó usando LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (5 mg, 0,012 mmol, 6,85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (M+1) m/z: 430,1 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,35 min [E]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,36 (s, 1H) 8,21 (s, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,27 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 6,97-7,01 (m, 2H) 3,42-3,37 (m, 3H) 3,25 (s, 2H) 3,06-3,00 (m, 2H) 2,84 (s, 4H) 2,72 (s, 3H) 2,04-2,00 (m, 2H) 1,86 -1,93 (m, 3H) 1,800 (s, 3H) 1,43 (d, J = 7,53 Hz, 6H).
El ejemplo siguiente se preparó según el procedimiento general descrito en el ejemplo 274.
Figure imgf000125_0002
EJEMPLO 276
2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000125_0001
A una solución en agitación de 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (20 mg, 0,056 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió 2-cloro-n-metilacetamida (7,18 mg, 0,067 mmol). La solución se enfrió a 0 °C. Después, se añadió TEA (0,023 ml, 0,167 mmol) y la mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (2,0 mg, 0,0044 mmol, 12 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 431,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,97 min [E]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,86-13,75 (m, 1H), 11,25-11,15 (m, 1H), 8,65-8,50 (m, 1H), 8,17-8,02 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 4H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 3H), 1,46-1,47 (m, 6H), 1,28-1,17 (m, 2H).
Tabla 16
Figure imgf000126_0001
(continuación)
Figure imgf000127_0001
(continuación)
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
(continuación)
Figure imgf000132_0001
(continuación)
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(continuación)
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EJEMPLO 449
2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona
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A una solución en agitación de 2-cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,025 g, 0,057 mmol) en THF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,015 ml, 0,086 mmol), seguido de dimetilamina (0,034 ml, 0,069 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El producto en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para dar 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (15,0 mg, 0,0340 mmol, 59 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 445,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,42 min [E]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,79 (s a, 1H) 11,22 (s, 1H) 8,60 (d, J = 4,71 Hz, 1H) 8,13 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,37 (d, J = 8,41 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 4,77 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 8,50, 1,47 Hz, 1H) 4,54 (d, J = 12,67 Hz, 1H) 4,20 (d, J = 13,05 Hz, 1H) 3,07-3,18 (m, 3H) 2,84-2,91 (m, 1H) 2,61-2,70 (m, 1H) 2,21 (s, 6H) 1,88-1,93 (m, 1H) 1,85 (d, J = 12,05 Hz, 2H) 1,63-1,74 (m, 1H) 1,48-1,56 (m, 1H) 1,44 (d, J = 7,03 Hz, 6H) 0,97 (d, J = 12,06 Hz, 1H).
EJEMPLO 450
2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona
Figure imgf000149_0002
A una solución en agitación de 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,02 g, 0,046 mmol), TEA (0,019 ml, 0,137 mmol) y HATU (0,035 g, 0,092 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-dimetilglicina (4,72 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo (2 x 50 ml) con más DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (1,0 mg, 0,0019 mmol, 4,1 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 522,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 1,42 min [E]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11,17 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,15-3,05 (m, 3H), 2,87 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,89-1,81 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Los ejemplos siguientes se prepararon según los procedimientos generales del ejemplo 276.
TABLA 17
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Tabla 18
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EJEMPLO 618
1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
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Se disolvió 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (21,43 mg, 0,050 mmol) en DMF (1 ml). Se añadieron TEA (0,035 ml, 0,250 mmol) y pirrolidina (3,56 mg, 0,050 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con unas gotas de agua y DMF. El producto en bruto se purificó vía HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (7,7 mg, 0,015 mmol, 30,8 % de rendimiento). Tiempo de ret. de la HPLC 1,445 min. MS (M+1) m/z: 500,0, método C1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10-6,92 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,56-3,31 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,78-2,60 (m, H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,69 (s a, 5H), 1,44 (d a, J = 7,0 Hz, 7H).
Tabla 19
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(continuación)
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(continuación)
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EJEMPLO 650
Diclorhidrato de 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina
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En un vial de 2 dram se añadió clorhidrato de 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,150 g, 0,379 mmol), DCM (1 ml), TEA (0,528 ml, 3,79 mmol), metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,098 g, 0,568 mmol) y 1 gota de ácido acético. Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,321 g, 1,515 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se le añadió agua y DCM. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20 % de MeOH/DCM-TEA al 1 %. Después de la concentración de las fracciones, el producto intermedio protegido se recogió en forma de un aceite de color castaño. Esto se diluyó con 0,5 ml de DCM y se trató con HCl 4 M/dioxano. La mezcla de reacción se tapó y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar diclorhidrato de 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina (85,0 mg, 0,192 mmol, 45 % de rendimiento). MS (M+1) m/z: 417,3 (MH+). Tiempo de retención de la LC 0,620 min [B1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32-10,21 (m, 1H), 9,52-9,28 (m, 2H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 3,72 (s a, 2H), 3,48 (s a, 4H), 3,44-3,33 (m, 2H), 3,26-3,14 (m, 3H), 2,65 (s, 4H), 2,29-2,16 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Tabla 20
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(continuación)
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EJEMPLO 682
4-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
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En un vial de 2 dram se añadió clorhidrato de 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,020 g, 0,051 mmol), DCM (1 ml), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,06 mg, 0,051 mmol) y 1 gota de ácido acético.
Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,043 g, 0,202 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se diluyó con MeOH/ACN/agua y se filtró a través de un filtro de 0,45 micrómetros. El producto en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,8 mg, 0,0061 mmol, 12 % de rendimiento). Tiempo de ret. de la HPLC 1,496 min. MS (M+1) m/z: 444,3, método C1. Tiempo de ret. de la HPLC 1,062 min. MS (M+1) m/z: 444,3, método D1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,66-8,54 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,08 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 3,91 (d a, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (t a, J = 11,9 Hz, 2H), 3,03 (d a, J = 10,4 Hz, 2H), 2,25 (t a, J = 11,0 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 6H), 1,73 (d a, J = 12,4 Hz, 4H), 1,53-1,39 (m, 7H).
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(continuación)
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EJEMPLO 745
1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA
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6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina, HCl (21,57 mg, 0,0525 mmol) se disolvió en MeOH (1 ml). Se añadieron carbonato potásico (43,5 mg, 0,315 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (0,014 ml, 0,158 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y una gota de agua. El producto en bruto se purificó vía HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para dar 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA (10,3 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 35,0 %). Tiempo de ret. de la HPLC 1,564 min. MS (M+1) m/z: 447,3, método C1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 9,20-9,06 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,37 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 3,61-3,49 (m, 4H), 3,40-3,24 (m, 2H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,89 (d a, J = 3,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,29-2,03 (m, 2H), 1,95 (d a, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (d a, J = 6,9 Hz, 6H), 1,29 (s, 6H).
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Tabla 21
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Tabla 22
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Tabla 23
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(continuación)
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Ensayos biológicos
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los siguientes ensayos biológicos ilustrados, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayos indicadores de inhibición del TLR7/8/9
Se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para el cribado de inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador inducible de SEAP (del inglés secreted embryonic alkaline phosphatase, fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFN-β fusionado con cinco sitios de unión de NF-κB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15.000 células por pocillo para el TLR7, 20.000 para el TLR8 y 25.000 para el TLR9) y luego se tratan con los compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentraciones de respuesta a la dosis final de 0,05 nM -50 µM. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan a continuación con un ligando del TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 µM), un ligando del TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 µM) o un ligando del TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-κB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la señal de HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
Tabla 24
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000243_0001
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: el anillo Het es un:
(i) anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de entre:
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0002
o
(ii) anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado de entre:
Figure imgf000246_0001
y
R1 es -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CHF2 o -C(O)OCH3;
cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2OH), -C(O)NH(CH2CH2OCH3), -C(O)NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)N(CH3)(CH2CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2OH), -S(O)2CH3, fenilo o dimetilpirazolilo;
R3 es:
(a) -L1-A o
(b) H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)(CH2OCH3), -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CF3), -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2NH(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)3), -C(O)CH2NH(CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH2N(CH3)2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH2CH2NHC(O)CH3), -C(O)CH2S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH2OH o -S(O)2CH2CH2N(CH3)2;
L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2N(CH3)-, -C(O)CH2CH2N(CH3)- o -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-;
A es (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, (1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 1,2-dioxotetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopropilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CH3, -CH2H3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)(piridinilo), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -O(pirimidinilo), morfolinilo, fenilo, metilpiperazinilo, piridinilo y pirrolidinilo;
cada R4 es independientemente F u -OH, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3 u -OCH3;
m es cero, 1 o 2;
n es cero, 1 o 2; y
p es cero, 1, 2 o 3.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el anillo Het es dicho anillo heterocíclico de 9 miembros.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el anillo Het es dicho anillo heterocíclico de 10 miembros.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde A es azepanilo, ciclohexilo, ciclopropilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CH3, -CH2H3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)(piridinilo), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -O(pirimidinilo), morfolinilo, fenilo, metilpiperazinilo, piridinilo y pirrolidinilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de entre: 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1h-indol-2-il)-1-(metilsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina (3); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-ol (5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilbenzo[d]oxazol (6); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina (7); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-9H-purin-6-amina (8); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]tiazol (9); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (10); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (11); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]tiazol (12); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (13); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (14); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (15); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)oxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (16); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (18); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (19); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)fro[3,2-b]piridina (20); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (21); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-naftiridina (22); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (24); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (27); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (30); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (31); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (32); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (33); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (34); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (35); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (36); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (38); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (40); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (42); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (43); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (44); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (45); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (46); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (47); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (48); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (49); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (50); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (51); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (54); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (57); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)oxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (58); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (61); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (63); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (64); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H,1'H-2,6'-biindol (65); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H,1'H-2,5'-biindol (66); 2-(benzofuran-5-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (67); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (68); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (69); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (70); (6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1Hindol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (71); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (72); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (73); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (74); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (75); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (76); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (77); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (78); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (79); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridina (80); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (81); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridina (82); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (83); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-3-amina (84); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina (86); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinoxalin-2-ol (87); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilquinoxalina (88); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (89); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (90); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (91); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilbenzo[d]oxazol (92); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-3-amina (93); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-indazol (94); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (96); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (99); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina (101); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilquinolina (104); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metoxiquinolina (105); 7-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol (106); 4-hidroxi-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolin-3-carbonitrilo (107); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (109); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (110); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (111); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (112); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (113); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (114); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (115); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (116); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-amina (117); 8-fluoro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (118); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (119); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (120); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (121); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (122); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (123); (6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol (124); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (125); 8-fluoro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (126); 7-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (127); 7-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (128); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (129); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (130); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (131); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridina (132); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (133); 2-(6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)propan-2-ol (134); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (135); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (136); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (137); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetil-2H-indazol (138); 8-cloro-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolina (139); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilquinolina (140); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (141); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridina (142); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (143); 7-isobutil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (144); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (145); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (146); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (147); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (148); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (149); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (150); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (151); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (152); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (153); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (154); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (155); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (156); 5-etoxi-7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (157); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (158); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidina (159); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (160); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (161); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (162); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (163); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (164); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinoxalina (165); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol (169); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (170); 4-(5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (171); 4-(5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (172); 5-(piperidin-4-il)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (174); (5-(piperidin-4-il)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1Hindol-3-il)metanol (176); 4-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (178); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (179); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (181); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]piridina (183); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (185); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (188); 7-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (189); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolina (190); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (191); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (192); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (193); 3-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (194); 2-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (195); 8-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (196); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (197); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (199); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (200); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (203); 4-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (205); 2-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (207); 2-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (208); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (209); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (215); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol (216); 3-etil-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (222); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (227); 7-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina (228); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (230); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilbenzo[d]oxazol (234); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo (235); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8(7H)-ona (237); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (242); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (247); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona (248); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (249); 4-(3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (250); 4-(6-cloro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (252); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (253); 4-(3-isopropil-6-metoxi-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (255); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (258); 4-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (259); 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (260); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (261); N-ciclopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (262); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-N,N-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (263); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (264); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (265); N-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (266); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (267); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (268); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxietil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (269); N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (270); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (271); 8-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (272); 8-isopropil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (273); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (274); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,7-trimetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (275); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (276); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (277); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (278); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (279); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (280); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (281); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (282); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (283); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (284); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (285); 2-(4-(2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (286); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (287); 2-(4-(2-(benzo[d]oxazol-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (288); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (290); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (291); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (292); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (293); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (294); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (295); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (296); 2-(4-(2-(1,6-dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (297); 2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (298); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (299); 2-(4-(2([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (300); 2-(4-(3-isopropil-2-(tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (301); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (302); 2-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (303); 2-(4-(3-isopropil-2-(tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (304); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (305); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (306); 2-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (307); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (308); 2-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (309); 2-(4-(2-(5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (310); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) acetamida (311); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (312); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (313); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (314); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (315); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (316); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (317); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (318); 2-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (319); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (320); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (321); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (322); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (323); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (324); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (325); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (326); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (327); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (328); 2-(4-(2-(8-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (329); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (330); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (331); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (332); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (333); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (334); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (335); 2-(4-(2-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (336); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidroben-zo[d]oxazol-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (337); 2-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (338); 2-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (339); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxiquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (340); 2-(4-(2-(8-(hidroximetil)-6-imidazo[1,2-a]piridinil-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (341); 2-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (342); 2-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (343); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (344); N-(2-hidroxietil)-6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (345); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (346); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (347); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (348); 2-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (349); 2-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (350); 2-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (351); 2-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (352); 2-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (353); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (354); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (355); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (356); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (357); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (359); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (360); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (361); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (362); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (363); 2-(4-(2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (364); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (365); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (366); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (367); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-Nmetilacetamida (368); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (369); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (370); 2-(4-(2-(8-cianoquinolin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (371); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (372); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (373); 2-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (374); 2-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (375); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (376); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (377); 2-(4-(2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (378); 2-(4-(2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (379); 2-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (380); 2-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (381); 2-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (382); 2-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (383); 2-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (384); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (385); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (386); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (387); 2-(4-(2-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (390); 2-(4-(2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (391); 2-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (392); 2-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (393); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (394); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-quinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (395); 2-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (396); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (397); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (398); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (399); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (400); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (401); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopropilacetamida (402); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (403); 2-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (404); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (405); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (406); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (407); 2-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (408); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (409); 2-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (410); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (411); 2-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (412); 2-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (413); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (414); 2-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (415); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (416); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (417); 2-(4-(2-(8-etil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (418); 2-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (419); 2-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (420); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (421); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (422); 2-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (423); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (424); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (425); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (426); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (427); 2-(4-(2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (428); 2-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (429); 2-(4-(2-(3-ciano-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (430); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (431); 6-(5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (432); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (433); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (434); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (435); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (436); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (437); 2-(4-(2-(6-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (438); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (439); 2-(4-(3-isopropil-2-(5metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (440); 2-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (441); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (442); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (443); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (444); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (445); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (446); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (447); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (448); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (449); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (450); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (451); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (452); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (453); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (454); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (455); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (456); 1-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (457); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (458); 1-(4-(2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (459); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (460); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (463); 1-(4-(2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (464); 1-(4-(2-([1,2,3]triazolo [1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (465); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (466); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (467); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (468); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (469); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (470); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (471); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etan-1-ona (472); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolino)etan-1-ona (473); 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (474); 2-(etil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (475); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (476); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (477); 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (478); 2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (479); 2-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (480); 2-(tercbutil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (481); 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (482); 2-(ciclopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (483); 2-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (484); 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (485); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (486); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (487); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (488); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (489); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (490); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,7-dimetilbenzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (491); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (492); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (493); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (494); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-N,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (495); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (496); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5-etoxi-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (497); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (498); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (499); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (500); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (501); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (502); 1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (503); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (504); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5il)piperidin-1-il)etan-1-ona (505); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (506); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (507); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (508); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (509); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (510); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (511); 1-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (512); ((2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (513); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (514); 1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino) etan-1-ona (515); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (516); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (517); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinoxalin-6-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (518); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (522); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (523); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (524); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (526); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2,3,8-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (527); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (528); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (529); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (530); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (531); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (532); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (533); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (534); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (535); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (536); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (537); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (538); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (539); ((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (540); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (541); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (542); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (543); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (544); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (545); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (546); 1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (547); 1-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (548); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(7,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (549); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (550); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (551); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (552); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (553); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (554); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (555); 1-(4-(2-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (556); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (557); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (558); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (559); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (560); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (562); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (563); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (564); 2-(1H-imidazol-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (565); (S)-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (566); N-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)acetamida (567); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (568); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (569); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (570); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (571); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (572); N-(2-((2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)etil)acetamida (573); 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (574); 2-((3-(dimetilamino)propil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (575); 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (576); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (577); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (578); (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (579); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metil-2-morfolinopropil)amino)etan-1-ona (580); (S)-N-(1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)acetamida (581); (R)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (582); 2-(sec-butilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (583); (S)-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxamida (584); 2-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (585); 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (586); 4-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-2-ona (587); N,N-dietil-1-(2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (588); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(neopentilamino)etan-1-ona (589); (S)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (590); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (591); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (592); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (593); (R)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (594); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (595); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (596); 1-(4-(2-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (597); (S)-1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (598); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (599); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (600); 3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (601); (S)-3-hidroxi-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (602); (R)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (603); (S)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (604); (R)-1-(4-(2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (605); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (606); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (607); (S)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (608); (R)-1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (609); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1H-pirazol-4-il)metanona (610); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (611); 2-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (612); 4-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida (613); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (614); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1H-pirazol-3-il)metanona (615); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)etan-1-ol (616); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)-N,N-dimetiletan-1-amina (617); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (618); 1-(4-(2-(7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (619); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (620); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilmorfolino)propan-1-ona (621); 3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)iperidin-1-il)propan-1-ona (622); 3-(ciclopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (623); 3-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (624); 3-(etil(metil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (625); 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (626); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (627); 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (628); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (629); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)propan-1-ona (631); 3-(2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (632); 3-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-ndol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (633); 3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (634); 3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (635); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (636); (S)-3-amino-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (637); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (638); (R)-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (639); (S)-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1il)(piperidin-3-il)metanona (640); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (641); 3-(1H-imidazol-1-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (642); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (643); 4-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (644); 4-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (645); 1-(4-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (646); (4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (649); diclorhidrato de 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina (650); N-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)metanosulfonamida (652); 4-(5-([1,3'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (653); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (655); 4-(5-(1-(2-(azepan-1-il)etil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (660); N,N-dietil-2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (661); 2-(3,3-difluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (674); 2-(3-fluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (675); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (676); 2-(3-fluoro-4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (677-679); 2-(4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (680); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (681); 4-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (682); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (683); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (684); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (685); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (686); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (687); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (688); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (689); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (690); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (691); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (692); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (693); 3-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (694); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (695); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (696); 7-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (697); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (698); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (699); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (700); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (701); 8-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (702); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (703); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (704); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (705); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (706); 7-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (707); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (708); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,7-dimetilbenzo[d]oxazol (709); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (710); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (711); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (712); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (713); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (714); 8-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (715); 7-isobutil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (716); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (717); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina (718); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (719); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (720); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (721); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (722); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metilquinolina (723); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]piridina (724); 4-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilquinolina (725); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (726); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (727); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (728); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (729); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (730); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (731); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (732); 3-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (733); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (734); 5-(3isopropil-5-(1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (735); 7-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (736); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (737); (6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (738); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (739); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (740); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (741); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (742); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (743); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (744); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA (745); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (746); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (747); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (748); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (749); 1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (750); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilquinolin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (752); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (753); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ol (754); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1,3-diol (755); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (756); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (757); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (758); 1-(4-(3-isopropil-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (759); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (760); 1-(4-(2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (761); 1-(4-(2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (762); 1-(4-(2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (763); 1-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (764); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (765); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (766); 1-(4-(2-(8-cloroquinolin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (767); 1-(4-(2-(2,5-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (768); 1-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (769); 1-(4-(2-(7-isobutil-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (770); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (771); 1-(4-(2-(8-cloro-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (772); 1-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (773); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (774); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (775); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (776); 1-(4-(2-(8-etil-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (777); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (778); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (779); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (780); (6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)tetrazolo[1,5-a]piridin-8-il)metanol (781); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (782); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-sulfonamida (783); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (784); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (785); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetiltetrazolo[1,5-a]piridina (786); 6-(3-isopropil-5-(1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (787); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (788); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (789); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (790); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(7-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (791); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (792); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (793); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (794); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (795); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (796); 7-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (797); 1,1-dióxido de 4-(4-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (798); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (799); 1,1-dióxido de 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metilquinolin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (800); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (801); 5-(3-isopropil-5-(1’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (802); 6-(3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (803); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-3’-ol (804); 4-(3-isopropil-5-(2’-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (820); 4-(3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1Hindol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (821); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2’-ona (822); 1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-1’-il)etan-1-ona (823); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2'-carboxilato de metilo (825); 4-(3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (826); 4-(5-(3'-fluoro-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (827); 4-(5-(1-(azepan-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (828); 4-(3-isopropil-5-(1-((1R,SS)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (829); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (830); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4’-bipiperidin]-2’-carboxilato de metilo (831); 4-(5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (832); 4-(3-isopropil-5-(3’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (834); 4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3’-metil-[1,4’-bipiperidin]-1’-carboxilato de etilo (835); 6-(3-isopropil-5-(1’-isopropil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (841); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (845); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N,2-trimetilpropan-1-amina (846); 3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N,2,2-tetrametilpropan-1-amina (847); 4-(3-isopropil-5-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (848); 4-(3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (851); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (852); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (853); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (854); 3-(4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (855); 3-(4-(3-isopropil-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (856); 4-(3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propil)morfolina (857); 4-(3-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propil)morfolina (858); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (860); 7-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (861); 4-(5-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (862); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (864); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (865); 4-(3-isopropil-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (866); 4-(3-isopropil-5-(1-((3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (868); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (869); 4-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (870); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (872); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (874); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (875); 3-(3-isopropil-5-(1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (876); 3-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (877); 3-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridina (878); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (879); 7-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (880); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (881); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (882); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (883); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (884); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (885); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (886); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (887); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (888); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (889); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (890); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (891); N-(2-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)etil)-N-metilpiridin-2-amina (894); 3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)quinolina (895); 4-(5-(1-((2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (896); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(pirimidin-2-iloxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (899); 4-(3-etil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (901); 2-cloro-3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-6-metoxiquinolina (902); 4-(3-isopropil-5-(1-(pirazin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (903); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (905); 4-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (906); 4-(3-isopropil-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (907); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (909); 1-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)isoquinolina (910); 4-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)morfolina (912); 4-(5-(1-((2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (913); 4-(5-(1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (914); 4-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1Hindol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (918); 4-(3-isopropil-5-(1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (919); 3-(2-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (921); 2-cloro-3-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-8-metilquinolina (922); 4-(5-(1-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (923); 4-((dimetilamino)metil)-2-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-6-metoxifenol (924); 4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-amina (925); 5-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-amina (926); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (932); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (933); 6-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (934); 6-(3-isopropil-5-(1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (935); 6-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (936); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (937); 6-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (938); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (939); 6-(5-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (940); 6-(5-(1((1H-imidazol-4-il) metil) piperidin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (941); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (942); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (943); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (944); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (945); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (946); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (947); 6-(3-(2,2-difluoroetil)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (948); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)quinolin-8-carbonitrilo (949); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (950); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (951); 6-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazina (952); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (953); 6-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol (954); 6-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol (955); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,7-dimetil-1H-benzo[d]imidazol (956); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (958); 3-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (959); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (960); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metiltetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (961); 6-(3-isopropil-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (962); 6-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metiltetrazolo[1,5-a]piridina (963); 2-(4-(3-isopropil-2-(7-metil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (964); 3-(4-((4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (965); 4-(6-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (966) y 4-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (967).
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
9. El compuesto o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan de entre lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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