ES2942211T3

ES2942211T3 - Inhibidores de la O-glucoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-D-glucopiranosidasa

Info

Publication number: ES2942211T3
Application number: ES19713945T
Authority: ES
Inventors: Nathan Genung; Kevin M Guckian; Jeffrey Vessels; Lei Zhang; Ryan Gianatassio; Edward Yin Shiang Lin; Zhili Xin
Original assignee: Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2018-03-14
Filing date: 2019-03-13
Publication date: 2023-05-30
Anticipated expiration: 2039-03-13
Also published as: CN118955490A; EP3765458A1; WO2019178191A1; EP4186899A1; MX2020009530A; JP2021518340A; CN112218863B; AU2019234759C1; CN112218863A; WO2019178191A8; US20230117898A1; CA3093315A1; AU2019234759A1; JP7453916B2; MA52004A; EP3765458B1; AU2019234759B2

Abstract

En el presente documento se describen compuestos representados por la fórmula (I") o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para prepararlos y usarlos. Las variables Ar, Ra, Rb, m, n, Y1, Y2, R3 y R4 se definen aquí. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la O-glucoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-D-glucopiranosidasa

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/699.443, presentada el 17 de julio de 2018; la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/690.536, presentada el 27 de junio de 2018; y la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/642.932, presentada el 14 de marzo de 2018.

Antecedentes

Una amplia gama de proteínas celulares, tanto nucleares como citoplasmáticas, se modifican postraduccionalmente mediante la adición del monosacárido 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranósido (P-N-acetilglucosamina) que se une a través de un enlace O-glucosídico. Este monosacárido se denomina generalmente N-acetilglucosamina unida a O u O-GlcNAc. La enzima responsable de unir postraduccionalmente p-N-acetilglucosamina (GlcNAc) a restos específicos de serina y treonina de numerosas proteínas nucleocitoplasmáticas es la O-GlcNAc transferasa (OGTasa). Una segunda enzima, conocida como O-glucoproteína-2-acetamido- 2-desoxi-3-D-glucopiranosidasa o O-GlcNAcasa u OGA, elimina esta modificación postraduccional para liberar proteínas, lo que hace que la modificación de O-GlcNAc sea un ciclo dinámico que se produce varias veces durante la vida de una proteína.

Las proteínas modificadas con O-GlcNAc regulan una amplia gama de funciones celulares vitales que incluyen, por ejemplo, la transcripción, la degradación proteasómica y la señalización celular. La O-GlcNAc también se encuentra en muchas proteínas estructurales, incluyendo la proteína citoesquelética "tau", que es responsable de estabilizar una red celular clave de microtúbulos que es esencial para distribuir proteínas y nutrientes dentro de las neuronas. Es importante destacar que tau se ha implicado claramente en la etiología de varias enfermedades, incluyendo las tauopatías, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia y el cáncer.

Está bien establecido que la enfermedad de Alzheimer y una serie de tauopatías relacionadas, incluyendo la parálisis supranuclear progresiva (PSP, por sus siglas en inglés) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se caracterizan, en parte, por el desarrollo de ovillos neurofibrilares (NFT, por sus siglas en inglés). Estos NFT son agregados de filamentos helicoidales emparejados (PHF, por sus siglas en inglés) y están compuestos por una forma anormal de tau. En los pacientes con EA, la tau se hiperfosforila, lo que altera su función normal, forma PHF y finalmente se agrega para formar NFT.

En el cerebro humano se encuentran seis isoformas de tau. En los pacientes con EA, las seis isoformas de tau se encuentran en las NFT y todas están marcadamente hiperfosforiladas. La tau en el tejido cerebral sano tiene solo 2 o 3 grupos fosfato, mientras que las que se encuentran en el cerebro de los pacientes con EA tienen, en promedio, 8 grupos fosfato.

Recientemente ha surgido que los aumentos en los niveles de fosforilación dan como resultado niveles disminuidos de O-GlcNAc y, a la inversa, los niveles aumentados de O-GlcNAc se correlacionan con niveles disminuidos de fosforilación. Se ha demostrado que la disminución de la disponibilidad de glucosa en el cerebro conduce a la hiperfosforilación de tau. El deterioro gradual del transporte y el metabolismo de la glucosa conduce a una disminución de la O-GlcNAc y a la hiperfosforilación de tau (y otras proteínas). En consecuencia, la inhibición de la O-GlcNAcasa, que evita la hiperfosforilación de tau al evitar la eliminación de O-GlcNac de tau, debería compensar el deterioro del metabolismo de la glucosa relacionado con la edad dentro del cerebro de individuos sanos, así como de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer o enfermedades neurodegenerativas relacionadas.

Sin embargo, un desafío importante en el desarrollo de inhibidores para bloquear la función de las glucosidasas de mamíferos, incluyendo la O-GlcNAcasa, es el gran número de enzimas relacionadas funcionalmente presentes en los tejidos de eucariotas superiores. En consecuencia, el uso de inhibidores no selectivos en el estudio del papel fisiológico celular y orgánico de una enzima particular es complicado porque los fenotipos complejos surgen de la inhibición concomitante de tales enzimas relacionadas funcionalmente. En el caso de las p-N-acetilglucosaminidasas, los compuestos existentes que actúan para bloquear la función de la O-GlcNAcasa no son específicos y actúan de forma potente para inhibir las p-hexosaminidasas lisosómicas.

En vista del desafío técnico anterior, y dado el potencial para la regulación de la O-GlcNAcasa para el tratamiento de EA, las tauopatías y otras enfermedades neurológicas, sigue existiendo la necesidad de desarrollar inhibidores de la O-GlcNAcasa potentes y selectivos.

El documento WO2014/159234, el documento WO2017/106254, el documento WO2018/154133, el documento WO2018/109202 y el documento WO2018/109198 describen compuestos que inhiben la GlcNAcasa.

Sumario

En el presente documento se describen compuestos que son útiles para tratar diversas enfermedades, trastornos y afecciones médicas, incluyendo pero no limitado a los asociados a proteínas que son modificadas por la O-GlcNAcasa.

Un primer aspecto de un compuesto de la presente invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

(i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Ar es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido condensado a un heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y1 e Y2 son cada uno CRc o N, en donde al menos uno de Y1 o Y2 es N;

Z es CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, CH2C(=O) o C(=O)CH2;

Ra y Rb son cada uno independientemente -H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 o Ra y Rb tomados junto con su átomo de carbono intermedio forman un cicloalquilo C3-C6;

Rc es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

m es 0 o 1 ;

n es 0 o un número entero de 1 a 7;

cuando n es distinto de 0, R1 para cada aparición, es independientemente halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;

R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10 o halocicloalquilo C3-C10;

o alternativamente dos R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C10; R3 es -H o alquilo C1-C4; y

R4 es -H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

o alternativamente R3 y R4 tomados junto con sus átomos intermedios forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o

(ii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Y1 e Y2 son cada uno CRc o N, en donde al menos uno de Y1 o Y2 es N;

Z es CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, CH2C(=O) o C(=O)CH2;

Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente -H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 o Ra y Rb tomados junto con su átomo de carbono intermedio forman un cicloalquilo C3-C6;

m es 0 o 1 ;

n es 0 o un número entero de 1 a 7;

R4 es -H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

o alternativamente R3 y R4 tomados junto con sus átomos intermedios forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;

R5, para cada aparición, se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy,’ -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, fenilo -C(=O)Rx y heteroarilo monocíclico; en donde

cuando R5 es un grupo alquilo C1-C4, el grupo alquilo C1-C4 está opcional e independientemente sustituido con -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)Rx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi);

cuando R5 es un cicloalquilo C3-C6, fenilo o un heteroarilo monocíclico, el cicloalquilo, fenilo o un heteroarilo monocíclico está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN, -N O 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx;

cada R^xy cada R^yes independientemente -H, alquilo C¹-C⁴, o cicloalquilo C³-C⁸; en donde el alquilo C¹-C⁴o cicloalquilo C3-C8 representado por Rx o Ry está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CH3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi);

Rz es -H, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8; en donde el grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representado por Rz está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de -CH3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi); e

i es 0, 1 , o 2 ; y

q 0, 1, 2 o 3.

Se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de una enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, diabetes, cáncer y estrés.

También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en la inhibición de la O-GlcNAcasa.

También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por hiperfosforilación de tau en el cerebro.

Descripción detallada

En una primera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como define en el sumario anterior.

En una segunda realización, un compuesto de la presente invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente -H, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 o Ray Rbtomados junto con su átomo de carbono intermedio forman un cicloalquilo C3-C6; en donde las variables restantes son como se definen en la primera realización.

En una tercera realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen en la primera o la segunda realizaciones.

En una cuarta realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o alquilo C1-C4; R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4; y las variables restantes son como se definen en la primera, la segunda o la tercera realizaciones.

En una quinta realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4; y las variables restantes son como se definen en la primera, la segunda o la tercera realizaciones.

En una sexta realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo; R1 es halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R2 para cada aparición, es independientemente -H o alquilo C1-C4; y las variables restantes son como se definen en la primera, la segunda, la tercera o la cuarta realizaciones.

En una séptima realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo; R2, para cada aparición, es independientemente -H o metilo; R1 es -F o metilo; y las variables restantes son como se definen en la primera, la segunda, la tercera, la cuarta o la sexta realizaciones.

En una octava realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ar es como se define en la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la sexta o la séptima realizaciones.

En una novena realización, un compuesto de la invención está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ar es como se define en la primera, la segunda, la tercera o la quinta realizaciones.

En una décima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava o la novena realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar es pirazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, tieno[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido o tieno[3,2-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido. En un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava o la novena realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar es oxadiazolilo opcionalmente sustituido, 1,2,3 -triazol-1-ilo opcionalmente sustituido, triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido o 1H-benzo[d]imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido.

En una undécima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena o la décima realizaciones, o una sal

, ,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido

opcionalmente

sustituido

opcionalmente sustituido. En un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena o la décima

realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

opcionalmente sustituido,

, opcionalmente sustituido,

cionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido o

opcionalmente sustituido.

En una duodécima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima o la undécima realizaciones, o

de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima o la undécima realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Ares

opcionalmente sustituido.

En una decimotercera realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima o la duodécima realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, -C(=O)Rx, fenilo y heteroarilo monocíclico; en donde

el sustituyente del grupo alquilo C1-C4 en Ar está sustituido opcionalmente con -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi);

el sustituyente del grupo cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo monocíclico en Ar están opcional e independientemente sustituidos con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx,’ -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx;

cada Rx y cada Ry es independientemente -H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C8; en donde el alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representado por Rx o Ry está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CH3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi);

i es 0, 1 o 2.

En una decimocuarta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima o la decimotercera realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -ORz, -NRxRy, -C(=O)NRxRy, -C(=S)NRxRy, -O(C=O)NRxRy, -O(C=S)NRxRy, -C(=O)ORx, fenilo -NRxC(=O)Ry, -C(=O)Rx y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.

En una decimoquinta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera o la decimocuarta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo.

En una decimosexta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta o la decimoquinta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, -C H 2CH3, halometilo, ciclopentilo, ciclobutilo, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de S y N y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; en donde Rx es -H o alquilo C1-C4; y en donde Rz está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4.

En una decimoséptima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta o la decimosexta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de-CH3, -C H 2CH3, -CHF2, -C F 3, ciclopentilo, ciclobutilo, -F, -Cl, -Br, -OCH3, -C(=O)CH3, y un tiazolilo. En otra realización, un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta o la decimosexta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, -CH2CH3, -CHF2, -C F 3, ciclopentilo, ciclobutilo, -F, -Br, -OCH3, -C(=O)CH3, y un tiazolilo.

En una decimoctava realización, un compuesto de la invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, para cada aparición, está seleccionado de

alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, --S(O)iNRxRy -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, fenilo -C(=O)Rx y heteroarilo monocíclico;

en donde

cuando R5 es un grupo alquilo C1-C4, el grupo alquilo C1-C4 está opcional e independientemente sustituido con

-CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)Rx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados

de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi);

cuando R5 es un cicloalquilo C3-C6, fenilo o un heteroarilo monocíclico, el cicloalquilo, fenilo o un heteroarilo monocíclico está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN,

-N O 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx;

Rz es -H, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8; en donde el grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representado

por Rz está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo

C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de -CH3, halometilo, halo, metoxi

y halometoxi); e

1 es 0, 1, o 2; y

q 0, 1, 2 o 3;

en donde las variables restantes son como se definen en la primera realización.

En una decimonovena realización, un compuesto de la invención está representado por una de las siguientes

fórmulas estructurales:





o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 0, 1, 2 o 3; y en donde las variables restantes son como se definen en la decimoctava realización.

En una vigésima realización, un compuesto de la invención está representado por una de las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables restantes son como definen en la decimoctava realización.

En una vigesimoprimera realización, un compuesto de la invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables restantes son como se definen en la decimoctava realización.

En una vigesimosegunda realización, un compuesto de la invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

En una vigesimotercera realización, un compuesto de la invención está representado por la siguiente fórmula estructural:

En una vigesimocuarta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda o la vigesimotercera realización, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es -H,

En una vigesimoquinta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera o la vigesimocuarta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R4 es -CH3,

En una vigesimocuarta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda o la vigesimotercera realizaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -ORz, -NRxRy, -C(=O)NRxRy, -C(=S)NRxRy, -O(C=O)NRxRy,'-O(C=S)NRxRy, -C(=O)ORx, -NRxC(=O)Ry fenilo, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.

En una vigesimoquinta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera o la vigesimocuarta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo.

En una vigesimosexta realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera, la vigesimocuarta o la vigesimoquinta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 se selecciona de -CH3, -CH2CH3, halometilo, ciclopentilo, ciclobutilo, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de S y N y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; en donde Rx es -H o alquilo C1-C4; y en donde Rz está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4.

En una vigesimoséptima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera, la vigesimocuarta, la vigesimoquinta, la vigesimosexta realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 se selecciona de -C H 3, -C H 2CH3, -CHF2, -C F 3, ciclopentilo, ciclobutilo, -F, -Br, -Cl, -OCH3, -C(=O)CH3, y un tiazolilo.

En una vigesimoctava realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera, la vigesimocuarta, la vigesimoquinta, la vigesimosexta o la vigesimoséptima realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 se selecciona de -F, -B r y Cl.

En una vigesimonovena realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera, la vigesimocuarta, la vigesimoquinta, la vigesimosexta, la vigesimoséptima o la vigesimoctava realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de Ra y Rb es -H y el otro se selecciona de -C H 3, -CF3 y -OCH3.

En una trigésima realización, en un compuesto de la invención de acuerdo con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta, la sexta, la séptima, la octava, la novena, la décima, la undécima, la duodécima, la decimotercera, la decimocuarta, la decimoquinta, la decimosexta, la decimoséptima, la decimoctava, la decimonovena, la vigésima, la vigesimoprimera, la vigesimosegunda, la vigesimotercera, la vigesimocuarta, la vigesimoquinta, la vigesimosexta, la vigesimoséptima, la vigesimoctava o la vigesimonovena realización, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0 o 1.

En una realización, un compuesto de la invención puede ser cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en los ejemplos de trabajo, incluyendo sales y formas neutras de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada completamente saturado. A menos que se especifique lo contrario, el alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo -OR, en el que R es un alquilo o un cicloalquilo, como se definió anteriormente ese término. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopropilo, -O -ciclobutilo, -O-ciclopentilo y -O-ciclohexilo.

El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en el presente documento mediante el prefijo "Cxxx", en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que se sustituye con uno o más grupos halo como se definen en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, los términos y expresiones "heterociclilo", "grupo heterociclilo", "heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente para referirse a un sistema de anillo saturado, insaturado, no aromático, monocíclico o bicíclico (por ejemplo, condensado) que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, o en particular de 3 a 6 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 4 (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y en donde C puede oxidarse (por ejemplo, C(=O)), N puede oxidarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse (por ejemplo, N+) y S puede oxidarse opcionalmente a sulfóxido y sulfona. Entre los ejemplos de heterociclilos no aromáticos se incluyen aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridinilo y tiopiranilo y similares. Algunos ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos bicíclicos incluyen benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo y 2-azaspiro[3.3]heptanilo.

Como se usa en el presente documento, los términos y expresiones "heteroarilo", "grupo heteroarilo", "heteroaromático" y "anillo heteroaromático" se usan indistintamente para referirse a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en donde N puede oxidarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse, y S puede oxidarse opcionalmente a sulfóxido y sulfona. "Heteroarilo" incluye un grupo heteroaromático que está condensado con un grupo fenilo o heterociclo no aromático tales como tetrahidrofurano, pirano, pirrolidina, piperidina y similares. Como se usa en el presente documento, el grupo heteroarilo Ar puede unirse al resto de un compuesto de la invención en cualquier anillo que tenga una valencia abierta. Algunos ejemplos de heteroarilos incluyen pirrolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiazepinilo, 1-oxo-piridilo, tienilo, valerolactamilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzofurilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, ciclopentaimidazolilo, ciclopentatriazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolopiridinilo, purinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, piridopiazinilo, piridopirimidinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirrolopirazolilo, pirroloimidazolilo, pirrolotriazolilo, quinazolinilo, quinolino, tiazolopiridinilo, naftiridilo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "un fenilo opcionalmente sustituido condensado con un heterociclo no aromático opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros" se refiere al sistema de anillo condensado donde es el anillo fenilo el que está directamente enlazado al resto del compuesto.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos (por ejemplo, condensados) completamente saturados de 3-12 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono.

Como se usa en el presente documento, el término "halocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo, como se define en el presente documento, que se sustituye por uno o más grupos halo como se define en el presente documento.

La expresión "sistema de anillo condensado", como se usa en el presente documento, es un sistema de anillo que tiene al menos dos anillos y en el que dos anillos comparten dos átomos de anillo adyacentes.

Un grupo alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo no aromático sustituido es un grupo alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo no aromático que tiene uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son aquellos que no disminuyen significativamente la actividad inhibidora de la O-GlcNAcasa de un compuesto de fórmula (I''), (I), (I'), (Ia), (Ia') (Ib), (Ib') (Ia1), (Ia1'), (Ia2), (Ia2'), (Ia3), (Ia3'), (Ib1), (Ib1'), (II'), (IIa), (IIb), (IIa1), (IIa2), (IIa3), (IIb1), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIe'), (IIIf), (IIIf'), (IIIg), (IIIg'), (IIIh), (IIIh'), (IIIi), (IIIi'), (IIIj'), (IIIk') (en lo sucesivo en el presente documento denominados colectivamente "fórmulas (I'') a (IIIk'')") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunos ejemplos de sustituyentes adecuados para un grupo alquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo no aromático o heterocíclico incluyen pero no se limitan a alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, -C(=O)Rx, fenilo y heteroarilo monocíclico. El sustituyente del grupo alquilo C1-C4 se sustituye opcionalmente con -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi). Los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo monocíclico se sustituyen opcional e independientemente con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx. En estos sustituyentes, cada R x y cada R y es independientemente -H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C8, donde el alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representados por Rx o Ry está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CH3, halometilo, halo, metoxi o halometoxi). En estos sustituyentes, Rz es -H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C8, donde el alquilo C1-C4 o grupo cicloalquilo C3-C8 representado por Rz está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CH3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi). En estos sustituyentes, i es 0, 1 o 2.

La presente invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se describen en el presente documento. En los casos en los que un compuesto proporcionado en el presente documento es suficientemente básico o ácido para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato o a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo las sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.

Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado; proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de ácidos carboxílicos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio).

Las sales de adición de base aceptable farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares.

Los compuestos desvelados, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente divulgación, cualquier estructura que no designe la estereoquímica debe entenderse como que abarca todos los diversos estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tal como una mezcla racémica, o una mezcla enriquecida enantioméricamente). Es bien conocido en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos desvelados pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan mezclas y tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo.

Cuando un estereoisómero particular (por ejemplo, enantiómero, diastereómero, etc.) de un compuesto usado en los métodos descritos se representa por su nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 %, el 97 %, el 99 %, el 99,5 % o el 99,9 %. "Pureza estereoquímica" significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado en relación con el peso combinado de todos los estereoisómeros.

Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se denomina o se representa por estructura, y la estructura denominada o representada abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), debe entenderse que se incluyen los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados. Debe entenderse además que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros denominados o descritos al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 99 % o el 99,9 % en peso. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros abarcados por el nombre o estructura por el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros.

La expresión "Pico 1", como se usa en el presente documento, se refiere al primer pico que se elude durante la separación de enantiómeros y/o diastereómeros, que es seguido por el "Pico 2" que se elude posteriormente y, opcionalmente, "Pico 3" y Pico 4".

En una realización, cualquier posición ocupada por hidrógeno significa que incluye el enriquecimiento por deuterio por encima de la abundancia natural de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015 % (es decir, al menos 50,1 % de incorporación de deuterio), al menos 3500 (incorporación de 52,5 % de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). En una realización, el hidrógeno está presente en todas las posiciones en su abundancia natural. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen en el presente documento, pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan mezclas y tautómeros individuales separados.

Un aspecto de la invención incluye un m compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I") a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de una glucosidasa y/o una ruta de señalización de glucosidasa en una célula. La glucosidasa es preferentemente una glucósido hidrolasa, más preferentemente una glucósido hidrolasa de la familia 84, incluso más preferentemente O-glucoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-D-glucopiranosidasa (O-GlcNAcasa u OGA), más preferentemente una O-GlcNAcasa de mamífero. En una realización, se hace contacto con la célula in vitro o in vivo. En una realización, hacer contacto con la célula incluye administrar el compuesto a un sujeto.

Un aspecto de la invención incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de una glucosidasa y/o una ruta de señalización de glucosidasa en un sujeto que lo necesita, activando así la glucosidasa en el sujeto. La glucosidasa es preferentemente una glucósido hidrolasa, más preferentemente una glucósido hidrolasa de la familia 84, incluso más preferentemente O-glucoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-D-glucopiranosidasa (O-GlcNAcasa u OGA), más preferentemente una O-GlcNAcasa de mamífero.

Un aspecto de la invención incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para promover la supervivencia de una célula eucariota (por ejemplo, una célula de mamífero) o aumentar la vida útil de la célula

Un aspecto de la invención incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I") a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que está provocada, mediada y/o propagada por la actividad de la O-GlcNAcasa en un sujeto. Preferentemente, la enfermedad o afección es un trastorno neurológico, diabetes, cáncer o estrés. Más preferentemente, la enfermedad o afección es un trastorno neurológico. En una realización, el trastorno neurológico es una o más tauopatías seleccionadas de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (DCB), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, epilepsia, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1), accidente cerebrovascular isquémico, deterioro cognitivo leve (DCL), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (PEP), enfermedades priónicas (incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vECJ), insomnio familiar fatal, Kuru, gliosis supercortical progresiva, Parálisis supranuclear progresiva (PSP), síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo con ovillos, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson. En otra realización, el trastorno neurológico es una o más tauopatías seleccionadas de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer de, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, epilepsia, deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson. En aun otra realización, el trastorno neurológico es la enfermedad de Alzheimer.

Un aspecto de la invención incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I") a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que se caracteriza por hiperfosforilación de tau (por ejemplo, hiperfosforilación de tau en el cerebro) en un sujeto. En una realización, la enfermedad o afección se selecciona de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (DCB), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, epilepsia, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1), accidente cerebrovascular isquémico, deterioro cognitivo leve (DCL), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (^pE^p), enfermedades priónicas (incluyendo las enfermedades de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vECJ), insomnio familiar fatal, Kuru, gliosis supercortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo con ovillos, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson. En otra realización, la enfermedad o afección se selecciona de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, epilepsia, accidente cerebrovascular isquémico, deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson. En aun otra realización, la enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer.

Como se usan en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se pueden emplear indistintamente y se refieren a un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Comúnmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.

Como se usan en el presente documento, las expresiones "tratar" o "tratamiento" hacen referencia a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente la extensión de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma o indicador clínico asociado con el trastorno; y retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad de progresión de la enfermedad, trastorno o síndrome.

La expresión "una cantidad eficaz" significa una cantidad del compuesto de cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 0,1 mg a 1000 mg/kg peso corporal, cuando se administra a un sujeto, que da como resultado resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos, es decir, revertir, aliviar, inhibir, reducir o ralentizar la progresión de una enfermedad o afección tratable con un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, reduciendo la probabilidad de recurrencia de una enfermedad o afección tratable con un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o uno o más síntomas del mismo, por ejemplo, según lo determinado por los síntomas clínicos, en comparación con un control. La expresión "una cantidad eficaz" también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.

Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

También se incluye el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un sujeto con una o más enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Además se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.

La expresión " portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, diluyente o vehículo no tóxico que no afecta de forma adversa la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula y que también es seguro para el uso humano. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, estearato de magnesio, lecitina, proteínas de suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato de disodio, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropiil metilcelulosa, lactosa monohidrato, laurilsulfato de sodio y croscarmelosa sódica), polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Otros excipientes, tales como aromatizantes; edulcorantes; y conservantes, tales como metil, etil, propil y butil parabenos también pueden incluirse. Pueden encontrarse listados más completos de excipientes adecuados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a Ed., a Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la materia sabría cómo preparar formulaciones adecuadas para diversos tipos de vías de administración. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y la preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20a edición) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicado en 1999.

Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o las composiciones de las presentes enseñanzas pueden administrarse, por ejemplo, por administración oral, parenteral, sublingual, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, transdérmica, por parche, por bomba o mediante un depósito implantado, y las composiciones farmacéuticas se formularían en consecuencia. La administración parenteral incluye modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede realizarse mediante infusión continua durante un período de tiempo seleccionado.

Otras formas de administración incluidas en esta divulgación son como se describe en los documentos WO 2013/075083, WO 2013/075084, WO 2013/078320, WO 2013/120104, WO 2014/124418, WO 2014/151142, y WO 2015/023915.

Las dosificaciones útiles de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos se conocen en la técnica; por ejemplo, véase la patente de EE.UU. 4.938.949.

Ejemplificaciones

Los siguientes esquemas de reacción generales, Esquemas 1 a 4, proporcionan detalles útiles para preparar los presentes compuestos. Los intermedios necesarios están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía. Los esquemas de reacción ilustrativos no están limitados por los compuestos enumerados o por cualquier sustituyente particular empleado con fines ilustrativos, el etiquetado de sustituyentes (es decir, grupos R) como se muestra en los esquemas de reacción no se correlaciona necesariamente con el usado en las reivindicaciones y, a menudo, para mayor claridad, se muestra un solo sustituyente unido al compuesto donde se permiten múltiples sustituyentes según las definiciones de una cualquiera de las fórmulas (I'') a (IIIk') anteriores en el presente documento.

Esquema 1

3-((4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo: A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (85,0 g, 602 mmol) en THF anhidro (1000 ml) a 0 °C se añadió una solución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (288 ml, 720 mmol) en argón. La mezcla resultante se agitó durante 10 min. Una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-[(tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil]-1,3,2-dioxaborolano (161 g, 601 mmol) en THF (200 ml) se añadió a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, la solución se enfrió a -78 °C antes de la adición gota a gota de una solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (100 g, 502 mmol) en THF (500 ml). La reacción se agitó durante 1 h a -78 °C y luego durante la noche a 0 °C. Se añadió una solución (ac.) de K2CO3 al 30 % (500 ml) y la capa orgánica se dividió, se secó sobre Na2SO4, filtró, y concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (acetato de etilo/pentano) para proporcionar el compuesto del título (121 g, 75 %).

Intermedio 2

3-(4-Fluorobenciliden)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo: A una solución de 1-bromo-4-fluorobenceno (0,2 g, 1,14 mmol) en dioxano (8,0 ml) y H2O (2,0 ml) se le añadió 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de 1 ferc-butilo (0,405 g, 1,26 mmol), Pd(dppf)Ch (0,084 g, 0,114 mmol), Cs2CO3 (0,745 g, 2,29 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2,0 horas en N2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SO 2 (éter de petróleo/EtOAc: 15/1) para proporcionar el compuesto del título (0,120 g, 36 %). CLEM (ESI): [M+H] 292.

Intermedio 3

3-(4-Fluorobencil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo: A una solución de 3-(4-fluorobenciliden)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,120 g, 0,412 mmol) en MeOH (15,0 ml) se añadió Pd/C (0,022 g, 10 % en carbón) bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h bajo H2 (103,42 kPa, 15 psi). La mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,082 g, 68 %). CLe M (Es I): [M+H] 294.

Intermedio 4

3-(4-Fluorobencil)piperidina: 3-(4-fluorobencil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,082 g, 0,280 mmol) se añadió a una solución de HCl/EtOAc (0,280 mmol, 8,0 ml). Se agitó la mezcla a 18 °C durante 17 horas. La mezcla se ajustó a pH 8 con NH4OH (ac.) y la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,054 g, 99 %). CLEM (ESI): [M+H] 194.

Ejemplo 1-1 (Referencia)

N-5-((3-(4-fluorobencN)piperidm-1-N)metN)tiazol-2-il)acetamida: A una solución de 3-(4-fluorobencil)piperidina (0,054 g, 0,279 mmol) en MeOH (15,0 ml) se añadieron W-(5-formiltiazol-2-il)acetamida (0,095 g, 0,559 mmol) y una gota de AcOH. La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Se añadió NaB^CN (0,053 g, 0,838 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 17 h. La mezcla se purificó mediante Prep-HPLC {(Columna: Waters xbridge Prep OBD C18 150x30 5u; Condición: agua (NH3H2O al 0,04 % NH4HCO310 mM)-MeCN; Empezar B: 35; Finalizar B: 65; Tiempo de gradiente (min):10; 100 % de B Tiempo de espera (min): 2; Caudal (ml/min): 25} para proporcionar el compuesto del título (0,038 g, 39 %). CL^eM: [M+H] 348. RMN 1 H: (400 MHz, metanol-d4) 67,19 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,83 2,75 (m, 2H), 2,48 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02-1,99 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 4 H), 1,57-1,47 (m, 1 H), 0,99-0,91 (m, 1 H).

Ejemplo 1-2 (Referencia)

W-(5-((3-(p¡r¡dm-2-¡lmet¡l)p¡per¡dm-1-¡l) metil)tiazol-2-il)acetamida: A una suspensión de 2-(3-piperidilmetil)piridina HCl (0,035 g, 0,165 mol, clorhidrato) y A/-[5-(clorometil)t¡azol-2-Il]acetam¡da (0,032 g, 0,165 mmol) en MeCN (0,64 ml) se añadió trietilamina (0,05 g, 0,494 mol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante la noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl saturado (ac). Los compuestos orgánicos se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC {(Columna: Waters XSelect CSH Prep C185um OBD 19x100 mm; Condición: agua:MeCN gradiente 5-55 % ACN durante un gradiente de 7 min, 0,1 % en volumen de modificador de hidróxido de amonio} para proporcionar el compuesto del título (0,015 g, 27 %). CLEM (ESI): [M+H] 331. RMN 1H: (500 MHz, CDCh) 611,76 (s a, 1H), 8,45 (dd, J =1,8, 4,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,47 (td, J =1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J =4,6, 7,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,70 -3,59 (m, 2H), 2,78 (d a, J =9,2 Hz, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,51 - 2,43 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 -1,46 (m, 1H), 1,02 -0,91 (m, 1H).

Ejemplo 1-3 (Referencia)

W-(5-((3-(4-metox¡bencM)p¡per¡dm-1-M)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 1-cloro-4-metoxibenceno y A/-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 360. RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 612,43 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 1H).

Ejemplo 1-5: (Referencia)

N-(5-((3-((5-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 3-bromo-5-metoxipiridina y A/-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 361. RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 611,18 (s a, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,63 (m, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 1H), 0,96-0,94 (m, 1H).

Ejemplo 1-9: (Referencia)

N-(5-((3-((5-fluorop¡r¡dm-3-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 3-bromo-5-metoxipiridina y A/-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 349. RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 611,88 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,03-0,93 (m, 1H).

Ejemplo 1-13 (Referencia)

W-(5-((3-(4-fluorobencM)p¡rrol¡dm-1-¡l)metM)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 1-bromo-4-fluorobenceno y A/-(5-form¡lt¡azol-2-il)acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 334. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 67,23 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 5H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H).

Ejemplo 1-18 (Referencia)

N-(5-((3-((4-metox¡pmdm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-4-metoxipiridina y A/-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 347. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 68,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 2H), 2,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74-2,59 (m, 4H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H).

Ejemplo 1-22 (Referencia)

W-(5-((3-((5-fluorop¡r¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropiridina y A/-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 335. RMN 1H: (400 MHz, CDCta) 8 11,55 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 4H), 2,32-2,30 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H).

Ejemplo 1-26 (Referencia)

W-(5-((3-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡razm-2-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-cloro-6-(trifluorometil) pirazina y N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 400. RMN 1H: (500 MHz, CDCh) 6 11,56 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 2H), 2,95 - 2,68 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 2,04 -1,91 (m, 1H), 1,74 - 1,52 (m, 4H), 1,09 (m, 1H).

Ejemplo 1-27 (Referencia)

W-(5-((3-(p¡r¡dm-3-¡lmet¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da

El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo 3-bromopiridina y N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 331. RMN 1H: (500 MHz, CDCh) 6 11,79 (s a, 1H), 8,54 (dd, J=1,8, 4,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J=1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,90 (t a, J=10,4 Hz, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 1H), 1,12 -0,96 (m, 1H).

Ejemplo 1-28 (Referencia)

W-(5-((3-((6-met¡lp¡r¡dm-2-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da

El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-6-metilpiridina y N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESl): [M+H] 345. RMN 1H: (500 MHz, CDCta) 612,11 (s a, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,64 (q, J=14,0 Hz, 2H), 2,79 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 2,02 (t a, J=10,1 Hz, 1H), 1,86 (t a, J=10,4 Hz, 1H), 1,71 -1,62 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,07 -0,95 (m, 1H).

Ejemplo 1-30 (Referencia)

W-(5-((3-((4-met¡lt¡azol-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-4-metiltiazol y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida.

CLEM (ESI): [M+H] 351. RMN 1H: (500 MHz, Metanol-d4) 57,54 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,88-4,99 (m, 1H), 4,46 4,56 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 3,51 (d a, J=11,0 Hz, 2H), 2,84-3,05 (m, 3H), 2,74 (t a, J=12,2 Hz, 1H), 2,30-2,42 (m, 3H), 2,18-2,25 (m, 4H), 1,92-2,06 (m, 1H), 1,87 (d a, J=14,0 Hz, 1H), 1,73 (d a, J=13,4 Hz, 1H), 1,22-1,39 (m, 1H).

Ejemplo 1-35 (Referencia)

W-(5-((3-(t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-bromotiazol y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 337. RMN 1H: (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,92 (s, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,04 (s, 5H), 3,49-3,63 (m, 2H), 2,59-2,74 (m, 5H), 2,11 (s, 4H), 1,87-1,99 (m, 2H), 1,75 (t a, J=10,4 Hz, 1H), 1,58 (d a, J=10,4 Hz, 2H), 1,34-1,44 (m, 1H), 0,92 (d a, J=9,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1-39 (Referencia)

N-(5-((3-((6-et¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-cloro-6-etiltieno[3,2-d]pirimidina, y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 416. RMN 1H: (500 MHz, Metanol-d4) 68,96-9,00 (m, 1H), 7,51-7,61 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 4,90-4,94 (m, 2H), 4,48-4,55 (m, 2H), 3,01-3,18 (m, 4H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 4H), 1,95-2,07 (m, 1H), 1,90 (d a, J=13,4 Hz, 1H), 1,68-1,84 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 5H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 1H).

Ejemplo 1-43 (Referencia)

W-(5-((3-((3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 1 a partir de 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 2-bromo-3-(trifluorometil) piridina y A/-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 399. RMN 1H: (500 MHz, Metanol-d4) 6 8,74 (d ad, J=7,9, 4,9 Hz, 1H), 8,11 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 3H), 2,79-3,05 (m, 6 H), 2,18-2,28 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,84 (s a, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,28-1,43 (m, 1H).

Ejemplo 1-47 (Referencia)

3-((5-fluoropirimidin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo: Una solución de NiC^glima) (0,084 g, 0,384 mmol), 4-fere-butil-2-(4-fere-butil-2-piridil)piridina e Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)PF6 (0,086 g, 0,077 mmol) en DME (80 ml) se roció con N2 durante 15 min. La solución de níquel se añadió a una mezcla de 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,03 g, 7,68 mmol), 2-bromo-5-fluoro-pirimidina (1,70 g, 9,61 mmol), tris(trimetilsilil)silano (2,87 g, 11,5 mmol, 3,54 ml) e hidróxido de litio (0,736 mg, 30,7 mmol). Después de que la mezcla se roció con N2 (15 min), la reacción se irradió con LED azules (48 vatios 450 hv) durante la noche a 40 °C. Se añadió celite a la reacción y la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SO 2 (0-100 % EtOAc:heptano) para proporcionar el compuesto del título (0,760 g). CLEM (ESI): [M - 1-Bu] 226. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 68,39 (d a, J=9,46 Hz, 2 H), 3,30 - 3,46 (m, 2 H), 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 2,85 - 2,96 (m, 3 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 1,80 -1,91 (m, 1 H), 1,42 - 1,57 (m, 1 H), 1,27 - 1,35 (m, 9 H).

Intermedio 6

Clorhidrato de 5-fluoro-2-(pirrolidin-3-ilmetil)pirimidina: Se añadió una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 6,75 ml, 27,0 mmol) a una solución de 3-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butil (0,760 g, 2,70 mmol) en CH2Ch (40,0 ml). Después de 2 h, se decantó la solución. El residuo se disolvió en MeOH y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ESI): [M+H] 182.

Ejemplos 2-1 y 2-2

(R)-N-(5-((3-((5-fluoropirimidm-2-N)metN)pirroNdm-1-N)metN)tiazol-2-N)acetamida y (S)-N-(5-((3-((5-fluoropirimidin-2-il)metil)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: Configuración absoluta asignada arbitrariamente. A/-[5-(cloromet¡l)t¡azol-2-il]aceiam¡da (0,428 g, 2,25 mmol) se añadió a una solución de clorhidrato de 5-fluoro-2-(pirrolidin-3-ilmetil)pirimidina (0,489 g, 2,25 mmol) y diisopropiletilamina (1,45 g, 11,2 mmol, 1,96 ml) en DMF (5,00 ml). Después de 2 h., la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado (ac.) y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SO 2 (40 g, 0 15 % de CH2Ch:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla racémica (0,411 g, 54 %). Los enantiómeros se separaron usando SFC quiral. Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um. Método: 35 % de isopropanol p/ 0,1% de dietilamina en CO2 a 100 ml/min.

Pico 1: 0,137 g. CLEM: [M+H] 336. RMN 1H: (500 MHz, CDCk) 812,07 (s a, 1 H), 8,48 - 8,59 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 3,05 (d, J=7,32 Hz, 2 H), 2,74 - 2,88 (m, 2 H), 2,67 - 2,74 (m, 1 H), 2,58 - 2,64 (m, 1 H), 2,35 (dd, J=8,39, 6,56 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,98 -2,07 (m, 1 H), 1,61 (ddt, J=12,63, 8,16, 6,16, 6,16 Hz, 1 H).8 Pico 2, 0,124 g. CLEM: [M+H] 336. RMN 1H: (500 MHz, CDCls) 811,56 (s a, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 3,05 (d, J=7,17 Hz, 2 H), 2,75 - 2,87 (m, 2 H), 2,68 - 2,74 (m, 1 H), 2,60 (td, J=8,58, 6,03 Hz, 1 H), 2,32 - 2,37 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H), 1,57 - 1,65 (m, 1 H).

Ejemplo 2-3 (Referencia)

N-(5-((3-((2-metoxi-3-metilpiridin-4-il)metil)piperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga al del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-bromo-2-metoxi-3-metilpiridina y A/-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 376. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 87,79 (d, J=5,49 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,70 (d, J=4,88 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 2,71-2,89 (m, 2H), 2,47-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (t a, J=11,29 Hz, 1H), 1,79-1,93 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 0,94-1,12 (m, 1H).

Ejemplo 2-4

(R)-W-(5-((3-((5-fluoro-4-met¡lp¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: Se preparó el compuesto del título de forma análoga a la del esquema 2 de (S)-3-(bromomet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo, 2-cloro-5-fluoro-4-met¡lp¡rim¡d¡na y A/-[5-(cloromet¡l)t¡azol-2-¡l]acetamida. CLe M (ESI): [M+H] 381.

Ejemplo 2-8 (Referencia)

(R)-W-(5-((3-((6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 de (S)-3-(bromometil)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de terebutilo, 5-bromo-2-(difluorometil)p¡r¡d¡na y W-[5-(clorometil)t¡azol-2-¡l]acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 381. RMN 1H: (500 MHz, CDCta) 8 11,58 (s a, 1H), 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=2,4, 7,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,63 (t, J=55,5 Hz, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 2,75 (d a, J=7,9 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=7,6, 13,7 Hz, 1H), 2,54 (dd, J=7,6, 13,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (t a, J=10,1 Hz, 1H), 1,98 - 1,79 (m, 2H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,09 -0,89 (m, 1H).

Ejemplo 2-9

W-(5-((R)-1-((R)-3-((5-fluoropmm¡dm-2-N)metM)p¡per¡dm-1-N)etM)t¡azol-2-N)acetam¡da: Configuración relativa asignada arbitrariamente. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del esquema 2 a partir de (S)-3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirimidina y N-(5-(1-cloroetil)tiazol-2-il)acetamida. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK lA 30x250mm, 5um; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 6 11,34 (s a, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,91 (q, J=6,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,14 -2,01 (m, 2H), 1,71 -1,50 (m, 4H), 1,39 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,08 -0,96 (m, 1H).

Ejemplo 2-11

W-(5-((S)-1-((R)-3-((5-fluoropmm¡dm-2-N)metM)p¡per¡dm-1-N)etM)t¡azol-2-N)acetam¡da: Configuración relativa asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5 um; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 364.

Ejemplo 2-12

W-(5-((3-fluoro-3-((5-fluoropmm¡dm-2-¡l)metM)p¡per¡dm-1-¡l)metM)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga al del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (e S i): [M+H] 368. RMN 1H: (500 MHz, CDCta) 6 12,24 (s, 1 H), 8,56 (s, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 3,30 - 3,52 (m, 2 H), 2,61 -2,75 (m, 2 H), 2,51 (s a, 2 H), 1,80 - 1,89 (m, 1 H), 1,67 - 1,79 (m, 3 H).

Ejemplo 2-13

W-(5-((4-((5-fluorop¡r ¡m ¡ d ¡n-2- ¡l)met ¡ l)-2-met ¡lp ¡rrol ¡ d ¡n-1- ¡l)met ¡ l)t ¡ azol-2-¡l)acetam ¡ da: El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del esquema 2 a partir de 4-(bromometil) 2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. Los enantiómeros resultantes se separaron usando SFC quiral. CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 68,59 8,65 (m, 2H), 7,23 (d, J=5,52 Hz, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,55 (t, J=14,56 Hz, 1H), 2,81-3,13 (m, 3H), 2,45-2,80 (m, 3H), 2,20 (d, J=1,00 Hz, 3H), 2,07-2,16 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 1H), 1,16 (dd, J=6,02, 8,28 Hz, 3H).

Ejemplo 2-18

W-(5-(((2R,4S)-4-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

Configuración absoluta y relativa asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK AD-H; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H: (500 MHz, CDCh) 6 12,50 (s a, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 4,05 (dd, J=14,11, 1,14 Hz, 1 H), 3,53 (d, J=14,34 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J=9,08, 7,10 Hz, 1 H), 2,96 (d, J=7,02 Hz, 2 H), 2,74 (ddqd, J=9,92, 9,00, 7,10, 7,02, 7,02, 6,26 Hz, 1 H), 2,62 (ddq, J=7,78, 7,78, 6,10, 6,10, 6,10 Hz, 1 H), 2,30 - 2,34 (m, 3 H), 2,06 (t, J=9,00 Hz, 1 H), 1,76 (ddd, J=12,97, 7,78, 6,26 Hz, 1 H), 1,68 (ddd, J=12,82, 9,92, 7,78 Hz, 1 H), 1,15 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Ejemplo 2-21

W ' ^.N

-(5-(((2S,4R)-4-((5 ' -fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

Configuración absoluta y relativa asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK AD-H; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 812,46 (s a, 1 H), 8,50 (d, J=0,61 Hz, 2 H), 7,18 (t, J= 0,99 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=14,27, 1,14 Hz, 1 H), 3,53 (d, J=14,50 Hz, 1 H), 2,99 -3,08 (m, 2 H), 2,57 -2,67 (m, 1 H), 2,55 (ddq, J=9,46, 6,41, 6,10, 6,10, 6,10 Hz, 1 H), 2,47 - 2,52 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,08 (ddd, J=12,47, 8,28, 6,41 Hz, 1 H), 1,29 (ddd, J=12,66, 9,46, 7,32 Hz, 1 H), 1,15 (d, J=6,10 Hz, 3 H).

Ejemplo 2-22

W-(5-((5-((5-fluoropirimidm-2-il)metil)-2-metilpiperidm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 5-(bromometil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. Los diastereómeros eis y trans se separaron sobre gel de sílice. Los enantiómeros resultantes se separaron usando SFC quiral.

Ejemplo 2-24

W-(5-(((2R,5R)-5-((5-fluoropirimidm-2-il)metil)-2-metilpiperidm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida:

Configuración absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK IA 30x250 mm, 5um; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,59 (d, J=0,75 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,84 (dd, J=0,75, 14,05 Hz, 1H), 3,63 (d, J=14,31 Hz, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 2,68-2,81 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,53 Hz, 3H).

Ejemplo 2-25

W-(5-(((2 r S,5S)-5-((5-fluoropirimidm-2-i r l)metil)-2-metilpiperidm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida:

Configuración absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; Método: etanol al 40 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,59 (d, J=0,75 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,79-3,89 (m, 1H), 3,62 (d, J=14,31 Hz, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,36-1,48 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,53 Hz, 3H).

Ejemplo 2-26

W-(5-(((S)-3-((R)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: Columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; etanol al 30 % p/ 0,1% DEA en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C. El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 364.

Ejemplo 2-30

W-(5-(((S)-3-((S)-1-(5-fluoropmmidm-2-il)etil)piperidm-1-il)metM)tiazol-2-il)acetamida: Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral utilizado: Columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; etanol al 30 % p/ 0,1% DEA en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C. El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 364.

Ejemplo 2-31

W-(5-(((R)-3-((R)-1-(5-fluoropmmidm-2-il)etil)piperidm-1-il)metM)tiazol-2-il)acetamida: Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; etanol al 30 % p/ 0,1 % DEA en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C. El producto fue el pico 3, CLEM (ESI): [M+H] 364.

Ejemplo 2-32

N-(5-((3-((5-fluoropirímidm-2-il)metil)-3-metilpiperídm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM: [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,57-8,63 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,85 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 2,89 3,03 (m, 2H), 2,74 (s a, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,26 (ddd, J=3,76, 7,53, 11,29 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,53 Hz, 3H).

Ejemplo 2-35

W-(5-((3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,64 (d, J=0,75 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,91 (d, J=9,54 Hz, 1H), 2,63 (dt, J=2,26, 7,03 Hz, 2H), 2,34 (d, J=9,54 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (td, J=7,28, 12,80 Hz, 1H), 1,58 (ddd, J=6,15, 7,22, 12,99 Hz, 1H), 1,10 (s, 3H).

Ejemplo 2-36

W-(5-((3-(1-(5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)et¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(1-bromoetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,69 (s, 1H), 8,63-8,77 (m, 1H), 7,51-7,64 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 3,41-3,91 (m, 1H), 2,69 3,26 (m, 4H), 2,28-2,55 (m, 1H), 2,22 (d, J=4,02 Hz, 3H), 1,91-2,12 (m, 1H), 1,54-1,87 (m, 1H), 1,26-1,42 (m, 3H).

Ejemplo 2-37

W-(5-(((3S,4R)-3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-4-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título fue preparado de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida, seguido de separación quiral; configuración absoluta asignada arbitrariamente El método de separación quiral utilizado: Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um; Método: Etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,56 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,66 (dd, J=0,75, 14,05 Hz, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,65 (s a, 1H), 2,28-2,52 (m, 3H), 2,20 (s, 4H), 1,79 (dt, J=3,64, 7,34 Hz, 1H), 1,52-1,72 (m, 2H), 0,96 (d, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo 2-38

W-(5-(((3R,4S)-3-((5-fluoropirimidm-2-il)metil)-4-metilpiperidm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título fue preparado de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida, seguida de separación quiral; configuración absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral utilizado fue: Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um; Método: Etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,56 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,62 3,70 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,65 (s a, 1H), 2,27-2,50 (m, 3H), 2,20 (s, 4H), 1,80 (tt, J=3,89, 7,40 Hz, 1H), 1,52-1,72 (m, 2H), 0,96 (d, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo 2-39

W-(5-(((3S,4S)-3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-4-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título fue preparado de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y A/-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida, seguida de separación quiral; configuración absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral utilizado: Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um. Método: etanol al 40 % p/ 0,1 % d Ea en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,56 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,53 (d a, J=14,05 Hz, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,66 (s a, 1H), 2,28-2,54 (m, 3H), 2,20 (s, 4H), 1,74-1,87 (m, 1H), 1,50-1,73 (m, 2H), 0,96 (d, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo 2-40

W-(5-(((3R,4R)-3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-4-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título fue preparado de una manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de c/'s-ferc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y A/-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida, seguida de separación quiral; configuración absoluta asignada arbitrariamente. El método de separación quiral utilizado fue: Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um. Método: etanol al 40 % p/ 0,1 % DEA en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,56 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,66 (s a, 1H), 2,28-2,52 (m, 3H), 2,20 (s, 4H), 1,75 1,89 (m, 1H), 1,51-1,73 (m, 2H), 0,96 (d, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo 2-41

N-(5-((3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,42 (s a, 1H), 8,44-8,59 (m, 2H), 7,19 (d a, J=8,03 Hz, 1H), 3,58-3,92 (m, 2H), 2,87 (d a, J=7,28 Hz, 3H), 2,47 (d a, J=9,03 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,15-1,46 (m, 3H), 1,15-1,46 (m, 1H), 1,03 (s a, 3H).

Ejemplo 2-42

W-(5-((3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 3-(bromometil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,52 (s a, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,22 (s a, 1H), 4,05 (d a, J=13,80 Hz, 1H), 3,72 (s a, 1H), 2,69-3,20 (m, 5H), 2,36-2,59 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,79 (s a, 1H), 1,59 (s a, 1H), 1,11 (d a, J=5,02 Hz, 3H).

Ejemplo 2-43

W-(5-((4-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la del esquema 2 a partir de 4-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirroMdin-l-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. Los enantiómeros resultantes se separaron usando SFC quiral.

Ejemplo 2-44

W-(5-(((2R,4S)-4-((5-fluoropmm¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(tr¡fluorometM)p¡rrol¡dm-1 -¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 1, CLEM (ESI): [M+H] 404. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 811,89 (s a, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,92 -4,23 (m, 2H), 3,30 -3,40 (m, 1H), 3,13 -3,20 (m, 1H), 2,93 -3,07 (m, 2H), 2,77 -2,90 (m, 1H), 2,39 (dd, J=10,07, 8,85 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (d ad, J=13,50, 6,94 Hz, 1H), 1,77 (dt, J=13,58, 10,83 Hz, 1H).

Ejemplo 2-45

W-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡dm-1 -¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 2, CLEM (ESI): [M+H] 404. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 811,97 (s a, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 3,96 - 4,23 (m, 2H), 3,30 - 3,43 (m, 1H), 3,18 (dd, J=8,01, 6,48 Hz, 1H), 2,93 -3,09 (m, 2H), 2,78 - 2,91 (m, 1H), 2,40 (dd, J=10,07, 8,85 Hz, 1H), 2,30 - 2,36 (m, 3H), 2,14 (ddd, J=13,47, 7,06, 1,30 Hz, 1H), 1,78 (dt, J=13,54, 10,78 Hz, 1H).

Ejemplo 2-46

W-(5-(((2R,4R)-4-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 3, CLEM (ESI): [M+H] 404. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 810,69 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,19 (s, 5H), 3,90 - 4,15 (m, 2H), 3,14 (qd, J=7,43, 2,59 Hz, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 2,78 -2,94 (m, 3H), 2,67 (td, J=9,77, 6,10 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (ddt, J=12,57, 10,59, 7,34, 7,34 Hz, 1H), 1,48 -1,61 (m, 1H).

Ejemplo 2-47

W-(5-(((2R,4S)-4-((5-fluoropmm¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(tr¡fluorometM)p¡rrol¡dm-1 -il)metil)tiazol-2-il)acetamida:

Configuración relativa y absoluta asignada arbitrariamente. Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: etanol al 40 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi). El producto fue el pico 4, CLEM (ESI): [M+H] 404. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 810,73 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,17 -7,22 (m, 5H), 3,90 -4,15 (m, 2H), 3,14 (qd, J=7,43, 2,75 Hz, 1H), 2,97 - 3,04 (m, 1H), 2,78 - 2,95 (m, 3H), 2,67 (td, J=9,77, 6,10 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (ddt, J=12,59, 10,49, 7,38, 7,38 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).

Ejemplo 2-48

N-(5-((5-((5-fluorop¡rím¡dm-2-¡l)met¡l)-2-(trífluoromet¡l)p¡perídm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 2 a partir de 5-(bromometil)-2-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoropirimidina y W-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. Los isómeros resultantes se separaron usando: Columna: CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5 um; Método: Isopropanol al 30 % en dietilamina al 0,1 % en CO2 (caudal: 100ml/min), ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi).

Ejemplo 2-49

N-(4-fluoro-5-((3-(1-(5-fluoropmm¡dm-2-¡l)et¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1-1 a partir de 5-fluoro-2-(1-(pirrolidin-3-il)etil)pirimidina y N-(4-fluoro-5-form¡lt¡azol-2-¡l)acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d^ 58,66 (dd, J=0,88, 1,63 Hz, 2H), 3,82-3,96 (m, 2H), 3,00-3,21 (m, 2H), 2,81-2,96 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,40-2,66 (m, 1H), 2,19 (d, J=4,77 Hz, 3H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,34-1,57 (m, 1H), 1,30 (dd, J=7,03, 11,29 Hz, 3H).

Ejemplo 2-52

Intermedio 7

(3S)-3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de íerc-but¡lo: (3S/)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20,0 g, 92,9 mmol) se disolvió en CH2CI2 (25,0 ml) y se añadió trietilamina (11,3 g, 111,5 mmol, 15,5 ml). La mezcla se enfrió a 0 ° C y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (12,8 g, 111,5 mmol, 8,63 ml). Después de completarse la adición, se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con agua (25 ml), Na2CO3 (acuoso) saturado (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Al aceite resultante se le añadió heptano (25 ml). El precipitado se filtró y se lavó con otra porción de heptano (70 ml). El mesilato bruto se disolvió en acetona (150 ml) y se añadió yoduro de sodio (27,85 g, 185,8 mmol) a la mezcla; que posteriormente se agitó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (300 ml) y la solución se lavó con agua (50 ml), Na2CO3 (acuoso) saturado (40 ml), Na2S2O3 al 5 % (acuoso) (40 ml) y salmuera (40 ml). La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (23,90 g, 79 %). RMN 1H: (500 MHz, CDCh) 8 3,93-4,27 (m, 1H), 3,85 (d a, J=13,43 Hz, 1H), 3,09 (d a, J=6,71 Hz, 2H), 2,43-2,93 (m, 2H), 1,93 (d a, J=10,38 Hz, 1H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,40-1,54 (m, 10H), 1,25 (m, 1H).

Intermedio 8

(3R)-3-[(5-fluoropmm¡dm-2-¡l)met¡l]p¡per¡dm-1-carbox¡lato de íerc-butilo: A una suspensión de polvo de zinc (0,817 g, 12,5 mmol) en DMA (2 ml) se le añadió una mezcla de TMSCl/1,2-dibromoetano (7/5 v/v, 0,24 ml) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió lentamente una solución de (S)-3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,25 g, 10,0 mmol) en DMA (5 ml). Se continuó agitando durante 2 horas. A la mezcla se le añadió 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (0,884 g, 6,67 mmol) y Pd(anfos)Cl2 (0,473 g, 0,667 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró sobre una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó sobre S O 2 (0-100 % EtOAc/heptanos) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, 90 %). CLEM (ESI): [(-t-Bu) M+H] 240, [(-Boc) M+H] 196. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 88,53 (s, 2H), 3,74-4,08 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,43-2,72 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,77 (d a, J=10,99 Hz, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,42 (s, 10H), 1,17-1,31 (m, 1H).

Intermedio 9

Clorhidrato de 5-fluoro-2-[[(3R)-3-piper¡d¡l]met¡l]p¡r¡m¡dina: Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (15,8 g, 201,5 mmol, 14,4 ml) durante 10 minutos a MeOH (110 ml) vigorosamente agitado a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 minutos más. A la solución de HCl mentólico se le añadió (3R)-3-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,95 g, 20,15 mmol) como una solución en MeOH (30 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (4,60 g, 98 %). CLEM (ESI): [M+H] 232. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,67-8,76 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 3H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 2H), 1,72 (s, 1H), 1,26-1,39 (m, 1H).

Ejemplo 3-1

W-[5-[[(3R)-3-[(5-fluoropmm¡dm-2-¡l)metN]-1-p¡per¡dN]metN]t¡azol-2-N]acetam¡da: A una suspensión de clorhidrato de 5-fluoro-2-[[(3R)-3-piperidil]metil]pirimidina (7,90 g, 34,1 mmol,) y A/-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida (6,83 g, 35,8 mmol) en MeCN (170 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (10,35 g, 102 mmol, 14,2 ml); que posteriormente se calentó hasta 70 °C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl (ac.) saturado. Los compuestos orgánicos se secaron en MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre S¡O2 (24 g, 0-100 % EtOAc:iPrOH (3:1 v/v)-heptano) para proporcionar el compuesto del título (8,24 g, 69 %). CLe M (ESI): [M+H] 350. RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 8 11,89 (s a, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 3,65 (q, J=13,63 Hz, 2H), 2,86 (d, J=7,33 Hz, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18-2,28 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,90 (t a, J=10,38 Hz, 1H), 1,66 1,71 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,00-1,09 (m, 1H).

Ejemplo 3-2

(R)-W-(5-((3-((2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo, 4-cloro-2-metil-pirimidina y A/-[5-(clorometil)t¡azol-2-¡l]acetam¡da. CLEM: [m H] 346. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 811,56 (s a, 1H), 8,48 (d, J=5,02 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (d, J=5,27 Hz, 1H), 3,57-3,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 1H).

Ejemplo 3-5 (Referencia)

(R)-N-(5-((3-((5-fluoro-4-metox¡-6-met¡lp¡rím¡dm-2-¡l)met¡l)p¡perídm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoro-4-metoxi-6-metilpirimidina y A/-(5-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 394. RMN 1H (500 MHz, CDCta) 6 11,74 (s a, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 2,66 (d, J=7,33 Hz, 2H), 2,40 (d, J=2,44 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,01 (t a, J=10,38 Hz, 1H), 1,85 (t a, J=10,38 Hz, 1H), 1,53-1,73 (m, 3H), 0,97-1,07 (m, 1H).

Ejemplo 3-9

(R)-W-(5-((3-((5-fluoro-4-metox¡-6-met¡lp¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)pirroMdin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoro-4-metoxi-6-metilpirimidina y W-(5-(dorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 380. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 12,28 (s a, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,73 - 3,85 (m, 2H), 2,82 - 2,92 (m, 3H), 2,68 - 2,81 (m, 2H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 2,40 (d, J=2,90 Hz, 3H), 2,31 (m, 4H), 1,99 -2,09 (m, 1H), 1,58 (ddt, J=12,61, 8,14, 6,18, 6,18 Hz, 1H).

Ejemplo 3-10

(R)-W-(5-((3-((4-met¡lp¡rim¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)pirrolidin-1-carboxilato de terebutilo, 2-bromo-4-metilpirimidina y A/-(5-(dorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 332. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 812,18 (s a, 1H), 8,48 (d, J=5,13 Hz, 1H), 7,27 -7,32 (m, 1H), 6,98 (d, J=5,14 Hz, 1H), 3,84 (s a, 2H), 2,93 - 3,04 (m, 3H), 2,83 (dt, J=14,95, 7,38 Hz, 2H), 2,66 (s a, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,36 -2,47 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (d ad, J=12,29, 5,87 Hz, 1H), 1,64 (dd a, J=12,29, 6,24 Hz, 1H).

Ejemplo 3-11

(R)-W-(5-((3-((5-fluoro-4-met¡lp¡rim¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: Se preparó el compuesto del título de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-5-fluoro-4-metilpirimidina y W-(5-(dorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 350. RMN 1H (500 MHz, CDCta) 8 11,91 (s a, 1H), 8,35 (d, J=1,68 Hz, 1H), 7,22 (t, J=1,07 Hz, 1H), 3,78 (d, J=0,61 Hz, 2H), 2,98 (dt, J=7,25, 1,26 Hz, 2H), 2,83 - 2,87 (m, 1H), 2,70 - 2,82 (m, 2H), 2,58 (td, J=8,66 , 6,03 Hz, 1H), 2,51 (d, J=2,44 Hz, 3H), 2,29 - 2,35 (m, 4H), 1,98 - 2,07 (m, 1H), 1,60 (ddt, J=12,51, 8,32, 6,14, 6,14 Hz, 1H).

Ejemplo 3-12

(R)-W-(5-((3-((4-metox¡pmm¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-bromo-4-metoxipirimidina y W-(5-(dorometil)tiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 348. RMN 1H (500 MHz, CDCta) 812,17 (s a, 1H), 8,24 (d, J=5,80 Hz, 1H), 7,13 (t, J=1,07 Hz, 1H), 6,41 -6,48 (m, 1H), 3,83 -3,92 (m, 3H), 3,65 - 3,76 (m, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 3H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,65 (td, J=8,39, 5,80 Hz, 1H), 2,50 (td, J=8 ,66 , 6,18 Hz, 1H), 2,24 -2,29 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,91 -2,03 (m, 1H), 1,53 (ddt, J=12,59, 8,28, 6,05, 6,05 Hz, 1H).

Ejemplo 3-13

(R)-W-(5-((3-((5-metilpirimidm-2-il)metM)pirrolidm-1-il)metM)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-3-(yodometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, 2-bromo-5-metilpirimidina y A/-(5-(doromet¡l)t¡azol-2-¡l)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 332. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 11,95 (s a, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 2,94 - 3,03 (m, 2H), 2,75 - 2,87 (m, 2H), 2,72 (td, J=8,32, 5,80 Hz, 1H), 2,57 (td, J=8,54, 6,26 Hz, 1H), 2,30 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,95 -2,07 (m, 1H), 1,94 -2,05 (m, 1H), 1,54 - 1,65 (m, 1H).

Ejemplo 3-14

N-(5-((3-((5-fluoropirímidm-2-il)metM)piperídm-1-il)metM)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de acuerdo con al procedimiento general descrito en el esquema 3 usando 5-fluoro-2-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina HCl y W-(5-formil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. CLEM: [M+H] 351. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,63 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 2,87 (d, J=7,28 Hz, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,13-2,35 (m, 5H), 2,01 (t, J=10,42 Hz, 1H), 1,50-1,80 (m, 3H), 0,99-1,19 (m, 1H).

Intermedio 10

N-(5-(hidroximetil-rf2)tiazol-2-M)acetamida: A una suspensión de 2-acetamidotiazol-5-carboxilato de etilo (214 mg, 1,00 mmol) en THF (5 ml) se le añadió UAD4 (250 mg, 5,96 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió hielo a la mezcla, seguido de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc (x5, añadir NaCl sólido para saturar la capa acuosa). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de fase normal eluida con EtOAc para obtener el compuesto del título (6,5 mg, 3,7 %) como un sólido blanco. CLEM: [M+H] 175. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,30 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).

Intermedio 11

N-(5-(clorometil-rf2)tiazol-2-il)acetamida: A una solución de N-(5-(hidroximetil-d2)tiazol-2-il)acetamida (6,50 mg, 37,31 umol) en DCM (1,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,15 ml, 2,06 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título (7,2 mg, 100 %).

Ejemplo 3-15

W-(5-((3-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)metM)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-(piperidin-3-ilmetil) pirimidina HCl y N-(5-(clorometil-d2)tiazol-2-il)acetamida. CLEM: [M+H] 352. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 8,63 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 2,76-2,89 (m, 4H), 2,15-2,29 (m, 4H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,51-1,64 (m, 1H), 1,01-1,15 (m, 1H).

Intermedio 12

2-Acetam¡dot¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo: A una solución agitada de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (10,00 g, 58,1 mmol), piridina (9,47 ml, 117,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (200,0 mg, 1,64 mmol) en diclorometano (100 ml), se añadió anhídrido acético (8,23 ml, 87,1 mmol) a 0 °C. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se añadió una solución de ácido clorhídrico (1,5 N en agua, 50 ml). La mezcla se agitó durante 10 min. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (250 ml) y heptanos (50 ml) y luego se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (11,82 g, rendimiento del 95,0 %). CLEM: [M+H] 215,0. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 12,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,27 (q, J=7,11 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,15 Hz, 3H).

Intermedio 13

W-[5-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l]acetam¡da: A una solución agitada de 2-acetamidotiazol-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,67 mmol) en tolueno (24 ml) se le añadió trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 9,39 ml, 9,39 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente más trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 9,39 ml, 9,39 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas hasta temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió muy lentamente metanol (2 ml) produciendo un vigoroso desprendimiento de gas. Se añadió una solución de ácido cítrico al 5 % y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 0 10 % en diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (319,7 mg, 39,8 % rendimiento). CLEM:

[M+H] 172,9. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 11,93 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,33 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,57 (dd, J=0,88, 5,65 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).

Intermedio 14

M-[5-[[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]t¡azol-2-¡l]acetam¡da: A una mezcla agitada de N-[5-(hidroximetil)tiazol-2-il]acetamida (319,7 mg, 1,86 mmol), 4-dimetilaminopiridina (22,7 mg, 186 umol) y trietilamina (515 ul, 3,71 mmol) en diclorometano (9,45 ml) a 0 °C se añadió terc-butil-cloro-dimetil-silano (307,8 mg, 2,04 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico acuoso al 5 %, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100 % en heptanos como eluyente para dar el compuesto del título (451,6 mg, rendimiento del 84,8 %). CLEM: [M+H] 286,9. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 11,99 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,80 (d, J=0,75 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

Intermedio 15

M-[5-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]tiazol-2-il]-N-metil-acetamida: A una solución de A/-[5-[[tercbutil(dimetil)silil]oximetil]tiazol-2-il]acetamida (584,7 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (7,5 ml) a 0 °C se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 2,43 ml, 2,43 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A la mezcla se le añadió yodometano (421 ul, 3,06 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado. Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100 % en heptanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título (335,2, rendimiento 54,7 %). CLEM: [M+H] 300,9. RMN 1H: (400 MHz, METANOL-d4) 87,31 (s, 1H), 4,86 (d, J=1,00 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6 H).

Intermedio 16

W-[5-(hidroximetil)tiazol-2-il]-N-metil-acetamida: A/-[5-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]tiazol-2-il]-N-metilacetamida (335,2 mg, 1,12 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (6,4 ml). A esto se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 2,23 ml, 2,23 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 0-10 % en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto del título (159,8 mg, rendimiento del 76,6 %). CLEM: [M+H] 186,9. RMN 1H: (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,35 (s, 1H), 4,71 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Intermedio 17

W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]-W-metil-acetamida: a una solución agitada de /V-[5-(hidroximetil)tiazol-2-il]-N-metil-acetamida (50,0 mg, 268 umol) en diclorometano (5,0 ml), se añadió lentamente cloruro de tionilo (60,0 ul, 822 umol) a 0 °C. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 1,5 horas. Se concentró la reacción a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y luego se evaporó (repetición) para proporcionar el compuesto del título. CLEM: [M+H] 201,1 para metiléter (MeOH como disolvente para muestra analítica).

Ejemplo 3-16

W-[5-[[(3R)-3-[(5-fluoropirimidm-2-il)metil]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]-N-metil-acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina HCl y N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]-N-metil-acetamida. CLEM: [M+H] 364,2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 8,63 (d, J=0,75 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,78-2,87 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,86 (t, J=10,67 Hz, 1H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 1H).

Ejemplo 3-17

(R)-W-(4-fluoro-5-((3-((6-metilpi ^N dm-3-il)metil)piperidm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema 3 y usando (R)-2-metil-5-(piperidin-3-ilmetil)piridina y A/-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 363. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,19 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,26, 7,78 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,78 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,71-2,92 (m, 2H), 2,53 (d a, J=5,52 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,43-1,57 (m, 1H), 0,85-1,10 (m, 1H).

Ejemplo 3-21

(R)-W-(5-((3-((6-metox¡pmm¡dm-4-¡l)met¡l)p¡peridm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 3 y usando (R)-4-metoxi-6-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina. CLEM (ESI): [M+H] 362. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,60 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,71 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,96(s, 3H), 3,60-3,75 (m, 2H), 2,67-2,90 (m, 2H), 2,44-2,67 (m, 2H), 2,.20(s, 3H), 1,96-2,16 (m, 2H), 1,76-1,95 (m, 1H), 1,46-1,76 (m, 3H), 0,96-1,15 (m, 1H).

Ejemplo 3-24

(R)-W-(5-((3-((2,6-d¡met¡lp¡ridm-4-¡l)met¡l)p¡pendm-1-¡l)met¡l)-4-fluorot¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (R-2,6-dimetil-4-(piperidin-3-ilmetil)piridina y N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 377. RMN 1H (400 MHz, Metanol d4) 86,89 (s, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,82 (d a, J=11,04 Hz, 1H), 2,73 (d a, J=9,79 Hz, 1H), 2,49 (d, J=7,03 Hz, 2H), 2,43 (s, 6 H), 2,18 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,49-1,62 (m, 1H), 0,93 1,09 (m, 1H). CLEM (ESI): [M+H] 377.

Ejemplo 3-26

(R)-W-(5-((3-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)metil)pirrolidin-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a part¡r de (R)-2,4-d¡met¡l-6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡r¡m¡d¡na y A/-(4-fluoro-5-form¡lt¡azol-2-¡l)acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 364. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 87,42 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,36-3,85 (m, 4H), 2,94-3,08 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,24 2,39 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,80-1,99 (m, 1H).

Ejemplo 3-30

(S)-W-(4-fluoro-5-((3-((6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: Se preparó el compuesto del título de manera análoga a la del esquema 3 a partir de (S)-4-metox¡-6-(p¡rrol¡d¡n-3-ilmetil)pirimidina y N-(4-fluoro-5-form¡lt¡azol-2-¡l)acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 366. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,62 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,75 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (d, J=1,51 Hz, 2H), 2,85 (dd, J=7,53, 9,54 Hz, 1H), 2,65-2,80 (m, 5H), 2,40 (dd, J=6,90, 9,41 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,58 (tdd, J=6,49, 8,16, 12,99 Hz, 1H).

Ejemplo 3-35

(R)-W-(4-fluoro-5-((3-((5-fluoropmm¡dm-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)-N-met¡lacetam¡da: A una mezcla de A/-[4-fluoro-5-[[(3R)-3-[(5-fluoropmm¡d¡n-2-¡l)met¡l]p¡n'ol¡d¡n-1-¡l]met¡l]t¡azol-2-¡l]acetam¡da (25 mg, 71 umol) y metanol (34 mg, 1,06 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (37 mg, 142 umol) en THF (0,5 ml) se añad¡ó ¡soprop¡l (NE)-N-¡sopropox¡carbon¡l¡m¡nocarbamato (43 mg, 212 umol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó después a temperatura amb¡ente durante la noche. Ret¡rar todo el solvente. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡solvente A: EtOAc, d¡solvente B: 0-60%EtOAc-EtOH 3:1 con 2% de NH4OH) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,64 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,66-3,76 (m, 2H), 3,59-3,64 (m, 3H), 3,02 (d, J=7,53 Hz, 2H), 2,68-2,89 (m, 3H), 2,64 (dt, J=6,02, 8,78 Hz, 1H), 2,35-2,44 (m, 4H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,61 (tdd, J=6,31, 8,28, 12,74 Hz, 1H).

Ejemplo 3-38

(S)-W-(4-cloro-5-((3-((2,6-d¡met¡lpmdm-4-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a part¡r de 4-metox¡-6-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)et¡l)p¡r¡m¡d¡na y A/-(4-cloro-5-form¡lt¡azol-2-¡l)acetam¡da. CLEM (ESI): [M+H] 379. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) 86,94 (s, 2H), 3,73-3,87 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 3H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 6 H), 2,36 (dd, J=6,65, 9,41 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 1H), 1,47-1,60 (m, 1H).

Ejemplo 3-39

W-(4-fluoro-5-(((2R,4S)-4-((5-fluorop¡r¡m¡dm-2-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Método: 30 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temp. de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI):

[M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,63 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,55 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=7,28, 9,29 Hz, 1H), 2,95 (d, J=7,28 Hz, 2H), 2,53-2,83 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 4H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,64 (ddd, J=8,28, 9,79, 12,80 Hz, 1H), 1,15 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-40

W-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((5-fluorop¡ r¡ m¡d¡n-2-¡l)met¡ l)-2-met¡ lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡ l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Método: 30 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temp. de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,63 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,90 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,52 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=2,26, 7,28 Hz, 2H), 2,87 (dd, J=3,64, 9,41 Hz, 1H), 2,52-2,70 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (ddd, J=6,27, 8,28, 12,55 Hz, 1H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-41

W-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluorop¡ r¡ m¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-met¡ lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡ l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Método: 30 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temp. de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y A/-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,63 (d, J=0,75 Hz, 2H), 3,91 (dd, J=0,75, 14,56 Hz, 1H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=7,03, 9,29 Hz, 1H), 2,95 (d, J=7,53 Hz, 2H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,12 2,22 (m, 4H), 1,79 (ddd, J=5,77, 7,65, 13,18 Hz, 1H),

Ejemplo 3-42

W-(4-fluoro-5-(((2R,4R)-4-((5-fluorop¡ r¡ m¡d¡n-2-¡l)met¡ l)-2-met¡ lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡ l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Método: 30 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temp. de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 5-fluoro-2-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y A/-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,63 (d, J=0,75 Hz, 1H), 8,55-8,71 (m, 1H), 3,90 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,52 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=2,26, 7,28 Hz, 2H), 2,87 (dd, J=3,76, 9,54 Hz, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (ddd, J=6,40, 8,22, 12,49 Hz, 1H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-43

W-(4-fluoro-5-(((2R,4S)-4-((6-metox¡p¡r¡m¡dm-4-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 4-metoxi-6-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 380. RMN 1H (400 MHz, M etano l^) 68,61 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=6,90, 9,16 Hz, 1H), 2,53-2,73 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (t, J=9,03 Hz, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-44

W-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metox¡p¡r¡m¡dm-4-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 4-metoxi-6-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 380. RMN 1H (400 MHz, M etano l^) 68,61 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,51 (d, J=14,31 Hz, 1H), 2,67-2,82 (m, 3H), 2,46-2,63 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,04-2,16 (m, 1H), 1,20-1,25 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-45

W-(4-fluoro-5-(((2R,4R)-4-((6-metox¡p¡r¡m¡dm-4-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 4-metoxi-6-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 380. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,61 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (dd, J=1,13, 14,43 Hz, 1H), 3,51 (d, J=14,31 Hz, 1H), 2,68-2,81 (m, 3H), 2,46-2,61 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,19-1,24 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-46

W-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metox¡p¡r¡m¡dm-4-¡l)met¡l)-2-met¡lp¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da:

El compuesto del título se aisló mediante separación quiral (CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45 % de MeOH p/ 0,1 % de DEA en CO2 (caudal: 100ml/min, ABPR 12 MPa (120 bar), MBPR 0,27 MPa (40 psi), temperatura de columna 40 °C) de una mezcla que se preparó de manera análoga a la del esquema 3 a partir de 4-metoxi-6-((5-metilpirrolidin-3-il)metil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 380. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,61 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=6,90, 9,16 Hz, 1H), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (t, J=9,16 Hz, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplo 3-47

(S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)metil)pirrolidin-1-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida: A una mezcla de 2,6-dimetil-4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]piridina (200 mg, 0,31 mmol, ácido trifluoroacético) y 5-(clorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (91 mg, 0,37 mmol, ácido metanosulfónico) en acetonitrilo (2,00 ml) y DMF (1,0 ml) se añadió diisopropiletilamina (320 mg, 2,48 mmol).Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc-EtOH al 20-100% 3:1 con 2 % de NH4OH en heptano) para dar 5-[[(3S)-3-[(2,6-dimetil-4-piridil)metil]pirrolidin-1-il]metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (26 mg, CLEM (ESI): [M+H] 304) que se disolvió en diclorometano (1,0 ml), se agitó a temperatura ambiente, después se añadió diisopropiletilamina (21 mg, 0,17 mmol), seguido de anhídrido acético (10 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (6 mg, rendimiento del 26 %). CLEM (ESI): [M+H] 346. r Mn 1H (400 MHz, Metanol-d4) 87,21 (s a, 2H), 4,09-4,25 (m, 2H), 3,72 (d a, J=4,77 Hz, 1H), 2,93 (d a, J=6,78 Hz, 2H), 2,80 (d, J=7,28 Hz, 2H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,55 (s, 6 H), 2,25 (s, 2H), 2,24-2,26 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,60 1,68 (m, 1H).

Ejemplo 3-48

(R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)prop¡onam¡da: Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema 3 y usando (R)-4-metoxi-6-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina y W-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)propionamida. CLEM (ESI): [M+H] 394. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 88,61 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,70-2,91 (m, 2H), 2,51-2,67 (m, 2H), 2,39-2,52 (m, 2H), 2,00-2,23 (m, 2H), 1,82-1,97 (m, 1H), 1,44-1,77 (m, 3H), 1,19 (t, J=7,53 Hz, 3H), 0,89-1,09 (m, 1H).

Esquema 4

3-((4-Fluoro-VH-p¡razol-1-N)metM)p¡per¡dm-1-carbox¡lato de íerc-butilo: 4-Fluoro-7H-pirazol (0,10 g, 1,16 mmol), carbonato de cesio (1,14 g, 3,50 mmol), y 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (0,323 g, 1,16 mmol) se suspendieron en DMF (5,00 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como una mezcla bruta. CLEM (ESI): [M+H] 284.

Intermedio 19

Clorhidrato de 3-((4-fluoro-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡dma: se añadió una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 4,76 ml, 27,0 mmol) a la mezcla bruta de 3-((4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de la etapa anterior y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como una mezcla bruta. CLEM (ESI): [M+H] 184.

Una mezcla bruta de clorhidrato de 3-((4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina de la etapa anterior se disolvió en MeCN (4,00 ml). A la mezcla se le añadió trietilamina (0,46 g, 4,56 mmol, 0,63 ml) y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida (0,145 mg, 0,760 mmol). Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC Prep {(Columna: Aguas Sunfire OBD 50x100mm, 5um; condiciones: 95 % de agua/5 % de ACN 20 minutos en T^fA al 0,1 % (caudal: 80 ml/min))} para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ESI): [M+H] 338. RMN 1H: (500 MHz, Metanol-d4) 67,58 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,96 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,78 (d a, J=11,0 Hz, 1H), 2,64 (d a, J=9,8 Hz, 1H), 2,12-2,21 (m, 5H), 1,90 (t a, J=10,4 Hz, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 1H).

Ejemplo 4-2 (Referencia)

W-(5-((3-((4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N)metM)piperidm-1-N)metM)tiazol-2-N)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 4-(trifluorometil)-1H-pirazol y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 388.

Ejemplo 4-4 (Referencia)

W-(5-((3-((3,4,5-tn metN-íH-pirazoM-N)metN)pipeNdm-1-N)metM)tiazol-2-M)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 3,4,5-trimetiMH-pirazol y A/-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 363.

Ejemplo 4-5 (Referencia)

N-(5-((3-((4-c¡clobut¡l-1H-p¡razoM-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de forma análoga de la misma manera que en el esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-cidobutil-1 H-pirazol y W-[5-(dorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESI): [M+H] 375. RMN 1H: (500 MHz, Metanol-d4) 6 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 1H), 2,76 (d a, J=10,4 Hz, 1H), 2,57 (d a, J=10,4 Hz, 1H), 2,23-2,34 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12-2,16 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 3H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,73 (dt, J=12,8, 4,0 Hz, 1H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,06 (d a, J=11,0 Hz, 1H).

Ejemplo 4-6 (Referencia)

W-(5-((3-((4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razoM-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-cidopropil-1 H-pirazol y W-[5-(dorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESl): [M+H] 360.

Ejemplo 4-7 (Referencia)

N-(5-((3-((4-metox¡-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-metoxi-1 H-pirazol y W-[5-(dorometil)tiazol-2-il]acetamida. ClEM (ESl): [M+H] 350.

Ejemplo 4-9 (Referencia)

W-(5-((3-((4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: el compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-bromo-1 H-pirazol y A/-[5-(dorometil)tiazol-2-il]acetamida. CLEM (ESl): [M+H] 399.

Ejemplo 4-10 (Referencia)

W-(5-((3-((4-metiMH-pirazoM-N)metN)pipendm-1-N)metM)tiazol-2-N)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 4-metil-1H-pirazol y W-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. C^lE^m(ESI): [M+H] 334.

Ejemplo 4-11 (Referencia)

W-(5-((3-((4-acetiMH-pirazoM-N)metN)piperidm-1-N)metM)tiazol-2-N)acetamida: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del esquema 4 a partir de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, 1-(1H-pirazol-4-il)etan-1-ona y A/-[5-(dorometil)t¡azol-2-¡l]acetam¡da. CLe M (ESI): [M+H] 362.

Intermedio A

(S)-(5-(dimetil(oxo)-16-sulfaneiliden)-4-oxopentan-2-il)carbamato de t-butilo: Una suspensión de ácido (S)-3-((tere-butoxicarbonil)amino)butanoico (19 g, 93,5 mmol) y HATU (38,4 g, 101 mmol) en THF (370 ml) se trató con TEA (55 ml, 390 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. En otro matraz se calentó una suspensión de tere-butóxido de potasio (37,8 g, 337 mmol) y cloruro de trimetilsulfoxonio (43,3 g, 337 mmol) en THF (370 ml) a 60 °C durante 2 h, y después se enfrió en baño de agua con hielo durante 15 min. A continuación, se añadió gota a gota la solución de éster activado a 0 °C durante un período de 45 min. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 h, después de lo cual la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (1000 ml) y agua (1000 ml). Después de separar las capas, se lavó la fase orgánica con NaCl acuoso saturado (1000 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (14 g, rendimiento del 56 %).

Intermedio B

(S)-2-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de t-butilo: (S)-(5-(dimetil(oxo)-16-sulfaniliden)-4-oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo (14 g, 50,5 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (500 ml). Después de la desaireación, di-|j-dorobis-[(n-cicloocta-1,5-dieno)]diiridio (I) (1 g) se añadió en una atmósfera de argón seguido de un aumento de la temperatura y se dejó reaccionar a 70 °C durante 2 h. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. (hexano:etil acetato =2 :1 ) para proporcionar el compuesto del título (6,12 g, rendimiento del 62 %).

Intermedio C

(S)-4-(cianometilen)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de í-butilo: Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (5,5 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se desgasificó con nitrógeno. Posteriormente, se añadió ferc-butóxido de potasio (3,5 g, 31 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó durante 20 minutos. Se añadió (S)-2-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,12 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentró proporcionando un aceite marrón. El residuo se suspendió en cloroformo (500 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 250 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,16 g, 75 % de rendimiento) como un aceite marrón.

Intermedio D

(2S)-4-(cianometil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de í-butilo: A una solución de (S,)-4-(cianometilen)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de f-butilo (5,16 g, 23 mmol) en metanol (500 ml) que contenía Pd al 10 % sobre carbono (2 g) se agitó bajo hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi) durante 24 h. La suspensión se filtró a través de celite, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano al 15 % para proporcionar el compuesto del título (4,43 g, rendimiento del 86 %).

Intermedio E

(2S)-4-((Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de í-butilo: Una mezcla de (2S)-4-(cianometil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de f-butilo (4,43 g, 20 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,76 g, 40 mmol) se disolvió en EtOH (100 ml) para dar una suspensión incolora. Después se añadió DIPEA (5 g, 47 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se concentró al vacío y se lavó con hexano (50 ml) para producir el compuesto del título (3,96 g, 77 % de rendimiento).

Intermedio F

(2S)-2-metil-4-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de í-butilo: (2S)-4-((Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de f-butilo (3,96 g, 15,4 mmol) se disolvió en piridina (50 ml) y se añadió anhídrido acético (1,5 g, 15 mmol) y después se calentó a 90 °C durante 24 h. El residuo se repartió entre diclorometano (1000 ml) y agua (1000 ml). Después de separar las capas, la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (1000 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice como eluyente DCM:MeOH para dar el compuesto del título (0,65 g, 17 % de rendimiento).

Intermedio G

5-metil-3-(((5S)-5-metilpirrolidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol

A una solución de (2S)-2-metil-4-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 2,3 mmol) en EtOAc (20 ml), se añadió gota a gota HCl 18 M en EtOAc (10 ml). Después de agitar durante 4 ha temperatura ambiente, el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (20 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0,305 g, rendimiento del 61 %). CL-EM (ESI) m/z [M+H] 182. RMN 1H (400 MHz, d2o) 8 1,25 (dd, J = 6 ,6 , 3,2 Hz, 1,5H), 1,29* (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1,5H), 1,35 (m, 0,5H), 1,85 (m, 1H), 2,28* (m, 0,5H), 2,47 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,61 (m, 0,5H), 3,76* (m, 0,5H)

Ejemplo 4-12

N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l) met¡l)t¡azol-2-il)acetamida y N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-1 y usando 5-metil-3-(((5S)-5-metilpirrolidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol y A/-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. Los isómeros resultantes se purificaron sobre SiO2 (acetato de etilo 100 %) para proporcionar dos isómeros (trans o cis), que se asignaron arbitrariamente como:

Pico 1: CLEM (ESI): [M+H] 354. RMN 1H: (400 MHz, M etano l^) 83,91 (dd, J=1,13, 14,43 Hz, 1H), 3,52 (d, J=14,31 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=3,26, 9,54 Hz, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,43-2,59 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09-2,24 (m, 1H), 1,19-1,27 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,27 Hz, 3H)

Pico 2: CLEM (ESI): [M+H] 354. RMN 1H: (400 MHz, MetanokU) 83,86-3,96 (m, 1H), 3,54 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,11-3,21 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (t, J=9,16 Hz, 1H), 1,59-1,82 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,27 Hz, 3H).

Ejemplos 4-13 y 4-14 (Referencia)

N-(5-(((2S,4R)-2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da y N-(5-(((2S,4S)-2-metil-4-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-2 y usando 5-metil-3-(((5S)-5-metilpirrolidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol. Los isómeros resultantes se purificaron sobre S O 2 (EtOAc/EtOH 3/1) para proporcionar dos isómeros (trans o cis):

N-(5-(((2S,4R)-2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da (fracciones anteriores): CLEM (ESI): [M+H] 336. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,23 (s, 1H), 4,07 (dd, J=0,88, 14,18 Hz, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 3H), 2,41-2,61 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20-1,32 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,02 Hz, 3H).

N-(5-(((2S,4S)-2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da (fracciones posteriores): CLEM (ESI): [M+H] 336. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,24 (s, 1H), 4,07 (dd, J=0,88, 14,18 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=7,03, 9,29 Hz, 1H), 2,53-2,72 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (t, J=9,29 Hz, 1H), 1,63-1,83 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,02 Hz, 3H).

Ejemplos 4-15 y 4-16

-* h o h o

W-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-2-m >et¡l-5-((5-met¡-M,2,<4-oxadr¡azol-3-¡l)met¡l)p¡per¡ ^dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-il)acetamida y W-(4-fluoro-5-(((2S,5R)-2-met¡l-5-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-1 y usando 5-metil-3-(((6S)-6-metilpiperidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol y N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. Los isómeros resultantes se purificaron sobre SiO2 (EtOAc 100 %) para proporcionar dos isómeros (cis y trans):

W-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-2-met¡l-5-((5-met¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-il)acetamida (fracciones anteriores): CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4) 83,59-3,81 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 3H), 2,43-2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,49 1,58 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,27 Hz, 3H).

W-(4-fluoro-5-(((2S,5R)-2-met¡l-5-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-il)acetamida (fracciones posteriores): CLEM (ESI): [M+H] 368. RMN 1H: (400 MHz, M etano l^) 8 3,73-3,96 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96-2,07 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 2H), 1,26-1,42 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,27 Hz, 3H), 0,95-1,14 (m, 1H).

Ejemplo 4-17 (Referencia)

W-(5-((3-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-1 y usando 5-metil-3-(piperidin-3-ilmetil)-1,2,4-oxadiazoleoxadiazol. CLEM (ESI): [M+H] 336. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-cfe) 811,80 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,58 (q, J = 13,9 Hz, 2H), 2,81 -2 ,73 (m, 1H), 2,74 -2 ,66 (m, 1H), 2,57 -2 ,52 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,85 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 1,66 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 11,7 Hz, 1H).

Ejemplo 4-20 (Referencia)

W-(5-((3-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡dm-3-¡lmet¡l)p¡per¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-1 y usando 3-(piperidin-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. CLEM (ESI): [M+H] 371. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,65 -3 ,51 (m, 2H), 3,14 -3 ,01 (m, 2H), 2,79 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,26 -2 ,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,10 -2 ,03 (m, 1H), 1,98 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 1,76 - 1,56 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 1H), 1,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H).

Ejemplo 4-24 (Referencia)

W-(5-((3-(3,4-d¡fluorobencM)p¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1-1 y usando 3-(3,4-difluorobencil)pirrolidina. CLEM (ESI): [M+H] 352.

Datos biológicos

Ensayo bioquímico de inhibición de la enzima OGA

La enzima OGA humana recombinante de longitud completa se adquirió de Origene. El sustrato 4-MUGlCNAc se adquirió de Sigma. Todos los demás reactivos se adquirieron de Sigma o Fisher. El tampón de ensayo consta del sistema de tampón Mcllvaine, pH 6,4 (Na2HPO40,2 M mezclado con ácido cítrico 0,1 M) y BSA al 0,01 %. Las reacciones consisten en OGA 1 nM, 4-MUGlcNAc 100 pM (Km) y compuesto en un volumen final de 10 pl. Las reacciones se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente y se inactivaron con 40 pl de glicina 3 M, pH 10 y se leyeron en un lector de placas Perkin Elmer Envision (Ex.: 355nm/Em: 460 nm). Los compuestos se probaron con una dosis-respuesta de 10 puntos a partir de 20 pM con una dilución de 4 veces. Los datos se ajustaron utilizando GraphPad Prism utilizando un ajuste de 4 parámetros con pendiente variable. La siguiente Tabla 1 muestra los datos de actividad de algunos de los compuestos de la presente invención.

Si bien los presentes inventores han descrito una cantidad de realizaciones de la presente descripción, es evidente que pueden alterarse los presentes ejemplos básicos para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y los métodos de la presente divulgación. Por lo tanto, se entenderá que el alcance de la presente divulgación estará definido por las reivindicaciones adjuntas y no por las realizaciones específicas que han sido representadas a modo de ejemplo.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se usan en el presente documento tienen el significado habitualmente conocido por un experto en la materia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Y 1 e Y 2 son cada uno CRc o N, en donde al menos uno de Y1 o Y2 es N;

Z es CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, CH2C(=O) o C(=O)CH2;

Rc es halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

m es 0 o 1 ;

n es 0 o un número entero de 1 a 7;

R4 es -H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Y 1 e Y 2 son cada uno CRc o N, en donde al menos uno de Y1 o Y2 es N;

Z es CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, CH2C(=O) o C(=O)CH2;

m es 0 o 1 ;

n es 0 o un número entero de 1 a 7;

R4 es -H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

Rz es -H, alquilo C1-C 4 o cicloalquilo C3-C8; en donde el grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representado por Rz está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de -CH3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi); e

i es 0, 1 , o 2 ; y

q 0, 1, 2 o 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

(i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o alquilo C1-C4; y

R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4;

(iii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4;

(iv)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo;

R1 es halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y

R2, para cada aparición, es independientemente -H o alquilo C1-C4;

(v)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo;

R2, para cada aparición, es independientemente -H o metilo; y

R1 es -F o metilo;

(vi)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(vii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

(i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o alquilo C1-C4; y

R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4;

(iii)

(iv)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo;

R1 es halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y

R2, para cada aparición, es independientemente -H o alquilo C¹-C⁴;

(v)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde

Ra y Rb son cada uno independientemente -H o metilo;

R2, para cada aparición, es independientemente -H o metilo; y

R1 es -F o metilo;

(vi)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

(i) Ar es pirazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, tieno[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, o tieno[3,2-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido;

, ,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

(üi)Ares

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente

sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido u

, opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido,

opcionalmente sustituido; o

opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -N O 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, -C(=O)Rx, fenilo y heteroarilo monocíclico;

en donde

el sustituyente del grupo alquilo C1-C4 en Ar está sustituido opcionalmente con -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi or halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi);

el sustituyente del grupo cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo monocíclico en Ar están opcional e independientemente sustituidos con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx;

Rz es -H, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8; en donde el grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 representado por Rz está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de -CH3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi); y

i es 0, 1 o 2.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

(i) Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -ORz, -NRxRy, -C(=O)NRxRy, -C(=S)NRxRy, -O(C=O)NRxRy, -O(C=S)NRxRy,’ -C(=O)ORx, -NRxC(=O)Ry fenilo, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;

(ii) Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo;

(iii) Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, -C H 2CH3, halometilo, ciclopentilo, ciclobutilo, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de S y N y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; en donde Rx es -H o alquilo C1-C4; y en donde Rz es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o

(iv) Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CH 3, -CH 2 CH 3, -CHF 2, -CF 3, ciclopentilo, ciclobutilo, -F, -Cl, -Br,-OCH 3, -C(=O)CH3 y un tiazolilo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Y1 e Y 2 son cada uno CR c o N, en donde al menos uno de Y 1 o Y 2 es N;

Z es CR 2 R 2, C(=O), (CR 2 R 2) 2, CH 2 C(=O), o C(=O)CH 2;

R a, Rb y R c son cada uno independientemente -H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 o Ra y Rb tomados junto con su átomo de carbono intermedio forman un cicloalquilo C3 -C6;

m es 0 o 1 ;

n es 0 o un número entero de 1 a 7;

R2, para cada aparición, es independientemente -H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3 -C10, o halocicloalquilo C 3-C 10;

o alternativamente dos R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C 3 -C 10; R3 es -H o alquilo C1-C4; y

R4 es -H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

0 alternativamente R3y R4tomados junto con sus átomos intermedios forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;

R5, para cada aparición, se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -NO 2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORy, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, -C(=O)Rx, fenilo y heteroarilo monocíclico;

en donde

cuando R5 es un grupo alquilo C1-C4, el grupo alquilo C1-C4 está opcional e independientemente sustituido con -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Rx, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Ry, cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi), heteroarilo monocíclico (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi or halometoxi) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C H 3, halometilo, halo, metoxi y halometoxi);

cuando R5 es un cicloalquilo C3-C6, fenilo o un heteroarilo monocíclico, el cicloalquilo, fenilo o un heteroarilo monocíclico está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo, -CN, -NO2, -ORz, -NRxRy, -S(O)iRx, -NRxS(O)iRy, -S(O)iNRxRy, -C(=O)ORx, -OC(=O)ORx, -C(=S)ORx, -O(C=S)Ry, -C(=O)NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -C(=S)NRxRy, -NRxC(=S)Ry, -NRx(C=O)ORy, -O(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)ORy, -O(C=S)NRxRy, -NRx(C=O)NRxRy, -NRx(C=S)NRxRy, -C(=S)Rx, y -C(=O)Rx;

1 es 0, 1 , o 2 ; y

q es 0, 1, 2 o 3.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por las siguientes fórmulas estructurales:

(i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde q es 0, 1, 2 o 3;

(iii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(iv)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(v)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(vi)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde q es 0, 1, 2 o 3;

(vii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(viii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(xii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(xiii)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(xvi)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -H.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CH3.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -CN, -ORz, -NRxRy, -C(=O)NRxRy, -C(=S)NRxRy, -O(C=O)NRxRy,’ -O(C=S)NRxRy, -C(=O)ORx, -NRxC(=O)Ry fenilo, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; opcionalmente, en donde:

(i) R5 se selecciona de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halo, -ORz, -C(=O)Rx, y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, halo;

(ii) R5 se selecciona de -CH3, -CH2CH3, halometilo, ciclopentilo, ciclobutilo, halo, - ORz, - C(=O)R x, y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de S y N y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; en donde Rx es -H o alquilo C1-C4; y en donde Rz es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;

(iii) R5 se selecciona de -C H 3, -C H 2CH3, -CHF2, -C F 3, ciclopentilo, ciclobutilo, -F, -Br, Cl, -OCH3, -C(=O)CH3, y un tiazolilo; o

(iv) R5 se selecciona de -F, -Br, y Cl.

12. El compuesto según una cualquiera de 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de Ra y Rb es -H y el otro se selecciona de -CH3 -CF3 y -OCH3.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0 o 1.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de una enfermedad neurodegenerativa, una tauopatía, diabetes, cáncer y estrés, opcionalmente, en donde:

(i) la enfermedad o afección se selecciona de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, Enfermedad de Bluit, degeneración corticobasal (DCB), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, epilepsia, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadalupe, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1), accidente cerebrovascular isquémico, deterioro cognitivo leve (DCL), atrofia multisistémica, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración palido-ponto-nigral, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick (PiD), parkinsonismo postencefalítico (^pE^p), enfermedades priónicas (incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vECJ), Insomnio familiar fatal, Kuru, Gliosis supercortical progresiva, Parálisis supranuclear progresiva (PSP), Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de único ovillo, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson;

(ii) la enfermedad o afección se selecciona de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACV), enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ELAdc), demencia con granos argirófilos, epilepsia, accidente cerebrovascular isquémico, deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson; o

(iii) la enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer.