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ES2942187T3 - Composición para tratar la hiperlipidemia que comprende un derivado de oxintomodulina - Google Patents

Composición para tratar la hiperlipidemia que comprende un derivado de oxintomodulina Download PDF

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ES2942187T3
ES2942187T3 ES13823727T ES13823727T ES2942187T3 ES 2942187 T3 ES2942187 T3 ES 2942187T3 ES 13823727 T ES13823727 T ES 13823727T ES 13823727 T ES13823727 T ES 13823727T ES 2942187 T3 ES2942187 T3 ES 2942187T3
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ES
Spain
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oxyntomodulin
fatty liver
oxyntomodulin derivative
liver disease
seq
Prior art date
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Active
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ES13823727T
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English (en)
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Sung Youb Jung
Jin-Sun Kim
Myung Hyun Jang
Sang Hyun Lee
In Young Choi
Se Chang Kwon
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar la hiperlipidemia, la enfermedad del hígado graso o la arteriosclerosis, que comprende un derivado de la oxintomodulina como ingrediente activo. El derivado de oxintomodulina tiene una alta capacidad para activar el receptor GLP-1 y el receptor de glucagón en comparación con la oxintomodulina nativa y tiene los efectos de reducir el colesterol total en sangre, el colesterol de baja densidad y los niveles de triglicéridos que aumentaron con una dieta rica en grasas, y aumentar los niveles altos de colesterol. los niveles de colesterol de alta densidad y la relación colesterol de alta densidad/colesterol de baja densidad. Por lo tanto, el derivado de oxintomodulina se puede usar eficazmente para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para tratar la hiperlipidemia que comprende un derivado de oxintomodulina
Campo Técnico
La presente invención se refiere a una composición para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que comprende un derivado de oxintomodulina como principio activo. También se describe en el presente documento un método para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis usando la composición.
Técnica anterior
En los últimos años, en Corea, la ingesta de grasas a partir de alimentos ha aumentado debido al crecimiento económico y a la occidentalización de hábitos alimenticios, y enfermedades metabólicas tales como hiperlipidemia, diabetes, hipertensión, arteriosclerosis y enfermedad de hígado graso, que están provocadas por la falta de ejercicio.
La hiperlipidemia se refiere a una afección asociada con niveles elevados de lípidos, tales como colesterol libre, ésteres de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos, en sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en tres formas: (1) hipercolesterolemia, (2) hipertrigliceridemia y (3) hiperlipidemia combinada (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). La hiperlipidemia se clasifica generalmente en hiperlipidemia primaria e hiperlipidemia secundaria. La hiperlipidemia primaria está provocada generalmente por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria está provocada por diversos estados patológicos, fármacos y hábitos alimentarios. Además, la hiperlipidemia también está provocada por una combinación de las causas primaria y secundaria de la hiperlipidemia. Como criterio para el diagnóstico de hiperlipidemia, generalmente se usan un nivel total de colesterol de 220 mg/dl o superior y un nivel de triglicéridos de 150 mg/dl o superior.
Existen diversas formas de colesterol que se producen de manera natural en mamíferos. Se sabe que el colesterol de baja densidad (LDL) es perjudicial para la salud, y se sabe que un aumento en el colesterol LDL aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca (Assman y col., Am. J. Card, 1996). Además, el colesterol de alta densidad (HDL) se considera bueno colesterol y es esencial para la salud, porque previene la aterosclerosis o similar.
Aunque la hiperlipidemia no muestra síntomas específicos por sí misma, los lípidos excesivos en la sangre se adhieren a las paredes del vaso sanguíneo para reducir el tamaño del vaso sanguíneo y provocar la aterosclerosis por reacciones inflamatorias. Por esta razón, puede producirse la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la obstrucción de los vasos sanguíneos periféricos, etc. (E. Falk y col., Circulation, 1995). Además, los lípidos en sangre excesivos se acumulan en el tejido hepático y, por tanto, pueden provocar la enfermedad de hígado graso. El hígado graso se refiere a una afección en la que la razón de grasas en el peso del hígado es superior al 5 %. El hígado graso puede estar provocado no sólo por la ingesta excesiva de grasas, sino también por la ingesta de alcohol.
Los métodos actuales que se usan para reducir los niveles de lípidos en sangre incluyen terapia dietética, terapia con ejercicio y terapia con fármacos. Sin embargo, la terapia dietética o la terapia con ejercicio es difícil de controlar y realizar estrictamente, y el efecto terapéutico de la misma también es limitado.
Los fármacos para reducir los niveles de lípidos, desarrollados hasta la fecha, incluyen resina de unión a ácidos biliares, fármacos reductores del colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa importantes en la biosíntesis de colesterol, fármacos de disminución de triglicéridos tales como derivados de ácido fíbrico y ácido nicotínico, etc. Sin embargo, se informó que estos fármacos tienen efectos secundarios tales como toxicidad hepática, trastorno gastrointestinal y carcinogénesis. Por tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar fármacos que puedan usarse para tratar la hiperlipidemia y enfermedades relacionadas (por ejemplo, aterosclerosis y enfermedad de hígado graso) mientras que tienen menos efectos secundarios.
Como candidato para tales fármacos, la oxintomodulina ha recibido recientemente atención. La oxintomodulina se produce a partir de preglucagón y es un péptido que puede unirse tanto al péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) como al receptor de glucagón para realizar una función dual. Debido a tales características, la oxintomodulina se ha estudiado para diversos fines, incluyendo el tratamiento de la obesidad, la hiperlipidemia y la enfermedad de hígado graso. Sin embargo, la oxintomodulina tiene un problema porque debe administrarse a una dosis alta, porque tiene una semivida corta in vivo y su actividad es insuficiente para su uso en el tratamiento de la obesidad, hiperlipidemia y enfermedad de hígado graso. Por consiguiente, los presentes inventores han desarrollado un derivado de oxintomodulina que tiene una mayor actividad en comparación con la oxintomodulina nativa y ha encontrado que el derivado de oxintomodulina redujo el contenido y la razón de lípidos en la sangre en un modelo de hámster inducido por hiperlipidemia, lo que indica que el derivado puede usarse eficazmente para el tratamiento de enfermedades de hiperlipidemia, completando así la presente invención.
El documento KR 2012 0043208 A se refiere a un conjugado de péptidos antiobesidad que contiene los péptidos antiobesidad con la región Fc de IgG. Sin embargo, en una diferencia con la presente invención, este documento no hace ninguna referencia que el conjugado podría ser útil para prevenir o tratar la hiperlipidemia, la enfermedad de hígado graso o la arteriosclerosis.
Además, el documento CN101974077 describe el compuesto con una SEQ ID NO: 4 para el tratamiento de la hiperlipidemia.
[Descripción]
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[Problema técnico]
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir o tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que contiene un derivado de oxintomodulina como principio activo.
También se describe en el presente documento dentro del contexto de la presente invención proporcionar un método para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, comprendiendo el método una etapa de administrar un derivado de oxintomodulina a un sujeto.
Solución al problema
Para lograr los objetos anteriores, la presente invención proporciona una composición para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que comprende un conjugado derivado de oxintomodulina como principio activo, en donde el conjugado derivado de oxintomodulina comprende:
un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2;
una región Fc de inmunoglobulina; y
un polímero no peptidilo, en donde el polímero no peptidilo une covalentemente el derivado de oxintomodulina y la región Fc de inmunoglobulina.
Además, la presente invención proporciona un conjugado derivado de oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, en donde el conjugado derivado de oxintomodulina comprende:
un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2;
una región Fc de inmunoglobulina; y
un polímero no peptidilo, en donde el polímero no peptidilo une covalentemente el derivado de oxintomodulina y la región Fc de inmunoglobulina.
Las realizaciones de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “oxintomodulina” se refiere a un péptido producido a partir de preglucagón que es un precursor de glucagón. En la presente descripción, la oxintomodulina pretende incluir oxintomodulina nativa y su precursor, análogo (derivado), fragmento y variante. Preferiblemente, la oxintomodulina tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “variante de oxintomodulina” es un péptido que tiene uno o más residuos de aminoácidos diferentes de los de la secuencia de aminoácidos de oxintomodulina nativa y posee una función de activar los receptores de GLP-1 y glucagón. La variante de oxintomodulina puede prepararse mediante cualquiera de sustitución, adición, deleción, modificación o una combinación de los mismos de algunos aminoácidos de oxintomodulina nativa.
Tal como se usa en el presente documento, el término “derivado de oxintomodulina” se refiere a un péptido, derivado peptídico o mimético peptídico que se prepara mediante la adición, deleción o sustitución de algunos aminoácidos de oxintomodulina nativa y puede activar tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón en un nivel alto en comparación con el nivel activado por oxintomodulina nativa.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fragmento de oxintomodulina” se refiere a un fragmento que tiene una adición o deleción de uno o más aminoácidos en el extremo amino o carboxilo terminal de oxintomodulina nativa, en la que los aminoácidos añadidos también pueden ser aminoácidos no naturales (por ejemplo, aminoácido de tipo D). Tales aminoácidos tienen una función de regular los niveles de glucosa en sangre in vivo.
Los métodos para preparar la variante, derivado y fragmento de oxintomodulina pueden usarse solos o en combinación. Por ejemplo, la presente descripción incluye un péptido que tiene uno o más aminoácidos diferentes de los del péptido nativo y la desaminación de los residuos de aminoácidos N-terminales y tiene una función de activar tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón.
Los aminoácidos mencionados en el presente documento se abrevian según las reglas de nomenclatura de la IUPAC-IUB de la siguiente manera:
Alanina A; Arginina R;
Asparagina N; Ácido aspártico D;
Cisteína C; Ácido glutámico E;
Glutamina Q; Glicina G;
Histidina H; Isoleucina I;
Leucina L; Lisina K;
Metionina M; Fenilalanina F
Prolina P; Serina S;
Treonina T; Triptófano W;
Tirosina Y; Valina V.
El derivado de oxintomodulina abarca cualquier péptido que se prepara mediante la sustitución, adición, deleción o modificación postraduccional (por ejemplo, metilación, acilación, ubiquitinación o enlace covalente intramolecular) de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y puede activar tanto los receptores de glucagón como de GLP-1. Tras la sustitución o adición de aminoácidos, no solo se pueden usar 20 aminoácidos comúnmente encontrados en proteínas humanas, sino también aminoácidos atípicos o que no se producen de manera natural. Las fuentes comerciales de aminoácidos atípicos incluyen Sigma-Aldrich, ChemPep Inc., y Genzyme Pharmaceuticals. Los péptidos que incluyen estos aminoácidos y secuencias peptídicas atípicas pueden sintetizarse y adquirirse de proveedores comerciales, por ejemplo, American Peptide Company o Bachem (EE.UU.) o Anygen (Corea).
En el presente documento se describe un derivado de oxintomodulina que es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos de la fórmula siguiente:
[Fórmula 1]
R1 -X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2 en donde
R1 es histidina, desamino-histidilo, dimetil-histidilo (N-dimetil-histidilo), beta-hidroxiimidazopropionilo, 4-imidazoacetilo, betacarboxiimidazopropionilo o tirosina;
X1 es Aib (ácido aminoisobutírico), d-alanina, glicina, Sar(N-metilglicina), serina o d-serina;
X2 es ácido glutámico o glutamina;
X3 es leucina o tirosina;
X4 es serina o alanina;
X5 es lisina o arginina;
X6 es glutamina o tirosina;
X7 es leucina o metionina;
X8 es ácido aspártico o ácido glutámico;
X9 es ácido glutámico, serina, ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X10 es glutamina, ácido glutámico, lisina, arginina o serina o se deleciona;
X11 es alanina, arginina o valina o se deleciona;
X12 es alanina, arginina, serina o valina o se deleciona;
X13 es lisina, glutamina, arginina o ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X14 es ácido aspártico, ácido glutámico o leucina o se deleciona;
X15 es fenilalanina o se deleciona;
X16 es isoleucina o valina o se deleciona;
X17 es alanina, cisteína, ácido glutámico, lisina, glutamina o ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X18 es triptófano o se deleciona;
X19 es alanina, isoleucina, leucina, serina o valina o se deleciona;
X20 es alanina, lisina, metionina, glutamina o arginina o se deleciona;
X21 es asparagina o se deleciona;
X22 es alanina, glicina o treonina o se deleciona;
X23 es cisteína o lisina o se deleciona;
X24 es un péptido que tiene de 2 a 10 aminoácidos que consiste en una combinación de alanina, glicina y serina o se deleciona; y
R2 es KRNRNNIA (SEQ ID NO: 35), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 36), GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 37), HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO: 38), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO: 39), HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO: 40) o se deleciona (se excluye si la secuencia de aminoácidos de fórmula 1 es idéntica a la de SEQ ID NO: 1). Sólo un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2 forma parte de la presente invención.
Para aumentar la actividad de oxintomodulina de tipo natural para el receptor de glucagón y el receptor de GLP-1, el derivado de oxintomodulina puede sustituirse con 4-imidazoacetilo obtenido por deleción del carbono alfa de histidina en la posición 1 de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, desamino-histidilo obtenido mediante la deleción del grupo amino N-terminal, dimetil-histidilo (N-dimetil-histidilo) obtenido por la modificación del grupo amino N-terminal con dos grupos metilo, beta-hidroxiimidazopropionilo obtenido por sustitución del grupo amino N-terminal con un grupo hidroxilo, o betacarboxiimidazopropionilo obtenido por sustitución del grupo amino N-terminal con un grupo carboxilo. Además, la región de unión al receptor de GLP-1 puede sustituirse con aminoácidos que potencian los enlaces hidrófobos e iónicos o una combinación de los mismos. Una porción de la secuencia de oxintomodulina puede sustituirse con la secuencia de aminoácidos de GLP-1 o exendina-4 para aumentar la actividad del receptor de GLP-1.
Además, una porción de la secuencia de oxintomodulina puede sustituirse con una secuencia que mejora la hélice alfa. Preferiblemente, los aminoácidos en las posiciones 10, 14, 16, 20, 24 y 28 de la secuencia de aminoácidos de fórmula 1 pueden estar sustituidos con aminoácidos o derivados de aminoácidos que consisten en Tyr(4-Me), Phe, Phe(4-Me), Phe(4-Cl), Phe(4-CN), Phe(4-NO2),Phe(4-NH2), Phg, Pal, Nal, Ala(2-tienilo) and Ala (benzotienilo) que se sabe que estabilizan la hélice alfa.
Preferiblemente, los aminoácidos en las posiciones 10 y 14, 12 y 16, 16 y 20, 20 y 24, y 24 y 28 de la secuencia de aminoácidos también pueden sustituirse con ácido glutámico o lisina para formar anillos. El derivado de oxintomodulina puede tener una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las siguientes fórmulas 1 a 6.
En el presente documento se describe un derivado de oxintomodulina que es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos de la fórmula 2 siguiente, obtenida por sustitución de la secuencia de aminoácidos de oxintomodulina con la de exendina o GL-1:
[Fórmula 2]
R1-A-R3
También se describe en la presente un derivado de oxintomodulina que es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos de la siguiente fórmula 3, que se prepara uniendo una porción de la secuencia de aminoácidos de oxintomodulina y una porción de la secuencia de aminoácidos de exendina o GLP-1 a través de un ligador de aminoácidos adecuado:
[Fórmula 3]
R1-B-C-R4
También se describe en el presente documento un derivado de oxintomodulina que es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos de la siguiente fórmula 4, en donde una porción de la secuencia de aminoácidos de oxintomodulina está sustituida con un aminoácido capaz de mejorar la afinidad de unión al receptor de GLP-1, por ejemplo, Leu en la posición 26 que se une con el receptor de GLP-1 por interacción hidrófoba está sustituido con el residuo hidrófobo Ile o Val.
[Fórmula 4]
R1-SQGTFTSDYSKYLD-D1-D2-D3-D4-D5-LFVQW-D6-D7-N-D8-R3
También se describe en el presente documento un derivado de oxintomodulina que es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos de la siguiente fórmula 5, en donde una porción de la secuencia de aminoácidos de oxintomodulina nativa se deleciona, añade o sustituye con otros aminoácidos para aumentar las capacidades de oxintomodulina nativa para activar el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón
[Fórmula 5]
R1 -E1-QGTFTSDYSKYLD-E2-E3-RA-E4-E5-FV-E6-WLMNT-E7-R5
En las fórmulas 2 a 5, R1 es tal como se describe en la fórmula 1;
A se selecciona del grupo que consiste en
SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO: 41),
SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT (SEQ ID NO: 42),
SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT (SEQ ID NO: 43),
GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO: 44),
GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO: 45),
GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA (SEQ ID NO: 46), y
SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG (SEQ ID NO: 47);
B se selecciona del grupo que consiste en
SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO: 41),
SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT (SEQ ID NO: 42),
SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT (SEQ ID NO: 43),
GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO: 44),
GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO: 45),
GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA (SEQ ID NO: 46),
SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG (SEQ ID NO: 47),
GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEW (SEQ ID NO: 48), y SQGTFTSDYSRYLD (SEQ ID NO: 49);
C es un péptido que tiene de 2 a 10 aminoácidos que consiste en una combinación de alanina, glicina y serina;
D1 es serina, ácido glutámico o arginina;
D2 es arginina, ácido glutámico o serina;
D3 es arginina, alanina o valina;
D4 es arginina, valina o serina;
D5 es glutamina, arginina o lisina;
D6 es isoleucina, valina o serina;
D7 es metionina, arginina o glutamina;
D8 es treonina, glicina o alanina;
E1 es serina, Aib, Sar, d-alanina o d-serina;
E2 es serina o ácido glutámico;
E3 es arginina o lisina;
E4 es glutamina o lisina;
E5 es ácido aspártico o ácido glutámico;
E6 es glutamina, cisteína o lisina;
E7 es cisteína o lisina o se deleciona;
R3 es KRNRNNIA (SEQ ID NO: 35), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 36) o GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 37);
R4 es HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO: 38), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO: 39) o HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO: 40); y
R5 es KRNRNNIA (SEQ ID NO: 35), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 36) o GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 37) o se deleciona (se excluye si las secuencias de aminoácidos de las fórmulas 2 a 5 son idénticas a las de SEQ ID NO: 1).
El derivado de oxintomodulina puede ser un péptido de la siguiente fórmula 6:
[Fórmula 6]
R1 -X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2 en donde R1 es histidina, desamino-histidilo, 4-imidazoacetilo o tirosina;
X1 es Aib (ácido aminoisobutírico), glicina, serina o d-serina;
X2 es ácido glutámico o glutamina;
X3 es leucina o tirosina;
X4 es serina o alanina;
X5 es lisina o arginina;
X6 es glutamina o tirosina;
X7 es leucina o metionina;
X8 es ácido aspártico o ácido glutámico;
X9 es ácido glutámico o ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X10 es glutamina, ácido glutámico, lisina o arginina o se deleciona;
X11 es alanina o arginina o se deleciona;
X12 es alanina o valina o se deleciona;
X13 es lisina, glutamina, arginina o ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X14 es ácido aspártico, ácido glutámico o leucina o se deleciona;
X15 es fenilalanina o se deleciona;
X16 es isoleucina o valina o se deleciona;
X17 es alanina, cisteína, ácido glutámico, glutamina o ácido alfa-metil-glutámico o se deleciona;
X18 es triptófano o se deleciona;
X19 es alanina, isoleucina, leucina o valina o se deleciona;
X20 es alanina, lisina, metionina o arginina o se deleciona;
X21 es asparagina o se deleciona;
X22 es treonina o se deleciona;
X23 es cisteína, lisina o se deleciona;
X24 es un péptido que tiene de 2 a 10 aminoácidos que consiste en glicina o se deleciona; y
R2 es KRNRNNIA (SEQ ID NO: 35), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 36), GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 37), HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO: 38), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO: 39) o HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO: 40) o se deleciona (se excluye si la secuencia de aminoácidos de fórmula 6 es idéntica a la de SEQ ID NO: 1). Según la presente invención, el derivado de oxintomodulina comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En un ejemplo, se prepararon derivados de oxintomodulina que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 a 34, respectivamente, y se encontró que los derivados de oxintomodulina mostraron un excelente receptor de GLP-1 y actividades del receptor de glucagón en comparación con la oxintomodulina nativa (ejemplo 2). En otras palabras, se pudo observar a partir de los resultados anteriores que el derivado de oxintomodulina descrito en la presente memoria exhibió excelentes efectos terapéuticos contra hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis activando el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón.
Los derivados de oxintomodulina descritos en el presente documento están presentes en forma de conjugados que comprenden diversos polímeros para mejorar el efecto terapéutico y la semivida in vivo de los derivados.
El conjugado muestra un aumento en la duración de los efectos en comparación con la oxintomodulina nativa, y los conjugados de acción prolongada incluyen una oxintomodulina preparada por la modificación, sustitución, adición o deleción de los aminoácidos de oxintomodulina nativa, una oxintomodulina conjugada con un polímero biodegradable tal como polietilenglicol (PEG), una oxintomodulina conjugada con un polisacárido tal como albúmina, anticuerpo, elastina, fibronectina o quitina o una proteína de acción prolongada tal como un fragmento de inmunoglobulina, una oxintomodulina conjugada con ácido graso que tiene la capacidad de unirse a la albúmina in vivo, o una oxintomodulina encapsulada en nanopartículas biodegradables.
También se describe un conjugado en donde un derivado de oxintomodulina que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2 a 34 está unido a una región Fc de inmunoglobulina a través de un polímero no peptidilo. Según la presente invención, el conjugado es un conjugado en donde un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 está unido a una región Fc de inmunoglobulina a través de un polímero no peptidilo, en donde el polímero no peptidilo une covalentemente el derivado de oxintomodulina y la región Fc de inmunoglobulina.
La región Fc de inmunoglobulina es un polipéptido biodegradable que se metaboliza in vivo y, por tanto, es seguro para su uso como portador para un fármaco. La región Fc de inmunoglobulina tiene un peso molecular bajo en comparación con toda la molécula de inmunoglobulina y, por tanto, es ventajoso en cuanto a la preparación, purificación y rendimiento de conjugados. Además, debido a que la secuencia de aminoácidos difiere entre los anticuerpos, una porción Fab que muestra una alta no homogeneidad y, por tanto, la homogeneidad del material puede aumentarse considerablemente y la posibilidad de inducir la antigenicidad de la sangre también se puede reducir.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ región Fc de inmunoglobulina” se refiere a una proteína que contiene la región constante de cadena pesada 2 (CH2) y región constante de cadena pesada 3 (CH3) de una inmunoglobulina, excluyendo las regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, la región constante de cadena pesada 1 (CH1) y la región constante de cadena ligera 1 (CL1) de la inmunoglobulina. Puede incluir además una región bisagra en la región constante de cadena pesada. Además, la región Fc de inmunoglobulina de la presente invención puede ser una región Fc expandida que incluye parte o toda la región constante de cadena pesada 1 (CH1) y/o la región constante de cadena ligera 1 (CL1), excepto por las regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, siempre que tenga un efecto que sea sustancialmente igual o mejor que la proteína nativa. Además, la región Fc de inmunoglobulina puede ser una región que tiene una deleción de una porción de una secuencia de aminoácidos relativamente larga correspondiente a CH2 y/o CH3. Específicamente, la región Fc de inmunoglobulina de la presente invención puede comprender 1) un dominio CH1, un dominio CH2, un dominio CH3 y un dominio CH4, 2) un dominio CH1 y un dominio CH2, 3) un dominio CH1 y un dominio CH3, 4) un dominio CH2 y un dominio CH3, 5) una combinación de uno o más dominios y una región bisagra de inmunoglobulina (o una porción de la región bisagra), o 6) un dímero de cada dominio de las regiones constantes de cadena pesada y la región constante de cadena ligera.
La región Fc de inmunoglobulina de la presente invención incluye una secuencia de aminoácidos nativa y un derivado de secuencia (mutante) de la misma. Tal como se usa en el presente documento, el término “derivado de secuencia de aminoácidos” se refiere a una secuencia que es diferente de la secuencia de aminoácidos nativa debido a la deleción, inserción, sustitución no conservadora o conservadora o una combinación de los mismos de uno o más residuos de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos nativa. Por ejemplo, en el caso de un Fc de IgG, los residuos de aminoácidos en las posiciones 214 a 238, 297 a 299, 318 a 322, o 327 a 331, que se sabe que son importantes en la unión, pueden usarse como sitios adecuados para la modificación.
Además, son posibles otros diversos derivados, incluyendo uno que tiene una deleción de una región capaz de formar un enlace disulfuro, o una deleción de algunos residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal de Fc nativo o una adición de un residuo de metionina en el extremo N-terminal de Fc nativo. Además, para eliminar las funciones efectoras, puede producirse una deleción en un sitio de unión al complemento, tal como un sitio de unión a C1q y un sitio de ADCC (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos). Las técnicas de preparación de tales derivados de secuencia de la región Fc de inmunoglobulina se describen en las publicaciones de patentes internacionales Nos. WO 97/34631 y WO 96/32478.
Los intercambios de aminoácidos en proteínas y péptidos, que generalmente no alteran la actividad de las proteínas o péptidos, son conocidos en la técnica (H. Neurath, R. L. Hill, The Proteins, Academic Press, Nueva York, 1979). Los intercambios que se producen más comúnmente son Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Thy/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu and Asp/Gly, en ambas direcciones. Además, la región Fc puede ser modificada, si es necesario, por fosforilación, sulfatación, acrilación, glucosilación, metilación, farnesilación, acetilación o amidación.
Los derivados de Fc descritos anteriormente muestran actividad biológica idéntica a la de la región Fc de la presente invención o tienen una estabilidad estructural aumentada frente al calor y/o pH.
Además, esta región Fc puede obtenerse de formas nativas aisladas de seres humanos y otros animales, incluyendo vacas, cabras, cerdos, ratones, conejos, hámsteres, ratas y cobayas, o pueden ser recombinantes o derivados de los mismos, obtenidos de células animales o microorganismos transformados. En el presente documento, la región Fc puede obtenerse de una inmunoglobulina nativa aislando una inmunoglobulina completa de un cuerpo humano o animal vivo y tratándolo con proteinasa. Cuando toda la inmunoglobulina se trata con papaína, se digiere en regiones Fab y Fc, y cuando toda la inmunoglobulina se trata con pepsina, se digiere en fragmentos pF'c y F(ab)2. Fc o pF'c puede aislarse usando cromatografía de exclusión molecular. Preferiblemente, una región Fc derivada de ser humano es una región Fc de inmunoglobulina recombinante obtenida a partir de un microorganismo.
Además, la región Fc de inmunoglobulina de la presente invención puede estar en forma de cadenas de azúcar nativas o cadenas de azúcar aumentadas o disminuidas en comparación con una forma nativa, o puede estar en una forma desglucosilada. El aumento, disminución o eliminación de las cadenas de azúcar Fc de inmunoglobulina se puede lograr mediante métodos convencionales tales como un método químico, un método enzimático y un método de ingeniería genética usando un microorganismo. La región Fc obtenida mediante la eliminación de cadenas de azúcar de Fc muestra una disminución significativa en la afinidad de unión a la parte C1q del primer componente del complemento C1 y una disminución o pérdida en la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos o citotoxicidad dependiente del complemento, y por tanto no induce respuestas inmunitarias innecesarias in vivo. A este respecto, una región Fc de inmunoglobulina en una forma desglicosilada o aglicosilada puede ser más adecuada para el objeto de la presente invención como un portador farmacológico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “desglicosilación” se refiere a la eliminación enzimática de restos de azúcar de una región Fc, y el término “aglicosilación” se refiere a una región Fc no glicosilada producida en un procariota, preferiblemente E. coli.
Mientras tanto, la región Fc de inmunoglobulina puede derivarse de seres humanos u otros animales, incluyendo vacas, cabras, cerdos, ratones, conejos, hámsteres, ratas y cobayas, y preferiblemente de seres humanos.
Además, la región Fc de inmunoglobulina puede derivarse de IgG, IgA, IgD, IgE, IgM o una combinación o híbrido de los mismos. Preferiblemente, se deriva de IgG o IgM, que están entre las proteínas más abundantes en la sangre humana, y lo más preferiblemente de IgG, que se sabe que potencian las semividas de proteínas de unión a ligando.
Tal como se usa en el presente documento, el término “combinación” significa que los polipéptidos que codifican regiones Fc de inmunoglobulina de cadena sencilla del mismo origen están unidos a un polipéptido de cadena sencilla de un origen diferente para formar un dímero o multímero. Específicamente, un dímero o multímero puede formarse a partir de dos o más fragmentos seleccionados del grupo que consiste en fragmentos Fc de IgG, Fc de IgA, Fc de IgM, Fc de IgD y Fc de IgE. Tal como se usa en el presente documento, el término “ híbrido” significa que las secuencias correspondientes a dos o más fragmentos Fc de inmunoglobulina de diferentes orígenes están presentes en una región Fc de inmunoglobulina de cadena sencilla. En la presente invención, son posibles diversas formas de híbridos. En otras palabras, es posible un híbrido que se compone de 1 a 4 dominios seleccionados del grupo que consiste en CH1, CH2, CH3 y CH4 de Fc de IgG, Fc de IgM, Fc de IgA, Fc de IgE y Fc de IgD, y puede incluir una bisagra.
Mientras tanto, la IgG también se puede subclasificar en IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, y en la presente invención, también es posible una combinación o híbrido de estas subclases. Preferiblemente, la IgG es la subclase IgG2 e IgG4, y lo más preferiblemente, es la región Fc de IgG4 que carece sustancialmente de funciones efectoras tales como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
En otras palabras, la región Fc de inmunoglobulina más preferida que se usa como portador de fármacos en la presente invención es una región Fc derivada de IgG4 humana. Una región Fc derivada de humano es más preferible que una región Fc derivada no humana, que puede actuar como un antígeno en el cuerpo humano y provocar respuestas inmunitarias indeseables tales como la producción de un nuevo anticuerpo contra el antígeno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “ polímero no peptidilo” se refiere a un polímero biocompatible que incluye dos o más unidades de repetición unidas entre sí por cualquier enlace covalente en lugar de un enlace peptídico. En la presente invención, el polímero no peptidilo puede usarse indistintamente con el ligador no peptidilo.
El polímero no peptidilo que puede usarse en la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en polietilenglicol, polipropilenglicol, un copolímero de etilenglicol/propilenglicol, poliol polioxietilado, poli(alcohol vinílico), polisacáridos, dextrano, polivinil etil éter, polímeros biodegradables tales como PLA (poli(ácido láctico)) y PLGA (poli(ácido láctico-glicólico)), polímeros lipídicos, quitinas, ácido hialurónico y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el polímero no peptidilo es polietilenglicol.
El ligador peptídico que se usa en una proteína de fusión obtenida por un método de fusión en marco convencional tiene inconvenientes en que se escinde fácilmente por la proteinasa in vivo y, por tanto, un efecto suficiente de aumentar la semivida en suero del fármaco activo por un portador no puede obtenerse tal como se esperaba. Sin embargo, en la presente invención, el polímero que tiene resistencia a la proteinasa puede usarse para mantener la semivida en suero del péptido, similar al portador. Por tanto, cualquier polímero no peptidilo puede usarse en la presente invención, siempre que sea un polímero que tenga la función mencionada anteriormente, es decir, un polímero que tenga resistencia a la proteinasa in vivo. El polímero no peptidilo tiene un peso molecular en el intervalo de 1 a 100 kDa, y preferiblemente de 1 a 20 kDa. El polímero no peptidilo de la presente invención, que está unido a la región Fc de inmunoglobulina, puede ser un tipo de polímero o una combinación de diferentes polímeros.
El polímero no peptidilo que se usa en la presente invención puede tener un grupo reactivo capaz de unirse a la región Fc de inmunoglobulina y al fármaco proteico. El grupo reactivo en ambos extremos del polímero no peptidilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un grupo aldehído reactivo, un grupo propionaldehído, un grupo butiraldehído, un grupo maleimida y un derivado de succinimida.
El derivado de succinimida puede ser propionato de succinimidilo, hidroxisuccinimidilo, succinimidilcarboximetilo, o carbonato de succinimidilo. En particular, cuando el polímero no peptidilo tiene un grupo aldehído reactivo en ambos extremos del mismo, pueden minimizarse reacciones no específicas y un polipéptido fisiológicamente activo y una inmunoglobulina pueden unirse eficazmente a uno y el otro extremo del polímero no peptidilo, respectivamente. Un producto final generado por alquilación reductora con un enlace aldehído es mucho más estable que el unido por un enlace amida. El grupo reactivo aldehído se une selectivamente a un extremo N-terminal a un pH bajo y puede formar un enlace covalente con un residuo de lisina a un pH alto tal como pH 9,0.
Los grupos reactivos en ambos extremos del polímero no peptidilo pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, el polímero no peptidilo puede poseer un grupo maleimida en un extremo, y un grupo aldehído, un grupo propionaldehído o un grupo butiraldehído en el otro extremo. Cuando se usa un polietilenglicol que tiene un grupo hidroxilo reactivo en ambos extremos del mismo como polímero no peptidilo, el grupo hidroxilo puede activarse a diversos grupos reactivos mediante reacciones químicas conocidas, o se puede usar un polietilenglicol que tiene un grupo reactivo modificado disponible comercialmente para preparar el conjugado de acción prolongada de la presente invención.
El conjugado de la presente invención puede ser uno en el que un extremo del polímero no peptidilo y el otro están unidos a un grupo amina o un grupo tiol de la región Fc de inmunoglobulina y el derivado de oxintomodulina, respectivamente. El polímero no peptidilo de la presente invención tiene un grupo funcional en ambos extremos que pueden unirse a una región Fc de inmunoglobulina o un fármaco proteico. Los grupos funcionales pueden ser, como ejemplos ilustrativos, un grupo aldehído, un grupo propionaldehído, un grupo butiraldehído, un grupo maleimida y un derivado de succinimida (es decir, propionato de succinimidilo, hidroxisuccinimidilo, succinimidilcarboximetilo, o carbonato de succinimidilo).
Los grupos reactivos en ambos extremos del ligador que es el polímero no peptidilo pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, el polímero no peptidilo puede tener un grupo maleimida en un extremo y un grupo aldehído, un grupo propionaldehído o un grupo butiraldehído en el otro extremo. Por ejemplo, cuando el polímero no peptidilo tiene un grupo aldehído reactivo en un extremo y un grupo maleimida reactivo en el otro extremo, pueden minimizarse reacciones no específicas y un polipéptido fisiológicamente activo y una inmunoglobulina pueden unirse eficazmente a ambos extremos del polímero no peptidilo. Según una realización de la presente invención, un conjugado se sintetizó uniendo oxintomodulina o su derivado a la región Fc de inmunoglobulina mediante un enlace covalente usando el polímero no peptidilo PEG que incluye un grupo propionaldehído solo o tanto un grupo maleimida como un grupo aldehído.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ prevención” se refiere a todas las acciones que inhiben o retrasan el desarrollo de una enfermedad diana. Tal como se usa en el presente documento, el término “prevención” significa administrar el derivado de oxintomodulina de la presente invención para inhibir o retrasar el desarrollo de hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que muestra un aumento en el colesterol total en sangre y niveles de colesterol de baja densidad y una disminución en los niveles de colesterol de alta densidad.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere a todas las acciones que alivian, mejoran o mitigan los síntomas de la enfermedad desarrollada. Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” significa administrar el derivado de oxintomodulina de la presente invención para aliviar, mejorar o mitigar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que muestra un aumento en el colesterol total en sangre y niveles de colesterol de baja densidad y una disminución en los niveles de colesterol de alta densidad.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ hiperlipidemia” se refiere a una afección asociada con niveles anormalmente elevados de lípidos, tales como colesterol libre, ésteres de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos, en sangre. Aunque la hiperlipidemia no muestra síntomas específicos por sí mismo, los lípidos excesivos en la sangre se adhieren a las paredes del vaso sanguíneo para reducir el tamaño del vaso sanguíneo y provocar la arteriosclerosis por reacciones inflamatorias. Por esta razón, puede producirse la cardiopatía coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la obstrucción de los vasos sanguíneos periféricos, etc.
Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “enfermedad de hígado graso” se refiere a una afección en la que la relación de grasas en el peso del hígado es superior al 5 %. En la presente invención, las enfermedades del hígado graso incluyen enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad de hígado graso alcohólico, enfermedad de hígado graso nutricional, enfermedad de hígado graso en inanición, enfermedad de hígado graso de obesidad, enfermedad de hígado graso diabético o esteatohepatitis. La enfermedad de hígado graso no alcohólico se entiende que incluye la enfermedad de hígado graso no alcohólico primaria y secundaria, pero preferiblemente puede ser una enfermedad de hígado graso no alcohólico resultante de la hiperlipidemia primaria, diabetes u obesidad.
Además, en la presente invención, la enfermedad de hígado graso no alcohólico se entiende que incluye esteatosis simple, esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática y cirrosis hepática que resultan de la progresión de tales enfermedades. La arteriosclerosis se refiere a una enfermedad vascular en la que el ateroma se forma como resultado de la deposición de colesterol en el endotelio de vasos sanguíneos y la proliferación de células endoteliales.
En un ejemplo de la presente invención, se preparó un conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada uniendo el derivado de oxintomodulina a la región Fc de inmunoglobulina mediante un enlace covalente usando polietilenglicol, y el conjugado preparado se administró a modelos animales de hámster que tienen hiperlipidemia inducida por la ingesta de dieta alta en grasas. Como resultado, se demostró que el grupo administrado con el conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada mostró una disminución significativa en los niveles de triglicéridos en sangre (figura 1), una disminución significativa en los niveles de colesterol total en sangre (figura 2) y una disminución significativa en los niveles de colesterol de baja densidad (LDL) en sangre, en comparación con los modelos animales inducidos por hiperlipidemia. Además, se observó que el grupo administrado con el conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada mostró un aumento significativo en los niveles de colesterol de alta densidad (HDL) (figura 4) y un aumento significativo en la razón colesterol HDL/colesterol LDL (figura 5), en comparación con los modelos animales inducidos por hiperlipidemia.
Además, se pudo observar que el conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada mostró una disminución en los niveles de colesterol total en sangre (figura 6) y una disminución en los niveles de colesterol LDL en sangre y triglicéridos (figura 7), en comparación con VICTOZA® que es un análogo de GLP-1 de acción prolongada comercial. Además, podría observarse que la administración del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada mostró aumentos en el nivel de colesterol HDL en sangre y la razón colesterol HDL/LDL en comparación con la administración de VICTOZA® (figuras 8 y 9). Particularmente, un conjugado de acción prolongada del péptido de SEQ ID NO: 25 con Fc mostró aumentos significativos en los niveles de HDL en sangre y la razón colesterol HDL/LDL en comparación con VICTOZA®.
En otras palabras, el derivado de oxintomodulina según la presente invención reduce los niveles de lípidos en sangre y, por tanto, puede usarse como un agente para tratar la hiperlipidemia, la enfermedad de hígado graso o la arteriosclerosis. Además, el conjugado de la presente invención tiene una excelente capacidad para activar el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón en comparación con la oxintomodulina nativa y muestra un aumento de la semivida en la sangre in vivo, y, por tanto, la actividad del mismo puede mantenerse in vivo durante un periodo de tiempo prolongado.
El derivado de oxintomodulina de la presente invención puede aumentar la actividad de un factor (proteína cinasa C-Z o PKC-Z) que regula la actividad de las enzimas que están implicadas en la lipolisis de las grasas, y aumentar la expresión de un factor (Glut2) que está implicado en la lipolisis de las grasas, tratando así la hiperlipidemia, la enfermedad de hígado graso o la arteriosclerosis.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además un agente farmacéutico que presenta efectos preventivos o terapéuticos contra hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis. Específicamente, la composición de la presente invención puede comprender además un agente farmacéutico conocido como agente para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis para administrar el agente farmacéutico en combinación con el derivado de la presente invención.
Por tanto, la composición de la presente invención puede administrarse sola o en combinación con otros fármacos para prevenir o tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis.
Tal como se usa en el presente documento, el término “administración” significa introducir un material dado en un paciente mediante cualquier método apropiado. El derivado de la presente invención puede administrarse por cualquier vía general, siempre que pueda alcanzar un tejido diana. Específicamente, el derivado de la presente invención puede administrarse por vía intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, local, intranasal, intrapulmonar o intrarrectal. Sin embargo, debido a que el péptido se digiere cuando se administra por vía oral, la composición oral se formula preferiblemente de modo que el principio activo esté recubierto o protegido de la degradación en el estómago. Preferiblemente, la composición de la presente invención puede administrarse en una forma inyectable. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse usando cualquier sistema capaz de suministrar el principio activo a células diana.
La composición farmacéutica que comprende el derivado de oxintomodulina de la presente invención puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la administración oral, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen un aglutinante, un lubricante, un disgregante, un excipiente, un solubilizante, un agente dispersante, un estabilizante, un agente de suspensión, un colorante y un saborizante. Para preparaciones inyectables, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen un tampón, un conservante, un analgésico, un solubilizante, un agente isotónico y un estabilizante. Para la administración tópica, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen una base, un excipiente, un lubricante y un conservante.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en diversas formas de dosificación usando los portadores farmacéuticamente aceptables mencionados anteriormente. Por ejemplo, para administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas. Para preparaciones inyectables, la composición farmacéutica puede proporcionarse en forma de una ampolla de dosificación unitaria o un recipiente de dosificación múltiple. La composición farmacéutica también se puede formular en disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas y preparaciones de liberación sostenida.
Mientras tanto, los ejemplos del portador, excipiente y diluyente adecuados para la formulación incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además cargas, agentes anticoagulantes, lubricantes, agentes humectantes, sabores y/o conservantes.
La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención se determina según el tipo de principio activo, junto con diversos factores tales como la enfermedad que va a tratarse, la vía de administración, la edad del paciente, el sexo y el peso, y la gravedad de la enfermedad.
La composición farmacéutica de la presente invención tiene una larga semivida in vivo y excelente potencia, y por tanto, el número y la frecuencia de administración de la composición farmacéutica pueden reducirse significativamente.
En el presente documento se describe dentro del contexto de la presente invención un método para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, comprendiendo el método una etapa de administrar el derivado de oxintomodulina de la presente invención a un sujeto.
La oxintomodulina, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso y arteriosclerosis anteriores son tal como se describió anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un sujeto sospechoso de tener hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis. Específicamente, el término significa mamíferos, incluyendo seres humanos, ratas y animales domésticos, que tienen o están en riesgo de desarrollar la enfermedad anterior. Además, el sujeto puede ser cualquier sujeto que pueda tratarse por el derivado de oxintomodulina de la presente invención.
El método terapéutico desvelado en el presente documento dentro del contexto de la presente invención puede comprender administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que comprende el conjugado. La dosis diaria total de la composición puede determinarse mediante un juicio médico apropiado por un médico, y la composición puede administrarse una o varias veces. Sin embargo, en vista del propósito de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz específica de la composición para cualquier paciente en particular puede variar dependiendo de diversos factores bien conocidos en el campo médico, incluyendo el tipo y grado de respuesta que va a lograrse, las composiciones de hormigón según si otros agentes se usan con el mismo o no, la edad, peso corporal, condición de salud, sexo y dieta del paciente, el tiempo y la vía de administración, la tasa de secreción de la composición, la duración del tratamiento, otros fármacos usados en combinación o coincidente con la composición de la presente invención, y otros factores conocidos en el campo médico.
En todavía otro aspecto, se describe en el presente documento un método para preparar un conjugado derivado de oxintomodulina de la presente invención.
El método de preparación puede comprender las etapas de: (1) unir covalentemente un polímero no peptidilo que tiene un grupo aldehído, maleimida o succinimida reactivo al grupo amina o tiol de un péptido derivado de oxintomodulina (2) separar el péptido derivado de oxintomodulina, que tiene el polímero no peptidilo unido covalentemente a la misma en posiciones distintas al extremo amino terminal, de la mezcla de reacción de la etapa (1); y (3) covalentemente una región Fc de inmunoglobulina al otro extremo del polímero no peptidilo unido, produciendo así un conjugado peptídico que comprende la región Fc de inmunoglobulina y el péptido derivado de oxintomodulina, unido a uno y el otro extremo del polímero no peptidilo, respectivamente.
Más específicamente, el método de preparación puede comprender las etapas de: 1) unir covalentemente un polímero no peptidilo, que tiene un grupo aldehído reactivo y un grupo maleimida reactivo en uno y el otro extremo del mismo, respectivamente, al residuo de cisteína de un derivado de oxintomodulina (2) separar el derivado de oxintomodulina, que tiene el polímero no peptidilo unido covalentemente al residuo de cisteína, de la mezcla de reacción de la etapa (1); y (3) covalentemente una región Fc de inmunoglobulina al otro extremo del polímero no peptidilo unido, produciendo así un conjugado peptídico que comprende la región Fc de inmunoglobulina y el péptido derivado de oxintomodulina, unido a uno y el otro extremo del polímero no peptidilo, respectivamente.
Efectos ventajosos de la invención
El derivado de oxintomodulina de la presente invención tiene una alta capacidad para activar el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón en comparación con la oxintomodulina nativa y exhibe los efectos de reducir el colesterol total en sangre, los niveles de colesterol y triglicéridos de baja densidad que se aumentaron por dieta alta en grasas, y aumentando los niveles de colesterol de alta densidad y la relación de colesterol de alta densidad/colesterol de baja densidad. Por tanto, el derivado de oxintomodulina de la presente invención puede usarse eficazmente para el tratamiento de la hiperlipidemia y enfermedades relacionadas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de triglicéridos en sangre provocados por la administración de un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres inducidos por dieta alta en grasas (#: indica un aumento significativo en comparación con un grupo de dieta general dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001);*:indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta alta en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001).
La figura 2 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol total en sangre provocados por la administración de un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres inducidos por dieta alta en grasas (#: indica un aumento significativo en comparación con un grupo de dieta general dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001);*:indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta alta en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001). La figura 3 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol LDL en sangre provocados por la administración de un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres inducidos por dieta alta en grasas (#: indica un aumento significativo en comparación con un grupo de dieta general dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001);*:indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta alta en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001). La figura 4 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol HDL en sangre provocados por la administración de un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres inducidos por dieta alta en grasas (*: indica un aumento significativo en comparación con un grupo dieta alta en grasas dentro de una confianza del 99 % (p<0,01).
La figura 5 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol HDL/LDL en sangre provocados por la administración de un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres inducidos por dieta alta en grasas (*: muestra un aumento significativo en comparación con un grupo dieta alta en grasas dentro de una confianza del 95 % (p<0,05).
La figura 6 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol total en sangre provocados por la administración de VICTOZA® o un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres con hiperlipidemia inducida por dieta rica en grasas (***: indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta rica en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001).
La figura 7 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol LDL en sangre provocados por la administración de VICTOZA® o un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres con hiperlipidemia inducida por dieta rica en grasas (***: indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta rica en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001).
La figura 8 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol HDL en sangre provocados por la administración de VICTOZA® o un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres con hiperlipidemia inducida por dieta rica en grasas (*: indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta rica en grasas dentro de una confianza del 95 % (p<0,05).
La figura 9 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de colesterol HDL/LDL en sangre provocados por la administración de VICTOZA® o un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres con hiperlipidemia inducida por dieta rica en grasas (**: indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta rica en grasas dentro de una confianza del 99 % (p<0,01).
La figura 10 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de triglicéridos en sangre provocados por la administración de VICTOZA® o un derivado de oxintomodulina de acción prolongada a hámsteres con hiperlipidemia inducida por dieta rica en grasas (***: indica una disminución significativa en comparación con un grupo de dieta rica en grasas dentro de una confianza del 99,9 % (p<0,001).
Modo de la invención
A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos. El alcance de la protección se determina por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: Producción para la línea celular para activación in vitro
Ejemplo 1 -1: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a GLP-1
Usando una porción correspondiente al ORF (marco de lectura abierto) de ADNc (OriGene Technologies, Inc. USA) del gen del receptor de GLP-1 humano como molde, se realizó la PCR usando cebadores inversos y directos que incluían un sitio de escisión HindIII y un sitio de escisión EcoRI, respectivamente, obteniendo así un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3' (SEQ ID NO: 50)
Cebador inverso: 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3' (SEQ ID NO: 51)
El producto de PCR se clonó en el vector de expresión de células animales conocido x0GC/dhfr, construyendo así el vector recombinante x0GC/GLP-1 R.
El vector recombinante x0GC/GLP-1 R se introdujo en una línea celular CHO DG44, se cultivó en medio DMEM/F12 (FBS al 10 %), usando lipofectamina (Invitrogene, EE.UU.), para obtener un transformante. Se incubó el transformante en un medio selectivo que contenía G418 1 mg/ml y metotraxato 10 nM, y se seleccionaron las líneas celulares monoclonales de la misma. Luego, una línea celular que muestra una buena respuesta de AMPc dependiente de la concentración a GLP-1 se seleccionó finalmente de las líneas celulares monoclonales.
Ejemplo 1 -2: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a glucagón
Usando una porción correspondiente al ORF (marco de lectura abierto) de ADNc (OriGene Technologies, Inc. USA) del gen del receptor de glucagón humano como molde, la PCR se realizó usando cebadores inversos y directos que incluían un sitio de escisión EcoRI y un sitio de escisión Xhol, respectivamente, obteniendo así un producto de PCR.
Cebador directo:
5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3' (SEQ ID NO: 52)
Cebador inverso: 5'-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3' (SEQ ID NO: 53)
El producto de PCR se clonó en el vector de expresión de células animales conocido x0GC/dhfr, construyendo así el vector recombinante x0GC/GCR.
El vector recombinante x0GC/GCGR se introdujo en una línea celular CHO DG44, se cultivó en medio DMEM/F12 (FBS al 10 %), usando lipofectamina (Invitrogene, EE.UU.), para obtener un transformante. Se incubó el transformante en un medio selectivo que contenía G418 1 mg/ml y metotraxato 10 nM, y se seleccionaron las líneas celulares monoclonales de la misma. Luego, una línea celular que muestra una buena respuesta de AMPc dependiente de la concentración a glucagón se seleccionó finalmente de las líneas celulares monoclonales.
Ejemplo 2: Actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Ejemplo 2-1: Síntesis de derivados de oxintomodulina
Para medir las actividades in vitro de los derivados de oxintomodulina, los derivados de oxintomodulina que tienen las secuencias de aminoácidos mostradas en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
[Tabla 1]
Derivados de oxintomodulina y oxintomodulina
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*cubierto por las reivindicaciones
En la tabla 1 anterior, los aminoácidos indicados por las letras en negrita significan formación de anillo, y los aminoácidos indicados por X significan ácido alfa-metil-glutámico que es un aminoácido no nativo. Además, CA indica 4-imidazoacetilo, DA indica desamino-histidilo, Aib indica ácido aminoisobutírico, y (d)S indica d-serina.
Ejemplo 2-2: Medición de actividades in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir los efectos de los péptidos antiobesidad, se midieron las actividades in vitro de las células usando los transformantes preparados en los ejemplos 1-1 y 1-2.
Cada uno de los transformantes se transformó para expresar cada uno de los genes del receptor de GLP-1 humano y del receptor de glucagón en CHO (ovario de hámster chino) y fue adecuado para medir las actividades de GLP-1 y glucagón. Por tanto, la actividad de cada uno de los derivados de oxintomodulina se midió usando cada uno de los transformantes. Específicamente, cada uno de los transformantes se subcultivaron dos veces o tres veces por semana, y las células se dispensaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 1 X 105 y se cultivaron durante 24 horas. Las células cultivadas se lavaron con tampón KRB, se suspendieron en 40 ml de tampón KRB que contenía IBMX 1 mM, y luego se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Cada uno de oxintomodulina y los derivados de oxintomodulina (Se Q ID NO: 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27, 28 y 32-34) se diluyó en serie cinco veces desde 1000 nM hasta 0,02 nM, y 40 ml de cada una de las diluciones se añadieron a las células, que después se incubaron en un incubador de CO2 a 37 °C durante 1 hora. Después, se añadieron 20 ml de tampón de lisis celular para lisar las células, y se midió la concentración de AMPc en cada uno de los lisados celulares usando un kit de ensayo de AMPc (Molecular Device, EE.UU.). A partir de los resultados de la medición, los valores de CE50 se calcularon y se compararon entre sí (tabla 2).
[Tabla 2]
Comparación de actividades in vitro del receptor de GLP-1 y del receptor de glucagón entre derivados de oxintomodulina
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*cubierto por las reivindicaciones
Tal como se puede ver en la tabla 2 anterior, los derivados de oxintomodulina mostraron excelente actividades de GLP-1 y de glucagón in vitro en comparación con la oxintomodulina de SEQ ID NO:1.
Se sabe que la oxintomodulina tiene el efecto de tratar la hiperlipidemia, la enfermedad de hígado graso o la arteriosclerosis activando el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón. Los derivados de oxintomodulina descritos en el presente documento tienen una excelente actividad para activar el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón en comparación con la oxintomodulina nativa y, por tanto, pueden usarse para tratar la hiperlipidemia y la enfermedad de hígado graso y la arteriosclerosis relacionada con la hiperlipidemia, en lugar de oxintomodulina nativa.
Ejemplo 3: Preparación de un conjugado que comprende un derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 23) con Fc de inmunoglobulina (derivado de oxintomodulina conjugado con Fc de inmunoglobulina 23)
Para pegilar un residuo de cisteína en la posición 24 de un derivado de oxintomodulina de SEQ ID NO: 23 con PEG de MAL-10K-ALD (NOF., Japón), se permitió que el derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 23) y PEG MAL-10K-ALD se reaccionaran entre sí a una razón molar de 1:3 a una concentración de proteína de 3 mg/ml a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se realizó en tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía guanidina 1 M. Después de completar la reacción, la disolución de reacción se purificó usando SOURCE S en las siguientes condiciones, obteniendo de este modo una oxintomodulina mono-pegilada en la cisteína: columna: SOURCE S, velocidad de flujo: 2 ml/min, gradiente: A 0 ^100 % 50 min B (A: citrato de Na 20 mM, pH 3,0 etanol al 45 %, B: A KCl 1 M).
Después, se permitió que el derivado de oxintomodulina mono-pegilada purificado (SEQ ID NO: 23) y Fc de inmunoglobulina reaccionaran entre sí en una razón molar de 1:5 a una concentración de proteína de 20 mg/ml a 4 °C durante 16 horas. La reacción se realizó en tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 6,0) que contenía SCB 20 mM como agente reductor. Después de completar la reacción, la disolución de reacción se purificó en las siguientes condiciones, obteniendo de ese modo un conjugado que comprende el derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 23) e inmunoglobulina: columna: SOURCE 15Q, velocidad de flujo: 2 ml/min, gradiente: A 0 ^ 4 % 1 min, B^-20 % 80 min B (A: Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, B: A NaCl 1 M); columna source ISO: SOURCE ISO, velocidad de flujo: 2 ml/min, gradiente: B^-100 % 100 min A, (A: Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, B: A AS 1,1 M).
Ejemplo 4: Preparación de un conjugado que comprende un derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 25) con Fc de inmunoglobulina (derivado de oxintomodulina conjugado con Fc de inmunoglobulina 25)
Para pegilar un residuo de cisteína en la posición 30 de un derivado de oxintomodulina de SEQ ID NO: 25 con PEG MAL-10K-ALD, se permitió que el derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 25) y PEG MAL-10K-ALD reaccionaran entre sí a una razón molar de 1:3 a una concentración de proteína de 3 mg/ml a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se realizó en tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía guanidina 1 M. Después de completar la reacción, la disolución de reacción se purificó usando SOURCE S en las siguientes condiciones, obteniendo de este modo una oxintomodulina monopegilada en la cisteína: columna: SOURCE S, velocidad de flujo: 2 ml/min, velocidad de flujo: A 0 ^100 % 50 min B (A: citrato de Na 20 mM, pH 3,0 etanol al 45 %, B: A KCl 1 M).
Después, se permitió que el derivado de oxintomodulina mono-pegilada purificado (SEQ ID NO: 25) y Fc de inmunoglobulina reaccionaran entre sí en una razón molar de 1:5 a una concentración de proteína de 20 mg/ml a 4 °C durante 16 horas. La reacción se realizó en tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 6,0) que contenía SCB 20 mM como agente reductor. Después de completar la reacción, la disolución de reacción se purificó en las siguientes condiciones, obteniendo de ese modo un conjugado que comprende el derivado de oxintomodulina (SEQ ID NO: 25) e inmunoglobulina: columna SOURCE 15Q: SOURCE 15q , velocidad de flujo: 2 ml/min, velocidad de flujo: A 0 ^ 4 % 1 min B^-20 % 80 min B (A: Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, B: A NaCl 1 M); y columna Source ISO: SOURCE iSo , velocidad de flujo: 2 ml/min, velocidad de flujo: B^-100 % 100 min A (A: Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, B: A AS 1,1 M).
Ejemplo 5: Efecto de la oxintomodulina de acción prolongada sobre la reducción de lípidos en hámsteres en el modelo de hiperlipidemia
Ejemplo 5-1: Agrupamiento de animales de prueba
Se adquirieron hámsteres macho de 8 semanas de edad (hámsteres Syrian Golden, 120-130 g) de Vital River China. Se sabe que los hámsteres muestran perfiles de lípidos en sangre similares a los humanos, a diferencia de otros roedores, y son sensibles a las dietas ricas en grasas.
Los animales se dejaron acceder a una dieta rica en grasas esterilizada (Purina 5001 que contenía el 11,5 % de aceite de maíz, el 11,5 % de aceite de coco, el 0,5 % de colesterol y el 0,25 % de desoxicolato; Dyets, Bethlehem, PA) o una dieta convencional para roedores (baja en grasas, 2018; Harlan Teklad, Madison, WI). Se permitió que un grupo de dieta normal accediera a agua de grifo filtrada y esterilizada por UV, y se permitió que un grupo de dieta rica en grasas accediera a agua que contenía el 10 % de fructosa. Los animales se mantuvieron en una cámara de reproducción que satisfacía los estándares de GLP bajo un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (iluminación: de 6 de la mañana a 6 de la tarde), y todos los procedimientos experimentales se realizaron según la directriz convencional para experimentos con animales. Se inició la administración del fármaco después de 3 semanas de inducción de hiperlipidemia, y los animales se dividieron en cuatro grupos (n = 6) tal como se muestra en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3
[Tabla 3]
Figure imgf000018_0001
Específicamente, el grupo 1 (grupo normal) se alimentó con un alimento normal y se administró por vía subcutánea con 5 ml/kg de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS, Sigma) una vez o más a la semana.
El grupo 2 (grupo inducido con hiperlipidemia) se alimentó con una dieta rica en grasas para inducir hiperlipidemia, y después se administró por vía subcutánea con 5 ml/kg de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS, sigma) una vez o más a la semana.
El grupo 3 (grupo inducido con hiperlipidemia grupo al que se le administraron 3,25 nmol/kg de conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc) se alimentó con una dieta rica en grasas para inducir hiperlipidemia, y después se administró con 3,25 nmol/kg del conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc (preparado en el ejemplo 4) una vez a la semana a una dosis de inyección de 5 ml/kg. El grupo 4 (grupo inducido con hiperlipidemia grupo al que se le administraron 8,96 nmol/kg de conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc) se alimentó con una dieta rica en grasas para inducir hiperlipidemia, y después se administró con 8,96 nmol/kg del conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc (preparado en el ejemplo 3) una vez a la semana a una dosis de inyección de 5 ml/kg. Se administró solución salina o el fármaco en cada grupo (n = 6) durante 2 semanas, y luego se analizaron los efectos de los mismos sobre una reducción en los niveles de lípidos.
Ejemplo 5-2: Análisis del efecto del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada en la reducción de los niveles de lípidos
Para examinar el efecto del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada en una reducción en los niveles de lípidos en hámsteres, se realizó el siguiente experimento.
Se recogió sangre de los hámsteres que se administraron o no se administraron con el derivado de oxintomodulina de acción prolongada tal como se describe en el ejemplo 5-1, y los niveles de lípidos de la sangre se analizaron usando HITACHI 7020. Los resultados del análisis se muestran en las figuras 1 a 5.
Las figuras 1 a 5 muestran el cambio en los niveles de triglicéridos en sangre (figura 1), el cambio en los niveles de colesterol total en sangre (figura 2), el cambio en los niveles de colesterol LDL (figura 3), niveles de colesterol HDL en sangre (figura 4) y el cambio en la razón colesterol HDL/LDL en sangre (figura 5). Los resultados obtenidos se procesaron estadísticamente y se calcularon los valores medios y las desviaciones estándar de los valores medios. En la verificación de la significación entre los grupos (n= 6), los datos se procesaron estadísticamente usando la prueba de Dunnett de ANOVA de una vía, y un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Específicamente, en los resultados de la medición de los niveles de triglicéridos en sangre, se observó que, en el caso de los hámsteres alimentados con una dieta rica en grasas, los niveles de triglicéridos aumentaron significativamente, pero cuando el derivado de oxintomodulina de acción prolongada (conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc o SEQ ID NO: 23-Fc) se administró en los hámsteres, los niveles de triglicéridos disminuyeron significativamente (figura 1).
En los resultados de la medición de los niveles de colesterol total en sangre, se observó que, en el caso de los hámsteres alimentados con una dieta rica en grasas, los niveles de colesterol total en sangre aumentaron significativamente, pero cuando el derivado de oxintomodulina de acción prolongada (conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc o SEQ ID NO: 23-Fc) se administró en los hámsteres, los niveles de colesterol total en sangre disminuyeron significativamente (figura 2).
En los resultados de la medición de los niveles de colesterol LDL en sangre, se observó que, en el caso de los hámsteres alimentados con una dieta rica en grasas, los niveles de colesterol LDL en sangre aumentaron significativamente, pero cuando el derivado de oxintomodulina de acción prolongada (conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc o SEQ ID NO: 23-Fc) se administró en los hámsteres, los niveles de colesterol LDL en sangre disminuyeron significativamente (figura 3).
En los resultados de la medición de los niveles de colesterol HDL en sangre, el grupo administrado con el conjugado SEQ ID NO: 25-Fc o el conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc mostró un aumento significativo en los niveles de colesterol HDL en sangre en comparación con el grupo de hámster con dieta rica en grasas (figura 4).
En los resultados de la medición de los niveles de colesterol HDL/LDL en sangre, el grupo administrado con el conjugado SEQ ID NO: 25-Fc o el conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc mostró un aumento significativo en la razón colesterol HDL/LDL en sangre en comparación con el grupo de hámster con dieta rica en grasas (figura 5).
A partir de los resultados anteriores, se pudo observar que el conjugado derivado de oxintomodulina de la invención que comprende la región Fc de inmunoglobulina unida covalentemente al derivado de oxintomodulina por PEG evita la acumulación de triglicéridos en sangre y colesterol de baja densidad (LDL), y por tanto, puede usarse eficazmente para el tratamiento de la hiperlipidemia o enfermedad de hígado graso relacionada o arteriosclerosis.
Ejemplo 6: Análisis de los efectos del análogo de GLP-1 de acción prolongada conocido y el conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada conocido
VICTOZA® es un péptido-1 similar al glucagón de acción prolongada, análogo de GLP-1 que actualmente se comercializa como agente para tratar la diabetes y se conoce que tiene los efectos de tratar la obesidad y aumentar los niveles de colesterol HDL.
El efecto de reducir los niveles de lípidos se comparó entre el conjugado derivado de oxintomodulina y el conocido VICTOZA®.
Tal como se describe en el ejemplo 5, los hámsteres se dividieron en un grupo de hámster normal y grupos de hámster alimentados con una dieta rica en grasas. El grupo de hámster normal se administró por vía subcutánea con 5 ml/kg de DPBS una vez o más a la semana. Los grupos de hámster alimentados con dieta rica en grasas se dividieron en un grupo administrado por vía subcutánea con 5 ml/kg de DPBS una vez o más a la semana, un grupo administrado por vía subcutánea con 35,5 nmol/kg de VICTOZA® una vez o más a la semana, un grupo administrado por vía subcutánea con 3,25 nmol/kg de conjugado SEQ ID NO: 25-Fc, y un grupo administrado por vía subcutánea con 8,96 nmol/kg de conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc, y los niveles de lípidos en sangre de los grupos se analizaron.
Como resultado, se pudo observar que la administración del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada (conjugado de SEQ Id NO: 25-Fc o SEQ ID NO: 23-Fc) mostró una disminución en los niveles de colesterol total en sangre (figura 6) y una disminución en el nivel de colesterol LDL en sangre (figura 7) en comparación con la administración de VICT OZA® comercial.
Además, podría observarse que la administración del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada (conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc o el conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc) mostró aumentos en los niveles de colesterol HDL en sangre y la razón de colesterol HDL/LDL en comparación con la administración de VICTOZA® (figuras 8 y 9). Particularmente, el conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc de acción prolongada mostró aumentos significativos en los niveles de colesterol HDL en sangre y la razón colesterol HDL/LDL en comparación con VICTOZA®.
Además, la administración del conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada de la invención (conjugado de SEQ ID NO: 25-Fc o conjugado de SEQ ID NO: 23-Fc) mostró una disminución en los niveles de triglicéridos en sangre en comparación con la administración de VICTOZA®.
A partir de los resultados anteriores, puede observarse que el conjugado derivado de oxintomodulina de acción prolongada de la presente invención presenta un efecto de reducción de lípidos que es igual o superior al de VICTOZA® conocido y, por tanto, el conjugado puede usarse eficazmente como agente para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, que comprende un conjugado derivado de oxintomodulina como principio activo, en donde el conjugado derivado de oxintomodulina comprende:
    un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; una región Fc de inmunoglobulina; y
    un polímero no peptidilo, en donde el polímero no peptidilo une covalentemente el derivado de oxintomodulina y la región Fc de inmunoglobulina.
  2. 2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el polímero no peptidilo se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, polipropilenglicol, un copolímero de etilenglicol/propilenglicol, poliol polioxietilado, poli(alcohol vinílico), polisacáridos, dextrano, polivinil etil éter, PLA (poli(ácido láctico)), PLGA (poli(ácido lácticoglicólico)), polímeros lipídicos, quitinas, ácido hialurónico y combinaciones de los mismos.
  3. 3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde un extremo del polímero no peptidilo y el otro se unen a un grupo amina o un grupo tiol de la región Fc de inmunoglobulina y el derivado de oxintomodulina, respectivamente.
  4. 4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un agente farmacéutico que muestra efectos preventivos o terapéuticos contra hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis.
  5. 5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad de hígado graso es enfermedad de hígado graso no alcohólico, enfermedad de hígado graso alcohólico, enfermedad de hígado graso nutricional, enfermedad de hígado graso en inanición, enfermedad de hígado graso diabético o esteatohepatitis.
  6. 6. La composición para su uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad de hígado graso no alcohólico resulta de hiperlipidemia o diabetes.
  7. 7. Composición para su uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad de hígado graso no alcohólico se selecciona del grupo que consiste en esteatosis simple, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis hepática y cirrosis hepática.
  8. 8. Un conjugado derivado de oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso o arteriosclerosis, en donde el conjugado derivado de oxintomodulina comprende:
    un derivado de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2; una región Fc de inmunoglobulina; y
    un polímero no peptidilo, en donde el polímero no peptidilo une covalentemente el derivado de oxintomodulina y la región Fc de inmunoglobulina.
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