ES2941033T3

ES2941033T3 - Método para la caracterización de anomalías de la perfusión mediante análisis fractal de la región de interfaz

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Publication number: ES2941033T3
Application number: ES16775484T
Authority: ES
Inventors: Marc Dewey; Florian Michallek
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2023-05-16
Anticipated expiration: 2036-09-13
Also published as: US20190164304A1; WO2017046082A1; EP3350773B1; US10991109B2; EP3350773A1

Abstract

La presente invención se refiere a un método para caracterizar anormalidades de perfusión en tejido por medio de análisis fractal (FA) de al menos una parte de una región de interfaz entre tejido adecuadamente perfundido y anormalmente perfundido que comprende los pasos de proporcionar un conjunto de datos de imágenes de imágenes de perfusión; en el que dicho conjunto de datos de imágenes visualiza al menos una parte de la región de interfaz; preprocesamiento opcional de dicho conjunto de datos de imágenes; aplicar análisis fractal al conjunto de datos de imágenes; en el que dicho análisis fractal proporciona al menos un parámetro fractal, preferiblemente la dimensión fractal (FD), de al menos una parte de la región de interfaz. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para la caracterización de anomalías de la perfusión mediante análisis fractal de la región de interfaz

La presente invención se refiere a un método aplicado por ordenador según el preámbulo de la reivindicación 1 y a un programa de procesamiento de datos para llevar a cabo el mismo según la reivindicación 6.

Descripción

El análisis fractal (AF) es un método para estudiar la complejidad geométrica o rugosidad de un objeto. Puede aplicarse a objetos que presentan autosimilitud (por ejemplo, en un sentido exacto, estadístico o cualitativo) en un rango infinito o finito de escalas.

La perfusión se considera una variable fisiológica de distribución continua que describe la dinámica del aporte sanguíneo a un tejido o a un órgano o, respectivamente, a una zona o a sus compuestos, en lo sucesivo resumidos y denominados “tejidos” , en particular tejidos humanos, por ejemplo, el miocardio (del corazón humano), el cerebro, el hígado, la próstata o los tumores (estos últimos pueden considerarse compuestos tisulares).

Una desviación patológica de la perfusión normal, o fisiológica, de un tejido específico se denomina anomalía de la perfusión, como por ejemplo hipoperfusión, es decir isquemia, o hiperperfusión, como por ejemplo en hemangiomas o tumores.

Es posible visualizar la perfusión mediante métodos de obtención de imágenes, por ejemplo, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). En la práctica clínica, las imágenes pueden obtenerse si se sospecha que el tejido está anormalmente perfundido, por ejemplo, en caso de sospecha de isquemia.

A continuación, se ilustran la motivación y la pertinencia de la presente invención utilizando el ejemplo de la isquemia miocárdica crónica y los datos del estudio de Michallek y Dewey. Eur Radiol. 2016; DOI 10.1007/s00330- 016-4492 2. Sin embargo, los aspectos básicos se aplican en general independientemente del tipo de tejido estudiado, la anomalía de perfusión o la modalidad de obtención de imágenes y pueden ampliarse, por ejemplo, según mecanismos fisiopatológicos individuales.

Las pruebas que han surgido en las últimas décadas demuestran que la enfermedad coronaria obstructiva (EAC), es decir, la estenosis macrovascular, no es más que un posible mecanismo patológico que lleva a la isquemia miocárdica crónica y a su manifestación clínica, la angina de pecho. La funcionalidad microvascular regula de forma adaptativa la resistencia coronaria para mantener un flujo sanguíneo adecuado en función de la presión impulsora epicárdica. Este intrincado sistema puede sufrir alteraciones funcionales y morfológicas que provoquen isquemia incluso cuando no existe una estenosis epicárdica apreciable, un fenómeno que se ha denominado disfunción microvascular coronaria (DMC).

Por lo tanto, la fisiopatología de la isquemia miocárdica puede entenderse como una composición de diferentes mecanismos patológicos subyacentes, cada uno con una importancia individual en un paciente determinado. Tanto la EAC como la DMC se consideran mecanismos patológicos comunes de la isquemia miocárdica crónica. Se ha observado un ligero predominio de la DMC en mujeres. Especialmente en las mujeres, la presencia de DMC se asocia con una tasa significativamente mayor de resultados adversos importantes. Por lo tanto, la caracterización individual de la composición de los mecanismos patológicos subyacentes a la isquemia miocárdica desempeña un papel crucial en el tratamiento clínico.

Para evaluar explícitamente la isquemia en las imágenes de perfusión, es posible aplicar estrés vasodilatador, que pone a prueba la capacidad vasodilatadora de los vasos sanguíneos, por ejemplo, mediante la administración intravenosa de adenosina. De este modo, es posible desenmascarar el deterioro de la reserva vasodilatadora, sinónimo de isquemia manifiesta. Esto permite estudiar la extensión espacial y temporal de los defectos de perfusión isquémica.

En caso de isquemia miocárdica, las imágenes de perfusión de rutina clínica que se utilizan actualmente proporcionan esencialmente una diferenciación tricotómica entre un defecto de perfusión no detectable, un defecto de perfusión aislado inducido por estrés vasodilatador y un defecto de perfusión fijo, es decir, un defecto de perfusión que se produce con o sin estrés vasodilatador. Hasta el momento, no se ha desarrollado ningún método para caracterizar los mecanismos patológicos subyacentes de la isquemia y su interacción, es decir, la composición patomecánica, de forma individual.

Charalampidis y col. (IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 25, no. 8, p. 1079-1085, 2006) describen un método de caracterización del lecho vascular (microvasos y arterias) de la anatomía y el flujo de los vasos, utilizando la determinación en serie de la dimensión fractal de una secuencia temporal de imágenes de ultrasonido obtenidas por contraste. El método se propone como metodología experimental para distinguir el tejido isquémico del no isquémico.

Sigue existiendo la necesidad y el deseo de proporcionar un método para analizar las anomalías de perfusión en los tejidos, por ejemplo, en términos de composición fisiopatológica y severidad de la isquemia crónica en el miocardio. En principio, el método es aplicable a todos los tipos de anomalías de perfusión, tejidos y modalidades de obtención de imágenes.

El presente método proporciona un enfoque para superar las deficiencias y lagunas anteriores.

Por tanto, se proporciona un método para caracterizar anomalías de perfusión en tejido mediante análisis fractal (AF) según la reivindicación 1.

El presente método se basa en el siguiente concepto novedoso: Una anormalidad de perfusión presente (por ejemplo, pero no limitada a isquemia tisular focal) causa una región de interfaz dentro del tejido respectivo, donde las áreas perfundidas de forma adecuada y anormal se fusionan entre sí. Esta región de interfaz puede presentar patrones de perfusión distintos que varían en función de las características de la anomalía de la perfusión, por ejemplo, su composición patomecánica o su severidad. Estos patrones de perfusión podrían servir como objetivo alternativo para caracterizar las anomalías de perfusión en cada paciente. El presente método proporciona un enfoque novedoso para analizar dichos patrones de perfusión utilizando el análisis fractal (AF), cuantificando así la complejidad geométrica de la región de interfaz. Como resultado de ello, el AF puede utilizarse para caracterizar las anomalías de perfusión sobre una base fisiopatológica.

Debe entenderse que el presente método puede aplicarse a partes específicas de la región de interfaz, que puede por tanto dividirse en segmentos, por ejemplo, en caso de isquemia miocárdica en segmentos miocárdicos. Sin embargo, también es concebible aplicar el presente método a la región de interfaz en su totalidad.

Los mecanismos de vasomoción, es decir, la dilatación vascular (vasodilatación) y la constricción vascular (vasoconstricción), que controlan la perfusión se regulan a diferentes niveles vasculares, o escalas. La parte reguladora de la vasculatura incluye principalmente pequeñas arterias intramurales, prearteriolas y arteriolas. Una respuesta distintiva específica de cada escala a los estímulos físicos, metabólicos y neurales controla la hemodinámica en las escalas vasculares subsiguientes, regulando de este modo la perfusión en las regiones tisulares subordinadas correspondientes a la escala específica. El patrón de perfusión que resulta de la superimposición de estas diversas escalas puede mostrar un escalamiento autosimilar en un sentido estadístico, siendo así susceptible de AF.

Como se ha mencionado anteriormente, el presente método comprende las siguientes etapas:

(A) proporcionar un conjunto de datos de obtención de imágenes de perfusión de un objeto de estudio que presenta una anomalía en la perfusión, en donde dicho conjunto de datos de obtención de imágenes visualiza al menos una parte de una región de interfaz en donde las áreas perfundidas adecuada y anormalmente se fusionan entre sí, en donde el conjunto de datos de obtención de imágenes de perfusión se organiza de una forma que es accesible para el procesamiento de datos, es decir, como un conjunto de datos de obtención de imágenes que comprende al menos una serie de imágenes resueltas temporalmente que consiste en imágenes individuales obtenidas de forma sucesiva;

(B) seleccionar una región de interés dentro de dicha región de interfaz a partir del conjunto de datos de obtención de imágenes proporcionado en la etapa (A);

(C) aplicar el análisis fractal a la región de interés seleccionada en la etapa (B), en donde el análisis fractal se realiza en n (n>1) fases individuales de perfusión, específicamente una fase inicial, una fase de primer paso y/o una fase de recirculación;

en donde dicho análisis fractal proporciona la dimensión fractal para la región seleccionada en las n (n> 1) fases individuales de perfusión, incluyendo al menos la primera fase de paso o la fase de recirculación, cuya dimensión fractal cuantifica la complejidad geométrica de la región de interfaz.

La formación de imágenes de perfusión proporciona un conjunto de datos de formación de imágenes que puede obtenerse a partir de diferentes modalidades de formación de imágenes, por ejemplo, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). En una realización, la formación de imágenes de perfusión se lleva a cabo utilizando una modalidad o método de formación de imágenes capaz de registrar las características de perfusión del tejido, en particular de al menos una parte de la región de interfaz. Las imágenes de perfusión visualizan preferiblemente la dinámica temporal del contraste entre la sangre y el tejido. El contraste puede inducirse, por ejemplo, utilizando un agente de contraste externo (por ejemplo, administrado por vía intravenosa u oral) o utilizando técnicas que no dependen de la administración de dicho agente de contraste externo (por ejemplo, el marcado de spin arterial en RMN). En cualquier caso, la imagen de perfusión puede obtenerse utilizando cualquier modalidad de imagen adecuada.

Según la invención, la perfusión se representa en i (i> 1) representaciones discretas, o instantáneas, en el conjunto de datos de obtención de imágenes de perfusión en forma de una serie de imágenes resueltas temporalmente que consiste en n imágenes individuales obtenidas de forma sucesiva. Por lo tanto, los datos de imágenes de perfusión se organizan de forma que sean accesibles para el procesamiento de datos, preferiblemente como un conjunto de datos de obtención de imágenes que comprende al menos una serie de imágenes resueltas temporalmente que consta de i (i> 1) imágenes individuales obtenidas de forma sucesiva. una imagen, toda la serie de imágenes, cualquier combinación o subserie de la serie de imágenes o una reformación matemática del conjunto de datos de obtención de imágenes), que en lo sucesivo se resumirá y denominará “conjunto de datos de obtención de imágenes” , puede representarse mediante píxeles cuya intensidad, es decir, el valor de nivel de gris, se determina a partir de sus propiedades coherentes con el volumen del tejido, las propiedades relacionadas con las imágenes o las propiedades relacionadas con la dinámica del contraste, respectivamente.

Las imágenes de perfusión utilizan un contraste inducido entre la sangre y el tejido. La perfusión puede visualizarse en diferentes fases física o fisiológicamente bien definidas. Por lo tanto, según la invención, la al menos una región de interfaz se analiza mediante análisis fractal en n(n> 1) fases individuales o separadas de perfusión.

Las n(n> 1) fases de perfusión individuales se definen según criterios físicos o fisiológicos significativos;

en la que las fases de perfusión incluyen la fase inicial (caracterizada por la ausencia de dicho contraste), la fase de primer paso (caracterizada por un frente de perfusión que se produce a partir de la dinámica de dicho contraste inducido durante su aparición y propagación iniciales) o la fase de recirculación (caracterizada por una distribución establecida de dicho contraste o una escasa dinámica de dicho contraste en comparación con la fase de primer paso).

Las imágenes de perfusión representan cualquiera de estas fases individuales. Estas fases incluyen:

- fase inicial que incluye imágenes nativas, es decir, sin o antes del contraste inducido,

- fase de primer paso que incluye imágenes que visualizan un frente de perfusión que se produce a partir de la dinámica de dicho contraste inducido durante su aparición y propagación iniciales,

- fase de recirculación que incluye imágenes con distribución establecida del contraste (por ejemplo, por efectos de la recirculación sistémica de agentes de contraste externos, equilibrio o estado estacionario del contraste dentro del tejido o una combinación de mecanismos) o imágenes con poca dinámica de contraste en comparación con la fase de primer paso.

Estas fases pueden ilustrarse en el contexto de la imagen de perfusión miocárdica utilizando un agente de contraste externo: La fase inicial incluye imágenes antes de que el agente de contraste haya alcanzado el miocardio. La fase de primer paso incluye imágenes con captación inicial de contraste en el miocardio y su propagación a través de la transmuralidad miocárdica y termina después de que la mayor parte del agente de contraste ha pasado el ventrículo izquierdo antes de la recirculación sistémica. La fase de recirculación incluye imágenes posteriores con el agente de contraste distribuido de forma sistémica recirculando a través del miocardio, presentando un estado estable de deposición y eliminación del agente de contraste en el miocardio.

En el caso del presente método sería suficiente considerar sólo una fase o al menos dos fases, incluyendo al menos la fase de primer paso y/o la fase de recirculación. En una realización preferida, se consideran al menos dos, preferiblemente al menos tres de las distintas fases de perfusión.

Una anormalidad de perfusión presente causa una región de interfaz entre áreas perfundidas adecuadamente y anormalmente perfundidas. El presente método apunta a esta región de interfaz para caracterizar dicha anormalidad de perfusión sobre una base fisiopatológica. Por lo tanto, las imágenes de perfusión comprenden al menos una parte de dicha región de interfaz.

La etapa de preprocesamiento opcional consiste en operaciones matemáticas que pueden aplicarse al conjunto de datos de formación de imágenes, incluidos, entre otros, filtrado de ruido, transiciones de intensidad según determinadas operaciones matemáticas, algoritmos de registro, algoritmos de segmentación o combinaciones, extensiones o variaciones de los mismos. El propósito de un preprocesamiento opcional es proporcionar una preparación óptima del conjunto de datos de formación de imágenes según el contexto específico (por ejemplo, el tejido específico que se está visualizando o la modalidad específica de formación de imágenes utilizada para la formación de imágenes de perfusión). Una realización preferida de la presente invención puede incluir opcionalmente dicho preprocesamiento.

El análisis fractal (AF) se realiza básicamente estudiando una propiedad elegida arbitrariamente de un objeto bajo resoluciones variables. El AF puede proporcionar varios parámetros, incluida la dimensión fractal (FD), que refleja la complejidad geométrica del objeto estudiado, o su rugosidad.

El AF puede realizarse sobre distintos tipos de objetos o cualquier parte de los mismos, incluyendo aunque no de forma limitativa texturas (por ejemplo, las imágenes digitales o el conjunto de datos de obtención de imágenes previamente definido pueden interpretarse como texturas), imágenes digitales dicotómicas o dicotomizadas (por ejemplo, umbralizadas) o dicho conjunto de datos de obtención de imágenes, objetos matemáticos o naturales o imágenes digitales de los mismos (incluyendo la representación en dicho conjunto de datos de obtención de imágenes), gráficos, curvas o señales (por ejemplo, que representen datos experimentales, fenómenos matemáticos u otros datos, incluyendo dicho conjunto de datos de obtención de imágenes).

Una realización preferida del presente método puede llevar a cabo AF en una textura. Una imagen tridimensional (m> 1) o una serie de imágenes, en particular una parte de dicho conjunto de datos de formación de imágenes, puede interpretarse como un mapa de textura o de terreno en donde la intensidad de cada píxel se considera la altura de la textura y representa una (m+1)-ésima dimensión. Al aplicar el AF a una textura, la FD puede integrar las diferencias absolutas de altura y su distribución espacial, cuantificando de este modo la complejidad de la textura. Por ejemplo, en el caso de texturas incluidas en un espacio bidimensional, la FD varía entre 2 y 3. A medida que la FD se aproxima a 2,0, la complejidad disminuye y se parece más a la textura a un “ plano horizontal” . Una FD que se aproxime a 3,0 indica una complejidad creciente, lo que significa que la textura se parece cada vez más a un objeto tridimensional que llena el espacio.

Existe una gran variedad de métodos de AF. Por ejemplo, estos métodos pueden subdividirse en métodos globales y locales, o métodos monofractales o multifractales. Los métodos de AF globales consideran un objeto dado como un todo, produciendo por lo tanto un FD global que es representativo de todo el objeto. Si el objeto es una textura o una región de interés (ROI) dentro de la textura, cada píxel disponible de la misma se tiene en cuenta simultáneamente para obtener la FD global. Los métodos de AF local consideran una determinada adyacencia local del objeto, obteniendo por tanto un FD local representativo de esta adyacencia. Algunos métodos AF locales permiten obtener una FD global de todo el objeto promediando las FD locales de las respectivas adyacencias. Los métodos monofractales consideran el objeto estudiado un único fractal con una única FD. Los métodos multifractales pueden considerar el objeto como una composición de objetos con diferentes FD, o como un objeto con un comportamiento fractal variable. Por tanto, los métodos multifractales pueden producir un espectro fractal, por ejemplo, de la FD, como parámetro fractal.

Cualquier método de AF puede ser adecuado para una realización del presente método, por lo que no depende de un determinado método de AF.

Como se ha descrito, el AF se lleva a cabo al menos para una parte de la región de interfaz previamente definida.

En otra realización preferida de la presente invención, la AF se realiza de forma discreta para al menos una de las fases de perfusión definidas anteriormente, incluyendo al menos la fase de primer paso o la fase de recirculación. Por ejemplo, ^elA^{f puede hacerse para al menos dos fases de perfusión, en particular la de primer paso y/o la de recirculación. Sin}embargo, también es preferible que el análisis fractal se haga para cada una de las fases de perfusión previamente definidas, es decir inicial, primer paso y recirculación. Según el método de la invención, se selecciona una región de interés (ROI) en la que se realiza la AF o a partir de la cual se evalúan los resultados de la AF. La ROI se elige de dicho conjunto de datos de obtención de imágenes. Para que el análisis sea significativo, la ROI debe compartir características comunes en términos de anatomía, patología, fisio(pato)logía o método de obtención de imágenes.

En una realización preferida del presente método, dichos parámetros fractales se evalúan de una forma que caracteriza significativamente la anormalidad de perfusión, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, la composición fisiopatológica de dicha anormalidad de perfusión o su severidad. Esto puede lograrse, por ejemplo, considerando dichas fases de perfusión de forma, ya que pueden reflejar distintas características de la anomalía de la perfusión.

En el ejemplo de isquemia miocárdica, puede ejecutarse una etapa de evaluación adecuada de AF como sigue. Se sitúa un ROI de forma irregular en dicho conjunto de datos de obtención de imágenes dentro de dicha región de interfaz. La FD se calcula mediante AF para al menos una parte de la región de interfase al menos en dos fases de perfusión distintas, en particular al menos en la fase de primer paso y en la fase de recirculación.

Un defecto isquémico muestra de forma patológica complejidad de los mecanismos de compensación de la perfusión en la textura de dicha superficie. Como conclusión de las consideraciones fisiopatológicas introducidas en el párrafo siguiente (“ Mecanismos fisiopatológicos con el ejemplo de la isquemia miocárdica crónica” ), se asume que la complejidad máxima durante la fase de perfusión de primer paso FD^first-pass) revela el mecanismo patológico ^{predominante subyacente a la isquemia, con una FDfirst-pass alta, intermedia y baja que refleja EAC, d}M^{c o EAC}colateralizada y un frente de perfusión fisiológico, respectivamente.

Con un retraso cada vez mayor respecto a la inducción del contraste, la recuperación de un defecto de perfusión con contraste se ve más afectada en el miocardio más severamente isquémico que en los defectos menos severos. En consecuencia, la complejidad durante las fases de recirculación es patológicamente elevada y su magnitud depende de la severidad del compromiso de la perfusión. Por lo tanto, se supone que la complejidad media durante la recirculación (FD^{recirculation}) refleja la severidad de la isquemia, definida según la restricción de la reserva absoluta de flujo coronario de esa región, es decir, el deterioro funcional, o según a la extensión y relevancia de las alteraciones estructurales subyacentes. El método se explica con más detalle con los siguientes ejemplos con referencia a las Figuras. En ellas se muestra:

Figura 1 una visión general de un ejemplo de la metodología del análisis fractal;

Figura 2 diagramas que ilustran las curvas de dimensión fractal temporal;

Figura 3 diagramas que ilustran los gráficos del porcentaje de estenosis del diámetro frente a la dimensión fractal en la recirculación por presunto mecanismo patológico según el análisis fractal;

Figura 4 diagramas de cajas de la dimensión fractal en las diferentes fases cinéticas del medio de contraste por presunto mecanismo patológico según el análisis fractal;

Figura 5 esquema que ilustra el análisis fractal de un paciente control normal;

Figura 6 esquema que ilustra el análisis fractal de un paciente con una lesión CAD; y

Figura 7 esquema que ilustra el análisis fractal de un paciente con una lesión CMD.

A continuación, se ilustra una realización específica de la presente invención para probar su viabilidad general y demostrar de forma ilustrativa sus capacidades con el ejemplo del análisis fractal de la región de la interfaz isquémica en la isquemia miocárdica crónica mediante r Mn (Michallek y Dewey. Eur Radiol. 2016; DOI 10.1007/s00330-016-4492-2).

Mecanismos fisiopatológicos de la isquemia miocárdica crónica

En general, la perfusión atraviesa el miocardio desde las capas subepicárdicas hacia las subendocárdicas, dando lugar a un frente de perfusión. Este frente se detiene en el lugar de un defecto isquémico, es decir, donde la reserva vasodilatadora compensatoria no logra mantener la perfusión. Dado que se localiza en la “entrada vascular” , la enfermedad arterial coronaria obstructiva (EAC) restringe a priori la presión de conducción epicárdica al territorio vascular subsiguiente, con la reserva vasodilatadora compensatoria cada vez más comprometida en dirección centrípeta a la transmuralidad (Epstein SE, Cannon RO, 3rd, Talbot TL. Hemodynamic principles in the control of coronary blood flow. Am J Cardiol. 1985; 56: 4E-10E). Por lo tanto, las capas subendocárdicas son las más susceptibles al desarrollo de isquemia. Sin una colaterización significativa, las fuentes alternativas de perfusión son escasas y el riego sanguíneo arterial convectivo, es decir, la perfusión, se ve comprometido en la región isquémica. Por lo tanto, la deposición miocárdica del agente de contraste durante su fase de primer paso a través del miocardio está muy restringida y la difusión desde las capas más externas del defecto es insuficiente para compensar el deterioro de la perfusión. Por lo tanto, en el caso de la EAC, la región de la interfase muestra patológicamente la complejidad genuina de los mecanismos compensatorios de perfusión a distintas escalas.

La disfunción microvascular coronaria (DMC), por el contrario, puede producirse en muchos puntos de la vasculatura y puede presentan diversas deficiencias anatómicas y funcionales con pérdida de la vasodilatación periférica o desarrollo de vasoconstricción patológica a diferentes escalas vasculares (Cannon RO, 3rd, Watson RM, Rosing DR, Epstein SE. Angina caused by reduced vasodilator reserve of the small coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 1983; 1:1359- 1373). La DMC se considera un estado patológico que afecta de forma difusa y sistémica a la circulación coronaria, siendo de nuevo el miocardio subendocárdico el más susceptible de desarrollar isquemia. Los microvasos afectados y sanos están presentes unos junto a otros en un patrón de distribución irregular (Herrmann J, Kaski JC, Lerman A. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality. Eur Heart J. 2012; 33:2771-2782b). Por lo tanto, a diferencia de la EAC, la compensación vasodilatadora está alterada de forma irregular. En consecuencia, la convección arterial sigue presente en los lechos vasculares vecinos no afectados y puede contrarrestar en parte los lechos vasculares enfermos debido a las distancias difusivas efectivas a través del entramado celular. La región de interfase absorbe parcialmente el agente de contraste durante la fase de primer paso a través de la convección, produciendo una transición más suave del miocardio adecuadamente perfundido al isquémico en comparación con la EAC. El patrón de compensación de la perfusión en la región de interfase queda por tanto enmascarado y su complejidad disminuye.

Una tercera entidad es la estenosis epicárdica, es decir, la EAC, puenteada con colaterales significativos. En este caso, la perfusión puede proporcionarse a través de una fuente alternativa, aunque con un retraso temporal (Jerosch-Herold M, Hu X, Murthy NS, Seethamraju RT. Time delay for arrival of MR contrast agent in collateral- dependent myocardium. IEEE Trans Med Imaging. 2004; 23:881-890). De forma similar a la CMD, el patrón de compensación en la región de la interfase queda enmascarado y su complejidad disminuye.

Se sugiere que la isquemia miocárdica está causada por una composición patomecánica de la EAC, la DMC y la presencia o ausencia de perfusión colateral. Las contribuciones de estos mecanismos pueden variar de un paciente a otro e incluso pueden diferir localmente de un territorio vascular a otro en el mismo paciente.

Ejecución del análisis fractal

Se ha desarrollado específicamente en el lenguaje de programación Java un software de análisis (“ FraktalWandler” ) que aplica una realización adecuada de la presente invención. La ejecución se resume en la Figura 1.

Cada segmento miocárdico (según el modelo de 17 segmentos de la AHA: Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, Pennell DJ, Rumberger JA, Ryan T, Verani MS. Standardized myocardial segmentation and nomenclatura for tomographic imaging of the heart. A statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Circulation.

2002; 105:539-542) se inspecciona individualmente en busca de isquemia en las imágenes de RM obtenidas con estrés de adenosina, y los segmentos isquémicos identificados de este modo se someten posteriormente a un procesamiento adicional. En caso de perfusión normal de ese segmento, no se realiza ningún procesamiento adicional, salvo que se analiza un segmento de apariencia normal en cada paciente con al menos una lesión isquémica. De este modo, la localización de dicho frente de perfusión, que puede producirse fisiológicamente en la perfusión miocárdica, se interpreta como una anomalía fisiológica de la perfusión, que aparece por tanto en dicha región de interfaz. Esto se hace para obtener una referencia fisiológica en cada paciente con isquemia. Todas las imágenes de las series de imágenes respectivas se procesan por separado con el algoritmo propuesto para cada segmento isquémico.

Según la descripción del presente método, el procesamiento posterior se subdivide en una etapa de preprocesamiento y la AF.

Durante el preprocesamiento, la complejidad irrelevante se elimina mediante una serie de filtros de supresión de ruido sensibles a bordes o a intensidad finamente equilibrados e individualizados antes de la transición de intensidad individual. El preprocesamiento delimita por tanto el miocardio isquémico y lo separa de otras fuentes de complejidad dentro de un miocardio adecuadamente perfundido, por ejemplo, el ruido.

El conjunto de datos de obtención de imágenes se carga en el software de análisis (“ FraktalWandler” ). El preprocesamiento de imágenes comienza con la definición de la intensidad miocárdica inicial en el segmento miocárdico respectivo como el valor medio espacial obtenido de una región miocárdica de interés (ROI) apropiada situada en el segmento antes de la llegada del contraste. Esta ROI también se utiliza para determinar la desviación estándar (SD) de la intensidad, que se procesa posteriormente. La intensidad miocárdica máxima durante la fase de primer paso del agente de contraste a través del miocardio se obtiene de forma análoga a partir de la imagen durante el primer paso en la que la intensidad miocárdica media en la ROI es máxima. Posteriormente, las intensidades originales se almacenan en una matriz. En una segunda matriz temporal, las intensidades se escalan linealmente para toda la imagen de forma que la intensidad de la inicial se defina como 0 y la intensidad pico del primer paso se defina como 1 mediante la siguiente ecuación: I^scaled= (^{U gina l}- I^baseline) / (I^peak- I^baseline). A continuación, se aplica un filtro de mediana a las intensidades originales en un vecindario de 3x3 con la condición de que las intensidades escaladas correspondientes en ese vecindario sean todas inferiores o iguales a 0,3. Este es un requisito previo crucial. Este es un prerrequisito crucial para el procesamiento posterior, ya que garantiza una reducción adecuada del ruido para el rango de intensidad de bajo nivel que refleja el miocardio antes de la llegada del contraste, que se supone que es homogéneo, es decir, que carece de mayor complejidad excepto por el ruido, en la secuencia de RM empleada.

De nuevo se aplica a los datos originales un filtro Gaussiano bilateral para una supresión de ruido general con un valor de SD de bajo a moderado en el dominio espacial, es decir, O^domain= 0,8. La SD en el intervalo de intensidad (a^range) se determina a partir del ruido local en el segmento miocárdico respectivo como la SD de intensidad en la ROI inicial ya dibujada (a^base) mencionada anteriormente antes del filtrado de la mediana. A continuación, se obtiene a^range= 1,64 inicial para abarcar el límite de 90 %. Esto asegura un filtrado adaptado al nivel de ruido de toda la serie de imágenes. Las imágenes filtradas resultantes se normalizan escalando la intensidad como se ha descrito anteriormente.

Por último, el valor procesado de cada píxel se incrementa en uno y se toma su recíproco para obtener nuevas pseudointensidades que se estandarizan según la intensidad media inicial miocárdica y la intensidad pico de primer paso y siguen una relación asintótica decreciente. Por otra parte, el miocardio que está adecuadamente perfundido se asimila, ya que se supone que es poco relevante para esta realización específica del presente método y, por lo tanto, contiene poca información diagnóstica.

La AF local posterior produce mapas de FD local, que pueden visualizarse como imágenes codificadas en niveles de gris y en color con la opción de fusión de imágenes con las imágenes de RM originales.

Se emplea un AF local (Novianto S, Suzuki Y, Maeda J. Near optimum estimation of local fractal dimension for image segmentation. Pattern Recognit Lett. 2003; 24:365-374) basado en el método de la manta (Peleg S, Naor J, Hartley R, Avnir D. Multiple resolution texture analysis and classification. IEEE Trans Pattern Anal Mach Intell. 1984;6:518-523). Este algoritmo interpreta una imagen como una textura tridimensional cuya intensidad codifica la altura de la textura. La textura está cubierta por una manta con una superficie superior y otra inferior. En cada iteración, los vecinos directos de cada píxel en un vecindario de 3x3 se comprueban unos con otros. Si un píxel vecino tiene un valor mayor o menor, se adopta, de lo contrario la intensidad del píxel se incrementa o disminuye en 1, respectivamente: us(i,j) = máx uE_1 (i,j) 1. máx uE_x (m,n)

K G S = mínj b

u£ y ps son las superficies superior e inferior, £ es el contador de iteraciones, i, j, m y n son coordenadas de píxeles. En cada paso de iteración, el área A de la manta se determina mediante la fórmula:

Novianto y col. han identificado 44 como el número óptimo de iteraciones. Para una textura fractal, un gráfico de log A(£ ) frente a log £ produce una línea recta decreciente, es decir, la pendiente es negativa. La FD de la textura se obtiene finalmente mediante un ajuste lineal de log A(s) frente a log s:

FD = 2 - pendiente

La FD global para la textura o partes de la misma puede obtenerse promediando las FD locales respectivas.

Por último, la AF se evalúa como sigue. La serie temporal de imágenes de perfusión se divide en tres fases de perfusión según la dinámica del agente de contraste en el miocardio: una fase inicial que incluye imágenes iniciales sin realce de contraste miocárdico; una fase posterior de primer paso, que comienza con la imagen de la primera absorción de contraste miocárdico perceptible y termina con la imagen obtenida después de que la mayor parte del agente de contraste haya pasado el ventrículo izquierdo; y una fase de recirculación que comprende imágenes posteriores de un estado en equilibrio de contraste. De estas fases se obtuvieron los valores medios aritméticos (FD^baseline, FD^{recirculation}) y el valor máximo (^FDfirst-pass) de FD.

Se sitúa un ROI de forma irregular dentro de dicha región de interfaz entre la lesión isquémica y la adyacente, miocardio adecuadamente perfundido en dicho segmento. Para el análisis de las imágenes basales precontraste, el ROI se sitúa dentro del miocardio sin contraste. Si se ha recuperado un defecto de perfusión durante las fases de recirculación, el ROI se sitúa en el lugar correspondiente a la antigua región de interfase. Tras definir una ROI en cada imagen de la serie, se calcula la FD global en cada momento y el software representa gráficamente los cambios respecto al tiempo.

En esta realización específica del presente método, se supone que el FD de primer paso transmite información sobre la composición patomecánica. Sigue sin determinarse un umbral para la clasificación; por lo tanto se calcularon los percentiles 40 y 60 de FD^first-passde todos los segmentos isquémicos y todos los segmentos isquémicos con un FD^first-passsuperior o igual al percentil 60 se asignaron al grupo de presunta EAC, y todos los segmentos isquémicos con un FD^first-passsuperior o igual al percentil 60 se asignaron al grupo de presunta EAC. Las FD de primer paso inferiores o iguales al percentil 40 se asignaron al grupo de presunta CMD o colateralización. Un segmento remoto analizado adicionalmente en cada paciente se asignó al grupo de control normal. Los valores de FD de las tres fases se promediaron por separado según la asignación a los grupos y se presentaron como media ± desviación estándar de la muestra.

Se supone que la FD^{recirculation}está relacionada con la severidad de la isquemia, por lo que la FD^{recirculation}de cada segmento isquémico se representó gráficamente frente al porcentaje máximo de estenosis del diámetro correspondiente en la ACI como parámetro sustitutivo de la severidad de la EAC. Se esperaba que esto revelara alguna relación entre el grado de estenosis (en la coronaria invasiva) y la severidad de la EAC.

angiografía) y la severidad de la isquemia para la EAC (estenosis epicárdica), pero no para la DMC (ya que esta última es independiente de la estenosis epicárdica). Actualmente no existe ningún patrón de referencia clínicamente disponible para confirmar la DMC. Por lo tanto, no se realizaron más análisis en este sentido.

Además, la curva temporal FD de cada segmento se trazó según el grupo asignado utilizando una media móvil centrada. Como comparación, estas curvas se estandarizaron temporalmente: los puntos inicial y final en el tiempo del primer paso en la serie de IRM se definieron como t^rel=0 o t^rel=1, respectivamente, y el tiempo se escaló linealmente, dando como resultado un eje temporal relativo. Esto se hizo para tener en cuenta los tiempos de circulación individuales y permitir la comparación visual de las curvas. Además, las curvas asignadas a un mismo grupo se promediaron temporalmente para obtener una curva representativa de cada uno de los tres grupos. Se utilizó R para el análisis estadístico y la creación de gráficos.

Pacientes

Se analizaron los datos de un único centro (Chante) del estudio CORE-320 (Vavere AL, Simon GG, George RT, y col. Diagnostic performance of combined noninvasive coronary angiography and myocardial perfusion imaging using 320 row detector computed tomography: design and implementation of the CORE320 multicenter, multinational diagnostic study. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2011;5:370-381) y se analizó su subestudio de perfusión por resonancia magnética. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional y la Oficina Federal Alemana de Protección Radiológica. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Los criterios de elegibilidad incluían la edad del paciente de 45-85 años, EAC sospechada o conocida y derivación clínica para angiografía coronaria invasiva (ACI). Se excluyó a los pacientes que tenían contraindicaciones para los medios de contraste yodados o con gadolinio utilizados en la ACI, como alergia conocida a estos agentes de contraste, disfunción renal conocida, creatinina sérica elevada (>1,5 mg/dL) o aclaramiento de creatinina calculado <60 ml/min o hiperfunción tiroidea conocida. Otros criterios de exclusión fueron contraindicaciones para adenosina o betabloqueantes, incluida la alergia a estos fármacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo, fibrilación auricular, bradicardia, prolongación del intervalo QT, presión arterial sistólica <90 mmHg, hipotensión grave preexistente, insuficiencia cardiaca descompensada, angina de pecho inestable, tratamiento con dipiridamol, ingesta reciente de metilxantinas o hipovolemia. Otros criterios de exclusión fueron antecedentes de taquiarritmia no controlada, cirugía cardiaca previa, intervención coronaria en los últimos 6 meses, evidencia de síndrome coronario agudo con puntuación de riesgo TIMI >5 o elevación de las enzimas cardiacas en las últimas 72 horas o trombolisis, estenosis aórtica moderada o grave conocida o sospechada, presencia de dispositivos intracardiacos o implantes metálicos, alta exposición a la radiación (>5,0 rems) en los 18 meses anteriores al consentimiento, embarazo, índice de masa corporal >40 kg/m2 e incapacidad para contener la respiración durante al menos 15 s.

Imágenes de perfusión cardiaca mediante RMN

Se utilizó un escáner de 1,5 T (MR Avanto, Siemens Healthcare, Eriangen, Alemania) para la obtención de imágenes de RM, que incluía una secuencia de disparo rápido de ángulo bajo (TurboFLASH) para la adquisición de imágenes de perfusión miocárdica con resolución temporal (parámetros de imagen: TR 197,7 ms, TE 1,08 ms, TI 120 ms, ángulo de inclinación 12°, matriz de imagen 192x144 píxeles). Se obtuvieron tres vistas en el eje corto cardiaco (inicial, medioventricular, apical) y una vista en el eje largo durante cada latido en un total de 60 latidos con administración intravenosa de agente de contraste (dos veces Dotarem, Guerbet, Villepinte, Francia, 0,1 mmol Gd/kg de peso corporal, flujo 4-6 ml/s). Las imágenes se obtuvieron en primer lugar tras infusión intravenosa de adenosina (140 mg/kg de peso corporal/min, durante 4,5 minutos, Adenosin Life Medical, Carinopharm GmbH, Gronau/Leine, Alemania) como estrés vasodilatador farmacológico y en segundo lugar sin adenosina para captar el estado de reposo. Las imágenes de mejora tardía se obtuvieron tras la administración de la dosis total de 0,2 mmol Gd/kg para la obtención de imágenes de perfusión utilizando una secuencia de inversión-recuperación de disparo rápido de ángulo bajo. En este estudio específico, sólo se realizó AF en las imágenes de RM de estrés vasodilatador.

Patrón de referencia

Se obtuvieron angiogramas coronarios mediante angiografía coronaria invasiva (ACI) en todos los pacientes elegibles para este estudio. Se obtuvieron los porcentajes de estenosis del diámetro de las arterias epicárdicas observados en la ACI, que sirvieron como patrón de referencia para la interpretación de los resultados de la AF. Cada región isquémica se asignó a su supuesto vaso alimentador según el modelo de la AHA de anatomía coronaria y territorios de perfusión miocárdica. Posteriormente, se extrajo para el análisis estadístico la lesión con el mayor porcentaje de estenosis diamétrica en el supuesto vaso alimentador, tal como se observaba en el angiograma.

Resultados

Se sometieron a RMN cincuenta pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Veintiséis de estos pacientes tenían isquemia miocárdica detectable (21 varones, 5 mujeres) y, por lo tanto, eran aptos para la AF. Se identificó un total de 109 segmentos isquémicos durante el estrés y se realizó con éxito la AF en 108 segmentos (21 en pacientes de sexo femenino). Se excluyó un segmento debido al adelgazamiento del miocardio que carecía de miocardio normal adyacente no contaminado por estructuras extramiocárdicas.

El procedimiento duró una media de 10 minutos por segmento, incluyendo el preprocesamiento, el cálculo del mapa de FD, la evaluación de la AF en las ROI dibujadas individualmente en cada imagen y la derivación de las curvas de FD frente al tiempo. Los percentiles 40 y 60 de FD^first-passfueron 2,335 y 2,387, respectivamente, y la clasificación correspondiente asignó 43 lesiones a presunta EAC (2 en pacientes mujeres), 43 lesiones a presunta DMC o colateralización (11 en pacientes mujeres) y dejó 22 lesiones sin clasificar (8 en pacientes mujeres). La prevalencia de segmentos con presunta EAC fue 9,5 % (2 de 21) en mujeres y 47,1 % (41 de 87) en hombres y con presunta DMC o con colateralización 52,4 % (11 de 21) en mujeres y 36,8 % (32 de 87) en hombres. Los segmentos no clasificados estaban presentes en un 38,1 % (8 de 21) de las mujeres y 16,1 % (14 de 87) de los hombres.

Había 18 pacientes con una clasificación de mecanismo patológico homogénea, y 8 pacientes tenían lesiones de ambos grupos patológicos. Catorce segmentos isquémicos en 5 pacientes (1 mujer) no tenían reducción luminal en la arteria epicárdica correspondiente. De estas 14 lesiones, la AF asignó 10 al grupo de presunta DMC o colateralización (incluida la paciente, Figura 3B), 3 al grupo de presunta EAC (todas en un paciente, Figura 3A) y 1 no se clasificó.

En la figura 2 se muestran las curvas de FD frente al tiempo por grupo. El tiempo se escala linealmente basado en el principio (t^rel=0) y final (t^rel=1) delprimer paso, como se describe en la sección Métodos. Para ser conciso, el presunto CMD o grupo de colateralización se abrevia como “presunto CMD” .

La figura 3 muestra un gráfico de la FD^{recirculation}frente al porcentaje máximo de estenosis del diámetro correspondiente en la ACI por separado según el presunto mecanismo patológico. El panel A representa presuntas lesiones de EAC asignadas por la AF, el panel B representa presuntas lesiones de DMC o colateralizadas.

En la Figura 4 se presenta un diagrama de cajas de la FD en las distintas fases de perfusión por grupo.

La figura 5 ilustra un sujeto control normal. Se ilustra una paciente de 69 años sin evidencia de isquemia miocárdica y sin estenosis epicárdica apreciable. El análisis fractal (AF) se realiza en el segmento anterolateral del tercio medio del miocardio ventricular (segmento 12 de la AHA). El panel A muestra el AF en tres momentos distintos (a, b: durante el primer paso del medio de contraste, c: durante la recirculación). De izquierda a derecha se muestran: la imagen de RM original, un mapa en escala de grises de la dimensión fractal (DF) local con el área roja indicando la región de interés de la interfase (ROI) del miocardio isquémico y adecuadamente perfundido, y un mapa codificado por colores de la DF local con la escala de colores indicada a continuación. Obsérvese el frente de perfusión fisiológico con mejora temprana de las capas subepicárdicas y retraso en las capas subendocárdicas (evidente durante el primer paso inicial, fila a). El panel B muestra la curva FD temporal resultante de la ROI utilizando la estandarización temporal especificada según la duración del primer paso. Se indican las fases inicial, primer paso y recirculación. Los puntos temporales representados en el panel A se marcan como (a, b, c). En el panel C, se muestran los coronariogramas de las arterias coronarias izquierda y derecha ^{(ACD, ACI) sin evidencia de estenosis epicárdica. En comparación con una FDbaseline = 2,054 baja, la}A^{f revela un pico}inicial de FD^first-pass= 2,199, que corresponde al frente de perfusión fisiológico, y va seguido de un rápido descenso de la FD. Durante la recirculación, la complejidad comparativamente baja con una FDrecirculation = 2,057. En conclusión, estos hallazgos indican un miocardio adecuadamente perfundido. Dado que esta paciente no presentaba indicios de isquemia, no se incluyó en el análisis estadístico.

En la figura 6 se analiza una lesión de EAC emparejada con el angiograma coronario. Se ilustra un paciente varón de 54 años con una estenosis del 99 % de diámetro en la arteria coronaria derecha (ACD, segmento epicárdico 1) y un defecto isquémico correspondiente. Se realiza un análisis fractal (AF) en el segmento inferior del tercio medio del miocardio ventricular (segmento 10 de la AHA). Los paneles están dispuestos de forma análoga a los de la figura 5. Tras una FD inicial = 2,134, la AF revela una FD de primer paso elevada = 2,393, lo que da lugar a la asignación de la lesión a una presunta EAC. La FD^{recirculation}se eleva a una media de 2,262, un valor que presumiblemente indica una isquemia relativamente severa. En resumen, estos hallazgos de AF son coherentes con la estenosis suboclusiva de la arteria coronaria derecha en la angiografía que concuerda con el defecto de perfusión marcado y persistente. Por tanto, la AF asignó correctamente la lesión a la EAC como mecanismo patológico predominante. Obsérvese la suboclusión en la arteria descendente anterior izquierda (DAI) en el segmento 7 y un segundo defecto isquémico en el segmento anteroseptal (segmento 8 de la AHA), que, sin embargo, requiere una AF específica del segmento para su correcta valoración.

La figura 7 muestra un ejemplo de lesión CMD. Se ilustra un paciente varón de 70 años sin estenosis coronaria epicárdica pero con isquemia de la pared inferior. El análisis fractal (AF) se realiza en el segmento inferolateral de la pared inicial tercio miocárdico (segmento 5 de la AHA). Los paneles están dispuestos de forma análoga a los de la figura 5. La AF muestra una FD^baseline= 2,066 y revela una FDfirst-pass intermedia = 2,331, lo que indica una presunta lesión CMD. La FD^{recirculación}tiene una media de 2,187, consistente con una isquemia moderada. En este paciente con un angiograma coronario normal, la RM demuestra una lesión subendocárdica, defecto de perfusión que muy probablemente tiene su origen en la DMC y que la AF clasifica correctamente.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Un método aplicado por ordenador para caracterizar las anomalías de perfusión en el tejido mediante el análisis fractal (AF) de al menos una parte de una región de interfaz entre el tejido perfundido adecuadamente y el anormalmente perfundido,

que comprende las etapas de:

(A) proporcionar un conjunto de datos de obtención de imágenes de perfusión de un objeto de estudio que presenta una anomalía de perfusión, en donde dicho conjunto de datos de obtención de imágenes visualiza al menos una parte de una región de interfaz en la que las áreas perfundidas de forma adecuada y anormal se fusionan entre sí, en donde el conjunto de datos de obtención de imágenes de perfusión se organiza de modo que sea accesible para el procesamiento de datos, es decir, como un conjunto de datos de obtención de imágenes que comprende al menos una serie de imágenes resueltas temporalmente que consiste en imágenes individuales obtenidas de forma sucesiva;

(B) seleccionar una región de interés dentro de dicha región de interfaz a partir del conjunto de datos de obtención de imágenes proporcionado en la etapa (A);

(C) aplicar el análisis fractal a la región de interés seleccionada en la etapa (B), en donde el análisis fractal se realiza en n (n>1) fases individuales de perfusión, específicamente una fase inicial, una fase de primer paso y/o una fase de recirculación;

(D) en donde dicho análisis fractal proporciona la dimensión fractal para la región seleccionada en las n (n>1) fases individuales de perfusión, incluyendo al menos la fase de primer paso o la fase de recirculación, cuya dimensión fractal cuantifica la complejidad geométrica de la región de interfaz.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de preprocesamiento de dicho conjunto de datos de obtención de imágenes.
3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la obtención de imágenes de perfusión se lleva a cabo utilizando una modalidad o método de obtención imágenes capaz de registrar las características de perfusión del tejido, en particular de al menos una parte de la región de interfaz.
4. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el análisis fractal se lleva a cabo para al menos dos de las distintas fases de perfusión, más preferiblemente para al menos tres fases.
5. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el preprocesamiento opcional de dicho conjunto de datos de obtención de imágenes comprende operaciones matemáticas que incluyen filtrado de ruido, transiciones de intensidad, algoritmos de registro, algoritmos de segmentación o combinaciones, extensiones o variaciones de los mismos.
6. Programa de procesamiento de datos para procesar datos de obtención de imágenes mediante análisis fractal en un método según una de las reivindicaciones anteriores.