ES2940767T3 - Composición oftálmica nutracéutica para el tratamiento de patologías retinianas con componente neovascular - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición oftálmica nutracéutica que comprende resveratrol, ventajosamente en una cantidad superior a 20 mg, para su administración a un sujeto que recibe un tratamiento anti-VEGF. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición oftálmica nutracéutica para el tratamiento de patologías retinianas con componente neovascular

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición oftálmica nutracéutica que comprende en particular resveratrol destinada a ser administrada a un sujeto que recibe un tratamiento anti-VEGF, en particular en el contexto del manejo de una patología retiniana con componente neovascular.

De manera sorprendente, la presente solicitud demuestra que la administración conjunta de tal composición y de un agente anti-VEGF produce un efecto beneficioso sobre la tasa de VEGF producido y ofrece perspectivas prometedoras para el tratamiento de estas patologías oculares.

Estado de la técnica

En Europa, la mayoría de los casos de ceguera y pérdida severa de la visión se deben a enfermedades de la retina relacionadas con la edad. Dadas las tendencias demográficas actuales, se espera un aumento en la prevalencia e incidencia de estas enfermedades. Una de las consecuencias económicas directas será una presión significativa sobre los sistemas sanitarios europeos.

Actualmente, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) o "Age-related Macular Degeneration" (AMD) afecta a unos 34 millones de personas en Europa. Se espera que el número de pacientes con DMAE aumente en casi un 25 % en vista del crecimiento de la población y el envejecimiento de la población hasta 2050. Además, y en relación con las patologías oculares vinculadas a la diabetes, entre ellas, el edema macular diabético (EMD) o Diabetic Macular Oedema (DMO), la situación actual y futura es similar. Más del 25 % de los pacientes diabéticos se ven afectados por daño ocular (o DED por "Diabetic Eye Disease"), lo que representa a casi 4 millones de personas en Europa. A medida que la prevalencia de la diabetes aumenta drásticamente debido a las tendencias demográficas y los cambios en el estilo de vida, este tipo de patologías también se incrementará.

De forma más precisa, la DMAE es la principal causa de discapacidad visual en personas mayores de 50 años. Teniendo en cuenta todas las formas, esta enfermedad afecta aproximadamente al 8 % de la población francesa, pero su frecuencia aumenta mucho con la edad: afecta al 1 % de las personas de 50 a 55 años, aproximadamente al 10 % de las de 65-75 años y al 25-30 % de los mayores de 75 años. Si solamente se tienen en cuenta las formas tardías de la enfermedad, asociadas con la pérdida de la visión central, estas cifras deben dividirse aproximadamente por dos.

Esta patología afecta selectivamente a la región macular, es decir, a la zona central de la retina, causando una pérdida progresiva de la visión central, es decir, el campo de visión útil para leer, reconocer caras o conducir. Es la primera causa de discapacidad visual en los ancianos.

La enfermedad comienza con una fase temprana, sin degeneración, llamada maculopatía asociada a la edad (MAE o "sequedad temprana"). Esta fase se caracteriza por la acumulación de pequeños depósitos blanquecinos (o "drusas blandas") dentro y alrededor de la mácula. Estos depósitos son visibles durante un simple examen de fondo de ojo. Esta fase suele ser asintomática, pero el paciente puede llegar a percibir deformaciones de las líneas rectas ("metamorfopsias") y manchas borrosas.

En etapas más avanzadas, aparecen los síntomas, que varían según la gravedad de la enfermedad:

• Disminución de la agudeza visual, con la necesidad de una mejor iluminación para la lectura o para cualquier trabajo de precisión;

• Visión central cada vez más borrosa, percepción alterada de los colores, distorsión de las líneas rectas, que aparecen distorsionadas y deformadas;

• Aparición de una mancha oscura en el centro del campo visual llamada escotoma, dificultad para reconocer las caras, alucinaciones visuales o disminución repentina de la agudeza visual;

• La afectación grave del segundo ojo es muy variable de un sujeto a otro: puede ocurrir rápidamente, en un año, en 10 años, o nunca.

La MAE puede permanecer estable durante toda la vida. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos y bajo la influencia de varios factores, la MAE evoluciona hacia formas degenerativas tardías:

- Forma atrófica, que es una forma seca en la que la mácula se atrofia a medida que envejece y se reemplaza gradualmente por tejido cicatricial; o

- Forma húmeda, que es una forma exudativa en la que se desarrollan pequeños vasos empapados de sangre debajo de la mácula. Debido a que sangran con facilidad, estos nuevos vasos son los responsables de los exudados y hemorragias en el fondo del ojo. Si en ojo existe DMAE exudativa, existe el riesgo de desarrollarlo en el segundo.

Estas dos formas tardías tienen una incidencia aproximadamente equivalente. Provocan daños irreversibles en la mácula y pérdida de la visión central que afecta a uno o ambos ojos. Se pueden observar formas mixtas.

Desde un punto de vista mecanicista, la forma húmeda de DMAE, llamada neovascular o exudativa, como la retinopatía diabética, el edema macular, la oclusión de la vena retiniana (OVR o RVO) o incluso la miopía fuerte, se traducen en una proliferación de nuevos vasos anormales debajo de la retina. Estos vasos frágiles liberan suero, responsable de un levantamiento de la retina, y/o de sangre dando lugar a la aparición de hemorragias retinianas. Esta forma evoluciona rápidamente si no se trata, con pérdida de la visión en semanas o incluso días. Este proceso se puede ralentizar tomando medicamentos anti-VEGF.

El VEGF (por "Vascular Endothelial Growth Factor") es un factor de crecimiento del endotelio vascular que juega un papel en los procesos de angiogénesis, es decir, la brotación a partir de vasos preexistentes y la vasculogénesis correspondiente a la formación de nuevos vasos a partir de progenitores endoteliales. El VEGF, y más particularmente la isoforma VEGF-A, se une a la superficie de los receptores con actividad tirosina-cinasa, en particular VEGF-R1 y VEGF-R2 que juegan un papel clave en la angiogénesis.

De este modo, desde 2006, ciertas patologías oculares como la forma húmeda de DMAE (o "AMD wet") se han tratado con inhibidores del VEGF. Con el tiempo, otras patologías neovasculares como el edema macular diabético (EMD o DME), la oclusión de la vena retiniana (OVR o RVO) o la neovascularización coroidea (o CNV) miópica (o PM) también se han tratado con estos agentes.

Entre los agentes anti-VEGF, existen en particular anticuerpos o fragmentos de anticuerpos dirigidos contra el VEGF o incluso proteínas recombinantes capaces de unirse a los receptores del VEGF. A modo de ejemplo, se puede mencionar ranibizumab (por ejemplo el producto LUCENTIS® comercializado por NOVARTIS PHARMa SAS o sus biosimilares en desarrollo por Sa Ms Un G, INTAS o FORMYCON), bevacizumab (por ejemplo el producto AVASTIN® comercializado por ROCHE), aflibercept (por ejemplo el producto EYLEA® comercializado por BAYER SANTÉ), abicipar pegol (en desarrollo por ALLERGAN), conbercept (por ejemplo, el producto en desarrollo por CHENGDU KANGh On BIOTECH INC), faricimab (por ejemplo, el producto r G7716 en desarrollo por ROCHE), o brolucizumab (NOVARTIS).

Estos agentes anti-VEGF generalmente se administran mediante inyección intravítrea, concretamente, una inyección a través de la conjuntiva y la esclerótica, directamente en la cavidad ocular ubicada detrás del cristalino, es decir, la cavidad vítrea que contiene el humor vítreo.

Se trata pues de la inyección de medicamentos directamente en el ojo. En comparación con otras vías de administración, especialmente la vía tópica, este tratamiento tiene varias ventajas:

- una disminución en la cantidad de principios activos;

- una acción más eficaz;

- una focalización efectiva del área a tratar;

- una reducción de los efectos adversos o incluso una reducción del pasaje sistémico.

Sin embargo, la inyección intravítrea sigue siendo una técnica, realizada por médicos especializados y que requiere condiciones especiales de asepsia y antisepsia. Por otra parte, esta inyección puede provocar una serie de efectos secundarios bastante problemáticos: endoftalmitis, desprendimiento de retina, hipertensión ocular/glaucoma, cataratas, inflamación, hemorragia subconjuntival, toxicidad sistémica, inflamación, aparición de moscas volantes,... Además, por lo general, no se recomienda aplicar una inyección en ambos ojos el mismo día para evitar la pérdida total de la visión en caso de que surja un problema o un efecto secundario después de la inyección. En efecto, estas inyecciones suelen ir seguidas de un período muy doloroso para los pacientes que puede obligarles a pasar varias horas en completa oscuridad.

La dosis, en particular la dosis y la frecuencia de administración, puede depender en particular del principio activo pero también de la patología a tratar, con un promedio de siete inyecciones por año.

A modo de ejemplo, el tratamiento de la DMAE con ranibizumab o bevacizumab comienza con una fase de inducción con 1 inyección al mes durante 3 meses consecutivos, seguido de una fase de mantenimiento durante la cual se controla la agudeza visual de los pacientes una vez al mes. Si el paciente tiene una pérdida de agudeza visual de más de 5 letras en la escala "Early Treatment Diabetic Retinopathy Study" (ETDRS) o el equivalente a una línea en la escala de Snellen, se debe volver a administrar el agente. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a 1 mes.

Para el EMD, se recomiendan inyecciones mensuales de ranibizumab o bevacizumab hasta la estabilización de la agudeza visual durante tres evaluaciones mensuales consecutivas bajo tratamiento.

Para la OVR, se recomiendan inyecciones mensuales de ranibizumab o bevacizumab hasta que se estabilice la agudeza visual. La ausencia de mejoría en la agudeza visual durante 3 inyecciones mensuales consecutivas justifica la interrupción del tratamiento.

En el caso del aflibercept, el protocolo es un poco diferente:

Para la DMAE, al inicio del tratamiento y al igual que con otros agentes anti-VEGF, aflibercept se inyecta 1 vez al mes durante 3 meses consecutivos, y posteriormente una inyección cada 2 meses, sin una visita de seguimiento entre inyecciones. Después de los primeros 12 meses de tratamiento, el intervalo entre 2 inyecciones se puede extender dependiendo de los resultados visuales y anatómicos. En este caso, el programa de seguimiento debe ser determinado por el médico que administra el tratamiento y las visitas de seguimiento pueden ser más frecuentes que las inyecciones programadas.

Para la OVR, la dosis recomendada es de 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 pl. Después de la primera inyección, el tratamiento se administra mensualmente. El intervalo entre 2 inyecciones no debe ser inferior a 1 mes. Si no se observa ninguna mejora en los parámetros anatómicos y visuales después de las tres primeras inyecciones, no se recomienda un tratamiento adicional. El tratamiento mensual se continúa hasta obtener resultados visuales y anatómicos estables durante tres evaluaciones mensuales. Entonces se puede reevaluar la necesidad de un tratamiento adicional. Si fuera necesario, se puede continuar el tratamiento con un aumento progresivo del intervalo entre 2 inyecciones para mantener la respuesta visual y anatómica.

Paralelamente a estos tratamientos basados en agentes anti-VEGF administrados por inyección intravítrea, se utilizan otras técnicas para destruir los neovasos, específicamente la fotocoagulación (destrucción térmica de vasos anormales) y la fotodinámica. Esta última técnica consiste en inyectar por vía endovenosa un producto fotosensible (por ejemplo verteporfina) que se vuelve tóxico bajo el efecto de la luz roja aplicada localmente mediante un láser.

Con anterioridad a estos tratamientos fuertes, implementado en etapas avanzadas de la patología, se han realizado estudios para tratar de encontrar tratamientos más tempranos y "más ligeros", destinados a prevenir la aparición y retrasar la progresión de la enfermedad.

De este modo, se han llevado a cabo los estudios denominados AREDS 1 (Age-Related Eye Disease Study Research Group). A Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial of High-Dose Supplémentation With Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for Age-Related Macular Degeneration and Vision Loss: Informe AREDS N.° 8 y 9. Arch Ophthalmol. 2001) y AREDS 2 (Lutein zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013 15 de mayo; 309(19):2005-15. doi: 10.1001/jama.2013.4997) con el objetivo de demostrar el efecto beneficioso de los complementos alimenticios en las enfermedades oculares.

Estos estudios revelaron que los suplementos dietéticos que contenían antioxidantes eran potencialmente beneficiosos en relación con las enfermedades oculares, especialmente las relacionadas con la edad, especialmente la DMAE.

En la práctica, el estudio AREDS 1 recomienda la ingesta diaria de antioxidantes como oligoelementos y vitaminas, de la siguiente manera:

Estos suplementos pueden disminuir el riesgo de pérdida de la visión entre los pacientes con DMAE avanzada.

El estudio AREDS 2 se realizó para demostrar los efectos de la luteína, la zeaxantina (reemplazando al betacaroteno) y los suplementos de ácidos grasos omega 3. Este estudio abogó por la supresión de la vitamina A y describió el beneficio de la ingesta diaria suplementaria de los siguientes elementos:

Basándose en los resultados de los estudios AREDS, se ha recomendado, por lo tanto, tomar dichos complementos alimenticios diariamente en personas con alto riesgo de desarrollar DMAE, especialmente en pacientes con MAE en uno o ambos ojos, así como en pacientes con DMAE avanzada que todavía afecta a un solo ojo. No obstante, estos estudios no mostraron un efecto positivo de estas fórmulas sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con DMAE avanzada o sobre la pérdida de visión.

El estudio NAT 2 (Merle et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Mar 28; 55(3):2010-9. doi: 10.1167/iovs. 14-13916), que ha incluido a 300 pacientes durante tres años, demostró una reducción del 68 % en el riesgo de desarrollar DMAE neovascular después de un aumento significativo de DHA en las células. De este modo, este estudio es el primero en explorar el potencial de la suplementación oral con DHA a largo plazo para prevenir el desarrollo de DMAE.

Por último, el documento WO 2016/151269 describe un complemento alimenticio que combina vitaminas, oligoelementos, carotenoides, ácidos grasos omega 3 y resveratrol, y su uso para el tratamiento y/o prevención de patologías oculares. En particular, este documento describe que la combinación de los diversos compuestos enumerados tiene una acción diferencial y beneficiosa sobre la expresión y actividad del VEGF o sus receptores (VEGF-R).

Sin embargo, existe una necesidad evidente de desarrollar nuevas soluciones para mejorar el manejo de las patologías oculares, en particular las patologías retinianas con un componente neovascular, respondiendo en particular a las siguientes expectativas: un espaciamiento de las inyecciones intravítreas de anti-VEGF, una disminución de los efectos secundarios relacionados con estas, una reducción de los costes sanitarios públicos y una mejora de la calidad de vida de los pacientes.

Exposición de la invención

De manera sorprendente, el Solicitante ha demostrado que la administración de un complemento alimenticio permitiría aumentar, prolongar o incluso mejorar los efectos de los tratamientos anti-VEGF actuales, en particular los tratamientos mediante inyección intravítrea, en pacientes que reciben dichos tratamientos.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a una composición oftálmica nutracéutica que comprende resveratrol y la administración de dicha composición a un sujeto que recibe tratamiento anti-VEGF, en particular sometido a tratamiento con un agente anti-VEGF.

En el contexto de la invención, se denomina "composición nutracéutica", a una composición cuyo propósito es complementar la dieta normal y que constituye una fuente concentrada de nutrientes u otras sustancias que tienen un efecto nutricional o fisiológico, solos o combinados. Es ventajosamente un complemento o suplemento dietético.

En el contexto de la invención, se denomina "composición oftálmica", a una composición que tiene propiedades beneficiosas para la salud ocular. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que dicha composición tenga un efecto beneficioso sobre otros órganos humanos o animales.

El resveratrol es un compuesto polifenólico, derivado del estilbeno del que hay dos isómeros pero la forma trans es mayoritariamente activa. En lo sucesivo de la descripción, por lo tanto, el término "resveratrol" puede utilizarse en lugar de trans-resveratrol.

El resveratrol es un polifenol que se encuentra en cantidades abundantes en ciertas frutas, particularmente en uvas y semillas oleaginosas, y en el vino. Hoy en día existen varias fuentes comerciales de resveratrol que se pueden utilizar para la preparación de una composición utilizada en el contexto de la invención:

• Vitis vinifera:

o Piel de la uva

o Semilla de la uva

• Polygonum cuspidatus

• Producido por fermentación

Las fuentes preferidas incluyen:

- La fuente de resveratrol Vitis vinifera, la piel de la uva: por ejemplo un extracto natural concentrado al 5 %; - Resveratrol sintético al 99 % (Número CAS: 501-36-0).

El resveratrol se presenta ventajosamente en una cantidad (dosis diaria) superior o igual a 1 mg, incluso 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg o incluso 100 mg o 200 mg. Según un modo de realización particular, su cantidad diaria es superior o igual a 20 mg o incluso superior a 20 mg, superior o igual a 30 mg o incluso superior a 30 mg, incluso superior o igual a 50 mg, o incluso superior o igual a 60 mg, o incluso superior o igual a 100 mg. Ventajosamente, es inferior o igual a 1 g, preferentemente, inferior o igual a 500 mg, particularmente preferentemente inferior o igual a 200 mg. Según un modo de realización particular, una composición implementada en el contexto de la invención comprende una dosis diaria de resveratrol igual a 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg.

Según un modo de realización ventajoso, la composición comprende además vitaminas, oligoelementos, carotenoides y ácidos grasos omega 3. De manera aún más ventajosa, los ingredientes vitamínicos, los oligoelementos, los ácidos grasos omega 3 y los carotenoides, conocidos por sus propiedades antioxidantes, se eligen según lo recomendado por los estudios AREDS.

Según un modo de realización particular, la composición comprende al menos una vitamina, ventajosamente una combinación de vitaminas. Se trata ventajosamente de vitamina C y/o vitamina E.

También pueden ser las siguientes vitaminas:

- nicotinamida o niacinamida o vitamina B3 o PP;

- piridoxina, por ejemplo en forma de piridoxina HCl o vitamina B6;

- riboflavina o vitamina B2;

- tiamina, por ejemplo en forma de nitrato de tiamina o vitamina B1;

- cianocobalamina o vitamina B12; ácido fólico o vitamina B9;

- Vitamina B 5;

- Vitamina B 8;

- Vitamina D.

La vitamina C, disponible en forma de ácido ascórbico o ascorbato de calcio, ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) comprendida entre 50 y 500 mg, por ejemplo igual a 240 mg o 120 mg.

La vitamina E o alfa-tocoferol, por ejemplo, disponible en forma de aceite al 67 %, ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) comprendida entre 10 y 500 mg, por ejemplo igual a 30 mg.

Según otro modo de realización, las siguientes cantidades diarias, expresadas en mg, pueden considerarse para las siguientes vitaminas:

- vitamina B3 o PP: 1 a 100, por ejemplo, 18;

- vitamina B6: 1 a 10, por ejemplo, 2;

- vitamina B2: 1 a 10, por ejemplo, 1,6;

- vitamina B1: 1 a 10, por ejemplo, 1,4;

- vitamina B12: 0,0005 a 0,01, por ejemplo, 0,001;

- vitamina B9: 0,1 a 1, por ejemplo, 0,2.

Según un modo de realización particular, la composición no incluye vitamina A ni betacaroteno.

Según un modo de realización particular, la composición comprende al menos un oligoelemento, ventajosamente una combinación de oligoelementos. Es ventajosamente zinc (Zn) y/o cobre (Cu). También pueden ser los siguientes oligoelementos:

- manganeso, por ejemplo sulfato de manganeso anhidro;

- selenio, por ejemplo, selenito de sodio;

- magnesio, por ejemplo, óxido de magnesio.

El zinc (Zn), disponible en forma de óxido de zinc o sulfato de zinc (monohidrato), ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) de entre 5 y 100 mg, por ejemplo igual a 12,5 mg.

El cobre (Cu), disponible en forma de sulfato de cobre, monohidrato o anhidro, ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) de entre 0,2 y 10 mg, por ejemplo igual a 1 mg.

Según otro modo de realización, las siguientes cantidades diarias, expresadas en mg, puede ser considerado para los siguientes oligoelementos:

- manganeso: entre 1 y 10 mg, por ejemplo 1 mg;

- selenio: entre 0,01 y 0,1 mg, por ejemplo 0,025 mg;

- magnesio: entre 1 y 50 mg, por ejemplo 10 mg.

Según un modo de realización particular, la composición comprende al menos un carotenoide, ventajosamente una combinación de carotenoides. Es ventajosamente luteína y/o zeaxantina. También pueden ser los siguientes carotenoides:

- meso-zeaxantina;

- licopeno;

- astaxantina.

La luteína, disponible en forma de luteína al 20 % en peso, ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) comprendida entre 2 y 50 mg, por ejemplo igual a 10 mg o 20 mg.

La zeaxantina, disponible en forma de zeaxantina al 5 o 14 % en peso, ventajosamente está presente en una cantidad (dosis diaria) comprendida entre 0,5 y 10 mg, por ejemplo igual a 2 mg o 4 mg.

Según un modo de realización particular, la composición comprende al menos un ácido graso poliinsaturado de tipo omega 3, ventajosamente una combinación de ácidos grasos omega 3. Se trata ventajosamente del ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o del ácido docosahexaenoico (DHA). También pueden ser los siguientes ácidos grasos omega 3:

- ácido alfa-linolénico (ALA);

- ácido docosapentaenoico (DPA).

Los ácidos grasos omega 3 utilizados en tal composición pueden obtenerse de aceite de pescado rico en ácidos grasos omega 3, o de aceite vegetal, por ejemplo lino. Estos ácidos grasos están ventajosamente presentes en una cantidad (dosis diaria) comprendida entre 100 y 1000 mg, De manera más general, el aceite de pescado puede estar presente en una cantidad diaria de entre 400 y 1000 mg, incluso entre 800 y 1000 mg.

En este contexto, el EPA está ventajosamente presente en una cantidad (dosis diaria) de entre 100 y 1000 mg, por ejemplo igual a 172 mg.

En este contexto, el DHA está ventajosamente presente en una cantidad (dosis diaria) de entre 100 y 1000 mg, por ejemplo igual a 366 mg.

Según modos de realización particulares, la composición utilizada en el contexto de la invención puede contener otros principios activos tales como:

- uno o más polifenoles, tales como epigalocatequina-3-galato (EGCG);

- glutatión, por ejemplo hasta 1 a 10 mg por día, incluso 2 mg por día;

- uno o más antocianósidos;

- hidroxitirosol.

El contenido de cada uno de estos ingredientes es fácilmente determinado y ajustado por los expertos en la materia.

Así y según una variante, la composición comprende o consiste en los siguientes ingredientes:

- vitamina C;

- vitamina E;

- posiblemente vitamina D;

- zinc;

- cobre;

- luteína;

- zeaxantina;

- ácidos grasos omega 3 del aceite de pescado, incluyendo EPA y DHA;

- resveratrol.

De acuerdo con otra variante, la composición comprende o consiste en los siguientes ingredientes, basado en una dosis diaria:

- de 50 mg a 500 mg de vitamina C, ventajosamente 240 mg, particularmente ventajoso 120 mg;

- de 10 mg a 500 mg de vitamina E, ventajosamente 30 mg;

- de 5 mg a 100 mg de zinc, ventajosamente 12,5 mg;

- de 0,2 mg a 10 mg de cobre, ventajosamente 1 mg;

- de 2 mg a 50 mg de luteína, ventajosamente 20 mg;

- de 0,5 mg a 10 mg de zeaxantina, ventajosamente 4 mg;

- de 400 mg a 1000 mg de aceite de pescado, particularmente ventajoso de 800 a 1000 mg;

- resveratrol, ventajosamente en una cantidad superior o igual a 20 mg, preferentemente superior a 30 mg, particularmente preferentemente superior a 50 mg, muy ventajosamente en una cantidad superior o igual a 60 mg;

- posiblemente vitamina D, ventajosamente 5 |jg.

Según un modo de realización preferido, la composición comprende o consiste en los siguientes ingredientes, basado en una dosis diaria:

- 120 mg de vitamina C;

- 30 mg de vitamina E;

- 12,5 mg de zinc;

- 1 mg de cobre;

- 20 mg de luteína;

- 4 mg de zeaxantina;

- 950 mg de aceite de pescado que contienen ventajosamente 366 mg de DHA y 172 mg de EPA;

- resveratrol, ventajosamente en una cantidad superior o igual a 50 mg, muy ventajosamente en una cantidad superior o igual a 60 mg.

Como alternativa, la composición incluye o consiste en:

- 240 mg de vitamina C;

- 30 mg de vitamina E;

- 12,5 mg de zinc;

- 1 mg de cobre;

- 10 mg de luteína;

- 2 mg de zeaxantina;

- 950 mg de aceite de pescado;

- resveratrol, ventajosamente en una cantidad superior o igual a 20 mg, muy ventajosamente en una cantidad superior o igual a 30 mg.

Según un modo de realización particular, dicha composición carece de al menos uno de los ingredientes de la siguiente lista:

- azafrán;

- un agente quelante de metales, como EDTA o ácido fítico;

- un nucleótido;

- picnogenol;

- un extracto de Ginkgo biloba.

Según este modo de realización, la composición utilizada no combina resveratrol con azafrán, o resveratrol con un agente quelante de metales y uno o más nucleótidos, o resveratrol y picnogenol y/o un extracto de Ginkgo biloba.

Una composición utilizada dentro del alcance de la invención puede estar en forma líquida, solución, suspensión, pasta o gel.

Ventajosamente, se presenta en forma sólida, como polvo, comprimidos, incluidos los comprimidos efervescentes, cápsulas, grageas, comprimidos o pastillas, preparados convencionalmente utilizando aditivos aceptables tales como agentes aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes, agentes disgregantes o agentes humectantes. Los comprimidos se pueden "recubrir" opcionalmente de una manera conocida por los expertos en la materia utilizando azúcares, películas o recubrimientos entéricos.

De manera alternativa, se pueden implementar otros sistemas de administración, tales como preparaciones en cápsulas de gelatina blanda o cápsulas de gelatina o formulaciones preparadas usando nanotecnología, como nanodispersiones, nanoemulsiones o nanoencapsulaciones.

Tal composición también puede contener uno o más aditivos tales como colorantes, pigmentos, saborizantes, ...

Según un modo de realización particular, la composición está en forma de cápsulas, definiendo un volumen dado en el que está contenida la composición. La cápsula se descompone en el sistema digestivo para liberar los principios activos y permitir su asimilación por el organismo.

En este contexto, los aditivos clásicos son:

- glicerol, por ejemplo, monoestearato de glicerol; y/o

- aceite de soja; y/o

- cera de abejas; y/o

- lecitina de soja.

De manera adecuada, estos aditivos se añaden a la composición debido a su capacidad para mejorar, por ejemplo, las propiedades de fluidez o la homogeneización de ésta.

Además y de manera conocida por los expertos en la materia, la cubierta de la cápsula se puede hacer con los siguientes ingredientes:

- gelatina; y/u

- óxido de hierro rojo; y/u

- óxido de hierro negro; y/o

- sorbitol; y/o

- glicerol.

Como saben los expertos en la materia, la distribución en este tipo de envases es un compromiso entre:

- un número limitado de dosis, para asegurar una buena adherencia al tratamiento;

- un volumen adaptado de dosis, permitiendo la formulación de todos los ingredientes y una fácil ingestión.

Ventajosamente, tal composición se administra diariamente, es decir, a diario.

Según un modo de realización ventajoso, esta composición está formulada en 2 cápsulas, conteniendo cada una los ingredientes enumerados anteriormente en la mitad de la cantidad.

Según una primera alternativa, todos estos ingredientes se mezclan y administran en una sola composición. Como alternativa, estos ingredientes pueden combinarse de diferentes maneras para ser formulados y/o administrados simultáneamente o escalonados en el tiempo.

De manera característica, la composición utilizada en el contexto de la invención se administra por vía oral, ventajosamente en forma de 2 tomas diarias. Según un modo de realización particular, la composición viene en forma de 2 cápsulas que se pueden tomar con un poco de agua. Se pueden tomar simultáneamente, por ejemplo al principio o durante la comida principal.

En vista del efecto puesto de manifiesto en los ejemplos, dicha composición está destinada a la administración a un sujeto que recibe tratamiento anti-VEGF.

Según otro aspecto, un tratamiento anti-VEGF como se detallará a continuación está destinado a la administración en un sujeto que toma una composición como se ha definido anteriormente, ventajosamente por vía oral, aún más ventajosamente por vía oral diaria.

Según una realización particular y dentro del alcance de la invención, un tratamiento anti-VEGF corresponde a la toma de un agente anti-VEGF, más específicamente un inhibidor de la vía de señalización de VEGF.

Ventajosamente, el agente anti-VEGF se selecciona de un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una proteína recombinante, una proteína de fusión y una mezcla de los mismos.

Según un modo de realización particular, el agente anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, abicipar pegol, conbercept, faricimab, brolucizumab, biosimilares y sus mezclas.

En el contexto de la invención, un biosimilar se entiende en el sentido común de este término, es decir, un fármaco similar a una sustancia biológica producida a partir de una célula u organismo vivo denominado fármaco de referencia. Este medicamento biosimilar debe tener propiedades fisicoquímicas y biológicas similares, la misma sustancia farmacéutica y la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia, así como eficacia y seguridad equivalentes.

Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo derivado de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra VEGF-A.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra VEGF.

Aflibercept es una proteína de fusión recombinante correspondiente a los dominios extracelulares del receptor VEGF tipo 1 y 2 humano (VEGF-R1 y VEGF-R2) fusionados al fragmento cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina humana IgG1.

Abicipar pegol es una proteína de repetición de anquirina que se une a todas las isoformas de VEGF-A. Su pequeño tamaño (34 kDa) sugiere una vida media intraocular corta, pero una pegilación, es decir, la adición de moléculas de polietilenglicol le permite adquirir características farmacocinéticas de una proteína más grande, en particular, una vida media más larga.

Conbercept es similar a aflibercept en que es una proteína de fusión recombinante correspondiente a los dominios extracelulares clave de los receptores humanos VEGf tipo 1 y 2 e IgG Fc. No obstante, conbercept también contiene el cuarto dominio del receptor VEGF 2.

Faricimab es un anticuerpo monoclonal biespecífico anti-angiopoyetina 2 y anti-VEGF.

Brolucizumab (o RTH258, Novartis) es un anticuerpo de cadena única que logra concentraciones de anticuerpos en el ojo mucho más altas que los tratamientos autorizados actualmente. Este anticuerpo tiene una afinidad muy fuerte por todas las isoformas de VEGF-A y debería permitir espaciar las inyecciones intravítreas.

Convencionalmente, estos agentes anti-VEGF se administran mediante inyección intravítrea. Sin embargo, en vista de la potenciación de su efecto en presencia de una composición como la descrita anteriormente, puede considerarse su administración tópica, ventajosamente a nivel de la superficie ocular.

La combinación de estos dos tratamientos (composición nutracéutica oftálmica por vía oral y tratamiento anti-VEGF por inyección intravítrea o por vía tópica) resulta ventajosa en el contexto del tratamiento de las patologías oculares, ventajosamente patologías retinianas con componente neovascular, seleccionadas aún más ventajosamente del grupo que consiste en:

- degeneración macular asociada la edad, ventajosamente la forma húmeda de DMAE;

- edema macular diabético (EMD);

- oclusión de la vena retiniana (OVR);

- neovascularización coroidea miópica;

- glaucoma neovascular; y

- retinopatía diabética proliferativa.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto combinado o una preparación combinada que contiene la composición nutracéutica y el tratamiento anti-VEGF como se ha descrito anteriormente para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una patología ocular, ventajosamente una patología retiniana con un componente neovascular, seleccionada aún más ventajosamente del grupo que consiste en:

- degeneración macular asociada la edad, ventajosamente la forma húmeda de DMAE;

- edema macular diabético (EMD);

- oclusión de la vena retiniana (ORV);

- neovascularización coroidea miópica;

- glaucoma neovascular; y

- retinopatía diabética proliferativa.

Como ya se ha dicho y en este contexto, la composición nutracéutica se administra ventajosamente por vía oral, aún más ventajosamente diariamente, por ejemplo en forma de 2 cápsulas tomadas al principio o en medio de la comida principal.

El tratamiento anti-VEGF es, en lo que respecta al mismo, administrado por inyección intravítrea o por vía tópica. La inyección intravítrea sigue siendo la vía de administración preferida, pero los desarrollos actuales permiten considerar la administración tópica, ventajosamente por aplicación a nivel de la superficie ocular.

En efecto y como se muestra, esta combinación permite reducir la dosis, incluido el tratamiento anti-VEGF. De este modo, es posible reducir las dosis aplicadas, o ventajosamente espaciar las administraciones (o reducir la frecuencia de administración) que normalmente se espacian entre 1 y 3 meses.

En otras palabras, este producto combinado permite reducir la dosis y/o la frecuencia del tratamiento anti-VEGF en comparación con la dosis y/o la frecuencia aplicada a un sujeto que no recibe la composición nutracéutica.

Según otro aspecto, el intervalo entre dos tratamientos anti-VEGF puede ser superior a 30 días, ventajosamente superior a 45 días, preferentemente superior a 60 días o incluso 75 días, más ventajosamente superior a 90 días con respecto a la posología actual.

De esta manera y según otro aspecto, el intervalo entre dos tratamientos anti-VEGF es superior a 30 días, ventajosamente superior a 45 días, preferentemente superior a 60 días o incluso 75 días, más ventajosamente superior a 90 días.

Por lo tanto, es posible reducir la toxicidad potencial de los tratamientos anti-VEGF, especialmente sus efectos secundarios. El espaciamiento de su administración, que requiere la intervención de especialistas, también es atractivo desde el punto de vista económico.

Ejemplos de realización de la invención

La invención y las ventajas resultantes se desprenderán mejor de las siguientes figuras y ejemplos dados, con el fin de ilustrar la invención y no de manera limitativa.

Descripción de las figuras

La Figura 1 compara, en células retinianas indiferenciadas (patológicas) incubadas (A) en presencia (curva inferior) y ausencia (curva superior) de la formulación A, o (B) en presencia (curva inferior) y ausencia (curva superior) de la formulación B, la evolución de la tasa de VEGF tras la administración de AVASTIN®.

Al Protocolo:

Cultivo celular

Las células retinianas humanas indiferenciadas ARPE-19 (ATCC® CRL-2302™) se cultivanin vitro en medio DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla nutritiva F12 (1:1 Gibco, Paisley, RU) enriquecido con suero bovino fetal al 10 % (SBF, Dominique DUTSCHER, origen Sudamérica, lote n.° S15197S1810), PSA al 1 % (cóctel de antibióticos: penicilina, estreptomicina y anfotericina B respectivamente a 10.000U/ml: 10 mg/ml: 25 pg/ml, PAN Biotech) y 15 mM de HEPES (pH 7,4, Gibco). Las células se cultivan en una atmósfera a 37°C y 5 % de CO². Estas células pueden compararse con células retinianas afectadas o patológicas.

Tratamientos

Las células se cultivan y se siembran en placas de cultivo de 24 pocillos a razón de 60.000 células por pocillo en medio DMEM/F12 SBF al 10 % y PSA al 1 %. Veinticuatro horas después de la siembra, se elimina el medio de cultivo en favor de un medio de cultivo restrictivo DMEM/F12 con SBF al 1 % y PSA al 1 % sin rojo fenol. Después de otras 24 horas, las células se ponen en presencia o no de la formulación A (con resveratrol) o de la formulación B (sin resveratrol).

La composición de las formulaciones A y B se describe a continuación:

Tabla 1: composición de la formulación A (con resveratrol)

Hay que tener en cuenta que una cápsula contiene 690 mg de preparación y que se recomienda una dosis diaria de 2 cápsulas.

*■ Aceite TG

Tabla 2: composición de la formulación B (sin resveratrol)

Hay que tener en cuenta que una cápsula contiene 760 mg de preparación y que se recomienda una dosis diaria de 1 cápsula.

Las formulaciones A y B se recogen en una masa de 0,115 g en 1 ml de DMSO (dimetilsulfóxido), para obtener una equivalencia de resveratrol de 10 mM para la formulación A y 0 mM para la formulación B. Las concentraciones de aceite de pescado, vitaminas C y E, zinc, cobre, luteína y zeaxantina se consideran equivalentes en las 2 preparaciones. A partir de esta solución se hacen directamente diluciones en medio de cultivo DMEM/F12 SBF al 1 %, PSA al 1% sin rojo fenol para lograr las concentraciones de 10 y 20 pM necesarias para el experimento.

Después de 24 horas de preincubación, las células se tratan con AVASTIN® 100 ng/ml (± formulación A o B).

ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas)

En el momento del tratamiento (t0) con Avastin® 100 ng/ml así como a las 24 horas, 48 horas, y 72 horas después, se retira el sobrenadante de las células para analizar la cantidad de VEGF-A liberada. Cada ELISA se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones precisas del fabricante (Kit ELISA VEGF-A Humain BMS277 affymetrix eBioscience). Cristal violeta

La capa celular se analiza con cristal violeta para determinar la viabilidad celular. Se puede lograr una relación entre la tasa de VEGF-A del sobrenadante y la capa celular correspondiente.

La capa de células se enjuaga delicadamente 2 veces con tampón PBS IX. Cuando se elimina el exceso de líquido, la capa celular se fija a su soporte con etanol absoluto. Después de una incubación de al menos 30 minutos, se elimina el etanol absoluto. Las células se ponen en contacto con la solución de tinción de cristal violeta durante 20 minutos a temperatura ambiente y bajo oscilación (25 oscilaciones por minuto).

Se elimina la solución de cristal violeta y los pocillos se enjuagan 4 veces con agua para eliminar el exceso de tinción. A continuación, las placas se secan a temperatura ambiente (durante 16 a 24 horas). A continuación, se reanuda la tinción celular en suspensión en una solución de ácido acético al 33 %, las placas se someten a oscilación y luego se puede leer la densidad óptica por espectrometría a la longitud de onda de 570 nm (DO570).

B/ Resultados:

Se puede observar que la presencia de A permite limitar la cantidad de VEGF producido pero también retrasar significativamente el aumento de esta tasa después del tratamiento con un anti-VEGF, lo que permitiría espaciar las inyecciones de anti-VEGF.

En cuanto a la formulación B, conduce a una disminución en la cantidad de VEGF producido pero no a un retraso en la reanudación de la producción de VEFG en las células retinianas tratadas con anti-VEGF.

Esta diferencia inesperada está relacionada con la presencia de resveratrol en alta concentración en la formulación A.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Composición oftálmica nutracéutica que comprende resveratrol, ventajosamente en una cantidad superior a 20 mg, para su uso en el tratamiento de una patología ocular en un sujeto que recibe un tratamiento anti-VEGF.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que la composición comprende una cantidad superior o igual a 30 mg de resveratrol, ventajosamente superior a 30 mg, aún más ventajosamente superior o igual a 50 mg.

3. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición comprende además:

- vitaminas, seleccionadas ventajosamente del grupo que consiste en vitamina C y vitamina E;

- oligoelementos, seleccionados ventajosamente del grupo que consiste en zinc y cobre;

- carotenoides, seleccionados ventajosamente del grupo que consiste en zeaxantina y luteína;

- ácidos grasos omega 3, que proceden ventajosamente del aceite de pescado, seleccionados aún más ventajosamente del grupo que consiste en el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA).

4. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición comprende:

- vitamina C, ventajosamente de 50 mg a 500 mg, aún más ventajosamente 120 mg;

- vitamina E, ventajosamente de 10 mg a 500 mg, aún más ventajosamente 30 mg;

- zinc, ventajosamente de 5 mg a 100 mg, aún más ventajosamente 12,5 mg;

- cobre, ventajosamente de 0,2 mg a 10 mg, aún más ventajosamente 1 mg;

- luteína, ventajosamente de 2 mg a 50 mg, aún más ventajosamente 20 mg;

- zeaxantina, ventajosamente de 0,5 mg a 10 mg, aún más ventajosamente 4 mg;

- ácidos grasos omega 3 del aceite de pescado, ventajosamente de 100 mg a 1000 mg, aún más ventajosamente de 800 mg a 1000 mg.

5. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición se administra por vía oral.

6. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición se administra diariamente.

7. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el tratamiento anti-VEGF corresponde a la administración de un inhibidor de la vía de señalización del VEGF, seleccionado ventajosamente del siguiente grupo: un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una proteína recombinante, una proteína de fusión y una mezcla de los mismos.

8. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el inhibidor se selecciona del siguiente grupo: ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, abicipar pegol, conbercept, faricimab, brolucizumab y sus mezclas.

9. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el tratamiento anti-VEGF se administra mediante inyección intravítrea o por vía tópica.

10. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la patología ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneración macular asociada a la edad, edema macular diabético, oclusión de la vena retiniana, neovascularización coroidea miópica, glaucoma neovascular y retinopatía diabética proliferativa.

11. Composición según se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso simultáneo, separado o secuencial con un agente anti-VEGF, ventajosamente como se define en las reivindicaciones 7 y 8, en el tratamiento de una patología ocular, seleccionada ventajosamente del grupo que consiste en degeneración macular asociada a la edad, edema macular diabético, oclusión de la vena retiniana, neovascularización coroidea miópica, glaucoma neovascular y retinopatía diabética proliferativa.

12. Composición para su uso según la reivindicación 11, caracterizada por que la composición se administra por vía oral, ventajosamente diariamente.

13. Composición para su uso según la reivindicación 11 o 12, caracterizada por que el agente anti-VEGF se administra por inyección intravítrea o por vía tópica.

14. Composición para su uso según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada por que la dosis y/o la frecuencia de administración del agente anti-VEGF se reducen en comparación con la dosis y/o la frecuencia aplicada a un sujeto que no recibe la composición.

15. Composición para su uso según la reivindicación 14, caracterizada por que el intervalo entre dos administraciones del agente anti-VEGF es superior a 30 días, ventajosamente superior a 45 días, preferentemente superior a 60 días o incluso 75 días, más ventajosamente superior a 90 días, con respecto al intervalo entre dos administraciones del agente anti-VEGF en un sujeto que no recibe la composición.