ES2838573T3

ES2838573T3 - Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK

Info

Publication number: ES2838573T3
Application number: ES15756322T
Authority: ES
Inventors: Zilun Hu; Doree F Sitkoff; Mimi L Quan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2014-08-21
Filing date: 2015-08-20
Publication date: 2021-07-02
Anticipated expiration: 2035-08-20
Also published as: US10112939B2; JP2017524026A; US20170226105A1; WO2016028971A1; EP3183248A1; EP3183248B1; CN107108581B; CN107108581A; JP6633618B2

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el Anillo A es **(Ver fórmula)** R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, 15 -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR7, O y S(O)p y sustituido con 1-5 R8 con la condición de que estos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, no formen un heterociclilo espiro; R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)-arilo, heteroarilo y heterociclo bicíclico, cada uno sustituido con 0-3 R9; R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, - (CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)rheterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a nuevas benzamidas y análogos de las mismas, que son inhibidores de Rho cinasas, a composiciones que las contienen y a usos de las mismas, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invención

La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que juega un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. Ro Ck y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en un número de funciones celulares, tales como organización de la actina, adhesión celular, migración celular y citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.

En la bibliografía hay pruebas considerables de que la ruta de señalización de Rho A/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), noradrenalina (Martínez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.

Estudios adicionales en la bibliografía, algunos utilizando los inhibidores de ROCK conocidos fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, lo que sugiere una conexión con el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Se mostró que el inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión de ratas, incluyendo los modelos de rata espontáneamente hipertensa, rata hipertensa por enfermedad renal y rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque solo tenía un efecto leve sobre la presión sanguínea en ratas de control. Esto refuerza la conexión entre ROCK e hipertensión.

Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia génica de una forma dominante negativa de ROCK suprimió la formación de la neoíntima después del daño por globo en arterias femorales de porcino (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de la neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK, fasudil, reducía progresivamente la estenosis coronaria, así como promovía una regresión del remodelado coronario constrictivo (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en rata, se demostró que el fasudil reducía tanto la magnitud del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Se demostró que el inhibidor de ROCK, Y-27632, mejoraba la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios en animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales, incluyendo el vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), el vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), la lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), la hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), la angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), la nefropatía (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de las células inmunitarias de la ruta de señalización de RhoA/ROCK se podría prever que la inhibición de la Rho cinasa también sería beneficiosa para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

Los estudios anteriores proporcionan pruebas de una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina de pecho, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Adicionalmente, la Rho-cinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), el cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), las enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8% de todas las muertes en los Estados Unidos, representando la cardiopatía coronaria aproximadamente 1 de cada 6 fallecimientos totales en los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que aproximadamente el 33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010 aproximadamente 6,6 millones de adultos en Estados Unidos tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicaciones disponibles para tratar las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés cardiovascular diseases), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.

Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véase, por ejemplo, documentos US 2012/0122842, US 2010/0041645, US 2008/0161297, WO 2006/127587, WO 2007/084667, WO 2014/055996, WO 2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391 y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)), el fasudil es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Sigue habiendo una necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas benzamidas, análogos de las mismas, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas con actividad anómala de ROCK, en donde dicha afección se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, un trastorno neuropático, un trastorno oncológico y un trastorno autoinmunitario.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada. Los ejemplos de tales enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina de pecho, disfunción eréctil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por Rho cinasa, que incluyen enfermedades fibróticas, oncológicas, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino.

En aún otros aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, a procesos para preparar los compuestos y a productos intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos agentes distintos.

Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I):

o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

el Anillo A es

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e;

R²se selecciona independientemente entre H, -(CH²)^rOR^b, (CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, (CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R³se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 Re, -(CH²)^rOR^b, (CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN y alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e;

R⁵y R⁶, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR⁷, O y S(O)^py sustituido con 1-5 R⁸con la condición de que estos R⁵y R⁶, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, no formen un heterociclilo espiro; R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁸se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, (CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)-arilo, heteroarilo y heterociclo bicíclico, cada uno sustituido con 0-3 R^g;

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CHR^d)^rS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rOR^b, -(CHR^d)^rCN, -(CHR^d)^rNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)R^b, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^rOC(=O)R^b, -(CHR^d)^rC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)^r-heterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3-6y heterociclilo;

R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 Re;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)^r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, C(=O)NR^fR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4};

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4;

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

el Anillo A es

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN y alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e;

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NR^aR^ay alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e; R³se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e;

R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, arilo, heteroarilo y heterociclo bicíclico, cada uno sustituido con 0-5 R^g;

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CH²)^rS(O)^PR^c, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)R^b, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)r heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4};

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II) o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, arilo y heterociclo bicíclico seleccionado entre

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4; y

otras variables son como se han definido en la Fórmula (I) anteriormente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):

el Anillo A es

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NR^aR^ay alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e; R³se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 Re, -OR^b, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^a, -NR^aC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -NR^aC(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^by -S(O)^pNR^aR^a; R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^ay -C(=O)OR^b;

R⁹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)R^b, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):

R³se selecciona independientemente entre CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -OR^b;

R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^ay -C(=O)OR^b;

R⁹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -S(O)^pR^c, -S(O)^pNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH^{2 V}cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IV) o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -S(O)^pR^c, -S(O)^pNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo seleccionado entre

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; y R^e' se selecciona independientemente entre H y C^1.4alquilo sustituido con 0-5 R^f; y

otras variables son como se definen en la Fórmula (IV) anterior.

R^ges -C(=O)NR^aR^a;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH^{2 V}cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo seleccionado independientemente entre

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^e' se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^f;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y

otras variables son como se definen en la Fórmula (IV) anterior.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -S(O)^pR^c, -S(O)^pNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^,-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

R³se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -OR^by S(O)²R^c;

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, metilo y etilo;

R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)(CH²)^rNR^aR^ay -C(=O)OR^b;

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, S(O)^pR^c, -OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)^r-heterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-

g

heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^fy -(CH²)^rNR^fR^f;

^{Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br,}Cn, ^{alquilo C1 -5 , cicloalquilo C3-6 y fenilo, o}R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4}; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.

En otra realización, los compuestos

presente invención tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 10 pM. En otra realización, los compuestos

presente invención tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 1 pM. En otra realización, los compuestos

presente invención tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,1 pM. En otra realización, los compuestos

presente invención tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,05 pM. En otra realización, los compuestos

presente invención tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,01 pM. II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una afección asociada con actividad anómala de ROCK, en donde dicha afección se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, un trastorno neuropático, un trastorno oncológico y un trastorno autoinmunitario. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Como se usa en el presente documento, "profilaxia" o "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un paciente que todavía no ha presentado un estado clínico de la enfermedad, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar. En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Adicionalmente, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N y sistemas de anillos también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C¹a C¹⁰" o "alquilo C^{1 -10}" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C^e, C⁷, C^e, C^gy C¹⁰. Además, por ejemplo, "alquilo C¹a C^e" o "alquilo C¹-C⁶" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C^o" o "alquileno C^o", se pretende indicar un enlace directo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C²a C⁶" o "alquenilo C^2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C², C³, C⁴, C⁵y C⁶. Los ejemplos de alquenilo incluyen, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C²a C⁶" o "alquinilo C^2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C², C³, C⁴, C⁵y C⁶; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C¹a C⁶" o "alcoxi C^1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵, y C⁶. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C¹a C⁶" o "haloalcoxi C^1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵, y C⁶. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. "cicloalquilo C³a C⁷" o "cicloalquilo C^3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵, C⁶y C⁷. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, estable, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C⁶o C¹⁰" o "arilo C^6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C⁶o C¹⁰" o "arilo C^6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH³)H, N(CH³)², CF³, OCF³, C(=O)CH³, SCH³, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH³)H, N(CH³)², CF³, OCF³, C(=O)CH³, SCH³, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, estable, que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)^p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)^p, en el que p es 0, 1 o 2).

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílicos, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquiera de los compuestos que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi forman ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para proporcionar compuestos de fórmula I por sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C^{1 -6}, alquilbencilo C^{1 -6}, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "²H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C.

Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)²H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HpLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Me Metilo

Et Etilo

Pr Propilo

i-Pr Isopropilo

Bu Butilo

i-Bu Isobutilo

f-Bu ferc-butilo

Ph Fenilo

Bn Bencilo

Boc ferc-butiloxicarbonilo

AcOH u HOAc ácido acético

AlCls cloruro de aluminio

AIBN Azobisisobutironitrilo

BBr3 tribromuro de boro

BCla tricloruro de boro

BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato

CBz Carbobenciloxi

CH2Cl2 Diclorometano

CH3CN o ACN Acetonitrilo

CDCl3 deutero-cloroformo

CHCl3 Cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico

Cs2CO3 carbonato de cesio

Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)

Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1.2- dicloroetano

DCM diclorometano

DEA dietilamina

Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ADNc ADN complementario

Dppp (^)-(+)-1,2-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da

EDCI clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W'-et¡lcarbod¡¡m¡da

EDTA ácido et¡lend¡am¡notetraacét¡co

(S,S)-EtDuPhosRh(I) tr¡fluorometanosulfonato de (+)-1,2-b¡s((2S,5S)-2,5-d¡et¡lfosfolano)benceno(1,5-c¡clooctad¡eno)rod¡o (I)

Et3N o TEA tr¡et¡lam¡na

EtOAc acetato de et¡lo

Et2O éter d¡etíl¡co

EtOH Etanol

GMF f¡ltro de m¡crof¡bra de v¡dr¡o

Grubbs (II) (1,3-b¡s(2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)-2-¡m¡dazol¡d¡n¡l¡den)d¡cloro(fen¡lmet¡len)(tr¡c¡dohex¡lfosf¡na)ruten¡o

HCl ác¡do clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o HEPES ác¡do 4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-etanosulfón¡co

Hex Hexano

HOBt o HOBT 1-h¡drox¡benzotr¡azol

H2SO4 ác¡do sulfúr¡co

K2CO3 carbonato potás¡co

KOAc acetato potás¡co

K3PO4 fosfato potás¡co

LAH h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o

LG grupo sal¡ente

LiOH h¡dróx¡do de l¡t¡o

MeOH Metanol

MgSO4 sulfato de magnes¡o

MsOH o MSA ác¡do met¡lsulfón¡co

NaCI cloruro sód¡co

NaH h¡druro sód¡co

NaHCO3 b¡carbonato sód¡co

Na2CO3 carbonato sód¡co

NaOH h¡dróx¡do sód¡co

Na2SO3 sulf¡to sód¡co

Na2SO4 sulfato sód¡co

NBS N-bromosucc¡n¡m¡da

NCS N-clorosucc¡n¡m¡da

NH3 Amon¡aco

NH4Cl cloruro de amon¡o

NH4OH h¡dróx¡do de amon¡o

OTf tr¡flato o tr¡fluorometanosulfonato

Pd2(dba)3 tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0)

Pd(OAc)2 acetato de palad¡o (II)

Pd/C palad¡o sobre carbono

Pd(dppf)Cl2 [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]d¡cloropalad¡o (II)

Ph3PCl2 d¡cloruro de tr¡fen¡lfosf¡na

PG grupo protector

POCl3 ox¡cloruro de fósforo

i-PrOH o IPA ¡sopropanol

PS pol¡est¡reno

SEM-Cl cloruro de 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡met¡lo

SiO2 óx¡do de síl¡ce

SnCl2 cloruro de estaño (II)

TBAI yoduro de tetra-n-but¡lamon¡o

TEA tr¡et¡lam¡na

TFA ác¡do tr¡fluoroacét¡co

THF tetrah¡drofurano

TMSCHN2 tr¡met¡ls¡l¡ld¡azometano

T3P® anhídr¡do de ác¡do propano fosfón¡co

TRIS tris (hidroximetil) aminometano

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica.

IV. BIOLOGÍA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, a un pH de 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH). Los compuestos se disolvieron en DMSO de forma que la concentración final de DMSO era < 2 % y la reacción comenzó con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción finalizó mediante la adición de EDTA y los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó a cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste de curvas para determinar la CI⁵⁰, es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad cinasa.

Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK descrito anteriormente y se encontró que tenían actividad inhibidora de ROCK. Se observó un intervalo de actividad inhibidora de ROCK (valores de CI⁵⁰) de <50 jM (50000 nM). La tabla A a continuación enumera los valores de CI⁵⁰de ROCK medidos para los siguientes ejemplos.

Tabla A

continuación

(continuación)

V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la materia farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estas incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo o aglutinantes, bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición (1990).

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.

A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Adicionalmente, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxicos, farmacéuticamente aceptable, vehículo inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol y sorbitol; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol y agua. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Los lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, sodio y cloruro. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano y goma.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio y ácido esteárico. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito sódico, sulfito sódico ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría que el experimento o la prueba se estaba realizando de manera apropiada y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un sello, etiqueta o marcador que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica, localizado dentro del primer contenedor. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.

VI. SÍNTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estas incluyen, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o mezcla disolvente apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se ven afectadas. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).

Esquema 1

n h r 5r 6

conversión del éster H

activo de acoplamient -R

base

El esquema 1 muestra la síntesis del compuesto genérico 1e a partir del producto intermedio común 1d. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el ácido pirazol borónico o el boronato 1a y el haluro de arilo u otra pareja de acoplamiento de Suzuki 1b, en presencia de una base, tal como K3PO4 y un catalizador de Pd, tal como PdCh(dppf), proporciona el intermedio 1c. El éster 1c se convierte al producto intermedio ácido 1d en condiciones básicas, tales como LiOH (R' = Me, Et) o ácidas, tales como TFA (R' = terc-Bu) o de hidrogenación (R'= Bn). La formación de amida proporciona el objetivo 1 e mediante acoplamiento del producto intermedio 1 d con una amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU o EDC y una base tal como DIEA.

Como alternativa, los compuestos con la estructura genérica 1e se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. El acoplamiento de amida entre los ácidos aril carboxílicos 2a con aminas proporciona 2b en condiciones de formación de amida, tales como usando HATU o EDC como el reactivo de acoplamiento con una base tal como DIEA o TEA. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre los haluros de arilo 2b y los derivados de ácido pirazol borónico 1a en presencia de una base tal como K³PO⁴y un catalizador tal como PdCh(dppf) proporciona los compuestos diana 1e.

Esquema 3

Boc Boc

Br-Ar ,Ar

J ^{/ ■ - r}

^{1) S -B uL i, (-)-esparteína}

2 ) ZnCI2 <J

3) Pd(OAc)2, Í-B U 3 P H B F 4 3a

La estructura general de los derivados de 2-arilpirrolidina 3b se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la bibliografía (JACS, 128:3538 (2006)). Cuando se trata N-Boc pirrolidina con s-BuLi en presencia de (-)-esparteína, seguido de la adición de ZnCh, después acoplado con bromuros de arilo con la catálisis de un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)2, con un ligando de fosfina tal como t-Bu3PHBF4, se proporciona el derivado 2-aril pirrolidina 3a. La eliminación del grupo protector Boc usando un ácido, tal como TFA, proporciona la amina 3b.

Esquema 4

Los compuestos con la estructura general 4d se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4. El acoplamiento de amida de 1d con 4a proporciona la amida 4b. El éster en 4b se convierte al ácido 4c usando hidrólisis de base o ácido para proporcionar 4c. La formación de amida proporciona el objetivo 4d mediante acoplamiento del producto intermedio 4c con una amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU o EDC y una base tal como DIEA.

Los compuestos con la estructura general 5c se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5. El acoplamiento de amida de 1d con 5a proporciona la amida 5b. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 5b y derivados de ácido borónico en presencia de una base, tal como K³PO⁴, y un catalizador tal como PdC^h(dppf), proporciona los compuestos diana 5c.

Esquema 6

Los compuestos con la estructura general 6h se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6. La condensación del aldehido 6a con ferc-butil sulfinamida proporciona el producto de sulfinamida intermedio 6b. Cuando se trata con alilbromuro e indio en polvo, 6b se convierte en la alil sulfinamina 6c. El grupo sulfinilo se elimina mediante tratamiento con un ácido, tal como HCl en dioxano, proporciona la amina 6d. La acetilación de 6d con anhídrido acético proporciona la alil acetamida 6e. El tratamiento de 6e con yodo en THF/H²O con un procesamiento básico acuoso proporciona la acetoxi pirrolidina intermedia 6f. El acoplamiento de amida 6f con 1d proporciona la amida 6g. La hidrólisis del acetato 6g en una condición acuosa básica proporciona el objetivo 6h.

Esquema 7

Los compuestos con la estructura general 7b se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7. El acoplamiento de amida entre 2a y 6f proporciona la amida 7a. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 7a y derivados de ácido borónico en presencia de una base tal como K³PO⁴y un catalizador tal como PdC^h(dppf), seguido de hidrólisis acuosa básica del acetato proporciona 7b.

Esquema 8

Los compuestos con la estructura general 8c, 8f y 8h se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 8. Cuando el intermedio 8a, preparado mediante la hidrólisis de 7a, se trata con un reactivo de fluoración, tal como DAST, proporciona el fluoruro 8b. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 8b y el derivado de ácido borónico 1a en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador tal como PdCh(dppf) o precatalizador de paladio XPhos-G2, proporciona 8c. Cuando 8a se trata en una condición de oxidación, tal como Swern o Dess-Martin, se proporciona la cetona 8d. La cetona 8d puede reaccionar posteriormente con un reactivo de fluoración, tal como DAST, para dar el difluoruro 8e, el cual posteriormente se convierte en 8f usando acoplamiento de Suzuki-Miyaura. Cuando 8d se trata con un reactivo metálico alquilo o arilo, tal como un reactivo de Grignard o un reactivo de alquil/aril litio, se proporciona el alcohol 8g. Después de acoplamiento de Suzuki-Miyaura, se obtiene 8h.

Esquema 9

Los compuestos con la estructura general 9e se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 9. El acoplamiento de amida entre 2a y 9a proporciona la amida 9b. Cuando se trata con una base tal como LiOH, se proporciona el ácido 9c. La formación de amida de 9c con una amina apropiada proporciona 9d. El acoplamiento final de Suzuki-Miyaura proporciona 9e.

La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO²preenvasados eluyendo bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18 eluyendo con gradientes de disolvente A (H²O al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H²O al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H²O al 90 %, ACN al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H²O al 10 %, ACN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H²O al 98 %, ACN al 2 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 98 %, H²al 2 %O, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD 5 p 30x100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H²O/ACN/TFA. B = ACN/H²O/TFA 90:10:0,1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; Disolvente A: agua con acetato de amonio 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: B al 25-65 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min o con gradientes de Disolvente A (5:95 acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0,1 %) y Disolvente B (95:5 acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0,1 %).

A menos que se indique de otro modo, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.

Método A: columna SunFire C18 (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 10 min y después, disolvente B al 100 % durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).

Método B: Columna XBridge Phenyl (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 10 min y después, disolvente B al 100 % durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).

Método C: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40 °C; Gradiente: retención de 0,5 min a 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, después una parada de 0,5 minutos al 100 % B; Flujo: 1 ml/min.

Método D: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 40 °C; Gradiente: retención de 0,5 min a 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, después una parada de 0,5 minutos al 100 % B; Flujo: 0,5 ml/min.

Método E: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.

Método F: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.

Intermedio 1: ácido 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoico

Intermedio 1A: 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo

A una solución de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (1,32 g, 5,39 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (5 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,901 g, 6,46 mmol), fosfato potásico (2,86 g, 13,47 mmol) y PdCh(dppf) (0,197 g, 0,269 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió TFA (5 ml). La reacción se agitó a ta durante 1.5 h. El disolvente se eliminó. El residuo se recogió en EtOAc, que se lavó con NaHCOay salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal. El producto deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (0.86 g, 69 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z: 233,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 68,13 (s, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).

Intermedio 1

A una solución del intermedio 1A (860 mg, 3.70 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió LiOH (133 mg, 5,55 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 5 h. La reacción se neutralizó con una solución 1 N de HCl. El disolvente se eliminó para dar a un sólido pálido del producto en bruto del Intermedio 1 (810 mg.

100 % de rendimiento), el cual se usó sin más purificación. LCm S(ESI) m/z: 219,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,91 (s a, 2H), 7,54 (s a, 1H), 7,43 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H).

Intermedio 2: ácido 2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoico

El intermedio 2 se sintetizó siguiendo una ruta similar a la del Intermedio 1 usando 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo en la etapa 1A. LCMS(ESI) m/z: 219,1 (M+H)+.

Intermedio 3: 3-((2R)-4-acetoxipirrolidin-2-il)benzoato de metilo

Intermedio 3A: 3-(((ferc-butilsulfinil)imino)metil)benzoato de (S)-metilo

A una suspensión en agitación de (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,36 g, 11,22 mmol) y CS2CO3 (5,48 g, 16,83 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió una solución de 3-formilbenzoato de metilo (2,026 g, 12,34 mmol) gota a gota. La solución se agitó después a ta durante una noche. La reacción se filtró a través de una capa de CELITE®. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermedio 3A en forma de un aceite incoloro (2,82 g, 94 %). LC-MS (ESI) m/z: 268,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,59 (s, 1H), 8,45 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,13 (dt, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).

Intermedio 3B: 3-((R)-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)but-3-en-1-il)benzoato de metilo

A una suspensión de indio en polvo (3,95 g, 34,4 mmol) y el Intermedio 3A (2,3 g, 8,60 mmol) en una solución acuosa saturada de NaBr (80 ml) se le añadió bromuro de alilo (2,98 ml, 34,4 mmol) a ta. La suspensión de reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con 15 ml de NaHCO3 sat. La suspensión se filtró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Intermedio 3B en forma de un sólido de color blanco (2,70 g, 100%). LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,02 (t, J=1,8Hz, 1H), 7,95 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,44 -7,37 (m, 1H), 5,80 -5,62 (m, 1H), 5,25 -5,11 (m, 2H), 4,53 (ddd, J=8,0, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,74 -2,37 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).

Intermedio 3C: 3-(1-aminobut-3-en-1-il)benzoato de (R)-metilo

A una solución del Intermedio 3B (2,7 g, 8,73 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió solución de HCl (4 M en dioxano, 8,73 ml, 34,9 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó y el producto se secó al vacío para dar el Intermedio 3C en forma de un sólido de color blanquecino (2,11 g, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 206,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 58,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 5,85 - 5,57 (m, 1H), 5,32 - 5,06 (m, 2H), 4,47 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,90 - 2,59 (m, 2H).

Intermedio 3D: 3-(1-acetamidobut-3-en-1-il)benzoato de (R)-metilo

A una solución del Intermedio 3C (500 mg, 2,069 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (1,442 ml, 10,35 mmol) y AC2O (0,234 ml, 2,482 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermedio 3D en forma de un sólido de color blanco (505 mg, 99 %). LC-MS (ESI) m/z: 248,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,98 -7,89 (m, 2H), 7,51 -7,44 (m, 1H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,66 (ddt, J=17,1, 10,2, 7,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,02 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,65 - 2,48 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).

Intermedio 3

A una solución del Intermedio 3D (150 mg, 0,607 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió I²(462 mg, 1,820 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante una noche. A la reacción se le añadió NaHCO³saturado (10 ml) y la agitación continuó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con Na²S²O³saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para dar el Intermedio 3 en forma de un sólido (165 mg, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 264,1 [M+H]⁺; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 5 8,16 - 8,06 (m, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 5,44 - 5,30 (m, 1H), 4,58 - 4,29 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (dd, J=12,8, 5,5 Hz, 0,7 H), 3,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,07 (m, 0.3H), 2,83 - 2,36 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). La Rm N 1H indicó una proporción de diastereómeros ~2:1.

Intermedio 4: Acetato de (5R)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-ilo

El intermedio 4 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio 3, reemplazando el 3-formilbenzoato con 3-(metilsulfonil)benzaldehído en la etapa 3A. LC-MS (ESI) m/z: 284,0 [M+H]⁺; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 58,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,48 -5,31 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 10,9; 6,3 Hz, 1H), 3,21 -3,11 (m, 5H), 2,48 (dd, J = 14,1; 6,2 Hz, 1H), 2,10 -2,07 (m, 3H), 2,00 -1,91 (m, 1H).

Intermedio 5: Acetato de (5R)-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo

El intermedio 5 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio 3, reemplazando el 3-formilbenzoato con 2-fluorobenzaldehído en la etapa 3A. LC-MS (ESI) m/z: 224,0 [M+H]⁺; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 5 7,46 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J=7,5, 5,7, 1,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,09 (ddd, J=10,9, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 5,38 -5,25 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 10,3; 6,4 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,5; 5,5 Hz, 1H), 3,07 -2,95 (m, 1H), 2,33 (ddd, J=14,0, 6,5, 0,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H).

Intermedio 6: ácido 3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoico

Intermedio 6A: 4-bromo-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo

A una solución de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (0,66 g, 2,9 mmol) en DMF (9 ml) y agua (1 ml) se le añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (1,7 g, 11 mmol) y K2CO3 (0,79 g, 5,7 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 100 °C durante 4 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermedio 6A (0,62 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS(ESI) m/z: 280,9/282,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,87 -7,83 (m, 1H), 7,79 -7,74 (m, 1H), 7,73 -7,66 (m, 1H), 6,59 (t, J=73,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).

Intermedio 6B: 3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo

A una solución del Intermedio 6A (0,22 g, 0,78 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,28 g, 0,94 mmol), K³PO⁴(0,42 g, 2,0 mmol) y PdCh(dppf) (29 mg, 0,039 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 2 h y se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O. La fase orgánica se concentró. Al residuo se le añadió DCM (3 ml) y TFA (1 ml). Se agitó a ta durante 1 h y el disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermedio 6B (0,12 g, 59 %) en forma de un sólido de color pardo claro. (ESI) m/z: 269,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CDCh) 88,12 (s a, 2H), 7,91 (dd, J = 8,1; 1,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,81 - 6,37 (t, J = 72 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

Intermedio 6

A una solución del Intermedio 6B (0,12 g, 0,46 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió LiOH (55 mg, 2,3 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó al vacío para proporcionar el Intermedio 6 (0,12 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS (ESI) m/z: 255,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,76 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 75,7 Hz, 1H).

Intermedio 7: ácido 3-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)benzoico

Intermedio 7A: 4-bromo-3-cianobenzoato de metilo

A una solución de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (1,2 g, 5,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió 2-hidroxMsoindolin-1,3-diona (0,82 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0,25 mmol) y nitrito de ferc-butilo (1,8 ml, 15 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 24 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para dar el Intermedio 8A (0,65 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 249,9/241,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).

Intermedio 7B: 3-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo

A una solución del Intermedio 7A (0,25 g, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,37 g, 1,3 mmol), K³PO⁴(1 M, 3,1 ml, 3,1 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (16 mg, 0,021 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para dar el Intermedio 7B (0,22 g, 93%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CDCl^a) 811,27 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 -8,17 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).

Intermedio 7

A una solución del Intermedio 7B (0,22 g, 0,97 mmol) en THF (7 ml) y agua (3 ml) se le añadió LiOH (70 mg, 2,9 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 5 h. La reacción se neutralizó con HCl 1,0 N. El disolvente se eliminó para dar el Intermedio 7 (0,21 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 214,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,02 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1H).

Ejemplo 1: 4-[2-metoxi-4-(2-fenilpirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol

A una solución del Intermedio 1 (15 mg, 0,069 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 2-fenilpiperidina (13,30 mg, 0,082 mmol), DIEA (0,060 ml, 0,344 mmol) y HATU (28,8 mg, 0,076 mmol) a ta. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 1 (21,1 mg, 78 %). LC-MS (ESI) m/z: 362,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 88,05 (s a, 2H), 7,64 (s a, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 3H), 7,02 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 3,73 (s a, 1H), 3,69 (s a, 3H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,37 (s a, 1H), 1,96 - 1,14 (m, 6H). TR de la HPLC analítica = 1,61 min (Método E), 1,69 min (Método F).

Los Ejemplos siguientes en la Tabla 1 se prepararon usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1 acoplando el Intermedio 1 con las aminas apropiadas. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento distintos al descrito en el Ejemplo 1, tales como HATU, T3P®, BOP, PyBop, EDC/HOBt.

Tabla 1

(continuación)

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(continuación)

(c o n tin u a c ió n )

(continuación)

Ejemplo 31: 4-{4-[(2R)-2-(3-metanosulfonilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol

Ejemplo 31A: 2-(3-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (Rj-ferc-butilo

A una solución de pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 ml, 5,71 mmol) y (-)-esparteína (1,310 ml, 5,70 mmol) en MTBE (12 ml) a -78 °C se le añadió sec-BuLi (1,4 M en ciclohexano, 4,07 ml, 5,7 mmol) gota a gota. La solución resultante se envejeció durante 3 h a -78 °C. Una solución de ZnCh (1 M en Et2O, 3,4 ml, 3,40 mmol) se añadió a la reacción gota a gota. La suspensión de color claro resultante se envejeció a -78 °C durante 30 min y después se calentó a 20 °C. La solución homogénea resultante se agitó durante 30 min a 20 °C y después se añadió 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno (1,117 g, 4,75 mmol), seguido de las adiciones de Pd(OAc)2 (0,053 g, 0,238 mmol) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (0,083 g, 0,285 mmol). La mezcla se agitó durante una noche en un baño de agua a 20 °C. Para facilitar la filtración, se añadieron 0,35 ml de NH4OH y la mezcla se envejeció durante 1 h. La suspensión resultante se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó con 60 ml de MTBE. El filtrado se lavó con 50 ml de HCl 1 M y después dos veces con 50 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 31A (0,95 g, 61,5 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 348,0 [M+Na]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,90 - 7,68 (m, 2H), 7,57 - 7,40 (m, 2H), 5,16 -4,68 (m, 1H), 3,75 - 3,43 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,36 (s a, 1H), 1,99 -1,73 (m, 3H), 1,44 (s a, 4H), 1,26 - 1,07 (m, 5H).

Ejemplo 31

A una solución de 31A (35 mg, 0,108 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a ta. La reacción se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó. Al residuo se le añadió el intermedio 1 (23,47 mg, 0,108 mmol), DIEA (0,094 ml, 0,538 mmol) y HATU (45,0 mg, 0,118 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La purificación por fase inversa proporcionó el Ejemplo 31 (26,8 mg, 57,4 %). LC-MS (ESI) m/z: 426,15 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,31 - 7,98 (m, 2H), 7,91 - 7,01 (m, 7H), 5,34 - 5,04 (m, 1H), 4,01 - 3,44 (m, 5H), 3,30 - 3,01 (m, 3H), 2,49 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 1,66 (m, 3H). TR de la HPLC analítica = 1,18 min (Método E), 1,22 min (Método F).

Ejemplo 32: 3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoato de metilo

El ejemplo 32 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 reemplazando el 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno con 3-bromobenzoato de metilo en el Ejemplo 31A. LC-MS (ESI) m/z: 406,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 88,30 - 8,08 (m, 2H), 8,07 - 7,72 (m, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 6,93 - 6,58 (m, 1H), 5,44 - 5,01 (m, 1H), 4,09 - 3,52 (m, 8H), 2,62 - 2,39 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 3H). TR de la HPLC analítica = 1,38 min (Método E), 1,42 min (Método F).

Ejemplo 33: ácido 3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoico

A una solución del Ejemplo 32 (95 mg, 0,234 mmol) en THF (2 ml) se le añadió agua (0,5 ml) y LiOH (5,61 mg, 0,234 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a ta durante una noche. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 33 en forma de un sólido de color blanco (59 mg, 64,3 %). LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,16 - 7,95 (m, 2H), 7,93 - 7,60 (m, 3H), 7,56 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (s a, 1H), 6,85 - 6,61 (m, 1H), 5,27 - 5,00 (m, 1H), 3,98 - 3,41 (m, 5H), 2,47 - 2,26 (m, 1H), 2,03 - 1,69 (m, 3H). TR de la HPLC analítica = 5,90 min (Método A), 5,57 min (Método B).

Ejemplo 34 (Enant.): 4-{4-[(2R)-2-(3-metanosulfonilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol

A una solución del Ejemplo 33 (18 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió sa1 HCl de etilamina (7,50 mg, 0,092 mmol), DIEA (0,080 ml, 0,460 mmol) y HATU (20,98 mg, 0,055 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 34 en forma de un sólido de color blanco (15,8 mg, 82 %). LC-MS (ESI) m/z: 419,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 88,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,25 (m, 2H), 6,86 -6,79 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,37 -5,03 (m, 1H), 4,08 -3,51 (m, 5H), 3,49 -3,36 (m, 2H), 2,64 -2,34 (m, 1H), 2,12 -1,90 (m, 3H), 1,35 -1,11 (m, 3H). TR de la HPLC analítica = 5,74 min (Método A), 5,41 min (Método B).

Ejemplo 35: N-etil-3-(1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)pirrolidin-2-il)benzamida

Ejemplo 35A: 2-(3-(etilcarbamoil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de ácido 3-(1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)benzoico (23 mg, 0,079 mmol) en CHCI3 (1 ml) se le añadió sal HCl de etil amina (3,56 mg, 0,079 mmol), DIEA (0,014 ml, 0,079 mmol) y HATU (30,0 mg, 0,079 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para dar un sólido de color blanco (22 mg, 88 %). LC-MS (ESI) m/z: 263,0 [M-55]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,58 (s, 2H), 7,41 -7,32 (m, 1H), 7,32 -7,27 (m, 1H), 6,08 (s a, 1H), 5,14 -4,65 (m, 1H), 3,73 - 3,42 (m, 4H), 2,34 (s a, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 3H), 1,45 (s a, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 4H), 1,18 (s a, 5H).

Ejemplo 35

A una solución del Ejemplo 35A (22 mg, 0,069 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a ta. La reacción se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se secó al vacío. Al producto intermedio se le añadió DMF (1 ml) y después se añadió el Intermedio 1 (15,08 mg, 0,069 mmol), DIEA (0,060 ml, 0,345 mmol) y HATU (31,5 mg, 0,083 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 35 (19 mg, 64%). LC-MS (ESI) m/z: 419,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 88,48 (s a, 1H), 8,24 - 7,98 (m, 2H), 7,83 - 7,26 (m, 5H), 7,22 (s a, 1H), 6,96 - 6,53 (m, 1H), 5,28 - 4,92 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 3H), 3,82 - 3,54 (m, 1H), 3,46 - 3,21 (m, 2H), 2,47 - 2,22 (m, 1H), 2,02 - 1,69 (m, 4H), 1,13 (s a, 3H). TR de la HPLC analítica = 1,18 min (Método E), 1,21 min (Método F).

Los ejemplos siguientes en la Tabla 2 se prepararon usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 34 y el Ejemplo 35.

Tabla 2

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 43: 3-[(2R)-4-(acetiloxi)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoato de metilo

A una solución del Intermedio 3 (90 mg, 0,342 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió el Intermedio 1 (74,6 mg, 0,342 mmol), DIEA (0,179 ml, 1,025 mmol) y HATU (136 mg, 0,359 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 43 en forma de un sólido de color blanco (102 mg, 62,4%). LC-MS (ESI) m/z: 464,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 88,24 (s, 3H), 7,74 (dd, J = 16,0; 7,8 Hz, 2H), 7,56 - 7,21 (m, 3H), 7,04 - 6,38 (m, 1H), 5,54 - 5,12 (m, 2H), 4,42 -3,53 (m, 8H), 2,96 -2,55 (m, 1H), 2,37 -2,16 (m, 1H), 2,12 -1,76 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 10,36 min (Método A), 9,68 min (Método B).

Ejemplo 44: ácido 3-[(2R)-4-Hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoico

A una solución del Ejemplo 43 (100 mg, 0,216 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiOH (25,8 mg, 1,079 mmol) y agua (0,5 ml) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en DMSO y se neutralizó con TFA. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 44 en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 84 %). LC-MS (ESI) m/z: 408,2 [M+H]⁺; Rm N ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 88,14 (s, 2H), 8,02 - 7,78 (m, 2H), 7,77 - 7,61 (m, 2H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,14 (m, 2H), 5,44 -4,98 (m, 1H), 4,31 - 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 - 3,42 (m, 2H), 2,96 - 2,60 (m, 0.4H), 2,45 -2,15 (m, 1H), 1,93 -1,81 (m, 0.6H); TR de la HPLC analítica = 6,81 min (Método A), 6,35 min (Método B).

Ejemplo 45: N-etil-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil] pirrolidin-2-il]benzamida

A una solución del Ejemplo 44 (20 mg, 0,049 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió sa1HCl de etilamina (12,01 mg, 0,147 mmol), DIEA (0,043 ml, 0,245 mmol) y HATU (22,40 mg, 0,059 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 45 (12,5 mg, 58,6 %). LC-MS (ESI) m/z: 435,25 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,56 - 8,31 (m, 1H), 8,29 - 7,98 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 14,5; 7,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 2H), 5,33 - 4,95 (m, 2H), 4,32 - 3,45 (m, 5H), 3,41 - 3,15 (m, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 1H), 1,92 - 1,62 (m, 1H), 1,20 - 1,00 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 0,95 min (Método E), 0,97 min (Método f ).

Los Ejemplos siguientes en la Tabla 3 se prepararon usando el procedimiento parecido al descrito en el Ejemplo 45.

Tabla 3

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 68: 1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-2-fenilpiperazina

Ejemplo 68A: 4-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-fenilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución del Intermedio 1 (20 mg, 0,092 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 3-fenilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (28,9 mg, 0,110 mmol), DIEA (0,080 ml, 0,458 mmol) y HATU (38,3 mg, 0,101 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 68A (33 mg, 77 %). LC-MS (ESI) m/z: 463,25 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 812,94 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 7,34 -7,25 (m, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,85 (s a, 3H), 3,52 - 3,34 (m, 4H), 3,02 (s a, 2H), 1,34 (s a, 9H); TR de la HPLC analítica = 1,75 min (Método E), 1,68 min (Método F).

Ejemplo 68: 1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-2-fenilpiperazina

A una solución del Ejemplo 68A (27,8 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 68 (12,2 mg, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 363,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,99 (s a, 2H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 -7,29 (m, 4H), 7,21 (s a, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,75 (s a, 4H), 3,54 - 2,68(m, 6H); TR de la HPLC analítica = 0,97 min (Método E), 0,99 min (Método F).

Ejemplo 69: 3-metoxi-N-[(3S,4R)-4-fenilpirrolidin-3-il]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida

El ejemplo 69 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 68. LC-MS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 513,02 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 9,02 (s a, 1H), 8,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,38 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,74 (t, J=8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,68 (quint., J=10,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 9,5 Hz, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,04 min (Método E), 1,05 min (Método F).

Ejemplo 70: trans-(±)-3-metoxi-N-(4-fenilpirrolidin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida

El ejemplo 70 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69. LC-MS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,13 (s a, 1H), 9,00 (s a, 1H), 8,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,13 (s a, 2H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,37 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 4,72 (quint., J=8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s a, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,34 (s a, 1H), 3,18 (s a, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,03 min (Método E), 1,06 min (Método F).

Ejemplo 71: 4-(2-metoxi-4-{2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]pirrolidin-1-carbonil}fenil)-1H-pirazol

Ejemplo 71A: 2-(3-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo

A una solución de sal HCl de 2-(3-bromofenil)pirrolidina (1,05 g, 4,00 mmol) en THF (15 ml) se le añadió NaHCO3 (0,672 g, 8,00 mmol) y BOC2O (1,021 ml, 4,40 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. El disolvente se eliminó para dar el Ejemplo 71A en forma de un sólido de color castaño claro (1,30 g, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 326/328 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,39 -7,28 (m, 2H), 7,20 -7,13 (m, 1H), 7,13 -7,05 (singletes, 1H), 5,07 -4,55 (singletes, 1H), 3,61 (s a, 2H), 2,32 (s a, 1H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,50 - 1,38 (m, 3H), 1,20 (s a, 6H).

Ejemplo 71B: 4-(3-(1-(íerc-butoxicarboml)pirroMdm-2-M)fenM)-1HpirazoM-carboxMato de íerc-butilo

A una solución del Ejemplo 71A (30 mg, 0,092 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo (29,8 mg, 0,101 mmol), K³PO⁴(0,5 ml, 0,500 mmol) y PdCh(dppf) (3,36 mg, 4,60 pmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h y se enfrió a ta. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 71B en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 74 %). LC-MS (ESI) m/z: 258,0 [M-Boc-55]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 68,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,17 - 4,62 (m, 1H), 3,64 (s a, 2H), 2,35 (s a, 1H), 1,99 - 1,78 (m, 3H), 1,68 (s, 9H), 1,46 (s a, 3H), 1,17 (s a, 6H).

Ejemplo 71

A una solución del Ejemplo 71B (18,61 mg, 0,045 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La reacción se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se eliminó. Al residuo se le añadió DMF (1 ml), seguido de la adición del Intermedio 1 (9,82 mg, 0,045 mmol), DIEA (0,05 ml, 0,286 mmol) y HATU (17,11 mg, 0,045 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 71 (16,9 mg, 87 %). LC-MS (ESI) m/z: 414,20 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,11 (s a, 4H), 7,76 - 7,42 (m, 3H), 7,38 - 7,12 (m, 3H), 7,06 - 6,70 (m, 1H), 5,26 - 4,86 (m, 1H), 4,02 - 3,71 (m, 3H), 3,59 (s a, 1H), 3,45 -3,34 (m, 1H), 2,46 - 2,22 (m, 1H), 2,01 -1,71 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,23 min (Método E), 1,30 min (Método F).

Los Ejemplos siguientes en la Tabla 4 se prepararon usando el procedimiento parecido al descrito en el Ejemplo 71.

Tabla 4

Ejemplo 78: N-cidopropil-3-[(2R)-4-fluoro-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida

Ejemplo 78A: 3-((2R)-4-acetoxi-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)benzoato de metilo

A una solución del Intermedio 3 (200 mg, 0,760 mmol) en CHCI3 (5 ml) se le añadió ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (176 mg, 0,760 mmol), DIEA (0,265 ml, 1,519 mmol) y HATU (318 mg, 0,836 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 3 h. La mayoría del disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 78A en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 86 %). LC-MS (ESI) m/z: 476,0/478,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,13 - 7,76 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 2H), 5,54 - 4,96 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,84 - 3,40 (m, 2H), 2,81 - 2,44 (m, 1H), 2,35 -2,17 (m, 1H), 2,10 -1,97 (m, 3H).

Ejemplo 78B: Ácido 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)benzoico

A una solución del Ejemplo 78A (310 mg, 0,651 mmol) en THF (10 ml) y agua (3 ml) se le añadió LiOH (78 mg, 3,25 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para proporcionar el Ejemplo 78B en forma de un sólido de color blanco (285 mg, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 420,0/422,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 87,97 - 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 -7,07 (m, 2H), 5,23 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,15 -4,98 (m, 1H), 4,28 (s a, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 2,43 -2,26 (m, 1H).

Ejemplo 78C: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)-N-ciclopropilbenzamida

A una solución del Ejemplo 78B (95 mg, 0,226 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió ciclopropanamina (25,8 mg, 0,452 mmol), DIEA (0,118 ml, 0,678 mmol) y HATU (103 mg, 0,271 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 78C en forma de un sólido de color blanco (68 mg, 66 %). LC-MS (ESI) m/z: 459,1/461,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,07 -7,66 (m, 1H), 7,63 -7,28 (m, 4H), 7,14 -6,45 (m, 3H), 5,54 -4,85 (m, 1H), 4,68 - 4,23 (m, 1H), 4,07 - 3,32 (m, 5H), 2,84 - 2,35 (m, 2H), 2,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 0,59 (d, J=4,0 Hz, 2H).

Ejemplo 78D: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)-N-ciclopropilbenzamida

A una solución del Ejemplo 78C (68 mg, 0,148 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DAST (0,098 ml, 0,740 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón de 0 °C a ta durante una noche. Se añadió MeOH (1 ml) para inactivar la reacción y el disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 78D (55 mg, 81 %). LC-MS (ESI) m/z: 461,0/463,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,97 - 7,29 (m, 4H), 7,23 - 5,80 (m, 3H), 5,74 - 4,86 (m, 2H), 4,22 - 3,28 (m, 6H), 2,81 - 2,02 (m, 2H), 0,92 - 0,78 (m, 2H), 0,73 -0,53 (m, 2H).

Ejemplo 78

A una solución del Ejemplo 78D (55 mg, 0,119 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (52,6 mg, 0,179 mmol), K³PO⁴(1 M, 0,358 ml, 0,358 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (4,69 mg, 5,96 pmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta. Se extrajo con EtOAc y el disolvente se eliminó. Al residuo se le añadió DCM (1 ml) y TFA (0,5 ml). Después de agitar a ta durante 30 min, el disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 78 (23,6 mg, 44 %). LC-MS (ESI) m/z: 449,20 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 8 8,46 (s a, 1H), 8,13 (s a, 2H), 7,88 - 7,31 (m, 5H), 7,28 - 6,73 (m, 2H), 5,57 - 5,05 (m, 2H), 4,41 - 3,33 (m, 5H), 2,86 - 2,59 (m, 2H), 2,23 (s a, 1H), 0,69 (s a, 2H), 0,56 (s a, 2H); TR de la HPLC analítica = 1,14 min (Método E), 1,17 min (Método F).

Ejemplo 79 (no de acuerdo con la invención): N-ciclopropil-3-[(2R)-4,4-difluoro-1-[3-metoxi-4-(piridm-4-il)benzoil]pirrolidm-2-il]benzamida

Ejemplo 79A: (R)-3-(1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-oxopirrolidin-2-il)-N-ciclopropilbenzamida

A una solución de cloruro de oxalilo (0,431 ml, 0,862 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DMSO (0,122 ml, 1,724 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a -78 °C durante 10 min. Después se añadió una solución del Ejemplo 78C (132 mg, 0,287 mmol) disuelto en DCM (2 ml). La reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y después a -50 °C durante 30 min. A la reacción se le añadió después TEA (0,360 ml, 2,59 mmol) a la misma temperatura. La reacción se dejó calentar hasta ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con solución saturada de NH4CL La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 79A en forma de un sólido de color pardo claro (128 mg, 97 %). LC-MS (ESI) m/z: 456,9/458,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,61 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,57 - 7,28 (m, 3H), 7,10 - 6,66 (m, 2H), 6,50 (s a, 1H), 4,23 - 3,54 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,15 (dd, J = 18,5; 9,9 Hz, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,77 -2,51 (m, 1H), 0,84 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 0,65 -0,53 (m, 2H).

Ejemplo 79B: (R)-3-(1-(4-bromo-3-metoxibenzoM)-4,4-difluoropirroMdm-2-M)-N-cidopropMbenzamida

A una solución del Ejemplo 79A (128 mg, 0,280 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DAST (0,222 ml, 1,680 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón de 0 °C a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2O 2, se lavó con NH4Cl sat. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 79B en forma de un sólido de color castaño claro (89 mg, 66,3 %). LC-MS (ESI) m/z: 478,9/480,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,55 (d, J=7,0 Hz, 3H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 6,68 (m, 2H), 6,27 (s a, 1H), 5,58 - 5,25 (m, 1H), 4,07 - 3,25 (m, 5H), 3,03 - 2,79 (m, 2H), 2,58 - 2,37 (m, 1H), 0,86 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,68 - 0,53 (m, 2H).

Ejemplo 79

A una solución del Ejemplo 79B (45 mg, 0,094 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió ácido piridin-4-ilborónico (13,85 mg, 0,113 mmol), K³PO⁴(1 M, 0,282 ml, 0,282 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (3,69 mg, 4,69 pmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 79 (27,1 mg, 60,5 %). LC-MS (ESI) m/z: 478,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d^a) 88,84 (s a, 2H), 8,58 -8,35 (m, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,77 -6,73 (m, 7H), 5,56 -5,15 (m, 1H), 4,68 -4,11 (m, 1H), 4,07 - 3,81 (m, 3H), 3,65 - 3,45 (m, 1H), 3,15 -2,95 (m, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,48 -2,31 (m, 1H), 0,70 (s a, 2H), 0,61 - 0,39 (m, 2H); TR de la HPLC analítica = 1,01 min (Método E), 1,39 min (Método F).

Ejemplo 80: N-cidopropM-3-[(2R)-4,4-difluoro-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-M)benzoM]pirroMdm-2-M]benzamida

El ejemplo 80 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 79, reemplazando el ácido piridin-4-ilborónico con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo en 79C. LC-MS (ESI) m/z: 467,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,48 (s a, 1H), 8,14 (s a, 2H), 7,91 - 7,53 (m, 4H), 7,51 -7,16 (m, 3H), 5,41 (s a, 1H), 4,10 - 3,41 (m, 6H), 3,06 (s a, 1H), 2,84 (s a, 1H), 0,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 0,57 (s a, 2H); TR de la HPLC analítica = 1,22 min (Método E), 1,28 min (Método F).

Ejemplo 81 (no de acuerdo con la invención): 4-{2-metoxi-4-[2-(3-metoxifenM)pirroNdm-1-carbonM]fenN}pmdm-2-amina

Ejemplo 81A: (4-bromo-3-metoxifenil)(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (700 mg, 3,03 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió 2-(3-metoxifenil)pirrolidina (537 mg, 3,03 mmol), DIEA (1,058 ml, 6,06 mmol) y HATU (1267 mg, 3,33 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, K2HPO41 M y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 81A en forma de un sólido de color castaño claro (1,10 g, 93 %). LC-MS (ESI) m/z 389,9/391,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,66 -7,33 (m, 1H), 7,30 - 6,88 (m, 2H), 6,86 - 6,45 (m, 4H), 5,38 - 4,64 (m, 1H), 4,04 - 3,34 (m, 8H), 2,54 - 2,12 (m, 1H), 2,03 - 1,66 (m, 3H).

Ejemplo 81

A una solución del Ejemplo 81A (30 mg, 0,077 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (33,8 mg, 0,154 mmol), K³PO⁴(1 M, 0,231 ml, 0,231 mmol) y PdC^h(dppf) (5,62 mg, 7,69 |jmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 81 (18,4 mg, 59,3 %). LC-MS (ESI) m/z: 404,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 87,95 - 7,83 (m, 1H), 7,41 - 6,85 (m, 5H), 6,83 - 5,90 (m, 5H), 5,22 - 4,82 (m, 1H), 3,89 - 3,38 (m, 8H), 2,44 - 2,20 (m, 1H), 1,91 - 1,66 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,28 min (Método E), 1,51 min (Método F).

Los Ejemplos siguientes en la Tabla 5 (no de acuerdo con la invención) se prepararon usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 81.

Tabla 5

(continuación)

Ejemplo 86: N-(cidopropMmetN)-3-[(2R)-4-metoxM-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-M)benzoN]pirroNdm-2-il]benzamida

Ejemplo 86A: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoM)-4-hidroxipirroMdm-2-M)-N-(cidopropMmetM)benzamida

A una solución del Ejemplo 78A (200 mg, 0,476 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió ciclopropilmetanamina (50,8 mg, 0,714 mmol), DIEA (0,249 ml, 1,428 mmol) y HATU (199 mg, 0,523 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 86A en forma de un sólido de color blanquecino (185 mg, 82 %). LC-MS (ESI) m/z: 473,0/474,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,39 - 8,17 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,08 - 4,93 (m, 1H), 4,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 - 3,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,27 (s a, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 1,70 - 1,43 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,25 - 0,13 (m, 2H), 0,00 (d, J=4,0 Hz, 2H).

Ejemplo 86B: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-metoxipirrolidin-2-il)-N-(cidopropilmetil)benzamida y

Ejemplo 86C: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-metoxipirrolidin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)-N-metilbenzamida

A una solución del Ejemplo 86A (30 mg, 0,063 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (7,60 mg, 0,190 mmol) y MeI (0,038 ml, 0,076 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con MeOH. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 86B (10 mg, 32,4 %) en forma de un sólido y el Ejemplo 86C (7 mg, 22% ) en forma de un sólido. Ejemplo 86B: LC-MS (ESI) m/z: 487,0/489,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,92 -7,74 (m, 1H), 7,67 -7,31 (m, 4H), 7,21 -6,37 (m, 3H), 5,38 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,33 - 3,55 (m, 6H), 3,45 - 3,18 (m, 5H), 2,84 - 2,44 (m, 1H), 2,27 - 2,02 (m, 1H), 1,09 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 0,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,31 (s a, 2H). Ejemplo 86C: LC-MS (ESI) m/z: 503,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,61 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (s a, 3H), 7,28 - 6,71 (m, 3H), 5,49 - 4,96 (m, 1H), 4,31 - 3,34 (m, 9H), 3,31 - 2,92 (m, 5H), 2,78 -2,43 (m, 1H), 2,24 - 1,86 (m, 1H), 1,20 -0,81 (m, 1H), 0,75 -0,25 (m, 3H), 0,22 --0,09 (m, 1H).

Ejemplo 86

A una solución del Ejemplo 86B (10 mg, 0,021 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (12,07 mg, 0,041 mmol), ^ P O 4 (0,3 ml, 0,300 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (1,614 mg, 2,052 pmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1,5 h. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía inversa proporcionó el Ejemplo 86 (6,3 mg, 64,1 %). LC-MS (ESI) m/z: 475,3 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (s a, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,94 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (t, J=6,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 5,28 - 5,00 (m, 1H), 4,18 - 3,47 (m, 6H), 3,30 - 3,04 (m, 5H), 2,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,08 - 1,73 (m, 1H), 1,03 (s a, 1H), 0,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,22 (d, J = 4,0 Hz, 2H); TR de la HPLC analítica = 1,12 min (Método E), 1,16 min (Método F).

Ejemplo 87: N-(cidopropNmetM)-3-[(2R)-4-metoxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-N)benzoN]pirroNdm-2-M]-N-metilbenzamida

El Ejemplo 87 se preparó siguiendo el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 86 reemplazando el Ejemplo 86B con 86C en 86D. LC-MS (ESI) m/z: 489,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,12 (s a, 2H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,05 (m, 3H), 5,11 (s a, 1H), 4,17 - 3,25 (m, 9H), 3,16 (s, 2H), 3,08 -2,90 (m, 3H), 2,67 -2,56 (m, 1H), 1,84 (s a, 1H), 1,18 -0,72 (m, 1H), 0,54 -0,12 (m, 3H), -0,04 (s a, 1H). TR de la HPLC analítica = 1,24 min (Método E), 1,25 min (Método F).

Ejemplo 88: N-(cidopropilmetil)-3-[(2R,4R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-4-metilpirrolidin-2-il]benzamida

Ejemplo 88A: (R)-3-(1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-oxopirrolidin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)benzamida

A una solución de cloruro de oxalilo (0,412 ml, 0,824 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DMSO (0,117 ml, 1,648 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a -78 °C durante 10 min. La solución del Ejemplo 86A (130 mg, 0,275 mmol) se disolvió en DCM (2 ml). La reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y después a -50 °C durante 30 min. La reacción se trató después con TEA (0,345 ml, 2,472 mmol) a la misma temperatura. La reacción se dejó calentar hasta ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4Cl sat. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 88A en forma de un sólido de color pardo claro (97 mg, 74,9 %). LC-MS (ESI) m/z: 471/473 [M+^h]+.

Ejemplo 88B: 3-((2R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)benzamida

A una solución del Ejemplo 88A (62 mg, 0,132 mmol) en THF (4 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 0,110 ml, 0,330 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1 h. Se añadió 1 eq más de bromuro de metilmagnesio. Después de agitar a ta durante 2 h, se añadió solución de NH4Cl para inactivar la reacción. El disolvente se retiró. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 88B (8 mg, 12,48 %). LC-MS (ESI) m/z: 487,0/489,0 [M+H]+.

Ejemplo 88

A una solución del Ejemplo 88B (8 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (9,66 mg, 0,033 mmol), K³PO⁴(1 M, 0,3 ml, 0,300 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (2,58 mg, 3,28 pmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 60 °C durante 1 h. La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó. Al residuo se le añadió DCM (1 ml) y TFA (0,5 ml) y se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 88 (1,5 mg, 18,68 %). LC-MS (ESI) m/z: 475,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 88,59 (s a, 1H), 8,02 (s a, 4H), 7,83 (s a, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,54 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H), 5,13 (s a, 1H), 3,89 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,16 (s a, 2H), 2,36 (s a, 1H), 1,90 (s a, 1H), 1,20 (s a, 3H), 1,03 (s a, 1H), 0,41 (s a, 2H), 0,21 (s a, 2H); TR de la HPLC analítica = 1,11 min (Método E), 1,13 min (Método F).

Ejemplo 89: Acetato de (5R)-5-(3-metanosulfonilfenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ilo

A una solución del Intermedio 1 (20 mg, 0,071 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió el Intermedio 4 (20 mg, 0,071 mmol), DIPEA (0,062 ml, 0,353 mmol) y HATU (29,5 mg, 0,078 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 30 min. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 89 (5,9 mg, 16,9 %). LC-MS (ESI) m/z: 484,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,14 (s a, 2H), 7,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,83 (s a, 2H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,30 - 7,10 (m, 2H), 5,42 - 5,27 (m, 1H), 5,24 (s a, 1H), 4,37 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,15 -3,44 (m, 4H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,12 (s a, 1H), 2,01 (s, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,00 min (Método E), 1,05 min (Método F).

Ejemplo 90: (5R)-5-(3-metanosulfonilfenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol

Ejemplo 90A: Acetato de (5R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-5-(3-(metilsulfonil)fenil) pirrolidin-3-ilo

A una solución del Intermedio 4 (325 mg, 1,147 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (278 mg, 1,204 mmol), DIPEA (0,501 ml, 2,87 mmol) y HATU (480 mg, 1,262 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con sat NaHCO³y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 90A en forma de un sólido de color blanco (546 mg, 96%). LC-MS (ESI) m/z: 496,0/497,9 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 88,06 -7,88 (m, 2H), 7,87 -7,55 (m, 3H), 7,26 -6,46 (m, 2H), 5,53 -5,38 (m, 1H), 5,37 -5,08 (m, 1H), 4,31 -4,10 (m, 1H), 4,00 -3,59 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,76 -2,58 (m, 1H), 2,31 -2,21 (m, 1H), 2,19 -2,02 (m, 3H).

Ejemplo 90

A una solución del Ejemplo 90A (28 mg, 0,056 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (24,89 mg, 0,085 mmol), K³PO⁴(0,282 ml, 0,282 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (4,44 mg, 5,64 jm ol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h. A la reacción se le solución 1,0 N de NaOH y la mezcla se dejó en agitación a 90 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 90 (6,5 mg, 25,6 %). LC-MS (ESI) m/z: 442,1 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 88,13 (s, 2H), 7,98 -7,88 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 2H), 5,37 - 5,16 (m, 1H), 4,31 (s a, 1H), 4,19 - 3,59 (m, 5H), 3,28 - 2,97 (m, 3H), 2,41 (dd, J = 13,1; 7,1 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 9,6 Hz, 1H); TR de la HPLC analítica = 0,72 min (Método E), 0,77 min (Método F).

Ejemplo 91: Acetato de (5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil] pirrolidin-3-ilo

A una solución del Intermedio 5 (45 mg, 0,202 mmol) en DMF se le añadió el Intermedio 1 (44,0 mg, 0,202 mmol), DIPEA(106 |jl, 0,605 mmol) y HATU (77 mg, 0,202 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 91 (79,8 mg, 90 % de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 424,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,69 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (s a, 2H), 7,78 - 7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2; 4,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,10 (m, 3H), 5,41 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,58 (m, 4H), 3,45 (s a, 1H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,17 - 2,04 (m, 1H). TR de la HPLC analítica = 1,30 min (Método E), 1,36 min (Método F).

Ejemplo 92: (3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol y Ejemplo 93: (3S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol

A una solución del Ejemplo 91 (50,8 mg, 0,12 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,4 ml, 0,400 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 50 °C durante 30 min. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 92 (19,9 mg, 43,55) y el Ejemplo 93 (5,1 mg 11,0 %).

Ejemplo 92: LC-MS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,12 (s a, 2H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,03 (m, 5H), 5,49 - 5,22 (m, 1H), 4,44 - 4,23 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,63 - 3,45 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 12,8; 7,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,73 (m, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,00 min (Método E), 1,07 min (Método F).

Ejemplo 93: LC-MS (ESI) m/z: 382,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,13 (s, 2H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,08 (m, 5H), 5,40 - 5,09 (m, 1H), 4,52 - 4,17 (m, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 3H), 3,79 - 3,40 (m, 2H), 2,60 (s a, 1H), 1,73 (s a, 1H); TR de la HPLC analítica = 0,97 min (Método E), 1,00 min (Método F).

Ejemplo 94: (3R,5R)-1-[3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol y

Ejemplo 95: (3S,5R)-1-[3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol

Los Ejemplos 94 y 95 se prepararon siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 93, reemplazando el Intermedio 1 con el Intermedio 6.

Ejemplo 94: LC-MS (ESI) m/z: 418,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,12 (s a, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,07 (m, 4H), 5,39 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,48 -4,26 (m, 1H), 4,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 13,0; 7,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,30 min (Método E), 1,30 min (Método F).

Ejemplo 95: LC-MS (ESI) m/z: 418,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,12 (s a, 2H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,32 (m, 3H), 7,31 - 6,87 (m, 4H), 5,39 - 5,13 (m, 1H), 4,51 - 4,22 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,12 min (Método E), 1,13 min (Método F).

Ejemplo 96: 5-[(2R,4R)-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)benzonitrilo y

Ejemplo 97: 5-[(2R)-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)benzonitrilo

Los Ejemplos 96 y 97 se prepararon siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 92 reemplazando el Intermedio 6 con el Intermedio 7.

Ejemplo 96: LC-MS (ESI) m/z: 377,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 -8,24 (m, 1H), 8,18 -8,07 (m, 2H), 7,94 -7,82 (m, 2H), 7,55 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,34 -7,25 (m, 1H), 7,22 -7,11 (m, 2H), 5,48 -5,33 (m, 1H), 5,30 -5,10 (m, 1H), 4,47 -4,25 (m, 1H), 4,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 1,76 (m, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,03 min (Método E), 1,03 min (Método F).

Ejemplo 97 ^:LC-MS (ESI) m/z: 377,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,50 - 8,23 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,02 (m, 6H), 5,35 - 5,21 (m, 1H), 4,65 - 4,43 (m, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 1H), 3,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,29 (dd, J=13,8, 6,4 Hz, 1H); TR de la HPLC analítica = 0,99 min (Método E), 0,99 min (Método F).

Ejemplo 98: (3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol

El Ejemplo 98 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 93, reemplazando el Intermedio 1 con el Intermedio 2.

Ejemplo 98: LC-MS (ESI) m/z: 382,35 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,50 - 7,94 (m, 2H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,13 (m, 5H), 7,12 -6,82 (m, 1H), 5,43 (t, J=8,1 Hz, 1H), 5,26 - 5,09 (m, 1H), 4,54 -4,23 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,89 - 3,64 (m, 2H), 3,25 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,50 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 1H); TR de la HPLC analítica = 1,14 min (Método E), 1,16 min (Método F).

Ejemplo 100: 1-{5-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)fenil}etan-1-ol

Ejemplo 100A: (4-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución de ácido 4-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-il)benzoico (120 mg, 0,439 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-(3-metoxifenil)pirrolidina (78 mg, 0,439 mmol), DIEA (0,230 ml, 1,318 mmol) y HATU (184 mg, 0,483 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. La purificación por fase normal proporcionó el Ejemplo 100A en forma de un aceite de color castaño (180 mg, 95 %). LC-MS (ESI) m/z: 431,9/433,9 [M+H]+.

Ejemplo 100B: (3-(1,3-dioxolan-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 100A (165 mg, 0,382 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ^{f e}rc-butilo (189 mg, 0,611 mmol), K³PO⁴(186 mg, 0,878 mmol), PdCh(dppf) (31,2 mg, 0,038 mmol) y agua (0,600 ml). La reacción se calentó con microondas a 130 °C durante 15 min.

El disolvente se eliminó y la purificación por fase normal proporcionó 100B en forma de una espuma de sólido de color blanco(121 mg, 76 %). LC-MS (ESI) m/z: 420,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,10 - 6,70 (m, 9H), 5,85 - 5,70 (m, 1H), 4,25 - 3,55 (m, 10H), 2,45 - 1,75 (m, 4H).

Ejemplo 100C: 5-(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(1H-pirazol-4-il)benzaldehído

A una solución del Ejemplo 100B (121 mg, 0,288 mmol) en THF (5 ml) se le añadió HCl conc. (0,494 ml, 3,46 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con K2HPO4 ac. 1,5 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para proporcionar el Ejemplo 100C en forma de una espuma de sólido (92 mg, 85 %). LC-MS (ESI) m/z: 376,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 510,24-10,07 (m, 1H), 7,90 - 6,52 (m, 9H), 4,05-3,63 (m, 6H), 2,49-1,88 (m, 4H).

Ejemplo 100

A una solución del Ejemplo 100C (87 mg, 0,232 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 0,541 ml, 1,622 mmol) a 0 °C gota a gota. La reacción se agitó en atmósfera de argón durante 40 min y después se inactivó con MeOH/NH4Cl ac. Los disolventes se eliminaron. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 100. LC-MS (ESI) m/z: 392,5 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,91 - 6,57 (m, 9H), 5,18 - 4,95 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s a, 1H), 2,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,97 - 1,66 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,21 min (Método E), 1,20 min (Método F).

Ejemplo 101: (5R)-1-[3-etil-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol

Ejemplo 101A: Acetato de (5R)-1-(4-cloro-3-etilbenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo

A una solución del Intermedio 5 (310 mg, 1,389 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió ácido 4-cloro-3-etilbenzoico (256 mg, 1,389 mmol), DIEA (0,606 ml, 3,47 mmol) y Ha TU (581 mg, 1,527 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de fase normal proporcionó el Ejemplo 101A en forma de un sólido de color blanco (390 mg, 72,0 %).LCMS(ESI) m/z: 390,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,55 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 6,83 (m, 4H), 5,48 - 5,29 (m, 1H), 5,61 - 5,15 (m, 1H), 4,24 - 4,00 (m, 1H), 3,74 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,87 -2,23 (m, 4H), 2,16 y 2,06 (s, 3H), 1,30 -0,99 (m, 3H).

Ejemplo 101

A una solución del Ejemplo 101A (33 mg, 0,085 mmol) en DMF (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le anadio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (37,3 mg, 0,127 mmol), K³PO⁴(53,9 mg, 0,254 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (3,33 mg, 4,23 |jmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 90 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se añadieron 0,5 ml de NaOH (1 N). Después de agitar a ta durante 30 min, se acidificó con TFA. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 101 (9,6 mg, 29,6 %). LC-MS (ESI) m/z: 380,00 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DIVISOR) 68,17 - 7,57 (m, 2H), 7,53 - 6,98 (m, 7H), 5,41 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,28 - 5,06 (m, 1H), 4,47 - 4,21 (m, 1H), 4,08 - 3,76 (m, 1H), 3,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 12,5; 7,9 Hz, 1H), 2,02 - 1,77 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,26 min (Método E), 1,31 min (Método F).

Ejemplo 102: 4-(4-{2-[3-(2,2-difluoroetoxi)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-2-metoxifenil)-1H-pirazol

Ejemplo 102A: 3-(pirrolidin-2-il)fenol

A una solución de 2-(3-metoxifenil)pirrolidina (220 mg, 1,241 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió BBr3 (1 M en heptano, 1,241 ml, 1,241 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1 h y después se calentó a ta. Se formó un sólido alquitranado. Después de reposar a ta durante 2 h, se añadió MeOH para interrumpir la reacción. El disolvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 102A en forma de una espuma de sólido (200 mg, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 164,0 [M+H]+.

Ejemplo 102B: (4-bromo-3-metoxifenil)(2-(3-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 102A (180 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (254 mg, 1,10 mmol), DIPEA (0,576 ml, 3,30 mmol) y HATU (418 mg, 1,10 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 102B en forma de un sólido de color blanco (405 mg, 98 %). LC-MS (ESI) m/z: 376,0/378,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,73 - 7,75 (m, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 1H), 7,17 - 6,42 (m, 6H), 5,36 -4,68 (m, 1H), 4,02 -3,14 (m, 5H), 2,45 -2,11 (m, 1H), 2,01 -1,73 (m, 3H).

Ejemplo 102C: (4-bromo-3-metoxifenil)(2-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 102B (20 mg, 0,053 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (22,04 mg, 0,159 mmol) y 2-bromo-1,1-difluoroetano (23,11 mg, 0,159 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se usó en la etapa siguiente sin purificación. LC-MS (ESI) m/z: 442,0 [M+H]+.

Ejemplo 102

A la solución de reacción del Ejemplo 102C en DMF (1 ml) se le añadió agua (0,3 ml), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (23,39 mg, 0,080 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (2,085 mg, 2,65 |jmol) a ta. La reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo 102 (11,2 mg, 48,9 %). LC-MS (ESI) m/z: 428,15 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,23 - 7,96 (m, 2H), 7,78 - 7,46 (m, 1H), 7,37 - 7,11 (m, 2H), 7,03 - 6,65 (m, 4H), 6,54 - 6,15 (m, 1H), 5,24 - 4,83 (m, 1H), 4,48 -4,11 (m, 2H), 4,01 - 3,42 (m, 5H), 2,43 -2,21 (m, 1H), 1,80 (s a, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,54 min (Método E), 1,57 min (Método F).

Ejemplo 103: 3-(3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenoximetil)-5-metil-1,2-oxazol

El Ejemplo 103 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 103 reemplazando el 2-bromo-1,1-difluoroetano con 3-(bromometil)-5-metilisoxazol en el Ejemplo 102A. LC-Ms (ESI) m/z: 459,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,33 - 7,87 (m, 2H), 7,80 - 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 2H), 7,02 - 6,58 (m, 4H), 6,39 - 6,15 (m, 1H), 5,26 - 4,82 (m, 3H), 4,02 - 3,65 (m, 2H), 3,50 (s a, 3H), 2,38 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,34 - 2,17 (m, 1H), 1,97 -1,61 (m, 3H).

Ejemplo 104: 4-(3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenoxi)-1-metilpiperidina

Ejemplo 104A: 4-(3-(1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución del Ejemplo 102B (22 mg, 0,058 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió CS2CO3 (57,2 mg, 0,175 mmol) y 1-Boc-4-bromopiperidina (30,9 mg, 0,117 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a 90 °C durante una noche. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 104A (17 mg, 52%). LC-MS (ESI) m/z: 559,1/561,1 [M+H]+.

Ejemplo 104B: (4-bromo-3-metoxifenil)(2-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 104A (17 mg, 0,030 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 30 min. El disolvente se eliminó. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 459,1/461,1 [M+H]+.

Ejemplo 104C: (4-bromo-3-metoxifenil)(2-(3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 104B (13 mg, 0,028 mmol) en DCE/MeOH (1:1,2 ml) se le añadió paraformaldehído (8,50 mg, 0,283 mmol), una gota de AcOH y NaBH(OAc)³(17,99 mg, 0,085 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N²a ta durante una noche. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 104C (12,3 mg, 74,0%). LC-MS (ESI) m/z: 473,1/475,1 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 57,68 -7,39 (m, 1H), 7,33 -7,08 (m, 2H), 7,03 -6,70 (m, 3H), 6,64 -6,48 (m, 1H), 5,16 -4,42 (m, 2H), 4,00 - 3,77 (m, 3H), 3,70 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 4H), 3,15 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,55 -1,76 (m, 8H).

Ejemplo 104

A una solución del Ejemplo 104C (13 mg, 0,022 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (13,02 mg, 0,044 mmol), K³PO⁴(4,70 mg, 0,022 mmol), agua (0,3 ml) y XPhos-G2-Pd-PreCat (1,741 mg, 2,213 |jmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N²a 90 °C durante 1 h. La reacción se acidificó con TFA. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 104 (6,3 mg, 60,6 %). LC-MS (ESI) m/z: 461,30 [M+H]⁺; RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d^a) 58,25 - 7,95 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,74 - 7,44 (m, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 2H), 6,96 - 6,54 (m, 4H), 5,23 - 4,83 (m, 1H), 4,52 - 4,16 (m, 1H), 4,02 - 3,37 (m, 5H), 2,68 (s a, 1H), 2,43 - 2,10 (m, 6H), 1,92 -1,48 (m, 7H); TR de la HPLC analítica = 1,13 min (Método E), 1,15 min (Método F).

Ejemplo 105: N-(3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenil)-1-metilpiperidin-4-amina

Ejemplo 105A: 2-(3-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución del Ejemplo 71A (20 mg, 0,061 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió 1-metilpiperidin-4-amina (14,00 mg, 0,123 mmol), Cs²CO³(59,9 mg, 0,184 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (4,82 mg, 6,13 jmol) a ta. La reacción se purgó con argón y después se agitó en atmósfera de argón a 100 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 105A en forma de un sólido (14 mg, 38,9%). LC-MS (ESI) m/z: 360,2 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 57,41 -7,05 (m, 1H), 6,95 -6,33 (m, 3H), 4,87 - 4,65 (m, 1H), 3,82 - 3,33 (m, 5H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,43 - 1,64 (m, 8H), 1,45 y 1,19 (dos singletes, 9h ).

Ejemplo 105B: (3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)(2-(3-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)pirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 105A (20 mg, 0,034 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml). Después se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se eliminó. Al residuo se le añadió el intermedio 1 (7,43 mg, 0,034 mmol), DIEA (0,030 ml, 0,170 mmol) y HATU (15,53 mg, 0,041 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 1 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 105 (6,8 mg, 43 %). LC-MS (ESI) m/z: 460,4 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,33 - 7,89 (m, 2H), 7,77 - 7,47 (m, 1H), 7,24 - 6,52 (m, 4H), 6,50 - 6,29 (m, 2H), 5,15 - 4,74 (m, 1H), 3,97 - 3,74 (m, 1H), 3,72 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,28 (m, 4H), 3,22 - 2,88 (m, 4H), 2,77 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 2,34 - 1,44 (m, 8H); TR de la HPLC analítica = 0,84 min (Método E), 1,01 min (Método F).

Ejemplo 106: (3S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-amina y Ejemplo 107: (3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(lH-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-amina

Ejemplo 106A: Acetato de (5R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo

A una solución del Intermedio 5 (330 mg, 1,478 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (342 mg, 1,478 mmol), DIEA (0,645 ml, 3,70 mmol) y HATU (618 mg, 1,626 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 106A en forma de un sólido de color blanco (469 mg, 72,7 %). LC-MS (ESI) m/z: 436,0/438,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 6,96 (m, 4H), 6,93 - 6,47 (m, 1H), 5,61 -5,14 (m, 2H), 4,13 -4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,74 -2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,23 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 3H).

Ejemplo 106B: (4-bromo-3-metoxifenil)((2R)-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona

A una solución del Ejemplo 106A (469 mg, 1,075 mmol) en THF (5 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (51,5 mg, 2,150 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante una noche. La reacción se acidificó con HCl 1,0 N y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar el Ejemplo 106B en forma de un sólido de color blanco (420 mg, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 394,0/396,0 [M+H]+.

Ejemplo 106C: Metanosulfonato de (5R)-1-(4-bromo-3-metoxibenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo

A una solución del Ejemplo 106B (200 mg, 0,507 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,141 ml, 1,015 mmol) y MsCl (0,047 ml, 0,609 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 0 °C durante 1,5 h. El disolvente se eliminó para proporcionar un producto en bruto usado sin purificación. LC-MS (ESI) m/z: 471,9/473,9 [M+H]+.

Ejemplo 106D: ((2R)-4-azido-2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-bromo-3-metoxifenil)metanona

A una solución del Ejemplo 106C (59,5 mg, 0,126 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaN3 (24,57 mg, 0,378 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 106D en forma de un sólido (43 mg, 81 %). LC-MS (ESI) m/z: 419,0/421,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 - 6,70 (m, 7H), 5,59 - 5,07 (m, 1H), 4,54 -4,23 (m, 1H), 4,19 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (s a, 2H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 3,62 - 3,41 (m, 1H), 2,88 - 2,50 (m, 1H), 2,37 -2,00 (m, 1H).

Ejemplo 106E: ((2R)-4-azido-2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)metanona

A una solución del Ejemplo 106D (43 mg, 0,103 mmol) en dioxano (5 ml) y H²O (1 ml) se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (45,3 mg, 0,154 mmol), K³PO⁴(65,3 mg, 0,308 mmol) y XPhos-G2-Pd-PreCat (8,07 mg, 10,26 |jmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N²a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con H²O y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,5 ml). Después de agitar a ta durante 30 min, el disolvente se eliminó para proporcionar un producto en bruto del Ejemplo 106E (42 mg, 100 %). LC-MS (ESI) m/z: 407,0 [M+H]⁺.

Ejemplo 106 y Ejemplo 107

A una solución del Ejemplo 106E (42 mg, 0,103 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/C. La reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 1 h. El catalizador se filtró y el disolvente se eliminó mediante filtrado. La purificación por cromatografía de fase inversa proporción el Ejemplo 106 (18,4 mg, 47,0 %) y el Ejemplo 107 (1,5 mg, 3,8 %).

Ejemplo 106: LC-MS (ESI) m/z: 381,05 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,19 (s a, 2H), 7,81 (s a, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,45 - 6,97 (m, 5H), 5,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s a, 3H), 3,66 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 2,86 (s a, 1H), 1,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H); TR de la HPLC analítica = 0,91 min (Método E), 0,98 min (Método F).

Ejemplo 107: LC-MS (ESI) m/z: 381,05 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,20 - 7,94 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 -6,70 (m, 6H), 5,57 -5,18 (m, 1H), 4,08 -3,79 (m, 2H), 3,72 -3,43 (m, 3H), 3,36 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,96 (s a, 1H); TR de la HPLC analítica = 0,99 min (Método E), 1,07 min (Método F).

Ejemplo 108: (5R)-5-(1H-indazol-6-il)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil] pirrolidin-3-ol y

Ejemplo 109: (5R)-5-(3-yodo-1H-indazol-6-il)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol

Ejemplo 108A: Acetato de (5R)-5-(1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ilo y Ejemplo 108B: Acetato de (5R)-5-(3-yodo-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ilo

siguiendo un procedimiento similar al descrito en Intermedio 3 reemplazando 3-formilbenzoato con 1H-indazol-6-carbaldehído en la etapa 3A, Los Ejemplos 108A y 108B se obtuvieron en forma de una mezcla, que se usó sin separación. LC-MS del Ejemplo 108A (ESI) m/z: 246,1 [M+H]+; LC-MS del Ejemplo 108B (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.

Ejemplo 108C, Ejemplo 108 y Ejemplo 109

A una solución de una mezcla de los Ejemplos 108A y 108B (30 mg, ~0,122 mmol) en DMF (2 ml) se le anadió el Intermedio 1 (26,7 mg, 0,122 mmol), D iEa (0,043 ml, 0,245 mmol) y Ha TU (46,5 mg, 0,122 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N²a ta durante 1 h. A la reacción se le añadió NaOH (1 N, 0,5 ml). La reacción se agitó durante otros 30 min. La reacción se neutralizó con HCl. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 108 (14,5 mg, 28,5 %) y el Ejemplo 109 (4,8 mg, 7,3 %).

Ejemplo 108: LC-MS (ESI) m/z: 404,1 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 58,87 - 8,12 (m, 3H), 8,06 - 7,61 (m, 3H), 7,42 - 6,83 (m, 3H), 5,89 - 5,11 (m, 2H), 4,52 - 4,14 (m, 2H), 4,12 - 3,82 (m, 3H), 2,66 - 2,07 (m, 2H); TR de la HPLC analítica = 4,27 min (Método A), 4,70 min (Método b ).

Ejemplo 109: LC-MS (ESI) m/z: 530,0 [M+H]⁺; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 58,32 - 7,99 (m, 2H), 7,81 - 6,78 (m, 6H), 5,83 -5,17 (m, 2H), 4,67 -4,11 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,67 -2,08 (m, 2H); TR de la HPLC analítica = 5,52 min (Método A), 5,94 min (Método B).

Ejemplo 110: (2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-N-fenilpirrolidin-2-carboxamida

Ejemplo 110A: Ácido (R)-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxílico

A una solución del Ejemplo 24 (151 mg, 0,407 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó para proporcionar el Ejemplo 110A (125 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 316,0 [M+H]+.

Ejemplo 110B, Ejemplo 110:

A una solución del Ejemplo 110A (20 mg, 0,063 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió anilina (11,81 mg, 0,127 mmol), DIEA (0,055 ml, 0,317 mmol) y HATU (26,5 mg, 0,070 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 1 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 110 (12,2 mg, 49,3 %). LC-MS (ESI) m/z: 391,40 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 - 9,76 (m, 1H), 8,21 - 7,93 (m, 2H), 7,73 - 7,33 (m, 3H), 7,33 -6,89 (m, 5H), 4,67 - 4,32 (m, 1H), 3,92 - 3,51 (m, 5H), 2,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,75 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,21 min (Método E), 1,25 min (Método F).

Ejemplo 111: 1-[(2R)-1-[3-Metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol

El Ejemplo 111 se preparó siguiendo el mismo procedimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 110, reemplazando la anilina con indolina. LC-MS (ESI) m/z: 417,15 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,20 - 7,88 (m, 3H), 7,76 -7,51 (m, 1H), 7,30 -6,89 (m, 5H), 4,91 -4,61 (m, 1H), 4,41 -4,17 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,72 -3,55 (m, 4H), 3,36 -2,94 (m, 2H), 2,39 (s a, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,34 min (Método E), 1,38 min (Método F).

Ejemplo 112: N-etil-3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]bencen-1-sulfonamida

El Ejemplo 112 se preparó siguiendo el procedimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 31, reemplazando el 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno con 3-bromo-N-etilbencenosulfonamida en el Ejemplo 31A. LC-MS (ESI) m/z: 455,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,22 - 7,96 (m, 2H), 7,80 - 7,30 (m, 6H), 7,24 - 6,58 (m, 2H), 5,19, 5,10 (s, 1H), 4,01 -3,36 (m, 5H), 2,84 -2,73 (m, 1H), 2,63 (s a, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,01 - 0,80 (m, 3H); TR de la HPLC analítica = 1,29 min (Método E), 1,30 min (Método F).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):

o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

el Anillo A es

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 Re y alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e;

R²se selecciona independientemente entre H, -(CH²)^rOR^b, (CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, (CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R³se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, (CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH^g)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁵y R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR⁷, O y S(O)^py sustituido con 1-5 R⁸con la condición de que estos R⁵y R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, no formen un heterociclilo espiro; R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-asustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CHR^d)^rS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rOR^b, -(CHR^d)^rCN, -(CHR^d)^rNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)R^b, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^rOC(=O)R^b, -(CHR^d)^rC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)^r-heterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C ^{i -a}sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²V-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{i -a}sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²V-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^{i -a}sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3-ay heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C ^{i -a}sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^{2 -a}, alquinilo C^{2 -a}, -(CH²)^r-cicloalquilo C^{3 -a}, -(CH²)^r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, C(=O)NR^fR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-ay fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):

el Anillo A es

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^PR^c, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)R^b, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C ^i_asustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-asustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C ^{i -a}sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^{2 -a}, alquinilo C^{2 -a}, -(CH²)^r-cicloalquilo C^{3 -a}, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-ay fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -(CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^PR^c, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rCN, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)R^b, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(cH ²)^r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²V-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (III):

el Anillo A es

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NR^aR^ay alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e; R³se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -OR^b, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^a, -NR^aC(=O)R^b, -OC(=O)NR^aR^a, -NR^aC(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^by -S(O)^pNR^aR^a; R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^ay -C(=O)OR^b;

R^gse selecciona independientemente entre F, ^{Cl, Br, alquilo C1-4, nitro, -(CH2)rS(O)pRc , -(CH2)rS(O)pNRaRa (CH2)rNRaS(O)} P ^{Rc, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2 )rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa,}(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rOC(=O)R^b, -(CH²)^rC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C ^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-10sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C ^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3-6y heterociclilo;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C ^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, c N, OH, alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C ^1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (IV):

R³se selecciona independientemente entre CN, alquilo C ^1-4sustituido con 0-3 R^ey -OR^b;

R⁸se selecciona independientemente entre F, alquilo C ^{i -4}sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^ay -C(=O)OR^b;

R⁹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C ^{1 -4}, nitro, -S(O)^pR^c, -S(O)^pNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²V heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH^{2 V}cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^{3- i 0}sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C ^1-4sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C ^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR ^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^1-5, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C ^1-4;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

6. El compuesto de la reivindicación 5 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R⁹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C ^{1 -4}, nitro, -S(O)^PR^c, -S(O)^PNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)r cicloalquilo, -(CH²)r heterociclilo, -(CH²)r arilo y -(CH²)r heteroarilo seleccionado entre

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; y R^e' se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^f.

7. El compuesto de la reivindicación 6 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R^ges -C(=O)NR^aR^a;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo seleccionado independientemente entre

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^f, S(O)^pR^f, S(O)^pNR^fR^fy -(CH²)^rNR^fR^f; Re' se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^f;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

8. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula (V):

R^ese selecciona independientemente entre F, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rC(=O)R^b, NR^aR^a, -C(=O)NR^aR^ay -C(=O)OR^b

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, nitro, -S(O)PR^c, -S(O)^pNR^aR^a, -OR^b, -NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -(CH^g)^rC(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -(CH²)^r-cicloalquilo, -(CH²)^r-heterociclilo, -(CH²)^r-arilo y -(CH²)^,-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²V cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-arilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI):

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, metilo y etilo;

R^gse selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C^{1 -4}, S(O)PR^c, -OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)^r-heterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^eo R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-cicloalquilo C^3-6, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)^rOR^fy -(CH²)^rNR^fR^f,

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Cn , alquilo C^{1 -5}, cicloalquilo C^3-6y fenilo, o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4}; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

10. Un compuesto seleccionado entre:

4-[2-metoxi-4-(2-fenilpirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol (1);

4-[2-metoxi-4-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol (2 );

[(2S)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]metanol (3);

4-(2-metoxi-4-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (4);

N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (5);

4-(2-metoxi-4-[2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (6);

1- [3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-3-femlpiperidina (7);

2- (2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]piperidina (8);

1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-2-(3-metoxifenil)piperidina (9);

4-{4-[2-(4-clorofeml)pirrolidin-1-carboml]-2-iTietoxifeml}-1H-pirazol (10);

4-(2-metoxi-4-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-lH-pirazol (11);

4-{2-metoxi-4-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (12);

1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-2,3-dihidro-1H-indol (13);

4-[4-(2-bencilpirrolidin-1-carbonil)-2-metoxifenil]-1H-pirazol (14);

4-(4-[2-(3-bromofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (15);

3- {1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}bencen-1-sulfonamida (16);

3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}bencen-1-sulfonamida (17);

3- {1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}bencen-1-sulfonamida (18);

4- {4-[2-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (19);

4-{4-[2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (20);

3- {1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenol (21);

4- (2-metoxi-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}fenil)-1H-pirazol (22);

4-{2-iTietoxi-4-[2-(4-iTietilfeml)pirrolidin-1-carboml]feml}-1H-pirazol (23);

(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (24);

4-(2-metoxi-4-[2-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (25);

4-[2-metoxi-4-(2-femlpirrolidin-1-carboml)feml]-1H-pirazol (26);

4-{2-metoxi-4-[2-(3-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (27);

4-{4-[2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (28);

4-{2-metoxi-4-[2-(naftalen-2-il)pirrolidin-1-carbonil]fenil}-1H-pirazol (29);

4-{4-[2-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (30);

4-{4-[(2R)-2-(3-metanosulfonilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (31);

3- [(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoato de metilo (32);

ácido 3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoico (33);

4- {4-[(2R)-2-(3-metanosulfonilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-1H-pirazol (34);

N-etil-3-(1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)pirrolidin-2-il)benzamida (35);

3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (36);

3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (37);

3-{1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (38);

N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (39);

3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida (40);

N-(1,1-dioxo-1A6-tiolan-3-il)-3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (41);

N-ciclopropil-3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (42);

3-[(2R)-4-(acetiloxi)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoato de metilo (43);

ácido 3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoico (44);

N-etil-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (45);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-metilbenzamida (46);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida (47); N-ciclopropil-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil] pirrolidin-2-il]benzamida (48);

N-{[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (49);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(2-metoxietil)benzamida (50);

N-(ciclopropilmetil)-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (51);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(propan-2-il)benzamida (52);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(1-metilciclobutil)benzamida (53); N-ciclobutil-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (54);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)benzamida (55); 3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(oxan-4-il)benzamida (56);

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-(1-metilciclopropil)benzamida (57); 3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]benzamida (58) ;

3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]benzamida (59) ;

N-(2,2-difluoroetil)-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (60);

1-(3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzoil}azetidin-3-carbonitrilo (61); (5R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-[3-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)fenil]pirrolidin-3-ol (62);

N-{[2-fluoro-4-(trifluoroiTietil)feml]iTietil}-3-[(2R)-4-hidroxM-[3-iTietoxi-4-(1H-pirazoi-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (63);

(5R)-5-[3-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (64);

(5R)-5-[3-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (65);

N-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[(2R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (66);

(5R)-5-[3-(azetidin-1-carbonil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (67);

1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-2-fenilpiperazina (68);

3- metoxi-N-[(3S,4R)-4-fenilpirrolidin-3-il]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (69);

trans-(±)-3-metoxi-N-(4-fenNpirrolidin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (70);

4- (2-metoxi-4-(2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]pirrolidin-1-carbonil}fenil)-1H-pirazol (71);

4- (3-metoxi-4-(2-[3-(lH-pirazol-4-il)fenil]pirrolidin-1-carbonil}fenil)-1H-pirazol (72);

5- (3-(1-[3-metoxi-4-(lH-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenil)-1-metil-1H-pirazol (73);

1-(4-(3-(l-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol (74);

4-(3-{l-[3-metoxi-4-(1H-pir^azol-4-il)benzoM]pirrolidin-2-il}fenM)-3,5-dimetil-1,2-oxazol (75);

4-(4-(2-(3-(furan-3-il}fenil]pirrolidin-1-carbonil}-2-metoxifenil)-1H-pirazol (76);

4- (2-metoxi-4-(2-[3-(1H-pirazol-5-il)fenil]pirrolidin-1-carbonil}fenil)-1H-pirazol (77);

N-cidopropil-3-[(2R)-4-fluoro-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil] pirrolidin-2-il]benzamida (78);

N-cidopropil-3-[(2R)-4,4-difluoro-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (80);

N-(cidopropilmetil)-3-[(2R)-4-metoxi-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]benzamida (86);

N-(ddopropilmetN)-3-[(2R)-4-metoxi-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-ilí-N-metilbenzamida (87); N-(cidopropilmetil)-3-[(2R,4R)-4-hidroxi-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-4-metilpirrolidin-2-il]benzamida (88);

acetato de (5R)-5-(3-metanosulfonilfenil)-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ilo (89);

(5R)-5-(3-metanosulfonilfenil)-1-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (90);

acetato de (5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ilo (91);

(3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (92);

(3S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (93);

(3R,5R)-1-[3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (94);

(3S,5R)-1-[3-(difluorometoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (95);

5- [(2R,4R)-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (96);

5-[(2R)-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipirroNdin-1-carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (97);

(3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (98);

1-(5-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1H-pirazol-4-il)fenil}etan-1-ol (100);

(5R)-1-[3-etil-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (101);

4-(4-(2-[3-(2,2-difluoroetoxi)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-2-metoxifenil)-1H-pirazol (102);

3- (3-(1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenoximetil)-5-metil-1,2-oxazol (103);

4- (3-(1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenoxi)-1-metilpiperidina (104);

N-(3-(1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il}fenil)-1-metilpiperidin-4-amina (105);

(3S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-amina (106);

(3R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-amina (107);

(5R)-5-(1H-indazol-6-il)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (108);

(5R)-5-(3-yodo-1H-indazol-6-il)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-3-ol (109);

(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]-N-fenilpirrolidin-2-carboxamida (110);

1-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol (111) y

N-etil-3-[(2R)-1-[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoil]pirrolidin-2-il]bencen-1-sulfonamida (112).

11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno asociado a la actividad aberrante de Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, un trastorno neuropático, un trastorno oncológico y un trastorno autoinmunitario.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, vasculopatía periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno relacionado con el músculo liso se selecciona entre el grupo que consiste en glaucoma, disfunción eréctil y asma bronquial.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno autoinmunitario se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable y esclerosis sistémica.