ES2837061T3

ES2837061T3 - Dispositivos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento no invasivo de tejido dañado o enfermo

Info

Publication number: ES2837061T3
Application number: ES15840504T
Authority: ES
Inventors: Clark E Tedford; Scott Delapp; Scott Bradley
Original assignee: Lumithera Inc
Current assignee: Lumithera Inc
Priority date: 2014-09-09
Filing date: 2015-09-09
Publication date: 2021-06-29
Anticipated expiration: 2035-09-09
Also published as: EP3191040A1; US10881550B2; CN107072821A; KR20170058958A; EP3191040B1; AU2020203627A1; US10596037B2; CA2960016A1; AU2022203615A1; US20160317833A1; CN107072821B; KR20230170117A; MX376604B; EP3838341A1; KR20250022884A; US20160067086A1; JP2021087843A; MX2020011428A; AU2024219716A1; JP6848032B2

Abstract

Dispositivo preferentemente autónomo (100, 200, 300) para la administración de fotobiomodulación (PBM) a un tejido retiniano de un ojo de un paciente, comprendiendo el dispositivo (100, 200, 300): una carcasa (102) que comprende un interior; una caja ocular o una pieza ocular (106) en el que la caja ocular o pieza ocular (106) está dispuesta sobre la carcasa (102) y configurada y dispuesta para la colocación de un ojo del paciente adyacente a la caja ocular o pieza ocular (106); una primera fuente de luz (422a) adaptada para producir un primer haz de luz que presenta un primer pico de longitud de onda que presenta una primera longitud de onda terapéutica que comprende luz de infrarrojo cercano (NIR), estando la primera fuente de luz dispuesta dentro de la carcasa (102); y una segunda fuente de luz (422b) adaptada para producir un segundo haz de luz que presenta un segundo pico de longitud de onda que presenta una segunda longitud de onda terapéutica, estando la segunda fuente de luz dispuesta dentro de la carcasa (102), en el que el primer pico de longitud de onda es distinto del segundo pico de longitud de onda y la segunda longitud de onda terapéutica difiere de la primera longitud de onda terapéutica en por lo menos 25 nm o el primer pico de longitud de onda difiere del segundo pico de longitud de onda en por lo menos 25 nm; una estructura de relé (532) configurada y dispuesta para dirigir los primer y segundo haces de luz a través de la caja ocular o pieza ocular (106) para proporcionar PMB al tejido retiniano del ojo o de los ojos del paciente; estando el dispositivo caracterizado por que comprende además un accionador (642, 742) configurado y dispuesto para mover por lo menos una parte de la estructura de relé (532) desde por lo menos una primera posición a por lo menos una segunda posición para ajustar la dirección de por lo menos uno de los haces de luz, en el que el accionador permite el ajuste de una dirección de por lo menos uno de los haces de luz desde un primer ojo hacia un segundo ojo, o permite un ajuste más preciso de la posición de haz de luz.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento no invasivo de tejido dañado o enfermo

Antecedentes de la divulgación

Campo técnico

La presente divulgación se refiere, generalmente, a la fototerapia de múltiples longitudes de onda, que incluye la fotobiomodulación de múltiples longitudes de onda (“PBM”). Más específicamente, se divulgan en la presente memoria unos dispositivos de fototerapia no invasivos, para mejorar o restaurar la funcionalidad en la retina a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más dosis de luz, cada una de las cuales presenta un pico de longitud de onda distinto, en los que las dos o más dosis de luz, cuando se administran de manera coordinada, modulan la actividad de dos o más factores o fotoaceptores sensibles a la luz para, de esta manera, promover la curación de una célula o tejido dañado o enfermo.

Descripción de la técnica relacionada

La luz puede actuar sobre los diferentes mecanismos dentro del tejido celular para estimular o reprimir la actividad biológica en un proceso comúnmente denominado fotobiomodulación (“PBM”) o fototerapia de bajo nivel. La PBM implica el uso de la luz visible a la luz infrarroja cercana (NIR) (500-1000 nm) producida por un láser o una fuente de luz no coherente aplicada a la superficie del cuerpo para producir efectos beneficiosos en una amplia gama de estados de enfermedad. Chung et al., Ann. Biomed. Eng (2011); Hashmi et al., PM. R. 2: S292-S305 (2010); Rojas et al., Dovepress 2011:49-67 (2011); y Tata y Waynant, Laser and Photonics Reviews 5:1-12 (2010). La p Bm requiere el uso de luz con una intensidad, energía, y longitudes de onda adecuadas, sin causar daños significativos a las células.

El mecanismo de PBM a nivel celular se ha atribuido a la activación de los componentes de cadena respiratoria mitocondrial lo que resulta en la estabilización de la función metabólica. Una cantidad creciente de evidencia sugiere que la citocromo C oxidasa (CCO) es un fotoaceptor clave de la luz en el rojo lejano al intervalo espectral del infrarrojo cercano. Grossman et al., Lasers. Surg. Med. 22: 212-218 (1998); Kara et al., J. Photochem. Photobiol. B. 27: 219-223 (1995); Karu y Kolyakov, Photomed. Laser Surg. 23: 355-361 (2005); Kara et al., Lasers Surg. Med. 36: 307-314 (2005); y Wong-Riley et al., J. Biol. Chem. 280: 4761-4771 (2005).

Existen varios trastornos que incluyen traumatismos o enfermedades que pueden afectar el ojo. La enfermedad ocular puede incluir, por ejemplo, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, retinopatía serosa central (CRS), neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), neuropatía óptica hereditaria de Leber, uveítis, y similares. Otros trastornos pueden incluir traumatismo físico (por ejemplo, cirugía de cataratas o la lente) u otras fuentes de daño o degeneración ocular. La degeneración ocular puede incluir el proceso de la destrucción de células que resulta de un evento destructivo primario, tal como la cirugía o traumatismo ocular, así como también de mecanismos destructivos secundarios, retardados y progresivos que son invocados por las células debido a la ocurrencia de un evento destructivo o enfermedad primaria. El documento WO 2013 148 713 se refiere a la fotobiomodulación de las células de la retina, utilizando NIR y longitudes de onda visibles.

Es conveniente desarrollar métodos y dispositivos para el tratamiento de estas enfermedades, trastornos, o degeneración ocular. En particular, es conveniente desarrollar métodos y dispositivos para el tratamiento que pueden ser menos invasivos o tener menos efectos secundarios que la cirugía o tratamientos farmacológicos o que puedan usarse junto con la cirugía o tratamientos farmacológicos para ayudar en la curación o tratamiento.

Sumario de la divulgación

La invención se define en las reivindicaciones siguientes; otras formas de realización y sistemas son divulgados únicamente a título ilustrativo. En particular, cualesquier métodos terapéuticos son únicamente ejemplificativos y no forman parte de la invención. La presente divulgación proporciona dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para su uso en el tratamiento no invasivo de trastornos o enfermedades que se asocian con una funcionalidad de célula o tejido ausente o disminuida. Los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente divulgación pueden, por lo tanto, adaptarse para el uso terapéutico mediante la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz en una célula o tejido en un paciente afectado con una enfermedad o trastorno para mejorar una funcionalidad disminuida, reducir una funcionalidad hiperactiva, o corregir una funcionalidad alterada en una célula o tejido que se asocia con el trastorno o enfermedad, lo que reduce de esta manera los síntomas o ralentiza la progresión de uno o más aspectos del trastorno o enfermedad.

Dentro de ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para mejorar y/o restaurar una o más funcionalidades de una célula diana, cuyos sistemas y métodos incluyen la administración dirigida y coordinada a una célula y/o tejido de dos o más longitudes de onda distintas de luz para estimular la actividad de dos o más factores o fotoaceptores sensibles a la luz, lo cual mejora y/o restaura de esta manera la funcionalidad de la célula diana, particularmente, una funcionalidad de una célula diana que se asocia con un trastorno y/o enfermedad.

Dentro de otras formas de realización, la presente divulgación proporciona los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para estimular la actividad de citocromo c oxidasa (CCO) en una célula y/o tejido, cuyos métodos incluyen la administración coordinada y dirigida de dos o más dosis de luz a una célula que presenta dos o más factores sensibles a la luz que se asocian con, y son necesarios para, la actividad de CCO, en los que una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda que puede activar un primer factor sensible a la luz en CCO y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda que puede activar un segundo factor sensible a la luz en CCO lo que estimula de esta manera la actividad de CCO. Dentro de ciertos aspectos de estas formas de realización, la actividad estimulante de CCO mejora y/o restaura la funcionalidad de una célula diana, particularmente en una célula diana dentro de un tejido diana, tal como un tejido diana que presenta una o más células que se asocian con un trastorno y/o enfermedad, ciertos aspectos de los cuales pueden revertirse y/o la progresión de los cuales puede ralentizarse mediante aumento de la actividad intracelular de CCO.

Dentro de las formas de realización adicionales, la presente divulgación proporciona los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno y/o una enfermedad que se asocia con una o más funcionalidades celulares ausentes o disminuidas, en los que los sistemas y métodos incluyen la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a una o más células en el paciente para restaurar la funcionalidad celular ausente y/o mejorar la funcionalidad celular disminuida, lo que trata de esta manera el trastorno y/o enfermedad. Dentro de ciertos aspectos de estas formas de realización, la funcionalidad celular ausente o disminuida incluye una funcionalidad intracelular, tal como actividad intracelular de CCO, dentro de una célula diana que presenta dos o más factores sensibles a la luz que se asocian con, y son necesarios para, la funcionalidad intracelular.

Dentro de aún otras formas de realización, la presente divulgación proporciona los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno y/o una enfermedad ocular que se asocia con una o más funcionalidades ausentes y/o disminuidas en una célula ocular, los sistemas y métodos que incluyen la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a un ojo en el paciente para restaurar y/o mejorar la funcionalidad ausente y/o disminuida a la célula ocular lo que trata de esta manera el trastorno y/o enfermedad ocular.

Dentro de ciertos aspectos de estos dispositivos, sistemas, y métodos el trastorno y/o enfermedad ocular es un trastorno y/o enfermedad ocular aguda o crónica, que incluye, por ejemplo, una enfermedad degenerativa ocular, tales como visión borrosa o pérdida de la misma, deterioro de la agudeza visual, inflamación, y deterioro de la sensibilidad al contraste.

Dentro de otros aspectos de estos dispositivos, sistemas, y métodos, el trastorno y/o enfermedad ocular es un síndrome ocular tal como, por ejemplo, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) que incluyen o bien retinopatía diabética seca o húmeda, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, retinopatía hipertensiva, o un proceso que interfiere con una o más funciones de un ojo mediante un mecanismo vascular o neurológico, y neuritis óptica.

Dentro de otros aspectos de estos dispositivos, sistemas, y métodos, el trastorno y/o enfermedad ocular es una enfermedad de los párpados oculares aguda o crónica que incluye blefaritis, arrugas periorbitarias, seborrea, u otra afección de la piel del párpado tal como, por ejemplo, soriasis y eccema.

Dentro de aún otros aspectos de estos dispositivos, sistemas, y métodos, el trastorno y/o enfermedad ocular es una enfermedad conjuntiva o corneal ocular aguda o crónica que incluye una lesión aguda tal como queratitis por exposición o queratitis UV, ojos secos, infecciones virales, infecciones bacterianas, abrasiones de la córnea, edema corneal, incisiones quirúrgicas, lesiones perforantes, episcleritis o escleritis.

Dentro de aún otros aspectos de estos dispositivos, sistemas, y métodos, el trastorno y/o enfermedad ocular es una cámara anterior aguda o crónica y una enfermedad vítrea que incluyen iritis, vitritis, endoftalmitis (bacteriana y estéril).

En por lo menos algunas formas de realización, un aparato adaptado para proporcionar terapia PBM a un sujeto que sufre síntomas asociados con uno o más trastornos o enfermedades oculares o un sujeto que ha sido diagnosticado con uno o más trastornos o enfermedades oculares a través del ojo del sujeto ya sea con el párpado abierto o cerrado, esclerótica o cualquier enfoque angular que proporcione acceso a los tejidos diana. El aparato puede incluir un controlador que pueda funcionar de manera autónoma, independiente, o en respuesta a una señal a partir de un control remoto. El controlador puede activar una o más fuentes de luz adaptadas para administrar luz al tejido ocular del sujeto.

En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos, sistemas, y métodos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar, o de cualquier otra manera mejorar los efectos resultantes de las afecciones oculares, tales como enfermedades oculares agudas o crónicas, o los síntomas asociados con estas afecciones oculares. En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos, sistemas, y métodos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar o mejorar de cualquier otra manera los síntomas o efectos asociados con las enfermedades degenerativas oculares, tales como visión borrosa o pérdida de la misma o, deterioro de la agudeza visual, inflamación, isquemia, depósitos anatómicos, (por ejemplo, lipofuscina, b-amiloide o drusas) y deterioro de la sensibilidad al contraste.

De acuerdo con varias formas de realización, los dispositivos, sistemas, y métodos descritos en la presente memoria se usan para tratar, o de cualquier otra manera dirigirse a los sujetos que presentan o experimentan síntomas de síndromes oculares agudos o crónicos (por ejemplo, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad seca o húmeda (AMD), retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, retinopatía serosa central (CRS), neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, retinopatía hipertensiva, o cualquier proceso que interfiera con la función a través de un mecanismo vascular o neurológico, y neuritis óptica.

Los dispositivos, sistemas, y métodos descritos en la presente memoria pueden usarse, además, para tratar, o de cualquier otra manera dirigirse a los sujetos que presentan la enfermedad de párpados oculares aguda y crónica que incluyen blefaritis, arrugas periorbitarias, seborrea y otras afecciones de la piel de los párpados, es decir, soriasis, eccema, etc. Los aparatos y métodos descritos en la presente memoria pueden usarse, además, para tratar, o de cualquier otra manera dirigirse a los sujetos que presentan una enfermedad conjuntiva ocular aguda y crónica y enfermedad corneal que incluyen cualesquiera de las lesiones agudas tales como queratitis por exposición o queratitis UV, ojos secos, infecciones virales, infecciones bacterianas, abrasiones de la córnea, edema corneal, incisiones quirúrgicas, lesiones perforantes, episcleritis y escleritis. Los dispositivos, sistemas, y métodos descritos en la presente memoria pueden usarse, además, para tratar, o de cualquier otra manera dirigirse a los sujetos que presentan una enfermedad de la cámara anterior y vítrea aguda y crónica que incluye iritis, vitritis, endoftalmitis (bacteriana y estéril). Las categorías se determinan, generalmente, sobre la base del área afectada o en la etiología y debe apreciarse que algunos trastornos, enfermedades, o afecciones pueden superponerse entre dos o más categorías.

En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un dispositivo autónomo para la administración de fototerapia al tejido ocular de un ojo de un paciente. El dispositivo incluye una carcasa que presenta un interior; una pieza ocular dispuesta en la carcasa y configurada y dispuesta para la colocación de un ojo del paciente adyacente a la pieza ocular; una primera fuente de luz que produce un primer haz de luz que presenta una primera longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de la carcasa; una segunda fuente de luz que produce un segundo haz de luz que presenta una segunda longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de la carcasa, en el que la segunda longitud de onda terapéutica difiere de la primera longitud de onda terapéutica en por lo menos 25 nm; y una abertura dispuesta dentro de la carcasa. El dispositivo se configura y se dispone para dirigir los primer y segundo haces de luz a través de la abertura y a través de la pieza ocular para proporcionar la fototerapia al ojo del paciente.

En otra forma de realización, la presente divulgación proporciona un dispositivo autónomo para la administración de fototerapia al tejido ocular de un ojo de un paciente. El dispositivo incluye una carcasa que presenta un interior; una pieza ocular dispuesta en la carcasa y configurada y dispuesta para la colocación de un ojo del paciente adyacente a la pieza ocular; una primera fuente de luz que produce un primer haz de luz que presenta una primera longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de la carcasa; una segunda fuente de luz que produce un segundo haz de luz que presenta una segunda longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de la carcasa, en el que la segunda longitud de onda terapéutica difiere de la primera longitud de onda terapéutica en por lo menos 25 nm; y un filtro reflectante dispuesto dentro de la carcasa y configurado y dispuesto para sustancialmente hacer pasar la luz que presenta la primera longitud de onda y refleje sustancialmente la luz que presenta la segunda longitud de onda terapéutica. El dispositivo se configura y se dispone para dirigir los primer y segundo haces de luz al filtro reflectante y después a través de la pieza ocular para proporcionar la fototerapia al ojo del paciente.

Dentro de otras formas de realización, la presente divulgación proporciona dispositivos portátiles para la administración de terapia PBM al tejido ocular de un ojo de un paciente. Tales dispositivos portátiles incluyen un bastidor que comprende una pieza delantera y dos auriculares que se extienden desde la pieza delantera; una primera fuente de luz que produce un primer haz de luz que presenta una primera longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de o en el bastidor; y una segunda fuente de luz que produce un segundo haz de luz que presenta una segunda longitud de onda terapéutica y se dispone dentro de o en el bastidor, donde la segunda longitud de onda terapéutica difiere de la primera longitud de onda terapéutica en por lo menos 25 nm. Por lo menos una porción de los primer y segundo haces de luz se dirigen hacia el ojo del paciente cuando el paciente usa el dispositivo portátil.

Una forma de realización relacionada es un dispositivo portátil para la administración de terapia PBM al tejido ocular de un ojo de un paciente. El dispositivo incluye un bastidor que comprende una pieza delantera y dos auriculares que se extienden desde la pieza delantera; por lo menos una fuente de luz que produce un haz de luz que presenta una longitud de onda terapéutica y se dispone dentro del bastidor; un modulador de luz espacial dispuesto dentro del bastidor y posicionado para recibir el haz de luz y para modular el haz de luz para generar un haz de luz modulada; y un elemento de dirección de luz para recibir el haz de luz modulada y dirigir por lo menos una porción del haz de luz modulada al ojo del paciente cuando el paciente usa el dispositivo.

En las formas de realización adicionales, la presente divulgación proporciona métodos para proporcionar la fototerapia al tejido ocular de un paciente mediante el uso de cualesquiera de los aparatos, dispositivos, o sistemas descritos en la presente memoria. En ciertos aspectos, los métodos incluyen colocar por lo menos un ojo del paciente en la pieza ocular del dispositivo; y dirigir la luz de por lo menos una de la primera longitud de onda terapéutica o de la segunda longitud de onda terapéutica desde el dispositivo a por lo menos un ojo del paciente para producir un efecto terapéutico. En otros aspectos, los métodos incluyen colocar el dispositivo portátil en el paciente; y dirigir la luz de por lo menos una de la primera longitud de onda terapéutica o de la segunda longitud de onda terapéutica desde el dispositivo a por lo menos un ojo del paciente para producir un efecto terapéutico.

Breve descripción de las figuras

Estos y otros aspectos de la presente divulgación se entenderán mejor junto con las siguientes figuras, que ejemplifican ciertos aspectos de las diversas formas de realización.

La figura 1A es una vista posterior en perspectiva de una forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 1B es una vista frontal del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 1A de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 1C es una vista lateral del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 1A de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 1D es una vista lateral del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 1A con un paciente, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 2 es una vista lateral de una forma de realización de una segunda forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica con un apoyo para el mentón, de acuerdo con la presente divulgación. La figura 3A es una vista posterior en perspectiva de una tercera forma de realización del dispositivo de fototerapia oftálmica con una superficie de interfaz del paciente extraíble, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 3B es una vista lateral en perspectiva del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 3A de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 4 es una vista esquemática en sección transversal de una forma de realización de un mecanismo de iluminación para su uso con un dispositivo de fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 5 es una vista esquemática en sección transversal de una forma de realización del mecanismo de iluminación de la figura 4 con componentes ópticos adicionales para su uso con un dispositivo de fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 6A es una vista en perspectiva lateral de una forma de realización de los componentes ópticos para su uso con un dispositivo de fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 6B es una vista lateral en perspectiva de los componentes ópticos de la figura 6A con la luz dirigida al ojo izquierdo de un paciente, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 6C es una vista lateral en perspectiva de los componentes ópticos de la figura 6A con la luz dirigida al ojo derecho de un paciente, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 7 es un diagrama de bloques esquemático de los componentes de una forma de realización de un sistema para proporcionar la fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 8 es un diagrama de bloques esquemático del uso de un modulador de luz espacial en el sistema para proporcionar la fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 9 es una vista lateral en perspectiva de una forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 10A es una vista posterior/lateral en perspectiva de una segunda forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 10B es una vista posterior del dispositivo fototerapia oftálmica de la figura 10A de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 11A es una vista posterior/lateral en perspectiva de una tercera forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 11B es una vista frontal/lateral en perspectiva del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 11A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 11C es una vista posterior del dispositivo fototerapia oftálmica de la figura 11A de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 11D es una vista lateral del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 11A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 11E es una vista en sección transversal del dispositivo fototerapia oftálmica de la figura 11A que muestra la dirección de desplazamiento de la luz al ojo del portador, de acuerdo con la presente divulgación. La figura 12A es una vista posterior/lateral en perspectiva de una cuarta forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 12B es una vista posterior/lateral en perspectiva de una quinta forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 12C es una vista superior del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 12A o la figura 12B que muestra la dirección de desplazamiento de la luz al ojo del portador, de acuerdo con la presente divulgación. La figura 13A es una vista posterior/lateral en perspectiva de una sexta forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 13B es una vista superior del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 13A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 13C es una vista lateral del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 13A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 13D es una vista en primer plano del sistema de proyección del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 13A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 14A es una vista posterior/lateral en perspectiva de una séptima forma de realización de un dispositivo de fototerapia oftálmica portátil, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 14B es una vista superior del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 14A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 14C es una vista lateral del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 14A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 14D es una vista en primer plano del sistema de proyección del dispositivo de fototerapia oftálmica de la figura 14A, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 15 es un diagrama de bloques esquemático de los componentes de una forma de realización de un sistema para proporcionar la fototerapia, de acuerdo con la presente divulgación.

La figura 16 es un gráfico de barras de sensibilidad al contraste a 1.5 ciclos por grado (cpd; en unidades log) antes del tratamiento (0) y a los 2, 4, 6, y 12 meses lo que muestra un promedio para todos los pacientes, durante un curso de terapia de fotobiomodulación de longitud de onda múltiple de acuerdo con los sistemas y métodos de la presente divulgación (descrito en el ejemplo 1). N=18. Análisis ANOVA con medidas repetidas para la sensibilidad al contraste (1.5 ciclos/grado): F (4.68) = 4.39, p menos de 0.0032. (es decir, estadísticamente significativa).

La figura 17 es un gráfico de barras de sensibilidad al contraste a 3 cpd (en unidades log), que muestra una puntuación promedio de sensibilidad al contraste para todos los pacientes antes del tratamiento (0) y a los 2, 4, 6, y 12 meses después del tratamiento con un curso de terapia de fotobiomodulación de longitud de onda múltiple de acuerdo con los sistemas y métodos de la presente divulgación (descrito en el ejemplo 1). N=18. Análisis ANOVA con medidas repetidas para la sensibilidad al contraste (3 ciclos/grado): F (4.68) = 11.44, p menos de 0.0001. (es decir, estadísticamente significativa).

La figura 18 es un gráfico de barras de agudeza visual de ETDRS (en unidades LogMAR), que muestra una puntuación promedio de ETDRS LogMAR para todos los pacientes antes del tratamiento (0) y a los 2, 4, 6, y 12 meses después del tratamiento con un curso de terapia de fotobiomodulación de longitud de onda múltiple de acuerdo con los sistemas y métodos de la presente divulgación (descrito en el ejemplo 1). N=18. Análisis ANOVA con medidas repetidas produjo F (4.68)=18.86, p menor que 0.0001. (es decir, estadísticamente significativa).

La figura 19 son los datos de la tomografía de coherencia óptica (TCO) (representativos de los datos descritos en el ejemplo 2 y que se resumen en la tabla 1) que muestra el escaneo y las secciones de retina (figura 19A), engrosamiento de la retina (Ffigura 19B), particularmente en la mácula central, en un paciente afectado con la degeneración macular seca asociada con la edad (AMD seca) que se sometió a un curso de terapia de fotobiomodulación de longitud de onda múltiple de acuerdo con los sistemas y métodos de la presente divulgación.

La figura 20 es un gráfico que muestra el porcentaje de ojos del paciente que logran la mejora de la línea de ETDRS de agudeza visual (VA) después de un tratamiento de 3 veces a la semana durante 3 semanas. La comparación de la prueba T entre la puntuación de la letra promedio de VA de referencia antes del tratamiento frente a la puntuación de la letra promedio de VA después de 3 semanas de tratamiento fue estadísticamente significativa, p < 0.05. N=41 ojos.

La figura 21 es un gráfico que muestra un cambio en la puntuación de letra de la agudeza visual (VA) (cambio desde el fondo) para pacientes individuales después de un tratamiento 3 veces a la semana durante 3 semanas. La comparación de la prueba T entre la puntuación de letra (VA) al inicio del estudio de pretratamiento frente al puntuación de letra (VA) después de 3 semanas de tratamiento fue estadísticamente significativa, p < 0.05. N=41 ojos.

La figura 22 es un gráfico que muestra una reducción en la patología anatómica (volumen de drusas) después de un protocolo de terapia de fotobiomodulación (“PBM”) de acuerdo a los métodos descritos en la presente memoria. Los datos son de pacientes individuales después de un tratamiento de 3 veces a la semana durante 3 semanas. La comparación de la prueba T entre el volumen de drusas al inicio del pretratamiento frente al volumen de drusas después de 3 semanas de tratamiento fue estadísticamente significativa, p < 0.05. N=41 ojos. Estos datos demuestran un beneficio terapéutico de la terapia PBM de acuerdo con los métodos de la presente divulgación.

La figura 23 es una tabla que resume la agudeza visual media, sensibilidad al contraste, y drusas centrales al inicio del estudio, tres semanas, y después de tres meses de terapia PBM. Los datos presentados son una media de la población de pacientes /- una desviación estándar (S.D.).

La figura 24 es un diagrama de flujo esquemático de una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para mejorar o restaurar una funcionalidad de una célula diana, a través de la administración dirigida y coordinada a una célula de dos o más longitudes de onda distintas de luz para estimular la actividad de dos o más factores sensibles a la luz lo que mejora o restaura de esta manera la funcionalidad de la célula diana.

La figura 25 es un diagrama de flujo esquemático de una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para estimular la actividad de la citocromo c oxidasa (CCO) en una célula a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más dosis de luz a una célula que presenta dos o más factores sensibles a la luz que se asocian con, y son necesarios para, la actividad de CCO, en donde una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda que puede activar un primer factor sensible a la luz en CCO y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda que puede activar un segundo factor sensible a la luz en CCO lo que estimula de esta manera la actividad de CCO.

La figura 26 es un diagrama de flujo esquemático de una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con una enfermedad o trastorno que se asocia con una o más funcionalidades celulares ausentes o disminuidas a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a una o más células en el paciente para restaurar la funcionalidad celular ausente o mejorar la funcionalidad celular disminuida lo que trata de esta manera el trastorno o enfermedad.

La figura 27 es un diagrama de flujo esquemático de una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno o enfermedad ocular que se asocia con una o más funcionalidades ausentes o disminuidas en la célula ocular, los sistemas y métodos que incluyen la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a un ojo en el paciente para restaurar y/o mejorar la funcionalidad ausente o disminuida a la célula ocular lo que trata de esta manera la enfermedad o trastorno ocular.

La figura 28 es un dibujo que representa las principales localizaciones de medición usadas en el estudio de cadáveres divulgado en la presente memoria y descrito en detalle en el ejemplo 4.

La figura 29 es un gráfico que representa las tasas de fluencia media (ojo abierto) que se obtuvieron a partir del estudio de cadáveres divulgado en la presente memoria y descrito en detalle en el ejemplo 4.

La figura 30 es un gráfico que representa las tasas de fluencia media (ojo cerrado) que se obtuvieron a partir del estudio de cadáveres divulgado en la presente memoria y descrito en detalle en el ejemplo 4.

La figura 31 es un gráfico del cambio de longitud de onda máxima en función de la temperatura de la caja (°C) para una fuente de luz LED de color rojo que se usó en el estudio de cadáveres divulgado en la presente memoria y descrito en detalle en el ejemplo 4.

Descripción detallada

Los dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda, que se describen con mayor detalle en la presente memoria, se basan en el descubrimiento de que ciertas respuestas celulares, que incluyen respuestas celulares dentro de un tejido dañado y/o enfermo, pueden promoverse a través de la administración coordinada y dirigida a una célula de luz que presenta dos longitudes de onda distintas, en los que una primera dosis de luz que presenta una primera longitud de onda (o intervalo de longitudes de onda) puede estimular una primera actividad intracelular y una segunda dosis de luz que presenta una segunda longitud de onda (o intervalo de longitudes de onda) puede estimular una segunda actividad intracelular. Además, ciertos beneficios terapéuticos pueden lograrse en un paciente afectado con un tejido dañado y/o enfermo mediante la promoción de una respuesta celular deseada que contribuye a la curación de un tejido dañado y/o revierte o ralentiza la progresión de la enfermedad en un tejido enfermo.

La fotobiomodulación (“PBM”) es una forma no invasiva de fototerapia de bajo nivel (“PBM”) que implica la administración terapéutica de la energía luminosa a un sujeto (por ejemplo, un ser humano o un animal) a irradiancias más bajas que las usadas para cortar, cauterizar, o extirpar el tejido biológico, lo que resulta en efectos fotobiomoduladores deseables a la vez que dejan el tejido intacto. En la fototerapia no invasiva, es conveniente aplicar una cantidad eficaz de energía luminosa al tejido interno que va a tratarse mediante el uso de fuentes de luz posicionadas fuera del cuerpo. (Ver, por ejemplo, patentes US n° 6.537.304 y 6.918.922.)

Los beneficios terapéuticos pueden lograrse para un paciente afectado con el tejido dañado y/o enfermo mediante la promoción de una o más respuestas celulares dentro de una célula de un tejido dañado y/o enfermo, cuya respuesta celular puede promoverse a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más dosis de luz, en donde una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda o intervalo de longitudes de onda, que puede estimular una primera actividad intracelular, y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda o intervalo de longitudes de onda, que puede estimular una segunda actividad intracelular, en donde la estimulación coordinada de las primera y segunda actividades intracelulares promueve una respuesta celular deseada, lo que facilita de esta manera la curación del tejido dañado y/o revertir o ralentizar la progresión de la enfermedad en el tejido enfermo.

En los dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda no invasivos o mínimamente invasivos divulgados en la presente memoria, una cantidad eficaz de energía luminosa se administra a un tejido interno, como se ejemplifica en la presente divulgación por un tejido ocular, de una o más fuentes de luz, que son: (1) exterior al cuerpo (es decir, no invasiva) o subcutánea, que está en una localización subcutánea dentro del cuerpo (es decir, mínimamente invasiva) y (2) capaz de producir la luz que presenta una longitud de onda y/o un intervalo de longitudes de onda distintos y específicos. En particular, los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria utilizan la luz que presenta una primera longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que pueden estimular un primer factor sensible a la luz y la luz que presenta una segunda longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que pueden estimular un segundo factor sensible a la luz, en donde la administración dirigida y coordinada de la luz que presenta una primera longitud de onda, y la luz que presenta una segunda longitud de onda promueve una respuesta celular dentro de un tejido diana lo que facilita de esta manera la cicatrización del tejido dañado y/o revertir o ralentizar la progresión de la enfermedad en el tejido enfermo.

Como se describe con mayor detalle en la presente memoria, tales dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda proporcionan un beneficio terapéutico cuando se administran solos, cuyo beneficio terapéutico puede aumentarse aún más cuando estos sistemas y métodos se usan en combinación con uno o más fármacos de moléculas pequeñas y/o biológicos, y/o cuando se usan en combinación con un segundo dispositivo terapéuticamente adecuado y/u otro régimen de tratamiento, cuyos fármacos, biologías, dispositivos, y/o régimen de tratamiento pueden administrarse a un paciente antes de, simultáneamente con, y/o posteriores a la administración dirigida y coordinada de fototerapia de múltiples longitudes de onda.

La luz que muestra una sola longitud de onda o intervalo de longitudes de onda tal como, por ejemplo, la luz roja que presenta una longitud de onda de 600-700 nm o luz infrarroja cercana (“NIR”) que presenta una longitud de onda de 800-900 nm puede usarse para estimular la actividad enzimática del citocromo c oxidasa mitocondrial (“CCO”). Como se describe en la presente divulgación, el uso dirigido y coordinado de dos o más fuentes de luz, cada fuente de luz que presenta longitud de onda e intensidad distintas, puede producir un beneficio terapéutico único, aditivo o sinérgico que se mejora significativamente. Dentro de algunos aspectos, el beneficio terapéutico puede ser mayor que simplemente el beneficio terapéutico mostrado por cada longitud de onda de luz cuando se administran en aislamiento y/o cuando se administran de manera no dirigida, no coordinada a la célula y/o tejido de interés.

Más específicamente, las longitudes de onda distintas de la luz pueden, por ejemplo, estimular fracciones estructural y funcionalmente distintas dentro de una proteína de una célula diana, tales como las fracciones CuA y CuB de una citocromo c oxidasa mitocondrial (“CCO”). Se reconoce como parte de la presente divulgación, que, al coordinar temporalmente la administración de dos o más longitudes de onda de luz a las fracciones CuA y CuB de una CCO mitocondrial, el flujo de electrones y el enlace de oxígeno a través de la enzima CCO pueden optimizarse independiente, secuencialmente, o en combinación para: (a) mejorar sustancialmente la actividad de CCO general, (b) restaurar el potencial de membrana mitocondrial (“MMP”), y (c) aumentar el nivel de síntesis de ATP. Además, tal administración temporalmente coordinada y dirigida de múltiples longitudes de onda de luz mejora sustancialmente la eficacia terapéutica de los sistemas y métodos de fototerapia de una sola longitud de onda anteriormente descritos.

Los dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda de la presente divulgación pueden, por lo tanto, usarse de manera ventajosa para restaurar el potencial de membrana mitocondrial (MMP) y/o para aumentar la formación de ATP en el tejido dañado y/o enfermo, cuyo tejido dañado y/o enfermo muestra una reducción característica en su acceso al oxígeno.

Como se describe con mayor detalle en la presente memoria, la presente divulgación contempla, por ejemplo, la administración dirigida y coordinada que presenta una longitud de onda de aproximadamente 640 nm a aproximadamente 700 nm para activar una fracción de CCO CuB, y desplaza de esta manera uno o más inhibidores de CCO (tales como, por ejemplo, el vasodilatador NO) que ocupan uno o más sitios de enlace de oxígeno CCO. La liberación localizada de NO a partir de las mitocondrias puede, por lo tanto, explotarse para mejorar el flujo sanguíneo local, lo que incrementa de esta manera el O²y los niveles de nutrientes en un tejido dañado y/o enfermo. La administración dirigida de luz que presenta una longitud de onda de aproximadamente 640 nm a aproximadamente 700 nm, también puede utilizarse para aumentar, preferentemente, la afinidad de enlace de O²sitio activo de COC lo que estimula de esta manera el transporte de electrones y la generación aeróbica de ATP.

Como un ejemplo adicional, la presente divulgación proporciona, además, la administración de luz infrarroja cercana (“NIR”) (es decir, luz que presenta una longitud de onda de aproximadamente 800 nm a aproximadamente 900 nm), luz NIR que muestra beneficios terapéuticos al facilitar la transferencia foto-mediada de electrones de citocromo C a CCO, lo que mejora de esta manera la eficiencia del flujo de electrones y restaura el potencial de membrana mitocondrial (MMP).

Por lo tanto, la presente divulgación proporciona los dispositivos, sistemas, y métodos que utilizan luz que presenta dos o más longitudes de onda distintas, o intervalos de longitudes de onda, cuyos sistemas y métodos incluyen la administración coordinada, que incluye tanto la administración simultánea como la administración temporalmente coordinada, de múltiples longitudes de onda de luz con parámetros ópticos predefinidos, tales como, por ejemplo, duración de administración, frecuencia de administración, administración continua, administración por pulsos, y nivel de fluencia de administración, para proporcionar, de esta manera, un régimen de tratamiento individualizado y personalizado, que se optimiza para restaurar, promover y/o mejorar la función mitocondrial y, como consecuencia, facilitar la recuperación de un tejido dañado y/o revertir o ralentizar la progresión de la enfermedad en un tejido enfermo.

Como se describe en la presente memoria, los diversos aspectos de tales dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda pueden adaptarse para afectar importantes mediadores intracelulares, tales como, por ejemplo, ATP, GTP, óxido nítrico (NO), y/o especies oxidativas reactivas (ROS), cada uno de los cuales se usa por una célula para transmitir estímulos intracelulares a través de una o más vías de transducción de señales, que, a su vez, regulan las actividades/funcionalidades celulares corriente abajo.

La capacidad de los dispositivos, sistemas, y métodos de la presente divulgación para controlar tales vías celulares mediadas por el segundo mensajero proporciona una oportunidad para afectar a los mecanismos reguladores claves de la actividad celular. Las proteínas cinasas, por ejemplo, representan una gran clase de enzimas que conducen a la fosforilación de objetivos de la proteína. El ATP, que es el sustrato activo para proteína cinasas, transfiere un enlace de fósforo de alta energía a las proteínas diana. La actividad de la proteína puede, por lo tanto, aumentarse o se puede disminuir mediante la fosforilación de una proteína diana en uno o más sitios. Como consecuencia, las actividades de las enzimas y/o vías celulares pueden controlarse por la disponibilidad de ATP a y el nivel de ATP dentro de una célula, tal como puede lograrse por la inhibición o activación de una o más proteínas diana por una o más proteínas cinasas.

Como parte de la presente divulgación, se descubrió que el uso de múltiples longitudes de onda de luz proporciona oportunidades únicas para tratar el tejido dañado y/o enfermo mediante la regulación de la transducción de señales, mediar en la actividad de la proteína cinasa, mejorar el rendimiento celular, y restaurar la función celular.

Los dispositivos, sistemas, y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria pueden adaptarse fácilmente para regular y controlar la expresión génica celular y restaurar la función celular en el tejido dañado y/o enfermo. Los patrones de expresión génica se usan por las células para coordinar y regular las numerosas vías que influyen en la actividad celular posterior. Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda pueden, por ejemplo, adaptarse para su uso en el cambio de un patrón de expresión génica para múltiples genes involucrados en el metabolismo celular. La regulación por incremento de varios genes implicados en el transporte de la cadena de electrones, el metabolismo energético y la fosforilación oxidativa puede explotarse para rejuvenecer una capacidad metabólica de la célula y/o para estimular la producción de ATP, que puede conducir a otros procesos pleiotrópicos y, colectivamente, puede facilitar la mejora a largo plazo y/o la normalización de una o más funciones celulares. En un aspecto relacionado, los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria también pueden adaptarse para afectar a NFkp, un importante regulador celular de las vías inflamatorias y la expresión génica.

Sobre la base de estos y otros descubrimientos, los cuales se describen en detalle en la presente memoria, la presente divulgación proporciona:

1. Dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para estimular la actividad de citocromo c oxidasa (CCO) en una célula y/o tejido, incluyendo dichos métodos la administración coordinada de dos o más dosis de luz a una célula que presenta dos o más factores sensibles a la luz que se asocian con la actividad de CCO, en los que cada dosis de luz presenta una longitud de onda o intervalo de longitudes de onda distintos, en los que una primera longitud de onda de luz puede estimular un primer factor sensible a la luz y una segunda longitud de onda de luz puede estimular un segundo factor sensible a la luz lo que mejora de esta manera y/o restaura una o más funcionalidades de la célula diana, particularmente en una célula diana dentro de un tejido diana;

2. Dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para mejorar y/o restaurar una o más funcionalidades de una célula diana, incluyendo dichos sistemas y métodos la administración dirigida y coordinada a una célula y/o tejido de dos o más longitudes de onda distintas de luz para estimular la actividad de dos o más moléculas sensibles a la luz lo que mejora de esta manera y/o restaura la una o más funcionalidades de la célula diana, particularmente en una célula diana dentro de un tejido diana;

3. Dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno y/o una enfermedad que se asocia con una o más funcionalidades celulares ausentes y/o disminuidas, incluyendo los sistemas y métodos la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a una o más células en el paciente lo que restaura de esta manera la funcionalidad celular ausente y/o mejora la funcionalidad celular disminuida lo que trata de esta manera el trastorno y/o enfermedad; y

4. Dispositivos, sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno y/o una enfermedad ocular que se asocia con una o más funcionalidades ausentes y/o disminuidas en una celular ocular, incluyendo los sistemas y métodos la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a un ojo en el paciente para restaurar y/o mejorar la funcionalidad ausente y/o disminuida a la célula ocular lo que trata de esta manera el trastorno y/o enfermedad ocular.

Estos y otros aspectos de la presente divulgación pueden comprenderse mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones no limitativas.

Definiciones

Aunque se cree que los siguientes términos se entienden bien por un experto en la materia, las siguientes definiciones se exponen para facilitar la explicación del objeto divulgado en la presente memoria.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria presentan el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece el objeto divulgado actualmente. Aunque pueden usarse cualesquier métodos, dispositivos, y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o pruebas del objeto divulgado actualmente, a continuación se describen los métodos, dispositivos y materiales representativos.

Como se usa en la presente memoria, el término “fototerapia”, se refiere a la administración terapéutica de energía luminosa a un sujeto (por ejemplo, un ser humano u otro mamífero) para lograr uno o más beneficios terapéuticos. El término “fototerapia”, comprende el término “fototerapia de bajo nivel” o “PBM”, que se refiere a la administración terapéutica de energía luminosa a un nivel de irradiancia que está en o por encima de un nivel de irradiancia que puede promover uno o más efectos bioestimulantes deseados y que está por debajo de un nivel de irradiancia que puede cortar, cauterizar, y/o extirpar un tejido biológico. Ver, por ejemplo, las patentes US n° 6.537.304 y 6.918.922.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “fuente de luz” se refiere a un elemento del aparato de fototerapia (también conocido como aparato de fototerapia) que se configura para proporcionar una salida óptica (por ejemplo, para transmitir la luz desde un aparato de fototerapia a un tejido diana, tal como un tejido ocular, de un paciente). Como se utiliza en la presente memoria, el término “ luz roja” se refiere a la luz que presenta una longitud de onda de aproximadamente 640 nm a aproximadamente 700 nm y el término “ luz infrarroja cercana” o “MR” se refiere a la luz que presenta una longitud de onda de aproximadamente 800 nm a aproximadamente 900 nm.

Como se utiliza en la presente memoria, los términos “citocromo c oxidasa”, “CCO”, “complejo IV”, y “EC 1.9.3.1” se refieren a un complejo de proteína transmembrana grande que se produce en la mitocondria y se localiza dentro de la membrana mitocondrial de las células eucarióticas. El CCO es la última enzima en la cadena de transporte de electrones respiratoria mitocondrial de las mitocondrias — que recibe un electrón para cada una de las cuatro moléculas del citocromo c, transfiriéndolas a una molécula de oxígeno, y que convierte el oxígeno molecular a dos moléculas de agua. El CCO une cuatro protones de la fase acuosa interior para obtener agua y transloca cuatro protones a través de la membrana, lo que establece de esta manera un potencial electroquímico de protones de transmembrana, que se usa por la ATP sintasa para la síntesis de ATP.

Como se utiliza en la presente memoria, los términos “tratamiento”, “tratar”, “régimen terapéutico”, y “régimen de tratamiento” se refieren, generalmente, a sistemas y métodos terapéuticos que promueven la curación de un tejido dañado y/o revierten o ralentizan la progresión de la enfermedad en un tejido enfermo, lo cual puede lograrse mediante el restablecimiento de una o más funcionalidades en una célula dentro del tejido dañado y/o enfermo. Los términos “tratamiento”, tratar”, “régimen terapéutico”, y “régimen de tratamiento” incluyen protocolos y procedimientos asociados que se usan para proporcionar un sistema o método terapéutico que incluye uno o más períodos durante los cuales se irradia la luz a una o más células y tejidos diana, que incluyen células y tejidos oculares.

Como se utiliza en la presente memoria, los términos “diana”, “área diana”, y “región diana” se refieren a un área, región, localización, estructura, población o proyección ocular particular dentro de un tejido, tal como una retina o un nervio óptico, al cual se administra la luz en asociación con el tratamiento de una afección, enfermedad, trastorno, o lesión particular, tal como una afección, enfermedad, trastorno, o lesión de un ojo. En ciertas formas de realización, la porción irradiada de un tejido, tal como un ojo puede incluir la totalidad de los tejidos. En otras formas de realización, la porción irradiada de tejido puede incluir una región diana de dicho tejido, tales como la región de la retina, la mácula, o la córnea de un ojo.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “degeneración” se refiere, generalmente, a un proceso de destrucción de la célula resultante de eventos destructivos primarios tales como traumatismo o cirugía, así como también de mecanismos destructivos secundarios, retardados y progresivos que son invocados por las células debido a la ocurrencia del evento destructivo o enfermedad primaria.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “eventos destructivos primarios” se refiere a procesos de enfermedad o lesiones o agresión física, que incluyen la cirugía, pero también incluyen otras enfermedades y afecciones, que, en el caso de trastornos y enfermedades oculares, pueden incluir glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, isquemia cerebral que incluye isquemia del nervio óptico focal, y traumatismo físico, tales como lesión por aplastamiento o compresión de los tejidos oculares, que incluyen una lesión por aplastamiento o compresión de lesión de los nervios ópticos o retina, o cualquier lesión o agresión aguda que produzca la degeneración ocular.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “mecanismos destructivos secundarios” se refiere a cualquier mecanismo que conduce a la generación y liberación de moléculas neurotóxicas, que incluyen, pero sin limitarse a, la apoptosis, agotamiento de los depósitos de energía celular debido a los cambios en la permeabilidad, liberación o fallo de la membrana mitocondrial en la recaptación de glutamato excesivo, daño por radicales libres, lesión por reperfusión, deposición de proteínas insolubles que incluyen lipofucsina y p-amiloide y actividad del complemento, citocinas, y condiciones inflamatorias.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “citoprotección” se refiere a una estrategia terapéutica para ralentizar o prevenir la pérdida irreversible de cualquier otra manera de un tejido diana, tal como un tejido ocular, debido a degeneración después de un evento destructivo primario, si la degeneración tisular se debe a mecanismos de enfermedad asociados con el evento destructivo primario o mecanismos destructivos secundarios.

Tanto los mecanismos primarios como secundarios contribuyen a formar una “zona de peligro”, en donde un tejido dentro de la zona de peligro que ha sobrevivido a un evento destructivo primario permanece en un riesgo de morir debido a uno o más procesos que presentan un efecto retardado.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “restauración” se refiere a un aumento en una funcionalidad de una célula, tal como una célula de tejido dañado y/o enfermo, a un nivel que es comparable con, igual a, o mayor que la funcionalidad de una célula normal comparable, tal como una célula de un tejido comparable no dañado y libre de enfermedad, tal como un tejido de un individuo sano.

Como se utiliza en la presente memoria, “significancia” o “significativo” se refiere a un análisis estadístico de la probabilidad de que existe una asociación no aleatoria entre dos o más entidades. Para determinar si una relación es “significativa” o presenta “significancia”, pueden realizarse manipulaciones estadísticas de los datos para calcular una probabilidad, expresada como un “valor p”. Los valores p que caen por debajo de un punto de corte definido por el usuario se consideran como significativos. Un valor p en algunas formas de realización inferiores o iguales a 0.05, en algunas formas de realización menor que 0.01, en algunas formas de realización menor que 0.005, y en algunas formas de realización menor que 0.001, se considera como significativo.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “diagnosticado” se refiere a una determinación que se ha hecho con respecto a un tejido dañado y/o enfermo. Un diagnóstico puede hacerse antes de usar o realizar los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales.

El lenguaje condicional, por ejemplo, entre otros, “puede”, “podría”, o “pudieran”, a menos que se especifique lo contrario, o de cualquier otra manera entendida y usada dentro del contexto, presenta como propósito, generalmente, dar a entender que incluye ciertas formas de realización, mientras que otras formas de realización no incluyen, ciertas características, elementos y/o etapas. Por lo tanto, tal lenguaje condicional no pretende implicar, generalmente, que las características, elementos o etapas son de ninguna manera necesarios para una o más formas de realización o que una o más formas de realización necesariamente incluyan la lógica para decidir, con o sin entrada o indicación del usuario, si estas características, elementos o etapas se incluyen o van a realizarse en cualquier forma de realización particular. El término “o” es un “o” inclusivo a menos que se indique lo contrario.

Dispositivos de administración de luz

Dentro de ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona dispositivos de fototerapia oftálmica de múltiples longitudes de onda, que incluyen dispositivos de fototerapia oftálmica autónomos y portátiles de múltiples longitudes de onda, y los métodos de tratamiento asociados. Un dispositivo y método para exponer un ojo a longitudes de onda seleccionadas de luz que puede promover la curación del tejido ocular dañado o enfermo. Por ejemplo, un aparato autónomo para uso en una oficina o un aparato o dispositivo portátil para su uso en el hogar o en cualquier otra parte puede administrar una combinación terapéutica, controlada independientemente, de múltiples longitudes de onda de luz de bajo nivel al tejido oftalmológico. El tratamiento puede incluir, por ejemplo, la focalización del tejido dañado o enfermo con un dispositivo oftalmológico capaz de administrar terapias de fototerapia de múltiples longitudes de onda solo. Pueden usarse un dispositivo y sensores u otras formas de realización de formación de imágenes para establecer los parámetros espaciales y tisulares oculares óptimos para proporcionar un tratamiento eficaz al ojo. En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos de múltiples longitudes de onda en el dispositivo se usan en combinación con otros productos farmacéuticos o dispositivos para mejorar o personalizar tratamiento de fototerapia a los tejidos oculares.

El uso coordinado, independiente, de longitudes de onda seleccionadas y la aplicación de combinaciones seleccionadas de PBM de múltiples longitudes de onda puede crear respuestas celulares beneficiosas altamente dirigidas. En por lo menos algunas formas de realización, un enfoque terapéutico para tratar enfermedad o trastornos oculares puede usar la combinación de dos o más longitudes de onda solas o el uso de una o más longitudes de onda en combinación con un dispositivo médico, material biológico o farmacéutico, para proporcionar utilidad terapéutica.

El uso de longitudes de onda individuales, tales como la luz roja (640-700 nm) o luz infrarroja cercana (MR) (800 900 nm), puede cada una estimular de manera individual la actividad de la enzima citocromo C oxidasa (CCO) mitocondrial como se encuentra tanto en los estudios in vitro e in vivo. Se ha encontrado, sin embargo, que las longitudes de onda individuales se dirigen a sitios de cobre distintos (por ejemplo, CuA y CuB) dentro de múltiples subunidades de CCO y producen respuestas biológicas distintas. Por lo tanto, el uso coordinado de ambas longitudes de onda en combinación para dirigir CuA y CuB) y mejorar secuencialmente tanto la transferencia de electrones como el enlace de oxígeno en la enzima COC puede, por lo menos en algunas formas de realización, mejorar la eficacia terapéutica total de CCO. La eficiencia de la actividad de CCO, la restauración del potencial de membrana mitocondrial (MMP) y las mejoras en síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) pueden estar todos estrechamente vinculados. Puede usarse este enfoque de múltiples longitudes de onda, por lo menos en algunas formas de realización, para restaurar el MMP o para aumentar la formación de ATP (por ejemplo, en una enfermedad o trastorno en donde la ausencia o disponibilidad limitada de oxígeno se aprecia).

En un ejemplo, cuando el flujo sanguíneo es limitado, el uso de una longitud de onda (en el intervalo de 640-700 nm en CuB) inicialmente puede desplazar los inhibidores, tal como óxido nítrico (NO), desde el sitio de enlace de oxígeno. El NO es un potente vasodilatador y la liberación local de NO a partir de las mitocondrias puede mejorar el flujo sanguíneo local, lo que aumenta el O²y los nutrientes en el área del tejido enfermo. Además, la estimulación con la luz que presenta una longitud de onda en el intervalo de 640-700 nm puede aumentar, preferentemente, la afinidad de enlace de O²al sitio activo para estimular el transporte de electrones y el ATP generado aeróbicamente. En otros casos, cuando la transferencia de cadena de electrones de electrones de citocromo C a CCO es disfuncional y una vía más viable para dirigir la generación de ATP, puede dirigirse al tratamiento CuA con NIR a, por ejemplo, 810 nm (o en el intervalo de 800 a 900 nm) puede proporcionar la transferencia mediada por foto de electrones de citocromo C y eficiencia mejorada de flujo de electrones con la restauración de MMP.

En algunas formas de realización, el uso de ambas longitudes de onda simultáneamente o en alguna secuencia con parámetros ópticos predefinidos (por ejemplo, duración, frecuencia, nivel de fluencia continuo o pulsado) puede proporcionar un tratamiento para restaurar la función mitocondrial. La utilización de la fototerapia de múltiples longitudes de onda independientemente controladas puede permitir el aumento o la optimización de los efectos terapéuticos y puede monitorizarse o adaptarse al trastorno o estado de la enfermedad.

El uso de fototerapia de múltiples longitudes de onda puede adaptarse para efectuar importantes mediadores intracelulares. El ATP, trifosfato de guanosina (GTP), NO, especies oxidativas reactivas (ROS) todos se usan por células como sustratos activos para la transducción de la señal, que es el proceso conocido para transmitir los estímulos intracelulares, que a su vez regula numerosas vías celulares y la actividad celular posterior. El control de las vías celulares por segundos mensajeros específicos puede proporcionar un mecanismo regulador clave de la actividad celular. Las proteínas cinasas representan una clase principal de enzimas que conducen a la fosforilación de proteínas diana. El ATP es el sustrato activo para las proteínas cinasa y se usa para transferir el enlace de fósforo de alta energía a las proteínas diana. La actividad de la proteína puede aumentarse o disminuirse mediante uno o más sitios de fosforilación. Por lo tanto, la actividad de la enzima o de la vía celular puede controlarse en gran medida por la disponibilidad de ATP y los niveles ATP en la célula, ya sea a través de la inhibición o activación de proteínas diana específicas por las proteínas cinasas.

El uso de múltiples longitudes de onda de la luz puede, por ejemplo, regular la transducción de señal, mediar la actividad de la proteína cinasa, mejorar el rendimiento celular, o restaurar la función celular en el tejido dañado o enfermo. Los beneficios combinados de fotones a partir de una o más longitudes de onda pueden facilitar la regulación de los segundos mensajeros que afectan a la vía específica. Por ejemplo, una fototerapia podría incluir el uso de monitorización de NO, ROS o ATP en el papel de la fototerapia combinada para establecer las características adecuadas para las aplicaciones de fotobiomodulación.

Por separado, el uso de múltiples longitudes de onda de luz puede utilizarse para regular y controlar la expresión génica celular y restaurar la función celular en el tejido dañado o enfermo. Los patrones de expresión génica se usan por las células para coordinar y regular las numerosas vías que influyen en la actividad celular posterior. La fototerapia (670 nm) está involucrada en el cambio del patrón de expresión génica para múltiples genes involucrados en el metabolismo celular. Se observa la regulación por incremento de varios genes implicados en el transporte de la cadena de electrones, el metabolismo energético y la fosforilación oxidativa, lo que rejuvenece por lo tanto la capacidad metabólica de las células y se estimula el aumento de la producción de ATP que conduce a otros procesos pleiotrópicos, todo conduce a la mejora o normalización a largo plazo de las funciones celulares. La fototerapia puede afectar a NFkp, un importante regulador celular de las vías inflamatorias y la expresión génica. Los beneficios combinados de fotones a partir de una o más longitudes de onda pueden dirigir y regular la expresión génica de vías específicas. El mapeo de la expresión genética en fototerapia de múltiples longitudes de onda puede usarse para identificar las características adecuadas para las aplicaciones de fotobiomodulación.

En por lo menos algunas formas de realización, el uso de fototerapia en combinación con la terapia génica puede estimular, mejorar o controlar la regulación y expresión de los nuevos genes incorporados en el núcleo a través de vectores virales o de otras técnicas de terapia génica. Esta es distinta del uso de productos génicos activados por luz y utiliza longitudes de onda seleccionadas para estimular naturalmente los perfiles de expresión génica celular para la terapia génica recién implantada. En por lo menos algunas formas de realización, el uso de la terapia génica puede facilitar la regeneración de tejido retiniano o proporcionar terapia génica en los trastornos oculares genéticos mitocondriales, tales como la neuropatía óptica hereditaria de Leber o AMD. En esos casos, la terapia génica en combinación con la fotobiomodulación para estimular la expresión de la proteína específica del transporte de electrones mitocondrial puede proporcionar un mejor enfoque o combinación terapéutica optimizada.

Por separado, los patrones de expresión de ARN y proteína se usan por las células para regular eficazmente las numerosas vías y la actividad celular posterior. Pueden usarse múltiples longitudes de onda de la luz para regular indirectamente y mejorar la expresión de ARN y proteína y restaurar la función celular en el tejido dañado o enfermo. Puede usarse el mapeo de proteínas en combinación con la fototerapia para identificar las características adecuadas para las aplicaciones de fotobiomodulación. La AMD se considera una enfermedad inflamatoria crónica donde los depósitos de proteínas propagan aún más el estado inflamatorio y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el uso de PBM de múltiples longitudes de onda puede administrar una combinación terapéutica. En los estudios de células PvPE, se ha demostrado que el uso de luz de 590 nm inhibe la expresión de VEGF y por lo tanto el uso de PBM de 590 nm (o de otra longitud de onda en el intervalo de 500 a 650 nm) puede ser útil en el tratamiento de subtipo de AMD húmeda para suprimir la expresión de la proteína VEGF localmente en el tejido ocular.

El tratamiento con anticuerpos VEGF (Lucentis®) es un tratamiento farmacéutico actualmente aprobado para la AMD húmeda. Por separado, el uso de PBM de 810 nm (o de otra longitud de onda en el intervalo de 800 a 900 nm) puede mejorar la función mitocondrial, reducir los marcadores inflamatorios, o prevenir los depósitos de p-amiloide en ratones con Alzheimer relacionado con la edad (o cualquier combinación de estos efectos). Además, el uso de PBM de 670 nm (o de otra longitud de onda en el intervalo de 600 a 750 nm) puede reducir los marcadores inflamatorios como la expresión y deposición de C3 del complemento en modelos de ratón AMD pero no afecta la deposición de b-amiloide. Tanto la deposición de lipofucsina como la p-amiloide se han implicado en la etiología de los ojos enfermos en pacientes con AMD. Las combinaciones de p Bm de múltiples longitudes de onda pueden usarse solas o pueden usarse con uno o más fármacos, tales como, por ejemplo, uno o más anticuerpos monoclonales contra el VEGF (MAbs) (por ejemplo, Lucentis® y Avastin®); un fármaco antiinflamatorio (por ejemplo, no agentes no esteroideos, antiinflamatorios, agentes anticomplementos (por ejemplo, inhibidores de la properidina, C3, MASP-2, C5); antioxidantes o suplementos vitamínicos (por ejemplo, suplementos AREDS (Lipotriad Visonary™, Viteyes 2®, ICaps®, y PreserVision®, contienen componentes similares pero en diferentes proporciones, o con ingredientes adicionales,) o disruptores del ciclo visual (por ejemplo, inhibidores de isomerasa (ACU-4429).

En por lo menos algunas formas de realización, el uso dirigido de fototerapia para mejorar la función mitocondrial a través de la actividad de CCO aumentada, la restauración de MMP y la regulación de la síntesis de ATP puede lograrse mediante el uso de múltiples longitudes de onda de luz para crear la respuesta celular local apropiada a daños o enfermedades. Las condiciones celulares localizadas en el traumatismo y la enfermedad pueden diferir en áreas discretas de tejidos u órganos y están bajo regulación local dinámica. Por ejemplo, la fototerapia local de CCO puede conducir a la liberación de NO inhibidor del sitio de enlace de O². El NO es un potente vasodilatador y transductor de señal que puede regular el flujo sanguíneo local a los tejidos diana. Esto puede ser útil para revertir la isquemia local o el flujo sanguíneo restringido a los tejidos dañados o enfermos.

En por lo menos algunas formas de realización, un tratamiento puede incluir la focalización discreta de fototerapia a tejidos tales como dentro de la retina y tipos de tejido ocular circundantes asociados. Como un ejemplo, puede ser más beneficioso para tratar la isquemia del nervio óptico local discreta como se ve en la neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION). En otro ejemplo, puede ser más beneficioso dirigir las islas anatómicas de depósitos celulares que pueden ser un nido para la inflamación, isquemia o enfermedad en la ADM seca. En una etapa temprana de AMD, pueden identificarse los depósitos celulares discretos de lipofuscina o drusas en la retina mediante técnicas de formación de imágenes estándares (OCT, imágenes por fluorescencia). En tal ejemplo, el uso de formas de realización de formación de imágenes tales como OCT o fluorescencia puede usarse para dirigir la fototerapia a múltiples longitudes de onda para ralentizar la enfermedad, detener o revertir la deposición de proteínas tales como lipofuscina o p-amiloide y reducir, ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.

Estas aplicaciones de fototerapia dirigidas proporcionan un enfoque modificador de la enfermedad a la enfermedad ocular crónica. Un instrumento puede producir fototerapia solo o en combinación con OCT o algún otro dispositivo de formación de imágenes (por ejemplo, PET, MRI, ultrasonido, Doppler, fluorescencia, femtosensores, etc.) como un enfoque para identificar áreas discretas de interés y límites de células o tejidos diana con una combinación de longitudes de onda para mejorar, optimizar, o personalizar el tratamiento de un paciente.

En otro ejemplo, las modalidades de formación de imágenes, tales como femtosensores para monitorear los niveles locales de O²de la retina, pueden usarse para identificar a los pacientes con AMD con hipoxia local y para combinar con la fototerapia para mejorar los tratamientos, y para monitorear el aumento de los niveles de O²para restaurar la función mitocondrial de la retina.

En por lo menos algunas formas de realización, la selección de la longitud de onda y la dosis y los parámetros del tratamiento puede variar en dependencia de la enfermedad o trastorno subyacente. La focalización independiente de múltiples longitudes de onda de luz puede facilitar una o más fototerapia local, fototerapia individualizada para el paciente, rendimiento celular restaurado, o para ralentizar o detener la propagación de la enfermedad ocular.

Estos enfoques pueden realizarse solos, en combinación con los dispositivos de diagnóstico existentes o como instrumentos que combinan la fototerapia y las modalidades de diagnóstico.

En por lo menos algunas formas de realización, la fotobiomodulación incluye la selección de longitudes de onda y los parámetros de la dosificación. Las longitudes de onda distintas presentan propiedades individuales de absorción de tejidos, que afectan la profundidad de penetración y la dosis adecuada para la eficacia clínica. Un dispositivo puede incluir un componente, tal como una cámara u otro sensor, que pueda usarse para capturar las características orbitales del paciente, que incluyen la profundidad, el tamaño, el color de la piel, o las distancias. Permite configurar la dosis para cada longitud de onda por separado o en combinación a los valores predeterminados para mejorar u optimizar los parámetros del tratamiento. En por lo menos algunas formas de realización, el sensor puede usarse para ayudar en la selección de la dosis a través del párpado abierto o cerrado, se considera, por ejemplo, el color o el grosor del tejido.

En por lo menos algunos casos, existe una cierta cantidad de tejido intermedio entre la fuente de luz y el tejido diana. En por lo menos algunas formas de realización, puede seleccionarse una longitud de onda de luz a la que la absorción por el tejido intermedio se encuentra por debajo de un nivel perjudicial. Tales formas de realización pueden incluir, además, configurar la salida de potencia de la fuente de luz a irradiancias bajas, pero eficaces (por ejemplo, entre aproximadamente 100 pW/cm2 a aproximadamente 10W/cm2) en el sitio del tejido diana, o configurar el perfil temporal de la luz aplicada al tejido (por ejemplo, anchos de pulsos temporales, formas de pulsos temporales, ciclos de trabajo, frecuencias de pulsos) o períodos de tiempo de aplicación de la energía luminosa en cientos de microsegundos a minutos para lograr una densidad de energía eficaz en el sitio del tejido diana que va a tratarse. Otros parámetros pueden variarse, además, en el uso de la fototerapia. Estos otros parámetros contribuyen a la energía luminosa que se administra realmente al tejido tratado y puede afectar la eficacia de la fototerapia.

En por lo menos algunas formas de realización, el área diana del tejido del sujeto incluye el área de la lesión, por ejemplo, para el nervio óptico y el tejido ocular circundante. En algunas formas de realización, el área diana incluye porciones del ojo.

En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos y métodos de fototerapia descritos en la presente memoria se usan para tratar los trastornos oculares. Como se utiliza en la presente memoria, trastorno ocular puede referirse a por lo menos una característica o experimentar síntomas de síndromes oculares (por ejemplo, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAlON, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, o similares, y no se limita a e incluye indicaciones adicionales como se describe a lo largo de la presente solicitud).

En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos y métodos de fototerapia descritos en la presente memoria se usan para tratar traumatismos físicos (por ejemplo, cirugía de cataratas o lentes) u otras fuentes de inflamación o degeneración ocular o para ayudar en la rehabilitación de los efectos degenerativos oculares causados por traumatismo físico. La degeneración ocular puede incluir, por ejemplo, el proceso de destrucción celular resultante de eventos destructivos primarios tales como traumatismo o cirugía ocular, así como también de mecanismos destructivos secundarios, retardados y progresivos que son invocados por células debido a la ocurrencia del evento destructivo o enfermedad primaria.

Los eventos destructivos primarios pueden incluir procesos de enfermedad o lesiones o agresión física, que incluyen la cirugía, pero también incluyen otras enfermedades y afecciones tales como glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAlON, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, isquemia cerebral que incluye isquemia del nervio óptico focal, y traumatismo físico, tales como lesión por aplastamiento o compresión de los tejidos oculares, que incluyen una lesión por aplastamiento o compresión de lesión de los nervios ópticos o retina, o cualquier lesión o agresión aguda que produzca la degeneración ocular.

Los mecanismos destructivos secundarios pueden incluir cualquier mecanismo que conduzca a la generación y liberación de moléculas neurotóxicas, que incluyen, pero sin limitarse a, la apoptosis, agotamiento de los depósitos de energía celular debido a los cambios en la permeabilidad, liberación o fallo de la membrana mitocondrial en la recaptación de glutamato excesivo, daño por radicales libres, lesión por reperfusión, deposición de proteínas insolubles que incluyen lipofuscina y p-amiloide y actividad del complemento, citocinas y estados inflamatorios. Tanto los mecanismos primarios como secundarios contribuyen a formar una “zona de peligro” para el tejido ocular, donde el tejido en la zona ha sobrevivido por lo menos temporalmente al evento destructivo primario, pero que está en riesgo de morir debido a procesos que presentan efecto retardado.

En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos y métodos descritos en la presente memoria se usan para proporcionar citoprotección. La citoprotección puede incluir una estrategia terapéutica para ralentizar o prevenir la pérdida irreversible de cualquier otra manera del tejido ocular debido a degeneración después de un evento destructivo primario, si la pérdida de la degeneración tisular se debe a los mecanismos de enfermedad asociados con el evento destructivo primario o mecanismos destructivos secundarios.

En por lo menos algunas formas de realización, los dispositivos y métodos descritos en la presente memoria se usan para mejorar la función ocular, para proporcionar mejora ocular, para evitar o ralentizar la progresión de pérdida de la función ocular, o para recuperar la función ocular previamente perdida, o cualesquiera de sus combinaciones. La función ocular puede incluir tanto la función de agudeza visual como la función de sensibilidad al contraste.

Las enfermedades o afecciones que afectan la función ocular incluyen, pero sin limitarse a, eventos destructivos primarios, procesos de enfermedad o lesiones o agresión física, que incluyen degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades y afecciones tales como glaucoma, accidente cerebrovascular, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, isquemia cerebral que incluye isquemia del nervio óptico focal, y traumatismo físico, tales como lesión por aplastamiento o compresión de los tejidos oculares, que incluyen una lesión por aplastamiento o compresión de lesión de los nervios ópticos o retina, o cualquier lesión o agresión aguda que produzca la degeneración ocular.

Como se utiliza en la presente memoria, los términos “régimen terapéutico” y “régimen de tratamiento” se refieren a un protocolo y procedimientos asociados que se usan para proporcionar un tratamiento terapéutico que incluye uno o más períodos durante los cuales se irradia la luz a una o más de regiones diana oculares. Como se utiliza en la presente memoria, los términos “diana”, “área diana”, y “región diana” se refieren a un área, región, localización, estructura, población o proyección ocular particular (por ejemplo, dentro de la retina o nervio óptico) que va a irradiarse por la luz en asociación con el tratamiento de un tipo particular de afección, enfermedad, trastorno, o lesión ocular. En por lo menos algunas formas de realización, la porción irradiada del ojo, puede ser todo el ojo. En otras formas de realización, la porción irradiada del ojo es una región diana del ojo, tales como la región de la retina, la mácula, o la córnea.

En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse para promover la proliferación, la migración y las propiedades celulares regenerativas de células madre retinianas progenitoras endógenas para su uso en enfermedades retinianas u oculares. Las células madre presentan la capacidad de autorrenovarse y generar células posmitóticas. El epitelio pigmentario retiniano (RPE) es una monocapa de células subyacentes y que soportan la retina neural. Comienza como un tejido plástico, capaz, en algunas especies, de generar la lente y la retina, pero se diferencia tempranamente en el desarrollo y permanece normalmente no proliferativo a lo largo de la vida. Sin embargo, las subpoblaciones de células RPE humano adulto pueden activarse in vitro a una célula de autorenovación, la célula madre epitelial del pigmento retiniano (RPESC) que pierde marcadores RPE, proliferan extensamente, y pueden rediferenciarse en monocapas estables de células RPE densamente empaquetadas. Los estudios clonales demuestran que las RPESC son multipotentes y en condiciones definidas pueden generar tanto progenie neural como mesenquimal. Esta plasticidad puede explicar las patologías humanas, en la que los destinos de mesenquimales en el ojo, por ejemplo, en la vitreorretinopatía proliferativa (PVR) y tisis del globo ocular. La RPESC como una célula madre multipotente accesible derivada del CNS en humanos, útil para el estudio de la elección del destino, la terapia de sustitución, y el modelado de la enfermedad.

En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse para promover la proliferación, la migración y las propiedades celulares regenerativas después de la implantación de células madre usadas en enfermedades retinianas u oculares. La terapia basada en células madre se dedica al tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina. Las células madre de la retina se han aislado de varias especies de mamíferos, que incluye los seres humanos. Sin embargo, el trasplante de estas células ha sido mínimamente exitoso debido a la limitada capacidad de las células para migrar e integrarse en la retina del huésped. Las células madre derivadas de la médula ósea pueden ser una alternativa, pero la médula ósea contiene varios tipos de células pluripotentes/multipotentes, que incluyen las células madre hematopoyéticas, células madre mesenquimales, y una población heterogénea de células no hematopoyéticas que se diferencian en tejidos mesenquimales pero, posiblemente, en otros tipos de tejido.

En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse en combinación con composiciones y métodos aplicables a terapia basada en células o regenerativa para las enfermedades y trastornos de la retina. En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse con composiciones farmacéuticas, dispositivos y métodos para la regeneración o reparación del tejido retiniano mediante el uso de células madre (por ejemplo, células madre del tipo embrionaria muy pequeñas (VSEL), células madre mesenquimales, células madre ectodérmicas, etc.).

Por ejemplo, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse en un método para tratar un trastorno de la retina con PBM después de administrar a un individuo que lo necesite una población de células madre ectodérmicas al tejido retiniano del individuo, y administrar intravenosamente una población de células madre mesenquimales. Las células madre ectodérmicas pueden derivarse de tejido neural fetal. En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse para derivar la población de células madre mesenquimales a partir de una fuente seleccionada de entre por lo menos una de sangre del cordón umbilical, médula ósea adulta y placenta. En por lo menos algunas formas de realización, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar uno o más de las enfermedades o trastornos que incluyen, pero sin limitarse a, la degeneración macular, retinitis pigmentaria, retinopatía diabética, glaucoma o deficiencia de células epiteliales limbares. En por lo menos algunas formas de realización, las células se inducen in vitro para diferenciarse en células de linaje neurales o epiteliales antes de la administración y preacondicionarse con p Bm . En otras formas de realización, las células se administran con por lo menos otro agente, tal como un fármaco para la terapia ocular, u otro agente coadyuvante beneficioso tal como un agente antiinflamatorio, agentes antiapoptóticos, antioxidantes o factores de crecimiento. En estas formas de realización, puede administrarse el tratamiento PBM, simultáneamente con, o antes de, o después, de las células posparto. El uso de PBM puede usarse para estimular los aspectos regenerativos de las células madre, o usarse para complementar los agentes terapéuticos adyuvantes beneficiosos, o ambos.

Otra forma de realización es un lisado celular preparado a partir de células madre mesenquimales o células madre ectodérmicas que se han tratado con PBM. El lisado celular, puede separarse en una fracción de membrana enriquecida, y una fracción celular soluble. La presente divulgación presenta el tratamiento de PBM a las células in vitro antes de la preparación del lisado celular y antes de la administración, así como también después de la implantación en el paciente.

Los métodos PBM para el tratamiento de afecciones oculares, como se describe en la presente divulgación y en la solicitud de patente provisional US n° 62/048.211 pueden ponerse en práctica y se describen mediante el uso de varios sistemas de administración de luz.

En una forma de realización, el dispositivo está en una configuración favorable para su uso en el consultorio. El dispositivo puede ser autónomo o puede acoplarse a un aparato existente. Este dispositivo puede mejorarse para incluir otras capacidades diagnósticas o terapéuticas relacionadas con los trastornos oculares o para formar un sistema con otros dispositivos.

Los dispositivos descritos en la presente memoria están en una configuración portátil. Este dispositivo puede mejorarse para incluir otras capacidades diagnósticas o terapéuticas relacionadas con los trastornos oculares o para formar un sistema con otros dispositivos.

El aparato o dispositivo de administración de luz puede ser una unidad de piso, escritorio, carrito o de mesa. El dispositivo contiene uno o más mecanismos de iluminación que contienen una o más fuentes de luz para administrar la luz de una o más longitudes de onda seleccionadas. La luz de las fuentes puede combinarse mediante el uso de, por ejemplo, la óptica de conformación del haz, filtros ópticos, tubos de luz, o combinaciones de los mismos para lograr el patrón de irradiancia espacial y espectral en el ojo. Pueden incluirse otros componentes ópticos para guiar la luz del mecanismo de iluminación al ojo. En por lo menos algunas formas de realización, la salida del dispositivo se fija sustancialmente de manera espacial, de manera que la exposición apropiada de la región diana requiere que la posición del paciente sea manipulada y optimizada. Tal manipulación del paciente puede auxiliarse mediante el uso de un apoyo para el mentón o para la frente ajustable o de ambos. El ajuste espacial fino de la salida puede realizarse mediante el uso de, por ejemplo, elementos en movimiento (por ejemplo, espejos plegables, etc.) dentro del dispositivo, accionado o bien manual o eléctricamente. En otras formas de realización, la salida del dispositivo es ajustable sustancialmente de manera espacial. En este caso, el dispositivo puede contener un apoyo para el mentón o para la frente o ambos como una interfaz del paciente, y la salida del dispositivo puede ajustarse para exponer la región diana. Los ajustes espaciales grandes puedan realizarse con, por ejemplo, uno o múltiples elementos ópticos (por ejemplo, lentes, espejos plegables, etc.) que se trasladan o giran para redirigir la luz a la región diana. La capacidad de ajuste puede cubrir el intervalo esperado de posiciones para un solo ojo, o puede cubrir el intervalo de posiciones esperado para ambos ojos, lo que elimina la necesidad de reajustar un paciente si se trata ambos ojos secuencialmente.

Dado que el dispositivo es adecuado para un entorno de oficina, es de esperar que una multitud de pacientes interactúen con el dispositivo, y pueden tomarse medidas para limitar la contaminación cruzada entre individuos. En por lo menos algunas formas de realización, pueden proporcionarse apoyos para la frente o para el mentón extraíbles que puedan lavarse o desecharse. En por lo menos algunas formas de realización, los apoyos para la frente o para el mentón pueden protegerse por una barrera que puede lavarse o desecharse.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo contiene una interfaz con la cual el usuario (médico, practicante, o paciente) puede iniciar los controles. Esto puede incluir una pantalla táctil o teclado para seleccionar diversas formas de realización de tratamiento, introducir o extraer datos, realizar diagnósticos del dispositivo, etc. Puede incluirse una palanca de mando tangible o virtual, u otro mecanismo para ajustar espacialmente la salida del sistema.

Las figuras 1A-1D ilustran una forma de realización de un dispositivo de fototerapia 100. El dispositivo 100 incluye una carcasa 102, una superficie de interfaz del paciente 104, y por lo menos una caja ocular o pieza ocular 106. El dispositivo también incluye, opcionalmente, una interfaz de usuario 108, un interruptor de alimentación 110, un mecanismo de bloqueo 112, y un mecanismo de posicionamiento de haz 114. La carcasa 102 contiene el mecanismo de iluminación y otra óptica, como se describe con mayor detalle a continuación. La carcasa ilustrada 102 es un ejemplo de una carcasa, pero se entenderá que también pueden usarse otro tipo de configuraciones de carcasa que incluyen una carcasa que se une a, o soporta, otros dispositivos ópticos.

La superficie de interfaz del paciente 104 se dispone de manera que el paciente se posiciona correctamente para irradiar el ojo o los ojos del paciente con fototerapia. La superficie de interfaz de paciente puede disponerse para ajustarse aproximadamente a los contornos de la cara de un paciente y puede incluir una superficie que puede lavarse o desecharse para prevenir o reducir la contaminación cruzada del paciente.

La caja ocular o pieza ocular 106 puede acomodar ambos ojos del paciente o solamente un ojo. En algunas formas de realización, pueden existir cajas oculares o piezas oculares separadas para los ojos derecho e izquierdo. La caja ocular o pieza ocular 106 puede presentar una región periférica que se destina a entrar en contacto con el área alrededor de un ojo del paciente o la superficie de interfaz del paciente 104 puede ser suficiente para posicionar al paciente correctamente para recibir fototerapia. La caja ocular o pieza ocular 106 puede ser simplemente una abertura en la cual el paciente posiciona su ojo o la caja ocular o pieza ocular puede incluir una lente u otros componentes ópticos.

La interfaz de usuario opcional 108 puede integrarse en el dispositivo y puede ser cualquier interfaz adecuada que incluye, pero sin limitarse a, una interfaz de pantalla táctil, un teclado o similares. Alternativa o adicionalmente, el dispositivo 100 puede incluir o permitir una conexión por cable o inalámbrica a una interfaz de usuario externa, tal como por ejemplo, un ordenador externo, un teclado, un ratón o una palanca de mandos, o similares. La interfaz de usuario 108 se hace funcionar generalmente, por el médico u otro practicante, pero, en algunas formas de realización, puede haber porciones de la interfaz de usuario que puede hacerse funcionar por el paciente tal como, por ejemplo, un botón u otro elemento para detener o iniciar fototerapia. La interfaz de usuario 108 puede usarse para introducir los parámetros de la terapia, la información del paciente, el funcionamiento del dispositivo 100, o cualquier otro uso adecuado. En algunas formas de realización, la interfaz de usuario 108 puede acoplarse, además, con una cámara interna (por ejemplo, la cámara 754 de la figura 7), de manera que el practicante pueda ver el ojo del paciente para ayudar en el diagnóstico o dirigir la fototerapia.

El interruptor de alimentación opcional 110 puede presentar cualquier forma adecuada. El mecanismo de bloqueo opcional 112 puede proporcionarse para permitir al usuario bloquear el funcionamiento del dispositivo 100. El mecanismo de posicionamiento del haz opcional 114 puede usarse para mover el haz para que interactúe con el ojo o los ojos del paciente y puede ser cualquier mecanismo adecuado que incluye, pero sin limitarse a, una palanca de mando, una bola de seguimiento, o una pantalla táctil.

La figura 2 ilustra otra forma de realización de un dispositivo 200 que incluye una carcasa 102, una superficie de interfaz del paciente 104, por lo menos una caja ocular o pieza ocular 106, un interfaz de usuario opcional 108, interruptor de alimentación opcional 110, un mecanismo de bloqueo opcional 112, un mecanismo de posicionamiento del haz opcional 114, y un apoyo para el mentón 116. El apoyo para el mentón 116 puede presentar cualquier forma adecuada y puede presentar una superficie que sea desechable o pueda lavarse para recibir el mentón del paciente. Preferentemente, la altura del apoyo para el mentón con relación al resto del dispositivo es ajustable.

Las figuras 3A y 3B ilustran aún otra forma de realización de un dispositivo 300 que incluye una carcasa 102, una superficie de interfaz del paciente 104, por lo menos una caja ocular o pieza ocular 106, un interfaz de usuario opcional 108, interruptor de alimentación opcional 110, un mecanismo de bloqueo opcional 112, y un mecanismo de posicionamiento del haz opcional 114. En esta forma de realización, la superficie de interfaz del paciente 104, como se ilustra en las figuras 3A y 3B, es amovible, de manera que puede limpiarse o sustituirse.

La figura 4 ilustra un ejemplo de un mecanismo de iluminación 420 para usar con el dispositivo 100 (ver, la figura 1A) y se posiciona dentro de la carcasa 102 (ver, la figura 1A) del dispositivo 100. El mecanismo de iluminación 420 incluye una carcasa del motor 421, una o más fuentes de luz 422a, 422b, 422c, uno o más componentes de dirección de luz 424a, 424b, una lente opcional 426, y un intercambiador de calor opcional o disipador térmico 428. La luz emitida desde las fuentes de luz 422a, 422b, 422c forma los haces de luz 430a, 430b, 430c, respectivamente.

Puede usarse cualquier fuente de luz adecuada en esta forma de realización, o cualesquiera de las otras formas de realización descritas en la presente memoria que incluyen, pero sin limitarse a, diodos emisores de luz (LED), diodos láser, lámparas, láseres, y similares. En por lo menos algunas formas de realización, se usan uno o más diodos emisores de luz. En otras formas de realización, se usan uno o más diodos láser. El uno o más diodos láser pueden ser diodos láser de galio-aluminio-arsénico (GaAlAs), diodos láser de fosfuro de aluminio-galio-indio (AlGaLnP), láseres de estado sólido bombeados por diodos (DPSS), o diodos láseres de emisión superficial con cavidad vertical (VCSEL), por ejemplo.

En por lo menos algunas formas de realización en las que se usan múltiples fuentes de luz, las fuentes de luz pueden acoplarse a una o más fibras ópticas. También pueden usarse otras fuentes de luz que generan o emiten luz con una longitud de onda e irradiancia apropiada. En algunas formas de realización, puede usarse una combinación de múltiples tipos de fuentes de luz. Cada fuente de luz puede incluir, opcionalmente, una o más de una lente (por ejemplo, lentes 423a, 423b, 423c), difusor, guías de onda, u otros elementos ópticos asociados con la fuente de luz.

En algunas formas de realización, el dispositivo puede incluir, además, una o más fuentes de alimentación no luminosas, tales como fuentes de alimentación magnéticas, fuentes de radiofrecuencia, fuentes de campo eléctrico de DC, fuentes de alimentación ultrasónica, fuentes de alimentación de microondas, fuentes de alimentación mecánica, fuentes de alimentación electromagnética, y similares. Por ejemplo, la fototerapia puede combinarse con OCT, PET, MRI, femtosensores, o similares, para proporcionar instrumentos con capacidades terapéuticas, de diagnóstico, de seguimiento o de focalización mejorada.

En por lo menos algunas formas de realización que presentan dos o más de las fuentes de luz, las fuentes de luz individuales pueden seleccionarse para generar luz de distintas longitudes de onda. Las longitudes de onda o gamas de longitudes de onda que van a administrarse al ojo se generan por las fuentes de luz, pero puede filtrarse para eliminar parte o toda la luz de otras longitudes de onda. En por lo menos algunas formas de realización, una primera fuente de luz proporciona luz de una primera longitud de onda, (que puede administrarse con la luz de longitudes de onda adyacentes o filtrarse para eliminar otra luz) y una segunda fuente de luz proporciona luz de una segunda longitud de onda. En por lo menos algunas formas de realización, las primera y segunda longitudes de onda difieren en por lo menos 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, o 500 nm. En algunas formas de realización, una tercera fuente de luz proporciona luz de una tercera longitud de onda, y la tercera longitud de onda difiere de las primera y segunda longitudes de onda difiere en por lo menos 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, o 500 nm.

El mecanismo de iluminación 420 incluye uno o más componentes de dirección de luz 424a, 424b. En la forma de realización ilustrada, los componentes de dirección de luz 424a, 424b son filtros reflectantes. El componente de dirección de luz 424a se selecciona para hacer pasar la luz en el haz de luz 430a que presenta una primera longitud de onda generada por la primera fuente de luz 422a y para reflejar la luz en el haz de luz 430b que presenta una segunda longitud de onda generada por la segunda fuente de luz 422b. El componente de dirección de luz 424b se selecciona para hacer pasar la luz en el haz de luz 430a que presenta una primera longitud de onda, y la luz en el haz de luz 430b que presenta una segunda longitud de onda generada por la segunda fuente de luz 422b. El componente de dirección de luz 424b refleja la luz en el haz 430c que presenta una tercera longitud de onda generada por la segunda fuente de luz 422c. El componente de dirección de luz 424b dirige las longitudes de onda deseadas de luz a la lente 426.

Pueden usarse otros componentes de dirección de luz, que incluyen, pero sin limitarse a, fibras ópticas, filtros absorbentes, polarizadores reflectantes o absorbentes, divisores del haz, y similares. En algunas formas de realización, el dispositivo se hace funcionar, de manera que dos o más de las fuentes de luz generen luz simultáneamente. En otras formas de realización, el dispositivo se hace funcionar para administrar la luz desde una sola fuente de luz en cualquier tiempo determinado, aunque las fuentes de luz pueden encenderse y apagarse en cualquier secuencia de administración de luz adecuada. La lente 426 puede ser una sola lente o una combinación de lentes y puede incluir otros componentes ópticos tales como, por ejemplo, difusores, aberturas, filtros, y similares.

La figura 5 ilustra el mecanismo de iluminación 420 de la figura 4 con componentes ópticos adicionales que incluyen una abertura 530 y una estructura de relé 532. La abertura 530 recibe la luz de la lente, 426 y limita la luz dirigida al ojo del paciente. La estructura de relé 532 dirige la luz desde el mecanismo de iluminación 420 al paciente y puede incluir cualquier número de componentes adecuados que incluyen, por ejemplo, uno o más espejos 534 y una o más lentes 536.

Las figuras 6A-6C ilustran componentes adicionales del dispositivo para la administración de luz desde el mecanismo de iluminación 642 al paciente que incluye una porción de la carcasa del dispositivo 102, espejos de flujo 640, y el accionador 642. El accionador 642 puede usarse para rotar las porciones de la estructura de relé 532 (o incluso parte del mecanismo de iluminación 420) para ajustar la dirección a la cual se dirige el haz de luz 644 (figuras 6C y 6B). La figura 6B ilustra una posición con el haz de luz dirigido hacia el ojo izquierdo del paciente y la figura 6C ilustra una posición con el haz de luz dirigido hacia el ojo derecho del paciente. En algunas formas de realización, el accionador 642 simplemente puede presentar dos posiciones. En otras formas de realización, el accionador 642 permite un ajuste más fino de la posición del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, el accionador 642 se acopla a la interfaz de usuario 108 o mecanismo de posicionamiento del haz 114, o ambos.

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia del haz de luz se selecciona para proporcionar una irradiancia predeterminada en el tejido ocular diana. El tejido diana puede presentar un área del ojo afectado por una enfermedad o traumatismo que se ha identificado mediante el uso de técnicas de formación de imágenes médicas estándares, puede ser una porción del ojo que se conoce que es afectada por una enfermedad particular, puede ser una porción del ojo que se conoce para controlar ciertas funciones o procesos, o puede ser cualquier sección del ojo. La selección de la irradiancia apropiada del haz de luz emitido desde la superficie de emisión para lograr la irradiancia deseada en el nivel del tejido ocular diana, preferentemente, incluye, entre otros factores, la longitud de onda o longitudes de onda de la luz seleccionada, el tipo de enfermedad (si la hubiera), el estado clínico del sujeto, y la distancia a la región diana.

En por lo menos algunas formas de realización con una pluralidad de fuentes de luz, ciertas fuentes de luz emiten luz en una mayor o menor potencia en comparación con otras fuentes de luz. La salida de potencia de la fuente de luz, puede por lo tanto ajustarse en dependencia del grosor del párpado, córnea, u otro tejido intermedio entre la superficie de emisión de la fuente de luz y el tejido ocular diana. Los parámetros de la luz emitida por las fuentes de luz se describen con mayor detalle a continuación.

En algunas formas de realización, el dispositivo también puede incluir un modulador de luz espacial para producir una imagen mediante el uso de la luz de las fuentes de luz o para facilitar la focalización de la luz a una determinada parte del ojo (por ejemplo, la retina o una porción de la retina). La figura 8 ilustra una disposición con la(s) fuente(s) de luz 822 con la luz dirigida a un modulador de luz espacial (SLM) 860 que modula la luz y dirige el haz de luz modulada al paciente. El modulador de luz espacial 860 puede ser, por ejemplo, una pantalla de cristal líquido sobre silicio (LCOS), una pantalla de cristal líquido (LCD), un conjunto de microespejos, tal como un procesador digital de luz (DLP), un espejo de exploración, o cualquier otro dispositivo adecuado que puede reflejar luz y, opcionalmente, puede usarse para formar una imagen. El modulador de luz espacial también puede incluir la óptica de proyección adicional, tal como lentes y similares. En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo también puede utilizar, la lente del ojo del paciente para facilitar la formación de imagen.

El modulador de luz espacial puede ser reflectante, como se ilustra en la figura 8, o transmisivo en el cual la luz se modula a medida que se transmite a través de SLM. El modulador de luz espacial puede insertarse en cualquier lugar a lo largo del trayecto de luz. Por ejemplo, un SLM reflectante podría colocarse en la posición del espejo plegable 534 en la forma de realización ilustrada en la figura 5, o en cualquier otra porción adecuada del dispositivo. Un SLM transmisivo podría colocarse antes o después de la lente 426 o de la abertura 530 en la forma de realización ilustrada en la figura 5, o en cualquier otra porción adecuada del dispositivo.

En por lo menos algunas formas de realización, la focalización de la fuente de luz sobre una porción particular del ojo del paciente puede llevarse a cabo mediante el uso del modulador de luz espacial, una cámara para observar el ojo del paciente para permitir el ajuste manual o automático de la dirección del haz de luz, el sensor de seguimiento de la pupila, o cualesquiera de sus combinaciones.

La figura 7 ilustra una forma de realización de un sistema para hacer funcionar los dispositivos para el tratamiento de la enfermedad, trastornos, degeneración ocular, y similares. El sistema incluye un controlador 750, la interfaz de usuario 708 (por ejemplo, interfaz de usuario 108 de las figuras 1A-3A), el accionador 742 (por ejemplo, el accionador 642 de las figuras 6A-6C), la(s) fuente(s) de luz 722 (por ejemplo, fuentes de luz 422a, 422b, 422c de las figuras 4 y 5), una memoria 752, uno o más sensores(s)/cámara 754, 756 y una fuente de alimentación. Estos componentes se describen con mayor detalle a continuación. Se reconocerá que otros sistemas pueden incluir más o menos componentes y que los componentes pueden enlazarse entre sí en diferentes disposiciones de las que se ilustran en la figura 7. Por ejemplo, el modulador de luz espacial 860 de la figura 8 también puede enlazarse al controlador 750 de la figura 7. Además, cualquier enlace entre los componentes puede ser a través de comunicación por cable o inalámbrica, o cualesquiera de sus combinaciones.

En ciertas formas de realización de la presente divulgación, los dispositivos de administración de luz son portátiles para, de esta manera, facilitar la portabilidad y permitir la opción de uso fuera de una consulta de oftalmología tradicional, tal como, por ejemplo, el uso en el hogar, al mismo tiempo que en el trabajo, o durante actividades recreativas y de viaje. Por lo tanto, los dispositivos portátiles ahora descritos proporcionan tales ventajas como reducir la carga de desplazamiento en el paciente y proporcionar comodidad al paciente en la selección de tiempo para la administración de la terapia.

Los dispositivos portátiles pueden ser monoculares, porque están destinados a exponer solo un ojo a la fototerapia, o pueden ser binoculares, en los que el dispositivo puede tratar ambos ojos simultáneamente, en secuencia, o en una secuencia específica. Los dispositivos binoculares se describen en la presente memoria en detalle, y las consideraciones, parámetros, estructuras de diseño divulgados en la presente memoria pueden implementarse en dispositivos monoculares.

Los dispositivos portátiles pueden contener una o más fuentes de luz de una o más longitudes de onda. En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo contiene un conjunto de fuentes de luz dirigidas hacia los ojos y separados a intervalos específicos para producir la irradiancia espacial y espectral sobre el ojo. En por lo menos algunas formas de realización, los componentes ópticos pueden usarse para redirigir la luz de las fuentes de luz hacia el ojo del portador. Los elementos ópticos intermedios (por ejemplo, lentes, filtros, difusores) pueden formar aún más la salida del dispositivo según sea necesario.

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz se posiciona fuera de la línea de visión de los ojos, y la luz se dirige a los ojos mediante los tubos de luz o guías de onda o cualquier otro componente adecuado. Las guías de onda pueden funcionar para mezclar múltiples longitudes de onda o para homogeneizar la salida del dispositivo. Las guías de onda pueden incorporar lentes integrales, recubrimientos, o difusores para formar el haz en la entrada y la salida de la guía de ondas. En por lo menos algunas formas de realización, la guía de ondas es transparente, de manera que el usuario tiene una visión en gran medida sin obstáculos mientras usa el dispositivo. Los elementos ópticos planares, tales como hologramas en fase volumétrica, hologramas de relieve superficial, rejillas de difracción, o elementos similares pueden colocarse sobre, o incorporarse en, la guía de ondas para dirigir la luz y conformar la salida, mientras que mantiene la guía de ondas en gran parte transparente.

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz se posiciona fuera de la línea de visión de los ojos, y la luz se dirige a los ojos, a través de la reflexión desde una superficie. Un recubrimiento puede colocarse sobre la superficie para facilitar la reflexión. La superficie puede ser plana, o puede curvarse con una o más direcciones, en cuyo caso las curvas pueden establecerse para formar la salida de luz del dispositivo. La superficie puede ser, en gran medida, reflectante en el ángulo incidente de la luz, y puede ser en gran parte transmisiva en incidencia normal, de manera que la visión del portador esté, en gran medida sin obstáculos. Puede aplicarse un recubrimiento a la superficie, de manera que solo se reflejen las longitudes de onda específicas, mientras que otras se transmiten.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo se conecta de manera inalámbrica o a través de un cable a una unidad de control externa. La unidad externa puede contener equipos electrónicos de control, controladores asociados, software, y similares, o cualquier combinación de los mismos. Puede estar atada al dispositivo con un cable de fibra óptica para la administración de luz. En por lo menos algunas formas de realización, la unidad de control se conecta al dispositivo portátil con un cable, que suministra señales o energía eléctrica. En por lo menos algunas formas de realización, la unidad de control interactúa de manera inalámbrica con la unidad portátil. La unidad de control y/o el dispositivo portátil puede alimentarse por una o más baterías, o puede alimentarse mediante una fuente de alimentación externa.

En por lo menos algunas formas de realización, las fuentes de luz y un controlador programable interno se alimentan por una fuente de alimentación dentro del dispositivo. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación se coloca en una posición remota del dispositivo. La fuente de alimentación puede comprender uno o más componentes electrónicos, que incluyen, por ejemplo, condensadores, diodos, resistores, inductores, transistores, reguladores, baterías, células de combustible, o cualquier otro dispositivo de almacenamiento de energía adecuado. Se contempla que la fuente de alimentación puede usar cualquier tipo de dispositivo, componente, o sistema configurado para almacenar la energía electromagnética. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación comprende una batería de cinc-aire, similar a las usadas en audífonos.

Dentro de ciertos aspectos de estas formas de realización, la fuente de alimentación es recargable. Por ejemplo, la fuente de alimentación puede incluir una batería de pentóxido de vanadio de litio, una batería de litio y dióxido de manganeso, una batería de níquel-cadmio, una batería de níquel-hidruro metálico, una batería de ion de litio, o una batería de cualquier otra química de batería recargable adecuada. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación puede comprender una bobina inductiva y el circuito de carga que puede cargarse inductivamente, por una estación de carga externa. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación puede ser un dispositivo energizado por RF que puede cargarse por la energía de la radiofrecuencia (RF). En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación externa puede usarse, opcionalmente para alimentar el dispositivo.

En por lo menos algunas formas de realización que utilizan una fuente de alimentación recargable, la capacidad de carga de la fuente de alimentación es suficiente para que dure por lo menos una sesión de tratamiento. La duración y la frecuencia del tratamiento requerido varía con la gravedad de la enfermedad ocular implicada. En por lo menos algunas formas de realización, la capacidad de carga solo necesita ser suficiente para alimentar el controlador programable y las fuentes de luz durante 5 minutos a 30 minutos. En por lo menos algunas formas de realización, el período de tratamiento es de por lo menos 20 minutos. En aquellos sujetos que requieren tratamiento durante largos períodos de tiempo y/o a altas frecuencias, algunas formas de realización utilizan dos, tres, o más fuentes de alimentación que se acoplan al controlador programable y las fuentes de luz y proporcionan suficiente energía para las sesiones de tratamiento más largas o más frecuentes. En por lo menos algunas formas de realización, puede usarse una sola fuente de alimentación de alta capacidad. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de alimentación puede incluir una combinación de uno o más condensadores, y una o más baterías.

La figura 9 ilustra una forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 900. El dispositivo 900 incluye un bastidor 902, una pieza delantera 104 para sentarse delante de los ojos del paciente, y dos auriculares 906.

Las figuras 10A y 10B ilustran una forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 1000 que incluye un bastidor 1002, una pieza delantera 1004, los auriculares 1006, conjuntos derecho e izquierdo 1008 de fuentes de luz 1010a, 1010b, 1010c y uno o más revestimientos del bastidor 1012 en los que puede almacenarse la electrónica o una batería. Los auriculares 1006 son un ejemplo de un elemento de fijación del bastidor 1002, que está unido a la pieza delantera 1004 para mantener el dispositivo 1000 en el portador. Los ejemplos de otros elementos de fijación incluyen, pero sin limitarse a, una cinta, un casco, una máscara, o similares, o cualesquiera de sus combinaciones. Las fuentes de luz 1010a, 1010b, 1010c pueden ser iguales o diferentes. Los uno o más revestimientos del bastidor 1012 pueden incluir un controlador, una electrónica de fuente de luz, una batería o cualesquiera de sus combinaciones dentro del revestimiento. En por lo menos algunas formas de realización, el revestimiento del bastidor 1012 u otra parte del bastidor 1002 también puede incorporar por lo menos un botón u otro elemento de entrada que pueden usarse para iniciar, terminar, o alterar el funcionamiento del dispositivo 1000. Alternativa o adicionalmente, el dispositivo puede iniciarse, terminarse, o los parámetros de la administración de luz pueden introducirse o alterarse de manera inalámbrica o a través de una conexión por cables a un puerto en el bastidor.

También pueden usarse otras fuentes de luz que generan o emiten luz con una longitud de onda e irradiancia apropiada. En algunas formas de realización, puede usarse una combinación de múltiples tipos de fuentes de luz. Cada fuente de luz puede incluir, opcionalmente, una o más de una lente, difusor, un filtro, u otros elementos ópticos asociados con la fuente de luz. En por lo menos algunas formas de realización, una o más de la fluencia, potencia, longitud de pulso, ancho del pulso, longitud de onda, o cualquier otro parámetro de emisión de luz, o cualquier combinación de estos parámetros, puede controlarse o ajustarse independientemente de las otras fuentes de luz.

En por lo menos algunas formas de realización con dos o más fuentes de luz diferentes 1010a, 1010b, 1010c, las fuentes de luz individuales se seleccionan para generar luz de distintas longitudes de onda. Por ejemplo, los conjuntos 1008 en el dispositivo 1000 pueden ser conjuntos de tres fuentes de luz diferentes 1010a, 1010b, 1010c que pueden disponerse en cualquier disposición adecuada tal como, por ejemplo, una secuencia repetitiva de fuentes de luz 1010a, 1010b, 1010c a lo largo de una hilera o de una columna o de ambas a lo largo de una diagonal, una secuencia (que puede repetirse) con una hilera, columna, o diagonal de fuente de luz 1010a seguida por una hilera, columna, o diagonal de fuente de luz 1010b y, a continuación, una hilera, columna, o diagonal de fuente de luz 1010c, o cualquier otra disposición regular o irregular adecuada. Se entenderá también que el número de fuentes de luz que emite longitudes de onda diferentes no se limita a tres, pero puede ser de dos, cuatro, cinco, seis, o más fuentes de luz diferentes que emiten diferentes longitudes de onda de luz. En otras formas de realización, todas fuentes de luz 1010a, 1010b, 1010c pueden emitir la(s) misma(s) longitud(es) de onda de luz.

Por ejemplo, en por lo menos algunas formas de realización, una primera fuente de luz 1010a proporciona luz de una primera longitud de onda, (que puede administrarse con la luz de longitudes de onda adyacentes o filtrarse para eliminar otra luz) y una segunda fuente de luz 1010b proporciona luz de una segunda longitud de onda. En por lo menos algunas formas de realización, las primera y segunda longitudes de onda difieren en por lo menos 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, o 500 nm. En algunas formas de realización, una tercera fuente de luz 1010c proporciona luz de una tercera longitud de onda, y la tercera longitud de onda difiere de las primera y segunda longitudes de onda en por lo menos 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, o 500 nm.

Las figuras 11A-11E ilustran otra forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 1100 que incluye un bastidor 1102, pieza delantera 1104, auriculares 1106, conjuntos derecho e izquierdo 1108 de fuentes de luz 1110a, 1110b, 1110c y uno o más revestimientos del bastidor 1112 en los que puede almacenarse la electrónica o una batería. Todas las consideraciones de diseño, propiedades, y la descripción proporcionada para elementos con nombre similar de otras formas de realización también es aplicable a los elementos del dispositivo 1100, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, las fuentes de luz 1110a, 1110b, 1110c pueden ser iguales o diferentes, o puede haber una, dos, tres, cuatro, o más fuentes de luz diferentes que producen distintas longitudes de onda de luz.

Esta forma de realización también incluye uno o más de los puertos de visualización 1105 a través de los cuales el portador puede ver. Estos puertos de visualización pueden estar abiertos o pueden incorporar vidrio o plástico que forman opcionalmente una lente. En por lo menos algunas formas de realización, los puertos de visualización 1105 incorporan lentes de prescripción que se seleccionan sobre la base de la vista del portador.

Como se ilustra particularmente en las figuras 11Ay 11C, las fuentes de luz 1110a, 1110b, 1110c se disponen alrededor de los tres lados de los puertos de visualización 1105. En otras formas de realización, las fuentes de luz pueden disponerse alrededor de uno, dos, cuatro, o más lados (cuando el puerto presenta más de cuatro lados) del puerto de visualización. Las fuentes de luz 1110a, 1110b, 1110c se disponen para producir la luz 1114 que se dirige por lo menos parcialmente hacia el ojo del portador, como se ilustra en la figura 11E. En por lo menos algunas formas de realización, las fuentes de luz pueden orientarse hacia los ojos del portador o puede incluir por lo menos un elemento óptico (por ejemplo, una lente o reflector) que dirige o redirige la luz hacia el ojo del portador. En otras formas de realización, la fuente de luz simplemente genera luz en un cono de direcciones, algunas de las cuales alcanzan los ojos del portador.

La figura 12A ilustra otra forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 1200 que incluye un bastidor 1202, pieza delantera 1204, auriculares 1206, fuente de luz 1210 y uno o más revestimientos del bastidor 1212 en los que puede almacenarse la electrónica o una batería. Todas las consideraciones de diseño, propiedades, y la descripción proporcionada para elementos con nombre similar de otras formas de realización también es aplicable a los elementos del dispositivo 1200, a menos que se indique lo contrario.

La fuente de luz 1210 puede proporcionar diferentes longitudes de onda de luz mediante el uso de elementos de generación de luz separados (por ejemplo, diodos emisores de luz, diodos láser, o similares) dentro del bastidor y se dirigen a través de la fuente de luz l2 l0. Alternativa o adicionalmente, pueden encontrarse múltiples fuentes de luz 1210 dispuestas en el bastidor en una hilera, columna u otra disposición. Aunque se ilustra una única fuente de luz en el auricular izquierdo, se entenderá que puede estar prevista una fuente de luz similar en el auricular derecho, como se ilustra en la figura 12C.

Un reflector 1216 se proporciona sobre el bastidor para recibir la luz de la fuente de luz 1210 y redirigir por lo menos una porción de la luz al ojo del portador. El reflector 1216 puede ser cualquier reflector adecuado que incluye, pero sin limitarse a, un espejo, filtro reflectante, polarizador reflectante, divisor del haz, o similares, que redirige por lo menos una porción de la luz al ojo del portador. El reflector 1216 puede incluir, además, uno o más elementos de difusión, tales como características de dispersión de la luz, que difunden la luz redirigida.

La figura 12B ilustra una forma de realización similar de un dispositivo de fototerapia portátil 1200 que incluye un bastidor 1202, auriculares 1206, fuente de luz 1210 y uno o más revestimientos del bastidor 1212 en los que puede almacenarse la electrónica o una batería. Todas las consideraciones de diseño, propiedades, y la descripción proporcionada para elementos con nombre similar de otras formas de realización también es aplicable a los elementos del dispositivo 1200, a menos que se indique lo contrario.

En la forma de realización de la figura 12B, el reflector 1216 es parcialmente transparente, de manera que refleja parcialmente la luz y parcialmente transmite la luz. Por ejemplo, este reflector 1216 puede ser un espejo parcial, un polarizador reflectante, o un filtro reflectante que refleja la luz de una longitud de onda particular o de la banda de longitudes de onda y transmite luz de otras longitudes de onda, o similares. El reflector 1216 redirige por lo menos una porción de la luz de la fuente de luz a los ojos del portador. El reflector 1216 puede ser parte de, o se dispone sobre, una lente. El reflector 1216 puede incluir, además, uno o más elementos de difusión, tales como características de dispersión de la luz, que difunden la luz redirigida.

Las figuras 13A-13D ilustran todavía otra forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 1300 que incluye un bastidor 1302, pieza delantera 1304, auriculares 1306, fuente de luz 1310 y uno o más revestimientos del bastidor 1312 en los que puede almacenarse la electrónica o una batería. Todas las consideraciones de diseño, propiedades, y la descripción proporcionada para elementos con nombre similar de otras formas de realización también son aplicables a los elementos del dispositivo 1300, a menos que se indique lo contrario. La fuente de luz 1310 puede proporcionar diferentes longitudes de onda de luz mediante el uso de elementos de generación de luz separados (por ejemplo, LED, diodos láser, o similares), dentro de la fuente de luz 1310.

Este dispositivo 1300 incluye los sistemas de proyección 1318 y prismas reflectantes 1320 para proporcionar la fototerapia en la forma de haces de luz o incluso imágenes al portador. La figura 13D ilustra el sistema de proyección 1318 que incluye con mayor detalle la fuente de luz 1310, un modulador de luz espacial (SLM) 1322, un divisor del haz 1324, la óptica de iluminación 1326, y óptica de proyección 1328. El modulador de luz espacial 1322 puede ser, por ejemplo, una pantalla de cristal líquido sobre silicio (LCOS), una pantalla de cristal líquido (LCD), un conjunto de microespejos, tal como un procesador digital de luz (DLP), un espejo de exploración, o cualquier otro dispositivo adecuado que puede reflejar luz y, opcionalmente, puede usarse para formar una imagen. La óptica de iluminación 1326 y óptica de proyección 1328 pueden incluir, por ejemplo, una o más lentes, difusores, polarizadores, filtros, o similares.

Por lo menos una porción de la luz generada desde la fuente de luz 1310 se transmite a través de la óptica de iluminación 1326 redirigida por el divisor del haz 1324 al modulador de luz espacial 1322. La luz se refleja por el modulador de luz espacial, que puede formar una imagen mediante el uso de la luz o de cualquier otra manera modular la luz recibida, de nuevo a través del divisor del haz 1324 y de la óptica de proyección 1328 al prisma 1320. Como se ilustra en la figura 5B, por lo menos una parte de la luz que entra en el prisma 1320 se redirige al ojo del portador.

Las figuras 14A-14D ilustran todavía otra forma de realización de un dispositivo de fototerapia portátil 1400 que incluye un bastidor 1402, pieza delantera 1404, auriculares 1406, fuente de luz 1410 y uno o más revestimientos del bastidor 1412, en los cuales puede almacenarse la electrónica o una batería. Este dispositivo 1400 también incluye los sistemas de proyección 1418 y guías de onda 1430 para proporcionar la fototerapia en la forma de haces de luz o incluso imágenes al portador. La figura 14D ilustra el sistema de proyección 1418 que incluye con mayor detalle la fuente de luz 1410, un modulador de luz espacial (SLM) 1422, un divisor del haz 1424, la óptica de iluminación 1426, y la óptica de proyección 1428. Todas las consideraciones de diseño, propiedades, y la descripción proporcionada para elementos con nombre similar de otras formas de realización también son aplicables a los elementos del dispositivo 1400, a menos que se indique lo contrario. La fuente de luz 1410 puede proporcionar diferentes longitudes de onda de luz mediante el uso de elementos de generación de luz separados (por ejemplo, LED, diodos láser, o similares), dentro de la fuente de luz 1410.

A diferencia de la forma de realización de las figuras 13A-13D, la forma de realización de las figuras 14A-14D usa una guía de ondas 1430 para administrar por lo menos una porción de la luz a los ojos del portador, como se ilustra en la figura 14B. La guía de ondas 630 puede incluir una óptica difractiva en acoplamiento 1432 u otra disposición para recibir la luz del sistema de proyección 1418 y puede incluir una óptica difractiva fuera de acoplamiento 1434 u otra disposición para dirigir la luz de la guía de ondas al ojo del portador. La guía de ondas 1430 y el prisma 1320 son ejemplos de elementos de dirección de la luz que reciben un haz de luz modulada del modulador de luz espacial 1322, 1422 y dirigir la luz a los ojos del portador.

La figura 15 ilustra otra forma de realización de un sistema 1570 para hacer funcionar los dispositivos para el tratamiento de enfermedad, trastornos, degeneración ocular, y similares. El sistema 1570 incluye un controlador 1550, una interfaz de usuario 1560, una fuente de alimentación 1556, una memoria 1552, y uno o más dispositivos portátiles 1500 (por ejemplo, cualquiera de los dispositivos portátiles 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 descritos anteriormente). El dispositivo portátil 1500 incluye la(s) fuente(s) de luz 1510 (por ejemplo, fuentes de luz 910a, 910b, 910c, 1010a, 1010b, 1010c, 1110a, 1110b, 1110c, 1210, 1310, 1410 descritas anteriormente), un controlador interno opcional 1556, uno o más sensor(es) opcional(es)/cámara 1554, memoria 1564, y una fuente de alimentación 1562. Alternativa o adicionalmente, el/los sensor(es)/cámara 1554 pueden ser externos al dispositivo 1500, pero proporcionan información o bien al controlador externo 1550 o al controlador interno 1556. Estos componentes se describen con mayor detalle a continuación. Se reconocerá que otros sistemas pueden incluir más o menos componentes y que los componentes pueden enlazarse entre sí en diferentes disposiciones de las que se ilustran en la figura 15. Además, cualquier enlace entre los componentes puede ser a través de comunicación por cable o inalámbrica, o cualesquiera de sus combinaciones.

El sistema ilustrado 1570 incluye un controlador externo 1550 que puede comunicarse de manera inalámbrica o a través de una conexión por cables (o cualquiera de sus combinaciones) con un controlador interno 1556 en el dispositivo portátil 1500 para programar el controlador interno. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador externo 1550 se usa solamente para programar el controlador interno 1556 que hace funcionar el dispositivo 1500. En algunas formas de realización, un profesional médico solamente puede tener acceso al controlador externo 1550. En otras formas de realización, el usuario puede tener acceso también al controlador externo o a otro controlador externo para modificar, iniciar, o terminar la terapia. Se comprenderá que las funciones descritas en la presente divulgación como las realizadas por uno de los controladores externos o internos puede, en otras formas de realización, realizarse por el otro controlador externo o interno.

Se reconocerá que en otros sistemas, el dispositivo portátil puede incluir una interfaz de usuario en el dispositivo, que puede acoplarse al dispositivo, o ser capaz de la comunicación inalámbrica con el dispositivo de manera que es innecesario un controlador externo. Un médico u, opcionalmente, el usuario puede utilizar esta interfaz de usuario para programar directamente el controlador interno 1556.

En algunas formas de realización, el dispositivo puede incluir, además, una o más fuentes de alimentación no luminosas o el dispositivo puede usarse junto con otro dispositivo que produce una o más entidades fuentes de alimentación no luminosas, tales como fuentes de alimentación magnéticas, fuentes de radiofrecuencia, fuentes de campo eléctrico de DC, fuentes de alimentación ultrasónica, fuentes de alimentación de microondas, fuentes de alimentación mecánica, fuentes de alimentación electromagnética, y similares. Por ejemplo, la fototerapia puede combinarse con OCT, PET, MRI, femtosensores, o similares, para proporcionar Instrumentos con capacidades terapéuticas, de diagnóstico, de seguimiento o de focalización mejorada.

Controlador programable

Para adaptar uno o más de la emisión de energía luminosa, intensidad de energía luminosa, duración de energía luminosa, frecuencia, área o secuencia de aplicación de la energía luminosa al tejido ocular de un sujeto, u otros parámetros del tratamiento, por lo menos algunas formas de realización incluyen un controlador programable (por ejemplo, controlador 750 de la figura 7 o el controlador interno 1550 de la figura 15 que puede ser parte de la interfaz de usuario de 708 o interfaz de usuario 1560 directamente o a través de un controlador externo 1550) o puede acoplarse a la interfaz de usuario o puede acoplarse por separado al dispositivo. El controlador programable ejecuta un conjunto de instrucciones de programas que se almacenan en la memoria para lograr las tareas u operaciones, por ejemplo, pero sin limitarse a, funcionamiento de una o más fuentes de luz de acuerdo con un régimen terapéutico particular, que se comunica con los dispositivos externos, monitorea la condición de los elementos, tales como las fuentes de luz y la fuente de alimentación, almacena los parámetros o instrucciones de programa en la memoria, y similares.

Por ejemplo, el controlador programable puede usarse para transmitir luz a las regiones diana específicas del ojo de acuerdo con un régimen terapéutico. Por ejemplo, el controlador programable puede ejecutar un programa de tratamiento que incluye un conjunto de tiempos o períodos de activación durante los cuales cada una de las fuentes de luz está en un estado emisor y un conjunto de tiempos o períodos de inactivación durante los cuales la fuente de luz está en un estado no emisor. En ciertas formas de realización, el controlador programable comprende un microprocesador de propósito general o especial. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programare puede incluir un circuito integrado de aplicación específica (ASIC) o matriz de compuertas programare en campo (FPGA).

^{En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programa} r ^{e puede comunicarse con la memoria}interna (por ejemplo, una memoria 752 de la figura 7 o la memoria 1564 de la figura 15) para recuperar o almacenar datos o instrucciones de programa para software o hardware. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable puede comunicarse con la memoria interna (por ejemplo, memoria de 1564 de la figura 15) para recuperar o almacenar datos o instrucciones de programa para software o hardware. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable comprende una unidad central de procesamiento (CPU). El controlador programable puede incluir, además, una memoria, tal como memoria de acceso aleatorio (RAM) para el almacenamiento temporal de información o memoria flash, la memoria de solo lectura (ROM), memoria EPROM, o memoria EEPROM para el almacenamiento permanente de la información.

En por lo menos algunas formas de realización, la memoria puede ser reprogramable después de la programación inicial. Además, el controlador programable puede incluir un reloj a tiempo real, uno o más temporizadores, un convertidor analógico a digital (A/D), un convertidor digital a analógico (D/A), una interfaz de comunicaciones en serie, tales como I2C o interfaz de periféricos en serie, una interfaz de comunicaciones, o un generador de modulación por ancho del pulso (PWM). La fuente de alimentación puede proporcionar energía al controlador programable, que a su vez puede accionar una o más fuentes de luz. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable acciona la una o más fuentes de luz a través de un controlador de fuente de luz. El controlador de fuente de luz puede proporcionar un nivel de corriente o voltaje adecuado para energizar a una o más fuentes de luz. Cuando el controlador programable genera una señal de control para accionar una fuente de luz, se emite luz desde la superficie de emisión. Por el contrario, cuando la fuente de luz no recibe una señal de control del controlador programable para generar luz, la superficie de emisión está en un estado no emisor. Las fuentes de luz pueden configurarse para emitir luz de manera continua o periódicamente de acuerdo con varios regímenes terapéuticos.

En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable se programa previamente (porejemplo, antes de la implantación) con un ajuste deseado de parámetros de tratamiento para un sujeto dado (por ejemplo, paciente). Por ejemplo, una frecuencia deseada de emisión de energía luminosa (porejemplo, cada 24 horas), duración de emisión de la energía luminosa (por ejemplo, durante 5 minutos), irradiancia de la emisión de energía luminosa (por ejemplo, de 1 mW a 10 mW), patrón de irradiación o el orden de la actividad de la fuente de luz (por ejemplo, una secuencia de emisión de la energía luminosa en estas formas de realización que comprende más de una fuente de luz), y de otros parámetros pueden preprogramarse en el controlador programable. Para la dosimetría de luz en forma de pulsos, los parámetros de tratamiento pueden incluir también el ciclo de trabajo, forma de pulso, velocidad de repetición, ancho del pulso o irradiancia por pulso para la dosimetría de luz en forma de pulsos.

En por lo menos algunas formas de realización que utilizan múltiples fuentes de luz, el controlador programable puede programarse para activar un subconjunto de fuentes de luz para enfocarse en una región diana particular. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable puede programarse para activar las fuentes de luz de acuerdo con un régimen de tratamiento predeterminado, orden, plantilla, o secuencia. Por ejemplo, el régimen de tratamiento puede seguir un patrón similar a las secuencias descritas en los párrafos [0203]-[0228] de la publicación de solicitud de patente US n° 2009/0254154. El régimen de tratamiento también puede ajustarse por un médico (por ejemplo, a través de la telemetría o de una interfaz de red inalámbrica o por cable).

En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable puede reprogramarse dinámicamente mediante una interfaz de comunicaciones. La interfaz de comunicaciones puede comprender una antena configurada para recibir comunicación por RF a partir de unidad de telemetría externa. La interfaz de comunicaciones también puede configurarse para transmitir información a la unidad de telemetría externa. Otros tipos de los enlaces de comunicación inalámbrica también pueden usarse. En por lo menos algunas formas de realización, un médico puede ajustar los parámetros del tratamiento en respuesta a una alarma o alerta generada por el aparato de fototerapia. El médico puede reprogramar el controlador programable de manera inalámbrica a través de la interfaz de comunicaciones.

En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable puede reprogramarse automáticamente o recalibrar sus parámetros de tratamiento en respuesta a señales de control recibidas de sensores de retroalimentación (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7). Los sensores pueden proporcionar retroalimentación con respecto a los parámetros del tratamiento de la luz o los parámetros fisiológicos del sujeto (por ejemplo, paciente). Los sensores (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7) pueden incluir sensores biomédicos, sensores bioquímicos, sensores de temperatura, y similares. En por lo menos algunas formas de realización, los sensores pueden ser sensores invasivos y pueden implantarse dentro del cuerpo, o acoplarse al cuerpo, por lo menos temporalmente. En por lo menos algunas formas de realización, los sensores pueden comprender sensores no invasivos o mínimamente invasivos.

Los sensores pueden usarse para medir, por ejemplo, los niveles o actividad de trifosfato de adenosina (ATP), las ondas de salida del nervio óptico (por ejemplo, mediante el uso de un sistema sensor ERG), actividad mitocondrial (por ejemplo, mediante la medición de los niveles de NADH o NADPH), producción o consumo de óxido nítrico (NO), citocinas (tales como interleucinas IL-6 y factores de necrosis tumoral (TNF)), marcadores apoptóticos (tales como Bax y Bcl-2), respuestas de exploración óptica de respuesta evocada (EROS), niveles de consumo de oxígeno, potencial de membrana, actividad de glucólisis, o niveles de pH. Por ejemplo, los incrementos en la concentración de ATP celular y un estado más reducido dentro de la célula ambos se relacionan con el metabolismo celular y se consideran indicios de que la célula es viable y saludable. El aumento de la concentración de NADH dentro del tejido ocular diana y una mejora correspondiente en el estado redox del tejido ocular diana refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células.

Difusión

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz o el dispositivo incluye uno o más difusores adaptados para difundir la luz antes de que alcance el ojo o tejido ocular para homogeneizar ventajosamente el haz de luz. Generalmente, los tejidos intermedios de la córnea se dispersan enormemente, lo que puede reducir el impacto de las distribuciones no uniformes de la intensidad del haz en la iluminación de la retina del sujeto. Sin embargo, las distribuciones no uniformes de la intensidad del haz con inhomogeneidades o no homogeneidades sustanciales podrían resultar en que algunas porciones del ojo del sujeto se calienten más que otras (por ejemplo, el calentamiento localizado donde un “punto caliente” del haz de luz incide en el ojo del sujeto).

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz, u otros componentes dentro del dispositivo, homogeniza ventajosamente el haz de luz para reducir las no uniformidades. Un perfil de densidad de energía ilustrativo de la luz antes de transmitirse a través de la fuente de luz, alcanza un máximo a un ángulo de emisión particular. En por lo menos algunas formas de realización, después de difundirse por la fuente de luz u otros componentes en el dispositivo, el perfil de densidad de energía de la luz no presenta un pico sustancial en ningún ángulo de emisión particular, sino que se distribuye sustancialmente de manera uniforme entre una amplia gama de ángulos de emisión. Por la difusión de la luz, la fuente de luz u otros componentes dentro del dispositivo distribuyen la energía luminosa sustancialmente de manera uniforme sobre el área que va a iluminarse, lo que controla, inhibe, evita, minimiza o reduce de esta manera los “puntos calientes” que, de otra manera, crearían aumentos de temperatura en el ojo. Por lo tanto, en virtud de la difusión de la luz, la temperatura de la porción irradiada del ojo del sujeto es menor de lo que sería de cualquier otra manera si el dispositivo no difundiera la luz. Por ejemplo, mediante la difusión de la luz, la temperatura de la porción irradiada del ojo del sujeto puede ser más alta que la temperatura de la porción del ojo del sujeto si no fuera irradiada, pero inferior a la temperatura de la porción del ojo del sujeto, si fuera irradiada pero la luz no se difundió. Además, mediante la difusión de la luz antes de que alcance el ojo, el dispositivo puede efectivamente aumentar el tamaño del punto de la luz que incide en el ojo, lo que disminuye de esta manera ventajosamente la irradiancia en el ojo.

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz u otros componentes en el dispositivo proporcionan la suficiente difusión de la luz, de manera que la irradiancia de la luz es menor que un nivel máximo tolerable del ojo, o de otros tejidos oculares. Por ejemplo, el nivel máximo tolerable de ciertas formas de realización es un nivel en el que el sujeto experimenta molestia o dolor, mientras que en algunas otras formas de realización, el nivel máximo es un nivel en el que el ojo o tejido ocular del sujeto está dañado (por ejemplo, un daño térmico o quemado). En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo proporciona la suficiente difusión de la luz, de manera que la irradiancia de la luz es igual a un valor terapéutico en el tejido diana. El dispositivo puede incluir difusores de tales como, pero sin limitarse a, difusores holográficos, tales como, los disponibles de Physical Optics Corp. de Torrance, California y Display Optics P/N SN1333 de Reflexite Corp. of Avon, Connecticut.

Focalización

La fototerapia puede administrarse a través de un párpado cerrado, en el que puede esperarse que gran parte de la luz se disperse sobre un área relativamente amplia de la retina, o puede administrarse al ojo abierto. En el caso del ojo abierto, se espera que la mayor parte de la luz terapéutica sea administrada a la retina a través de la lente y la pupila del ojo con una dispersión mínima. En ciertas formas de realización, el dispositivo incluye la capacidad de dirigirse a áreas específicas de la retina a través de la pupila. Esto puede lograrse a través de la inclusión de un modulador de luz espacial (SLM) para conformar con precisión y controlar el área expuesta en la retina. El SLM puede ser un panel lCo , un espejo de exploración, conjunto de espejos deformables, u otro dispositivo de modulación.

En por lo menos algunas formas de realización, el SLM, en combinación con la iluminación y una óptica de formación de imágenes, proporciona imágenes estáticas o en movimiento al paciente. Las imágenes pueden usarse para ayudar en el control del enfoque y la orientación del ojo tratado durante la terapia al dirigir la mirada del paciente, o pueden funcionar para mejorar la capacidad de uso del dispositivo al proporcionar entretenimiento visual al paciente durante la terapia. En ciertas formas de realización, la fuente de iluminación del SLM se usa solamente para visualizar la imagen, mientras que la terapia se proporciona a través de una fuente o fuentes de luz secundarias. En otras formas de realización, la fuente o fuentes de iluminación de SLM, proporcionan la terapia.

Retroalimentación

En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable incluye un circuito lógico, un reloj acoplado al circuito lógico, y una interfaz acoplada al circuito lógico. El reloj de por lo menos algunas formas de realización proporciona una señal de tiempo al circuito lógico de manera que el circuito lógico puede monitorear y controlar los intervalos de tiempo de la luz aplicada. Los ejemplos de intervalos de tiempo incluyen, pero sin limitarse a, los tiempos de tratamiento total, tiempos de ancho del pulsos para los pulsos de luz aplicada, y los intervalos de tiempo entre pulsos de luz aplicada. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz puede encenderse y apagarse selectivamente para reducir la carga térmica en el ojo o tejido ocular y suministrar una irradiancia seleccionada a áreas específicas del ojo u otro tejido ocular.

La interfaz de por lo menos algunas formas de realización proporciona señales al circuito lógico, que el circuito lógico usa para controlar la luz aplicada. La interfaz puede comprender una interfaz de usuario o una interfaz para un sensor (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7 o un sensor 1554 de la figura 15) que monitorea por lo menos un parámetro del tratamiento. En por lo menos algunas formas de realización, el controlador programable responde a señales procedentes del sensor para ajustar, preferentemente, los parámetros de tratamiento para optimizar la respuesta medida. El controlador programable puede proporcionar, por lo tanto, el monitoreo y ajuste de lazo cerrado de diversos parámetros de tratamiento para mejorar u optimizar la fototerapia. Las señales proporcionadas por la interfaz de usuario son indicativas de parámetros que pueden incluir, pero sin limitarse a, características de sujetos individuales (por ejemplo, tipo de piel del párpado, porcentaje de grasa), irradiancias aplicadas seleccionadas, intervalos de tiempo diana, y perfiles de irradiancia/tiempo de la luz aplicada.

En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico se acopla a un controlador de fuente de luz y el controlador de fuente de luz se acopla a una fuente de alimentación (por ejemplo, fuente de alimentación 756 de la figura 7 o la fuente de alimentación 1562 de la figura 15), que en por lo menos algunas formas de realización es una batería o dispositivo capacitivo de almacenamiento de energía y en otras formas de realización, incluye una fuente de corriente alterna. El controlador de fuente de luz también se acopla a la fuente de luz. El circuito lógico responde a la señal del reloj y a la entrada del usuario de la interfaz de usuario para transmitir una señal de control al controlador de fuente de luz. En respuesta a la señal de control del circuito lógico, el controlador de fuente de luz ajusta y controla la potencia aplicada a la fuente de luz. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito de control puede usarse para proporcionar retroalimentación positiva o negativa en tiempo real.

En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico responde a las señales de un sensor que monitorea por lo menos un parámetro del tratamiento para controlar la luz aplicada. Por ejemplo, por lo menos algunas formas de realización incluyen un sensor de temperatura en comunicación térmica con la piel o párpado para proporcionar información con respecto a la temperatura de la piel al circuito lógico. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico responde a la información del sensor de temperatura para transmitir una señal de control al controlador de fuente de luz para ajustar los parámetros de la luz aplicada para mantener la temperatura de la piel o del párpado por debajo de un nivel predeterminado. Otros ejemplos de sensores adecuados incluyen otros sensores biomédicos que incluyen, pero sin limitarse a, un sensor de flujo sanguíneo, un sensor de gas en sangre (por ejemplo, oxigenación, femtosensor), un sensor de la producción de ATP, un sensor de actividad celular. Tales sensores biomédicos pueden proporcionar información de retroalimentación en tiempo real al circuito lógico.

Por ejemplo, si la producción de ATP o los niveles de actividad mitocondrial están por debajo de cierto nivel umbral, el circuito lógico puede generar una señal de control a la(s) fuente(s) de luz para ajustar un parámetro de tratamiento de la luz aplicada, tal como un tiempo de tratamiento, longitud de onda, nivel de irradiancia, u otro parámetro. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico responde a las señales de un sensor o sensores para ajustar, preferentemente, los parámetros de la luz aplicada para mejorar u optimizar la respuesta medida. El circuito lógico puede por lo tanto proporcionar el monitoreo automático de bucle cerrado en tiempo real y el ajuste de diversos parámetros de luz aplicada para mejorar u optimizar las fototerapia. En otras formas de realización, el circuito de control puede configurarse para proporcionar retroalimentación manual de bucle cerrado. Los sensores (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7 o un sensor 1554 de la figura 15) pueden incluir, además, sensores bioquímicos, sensores EEG, sensores EROS, fotosensores, u otros sensores. Cualquier sensor o combinación de sensores puede usarse.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo proporciona un método para formar imágenes de la esclera del paciente, córnea, retina, u otra porción del ojo. Tal imagen puede obtenerse al dirigir la mirada de un paciente hacia un punto específico u otra región, y luego mediante la visualización o captura una imagen del área deseada del ojo. En por lo menos algunas formas de realización, esto se realiza de manera automatizada, con el dispositivo que ajusta automáticamente el foco, la exposición, tamaño, o localización para la imagen. En por lo menos algunas formas de realización, el usuario determina manualmente uno o más de los parámetros de captura de imagen. En por lo menos algunas formas de realización, la información de la imagen se usa luego por el usuario del dispositivo para identificar y establecer el tratamiento específico o áreas diana del ojo. En por lo menos algunas formas de realización, el usuario ajusta manualmente la salida del dispositivo de manera que la dosificación deseada se administre a las áreas diana. En por lo menos algunas formas de realización, las áreas diana se programan en el dispositivo, y el circuito lógico puede luego ajustar dinámicamente la salida del dispositivo para administrar la terapia deseada a las regiones identificadas.

En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico responde a señales que indican la posición espacial o la orientación del ojo del paciente (por ejemplo, donde el paciente mira). Esto puede obtenerse a través del uso de una o más cámaras (por ejemplo, la cámara 754 de la figura 7 o cámara 1554 de la figura 15) y algoritmos de software asociados. Pueden utilizarse emisores suplementarios de infrarrojos u otras longitudes de onda como fuentes de iluminación para facilitar el seguimiento ocular. Alternativamente, los componentes o algoritmos de seguimiento ocular disponibles comercialmente pueden incorporarse en el dispositivo, parcial o totalmente. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico puede utilizar la señal de orientación del ojo para ajustar la salida del dispositivo espacialmente para mantener la exposición adecuada en áreas diana previamente identificadas. En por lo menos algunas formas de realización, puede usarse la señal para ajustar la intensidad de la salida del dispositivo. Tal modulación de intensidad puede incluir aumentar o disminuir la salida del dispositivo para mantener la exposición apropiada a un área dada, o puede incluir el cese temporal de la terapia.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo monitorea activamente el estado del párpado del paciente (por ejemplo, abierto o cerrado) durante la terapia. En por lo menos algunas formas de realización, la señal se usa como un interbloqueo en el circuito lógico, lo que detiene temporalmente la salida del dispositivo si se detecta un estado del párpado particular. En por lo menos algunas formas de realización, la señal se usa por el circuito lógico para aumentar o disminuir la salida de potencia del dispositivo. El circuito lógico puede incluir una medición del tiempo acumulado que existe de un estado de párpado particular durante el curso de un tratamiento. El tiempo de tratamiento total puede entonces ajustarse automáticamente para administrar la dosificación total deseada. En por lo menos algunas formas de realización en las que la terapia se administra nominalmente a través del ojo cerrado, el circuito lógico puede detener la terapia cuando se detecta un estado de ojo abierto o puede reducir temporalmente la salida del dispositivo para mantener una irradiancia constante en la retina u otra porción del ojo. En algunas formas de realización en las que por lo menos la terapia se administra nominalmente a un ojo abierto, el circuito lógico puede detener la terapia, cuando se detecta un estado de ojo cerrado, o puede incrementar temporalmente la salida del dispositivo para mantener una irradiancia constante en la retina u otra porción del ojo.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo contiene una o más cámaras (por ejemplo, la cámara 754 de la figura 7 o cámara 1554 de la figura 15) y algoritmos de software asociados para medir el diámetro de la pupila de un paciente. Alternativamente, las una o más cámaras pueden ser externas al dispositivo, pero proporcionan información al dispositivo directa o indirectamente. Esta medición puede realizarse una vez, periódica o continuamente. El circuito lógico puede luego usar la señal de medición de diámetro de la pupila para ajustar los parámetros de tratamiento para obtener la dosificación deseada en la retina.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo contiene sensores (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7 o un sensor 1554 de la figura 15) para monitorear el patrón de irradiancia espacial o temporal administrado al paciente. Dentro de algunas formas de realización, tal como en los dispositivos portátiles actualmente descritos, el uno o más sensores pueden ser externos al dispositivo, pero proporcionan información al dispositivo directa o indirectamente.

El sensor puede incluir un conjunto de uno o más fotodiodos, una cámara de longitud de onda apropiada y sensibilidad del tiempo, o de otro sensor capaz de medir el perfil de irradiancia espacial y temporal de la terapia administrada. El “perfil del haz” resultante puede analizarse después a través de software dentro del dispositivo para determinar las características específicas de la terapia administrada, que incluye uno o más de los siguientes: diámetro (como se define por un medidor de energía contenida en círculo relativo, o un medidor de intensidad relativo), uniformidad, frecuencia de pulso, potencia total, intensidad máxima, etc. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico monitorea periódica o continuamente el perfil del haz, como un método para validar la terapia administrada. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico usa los datos del perfil del haz como retroalimentación para modular la salida del dispositivo para obtener la dosificación deseada.

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo contiene una o más cámaras (por ejemplo, la cámara 1554 de la figura 15) y algoritmos de software asociados para medir el diámetro de la pupila de un paciente o las una o más cámaras pueden ser externas al dispositivo, pero proporcionan información al dispositivo directa o indirectamente. Esta medición puede realizarse una vez, periódica o continuamente. El circuito lógico puede luego usar la señal de medición de diámetro de la pupila para ajustar los parámetros de tratamiento para obtener la dosificación deseada en la retina.

En otras formas de realización, el dispositivo contiene uno o más sensores (por ejemplo, el sensor de 1554 de la figura 15) para monitorear el patrón de irradiancia espacial o temporal administrado al paciente o el uno o más sensores pueden ser externos al dispositivo, pero proporcionan información al dispositivo directa o indirectamente. El sensor puede incluir un conjunto de uno o más fotodiodos, una cámara de longitud de onda apropiada y sensibilidad del tiempo, o de otro sensor capaz de medir el perfil de irradiancia espacial y temporal de la terapia administrada. El “perfil del haz” resultante pueden analizarse después a través de software dentro del dispositivo para determinar las características específicas de la terapia administrada, que incluye uno o más de los siguientes: diámetro (como se define por un medidor de energía contenida en círculo relativo, o un medidor de intensidad relativo), uniformidad, frecuencia de pulso, potencia total, intensidad máxima, etc. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico monitorea periódica o continuamente el perfil del haz, como un método para validar la terapia administrada. En por lo menos algunas formas de realización, el circuito lógico usa los datos del perfil del haz como retroalimentación para modular la salida del dispositivo para obtener la dosificación deseada.

Monitoreo de dilatación de la pupila

Además de seguir el movimiento del ojo, focalización de la retina, dirigir el haz, y confirmar la posición del párpado, el monitoreo del diámetro de la pupila puede usarse para asegurar que el diámetro del haz elegido no se corte por la pupila durante la terapia. Si el diámetro de la pupila se contrae, la dosis esperada puede no alcanzar el tejido diana. La aplicación de soluciones de dilatación de la pupila puede no ser deseada para esta terapia. El control del diámetro de la pupila a través de la intensidad de la luz ambiente puede no ser fiable o práctico para esta aplicación ya que la luz visible de una intensidad definida es parte de la terapia. El cálculo de un valor único para el diámetro mínimo de la pupila en todas las poblaciones de pacientes puede no ser práctico o permitir que se acceda a todos los tejidos diana a través de la pupila.

Sensores de intensidad de la luz para mapear la aplicación de la luz a la superficie diana

En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo puede incluir mediciones y algoritmos complejos para monitorear la intensidad de la luz. Las mediciones de confirmación pueden ser mitigaciones de riesgo prudentes. Por ejemplo, el perfil del haz que sale del dispositivo puede medirse para confirmar que se aplican los parámetros seleccionados al sujeto como se prevé (diámetro del haz, mapa de intensidad del haz). En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo puede reflejar el haz fuera de un espejo “defectuoso” antes de salir del dispositivo. La pequeña cantidad de luz que penetra en el espejo “defectuoso” puede muestrearse con un conjunto de sensores (por ejemplo, el sensor 754 de la figura 7 o 1554 de la figura 15) para medir los parámetros seleccionados. En por lo menos algunas formas de realización, una cámara (por ejemplo, la cámara 754 de la figura 7 o 1554 de la figura 15) puede monitorear la luz reflejada desde el paciente. La luz reflejada podría muestrearse para identificar el perfil del haz aplicado al paciente.

Los diversos parámetros del haz de luz emitido desde la superficie de emisión se seleccionan para proporcionar un tratamiento y al mismo tiempo controlar, inhibir, prevenir, minimizar, o reducir la lesión o molestia al sujeto debido al calentamiento de la piel o el tejido ocular por la luz. Mientras se describen por separado, estos diversos parámetros a continuación pueden combinarse entre sí dentro de los valores descritos de acuerdo con las formas de realización descritas en la presente divulgación.

Longitud de onda

En por lo menos algunas formas de realización, la luz en el intervalo de longitudes de onda visible al infrarrojo cercano se usa para irradiar la piel o el tejido ocular del sujeto. En por lo menos algunas formas de realización, la luz desde una fuente de luz en particular es sustancialmente monocromática (es decir, la luz que presenta una longitud de onda, o luz que presenta una banda estrecha de longitudes de onda). En por lo menos algunas formas de realización, la respuesta biológica beneficiosa o terapéutica deseada se establece mediante el uso de una o más longitudes de onda seleccionadas. En por lo menos algunas formas de realización, la luz incluye una o más longitudes de onda entre 550 nanómetros y 1064 nanómetros, o entre 590 nanómetros y 980 nanómetros. En por lo menos algunas formas de realización, se usan múltiples longitudes de onda (por ejemplo, se aplican de manera simultánea o secuencialmente). En por lo menos algunas formas de realización, la luz de una longitud de onda deseada en particular presenta una distribución de longitud de onda que alcanzó su punto máximo en una longitud de onda máxima y presenta un ancho de línea ± 10 nanómetros a partir de la longitud de onda máxima. En por lo menos algunas formas de realización, la luz de una longitud de onda deseada en particular presenta un ancho de línea de menos de 4 nanómetros, ancho total a 90% de la energía. En por lo menos algunas formas de realización, la una o más longitudes de onda elegidas se seleccionan desde 590 nm ± 10%, 670 nm ± 10%, 810 nm ± 10%, y 1064 nm ± 10%, con un ancho de línea espectral menor que 4 nanómetros, ancho total a 90% de la energía. En por lo menos algunas formas de realización, la luz de una longitud de onda deseada particular presenta una distribución de longitud de onda que alcanzó su punto máximo en una longitud de onda máxima y presenta un ancho de línea menor que ± 40 nanómetros de la longitud de onda máxima a 50% de la energía. En por lo menos algunas formas de realización, la una o más longitudes de onda elegidas se seleccionan desde 590 nm ± 10%, 670 nm ± 10%, 810 nm ± 10%, y 1064 nm ± 10%, con un ancho de línea espectral menor que 40 nanómetros, ancho total a 50% de la energía.

En por lo menos algunas formas de realización, la longitud de onda seleccionada está en un intervalo desde 800 a 900 nm que incluye, por ejemplo, un intervalo de 850 nm ± 10, 15, o 30 nm. En por lo menos algunas formas de realización, la longitud de onda seleccionada está en un intervalo de 600 a 700 nm que incluyen, por ejemplo, un intervalo de 660 ± 10, 15, o 30 nm. En por lo menos algunas formas de realización, la longitud de onda seleccionada está en el intervalo de 550 a 650 nm que incluye, por ejemplo, un intervalo de 590 ± 10, 15, o 30 nm. En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo produce múltiples longitudes de onda de luz que incluyen, pero sin limitarse a, cualquier combinación de las longitudes de onda o intervalos de longitud de onda identificados en este o en el párrafo anterior.

En por lo menos algunas formas de realización, cada longitud de onda preseleccionada de la luz se selecciona para estar en o cerca de un pico de transmisión (o en o cerca de un mínimo de absorción) para el tejido intermedio. En por lo menos algunas formas de realización, una longitud de onda corresponde a un pico en el espectro de transmisión de tejido a 820 nanómetros (R). En por lo menos algunas formas de realización, una longitud de onda corresponde a un pico en el espectro de transmisión de tejido a 670 nanómetros (rojo visible).

En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz incluye por lo menos un diodo láser GaAlAs de emisión continua que presenta una longitud de onda seleccionada de la lista anterior. En por lo menos algunas formas de realización, la fuente de luz incluye por lo menos un LED, cada uno de los cuales proporciona luz no coherente, que presenta una longitud de onda seleccionada de la lista anterior.

En por lo menos algunas formas de realización, las una o más longitudes de onda se seleccionan para que funcione con uno o más fotoaceptores dentro del tejido diana. Sin que se limite por la teoría o por un mecanismo específico, se cree que la irradiación de uno o más fotoaceptores CCO por ejemplo, aumenta la producción de ATP en el tejido diana o controla, inhibe, evita, minimiza, o reduce la apoptosis de los tejidos lesionados, lo que produce de esta manera, los efectos beneficiosos, como se describe con mayor detalle en otra parte. Otras longitudes de onda pueden elegirse para que funcione con fotoaceptores para controlar, inhibir, o estimular las distintas respuestas biológicas en el tejido diana.

Algunos fotoaceptores, tales como agua o hemoglobina, son omnipresentes y absorben la luz en tal grado que se produce poca o ninguna penetración de energía luminosa en un tejido. Por ejemplo, el agua absorbe luz por encima de aproximadamente 1300 nanómetros. Por lo tanto, la energía en este intervalo presenta poca capacidad para penetrar el tejido debido al contenido de agua. Sin embargo, el agua es transparente o casi transparente en las longitudes de onda entre 300 y 1300 nanómetros. Otro ejemplo es la hemoglobina, que absorbe fuertemente en la región entre 300 y 670 nanómetros, pero está razonablemente transparente por encima de 670 nanómetros. Sobre la base de estas amplias suposiciones, uno puede definir una “ventana IR” en el cuerpo. Dentro de la ventana, existen ciertas longitudes de onda que son más o menos propensas a penetrar.

Irradiancia o densidad de potencia

En por lo menos algunas formas de realización, las fuentes de luz emiten un haz de luz que presenta una irradiancia 0 densidad de potencia promediada en el tiempo, a la superficie de emisión de las fuentes de luz (por ejemplo, en la superficie de la retina) entre 0.005 mW/cm2 a 10 W/cm2, 0.01 mW/cm2 a 5 W/cm2, 0.01 mW/cm2 a 1 W/cm2, 1 mW/cm2 a 500 mW/cm2, 500 mW/cm2 a 1 W/cm2, o intervalos de solapamiento de los mismos, a través del área transversal del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia promediada en el tiempo en el tejido diana es de por lo menos 0.001 mW/cm2 y hasta 1 W/cm2 en el nivel del tejido diana. En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia subsuperficial promediada en el tiempo en el tejido es de por lo menos 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mW/cm2, o mayor, en dependencia del desempeño clínico deseado.

Para un haz de luz en forma de pulsos, la irradiancia promediada en el tiempo se promedia durante un largo período de tiempo en comparación con el ancho de pulso temporal de los pulsos (por ejemplo, promediado en una fracción de segundo más largo que el ancho de pulso temporal, durante 1 segundo, o más de varios segundos). Para un haz de luz de onda continua (CW) con irradiancia variable en el tiempo, la irradiancia promediada en el tiempo puede ser un promedio de la irradiancia instantánea promediada durante un periodo de tiempo más largo que un periodo de tiempo característico de fluctuaciones del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, un ciclo de trabajo en un intervalo entre 1% y 80%, entre 10% y 30%, o 20% puede usarse con una irradiancia máxima en el tejido diana de 0.001 mW/cm2 a 1 W/cm2, 0.01 mW/cm2 a 500 mW/cm2, 10 mW/cm2 a 100 mW/cm2, o 25 mW/cm2 a 125 mW/cm2. Por ejemplo, en por lo menos algunas formas de realización, se usa una dosimetría pulsada que presenta un ciclo de trabajo del 20% y 50 mW/cm2. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz en forma de pulsos presenta una energía o fluencia por pulso (por ejemplo, irradiancia máxima multiplicada por el ancho del pulso temporal) en la superficie de emisión de la fuente de luz entre 0.001 pJ/cm2 a 150 J/cm2, entre 0.01 pJ/cm2 a 5 J/cm2, entre 0.1 pJ/cm2 a 1 J/cm2, entre 0.01 mJ/cm2 a 100mJ/cm2, entre 100 mJ/cm2 a 1 J/cm2, o intervalos de solapamiento de los mismos.

El área transversal del haz de luz de por lo menos algunas formas de realización (por ejemplo, haces multimodos) puede aproximarse mediante el uso de una aproximación de la distribución de intensidad del haz. Por ejemplo, como se describe con mayor detalle a continuación, las mediciones de la distribución de intensidad del haz puede aproximarsen por un gaussiano (mediciones 1/e2) o por una distribución de “sombrero de copa” y puede usarse un perímetro seleccionado de la distribución de intensidad del haz para definir un límite del área del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia a la superficie de emisión se selecciona para proporcionar las irradiancias deseadas en el tejido diana.

La irradiancia del haz de luz es, preferentemente, variable de manera controlada de manera que la energía luminosa emitida puede ajustarse para proporcionar una irradiancia seleccionada en el tejido que va a tratarse. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz emitido desde la superficie de emisión es continuo con una potencia radiante total en un intervalo de 4 vatios a 6 vatios. En por lo menos algunas formas de realización, la potencia radiante del haz de luz es de 5 vatios ± 20% (CW). En ciertas formas de realización, la potencia máxima para la luz en forma de pulsos está en un intervalo de 10 vatios a 30 vatios (por ejemplo, 20 vatios). En por lo menos algunas formas de realización, la potencia máxima para la luz en forma de pulsos multiplicada por el ciclo de trabajo del promedio produce una potencia radiante promedio en un intervalo de 4 vatios a 6 vatios (por ejemplo, 5 vatios).

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia del haz de luz se selecciona para proporcionar una irradiancia predeterminada en el tejido diana (por ejemplo, a una profundidad de la capa epitelial pigmentada de la retina). La selección de la irradiancia apropiada del haz de luz emitido desde la superficie de emisión que se debe usar para obtener una irradiancia del tejido diana deseada incluye, preferentemente, la consideración de la dispersión por otros tejidos intermedios. Se proporciona información adicional con respecto a la dispersión de la luz por el tejido por la patente US n° 7.303.578 y V. Tuchin en “Tissue Optics: Light Scattering Methods and Instruments for Medical Diagnosis,” SPIE Press (2000), Bellingham, WA, pp. 3-11.

La fototerapia para el tratamiento de afecciones oculares (por ejemplo, glaucoma, AMD, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, y uveítis) puede depender, por lo menos en parte, de la irradiancia o densidad de potencia (es decir, potencia por unidad de área o el número de fotones por unidad de área por unidad de tiempo) y la densidad de energía (es decir, energía por unidad de área o el número de fotones por unidad de área) de la energía luminosa aplicada al tejido para determinar la eficacia relativa de la fototerapia. Esto puede ser especialmente aplicable con respecto al tratamiento y el ahorro de células supervivientes pero en peligro de extinción en una zona de peligro que rodea la lesión primaria. En por lo menos algunas formas de realización, dada una longitud de onda seleccionada de energía luminosa, está la irradiancia o la densidad de energía de la luz administrada al tejido (en oposición a la potencia total o energía total administrada al tejido) que puede determinar la eficacia relativa de la fototerapia.

Sin que se limite por la teoría o por un mecanismo específico, se cree que la energía luminosa administrada dentro de un cierto intervalo y densidades de energía de irradiancias proporciona el efecto bioestimulante deseado en el entorno intracelular, de tal manera que la función apropiada se devuelve a mitocondrias que anteriormente no funcionaban o que funcionaban mal en células en riesgo. El efecto biostimulante puede incluir interacciones con fotoaceptores dirigidos dentro del tejido diana, algunos que facilitan la producción de ATP o controla, inhibe, previene, minimiza o reduce la apoptosis de las células dañadas que han experimentado enfermedad, envejecimiento o disminución del flujo sanguíneo (por ejemplo, debido a la isquemia).

En por lo menos algunas formas de realización, la administración de la cantidad citoprotectora de energía luminosa incluye seleccionar una irradiancia superficial de la energía luminosa en la superficie del párpado o de la córnea correspondiente a la irradiancia predeterminada en el área diana del ojo (por ejemplo, la retina). Como se describió anteriormente, la luz que se propaga a través del tejido se dispersa y se absorbe por el tejido. Los cálculos de la irradiancia que debe aplicarse a la superficie del párpado o de la córnea para administrar una irradiancia predeterminada al área diana seleccionada del ojo pueden tener en cuenta la atenuación de la energía luminosa a medida que se propaga a través del tejido intermedio. Los factores conocidos por afectar a la atenuación de la luz que se propaga al ojo de la piel incluyen, pero sin limitarse a, grosor de la piel, la edad y el género del sujeto, y la localización del área diana del ojo, particularmente, la profundidad del área en relación con la superficie de la piel o de la córnea.

La irradiancia seleccionada que va a aplicarse al área diana del ojo del sujeto puede depender de una serie de factores, que incluyen, pero sin limitarse a, la longitud de onda de luz aplicada, las consideraciones de calentamiento, y el estado clínico del sujeto, que incluye la extensión del área de tejido afectado. La irradiancia o densidad de potencia de la energía luminosa que se administra al área diana del ojo del sujeto también puede ajustarse para combinarse con cualquier otro agente o agentes terapéuticos, especialmente agentes neuroprotectores farmacéuticos, para alcanzar el efecto biológico deseado. En estas formas de realización, las longitudes de onda e irradiancia seleccionadas también puede depender del agente o agentes terapéuticos adicionales elegidos.

Ancho del pulso temporal, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, velocidad de repetición, e irradiancia por pulso

Un perfil temporal generalizado de un haz de luz en forma de pulsos de acuerdo con por lo menos algunas formas de realización se describe en la presente memoria. El perfil temporal incluye múltiples pulsos (Pi, P²,..., Pi), cada pulso que presenta un ancho de pulso temporal durante el cual la intensidad o irradiancia instantánea I(t) del pulso es sustancialmente distinta de cero. Por ejemplo, para el haz de luz en forma de pulsos, el pulso P¹presenta un ancho de pulso temporal del tiempo t=0 al tiempo t=Ti, el pulso P²presenta un ancho de pulso temporal del tiempo t=T²al tiempo t=T³, y el pulso Pi presenta un ancho de pulso temporal de tiempo t=Ti al tiempo t=Ti ¹. El ancho de pulso temporal puede denominarse también como el “tiempo de ENCENDIDO del pulso.” Los pulsos se separan temporalmente entre sí por períodos de tiempo durante el cual la intensidad o irradiancia del haz es sustancialmente cero. Por ejemplo, el pulso P¹se separa en el tiempo del pulso P²por un tiempo t=T²-T|. El tiempo entre pulsos pueden denominarse también como el “tiempo de APAGADO del pulso”. En por lo menos algunas formas de realización, los tiempos de ENCENDIDO de pulsos de los pulsos son sustancialmente iguales entre sí, mientras que en otras formas de realización, los tiempos de ENCENDIDO de pulsos difieren entre sí. En por lo menos algunas formas de realización, los tiempos de APAGADO de pulsos entre los pulsos son sustancialmente iguales entre sí, mientras que en otras formas de realización, los tiempos de APAGADO de pulsos entre los pulsos difieren entre sí. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ciclo de trabajo” tiene su más amplia interpretación razonable, que incluye pero sin limitarse al, tiempo de ENCENDIDO del pulso dividido entre la suma del tiempo de ENCENDIDO del pulso y el tiempo de APAGADO del pulso. Para un haz de luz en forma de pulsos, el ciclo de trabajo es menor que uno. Los valores del ciclo de trabajo y ancho de pulso temporal definen completamente la velocidad de repetición del haz de luz en forma de pulsos.

Cada uno de los pulsos pueden presentar una forma de pulso temporal que describe la intensidad o irradiancia instantánea del pulso I(t) como una función de tiempo. Por ejemplo, las formas de pulso temporales del haz de luz en forma de pulsos son irregulares, y no son iguales entre los diferentes pulsos. En por lo menos algunas formas de realización, las formas de pulsos temporales del haz de luz en forma de pulsos son sustancialmente iguales entre los diferentes pulsos. Por ejemplo, los pulsos pueden presentar una forma de pulso temporal cuadrada, con cada pulso que presenta una irradiancia instantánea sustancialmente constante durante el tiempo de ENCENDIDO del pulso. En por lo menos algunas formas de realización, las irradiancias máximas de los pulsos difieren entre sí, mientras que en otras formas de realización, las irradiancias máximas de los pulsos son sustancialmente iguales entre sí. Varias otras formas de pulsos temporales (por ejemplo, triangular, trapezoidal) también son compatibles con por lo menos algunas formas de realización. En por lo menos algunas formas de realización, el tiempo de subida y el tiempo de caída pueden expresarse en relación con una fracción específica de la irradiancia máxima del pulso (por ejemplo, tiempo para subir/caer a 50% de la irradiancia máxima del pulso).

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia máxima de un pulso Pi puede ser el valor máximo de la irradiancia instantánea I(t) durante el ancho de pulso temporal del pulso. En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia instantánea se cambia durante el ancho de pulso temporal del pulso, mientras que en otras formas de realización, la irradiancia instantánea es sustancialmente constante durante el ancho de pulso temporal del pulso.

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia de pulso ^ Pi de un pulso Pi puede ser la integral de la irradiancia instantánea I(t) del pulso Pi sobre el ancho de pulso temporal del pulso:

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia total I^totalpuede ser la suma de irradiancias de pulso de los pulsos:

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia promediada en el tiempo I^prompuede ser la integral de la irradiancia instantánea l(t) durante un periodo de tiempo T grande en comparación con los anchos de pulsos temporales de los pulsos:

p ro p o rc io n a la e n e rg ía d e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s .

P o r e je m p lo , p a ra u n a p lu ra lid a d d e p u ls o s c u a d ra d o s co n d ife re n te s ir ra d ia n c ia s d e p u ls o s 1 P i y d ife re n te s a n c h o s d e p u ls o s te m p o ra le s A T la ir ra d ia n c ia p ro m e d ia d a e n e l t ie m p o s o b re un t ie m p o T e s ig u a l a

P a ra o tro e je m p lo , p a ra u n a p lu ra lid a d d e p u ls o s c u a d ra d o s co n ig u a le s ir ra d ia n c ia s d e p u ls o s Ip , co n ig u a le s a n c h o s d e p u ls o s te m p o ra le s , e ig u a le s t ie m p o s d e A P A G A D O d e p u ls o s (q u e p re s e n ta un c ic lo d e tr a b a jo D ), la ir ra d ia n c ia p ro m e d ia d a e n e l t ie m p o e s ig u a l a Iprom= Ip D.

L a s ir ra d ia n c ia s d e p u ls o s y e l c ic lo d e tra b a jo p u e d e n s e le c c io n a rs e p a ra p ro p o rc io n a r u n a ir ra d ia n c ia p ro m e d ia d a e n e l t ie m p o p re d e te rm in a d a . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n e n la s q u e la ir ra d ia n c ia p ro m e d ia d a e n e l t ie m p o e s ig u a l a la ir ra d ia n c ia d e un h a z d e lu z d e o n d a c o n t in u a (C W ), e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s y e l h a z d e lu z C W p re s e n ta n la m is m a c a n t id a d d e fo to n e s o f lu jo q u e e l o tro . P o r e je m p lo , un h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s c o n u n a ir ra d ia n c ia d e p u ls o d e 5 m W /c m 2 y un c ic lo d e tr a b a jo d e 20 % p ro p o rc io n a e l m is m o n ú m e ro d e fo to n e s q u e un h a z d e lu z C W q u e p re s e n ta u n a ir ra d ia n c ia d e 1 m W /c m 2. S in e m b a rg o , a d ife re n c ia d e un h a z d e lu z C W , lo s p a rá m e tro s d e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s p u e d e n s e le c c io n a rs e p a ra a d m in is t r a r lo s fo to n e s d e m a n e ra q u e o b te n g a n re s u lta d o s q u e n o p u e d e n o b te n e rs e m e d ia n te e l u s o d e h a c e s d e lu z C W .

E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , s e s e le c c io n a n u n o o m á s d e l a n c h o d e p u ls o te m p o ra l, fo rm a d e p u ls o te m p o ra l, c ic lo d e t ra b a jo , v e lo c id a d d e re p e t ic ió n , e ir ra d ia n c ia d e p u ls o d e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s d e m a n e ra q u e n in g u n a p o rc ió n d e te j id o s e c a lie n te a u n a te m p e ra tu ra m a y o r q u e 60 g ra d o s c e n tíg ra d o s , m a y o r q u e 55 g ra d o s c e n tíg ra d o s , m a y o r q u e 50 g ra d o s c e n tíg ra d o s , o m a y o r q u e 45 g ra d o s c e n tíg ra d o s . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , se s e le c c io n a n u n o o m á s d e l a n c h o d e p u ls o te m p o ra l, fo rm a d e p u ls o te m p o ra l, c ic lo d e tra b a jo , v e lo c id a d d e re p e tic ió n , e ir ra d ia n c ia d e p u ls o d e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s d e m a n e ra q u e n in g u n a p o rc ió n d e te jid o s e c a lie n te a u n a te m p e ra tu ra m a y o r q u e 30 g ra d o s c e n tíg ra d o s p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia , m a y o r q u e 20 g ra d o s c e n tíg ra d o s p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia , o m a y o r q u e 10 g ra d o s c e n tíg ra d o s p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , s e s e le c c io n a n u n o o m á s d e l a n c h o d e p u ls o te m p o ra l, fo rm a d e p u ls o te m p o ra l, c ic lo d e tra b a jo , v e lo c id a d d e re p e t ic ió n , e ir ra d ia n c ia d e p u ls o d e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s d e m a n e ra q u e n in g u n a p o rc ió n d e l te j id o s e c a lie n te a u n a te m p e ra tu ra m a y o r q u e 5 g ra d o s c e n tíg ra d o s p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia , m a y o r q u e 3 g ra d o s c e n tíg ra d o s p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia , o m a y o r q u e 1 g ra d o c e n tíg ra d o p o r e n c im a d e su te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia . En p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , la te m p e ra tu ra d e re fe re n c ia e s la te m p e ra tu ra q u e te n d r ía e l te jid o s i n o fu e ra ir ra d ia d o p o r la luz . A d ife re n c ia d e las te ra p ia s a n te r io re s d e b a jo n iv e l d e lu z , la lu z e n fo rm a d e p u ls o s p re s e n ta u n a p o te n c ia ra d ia n te p ro m e d io e n e l in te rv a lo d e 1 W a tt a 10 v a t io s o e n un in te rv a lo d e 4 v a t io s a 6 v a tio s .

E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , la ir ra d ia c ió n p u ls a d a p u e d e p ro p o rc io n a r un tra ta m ie n to m á s e f ic a z . L a ir ra d ia c ió n p u ls a d a p u e d e p ro p o rc io n a r ir ra d ia n c ia s d e p ic o s m á s a lto s d u ra n te c o r to s t ie m p o s , lo q u e p ro p o rc io n a d e e s ta m a n e ra , m á s p o te n c ia p a ra p ro p a g a r a l te j id o d ia n a m ie n tra s s e p e rm ite la re la ja c ió n té rm ic a d e l te j id o y s a n g re in te rm e d io s e n tre p u ls o s p a ra e v ita r e l c a le n ta m ie n to e x c e s iv o d e l te j id o in te rm e d io . L a e s c a la d e t ie m p o p a ra la re la ja c ió n té rm ic a e s tá , t íp ic a m e n te , e n e l in te rv a lo d e u n o s p o c o s m ilis e g u n d o s . P o r e je m p lo , la c o n s ta n te d e t ie m p o d e re la ja c ió n té rm ic a (p o r e je m p lo , e l t ie m p o p a ra q u e e l te j id o s e e n fr íe a p a r t ir d e u n a te m p e ra tu ra e le v a d a a la m ita d la te m p e ra tu ra e le v a d a ) d e la p ie l h u m a n a e s a p ro x im a d a m e n te d e 3 -10 m ilis e g u n d o s , m ie n tra s q u e la c o n s ta n te d e t ie m p o d e re la ja c ió n té rm ic a d e lo s fo líc u lo s p ilo s o s h u m a n o s e s a p ro x im a d a m e n te d e 40 -100 m ilis e g u n d o s .

S in e m b a rg o , m ie n tra s q u e lu z e n fo rm a d e p u ls o s d e e s ta e s c a la d e t ie m p o , re d u c e v e n ta jo s a m e n te e l c a le n ta m ie n to d e l te jid o y s a n g re in te rm e d io s , no p ro p o rc io n a u n a ó p t im a c a n tid a d d e e f ic a c ia e n c o m p a ra c ió n co n o tra s e s c a la s d e t ie m p o . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , e l o jo o te j id o o c u la r d e l s u je to s e ir ra d ia c o n la lu z e n fo rm a d e p u ls o s q u e p re s e n ta p a rá m e tro s q u e n o s e o p tim iz a n p a ra re d u c ir lo s e fe c to s té rm ic o s , s in o q u e e n c a m b io se s e le c c io n a n p a ra e s tim u la r , e x c ita r, in d u c ir, o d e c u a lq u ie r o tra m a n e ra s o p o r ta r u n o o m á s p ro c e s o s b io ló g ic o s in te rc e lu la re s o in tra c e lu la re s , q u e s e in v o lu c ra n e n la s u p e rv iv e n c ia , re g e n e ra c ió n , o la re s ta u ra c ió n d e l re n d im ie n to o v ia b il id a d d e la s c é lu la s .

P o r lo ta n to , e n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , e l p e rf il te m p o ra l s e le c c io n a d o p u e d e re s u lta r en te m p e ra tu ra s d e l te j id o ir ra d ia d o q u e so n m a y o re s q u e a q u e lla s q u e re s u lte n d e o tro s p e rf ile s te m p o ra le s , p e ro q u e so n m á s e f ic a c e s q u e e s to s o tro s p e rf ile s te m p o ra le s . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , los p a rá m e tro s d e p u ls o s se s e le c c io n a n p a ra u t i l iz a r la c in é t ic a d e lo s p ro c e s o s b io ló g ic o s e n lu g a r d e o p t im iz a r la re la ja c ió n té rm ic a d e l te jid o . E n p o r lo m e n o s a lg u n a s fo rm a s d e re a liz a c ió n , e l h a z d e lu z e n fo rm a d e p u ls o s p re s e n ta un p e rf il te m p o ra l (p o r e je m p lo , ir ra d ia n c ia m á x im a p o r p u ls o , un a n c h o d e p u ls o te m p o ra l, y un c ic lo d e trabajo del pulso) seleccionado para modular el potencial de membrana con el fin de mejorar, restaurar, o promover la supervivencia celular, la función de las células, o ambas de las células irradiadas después de la enfermedad o lesión ocular.

Por ejemplo, en por lo menos algunas formas de realización, la luz en forma de pulsos presenta un perfil temporal que soporta uno o más procesos biológicos intercelulares o intracelulares implicados en la supervivencia o regeneración de las células de la retina, pero no optimiza la relajación térmica de los tejidos irradiados. En por lo menos algunas formas de realización, las células sobreviven más tiempo después de la irradiación en comparación con su supervivencia si no se produce la irradiación. Por ejemplo, la luz de por lo menos algunas formas de realización puede tener un efecto protector en las células, o puede provocar un proceso de regeneración en las células.

En por lo menos algunas formas de realización, el perfil temporal (por ejemplo, irradiancia máxima, ancho de pulso temporal, y ciclo de trabajo) se selecciona para utilizar la cinética de los procesos biológicos mientras se mantiene la porción irradiada del tejido en o por debajo de una temperatura predeterminada. Esta temperatura predeterminada es mayor que la temperatura que podía lograrse para otros perfiles temporales (por ejemplo, otros valores de la irradiancia máxima, ancho de pulso temporal, y ciclo de trabajo) que limitan o minimizan el aumento de temperatura del tejido circundante debido a la irradiación.

Por ejemplo, un perfil temporal que presenta una irradiancia máxima de 10 W/cm2 y un ciclo de trabajo de 20% presenta una irradiancia promediada en el tiempo de 2 W/cm2. Tal haz de luz en forma de pulsos proporciona la misma cantidad de fotones a la superficie irradiada que un haz de luz de onda continua (CW) con una irradiancia de 2 W/cm2. Sin embargo, debido al “tiempo oscuro” entre los pulsos, el haz de luz en forma de pulsos puede resultar en un aumento de temperatura más bajo que el haz de luz CW.

Para reducir o minimizar el aumento de temperatura de la porción irradiada de tejido, el ancho de pulso temporal y el ciclo de trabajo pueden seleccionarse para permitir que una porción significativa del calor generado por pulso se disipe antes de que el siguiente pulso alcance la porción irradiada. En por lo menos algunas formas de realización, en lugar de optimizar los parámetros temporales del haz para minimizar el aumento de temperatura, los parámetros temporales se seleccionan para corresponder eficazmente a o para estar suficientemente cerca del tiempo de los procesos biomoleculares implicados en la absorción de los fotones para proporcionar una mayor eficacia. En lugar de tener un ancho de pulso temporal del orden de cientos de microsegundos, por lo menos algunas formas de realización usan un ancho de pulso temporal, que no optimiza la relajación térmica del tejido irradiado (por ejemplo, milisegundos, decenas de milisegundos, cientos de milisegundos). Puesto que estos anchos de pulsos son significativamente más largos que la escala de tiempo de relajación térmica, los aumentos de la temperatura resultante son más grandes que las de los anchos de pulsos pequeños, pero todavía menores que la del haz de luz CW debido al tiempo de disipación del calor entre pulsos.

Una serie de estudios han investigado los efectos de la irradiación in vitro de células mediante el uso de luz en forma de pulsos en los diversos aspectos de las células. Un estudio de los mecanismos de acción de la radiación pulsada incoherente a una longitud de onda de 820 nanómetros (frecuencia de repetición del pulso de 10 Hz, ancho del pulso de 20 milisegundos, período oscuro entre los pulsos de 80 milisegundos, y el factor de rendimiento (duración del pulso a la relación del período de pulso) de 20%) en la adhesión celular in vitro ha encontrado que la radiación infrarroja pulsada a 820 nanómetros aumenta la unión de la matriz celular. (Karu, Lasersin Surgen/ and Medicine 29:274-281 (2001). En este estudio se planteó la hipótesis de que la modulación de los flujos de iones monovalentes a través de la membrana plasmática, y no la liberación de ácido araquidónico, está implicada en las vías de señalización celular activadas por irradiación a 820 nanómetros. Un estudio de los cambios inducidos por la luz en la conductancia de la membrana de las células fotorreceptoras ventrales encontró un comportamiento que dependía de los parámetros del pulso, indicativo de dos procesos de membrana inducida por la luz. Lisman et al., J. Gen. Ph/siology 58: 544-561 (1971). Los estudios de inyección de electrones activados por láser en citocromo c oxidasa oxida observaron la cinética que establece la secuencia de reacción del mecanismo de bombeo de protones y algunas de sus propiedades termodinámicas presentan constantes de tiempo del orden de algunos milisegundos. Belevich et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 104: 2685-2690 (2007) y Belevich et al., Nature 440:829-832 (2006). Un estudio in vivo de la activación neuronal basada en la luz infrarroja pulsada propuso un efecto fototérmico de los cambios transitorios de la temperatura del tejido lo que resulta en la activación directa o indirecta de los canales de iónicos transmembrana que causan la propagación del potencial de acción. Wells et al., Proc. SPIE6084: 60840X (2006).

En por lo menos algunas formas de realización, el perfil temporal del haz de luz en forma de pulsos presenta una irradiancia máxima, un ancho de pulso temporal, una forma de pulso temporal, el ciclo de trabajo, y una velocidad o frecuencia de repetición del pulso. En por lo menos algunas formas de realización en las que el haz de luz en forma de pulsos se transmite a través de una región del ojo, por lo menos se selecciona uno de irradiancia máxima, ancho de pulso temporal, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, y la velocidad o frecuencia de repetición del pulso para proporcionar una irradiancia promediada en el tiempo (promediada durante un período de tiempo que incluye una pluralidad de pulsos) en la superficie de emisión de la fuente de luz entre 0.01 mW/cm2 a 1 W/cm2, entre 10 mW/cm2 a 10 W/cm2, entre 100 mW/cm2 a 1000 mW/cm2, entre 500 mW/cm2 a 1 W/cm2, o entre 650 mW/cm2 a 750 mW/cm2 a través del área transversal del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia promediada en el tiempo en el tejido retiniano que se trata es mayor que 0.01 mW/cm2.

En por lo menos algunas formas de realización, la forma de pulso temporal es, generalmente rectangular, generalmente triangular, o de cualquier otra forma. En por lo menos algunas formas de realización, los pulsos presentan un tiempo de subida (por ejemplo, de 10% de la irradiancia máxima a 90% de la irradiancia máxima) menos de 1% del tiempo de ENCENDIDO del pulso, o un tiempo de caída (por ejemplo, de 90% de la irradiancia máxima a 10% de la irradiancia máxima) menos de 1% del tiempo de ENCENDIDO del pulso.

En por lo menos algunas formas de realización, los pulsos presentan un ancho de pulso temporal (por ejemplo, tiempo de ENCENDIDO del pulso) en el intervalo entre 0.001 milisegundo y 150 segundos, entre 0.01 milisegundo y 10 segundos, entre 0.1 y 1 segundo de milisegundo, entre 0.5 milisegundos y 100 milisegundos, entre 2 y 20 milisegundos milisegundos, o entre 1 milisegundo y 10 milisegundos. En por lo menos algunas formas de realización, el ancho del pulso es 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, o 300 milisegundos. En por lo menos algunas formas de realización, el ancho de pulso temporal está en el intervalo entre 0.1 milisegundos y 150 segundos.

En por lo menos algunas formas de realización, el tiempo entre pulsos (por ejemplo, tiempo de APAGADO del pulso) está en el intervalo entre 0.01 milisegundo y 150 segundos, entre 0.1 milisegundos y 100 milisegundos, entre 4 milisegundos a 1 segundo, entre 8 milisegundos a 500 milisegundos, entre 8 milisegundos y 80 milisegundos, o entre 10 milisegundos y 200 milisegundos. En por lo menos algunas formas de realización, el tiempo entre pulsos es 4, 8, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 700, o 1000 milisegundos.

En por lo menos algunas formas de realización, el ciclo de trabajo del pulso está en el intervalo entre 1% y 80% o en un intervalo de entre 10% y 30%. En por lo menos algunas formas de realización, los ciclos de trabajo del pulso es 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%.

En por lo menos algunas formas de realización, la irradiancia máxima por pulso, o densidad de energía del pulso, a través del área transversal del haz de luz a la superficie de emisión de la fuente de luz está en el intervalo entre 0.01 mW/cm2 a 1 mW/cm2, entre 10 mW/cm2 a 10 W/cm2, entre 100 mW/cm2 a 1000 mW/cm2, entre 500 mW/cm2 a 1 W/cm2, entre 650 mW/cm2 a 750 mW/cm2, entre 20 mW/cm2 a 20 W/cm2, entre 200 mW/cm2 a 2000 mW/cm2, entre 1 W/cm2 a 2 W/cm2, entre 1300 mW/cm2 a 1500 mW/cm2, entre 1 W/cm2 a 1000 W/cm2, entre 10 W/cm2 a 100 W/cm2, entre 50 W/cm2 a 100 W/cm2, o entre 65 W/cm2 a 75 W/cm2.

En por lo menos algunas formas de realización, la densidad de energía del pulso, o la densidad de energía por pulso, puede calcularse como la densidad de potencia promediada en el tiempo dividida por la velocidad o frecuencia de repetición del pulso. Por ejemplo, la densidad de energía del pulso más pequeña sucederá a la menor densidad de potencia promedio y la velocidad de repetición de pulsos más rápida, donde la velocidad de repetición del pulso es el ciclo de trabajo dividido por el ancho de pulso temporal, y la densidad de energía de pulso más grande sucederá a la mayor densidad de potencia promedio y la tasa de repetición de pulso más lenta. Por ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 0.01 mW/cm2 y una frecuencia de 100 kHz, la densidad de energía del pulso es 0.1 nJ/cm2 y a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 10 W/cm2 y una frecuencia de 1 Hz, la densidad de energía del pulso es de 10 J/cm2. Como otro ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 10 mW/cm2 y una frecuencia de 10 kHz, la densidad de energía del pulso es 1 |jJ/cm2. Como otro ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 700 mW/cm2 y una frecuencia de 100 Hz, la densidad de energía del pulso es 7 mJ/cm2.

Tamaño del haz y perfil del haz

En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz emitido por la fuente de luz presenta un diámetro nominal en un intervalo de 10 milímetros a 40 milímetros, en un intervalo de 20 milímetros a 35 milímetros, o igual a 30 milímetros. En por lo menos algunas formas de realización, el área transversal es generalmente circular con un radio en un intervalo de 1 centímetro a 2 centímetros. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz emitido desde la superficie de emisión presenta un área transversal mayor que 2 cm2 o en un intervalo de 2 cm2 a 20 cm2, en la superficie de emisión de la fuente de luz.

Caja ocular o lente ocular

El diámetro del haz puede definirse como el cordón más grande del perímetro del área del ojo irradiado por el haz de luz de una intensidad de por lo menos 1/e2 de la intensidad máxima del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, el perímetro del haz de luz usado para determinar el diámetro del haz puede definirse como aquellos puntos en los que la intensidad del haz de luz es 1/e2 de la intensidad máxima del haz de luz. En por lo menos algunas formas de realización, el diámetro útil máximo está limitado por el tamaño de la área orbital del sujeto y por el calentamiento de la área orbital del sujeto por la irradiación. En por lo menos algunas formas de realización, el diámetro útil mínimo está limitado por calentamiento y por el número total de sitios de tratamiento que podrían prácticamente implementarse. Por ejemplo, para cubrir el ojo del sujeto con un haz que presenta un pequeño diámetro del haz utilizaría correspondientemente un gran número de sitios de tratamiento. En por lo menos algunas formas de realización, el tiempo de irradiación por sitio de tratamiento puede ajustarse en consecuencia con el fin de lograr una dosis de exposición deseada.

La especificación del flujo total dentro de una abertura circular con un radio especifico centrado en la abertura de salida (“energía contenida en círculo”) es un método para especificar la distribución de potencia (irradiancia) sobre el haz de luz emitido desde la superficie de emisión. La “energía contenida en círculo” puede usarse para garantizar que el haz de luz no sea demasiado concentrado, demasiado grande, o demasiado pequeño. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz emitido desde la superficie de emisión presenta una de potencia radiante total, y el haz de luz presenta un flujo total dentro de un círculo de sección transversal de 20 milímetros de diámetro centrado en el haz de luz en la superficie de emisión que no es mayor que 75% de la potencia radiante total. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz presenta un flujo total dentro de un círculo de sección transversal de 26 milímetros de diámetro centrado en el haz de luz en la superficie de emisión, que es no menor que 50% de la potencia radiante total.

En por lo menos algunas formas de realización, el perfil de intensidad del haz presenta un perfil semigaussiano, mientras que en por lo menos algunas formas de realización, el perfil de intensidad de haz presenta un perfil de “sombrero de copa”. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz está sustancialmente sin regiones de alto flujo o “puntos calientes” en el perfil de intensidad de haz en el que el flujo local, promediado en un área de 3 milímetros por 3 milímetros, es más del 10% mayor que el flujo promedio. En por lo menos algunas formas de realización, el dispositivo genera ventajosamente un haz de luz sustancialmente sin puntos calientes, lo que evita de esta manera grandes gradientes de temperatura, que, de otra manera, causarían molestias al sujeto.

Divergencia

En por lo menos algunas formas de realización, la divergencia del haz emitido desde la superficie de emisión es significativamente menor que el ángulo de dispersión de la luz dentro del tejido corporal que se irradia, que es, típicamente, varios grados. En por lo menos algunas formas de realización, el haz de luz presenta un ángulo de divergencia mayor que cero y menor que 35 grados.

Tiempo total del tratamiento

El tiempo total del tratamiento puede controlarse mediante el controlador programable. El reloj en tiempo real y los temporizadores del controlador programable pueden usarse para controlar el tiempo de un determinado régimen terapéutico y para permitir un tratamiento programado (como, por ejemplo, diariamente, dos veces al día o cada dos días). En por lo menos algunas formas de realización, el tratamiento se lleva a cabo de manera continua durante un período de 10 segundos a 2 horas, durante un período de 1 a 20 minutos, o durante un período de 1 a 5 minutos. Por ejemplo, el tiempo de tratamiento total por lo menos en algunas formas de realización es de dos minutos. En por lo menos algunas formas de realización, la energía luminosa se administra durante por lo menos un período de tratamiento total de por lo menos cinco minutos por ojo, o durante por lo menos un período de tratamiento total de por lo menos diez minutos para ambos ojos.

El tiempo mínimo de tratamiento de por lo menos algunas formas de realización se limita por el tiempo de la respuesta biológica (que está en el orden de microsegundos). El tiempo máximo de tratamiento de por lo menos algunas formas de realización puede limitarse por el calentamiento y por los tiempos prácticos de tratamiento (por ejemplo, completar el tratamiento dentro de aproximadamente 24 horas de la lesión). La energía luminosa puede pulsarse durante el período de tratamiento o la energía luminosa puede aplicarse de manera continua durante el período de tratamiento. Si se pulsa la luz, los pulsos pueden tener una longitud de 2 milisegundos y, producirse a una frecuencia de 100 Hz o por lo menos 10 nanosegundos de longitud, producirse a una frecuencia de hasta 100 kHz, aunque pueden producirse anchos de pulso pueden usarse frecuencias más bajas o más altas. Por ejemplo, la luz puede pulsarse a una frecuencia de 1 Hz a 100 Hz, de 100 Hz a 1 kHz, de 1 kHz a 100 kHz, menor que 1 Hz, o mayor que 100 kHz.

En por lo menos algunas formas de realización, el tratamiento puede terminarse después de un período de tratamiento, mientras que en otras formas de realización, el tratamiento puede repetirse durante múltiples períodos de tratamiento. El tiempo entre períodos posteriores de tratamiento puede ser de por lo menos cinco minutos, por lo menos dos en un período de 24 horas, por lo menos 1 a 2 días, o por lo menos una semana. El tratamiento puede repetirse muchas veces al día o muchas veces a la semana. La longitud del tiempo de tratamiento y la frecuencia de los periodos de tratamiento puede depender de varios factores, que incluyen la recuperación funcional del sujeto y los resultados del análisis de formación de imágenes de la lesión, la enfermedad o afección que se trate, el uso de luz en forma de pulsos o continua, la irradiancia de la luz, el número de fuentes de luz usadas, o la secuencia o patrón del tratamiento. En por lo menos algunas formas de realización, los parámetros de tiempo pueden ajustarse en respuesta a una señal de retroalimentación de un sensor u otro dispositivo (por ejemplo, sensor biomédico, dispositivo de formación de imágenes por resonancia magnética) que monitorea al sujeto.

Transmisión en el ojo humano

En por lo menos algunas formas de realización, las fluencias de rojo o NIR tan bajas como de 3 a 5 J/cm2 serán beneficiosas in vivo, pero una dosis grande como 50 a 100 J/cm2 puede perder el efecto beneficioso.

Las explicaciones e ilustraciones presentadas en la presente divulgación, pretenden familiarizar a otros experto en la materia con la presente divulgación, sus principios, y su aplicación práctica. Los expertos en la materia pueden adaptar y aplicar la presente divulgación en sus numerosas formas, que pueden ser más adecuadas para los requisitos de un uso particular. En consecuencia, las formas de realización específicas de la presente divulgación tal como se establece no pretenden ser exhaustivas o limitativas de la presente divulgación.

Aunque la presente divulgación se ha descrito en el contexto de ciertas formas de realización y ejemplos, debe apreciarse que la presente divulgación se extiende más allá de las formas de realización descritas específicamente a otras formas de realización alternativas o usos de la presente divulgación y modificaciones obvias y equivalentes de las mismas. Algunas formas de realización se han descrito en relación con los dibujos adjuntos. Sin embargo, debe apreciarse que las figuras no están dibujadas a escala. Las distancias, ángulos, etc. son simplemente ilustrativos y no presentan necesariamente una relación exacta con las dimensiones reales y la disposición de los dispositivos ilustrados. Los componentes pueden adicionarse, eliminarse, o reordenarse. Además, el experto en la materia apreciará que cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede llevarse a cabo mediante el uso de cualquier aparato adecuado. Además, la descripción en la presente invención de cualquier rasgo específico, aspecto, método, propiedad, característica, calidad, atributo, elemento, o similares, en conexión con varias formas de realización puedan usarse en todas las otras formas de realización establecidas en la presente memoria. Además, los etapas de procesamiento pueden añadirse, eliminarse, o reordenarse. Una amplia variedad de diseños y enfoques son posibles.

Para los propósitos de la presente divulgación, ciertos aspectos, ventajas, y nuevas características de la presente divulgación se describen en la presente memoria. Debe apreciarse que no necesariamente todas estas ventajas pueden lograrse de acuerdo con cualquier forma de realización particular de la presente divulgación. Por lo tanto, por ejemplo, los expertos en la materia apreciarán que la presente divulgación puede implementarse o llevarse a cabo de una manera que consiga una ventaja o grupo de ventajas como se enseña en la presente memoria sin obtener necesariamente otras ventajas como puede enseñarse o sugerirse en la presente memoria.

Sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda

Como se describe con mayor detalle en la presente memoria, se descubrió como parte de la presente divulgación, que puede utilizarse ventajosamente la administración dirigida y coordinada a una célula o tejido de luz que presenta dos o más longitudes de onda específicas y distintas (o intervalos de longitudes de onda): (a) para mejorar la función mitocondrial intracelular a través de una actividad incrementada de citocromo C oxidasa (“CCO”), (b) restaurar un potencial de membrana mitocondrial intracelular (“MMP”), y (c) regular la síntesis de ATP intracelular. Además, tales actividades intracelulares mejoradas pueden explotarse aún más para promover una respuesta celular localizada que incluya, por ejemplo, una respuesta celular que está ausente o presente a un nivel insuficiente en un tejido dañado y/o enfermo en comparación con un tejido normal, no dañado y/o saludable correspondiente.

Por lo tanto, en ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para promover una respuesta celular deseada, incluyendo los métodos la administración coordinada y dirigida a una célula de dos o más dosis de luz, en los una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que puede estimular una primera actividad intracelular y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que puede estimular una segunda actividad intracelular, en donde la administración coordinada y dirigida de la primera y la segunda dosis de luz promueve la respuesta celular deseada.

Dentro de las formas de realización relacionadas, la presente divulgación proporciona sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento del tejido dañado y/o enfermo, dichos métodos incluyen la administración dirigida y coordinada a un tejido dañado y/o enfermo de dos o más dosis de luz en donde una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que puede estimular una primera actividad intracelular y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que puede estimular una segunda actividad intracelular, en donde la administración coordinada y dirigida de la primera y la segunda dosis de luz puede promover una respuesta celular deseada dentro del tejido dañado y/o enfermo, lo que promueve de esta manera la curación del tejido dañado y/o revertir o ralentizar la progresión de la enfermedad en el tejido enfermo.

Dentro de ciertos aspectos de estas formas de realización, la presente divulgación se ejemplifica mediante sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento del tejido ocular dañado y/o enfermo, cuyos métodos incluyen la administración dirigida y coordinada al tejido ocular dañado y/o enfermo dentro del ojo de dos o más dosis de luz, en donde una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que pueden estimular una primera actividad intracelular dentro del tejido ocular dañado y/o enfermo, en donde una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda o intervalo de longitudes de onda que pueden estimular una segunda actividad intracelular dentro del tejido ocular dañado y/o enfermo, y en donde la administración coordinada y dirigida de la primera y la segunda dosis de luz puede promover una respuesta celular deseada dentro del tejido ocular dañado y/o enfermo, lo que promueve de esta manera la curación del tejido ocular dañado y/o revertir o ralentizar la progresión de la enfermedad en el tejido ocular enfermo.

La figura 24 ilustra una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para mejorar o restaurar la funcionalidad de una célula o tejido diana a través de la administración dirigida y coordinada a una célula o tejido de dos o más longitudes de onda distintas de luz para estimular la actividad de dos o más factores sensibles a la luz lo que mejora o restaura de esta manera la funcionalidad de la célula diana. Mediante estos sistemas y métodos, se posiciona una primera fuente de luz para la administración dirigida de una primera longitud de onda de luz a una célula diana 2402; se posiciona una segunda fuente de luz para la administración dirigida de una segunda longitud de onda de luz a la célula diana 2404; un primer factor sensible a la luz en la célula diana se activa con la primera longitud de onda de luz 2406; y un segundo factor sensible a la luz se activa en la célula diana con la segunda longitud de onda de luz 2408.

La figura 25 ilustra una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para estimular la actividad de la citocromo c oxidasa (CCO) en una célula a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más dosis de luz a una célula que presenta dos o más factores sensibles a la luz que se asocian con, y son necesarios para, la actividad de CCO, en donde una primera dosis de luz presenta una primera longitud de onda que puede activar un primer factor sensible a la luz en CCO y una segunda dosis de luz presenta una segunda longitud de onda que puede activar un segundo factor sensible a la luz en CCO lo que estimula de esta manera la actividad de CCO. Mediante estos sistemas y métodos, se posiciona una primera fuente de luz para la administración dirigida de una primera longitud de onda de luz a una célula diana que produce citocromo c oxidasa 2502; se posiciona una segunda fuente de luz para la administración dirigida de una segunda longitud de onda de luz a la célula diana que produce citocromo c oxidasa 2504; un primer factor sensible a la luz asociado al citocromo C oxidasa en la célula diana se activa con la primera longitud de onda de luz 2506; y un segundo factor sensible a la luz asociado al citocromo C oxidasa se activa en la célula diana con la segunda longitud de onda de luz 2508.

La figura 26 ilustra una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con una enfermedad o trastorno que se asocia con una o más funcionalidades celulares ausentes o disminuidas a través de la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a una o más células en el paciente para restaurar la funcionalidad celular ausente o mejorar la funcionalidad celular disminuida lo que trata de esta manera el trastorno o enfermedad. Mediante estos sistemas y métodos, se posiciona una primera fuente de luz para la administración dirigida de una primera longitud de onda de luz a una célula diana que se asocia con un trastorno o enfermedad en un paciente afectado con el trastorno o enfermedad 2602; se posiciona una segunda fuente de luz para la administración dirigida de una segunda longitud de onda de luz a la célula diana que se asocia con un trastorno o enfermedad en un paciente afectado con el trastorno o enfermedad 2604; un primer factor sensible a la luz en el trastorno o enfermedad a la asociado célula diana se activa con la primera longitud de onda de luz 2606; y un segundo factor sensible a la luz en el trastorno o enfermedad asociado a la célula se activa con la segunda longitud de onda de luz 2608.

La figura 27 ilustra una forma de realización de un sistema y método de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno o enfermedad ocular que se asocia con una o más funcionalidades ausentes o disminuidas en la célula ocular, los sistemas y métodos que incluyen la administración coordinada y dirigida de dos o más longitudes de onda distintas de luz a un ojo en el paciente para restaurar y/o mejorar la funcionalidad ausente o disminuida a la célula ocular lo que trata de esta manera la enfermedad o trastorno ocular. Mediante estos sistemas y métodos, se posiciona una primera fuente de luz para la administración dirigida de una primera longitud de onda de luz a una célula diana que se asocia con un trastorno o enfermedad en un paciente afectado con el trastorno o enfermedad ocular 2702; se posiciona una segunda fuente de luz para la administración dirigida de una segunda longitud de onda de luz a la célula diana que se asocia con el trastorno o enfermedad ocular en un paciente afectado con el trastorno o enfermedad ocular 2704; un primer factor sensible a la luz en el trastorno o enfermedad ocular asociado a la célula diana se activa con la primera longitud de onda de luz 2706; y un segundo factor sensible a la luz en el trastorno o enfermedad ocular asociado a la célula se activa con la segunda longitud de onda de luz 2708.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento del tejido ocular dañado y/o enfermo se ejemplifican en la presente divulgación como sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de un trastorno ocular y/o una enfermedad ocular, tratamientos para restaurar y/o mejorar uno o más síntomas de un trastorno y/o enfermedad ocular que incluyen glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, daño ocular producido por un procedimiento quirúrgico, y/o uveítis.

En ciertos aspectos de estas formas de realización, la luz puede administrarse a través de un párpado cerrado, en el que puede esperarse que gran parte de la luz se disperse sobre un área relativamente amplia de la retina, o puede administrarse al ojo abierto. En el caso de un ojo abierto, la mayor parte de la luz terapéutica puede administrarse a la retina a través de la lente y la pupila del ojo con una dispersión mínima. Esto puede lograrse, por ejemplo, a través de un modulador de luz espacial (SLM) que forma con precisión y controla el área expuesta en la retina. El SLM puede ser un panel LCO, un espejo de exploración, conjunto de espejos deformables, u otro dispositivo de modulación.

Los distintos parámetros de un haz de luz que se emite desde una fuente de luz pueden seleccionarse ventajosamente para proporcionar beneficio terapéutico y al mismo tiempo controlar, inhibir, prevenir, minimizar, o reducir la lesión y/o molestia a un paciente, que pueden resultar del calentamiento inducido por la luz de un tejido diana, tal como la piel o el tejido ocular. Estos diferentes parámetros pueden seleccionarse por los expertos en la materia y pueden combinarse dentro del intervalo de valores que se divulgan en la presente memoria para lograr las condiciones adecuadas para el tratamiento de daños o enfermedad del tejido de acuerdo con los presentes sistemas y métodos.

Estos parámetros del haz de luz pueden incluir, pero sin limitarse a: (1) la longitud de onda de cada una de las dos o más fuentes de luz, (2) la irradiancia o densidad de potencia de cada una de las dos o más fuentes de luz, (3) el ancho y forma del pulso temporal, ciclo de trabajo, velocidad de repetición, e irradiancia por pulso para cada una de las dos o más fuentes de luz, y (4), el tiempo total de tratamiento con cada una de las dos o más fuentes de luz. A continuación se presenta una descripción de cada uno de estos parámetros y una guía sobre la selección de los parámetros para su uso en los sistemas y métodos de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria.

En ciertas formas de realización, la luz en el intervalo de longitudes de onda visible al infrarrojo cercano puede administrarse a una célula o tejido diana, tal como la piel o tejido ocular de un paciente. La luz puede ser sustancialmente monocromática (es decir, que presenta una sola longitud de onda o una banda estrecha de longitudes de onda) en donde la respuesta celular deseada puede establecerse con el uso de dos o más longitudes de onda seleccionadas de luz.

Por ejemplo, una fuente de luz puede presentar una longitud de onda de aproximadamente 550 nanómetros a aproximadamente 1064 nanómetros o de aproximadamente 590 nanómetros a aproximadamente 980 nanómetros. Una pluralidad de longitudes de onda de la luz puede utilizarse en las que una primera longitud de onda de luz se administra simultáneamente con una segunda longitud de onda de luz o en las que una primera longitud de onda de luz se administra independientemente de y secuencialmente a una segunda longitud de onda de luz.

En ciertos aspectos de los sistemas y métodos de fototerapia actuales, la luz puede presentar una distribución de longitud de onda que presenta una longitud de onda máxima, en los que la distribución de longitudes de onda presenta un ancho de línea inferior a ± 10 nanómetros a partir de la longitud de onda máxima, o menos de ± 4 nanómetros de la longitud de onda máxima, ancho total a 90% de la energía. En los aspectos relacionados, cada longitud de onda de luz puede seleccionarse independientemente de entre 590 nm ± 10%, 670 nm ± 10%, 810 nm ± 10%, y 1064 nm ± 10%, con un ancho de línea espectral de menos de 4 nanómetros, ancho total a 90% de la energía. En los aspectos adicionales, cada longitud de onda de luz puede seleccionarse independientemente de una distribución de longitud de onda que alcanzó su punto máximo en una longitud de onda máxima y que presentan un ancho de línea de menos de ± 40 nanómetros de la longitud de onda máxima al 50% de energía. En todavía otros aspectos, cada longitud de onda de luz puede seleccionarse independientemente de 590 nm ± 10%, 670 nm ± 10%, 810 nm ± 10%, y 1064 nm ± 10%, con un ancho de línea espectral de menos de 40 nanómetros, ancho completo al 50% de energía.

Para asegurar que la cantidad de luz transmitida a la célula o tejido tratado se maximice, cada longitud de onda preseleccionada de la luz puede seleccionarse para que esté en o cerca de un pico de transmisión (o en o cerca de un mínimo de absorción) para el tejido intermedio. Por ejemplo, una primera longitud de onda puede corresponder a un pico en el espectro de transmisión del tejido en aproximadamente 820 nanómetros (NIR) y una segunda longitud de onda puede corresponder a un pico en el espectro de transmisión del tejido en aproximadamente 670 nanómetros (rojo visible).

Los sistemas y métodos de fototerapia actuales pueden realizarse con una fuente de luz que presenta uno o más diodos láser GaAlAs de emisión continua cada uno de los cuales presentando una longitud de onda como se describe en la presente memoria. Alternativamente, los métodos actuales pueden llevarse a cabo con una fuente de luz que presenta uno o más LED, cada uno de los cuales proporciona luz no coherente que presenta una longitud de onda como se describe en la presente memoria.

Cada una de las dos o más longitudes de onda de luz puede seleccionarse para estimular o activar uno o más fotoaceptores dentro de una célula o tejido diana. Sin que se limite por la teoría o mecanismo específico de acción, se cree que la administración de luz a uno o más fotoaceptores CCO, por ejemplo, aumentará la producción de ATP en la célula o tejido diana para, de esta manera, controlar, inhibir, prevenir, minimizar, o reducir la apoptosis de un tejido dañado, lo que produce de esta manera un efecto terapéutico beneficioso como se describe en detalle en la presente memoria. Las longitudes de onda también pueden elegirse para activar uno o más fotoaceptores para controlar, inhibir, o estimular distintas respuestas biológicas en una célula o tejido diana.

Algunos fotoaceptores, tal como agua o hemoglobina, son omnipresentes y absorben la luz en tal grado que la energía luminosa no puede alcanzar un tejido diana. Se sabe, por ejemplo, que el agua absorbe una luz a longitudes de onda por encima de aproximadamente 1300 nanómetros. Por lo tanto, la luz en las longitudes de onda no puede penetrar de manera eficaz un tejido diana debido al contenido de agua. El agua es, sin embargo, transparente o casi transparente a la luz a longitudes de onda de aproximadamente 300 nanómetros a aproximadamente 1300 nanómetros. De manera similar, la hemoglobina, que absorbe la luz de aproximadamente 300 nanómetros a aproximadamente 670 nanómetros, es razonablemente transparente a la luz por encima de aproximadamente 670 nanómetros. Basándose en estos factores conocidos que restringen la administración eficaz de luz, puede definirse una “ventana IR” para la penetración de luz que se administra a un tejido diana. Dentro de esta ventana IR, ciertas longitudes de onda de luz pueden penetrar con menos restricción por las moléculas absorbentes de luz tales como, por ejemplo, agua y hemoglobina.

Dentro de ciertos aspectos de los sistemas y métodos de fototerapia actuales, pueden utilizarse fuentes de luz que emiten un haz de luz que presenta una irradiancia o densidad de potencia promediada en el tiempo, a la superficie de emisión de las fuentes de luz (por ejemplo, en la superficie del tejido, tal como una superficie de la retina) de aproximadamente 0.005 mW/cm2 a aproximadamente 10W/cm2, o de aproximadamente 0.005 mW/cm2 a aproximadamente 10 W/cm2, o de aproximadamente 0.01 mW/cm2 a aproximadamente 5W/cm2, de aproximadamente 0.01 mW/cm 2a aproximadamente 1 W/cm2, o de aproximadamente 1 mW/cm2 a aproximadamente 500 mW/cm2, o de aproximadamente 500 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2 a través del área transversal del haz de luz.

Dentro de otros aspectos de los sistemas y métodos de fototerapia actuales, pueden utilizarse fuentes de luz que emiten un haz de luz que presenta una irradiancia o densidad de potencia promediada en el tiempo, que pueden reducirse, generalmente, por un factor de 1/e a partir de los valores que se usarían si las fuentes de luz se aplicaran a un párpado cerrado frente directamente para la retina. Por ejemplo, la irradiancia promediada en el tiempo al tejido diana (por ejemplo, a una profundidad de aproximadamente dos centímetros por debajo del párpado) puede ser de aproximadamente 0.001 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2 en el nivel del tejido o por lo menos aproximadamente 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mW/cm2, o mayor al nivel del tejido en dependencia de la aplicación terapéutica deseada.

Para un haz de luz en forma de pulsos, la irradiancia promediada en el tiempo puede promediarse durante un largo período de tiempo en comparación con un ancho de pulso temporal de los pulsos (por ejemplo, promediada en una fracción de segundo más largo que el ancho de pulso temporal, durante 1 segundo, o más de varios segundos). Para un haz de luz de onda continua (CW) con irradiancia variable en el tiempo, la irradiancia promediada en el tiempo puede ser un promedio de la irradiancia instantánea promediada durante un periodo de tiempo más largo que un periodo de tiempo característico de fluctuaciones del haz de luz.

En ciertos aspectos de los sistemas y métodos de fototerapia actuales, un ciclo de trabajo puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, o aproximadamente 20% con una irradiancia máxima en el tejido diana de aproximadamente 0.001 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2, aproximadamente 0.01 mW/cm2 a aproximadamente 500 mW/cm2, aproximadamente 10 mW/cm2 a aproximadamente 100 mW/cm2, o aproximadamente 25 mW/cm2 a aproximadamente 125 mW/cm2. Por ejemplo, puede usarse una dosimetría pulsada que presenta un ciclo de trabajo del 20%, una irradiancia máxima en el tejido diana de aproximadamente 50 mW/cm2. En ciertas formas de realización, el haz de luz en forma de pulsos presenta una energía o fluencia por pulso (por ejemplo, irradiancia máxima multiplicada por el ancho del pulso temporal) en la superficie de emisión de la fuente de luz de aproximadamente 0.001 pJ/cm2 a aproximadamente 150J/cm2, o de aproximadamente 0.01 pJ/cm2 a aproximadamente 5 J/cm2, o de aproximadamente 0.1 pJ/cm2 a aproximadamente 1 J/cm2, o de aproximadamente 0.01 mJ/cm2 a aproximadamente 100 mJ/cm2, o de aproximadamente 100 mJ/cm2 a aproximadamente 1 J/cm2.

El área transversal de un haz de luz (por ejemplo, un haz multimodo) puede determinarse mediante el uso de una aproximación de la distribución de intensidad del haz. Por ejemplo, la distribución de intensidad del haz puede aproximarse por un gaussiano (mediciones 1/e2) o distribución de “sombrero de copa” y un perímetro seleccionado de la distribución de intensidad del haz puede usarse para definir un límite para el área de un haz de luz.

La irradiancia a una superficie de emisión puede seleccionarse para proporcionar las irradiancias deseadas en el tejido diana. La irradiancia de un haz de luz puede controlarse de manera variable de manera que la energía luminosa emitida pueda ajustarse para proporcionar una irradiancia seleccionada en el tejido diana. El haz de luz emitido desde la superficie de emisión puede ser continuo, con una potencia radiante total de aproximadamente 4 vatios a aproximadamente 6 vatios. Por ejemplo, la potencia radiante de un haz de luz de 5 vatios ± 20% (CW).

La potencia máxima para la luz en forma de pulsos puede ser puede ser de aproximadamente 10 vatios a aproximadamente 30 vatios, tal como aproximadamente 20 vatios. La potencia máxima para la luz en forma de pulsos multiplicada por el ciclo de trabajo de la luz en forma de pulsos produce una potencia radiante promedio de aproximadamente 4 vatios a aproximadamente 6 vatios, tal como aproximadamente 5 vatios.

La irradiancia de un haz de luz puede seleccionarse para administrar una irradiancia predeterminada a un tejido diana (por ejemplo, a una profundidad de la capa epitelial pigmentada de la retina). La selección de una irradiancia adecuada de un haz de luz emitido desde una superficie de emisión para obtener una irradiancia del tejido diana deseada, por lo general, toma en consideración la dispersión de luz causada por los tejidos diana no intermedios. Se proporciona información adicional con respecto a la dispersión de la luz por el tejido por la patente US n° 7.303.578 y Tuchin, SPIE Press 3-11 (2000).

La fototerapia para el tratamiento de afecciones oculares (por ejemplo, glaucoma, AMD, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, y uveítis) se basa, en parte, en el descubrimiento actualmente descrito de que la irradiancia o densidad de potencia (es decir, potencia por unidad de área o el número de fotones por unidad de área, por unidad de tiempo) y la densidad de energía (es decir, energía por unidad de área o el número de fotones por unidad de área) de la energía luminosa aplicada a un tejido diana influyen sustancialmente en la eficacia de un régimen de fototerapia dado. Estos factores son especialmente importantes cuando se diseña un régimen de fototerapia para preservar la eficacia de las células supervivientes, pero en peligro de extinción, dentro de una “zona de peligro” que está en la región que rodea un sitio de lesión primaria.

Además, se ha descubierto, y se presenta en la presente memoria como parte de la presente divulgación, que para una longitud de onda dada de la energía luminosa, la irradiancia y/o densidad de energía de la luz administrada a un tejido diana — en oposición a la potencia total o energía total administrada a ese tejido — es determinante de la eficacia terapéutica relativa de un régimen de fototerapia dado.

Sin que se limite por la teoría o por ningún mecanismo específico de acción, se cree que la energía luminosa que se administra dentro de un cierto intervalo de irradiancias y densidades energéticas proporciona un efecto fotobiomodulador en un entorno intracelular, de manera que una o varias funcionalidades mitocondriales normales se restaura en una mitocondria que anteriormente no funcionaba o funcionaba mal, tales como una mitocondria en una célula en riesgo. Tal efecto fotobiomodulador puede incluir, por ejemplo, una o más interacciones con uno o más fotoaceptores dentro de un tejido diana, que facilita la producción de ATP y/o controla, inhibe, evita, minimiza, o reduce la apoptosis en un enfermo o el envejecimiento de la célula o aumenta el flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos o modula la liberación de NO, ROS u otros mediadores intracelulares para modificar la expresión génica y de las proteínas en la célula en riesgo. El papel de la irradiancia y los tiempos de exposición se describen, por ejemplo, en Hans et al., Lasersin Surgery and Medicine 12:528-537 (1992).

La administración de una cantidad citoprotectora de energía luminosa también puede incluir la selección de una irradiancia superficial de la energía luminosa a una superficie de tejido, tal como la superficie de un párpado del ojo o córnea, cuya irradiancia superficial corresponde a una irradiancia predeterminada a un área diana del tejido (por ejemplo, la córnea o la retina de un ojo). Como se describe con mayor detalle en la presente memoria, la luz que se propaga a través de un tejido puede tanto dispersarse como absorberse por ese tejido. Los cálculos de la irradiancia que se aplican a una superficie de tejido, tales como, por ejemplo, una superficie del párpado o de la córnea, pueden, por lo tanto, considerar la atenuación de la energía luminosa a medida que se propaga a través de uno o más tejidos diana no intermedios, para asegurarse de que una irradiancia predeterminada y prevista se administra a un área seleccionada de un tejido diana, tal como un tejido ocular. Los factores que afectan el grado de atenuación de la luz que se propaga a través de la piel a un tejido pueden incluir, por ejemplo, el grosor de la piel, la edad y el género del paciente, y la localización del área diana del tejido, particularmente, la profundidad del área en relación con la superficie de la piel o en el caso de un ojo, de la córnea.

Los factores que influyen en la selección de una irradiancia para la administración a un área diana de un tejido determinado incluyen la longitud de onda de luz que va a aplicarse, las consideraciones de calentamiento inducido por luz de un tejido, y un estado clínico del paciente y el área del tejido dañado y/o enfermo. La irradiancia o densidad de potencia de la energía luminosa que se administra a un área del tejido diana también puede influenciarse por, y ajustarse en consecuencia, si el régimen de fototerapia deseado se administra en combinación y/o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como, por ejemplo, uno o más agentes neuroprotectores, para lograr un efecto biológico deseado. Se entenderá que la selección de parámetros de la luz, tales como longitud de onda e irradiancia estarán influenciados por los agentes terapéuticos específicos seleccionados.

Los sistemas y métodos de la presente divulgación también contemplan los diversos perfiles temporales de haces de luz en forma de pulsos que pueden utilizarse ventajosamente para mejorar la eficacia terapéutica de un régimen de fototerapia dado. Un perfil temporal incluye una pluralidad de pulsos (P¹, P²,..., Pi), en la que cada pulso muestra un ancho de pulso temporal durante el cual el período de tiempo de una intensidad o irradiancia de pulso instantáneo I(t) es sustancialmente distinta de cero. Por ejemplo, para un haz de luz en forma de pulsos, el pulso P¹presenta un ancho de pulso temporal (también conocido como “tiempo de ENCENDIDO del pulso”) a partir del tiempo t=0 a tiempo t=T ¹, el pulso P²presenta un ancho de pulso temporal a partir del tiempo t=T²al tiempo t=T³, y el pulso Pi presenta un ancho de pulso temporal a partir de tiempo t=Ti a tiempo t=Ti ¹. Los pulsos se separan temporalmente entre sí por períodos de tiempo durante los cuales la intensidad o irradiancia de un haz es sustancialmente cero. Por ejemplo, el pulso P¹se separa en el tiempo del pulso P²por un tiempo t=T²-T (también conocido como “tiempo de APAGADO del pulso”). Los tiempos de ENCENDIDO y de APAGADO del pulso, pueden ser iguales entre sí o pueden ser diferentes uno del otro.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ciclo de trabajo” se refiere, generalmente, a un tiempo de ENCENDIDO del pulso dividido por la suma de un tiempo de ENCENDIDO del pulso y tiempo de APAGADO del pulso. Por lo tanto, un haz de luz en forma de pulsos presenta un ciclo de trabajo que es menor que uno. Un ciclo de trabajo y un ancho de pulso temporal, juntos, definen completamente una velocidad de repetición de un haz de luz en forma de pulsos dado.

Un pulso puede tener una forma de pulso temporal, que describe la intensidad o irradiancia instantánea del pulso I(t) como una función de tiempo. Por ejemplo, la forma del pulso temporal de un haz de luz en forma de pulsos puede ser irregular y no necesita ser la misma entre varios pulsos o la forma del pulso temporal de un haz de luz en forma de pulsos puede ser sustancialmente la misma entre varios pulsos. Por ejemplo, un pulso puede tener una forma de pulso temporal cuadrada con una irradiancia instantánea sustancialmente constante durante un tiempo de ENCENDIDO del pulso. Las irradiancias máximas de los pulsos pueden diferir entre sí o pueden ser sustancialmente iguales entre sí. Diversas otras formas de pulsos temporales (porejemplo, triangular y trapezoidal) se contemplan, además, para su uso en los métodos y sistemas actualmente divulgados.

Un tiempo de subida y un tiempo de caída pueden expresarse en relación con una fracción específica de una irradiancia máxima de un pulso (por ejemplo, tiempo para subir/caer al 50% de la irradiancia máxima de un pulso). Como se utiliza en la presente memoria, el término “ irradiancia máxima” de un pulso Pi se refiere, generalmente, al valor máximo de una irradiancia instantánea I(t) durante un ancho de pulso temporal de un pulso. La irradiancia instantánea puede cambiar o puede permanecer, sustancialmente, constante durante un ancho de pulso temporal de un pulso.

Las irradiancias de pulsos y los ciclos de trabajo pueden seleccionarse para proporcionar una irradiancia promediada en el tiempo predeterminada. En ciertas aplicaciones de los sistemas y métodos actuales en los cuales la irradiancia promediada en el tiempo es igual a la irradiancia de un haz de luz de onda continua (CW), el haz de luz en forma de pulsos y el haz de luz CW presentan números de fotones y/o flujos equivalentes. Por ejemplo, un haz de luz en forma de pulsos que presenta una irradiancia de pulso de 5 mW/cm2 y un ciclo de trabajo de 20% proporciona el mismo número de fotones que un haz de luz CW que presenta una irradiancia de 1 mW/cm2. Sin embargo, a diferencia de un haz de luz CW, los parámetros de un haz de luz en forma de pulsos pueden seleccionarse de manera que los fotones se administren de manera que logra un beneficio intracelular y/o terapéutico que no puede obtenerse con un haz de luz CW.

Uno o más de un ancho del pulso temporal del haz luz en forma de pulsos, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, velocidad de repetición, y/o la irradiancia de pulso pueden seleccionarse independientemente de manera que ninguna porción de un tejido diana se calienta a por encima de aproximadamente 60°C, por encima de aproximadamente 55°C, o por encima de aproximadamente 50°C, o por encima de aproximadamente 45°C.

Uno o más de un ancho del pulso temporal del haz luz en forma de pulsos, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, velocidad de repetición, e irradiancia de pulso pueden seleccionarse independientemente de manera que ninguna porción de un tejido diana se calienta por encima de aproximadamente 30°C por encima de su temperatura de referencia, o por encima de aproximadamente 20°C por encima de su temperatura de referencia, o por encima de aproximadamente 10°C por encima de su temperatura de referencia.

Uno o más de un ancho del pulso temporal del haz luz en forma de pulsos, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, velocidad de repetición, e irradiancia de pulso pueden seleccionarse independientemente de manera que ninguna porción de un tejido diana se calienta por encima de aproximadamente 5°C por encima de su temperatura de referencia, o por encima de aproximadamente 3°C por encima de su temperatura de referencia, o por encima de aproximadamente 1°C por encima de su “temperatura de referencia” que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere, generalmente, a la temperatura de un tejido diana antes de la irradiación mediante un haz de luz. Los haces de luz de pulsos que pueden utilizarse adecuadamente en los sistemas y métodos descritos en la presente memoria pueden presentar una potencia radiante promedio de aproximadamente 1 Watt a aproximadamente 10 vatios o de aproximadamente 4 vatios a aproximadamente 6 vatios.

En dependencia del régimen de fototerapia preciso contemplado, una irradiancia pulsada puede proporcionar una o más mejoras para la funcionalidad celular y/o eficacia terapéutica. La irradiación pulsada puede, por ejemplo, proporcionar irradiancias de picos más altos durante cortos tiempos, lo que proporciona de esta manera, más potencia para administrar a un tejido diana mientras se permite la relajación térmica del tejido y sangre intermedios entre los pulsos lo que reduce de esta manera el grado en que se calienta el tejido intermedio. La escala de tiempo para la relajación térmica está, típicamente, en el intervalo de unos pocos milisegundos. Por ejemplo, una constante de tiempo de relajación térmica (por ejemplo, el tiempo para que el tejido se enfríe a partir de una temperatura elevada a la mitad de la diferencia entre una temperatura elevada y una temperatura de referencia) de la piel humana es de aproximadamente 3 milisegundos a aproximadamente 10 milisegundos, mientras que la constante de tiempo de relajación térmica de un folículo piloso humano es de aproximadamente 40 milisegundos a aproximadamente 100 milisegundos. Por lo tanto, las aplicaciones anteriores de luz en forma de pulsos al cuerpo para la eliminación de pelo presenta anchos de pulsos temporales optimizados de más de 40 milisegundos con el tiempo entre pulsos de cientos de milisegundos.

Mientras que la luz en forma de pulsos dentro de esta escala de tiempo, reduce ventajosamente el calentamiento del tejido y sangre intermedios; sin embargo, no presenta una eficacia óptima en comparación con otras escalas de tiempo. Un tejido diana, tal como un ojo o tejido ocular, puede irradiarse con la luz en forma de pulsos que presenta parámetros que no se optimizan para reducir los efectos térmicos, pero, en lugar de ello, se optimizan para estimular, excitar, inducir, y/o de cualquier otra manera soportar uno o más procesos biológicos intercelulares o intracelulares que mejoran la supervivencia, regeneración, rendimiento, o viabilidad de las células dentro del tejido diana. Por lo tanto, el perfil temporal seleccionado puede resultar en temperaturas del tejido irradiado que son más altas que las resultantes de otros perfiles temporales, pero proporcionan una eficacia terapéutica mejorada en comparación con los perfiles temporales que mantienen una temperatura de tejido diana en o cerca de su temperatura de referencia.

En otros aspectos de los sistemas y métodos actuales, los parámetros de pulsos pueden seleccionarse para favorecer la cinética de un proceso biológico en lugar de optimizar la relajación térmica de un tejido. Por ejemplo, puede seleccionarse el haz de luz en forma de pulsos que presenta un perfil temporal (por ejemplo, irradiancia máxima por pulso, un ancho de pulso temporal, y un ciclo de trabajo del pulso) que modula un potencial de membrana, lo que de esta manera mejora, restaura y/o promueve uno o más de la supervivencia y/o funcionalidad de una célula irradiada, tal como una célula que se asocia con un trastorno, herida, y/o enfermedad ocular. En estos aspectos de los sistemas y métodos actuales, una luz en forma de pulsos puede tener un perfil temporal que soporta uno o más procesos biológicos intercelulares o intracelulares que se involucran en la regeneración o la supervivencia de una célula o tejido, tal como una célula o tejido de la retina, pero no se optimiza para lograr la relajación de la radiación térmica de la célula o tejido irradiado. En tales aspectos, la célula y/o tejido sobreviven más tiempo después de la irradiación en comparación con las células y/o tejidos similares sin irradiación. Por ejemplo, la luz puede tener un efecto protector y/o causar un proceso regenerativo en una célula o tejido diana.

Un perfil temporal (por ejemplo, irradiancia máxima, ancho de pulso temporal, y ciclo de trabajo) puede seleccionarse para favorecer la cinética de un proceso biológico mientras que mantiene una célula o porción irradiada de un tejido a una temperatura predeterminada o por debajo de ella. Esta temperatura predeterminada puede ser mayor que la temperatura optimizada que puede obtenerse con otros perfiles de temporales (por ejemplo, otros valores de la irradiancia máxima, ancho de pulso temporal, y ciclo de trabajo) que minimizan el aumento de temperatura de una célula vecina y/o tejido circundante debido a la irradiación.

Un perfil temporal que presenta una irradiancia máxima de 10 W/cm2 y un ciclo de trabajo de 20% presenta una irradiancia promediada en el tiempo de 2 W/cm2. Tal haz de luz en forma de pulsos proporciona la misma cantidad de fotones a una superficie irradiada que un haz de luz de onda continua (CW) que presenta una irradiancia de 2 W/cm2. Debido al “tiempo oscuro” entre pulsos, el haz de luz en forma de pulsos, sin embargo, puede producir un menor aumento de temperatura que un haz de luz CW que proporciona la misma cantidad de fotones a la superficie irradiada.

Para minimizar el aumento de temperatura de la porción irradiada de un tejido, un ancho de pulso temporal y ciclo de trabajo pueden seleccionarse para permitir que una porción significativa del calor generado por pulso se disipe antes de que el siguiente pulso alcance la porción irradiada. Por lo tanto, en lugar de optimizar los parámetros temporales de un haz de luz para minimizar un aumento de temperatura en un tejido diana, un parámetro temporal puede seleccionarse para corresponder eficazmente y/o alinearse suficientemente con el tiempo de un proceso biomolecular que se involucra en la absorción de un fotón, lo que incrementa de esta manera la eficacia terapéutica. En lugar de tener un ancho de pulso temporal del orden de cientos de microsegundos, puede utilizarse un ancho de pulso temporal que no se optimiza por la relajación térmica de un tejido irradiado (por ejemplo, milisegundos, decenas de milisegundos, cientos de milisegundos). Ya que estos anchos de pulsos son significativamente más largos que la escala de tiempo de relajación térmica, los aumentos de temperatura resultantes son más grandes que los anchos de pulso más pequeños pero, debido a la disipación del calor, el tiempo entre pulsos son menores que los aumentos de temperatura resultante de la irradiación con un haz de luz CW.

Diversos efectos de la irradiación in vitro de células mediante el uso de luz en forma de pulsos se han descrito en la literatura. La radiación pulsada incoherente a una longitud de onda de 820 nanómetros (frecuencia de repetición del pulso de 10 Hz, ancho del pulso de 20 milisegundos, período oscuro entre pulsos de 80 milisegundos, y factor de rendimiento (duración del pulso a la relación del período de pulso) de 20%) en la adhesión celular in vitro se ha demostrado que promueve la unión célula-matriz. Karu et al., Lasersin Surgery and Medicine 29: 274-281 (2001). La modulación de los flujos de iones monovalentes a través de una membrana plasmática, y no la liberación de ácido araquidónico, se hipotetizó que estaba implicada en las vías de señalización celular activada por irradiación a 820 nanómetros.

Se ha encontrado que los cambios inducidos por la luz en la conductancia de la membrana de las células fotorreceptoras ventrales dependen de los parámetros del pulso, lo que sugiere que dos o más procesos están implicados en las funcionalidades de la membrana inducida por la luz. Lisman et al., J. Gen. Physiology 58: 544 561 (1971). La inyección de electrones activada por láser en la citocromo c oxidasa oxidada produjo la cinética que establece una secuencia de reacción de un mecanismo de bombeo de protones y algunas de sus propiedades termodinámicas exhiben constantes de tiempo del orden de algunos milisegundos. Belevich et al., Proc. Nat’lAcad. Sci. U.S.A. 104:2685-2690 (2007) y Belevich et al., Nature 440:829-832 (2006). Un estudio in vivo de la activación neuronal basada en la luz infrarroja pulsada propuso un efecto fototérmico de los cambios transitorios de la temperatura del tejido, lo que resulta en la activación directa o indirecta de los canales de iónicos transmembrana que causan la propagación del potencial de acción. Wells et al., Proc. SPIE6084: 60840X (2006).

Un perfil temporal de un haz de luz en forma de pulsos puede incluir una irradiancia máxima, un ancho de pulso temporal, una forma de pulso temporal, el ciclo de trabajo, y una velocidad o frecuencia de repetición del pulso. En los aspectos de los sistemas y métodos actualmente descritos en los cuales un haz de luz en forma de pulsos se transmite a través de una región de un tejido, tal como un tejido ocular, por lo menos un pico de irradiancia, ancho de pulso temporal, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, y/o velocidad o frecuencia de repetición del pulso puede seleccionarse para proporcionar una irradiancia promediada en el tiempo (promediada durante un período de tiempo que incluye una pluralidad de pulsos) a la superficie de emisión de la fuente de luz desde aproximadamente 0.01 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2, o de aproximadamente 10mW/cm2 a aproximadamente 10 W/cm2, o de aproximadamente 100 mW/cm2 a aproximadamente 1000 mW/cm2, o de aproximadamente 500 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2, o de aproximadamente 650 mW/cm2 a aproximadamente 750 mW/cm2 a través del área transversal del haz de luz. Por ejemplo, en ciertos aspectos de estos sistemas y métodos, la irradiancia promediada en el tiempo a un tejido, tal como un tejido retiniano, es mayor que 0.01 mW/cm2.

Una forma de pulso temporal puede ser, generalmente rectangular, generalmente triangular, o cualquiera de una amplia gama de formas. Los pulsos pueden tener un tiempo de subida (por ejemplo, de 10% de la irradiancia máxima a 90% de la irradiancia máxima) de menos de 1% de un tiempo de ENCENDIDO del pulso, o un tiempo de caída (por ejemplo, de 90% de la irradiancia máxima a 10% de la irradiancia máxima) de menos de 1% de un tiempo de ENCENDIDO del pulso.

Los pulsos pueden tener un ancho de pulso temporal (por ejemplo, tiempo de ENCENDIDO del pulso) de aproximadamente 0.001 milisegundo y aproximadamente 150 segundos, o de aproximadamente 0.1 milisegundos a aproximadamente 150 segundos, o de aproximadamente 0.01 milisegundo a aproximadamente 10 segundos, o de aproximadamente 0.1 milisegundo a aproximadamente 1 segundo, o de aproximadamente 0.5 milisegundo a aproximadamente 100 milisegundos, o de aproximadamente 2 milisegundos a aproximadamente 20 milisegundos, o de aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 10 milisegundos. Por ejemplo, el ancho del pulso puede ser de aproximadamente 0.5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, o 300 milisegundos.

Un tiempo entre pulsos (por ejemplo, tiempo de APAGADO del pulso) puede ser de aproximadamente 0.01 milisegundo a aproximadamente 150 segundos, o de aproximadamente 0.1 milisegundo a aproximadamente 100 milisegundos, o de aproximadamente 4 milisegundos a aproximadamente 1 segundo, o de aproximadamente 8 milisegundos a aproximadamente 500 milisegundos, o de aproximadamente 8 milisegundos a aproximadamente 80 milisegundos, o de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 200 milisegundos. Por ejemplo, el tiempo entre pulsos pueden ser de aproximadamente 4, 8, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 700, o 1000 milisegundos.

Un ciclo de trabajo del pulso puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%. Por ejemplo, los ciclos de trabajo del pulso pueden ser de aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%.

Una irradiancia máxima por pulso, o densidad de energía del pulso, a través de un área transversal de un haz de luz a una superficie de emisión de una fuente de luz puede ser de aproximadamente 0.01 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2, o de aproximadamente 10 mW/cm2 a aproximadamente 10 W/cm2, o de aproximadamente 100 mW/cm2 a aproximadamente 1000 mW/cm2, o de aproximadamente 500 mW/cm2 a aproximadamente 1 W/cm2, o de aproximadamente 650 mW/cm2 a aproximadamente 750 mW/cm2, o de aproximadamente 20 mW/cm2 a aproximadamente 20 W/cm2, o de aproximadamente 200 mW/cm2 a aproximadamente 2000 mW/cm2, o de aproximadamente 1 W/cm2 a aproximadamente 2 W/cm2, o de aproximadamente 1300 mW/cm2 a aproximadamente 1500 mW/cm2, o de aproximadamente 1 W/cm2 a aproximadamente 1000 W/cm2, o de aproximadamente 10 W/cm2 a aproximadamente 100 W/cm2, o de aproximadamente 50 W/cm2 a aproximadamente 100 W/cm2, o de aproximadamente 65 W/cm2 a aproximadamente 75 W/cm2.

Una densidad de energía del pulso, o la densidad de energía por pulso, puede calcularse como la densidad de potencia promediada en el tiempo dividida por la velocidad o frecuencia de repetición del pulso. Por ejemplo, la densidad de energía del pulso más pequeña ocurrirá a la menor densidad de potencia promedio y la velocidad de repetición de pulsos más rápida, en donde la velocidad de repetición del pulso es el ciclo de trabajo dividido por el ancho del pulso temporal. La densidad de energía de pulso más grande ocurrirá a la densidad de potencia promedio más grande y velocidad de repetición del pulso más lenta. Por ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 0.01 mW/cm2 y una frecuencia de 100 kHz, la densidad de energía del pulso es 0.1 nJ/cm2 y a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 10 W/cm2 y una frecuencia de 1 Hz, la densidad de energía del pulso es de 10 J/cm2. Como otro ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 10 mW/cm2 y una frecuencia de 10 kHz, la densidad de energía del pulso es 1 pJ/cm2. Como todavía otro ejemplo, a una densidad de potencia promediada en el tiempo de 700 mW/cm2 y una frecuencia de 100 Hz, la densidad de energía del pulso es 7 mJ/cm2.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda de la presente divulgación proporcionan además tiempos de tratamiento total adecuados para lograr la funcionalidad y/o eficacia terapéutica mejorada. Un régimen de tratamiento puede, por ejemplo, proceder de manera continua durante un período de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 2 horas, o de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, o de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos. Por ejemplo, el tiempo de tratamiento total puede ser de aproximadamente dos minutos.

En aspectos relacionados, la energía luminosa puede administrarse para por lo menos un período de tratamiento total de por lo menos aproximadamente cinco minutos, o durante por lo menos un período de tratamiento total de por lo menos diez minutos. El tiempo mínimo de tratamiento puede limitarse por el tiempo de respuesta biológica (que está en el orden de microsegundos). El tiempo máximo de tratamiento puede limitarse por el calentamiento y/o tiempos de tratamiento prácticos (por ejemplo, completar el tratamiento dentro de aproximadamente 24 horas de la lesión).

La energía luminosa puede pulsarse durante un período de tratamiento o la energía luminosa puede aplicarse de manera continua durante el período de tratamiento. Si se pulsa la energía luminosa, los pulsos pueden ser 2 milisegundos de largo y puede ocurrir a una frecuencia de 100 Hz o puede ser por lo menos aproximadamente 10 nanosegundos de largo y puede producir una frecuencia de hasta aproximadamente 100 kHz, aunque pueden usarse anchos de pulso más cortos o más largos y/o frecuencias más bajas o más altas. Por ejemplo, la luz puede pulsarse a una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 100 Hz, o de aproximadamente 100 Hz a aproximadamente 1 kHz, o de aproximadamente 1 kHz a aproximadamente 100 kHz, o menor que 1 Hz, o mayor que 100 kHz.

El tratamiento puede terminarse después de un periodo de tratamiento o el tratamiento puede repetirse para múltiples periodos de tratamiento. El tiempo entre períodos de tratamiento posteriores puede ser de aproximadamente cinco minutos, por lo menos dos, en un período de 24 horas, por lo menos aproximadamente 1 a 2 días, o por lo menos aproximadamente una vez a la semana. El tratamiento puede repetirse muchas veces al día y/o muchas veces por semana. La longitud del tiempo de tratamiento y la frecuencia de los periodos de tratamiento puede depender de varios factores, que incluyen la recuperación funcional de una célula, tejido, y/o paciente; los resultados de análisis de formación de imágenes del tejido dañado y/o lesionado; la enfermedad o afección que se trate; el uso de luz en forma de pulsos o continua; la irradiancia de la luz; el número de fuentes de luz usadas; y/o la secuencia o patrón del tratamiento.

El tiempo total de tratamiento puede controlarse por el controlador programable. El reloj en tiempo real y los temporizadores del controlador programable pueden usarse para controlar el tiempo de un determinado régimen terapéutico y para permitir un tratamiento programado (como, por ejemplo, diariamente, dos veces al día o cada dos días). Los parámetros de tiempo pueden ajustarse en respuesta a una señal de retroalimentación de un sensor u otro dispositivo (por ejemplo, sensor biomédico, dispositivo de formación de imágenes por resonancia magnética) que monitorea al sujeto.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda de la presente divulgación utilizan una o más fuentes de luz para lograr la administración de dos o más dosis de luz, cada dosis que presentan distintas longitudes de onda o intervalo de longitudes de onda. Las fuentes de luz adecuadas incluyen, por ejemplo, dispositivos para usar en el consultorio, portátiles, y/o implantables; que se describen en las solicitudes de patentes provisionales en trámite US n° 62/048,182 (expediente del abogado núm. LUMI-01-0101USPl; “DEVICES AND METHODS FOR NON-INVASIVE MULTI-WAVELENGTH LOW LEVEL LIGHT THERAPY FOR OCULAR TREATMENTS”) y 62/048,187 (expediente número LUMI-01-0201USP1; “WEARABLE DEVICES AND METHODS FOR MULTI-WAVELENGTH LOW LEVEL LIGHT THERAPY FOR OCULAR TREATMENTS”). Otras fuentes de luz adecuadas que pueden adaptarse para su uso en los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actualmente descritos incluyen los instrumentos Warp 10™ (Quantum Devices, Inc.; Barneveld, WI) y GentleWaves® (Light Bioscience l LC; Virginia Beach, VA). Tales fuentes de luz pueden configurarse para administrar a un tejido diana, tal como un tejido ocular, dos o más dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de luz de bajo nivel que presenta una combinación de dos o más longitudes de onda distintas o intervalos de longitud de onda.

Tales dispositivos para administrar independientemente, de manera dirigida combinaciones de múltiples longitudes de onda de luz de bajo nivel al tejido dañado o enfermo pueden usarse en combinación con los sensores y/u otras formas de realización de formación de imágenes para establecer los parámetros espaciales y de tejido óptimos para proporcionar un tratamiento eficaz al tejido diana.

Las fuentes de luz pueden usarse en los sistemas y métodos actualmente descritos en combinación con una o más fuentes de alimentación no luminosas, tales como una fuente de alimentación magnética, una fuente de radiofrecuencia, una fuente de campo eléctrico de DC, una fuente de alimentación ultrasónica, una fuente de alimentación de microondas, una fuente de alimentación mecánica, una fuente de alimentación electromagnética, y similares.

Por ejemplo, la fototerapia puede combinarse con OCT, PET, MRI, femtosensores, etc., para proporcionar instrumentos que tengan capacidades terapéuticas, de diagnóstico, de seguimiento y/o de focalización mejorada para el uso de la optimización de la fototerapia. La fuente de luz puede incluir, opcionalmente, una lente, un difusor, una guía de ondas, y/u otro elemento o elementos ópticos.

Uno o más diodos emisores de luz (LED) y/o uno o más diodos láser pueden usarse como fuentes de luz. Los diodos láser pueden ser diodos láser de galio-aluminio-arsénico (GaAlAs), diodos láser de fosfuro de aluminiogalio-indio (AlGaLnP), láseres de estado sólido bombeados por diodos (DPSS), y/o diodos láseres de emisión superficial con cavidad vertical (VCSEL). En las aplicaciones de los sistemas y métodos actuales en los cuales se usan múltiples fuentes de luz, las fuentes de luz pueden acoplarse a una o más fibras ópticas. Pueden usarse otras fuentes de luz que generan o emiten luz con una longitud de onda e irradiancia apropiada y/o una combinación de múltiples tipos de fuentes de luz.

La irradiancia del haz de luz puede seleccionarse para administrar una irradiancia predeterminada a un tejido diana, tal como un tejido ocular. El tejido diana, tal como un tejido ocular, puede resultar afectado por una enfermedad o dañarse por un traumatismo que se ha identificado mediante el uso de técnicas de formación de imágenes médicas estándares. El tejido diana, tal como un tejido ocular, puede ser una porción de un tejido que se conoce que se afecta por una enfermedad o trastorno particular. Por ejemplo, el tejido diana puede ser de una porción de un ojo que se conoce para controlar ciertas funciones y/o procesos.

La selección de una irradiancia adecuada de un haz de luz emitido desde un superficie de emisión para obtener una irradiancia deseada a nivel de un tejido diana, tal como un tejido ocular, puede incluir la longitud de onda de luz seleccionada; la naturaleza de la célula y/o tejido que se trata; el tipo de enfermedad, traumatismo, y/o trastorno que se trata; el estado clínico del paciente; y la distancia entre la fuente de luz y la región de célula y/o tejido diana que va a tratarse.

En algunas formas de realización con una pluralidad de fuentes de luz, ciertas fuentes de luz emiten luz a una mayor o menor potencia en comparación con otras fuentes de luz. La salida de potencia de la fuente de luz, puede ajustarse por lo tanto, en dependencia del grosor de un tejido intermedio, tal como, por ejemplo, un párpado o córnea, que está entre la superficie de emisión de la fuente de luz y el tejido diana.

La terapia PBM (670 nm) se ha involucrado en el cambio del patrón de expresión génica para múltiples genes involucrados en el metabolismo celular (Masha, 2012). Se observó la regulación por incremento de varios genes involucrados en el transporte de la cadena de electrones, el metabolismo energético y la fosforilación oxidativa, lo que rejuvenece, por lo tanto, la capacidad metabólica de las células y mediante la estimulación del aumento de la producción de a Tp, que conduce a otros procesos pleiotrópicos, todo lo cual conduce a la mejora o normalización a largo plazo de las funciones celulares. Se ha establecido que la fototerapia puede afectar a NFkp, un importante regulador celular de las vías inflamatorias y la expresión génica. No es obvio en cuanto a los beneficios combinados de los fotones de una o más longitudes de onda para dirigir y regular la expresión génica de vías específicas, pero la presente divulgación enseña el uso del mapeo de la expresión genética en fototerapia de múltiples longitudes de onda para identificar las características adecuadas para las aplicaciones de fotobiomodulación, los cuales son diferentes de los de la luz usada en otras aplicaciones.

En otra forma de realización, el uso de fototerapia en combinación con la terapia génica puede proporcionar un único enfoque para estimular, mejorar o controlar la regulación y expresión de los nuevos genes incorporados en el núcleo a través de vectores virales o de otras técnicas de terapia génica. Esta es distinta del uso de productos génicos activados por luz, pero para utilizar longitudes de onda seleccionadas para estimular naturalmente perfiles de expresión génica celular para los enfoques de terapia génica recién implantada. En una forma de realización adicional, el uso de la terapia génica, se ha considerado en la regeneración de tejido retiniano o para proporcionar terapia génica en los trastornos oculares mitocondriales, tales como la neuropatía óptica hereditaria de Leber o AMD. En esos casos, la terapia génica en combinación con PBM para estimular la expresión de la proteína específica del transporte de electrones mitocondrial puede contemplarse como un enfoque de combinación terapéutica mejor u optimizado.

Por separado, los patrones de expresión de ARN y proteína se usan por las células para regular eficazmente las numerosas vías y actividad celular posterior. El uso de múltiples longitudes de onda de luz podría proporcionar un único enfoque para regular indirectamente y mejorar la expresión de ARN y proteína y restaurar la función celular en tejidos dañados o enfermos. No se conocen los beneficios individuales de los fotones a partir de una o más longitudes de onda para regular la expresión de proteínas de una vía específica, pero la presente divulgación enseña el uso de mapeo de proteína en combinación con la fototerapia para identificar las características adecuadas para las aplicaciones de fotobiomodulación, los cuales son diferentes de los de la luz usada en otras aplicaciones. La AMD se considera una enfermedad inflamatoria crónica, en la que los depósitos de proteína propagan aún más el estado inflamatorio y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el uso de PBM de múltiples longitudes de onda tendría el potencial para administrar una combinación terapéutica única, en el que las longitudes de onda individuales no proporcionan tal terapia. En estudios de células RPE, se ha demostrado que el uso de luz de 590 nm inhibe la expresión de VEGF y, por lo tanto, el uso de 590 nm de PBM sería útil en un aspecto del tratamiento de subtipo de AMD húmeda. El tratamiento con anticuerpos VEGF (Lucentis®) es un tratamiento farmacéutico actualmente aprobado para la AMD húmeda. Por separado, se ha demostrado que el uso de PBM de 810 nm mejora la función mitocondrial, reduce los marcadores inflamatorios y previene los depósitos de p-amiloide en ratones con Alzheimer relacionado con la edad (de Taboada et al., 2011) y podría usarse otro aspecto de la enfermedad. Además, se ha demostrado que el uso de 670 nm de PBM reduce los marcadores inflamatorios como la expresión y deposición de C3 del complemento en modelos de ratón AMD pero no afecta la deposición de pamiloide. Tanto la deposición de lipofucsina como la p-amiloide se han implicado en la etiología de los ojos enfermos en pacientes con AMD. Las combinaciones de PBM de múltiples longitudes de onda solo o el uso de múltiples longitudes de onda con un MoaB antiVEGF, (porejemplo, Lucentis®, Avastin®), un fármaco antiamiloideo (por ejemplo, inhibidores de p-secretasa), un fármaco antiinflamatorio (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes anticomplementos (por ejemplo, inhibidores de la properidina, C3, MASP-2, C5), antioxidantes o suplementos vitamínicos (por ejemplo, suplementos AREDS (Lipotriad Visonary™, Viteyes 2®, ICaps®, y PreserVision®, contienen componentes similares pero en diferentes proporciones, o con ingredientes adicionales), o disruptores del ciclo visual (por ejemplo, inhibidores de la isomerasa (ACU-4429). Estos ejemplos proporcionan combinaciones terapéuticas únicas de PBM que podrían representar una o más longitudes de onda con un dispositivo o producto farmacéutico o dos o más longitudes de onda de luz solamente.

En otra forma de realización, el uso dirigido de fototerapia para mejorar la función mitocondrial a través de la actividad de CCO aumentada, la restauración de MMP y la regulación de la síntesis de ATP pueden lograrse mejor mediante el uso de múltiples longitudes de onda de luz para crear la respuesta celular local apropiada a daños o enfermedades.

Los estados celulares localizados en el traumatismo y la enfermedad pueden diferir en áreas discretas de tejidos u órganos y están bajo regulación local dinámica. Por ejemplo, la fototerapia de múltiples longitudes de onda de la actividad CCO local puede conducir a la liberación del NO inhibidor desde el sitio de enlace de O². NO es un potente vasodilatador y transductor de señal que puede regular el flujo sanguíneo local a los tejidos diana. Por lo tanto, los métodos actualmente descritos pueden usarse para revertir la isquemia local o el flujo sanguíneo restringido a los tejidos dañados o enfermos.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda descritos en la presente memoria proporcionan la focalización discreta de la fototerapia a tejidos, tales como una retina, y los tipos de tejido circundantes asociados. Como un ejemplo, los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales pueden adaptarse para el tratamiento de la isquemia del nervio óptico local discreta como se ve en la neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION) o para dirigirse a islas anatómicas de los depósitos celulares que pueden ser un nido para la inflamación, isquemia o enfermedad en la AMD seca.

En una etapa temprana de AMD, pueden identificarse los depósitos celulares discretos de lipofuscina en la retina mediante técnicas de formación de imágenes estándares (o Ct , formación de imágenes por fluorescencia). En tal caso, los sistemas y métodos actuales pueden utilizar una o más formas de realización de formación de imágenes, tales como OCT o fluorescencia, para facilitar la focalización de la fototerapia de múltiples longitudes de onda para ralentizar la enfermedad, detener o revertir la deposición de proteínas tales como lipofucsina o p-amiloide, y/o para reducir, ralentizar o detener la progresión de la enfermedad. Estos aspectos de los sistemas y métodos de fototerapia dirigidos actualmente descritos proporcionan un enfoque modificador de la enfermedad a la enfermedad ocular crónica.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de ondas actuales pueden, por lo tanto, utilizarse solos para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de luz o pueden usarse en otras combinaciones con OCT u otros dispositivos de formación de imágenes (por ejemplo, PET, MRI, ultrasonido, Doppler, fluroescencia, femtosensores, etc.) para identificar las áreas discretas de interés lo que facilita de esta manera el direccionamiento de límites de células o tejidos con una combinación de longitudes de onda de luz para, de esta manera, optimizar o personalizar el tratamiento del paciente.

Las modalidades de formación de imágenes, tales como femtosensores, también pueden usarse en combinación con los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales para monitorear los niveles locales de O²para identificar a los pacientes con AMD con hipoxia local para mejorar los tratamientos, y para monitorear el aumento de los niveles de O²para restaurar la función mitocondrial de la retina. Se entenderá que la selección de longitudes de onda, dosis, y otros parámetros del tratamiento puede variar en función del trastorno o enfermedad subyacente. La focalización coordinada de múltiples longitudes de onda de luz permite el tratamiento individualizado de un paciente para restaurar el rendimiento celular y ralentizar o detener la propagación de la enfermedad. Por lo tanto, ciertos aspectos de los sistemas y los métodos actuales pueden realizarse solos, en combinación con uno o más dispositivos de diagnóstico, y/o con instrumentos que combinen tanto las modalidades de fototerapia como de diagnóstico.

En aspectos adicionales de los sistemas y métodos actuales, el régimen de fototerapia deseado puede incluir seleccionar longitudes de onda y parámetros de dosificación apropiados para conseguir un beneficio terapéutico deseado. Se comprenderá que las distintas longitudes de onda de luz exhiben propiedades de absorción específicas del tejido, que afectan a la profundidad de penetración de la luz y, por lo tanto, influyen en la dosis apropiada que se requiere para lograr la eficacia terapéutica.

Pueden utilizarse funcionalidades adicionales de instrumentos, tales cámaras u otros sensores en los sistemas y métodos actuales para capturar características específicas del paciente, que incluyen características orbitales, tales como profundidad, tamaño, color de piel y distancias, lo que permite que la dosis para cada longitud de onda se establezca por separado o en combinación para optimizar los parámetros de tratamiento. Los sensores también pueden usarse para ayudar en la selección de la dosis a través del párpado abierto o cerrado, y acomoda de esta manera las variaciones en el color y el grosor del tejido.

En ciertos sistemas y métodos, que incluyen los sistemas y métodos para el tratamiento de un trastorno o enfermedad crónica, tal como una afección neurológica u ocular crónica, puede requerirse que un paciente se someta a dosis repetidas, frecuentes (por ejemplo, diarias) de fototerapia. Por lo tanto, pueden utilizarse sistemas y métodos de fototerapia mínimamente invasivos. Por ejemplo, en sistemas y métodos para el tratamiento de la presión intraocular en pacientes con glaucoma, pueden realizarse tratamientos de monitoreo o fototerapia diarios o constantes a intervalos regulares. En otro ejemplo, los pacientes que sufren de trastornos del nervio óptico pueden tener capacidad limitada para instituir el tratamiento o pueden no ser físicamente capaces de administrar el tratamiento. En esos casos, los sistemas y métodos mínimamente invasivos de fototerapia pueden utilizar un aparato permanente, tal como un LED.

En algunos casos, pueden utilizarse ciertos parámetros de la luz administrada para evitar la dispersión y/o calentamiento de un tejido intermedio que está entre una fuente de luz y un tejido diana al que se administra luz. Tales parámetros que pueden variarse incluyen la longitud de onda y/o irradiancia de la luz administrada. En tales casos, la luz puede, por ejemplo, administrarse a irradiancias bajas, pero eficaces de aproximadamente 100 |jW/cm2 a aproximadamente 10 W/cm2 a un sitio de tejido diana. El perfil temporal de la luz administrada, tales como el ancho de pulso temporal, forma de pulso temporal, ciclo de trabajo, y/o frecuencia de pulso, así como también el período de tiempo durante el cual la luz se administra pueden limitarse a cientos de microsegundos a minutos y de esta manera logra una densidad de energía eficaz en el sitio del tejido diana que va a tratarse.

El área diana de un tejido diana, tal como, por ejemplo, un nervio óptico y el tejido ocular circundante, puede incluir un área de daño, que se denomina en la presente memoria una “zona de peligro”. El área diana de un tejido diana puede incluir, además, una porción de un tejido, tal como un tejido ocular, que está fuera de una zona de peligro. Los mecanismos biomédicos y reacciones que están involucrados en la fototerapia se describen en Karu, Proc. SPIE 4159: 1-17 (2000) y Hamblin et al., Proc. SPIE6140: 614001 (2006).

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria pueden utilizarse para el tratamiento de traumatismo físico, tales como, por ejemplo, heridas que resultan de la cirugía de cataratas o la lente; para el tratamiento de la inflamación o degeneración de un tejido diana; para proporcionar citoprotección para ralentizar o prevenir la degeneración irreversible y pérdida de un tejido diana, tal como un tejido ocular, después de un evento destructivo primario; para mejorar la función del tejido diana, para evitar o ralentizar la progresión de pérdida de la función del tejido diana, y/o para recuperar la función del tejido diana previamente perdido; para promover la proliferación, la migración y las propiedades celulares regenerativas de las células madre progenitoras endógenas para su uso en el tratamiento de la enfermedad.

En el caso de los tejidos oculares, el término “función ocular” se refiere, generalmente, tanto a la agudeza visual como a la sensibilidad al contraste. Las enfermedades o afecciones que afectan la función ocular incluyen, pero sin limitarse a, eventos destructivos primarios que incluyen procesos de enfermedad o lesiones o agresión física, tales como la degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, accidente cerebrovascular, retinopatía diabética, retinitis pigmentaria, CRS, NAION, enfermedad de Leber, cirugía ocular, uveítis, isquemia cerebral que incluye isquemia del nervio óptico focal, y traumatismo físico, tales como lesión por aplastamiento o compresión de los tejidos oculares, que incluyen una lesión por aplastamiento o compresión de los nervios ópticos o retina, o cualquier lesión o agresión aguda que produzca la degeneración ocular.

Como se utiliza en la presente memoria, los términos “régimen terapéutico” y “régimen de tratamiento” se refieren a un protocolo y procedimientos asociados que se usan para proporcionar un tratamiento terapéutico que incluye uno o más períodos durante los cuales se irradia la luz a una o más de regiones diana oculares. Como se utiliza en la presente memoria, los términos “diana”, “área diana”, y “región diana” se refieren a un área, región, localización, estructura, población o proyección ocular particular (por ejemplo, dentro de la retina o nervio óptico) que va a irradiarse por la luz en asociación con el tratamiento de un tipo particular de afección, enfermedad, trastorno, o lesión ocular. En ciertas formas de realización, la porción irradiada del ojo puede comprender todo el ojo. En otras formas de realización, la porción irradiada del ojo puede comprender una región diana del ojo, tales como la región de la retina, la mácula, o la córnea.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales pueden utilizarse ventajosamente para promover la proliferación, la migración, y las propiedades celulares regenerativas de células madre retinianas progenitoras endógenas para su uso en enfermedades retinianas u oculares. Las células madre presentan la capacidad de autorrenovarse y generar células postmitóticas. El epitelio pigmentario retiniano (RPE) es una monocapa de células subyacentes y que soportan la retina neural. Comienza como un tejido plástico, capaz, en algunas especies, de generar la lente y la retina, pero se diferencia tempranamente en el desarrollo y permanece normalmente no proliferativo a lo largo de la vida. Las subpoblaciones de células RPE humano adulto pueden activarse in vitro para una célula de autorenovación, la célula madre epitelial del pigmento retiniano (RPESC) que pierde marcadores RPE, proliferan extensamente, y pueden rediferenciarse en monocapas estables de células RPE densamente empaquetadas. Las RPESC son multipotentes y, en condiciones definidas, pueden generar tanto la progenie neural como mesenquimal, que pueden usarse en terapias de reemplazo y modelado de enfermedades.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales también pueden utilizarse ventajosamente para promover la proliferación, la migración, y las propiedades celulares regenerativas después de la implantación de células madre retinianas para el tratamiento de enfermedades retinianas u oculares, tales como la enfermedad degenerativa de la retina, cuyo régimen de tratamiento históricamente ha sido obstaculizado por la capacidad limitada de las células madre retinianas para migrar e integrarse en una retina huésped.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actuales también pueden utilizarse ventajosamente en métodos in vitro para preparar lisados celulares y fracciones de células enriquecidas en membrana y soluble en ellas, a partir de células madre mesenquimales y/o células madre ectodérmicas.

Dentro de ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda que incluyen además la administración y/o suministro a un paciente humano de una o más drogas farmacéuticas de molécula pequeña, molécula biológica, u otro dispositivo adecuado para optimizar y personalizar un régimen de tratamiento de fototerapia dado para un tejido diana, tal como un tejido ocular. Dentro de otras formas de realización, los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de ondas actualmente descritos también pueden incluir el diagnóstico y/o monitoreo del daño y/o enfermedad del tejido diana.

Los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda actualmente divulgados pueden adaptarse para el tratamiento de AMD, que es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la formación de depósitos de proteínas que propagan un estado inflamatorio y promueven la progresión de la enfermedad. Dentro de ciertos aspectos, tales sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda para el tratamiento de AMD pueden incluir la administración de una combinación de dosis de luz, tales como, por ejemplo, una dosis de luz de 590 nm para inhibir la expresión de VEGF; una dosis de luz de 810 nm para mejorar la función mitocondrial, reducir los marcadores inflamatorios, y evitar los depósitos de p-amiloide; y una dosis de luz de 670 nm para reducir la producción y deposición de los marcadores inflamatorios tales como complemento C3, y lipofucsina.

Estos sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda pueden usarse en otras combinaciones con uno o más anticuerpos antiVEGF (por ejemplo, Lucentis®, Avastin®); uno o más fármacos antiinflamatorios (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos); uno o más fármacos antiamiloideos (por ejemplo, inhibidores de p-secretasa); uno o más agentes anticomplementos (por ejemplo, inhibidores de la properidina, C3, MASP-2, C5); uno o más antioxidantes o suplementos vitamínicos (por ejemplo, suplementos de AREDS tales como Lipotriad Visonary™, Viteyes 2®, ICaps®, y PreserVision®); y/o uno o más disruptores del ciclo visual (por ejemplo, inhibidores de isomerasa (ACU-4429)).

La presente divulgación contempla el uso de fototerapia en combinación con composiciones y métodos aplicables a la terapia basada en células o regenerativa para las enfermedades y trastornos de la retina. En particular, la presente divulgación proporciona sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda que comprenden, además, la administración de una o más composiciones o dispositivos o que se usan en combinación con uno o más métodos para la regeneración o reparación de tejido retiniano mediante el uso de células madre (por ejemplo, células madre del tipo embrionaria muy pequeñas (VSEL), células madre mesenquimales, células madre ectodérmicas, etc.). Un aspecto de la descripción es un método para tratar un trastorno de la retina con los sistemas y métodos de fototerapia actuales después de administrar a un paciente que lo necesite una población de células madre ectodérmicas al tejido retiniano del paciente, y administrar al paciente por vía intravenosa una población de células madre mesenquimales. Las células madre ectodérmicas pueden derivarse de tejido neural fetal.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a derivar la población de células madre mesenquimales a partir de una fuente seleccionada de por lo menos una de la sangre del cordón umbilical, médula ósea adulta y placenta. En aún otro aspecto de la descripción, el trastorno retiniano es uno o más pero sin limitarse a, degeneración macular, retinitis pigmentaria, retinopatía diabética, glaucoma o deficiencia de células epiteliales limbares.

En ciertas formas de realización, las células pueden inducirse in vitro para diferenciarse en células de linaje neurales o epiteliales antes de la administración y preacondicionarse con fototerapia. En otras formas de realización, las células se administran con por lo menos otro agente, tal como un fármaco para la terapia ocular, u otro agente coadyuvante beneficioso tal como un agente antiinflamatorio, agentes antiapoptóticos, antioxidantes o factores de crecimiento. En estas formas de realización, puede administrarse el tratamiento de fototerapia simultáneamente con, o antes de, o después, de las células posparto. El uso de sistemas y métodos de fototerapia pueden usarse para estimular los aspectos regenerativos de las células madre, o usarse para complementar los agentes terapéuticos adyuvantes beneficiosos, o ambos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad seca con fotobiomodulación

Este ejemplo demuestra que la fotobiomodulación (PBM) puede utilizarse ventajosamente en métodos para mejorar la visión y la sensibilidad al contraste de los pacientes afectados con la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) seca.

El estudio que se presenta en este ejemplo se diseñó como un estudio prospectivo aprobado por el IRB en el que se aplicó una luz de baja potencia en el infrarrojo cercano (NIR), largas longitudes de onda roja y amarilla, en tratamientos consecutivos en serie, a los ojos de pacientes con AMD seca. En este estudio se incluyeron pacientes con AMD seca que tenían 50 años o más y que tenían una mejor agudeza visual corregida (BCVA) que variaba de 20/20 a 20/200. Las medidas de resultado primarias incluyeron: (i) la agudeza visual, sensibilidad al contraste (ii), y (iii) la estabilidad de la fijación. Se excluyeron del estudio los sujetos con AMD húmeda previa o activa, con una historia anterior de epilepsia, con deterioro cognitivo, otra enfermedad retiniana, cirugía de retina previa, opacidad media significativa, o contraindicaciones a las gotas de dilatación.

La ausencia de la neovascularización se comprobó antes de la inscripción mediante un examen con tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografía por con fluoresceína intravenosa (IVFA) y se confirmó por un especialista en retina.

Todos los sujetos fueron evaluados para la agudeza visual con gráficos ETDRS a 4 metros de distancia (Precision Vision, Estados Unidos) registrada en unidades log MAR, sensibilidad al contraste a 1.5 y 3 ciclos por grado (Stereo Vision Optec 6500, Estados Unidos) registrada como sensibilidad al contraste en log y para la estabilidad de fijación con el microperímetro Nidek MPl (Nidek Technologies, Padova, Italia). Podrían obtenerse cálculos precisos de la estabilidad de fijación a partir de los datos sin procesar mediante el cálculo de un área de elipse de doble curva (BCEA) como se describe en Tarita et al., Retina 28:125-133 (2008). Los cálculos se basaron en los ejes menor y mayor de un área de elipse que cubría los movimientos oculares de fijación y consideraron dos medidas de desviación estándar de cada movimiento ocular registrado. Los resultados se expresaron en grados cuadrados.

Las mediciones tuvieron lugar: (i) antes del tratamiento; (2) inmediatamente después del protocolo de tratamiento; (3) a 6 semanas después del protocolo de tratamiento; (4) a 4 meses después del protocolo de tratamiento; (5) a 6 meses después del protocolo de tratamiento; y (6) a 12 meses después del protocolo de tratamiento.

La intervención incluyó el uso de fototerapia de bajo nivel (PBM) en el rango del amarillo, del rojo lejano y del infrarrojo cercano (IR) con el uso de la administración de baja energía con los instrumentos Warp 10 (Quantum Devices) y Gentlewaves (Light Bioscience), que están comercialmente disponibles y aprobados por la FDA y el Health Canada para su uso en otras afecciones. Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Warp 10 fueron 670 nm ± 15 nm a 50-80 mW/cm2, 4-7.68 J/cm2, para 88 ± 8 segundos. Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Gentlewaves fueron 590 nm ± 8 nm a 4 mW/cm2, y 790 nm ± 60 nm a 0.6 mW/cm2, para 35 segundos, pulsados a 2.5 Hz (250 milisegundos encendido, 150 milisegundos apagado), mientras se administra 0.1 J/cm2/tratamiento. Todos los sujetos fueron tratados con los dos dispositivos utilizados secuencialmente en cada visita de tratamiento para un total de 18 tratamientos durante un período de seis semanas (3 veces por semana durante 6 semanas).

El análisis de los datos se basó en estadísticas descriptivas que incluyeron distribuciones de frecuencias, una medida de la tendencia central (promedio), y una medida de dispersión (desviación estándar). Una comparación estadística de la media entre las poblaciones se realizó mediante la prueba t y análisis con medidas repetidas de varianza (análisis ANOVA con medidas repetidas). Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en los valores de p inferiores a 0.05. El estudio se realizó en cumplimiento de las directrices de la Declaración de Helsinki. El protocolo del estudio fue aprobado por un Research Ethics Committee independiente (IRB Services, Aurora, Canadá). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.

Durante un lapso de 12 meses, se reclutaron y trataron 18 ojos de estudio AMD (6 varones y 12 hembras); De 61 a 90 años (media 74.3 años / SD 7.7).

El análisis ANOVA con medidas repetidas para la sensibilidad al contraste (3 ciclos/grado) produjo F (4.68) = 11.44 con un valor p inferior a 0.0001 y el análisis ANOVA con medidas repetidas para la sensibilidad al contraste (1.5 ciclos/grado) produjo F (4.68) = 4.39 con un valor p inferior a 0.0032. La BCVA de ETDRS promedio para el grupo AMD se midió a 0.25 unidades Log Mar antes del tratamiento y a 0.13 unidades Log Mar 12 meses después del tratamiento (<p 0.0001). El análisis ANOVA con medidas repetidas produjo F (4.68) = 18.86 con un valor p inferior a 0.0001.

El régimen de tratamiento de fotobiomodulación divulgado en este ejemplo revitalizó, rejuveneció y mejoró la función de las células retinianas comprometidas en el borde de la atrofia geográfica con una mejora inmediata en la agudeza visual durante un período de 6 meses o menos.

La sensibilidad al contraste se mejoró estadísticamente de manera significativa con el régimen de tratamiento de fotobiomodulación actualmente descrito. La mejora de la sensibilidad al contraste permaneció en niveles significativos a los 12 meses (las figuras 16-17).

La agudeza visual de ETDRS se mejoró estadísticamente de manera significativa inmediatamente después del tratamiento y esta mejoría clínica se mantuvo en niveles estadísticamente significativos a los 12 meses, aunque se observó una disminución en la puntuación de ETDRS Log Mar después de 4 meses (Figura 18).

La fotobiomodulación es extremadamente bien tolerada. No se informó de ninguna molestia y los tratamientos individuales se dispensaron fácilmente en menos de 5 minutos por ojo. No se observaron eventos adversos significativos durante el curso del estudio descrito en el presente ejemplo.

Ejemplo 2

Métodos de la fotobiomodulación (PBM) para disminuir el grosor central de la retina en la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) seca

Este ejemplo demuestra, a través de las mediciones de la tomografía de coherencia óptica (OCT), que la fotobiomodulación (PBM) puede utilizarse ventajosamente en métodos para disminuir el grosor de la retina central en los ojos de los pacientes afectados con la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) seca.

En una serie de casos no aleatorios separados, ocho (8) pacientes afectados con degeneración macular relacionada con la edad seca (AMD seca) se trataron con fototerapia de múltiples longitudes de onda durante tres semanas. Los criterios de valoración clínica de CS y VA se llevaron a cabo como en el ejemplo 1. Además, los cambios en el grosor de la retina se determinaron a partir de exploraciones de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral consecutivas (SD-OCT) antes y después del tratamiento. Se observó una disminución general del grosor de la retina central en pacientes con AMD seca inmediatamente después del tratamiento con fototerapia de múltiples longitudes de onda de acuerdo con los sistemas y métodos divulgados en la presente memoria. Estos datos respaldan la eficacia terapéutica clínica y anatómica de los sistemas y métodos de terapia de fotobiomodulación de múltiples longitudes de onda y confirman la aplicación de esos sistemas y métodos para el tratamiento no invasivo de pacientes con AMD seca. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Los pacientes con AMD seca (se determinó que no tenían lesiones neovasculares en la inspección de la retina, fotografía de fondo, evaluación OCT, y IVFA(en alguno)) que se sometieron a terapia PBM fueron evaluados con SD-OCT, antes y después del tratamiento, con el sistema SD-OCT SPECTRALIS (Heidelberg Engineering, Carlsbad, CA), que combina la adquisición de imágenes de alta velocidad y la tecnología TruTrack personalizada para rastrear activamente el ojo durante la formación de imágenes, lo que minimiza de esta manera el artefacto de movimiento, y permite la reducción del ruido y permite un seguimiento preciso a lo largo del tiempo. El resultado es una correlación anatómica punto a punto entre exploraciones de fondo y OCT que permite una alineación precisa y repetible de las imágenes OCT y fondo, mayor detalle de la imagen y claridad, y una evaluación más confiada de pequeños cambios. Mediante la integración de SD-OCT con oftalmoscopia de barrido láser confocal (cSLO), la plataforma SPECTRALIS de Heidelberg permite una colocación precisa del escáner de seguimiento.

Se obtuvieron exploraciones retinianas de volumen antes del tratamiento, inmediatamente después del curso del tratamiento, y a intervalos posteriores después del tratamiento. Los mismos métodos de recolección de datos que se usaron en el estudio presentado en el ejemplo 1 se usaron para la agudeza visual con gráficos ETDRS a una distancia 4 metros (Precision Vision, Estados Unidos) registrada en la puntuación de letra, sensibilidad al contraste a 3 ciclos por grado (Stereo Vision Optec 6500, Estados Unidos) registrada como sensibilidad al contraste en log. Se realizaron pruebas consecutivas con el SD-OCT Spectralis de Heidelberg en este grupo de pacientes, lo que reveló cambios en el grosor de la retina.

Los pacientes fueron tratados tres veces a la semana durante tres semanas para un total de nueve sesiones en las que recibieron la misma dosis total de PBM como el estudio descrito en el ejemplo 1, pero con un tiempo de tratamiento más corto para facilitar el cumplimiento del paciente. Estas sesiones incluyeron el uso de PBM en el rango amarillo y rojo a infrarrojo cercano (MR) con el uso de la administración de baja energía con los instrumentos Warp 10 (Quantum Devices) y Gentlewaves (Light Bioscience). Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Warp 10 fueron 670 nm ± 15 nm a 50-80 mW/cm2, 4-7.68 J/cm2, para 88 ± 8 segundos. Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Gentlewaves fueron 590 nm ± 8 nm a 4 mW/cm2, 790 nm ± 60 nm a 0.6 mW/cm2 para 35 segundos, pulsados a 2.5 Hz (250 milisegundos encendido, 150 milisegundos apagado), mientras se administra 0.1 J/cm2/tratamiento. Estas tres longitudes de onda fueron preseleccionadas para estimular las fracciones CuA y CuB de la actividad de citocromo C oxidasa (CCO) mitocondrial y suprimir los niveles de producción de proteínas VEGF. Todos los pacientes con AMD se trataron con los dos dispositivos utilizados secuencialmente en cada visita de tratamiento y luego se repitieron en la misma sesión.

La siguiente es una breve descripción de cada paciente y los resultados de los análisis de SD-OCT para cada uno.

El sujeto 1 era una mujer caucásica 55 años de edad, que presentó una reducción de en el grosor de la retina central de 24 micrones inmediatamente después del tratamiento, que se redujo más a 27 micrones a los tres meses. El sujeto 1 eligió someterse a otro curso de tratamiento de 3 semanas. A los cuatro meses, la disminución del grosor de la retina fue de 19 micrones. El sujeto 1 tenía una puntuación de letra inicial de 39, que aumentó a 47 inmediatamente después del tratamiento y a 46 a los tres meses y a 42 después del segundo tratamiento.

El sujeto 2 fue un varón de raza caucásica de 52 años de edad que exhibió un aumento en la puntuación de letra de 52 a 57 inmediatamente después del tratamiento y un aumento de la sensibilidad al contraste de 1.76 log a 2.06 log. Una exploración de sustracción mostró un cambio del grosor de la retina en una exploración posterior al tratamiento en comparación con la exploración de referencia del pretratamiento. El mínimo central disminuyó en 20 micrones. En esta sección individual hubo una disminución de 18 micrones en el grosor de la retina sobre el punto más alto de la drusa central del paciente 2 inmediatamente después del tratamiento.

El sujeto 3 era una mujer caucásica 68 años de edad que presentó una reducción de 14 micrones en el grosor de la fóvea central después del protocolo de tratamiento. Su puntuación de letras aumentó de 55 a 58 y la sensibilidad al contraste aumentó de 1.60 log a 1.90 log.

El sujeto 4 fue una mujer caucásica 85 años que tenía una puntuación de letra de pretratamiento de 51, que aumentó a 55 después del tratamiento, y a 53 un año después del tratamiento. La puntuación CS en log aumentó de 1.60 a 1.76. La exploración OCT a un año mostró una disminución de 18 micrones. En la etapa de un año ella eligió someterse a otra prueba de tratamiento y tres meses después del tratamiento el grosor de la retina central había disminuido a 25 micrones de la exploración de referencia. A los seis meses después del segundo tratamiento, el grosor de la retina se redujo a 19 micrones. Después de un año después del segundo tratamiento, el grosor de la retina mostró una reducción de 18 micrones. Tres meses después del segundo tratamiento (17 meses desde el inicio) se muestra una reducción de 25 micrones. Un mapa de espesor de sustracción demostró una disminución central global del grosor de la retina 20 meses desde el inicio del tratamiento después de dos cursos de tratamiento.

La exploración OCT de seguimiento del sujeto 4 después de un año mostró una reducción de 18 micrones en el grosor de la retina con mejoría en CS y VA. La exploración OCT del sujeto 4 tres meses después de la segunda prueba de tratamiento (es decir, 17 meses desde el inicio del estudio) mostró una reducción en el grosor de la retina de 25 micrones.

El sujeto 5 era un varón caucásico de 80 años de edad que tenía una puntuación de letra de 48 antes del tratamiento que aumentó a 53 inmediatamente después del tratamiento, y una gran ganancia en log CS de 1.00 a 1.90. Dos secciones (cortes 12 y 13) de la exploración posterior al tratamiento del sujeto 5 mostraron una disminución de 45 micrones y 22 micrones respectivamente.

El sujeto 6 era un varón caucásico de 67 años de edad que tenía una puntuación de letra inicial de 31 que aumentaba a 36 después del tratamiento y una reducción en el grosor de la retina de 19 micrones. La sensibilidad al contraste aumentó de 1.00 log a 1.18 log.

El sujeto 7 era una mujer caucásica de 86 años de edad que se sometió a tratamiento de ambos ojos. El sujeto 7 exhibió una puntuación de letra inicial de 51 que aumentó a 54 después del tratamiento, 54 a los tres meses y 57 a los seis meses. Las puntuaciones de Log CS fueron 1.6 inicialmente que aumentó a 1.9 después del tratamiento, 1.76 a los tres meses y 1.6 a los seis meses. La puntuación de letra inicial se incrementó de 41 a 42 y permaneció en 43 para todas las visitas posteriores Log CS comenzó en 1.46, se mantuvo en 1.46 después del tratamiento, aumentó a 1.60 a los tres meses y fue de 1.46 a los seis meses.

Los resultados presentados en los ejemplos 1 y 2, que se presentan en las figuras 16-19 y se resumen en la tabla 1, demostraron cambios anatómicos en el grosor de la retina central con una reducción en el área de la retina central, especialmente observado directamente sobre la retina más enferma y no se observó ninguna reducción en el grosor de la retina con respecto a las áreas normales, lo que sugiere que el tratamiento reduce específicamente el grosor de la retina sobre la retina enferma. La evidencia anatómica con la resolución de las exploraciones SD-OCT y que asegura que las mismas localizaciones retinianas se escaneen para las mediciones en serie es poco probable que esté influenciada por un efecto placebo y representa un punto final objetivo significativo que puede usarse en futuros ensayos clínicos.

Tabla 1

Reducción de drusas en pacientes con AMD seca después del tratamiento con fotobiomodulación

Los siete sujetos que participaron en esta serie de casos también mostraron mejorías en la visión y la sensibilidad al contraste, que eran consistentes con las mejoras que se observaron en el estudio piloto clínico de DMA seca que se presentan en el ejemplo 1. La evidencia anatómica presentada en la presente memoria, que resultó de las exploraciones SD-OCT de alta resolución que asegura por lo tanto que las mismas localizaciones retinianas fueron exploradas para identificar las mediciones en serie, representa un punto final objetivo significativo, que es poco probable que haya sido influenciado por un efecto placebo y puede usarse en los futuros ensayos clínicos. Estos cambios objetivos en la anatomía de la retina después de la terapia PBM y su correlación con la mejora de los parámetros subjetivos (es decir, ETDRS, VA y CS) apoyan el uso de PBM para el tratamiento no invasivo y de bajo riesgo de pacientes con ADM seca.

Se ha demostrado recientemente que el PBM causa una reducción significativa en el engrosamiento focal de la retina en el edema macular no diabético central. Tang et al., Br J Ophthalmol, que se publicó en línea el 28 de marzo l4 doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-304477. Mientras el dispositivo usado en el estudio descrito por Tang et al. fue idéntico al dispositivo utilizado en la serie de casos presentada en el ejemplo 2, el presente estudio con pacientes AMD empleó pulsos de luz de longitud de onda amarilla e infrarroja que se diseñó para afectar una reducción en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular para reducir la conversión de AMD seca a AMD húmeda. Kiire et al., Retina Today (Ene/Feb 2011) (terapia de láser de micropulso subumbral para trastornos de la retina; Barnstable et al., Prog Ret Eye Res. 23(5):561-¿77 (2004); Glaser et al., Ophthalmology 94: 780-784 (1987); Miller et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 27: 1644-1652 (1986); y de Ogata et al., Am. J. Ophthalmol.

132(3):427-429 (2001).

Ejemplo 3

Tratamiento adicional de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad seca en una recolección de datos de pacientes en curso (TORPAII)

El estudio que se presenta en el ejemplo 3 se diseñó como una recolección de datos de pacientes en los que se aplicó una luz de baja potencia en el infrarrojo cercano (MR), longitudes de onda roja y amarilla en tratamientos consecutivos en serie a los ojos de pacientes con AMD seca. Este estudio TORPA II examinó el uso de la fotobiomodulación (PBM) como un tratamiento para los resultados visuales, así como también los cambios anatómicos en la retina en sujetos con AMD seca. Este estudio incluyó sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión y se sometieron a un tratamiento PBM de uso no autorizado después de la conclusión del estudio TORPA publicado anteriormente.

En este estudio se incluyeron pacientes con AMD seca que tenían 50 años o más y que tenían una mejor agudeza visual corregida (BCVA) que variaba de 20/20 a 20/200. Las medidas de resultado primarias incluyeron: (I) agudeza visual y (ii) sensibilidad al contraste. Se excluyeron del estudio los sujetos con AMD húmeda previa o activa, con una historia anterior de epilepsia, con deterioro cognitivo, otra enfermedad retiniana, cirugía de retina previa, opacidad media significativa, o contraindicaciones a las gotas de dilatación.

La ausencia de la neovascularización se comprobó antes de la inscripción mediante un examen con tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografía por con fluoresceína intravenosa (IVFA) y se confirmó por un especialista en retina. Todos los sujetos fueron evaluados para la agudeza visual con gráficos ETDRS a 4 metros de distancia (Precision Vision, Estados Unidos) registrada en unidades log MAR, sensibilidad al contraste a 1.5, 3 y 6 ciclos por grado (Stereo Vision Optec 6500, Estados Unidos) registrada como sensibilidad al contraste en log. Las mediciones tuvieron lugar: (i) antes del tratamiento; (2) inmediatamente después de un protocolo de tratamiento de 3 semanas; (3) a 3 meses después del protocolo de tratamiento; (4) a 6 meses después del protocolo de tratamiento; y (5) a 12 meses después del protocolo de tratamiento. En este momento, los pacientes seguían participando en los tratamientos, por lo que se presenta una lista parcial de los datos.

La intervención incluyó el uso de PBM en el rango amarillo, rojo lejano e infrarrojo cercano (MR) mediante la utilización de una fuente de alimentación de bajo consumo con los instrumentos Warp 10 (Quantum Devices) y Gentlewaves (Light Bioscience), que están comercialmente disponibles y aprobados por la FDA y e1Health Canada para su uso en otras condiciones. Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Warp 10 fueron 670 nm ± 15 nm a 50-80 mW/cm2, 4-7.68 J/cm2, para 88 ± 8 segundos. Los parámetros de tratamiento seguidos para el sistema de administración Gentlewaves fueron 590 nm ± 8 nm a 4 mW/cm2, y 790 nm ± 60 nm a 0.6 mW/cm2, para 35 segundos, pulsados a 2.5 Hz (250 milisegundos encendido, 150 milisegundos apagado), mientras se administra 0.1 J/cm2/tratamiento.

El objetivo de esta recolección de datos del paciente era reducir el número total de tratamientos mientras se mantiene la misma dosis total de PBM y demostrar seguridad y eficacia Todos los sujetos se trataron con los dos dispositivos usados posteriormente en cada visita de tratamiento para un total de 9 tratamientos durante un período de tres semanas (3 veces a la semana durante 3 semanas). En el grupo de tratamiento de 3 semanas, los pacientes recibieron la misma dosis total de PBM que en el grupo de tratamiento de 6 semanas, pero cada sesión tuvo un tratamiento doble.

La estadística descriptiva de todos los criterios de valoración para cada tratamiento incluirá el número de sujetos, la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo para las variables continuas y las frecuencias y porcentajes para las variables categóricas. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en los valores de p inferiores a 0.05. Análisis primario.

Efecto VA de PBM: El análisis primario pondrá a prueba la diferencia en los sujetos tratados con PBM en el cambio medio de BL (pretratamiento) a 3 semanas después del tratamiento en VA. El análisis usará un modelo de efectos mixtos lineales. Los análisis exploratorios examinarán el mismo punto final en los meses 3 y más allá en dependencia del tamaño de la muestra.

Análisis secundarios. Efecto CS de PBM: El primero de los análisis secundarios pondrá a prueba la diferencia en los sujetos tratados con PBM en el cambio medio de BL (pretratamiento) a 3 semanas después del tratamiento de sensibilidad al contraste. El análisis usará un modelo de efectos mixtos lineales. Los análisis exploratorios examinarán el mismo punto final en los meses 3 y más allá en dependencia del tamaño de la muestra.

Impacto en la formación de imágenes de la retina mediante el uso de la autofluorescencia del fondo (FAF) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) de PBM: La exploración OCT comparará exploraciones reproducibles en el área anatómica exacta de la exploración de referencia y los sujetos serán escaneados en BL para la confirmación de la patología de ADM seca. La repetición de las exploraciones FAF y PTU serán tomadas después del tratamiento y en las visitas de seguimiento (por ejemplo, 3, 6 y 12 meses). El análisis de OCT fue exploratorio. Las estadísticas descriptivas se generaron con exploraciones FAF y OCT antes del tratamiento y después del tratamiento. Para el análisis de formación de imágenes FAF y OCT, un lector centralizado identificó los parámetros anatómicos para comparar los cambios anatómicos previos y posteriores al PBM. El análisis de OCT examinó el cambio desde el inicio del estudio hasta 3 semanas después del tratamiento. El análisis usará un modelo de efectos mixtos lineales. Los análisis exploratorios examinaron el mismo punto final en los meses 3 y más allá en dependencia del tamaño de la muestra. El volumen de drusas, el grosor medio de las drusas centrales de 1 mm, y el área de lesión de la atrofia geográfica después de la transformación de la raíz cuadrada fueron las principales medidas de resultados aquí. Adicionalmente se evaluaron el CRT y el volumen de la retina. Se realizaron unos análisis para comparar la eficacia en subgrupos según la categoría AREDS y por la presencia o ausencia de seudodrusas reticulares (RPD). Se comparó el estado de los fotorreceptores intactos antes y después del tratamiento mediante el uso de una prueba exacta de Fisher. Las variables que no se distribuyen normalmente pueden analizarse mediante el uso de una transformada de potencia o mediante el uso de valores de rango.

En este análisis se incluyeron aproximadamente 41 ojos secos de estudio de AMD. Los pacientes tuvieron todos 3 semanas tratamientos. Los datos preliminares de 3 veces a la semana durante 3 semanas se muestran para VA (figuras 20 y 21.

Tabla 2

Mejora clínica de VA y CS y reducción de drusas centrales en pacientes con AMD seca después del tratamiento de fotobiomodulación

El régimen de tratamiento con PBM divulgado en este ejemplo también revitalizó, rejuveneció y mejoró la función de las células de la retina comprometidas en el borde de la atrofia geográfica con una mejora inmediata estadísticamente significativa en la agudeza visual (figuras 20 y 21) y la sensibilidad al contraste (datos no representados). Los beneficios clínicos todavía eran estadísticamente significativos en el intervalo de 3 meses, para ambas medidas de resultados clínicos.

La agudeza visual mejoró estadísticamente de manera significativa inmediatamente después del tratamiento de 3 semanas y esta mejora clínica fue similar en beneficio a los tratamientos prolongados de 6 semanas en el estudio TORPA (figuras 16-18). Los dos tratamientos proporcionaron la misma dosis total de las tres longitudes de onda, pero se optimizaron para reducir el número total de sesiones de tratamiento. Un análisis más detallado determinará la frecuencia de los tratamientos repetidos para mantener el máximo beneficio.

Los datos presentados en este ejemplo demuestran que los sistemas y métodos de PBM divulgados en la presente memoria son bien tolerados y, más específicamente, no se informó de ninguna molestia, los tratamientos individuales se dispensaron fácilmente en menos de 5 minutos por ojo y no se observaron eventos adversos significativos durante el curso del presente estudio descrito.

Más sorprendente es que el tratamiento con PBM conduce a reducciones significativas en el volumen de la drusa central, la patología distintiva de la enfermedad. La reducción se evidenció inmediatamente después de las 3 semanas de tratamiento y se mantuvo en el período de 3 meses después del tratamiento mediante el análisis de la exploración de la retina por medio de la tomografía de coherencia óptica (TCO) en 19 pacientes y 33 ojos (tabla 3 y figura 22). Esta es la primera vez que un tratamiento ha mostrado beneficios tanto clínicos como anatómicos en el volumen de la drusa central. No se observó ningún impacto en la capa de fotorreceptores de la retina lo que demuestra la seguridad del tratamiento PBM a nivel anatómico con una reducción beneficiosa en la patología de la enfermedad de ADM seca sin ningún daño celular local. Los datos de agudeza visual (VA), sensibilidad al contraste, y de las drusas centrales obtenidos a través del presente estudio TORPA II divulgado se resumen en la figura 23.

Tabla 3

La tomografía de coherencia óptica determinó la reducción en el volumen de drusas centrales en sujetos con ADM seca

Ejemplo 4

Estudios de cadáveres

Cada longitud de onda presenta dispersión de tejidos y propiedades de penetración de luz distintas, para asegurar por lo tanto la administración eficaz de una intensidad conocida de luz a tejido ocular, las propiedades ópticas de tejidos intermedios en las longitudes de onda de interés se obtuvieron a través del presente estudio divulgado en el que la transmisión de luz se midió a través de un conjunto de ojos de cadáveres humanos. El diseño de los experimentos realizados durante y los datos obtenidos de ese estudio de cadáveres establecieron las tasas de fluencia de la retina resultantes de la aplicación de luz de longitud de onda específica y potencia a la región ocular. Los resultados divulgados en la presente memoria se usaron para determinar las tasas de fluencia de la retina previstas en el estudio clínico (TORPA) divulgado en el ejemplo 3 y, en consecuencia, para establecer los límites de seguridad para sus futuros dispositivos terapéuticos.

Las mediciones de potencia dentro del ojo se tomaron con una sonda de fibra isotrópica de Medlight (SD200), conectada a un detector de potencia a base de silicio de Opir (PD300). El detector se conectó a un medidor de Ophir (Nova II). Toda la salida del dispositivo se midió con un medidor de potencia con base térmica de gran área de Ophir 300a (L50), que se conectó al mismo medidor. Las mediciones espectrales se realizaron con un espectrómetro Ocean Optics (USB2000) y se guardaron en una computadora portátil. El procedimiento general para la prueba de cada ojo se detalla en la tabla 4, con las localizaciones de medición representadas en la figura 28.

Tabla 4

Para cada cadáver, se realizaron mediciones en ambos ojos. Se usaron seis (doce ojos) en el estudio principal.

Los datos del sujeto para cada espécimen en el estudio principal se proporcionan en la tabla 5, junto con las observaciones aplicables. El color de la piel se evaluó cualitativamente según la escala de clasificación de tipo de piel de Fitzpatrick.

Tabla 5

Información del sujeto

La potencia de salida del dispositivo, P3, para cada fuente se transcribió de hojas en la recolección de datos a una base de datos electrónica. Los datos de medición sin procesar también se transcribieron desde los formularios de recolección. Estos datos sin procesar no representan verdaderos niveles de fluencia, sino más bien la potencia suministrada desde la sonda al detector Ophir PD300, como se indica en el medidor. Para convertirlas en tasas de fluencia reales (mW/cm2), deben multiplicarse por un factor de calibración para tener en cuenta la eficiencia de la recolección de la sonda, la respuesta espectral del detector y la isotropía de la iluminación. Los factores de calibración se determinaron para cada fuente a través de la prueba y se presentan en la tabla 4.

Tabla 6

Factores de calibración

Como se observa en la Tabla 6, el valor de calibración para la sonda fue diferente dependiendo de si la sonda está húmeda o seca. En consecuencia, el valor correcto que se debe usar dependía de la localización de la sonda durante una medición en particular. Para las mediciones en el párpado, se usó el valor de calibración “seco”, ya que la sonda estaba rodeada principalmente por aire. Cuando se tomaron medidas dentro de las cámaras anterior y posterior del ojo, la sonda se sumergió en un fluido, por lo que se usó el valor de calibración “húmedo” para estas lecturas. Se usó el valor “húmedo” para las mediciones en la córnea con el ojo cerrado, ya que la mayoría de la sonda estuvo en contacto con el tejido húmedo en esa localización. Para las mediciones en la córnea con el ojo abierto, se usó el valor promedio del valor de calibración en húmedo y en seco, ya que la sonda estuvo solamente en contacto parcial con superficies húmedas durante esas lecturas.

Estos valores de calibración se aplicaron a los datos registrados sin procesar, y los datos se normalizaron después a un valor común de salida de potencia de 1W del dispositivo para cada fuente. El error promedio y estándar de cada medición se presentan en la tabla 5. Los datos se trazan en la figura 29, en la que la tasa de fluencia promedio y el error estándar se representan gráficamente como función de localización de medición para el ojo abierto.

Tabla 7

Media ± SEM de las tasas de fluencia normalizadas para el ojo abierto

La incertidumbre de cada medición es una función directa de la incertidumbre del valor de calibración. Estos se calcularon para cada fuente y se añadió un ± 3% adicional para tener en cuenta la incertidumbre en el medidor usado para medir la potencia total del dispositivo. Las incertidumbres totales resultantes fueron entonces ± 7.3% para el ámbar, ± 14.3% para el rojo, y ± 6.9% para la IR. Las incertidumbres en la localización de la sonda durante las mediciones, se calcularon en ± 2 mm para el párpado, la córnea y la cámara anterior, y ± 5 mm para la cámara posterior. La tasa promedio de fluencia y el error estándar se presentan como una función de la localización de medición para el ojo cerrado en la tabla 6 y se ilustran gráficamente en la figura 30, en la que la tasa promedio de fluencia y el error estándar se trazan en función de la localización de medición para el ojo cerrado. Los espectros recogidos en cada localidad se importaron a Matlab y se normalizaron para su comparación.

Tabla 8

Media ± SEM de las tasas de fluencia normalizadas para el ojo cerrado

Para cada curva, se determinó la longitud de onda máxima. La desviación mínima, máxima, media y estándar del pico para cada fuente se presenta en la tabla 9.

Tabla 9

Longitudes de onda máxima

Durante las pruebas se produjo cierta variación en los espectros medidos, especialmente en la fuente roja. Esta variación era independiente de la localización de medición, y dependía en gran medida de la salida de potencia del LED durante las lecturas espectrales. Esto era comprensible y previsible, ya que existe una dependencia de los espectros de salida en la temperatura del LED, que aumenta a medida que aumenta la potencia. La comparación de los espectros medidos de todas las fuentes con sus especificaciones publicadas muestra que el intervalo de longitudes de onda máxima está dentro de las especificaciones.

Para el ojo cerrado y abierto, las tasas de fluencia medidas presentadas en las figuras 29 y 30 siguen una tendencia esperada, con la mayor transmisión en el infrarrojo, seguido por el rojo y el ámbar. Esto es consistente con los datos de transmisión publicados sobre el tejido humano.

Mientras que los resultados presentados en la presente memoria se normalizan a una potencia del dispositivo de 1 W, la tasa de fluencia en el párpado, antes de la transmisión a través de cualquier tejido, es significativamente mayor con la longitud de onda ámbar que en las otras dos longitudes de onda. Esta variación se entiende potencialmente cuando se considera que la sonda es isotrópica y recoge tanto la luz que emana del instrumento como la luz que se refleja desde el párpado y el tejido circundante. La variación, entonces, es indicativa de una dependencia espectral de la reflectancia difusa del tejido, con la fuente ámbar reflejada a un porcentaje mayor que el rojo o IR. Esto está en general de acuerdo con las mediciones anteriores de la reflectancia difusa de la piel humana. Murphy et al., J. Biomed. Opt. 10: 064020 (2005) y Lim et al., J. Biomed. Opt. 16: 011012 (2011).

Un factor adicional para establecer valores de fluencia en la superficie de la córnea puede implicar la elección del valor de calibración en esa localización. Aunque el valor “seco” se usó en el párpado, el valor “promedio” en la córnea del ojo abierto y el valor “húmedo” en la córnea del ojo cercano, el grado de “sequedad” de la sonda o “humedad” en estas últimas dos localizaciones podrían conducir a la variación. Esto puede resultar en una mayor incertidumbre sobre las tasas de fluencia calculadas en esta localización.

Los límites de emisión óptica para dispositivos oftálmicos se definen por IEC 15004-2. (International Organization for Standardization. Instrumentos oftálmicos — Requisitos fundamentales y métodos de prueba — Parte 2: Protección de riesgo de luz. ISO 15004-2:1-37 (2007)). Los límites de emisión para los dispositivos del grupo 1, que se definen para no producir ningún riesgo de emisión, se presentan en la tabla 10.

Tabla 10

Límites de irradiancia del Grupo 1 por IEC15004-2

Mediante el uso de los cálculos anteriores, pueden calcularse los límites especificados, y los espectros de dispositivos medidos, el límite de irradiancia máxima para cada fuente en la retina y en la córnea. Los resultados se presentan en la tabla 11. Estos valores asumen que el dispositivo funciona en modo de onda continua (CW), y que solo una sola fuente se activa en un momento dado.

Tabla 11

Valores de irradiancia máxima por fuente, grupo 1, IEC15004-2

La división de los valores en la tabla 11 por las tasas de fluencia normalizadas en las tablas 5 y 6 proporciona la potencia de salida máxima del dispositivo de manera que puede clasificarse como grupo 1 según IEC 15004-2. Para ser conservadores, los valores de las tablas 7 y 8 usados en este cálculo son máximos (promedio SEM). Los resultados se presentan en la tabla 12. Estos valores proporcionan una comparación directa con los instrumentos comerciales y establecen la clase de seguridad para las intervenciones terapéuticas.

Tabla 12

Salida del dispositivo de seguridad máxima, grupo 1, IEC15004-2

El estudio presentado en este ejemplo proporciona una comprensión definitiva de la dispersión y penetración de la luz en el ojo del cadáver humano y para establecer adicionalmente la seguridad y la eficacia de PBM en el estado médico humano. El ojo que es un órgano óptico único requiere una consideración especial de las características de la absorción de la luz y de la dispersión del tejido al desarrollar aplicaciones terapéuticas mediante el uso de fototerapia. Aunque los cadáveres no son tejidos vivos, las características anatómicas y propiedades del tejido, son muy susceptibles a las mediciones de dispersión y absorción de tejidos y permiten estimar la exposición humana de la luz en la situación clínica. Los estudios se llevaron a cabo adicionalmente para ilustrar la importancia de establecer curvas de dosificación dependientes de la longitud de onda individuales que representan la dispersión y absorción real de tejido para la longitud de onda dada.

Los resultados del estudio presentados en la presente memoria demuestran la luz medible en todos los niveles del ojo con el aumento de la absorción cuando a luz penetró más profundamente en el ojo. La absorción fue dependiente de la longitud de onda y los resultados obtenidos fueron congruentes con y confirmaron otros estudios que buscan la dispersión de la luz y la absorción en los tejidos humanos. La longitud de onda NIR de la luz penetró más fácilmente en el tejido ocular con menor pérdida en las áreas más profundas, lo que incluye las cámaras anterior y posterior. Amarillo < el rojo lejano < NIR fue el orden establecido de penetración en el tejido y apoya otros estudios de tejidos de múltiples longitudes de onda. Murphy et al., J. Biomed. Opt. 10: 064020 (2005) y Lim et al., J. Biomed. Opt. 16: 011012 (2011). Estos estudios son esenciales para enfocar la retina u otras áreas del ojo para permitir la optimización de las dosis clínicas.

El estudio TORPA presentado en el ejemplo 3 (ver también Merry et al., Association for Research in Vision and Ophthalmology 53:2049 (2012)) utilizó dos instrumentos comerciales, el Quantum WARP 10 y el Gentlewaves. Las longitudes de onda y dosis presentan en la tabla 13 se probaron y se repitieron durante una serie de 6 semanas.

Tabla 13

Parámetros del tratamiento del estudio TORPA

Basándose en los parámetros del estudio TORPA y los resultados obtenidos en el estudio del cadáver actualmente divulgado, las tasas de fluencia de la retina presentadas en la tabla 14 pueden determinarse para el estudio TORPA.

Tabla 14

Tasas de fluencia de la retina del estudio TORPA, calculadas

Las dianas celulares para las tres longitudes de onda son diferentes y por lo tanto presentan curvas de respuesta de la dosis independientes, pero el estudio actual proporciona cierto contexto a la exposición del tejido que se traduce a medidas del resultado clínicas beneficiosas vistas en el estudio de TORPA. Todas las fluencias están muy por debajo de los estándares de seguridad ocular establecidos por las directrices de la industria (es decir, IEC 15004). Sin embargo, existen marcadas y sorprendentes diferencias en los niveles de la fluencia para las tres longitudes de onda que hacen que este enfoque de múltiples longitudes de onda sea efectivo en la AMD seca.

La luz emitida por el dispositivo LED Lumithera es no coherente, en oposición a la luz coherente producida por un láser, y no se produce ganancia óptica dentro del diodo. En consecuencia, las normas de seguridad han evolucionado para tratar los LED como equivalentes a las lámparas que emiten luz no coherente. Las normas aplicables incluyen las formuladas por la International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP), la American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) y numerosos otros investigadores independientes para cubrir fuentes de luz no coherentes. Se han establecido unos límites de exposición (EL) y valores límites umbrales (TLV) para los LED.

Las pruebas de cadáver de las tres fuentes de LED dentro del dispositivo Lumithera confirmaron que las dosis de luz suministradas para las longitudes de onda ámbar, roja y NIR estaban dentro de los parámetros de seguridad establecidos, siempre que la potencia emitida desde el dispositivo para cada fuente se mantenga por debajo del valor asociado proporcionado en la tabla 14.

En total, los datos presentados en la presente memoria respaldan la seguridad y eficacia terapéutica de los sistemas, métodos de fotobiomodulación de múltiples longitudes de onda y, además, muestran una mejora objetiva en la anatomía de la retina después de la terapia de fotobiomodulación de múltiples longitudes de onda, que correlaciona con parámetros subjetivos mejorados (VA y CS ETDRS) Por lo tanto, los datos presentados en la presente memoria apoyan el uso de los sistemas y métodos de fototerapia de múltiples longitudes de onda divulgados en la presente memoria para el tratamiento de trastornos y enfermedades, que incluyen trastornos y enfermedades oculares y, más específicamente, la degeneración macular seca (AMD seca).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo preferentemente autónomo (100, 200, 300) para la administración de fotobiomodulación (PBM) a un tejido retiniano de un ojo de un paciente, comprendiendo el dispositivo (100, 200, 300):

una carcasa (102) que comprende un interior;

una caja ocular o una pieza ocular (106) en el que la caja ocular o pieza ocular (106) está dispuesta sobre la carcasa (102) y configurada y dispuesta para la colocación de un ojo del paciente adyacente a la caja ocular o pieza ocular (106);

una primera fuente de luz (422a) adaptada para producir un primer haz de luz que presenta un primer pico de longitud de onda que presenta una primera longitud de onda terapéutica que comprende luz de infrarrojo cercano (NIR), estando la primera fuente de luz dispuesta dentro de la carcasa (102); y

una segunda fuente de luz (422b) adaptada para producir un segundo haz de luz que presenta un segundo pico de longitud de onda que presenta una segunda longitud de onda terapéutica, estando la segunda fuente de luz dispuesta dentro de la carcasa (102), en el que el primer pico de longitud de onda es distinto del segundo pico de longitud de onda y la segunda longitud de onda terapéutica difiere de la primera longitud de onda terapéutica en por lo menos 25 nm o el primer pico de longitud de onda difiere del segundo pico de longitud de onda en por lo menos 25 nm;

una estructura de relé (532) configurada y dispuesta para dirigir los primer y segundo haces de luz a través de la caja ocular o pieza ocular (106) para proporcionar PMB al tejido retiniano del ojo o de los ojos del paciente; estando el dispositivo caracterizado por que comprende además

un accionador (642, 742) configurado y dispuesto para mover por lo menos una parte de la estructura de relé (532) desde por lo menos una primera posición a por lo menos una segunda posición para ajustar la dirección de por lo menos uno de los haces de luz, en el que el accionador permite el ajuste de una dirección de por lo menos uno de los haces de luz desde un primer ojo hacia un segundo ojo, o permite un ajuste más preciso de la posición de haz de luz.

2. Dispositivo (100, 200, 300) según la reivindicación 1, en el que

está dispuesta una abertura (530) dentro de la carcasa (106), en el que el dispositivo (100, 200, 300) está configurado y dispuesto para dirigir los primer y segundo haces de luz a través de la abertura (530) y a través de la caja ocular o pieza ocular (106) para proporcionar PBM al ojo o a los ojos del paciente.

3. Dispositivo (100, 200, 300) según la reivindicación 1 o 2, que comprende además

una tercera fuente de luz (422c) adaptada para producir un tercer haz de luz que presenta una tercera longitud de onda terapéutica y dispuesta dentro de la carcasa (102), en el que la tercera longitud de onda terapéutica difiere de las primera y segunda longitudes de onda terapéuticas en por lo menos 25 nm.

4. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un filtro reflectante (424a o 424b) dispuesto dentro de la carcasa (102) y configurado y dispuesto para hacer pasar sustancialmente la luz que presenta la primera longitud de onda terapéutica y reflejar sustancialmente la luz que presenta la segunda longitud de onda terapéutica, en el que el dispositivo (100, 200, 300) está configurado y dispuesto para dirigir los primer y segundo haces de luz al filtro reflectante (424a o 424b) y a continuación a través de la caja ocular o la pieza ocular (106) para proporcionar PBM al ojo o a los ojos del paciente.

5. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

la estructura de relé (532) incluye uno o más espejos (534) y/o una o más lentes (536).

6. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más componentes ópticos que comprenden uno o más de una lente (423a, 423b, 423c), un difusor, o una guía de ondas y/o en el que la luz de las fuentes es combinada con óptica de conformación de haz, filtros ópticos, tubos de luz, o combinaciones de los mismos para conseguir un patrón de irradiancia espacial y espectral en el ojo.

7. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un controlador (750) acoplado funcionalmente a las primera (422a) y segunda (422b) fuentes de luz para dirigir las primera (422a) y segunda (422b) fuentes de luz para producir los primer y segundo haces de luz, respectivamente, en el que el controlador (750) es programare opcionalmente para adaptar una o más de emisión de energía luminosa, intensidad de energía luminosa, duración de energía luminosa, frecuencia, área o secuencia de aplicación de energía luminosa a un tejido ocular del paciente, u otros parámetros de tratamiento.

8. Dispositivo (100, 200, 300) según la reivindicación 7, que comprende además

un sensor, preferentemente un sensor biomédico, acoplado funcionalmente al controlador (750) y configurado para proporcionar una información de retroalimentación en tiempo real en relación con el ojo del paciente, en particular en el que el controlador está configurado y dispuesto para regular la emisión de luz desde las primera y segunda fuentes de luz según la información de retroalimentación.

9. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo está adaptado para proporcionar una terapia de PBM en el intervalo de amarillo, rojo lejano e infrarrojo cercano (NIR).

10. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

focalizar la fuente de luz sobre una parte particular del ojo del paciente puede realizarse utilizando un modulador de luz espacial (860), una cámara (754) para observar el ojo del paciente para permitir un ajuste manual o automático de la dirección del haz de luz, un sensor de seguimiento de pupila, o cualquier combinación de los mismos.

11. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

la primera longitud de onda terapéutica está en un intervalo de 800 a 900 nm, opcionalmente en un intervalo de 850 nm ± 10, 15, o 30 nm, y la segunda longitud de onda terapéutica está en un intervalo de 600 a 700 nm, opcionalmente en un intervalo de 660 nm ± 10, 15, o 30 nm.

12. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que

la primera longitud de onda terapéutica está en un intervalo de 800 a 900 nm, opcionalmente en un intervalo de 850 nm ± 10, 15, o 30 nm, y la segunda longitud de onda terapéutica está en un intervalo de 550 a 650 nm, opcionalmente en un intervalo de 590 nm ± 10, 15, o 30 nm.

13. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

la primera fuente de luz (442a) está configurada y dispuesta para emitir un haz de luz en forma de pulsos que comprende una pluralidad de pulsos que presentan un ancho de pulso temporal, en el que el ancho de pulso temporal está en un intervalo de 0.1 milisegundos a 150 segundos.

14. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un mecanismo de posicionamiento de haz (114) que puede utilizarse para mover un haz para interaccionar con el ojo o los ojos del paciente, en particular acoplado al accionador (642).

15. Dispositivo (100, 200, 300) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una interfaz de usuario (108) acoplada al accionador (642, 742) y/o a una cámara interna (754) para ver el ojo del paciente para ayudar en el diagnóstico o la dirección de PBM.