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ES2836973T3 - Derivados de ácido carboxílico que comprenden cuatro ciclos que actúan como moduladores de receptor GLP-1 para la terapia de enfermedades tales como la diabetes - Google Patents

Derivados de ácido carboxílico que comprenden cuatro ciclos que actúan como moduladores de receptor GLP-1 para la terapia de enfermedades tales como la diabetes Download PDF

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ES2836973T3
ES2836973T3 ES12806828T ES12806828T ES2836973T3 ES 2836973 T3 ES2836973 T3 ES 2836973T3 ES 12806828 T ES12806828 T ES 12806828T ES 12806828 T ES12806828 T ES 12806828T ES 2836973 T3 ES2836973 T3 ES 2836973T3
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ES
Spain
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crarb
phenyl
tert
heterocyclyl
compound
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ES12806828T
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English (en)
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Marcus Boehm
Esther Martinborough
Manisha Moorjani
Junko Tamiya
Liming Huang
Adam Yeager
Enugurthi Brahmachary
Thomas Fowler
Andrew Novak
Premji Meghani
Michael Knaggs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Receptos LLC
Original Assignee
Receptos LLC
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde A es un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N y S, y donde cualquier átomo del anillo de dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4; B es heterociclilo; C es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Y1 e Y2 son ambos nulos; Z es -C(O)-; 55 cada R1 es independientemente H o C1-4 alquilo; R2 es, -OR8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(Ri)-heterociclilo, - N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7), o -N(R1)-heterociclilo, en donde R2 no -OH o -NH es 2; R3 es H, halo, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, - S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, - (CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH; R4 es H, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, - OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH; o cualesquiera dos grupos R3 o R4 en el mismo átomo de carbono tomados juntos forman oxo; cada R31 es independientemente H, halo, hidroxilo, -NR41R42 o alcoxi; cada R40 es independientemente H o alquilo; cada R41 y R42 es independientemente R40 o-(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, arilo, heteroarilo, o dos tomados junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; W1 es nulo o -L1-(CRaRb)m-L1-R6; cada L1 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, -C(O)O-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- o -S(O2)-NR1-; cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cualquiera de cuyos alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituidos con R7, o-(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, - (CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42; o cualesquiera dos Ra y Rb tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo; o R1 y cualquiera de Ra o Rb tomados juntos forman heterociclilo; R5 es R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7, o -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7; R6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente de forma simple o múltiple o no sustituido con R7 o -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7; R7 es H, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, - NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, - S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8; o un resto de anillo seleccionado de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde dicho resto de anillo está opcionalmente sustituido de forma simple o múltiple con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo; cada R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo; L2 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, - O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)-o -S(O2)-N(R1)-; cada L3 es independientemente nulo, -O-, o -N(R1)- cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada n es independientemente 0 o 1 o 2; p es 0, 1, 2 o 3; q es 0, 1, 2 o 3; cada r es independientemente 2, 3 o 4; y cada s es independientemente 1, 2, 3 o 4; en donde los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, en donde el anillo está completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde si hay insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no da lugar a aromaticidad; y los grupos heterociclílicos o heterocíclicos incluyen restos de anillo aromáticos y no aromáticos que contienen 3 o más miembros del anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ácido carboxílico que comprenden cuatro ciclos que actúan como moduladores de receptor GLP-1 para la terapia de enfermedades tales como la diabetes
[0001] El Listado de Secuencias asociado con esta aplicación se proporciona en formato de texto en lugar de una copia en papel, y se incorpora a la presente por referencia en la memoria descriptiva. El nombre del archivo de texto que contiene el Listado de Secuencias 800059_407WO_SEQUENCE_LISTING.txt. El archivo de texto tiene aproximadamente 1 KB, se creó el 12 de diciembre de 2012 y se envía electrónicamente a través de EFS-Web.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La invención se refiere a compuestos que se unen el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1). También se describen métodos para su síntesis y métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico. La presente invención está dirigida a compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores del receptor GLP-1, incluidos los péptidos GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36), así como terapias basadas en péptidos tales como exenatida y liraglutida.
ANTECEDENTES
[0003] El receptor de péptido semejante al glucagón 1 (GLP-1R) pertenece a la familia de B1 de los receptores acoplados a proteína G de siete transmembranas, y su ligando agonista natural es el péptido 1 de tipo glucagón de hormona peptídica (GLP-1). El GLP-1 es una hormona peptídica que surge de su escisión enzimática alternativa del proglucagón, el precursor de la prohormona del Gl P-1, que se expresa en gran medida en las células enteroendocrinas del intestino, las células alfa del páncreas endocrino (islotes de Langerhans) y el cerebro (Kieffer TJ y Habener, JF Endocrin. Rev.20: 876-913 (1999); Drucker, DJ, Endocrinology 142: 521-7 (2001); Holst, JJ, Diabetes Metab. Res. Rev,18: 430-41 (2002)). Las acciones iniciales del GLP-1 observadas fueron sobre las células productoras de insulina de los islotes, donde estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa. Posteriormente, se descubrieron múltiples acciones antidiabetogénicas adicionales del GLP-1, incluida la estimulación del crecimiento y la inhibición de la apoptosis de las células beta pancreáticas (Drucker, DJ, Endocrinology 144: 5145-8 (2003); Holz, GG y Chepurny OG, Curr. Med. Chem. 10: 2471-83 (2003); List, JF y Habener, JF, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.
286: E875-81 (2004)).
[0004] En la activación, los receptores de GLP-1 se acoplan a la subunidad a de la proteína G, con la posterior activación de la adenilato ciclasa y un aumento de los niveles de cAMP, potenciando de este modo la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por tanto, el GLP-1 es un objetivo terapéutico atractivo para reducir la glucosa en sangre y preservar las células p del páncreas de los pacientes diabéticos. El glucagón se ha utilizado durante décadas en la práctica médica dentro de la diabetes y se están desarrollando varios péptidos similares al glucagón para diversas indicaciones terapéuticas. Se están desarrollando análogos y derivados de GLP-1 para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes.
[0005] El documento WO 2011/094890 A1 da a conocer compuestos moduladores del receptor de GLP-1 no peptídicos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procesos de preparación de los mismos y métodos de su uso para el tratamiento de un trastorno metabólico. El documento EP1477482 A1 describe derivados de fenilalanina o análogos de los mismos que tienen actividad antagonista de la integrina alfa 4 y agentes terapéuticos para diversas enfermedades relacionadas con la integrina alfa 4. El documento WO 99/10312 A1 describe compuestos, así como sus sales y ésteres, que tienen actividad como inhibidores de la unión entre VCAM-1 y células que expresan VLA-4. El documento EP 1700850 A1 describe derivados de fenilalanina específicos y análogos de los mismos que tienen una actividad antagonista de la integrina ± 4 que se utilizan como agentes terapéuticos para diversas enfermedades relacionadas con la integrina ± 4,
[0006] El documento WO 2005/077915 A1 describe nuevos compuestos, métodos para preparar estos compuestos, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos y para el tratamiento de trastornos mediados por integrinas. El documento WO 2011/097300 A1 divulga compuestos moduladores del receptor de GLP-1 no peptídicos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procesos de preparación de los mismos y métodos de su uso para el tratamiento de un trastorno metabólico. El documento US 2005/222141 A1 describe derivados de fenilalanina específicos y análogos de los mismos que tienen una actividad antagonista de la integrina alfa4 que se utilizan como agentes terapéuticos para diversas enfermedades relacionadas con la integrina alfa4.
[0007] Thorsett, Eugene D. et al "Preparation of N-sulfonylated dipeptide derivatives as inhibitors of leukocyte adhesion mediaterd by VLA-4 " describe el uso de derivados de dipéptidos N-sulfonilados como inhibidores de la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4, Thorsett, Eugene D. et al. "Preparation of N-sulfonylproline dipeptide derivateives and analogs as inhibitors of leukocyte adhesion mediaterd by VLA-4" describe el uso de derivados de dipéptidos N-sulfonilados como inhibidores de la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención está dirigida a compuestos adaptados para actuar como potenciadores o moduladores de receptor de GLP-1. También se proporcionan métodos para su preparación y métodos para su uso, tales como en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación del receptor GLP-1, o cuando la modulación o potenciación del receptor GLP-1 está médicamente indicada.
[0009] Ciertas realizaciones de la presente invención comprenden un compuesto que tiene la estructura de Fórmula
Figure imgf000003_0001
en donde
A es un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N y S, y donde cualquier átomo del anillo de dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4;
B es heterociclilo;
C es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Y1 e Y2 son ambos nulos;
Z es -C(O)-;
cada R1 es independientemente H o C1-4 alquilo;
R2 es -OR8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7), o -N(R1)-heterociclilo, en donde R2 no es -OH o NH2;
R3 es H, halo, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR-R -C(O)R8, -C(O)NR-iR8, -NR-iC(O)R8, -SR8, -S(O)R8, S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NRi R8, -NRiS(O)2R8, -(CRaRb)mNRi R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNRi(CRaRb)mR8 O -(CRaRb)mNRi(CRaRb)mCOOH,
R4 es H, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, - OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH,
o cualesquiera dos R3 o R4 grupos en el mismo átomo de carbono tomados juntos forman oxo;
cada R31 es independientemente H, halo, hidroxilo, -NR41R42o alcoxi;
cada R40 es independientemente H o alquilo;
cada R41 y R42 es independientemente R40 o -(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, arilo, heteroarilo o dos tomados junto con el átomo de N al que están unidos puede formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros;
W 1 es nulo o -Lr(C R aRb)m-L rR 6; cada L1 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, -C(O)O-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- o -S(O2)-NR1-;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cualquiera de cuyos alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con R7, o -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42; o cualesquiera dos Ray Rb tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo; o R1 y cualquiera de Rao Rb tomados juntos forman heterociclilo; R5 es R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7, o -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7;
R6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente de forma individual o polisustituida con R7 o -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7;
R7 es H, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8; o un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde dicho resto de anillo está opcionalmente sustituido de forma simple o múltiple con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo;
cada R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo;
L2 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)- o -S(O2)-N(R1)-;
cada L3 es independientemente nulo, -O-, o -N(R1)-cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada n es independientemente 0 o 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
cada r es independientemente 2, 3 o 4; y
cada s es independientemente 1, 2, 3, o 4.
[0010] En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
[0011] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de uso de un compuesto de la invención que comprende la preparación de un medicamento.
[0012] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
[0013] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 comprende poner en contacto el receptor con un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0014] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de una afección en un sujeto para el que la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 está indicado médicamente cuando tal método comprende administrar a dicho sujeto un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención. En varias de tales realizaciones, la activación selectiva, la potenciación o el agonismo de un receptor de GLP-1 está médicamente indicado. En varias de dichas realizaciones, la afección comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
[0015] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo compuestos de la invención. En ciertas otras realizaciones, la divulgación proporciona ciertos compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0016] Ciertas realizaciones comprenden un compuesto que tiene la estructura quiral de fórmula I-R o I-S (con la quiralidad como se indica) o un isómero farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, sal, hidrato o solvato del mismo:
[0017] Ciertas realizaciones de la presente invención comprenden un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000005_0001
[0018] En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de Fórmula I-R o un del isómero, enantiómero, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, los compuestos tienen la estructura de Fórmula I-S o un isómero, enantiómero, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0019] En ciertas realizaciones, los compuestos pueden ser sustancialmente enantioméricamente puros.
[0020] En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que "Jw w " representa una o ambas formas R y S del compuesto):
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[0021] En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es un grupo heterociclilo no aromático de 5, 6 o 7 miembros. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
[0022] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(1)-(29) donde R4 del grupo fenilo es H.
[0023] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(1)-(29) donde el grupo A (es decir, el heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros) no está sustituido por R4, o sustituido con R4 donde R4 es alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR41R42 donde R41 y R42 son independientemente hidrógeno o alquilo, o sustituidos con dos grupos R4 que juntos forman oxo.
[0024] En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es C es arilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que "'/ww '" representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000017_0001
[0025] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S(30)-(32) donde q es cero.
[0026] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(30)-(32) donde q es uno, dos o tres.
[0027] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(30) en donde q es uno y R5 es -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7 o-(-L3-(CRaRb)r)s-L3-R7. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde "'/ww iM representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000017_0002
[0028] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(33) en donde R7 es H o alquilo y L2 es O. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde ">/ww'" representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000018_0001
[0029] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la estructura l-R/S(30) en donde Rs es R7. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde "v/ww1 " representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000018_0002
[0030] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(35) en donde R7 es halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR-i(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8 o -NR1S(O)2R8.
[0031] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(35) donde R7 es un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde dicho resto de anillo está opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo.
[0032] En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es C es heterociclilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que " vAM/v " representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
[0033] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(36)-(44) donde R7 es halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NRi(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR^8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8 o -NR1S(O)2R8.
[0034] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(36)-(44) donde R7 es un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde dicho resto anillo está opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo.
[0035] En ciertas realizaciones de la descripción, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o de Fórmula l-S en donde Y1 e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y B es arilo o arilalquilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que "i/ww " representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
[0036] En ciertas realizaciones de la divulgación, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S(45)-(48) donde Wi es nulo.
[0037] Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde " m w " representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000025_0001
[0038] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(49) donde R3 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8 o -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8.
[0039] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(45)-(49) donde R3 es alquilo.
[0040] En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y B es heterociclilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que "<wwi " representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
También se describen compuestos de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y B es heterociclilalquilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde "v/ww1'" representa uno o ambos R y S forma del compuesto):
Figure imgf000028_0002
[0041] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(50)-(61) donde W 1 es nulo. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de la estructura I-R/S(62) donde W i es nulo.
[0042] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(50)-(61) donde W 1 es nulo y R3 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8 o-(CRaRb)mO(CRaRb)mR8. En ciertas realizaciones, la descripción proporciona compuestos de la estructura I-R/S(62) donde W 1 es nulo y R3 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NRi R8, -C(O)R8, -C(O)NRi R8, -NRiC(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NRi R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8 o-(CRaRb)mO(CRaRb)mR8
[0043] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras de I-R/S(50)-(61) donde W1 es nulo, p es 1 y R3 es alquilo. En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(62) donde W1 es nulo, p es 1 y R3 es alquilo.
[0044] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S(1)-(62) donde R2 es -OH, -N(Ri )-(CRaRb)m-COOH o -N(Ri )-SO2-R8; donde R1 es H; donde Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alcoxi, -(CH2)mC(O)NR41R42, -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mSR40, -N(R1)-heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido con R7, o en donde R1 y cualquiera de Ra o Rb tomados juntos forman heterociclilo; R8 es alquilo; y m es 1 o 2.
[0045] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de las siguientes estructuras (en donde "'/w w '" representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000029_0001
[0046] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde A es un heteroarilo de 5 miembros.
[0047] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde A es un heteroarilo de 6 miembros.
[0048] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno.
[0049] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde A es pirimidinilo.
[0050] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde A es piridinilo.
[0051] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde B es arilo.
[0052] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde B es fenilo.
[0053] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde B es heteroarilo.
[0054] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde B es tiofenilo.
[0055] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -OH.
[0056] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NH(CRaRb)mCOOH.
[0057] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NHSO2R8.
[0058] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NHCH2COOH.
[0059] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NH(CHRb)COOH donde Rb es alquilo, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42 o-(CH2)mC(O)NR41R42.
[0060] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NH(CRaRb)mCOOH donde Ra y Rb son independientemente H, alquilo, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42 o -(CH2)mC(O)NR41R42.
[0061] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NR1(CHRb)COOH en donde R1 y Rb tomados juntos forman heterociclilo.
[0062] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NRi (CRaRb)mCOOH donde R1 y uno de Rb tomados juntos forman heterociclilo.
[0063] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde dos Ra y Rb tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.
[0064] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde R2 es -NH(CRaRb)mCOOH donde uno de Ra y Rb es H y el otro Ra y Rb es arilo sustituido con R7.
[0065] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde p es 1 ó 2 y cada R3 es independientemente alquilo, alcoxi, -OH, perhaloalquilo o -C(O)R8.
[0066] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) donde p es 1 y cada R3 es alquilo.
[0067] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde q es 1 y R5 es -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7.
[0068] En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos de estructura I-R/S(63) en donde q es 1 y R5 es alcoxi.
[0069] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 e Y2 son nulos y Z es -S(0)2- Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que "Yww1" representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000030_0001
[0070] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos de estructura I-R/S(64) donde A es pirimidinilo, B es fenilo y C es fenilo. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de la siguiente estructura (en donde "" representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000030_0002
[0071] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Y1 es nulo, Y2 es -O- y Z es -C(O)-. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en donde " * w " representa una o ambas de las formas R y S del compuesto):
Figure imgf000031_0001
[0072] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi es NH, Y2 es nulo y Z es -C(O)-. Los compuestos representativos de esta realización incluyen compuestos de las siguientes estructuras (en las que " '/ww '" representa una o ambas formas R y S del compuesto):
Figure imgf000031_0002
[0073] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0074] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En algunas de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista de GLP-1 o un inhibidor de DPPIV.
[0075] En ciertas realizaciones, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento.
[0076] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
[0077] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto para uso en un método para la activación, potenciación o agonismo de un péptido similar al glucagón 1 comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0078] En realizaciones adicionales, se proporciona un compuesto para uso en un método para la activación o agonismo de un receptor de GLP-1 poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y péptidos GLP-1 GLP-1(9-36) y GLP-1(7-36), composición farmacéutica o combinación farmacéutica, en donde el receptor de GLP-1 está dispuesto dentro de un mamífero vivo; en determinadas realizaciones en las que dicho mamífero es un ser humano.
[0079] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto para uso en un método para el tratamiento de una afección en un sujeto para el que está indicado médicamente activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1, por administración de una efectiva cantidad de un compuesto de la invención al sujeto con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. En otras realizaciones más, se proporciona un compuesto para su uso en un método para el tratamiento de una afección en un paciente para el que la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 está indicado médicamente, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para el paciente con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en donde la afección comprende diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico. En determinadas formas de realización, el sujeto es un paciente o un ser humano. En ciertas realizaciones, el ser humano padece, o corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. En algunas de tales realizaciones, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
[0080] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo compuestos de la invención como se ilustra más completamente en este documento. En ciertas otras realizaciones, la divulgación proporciona ciertos compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis como se ilustra en el presente documento.
[0081] En ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una afección en donde la activación o inhibición de un receptor de GLP-1 es médicamente indicado. En determinadas realizaciones, la enfermedad comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. Preferiblemente, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
[0082] En ciertas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar al sujeto un segundo medicamento seleccionado del grupo de agonistas peptídicos GLP-1 e inhibidores de DPP-IV, en donde tal segundo medicamento es o bien un componente de la composición farmacéutica o una segunda composición farmacéutica. En ciertas de dichas realizaciones, el segundo medicamento puede ser exenatida o sitagliptina.
[0083] Como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen plurales referentes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
[0084] Como se usa en el presente documento, "individual" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; vacas; caballos; oveja; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
[0085] Un "receptor", como es bien conocido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende por lo general una proteína que específicamente se une a una clase estructural de ligandos o un solo ligando nativo en un organismo vivo, cuya unión hace que el receptor transduzca la señal de unión en otro tipo de acción biológica, como señalar a una célula que ha ocurrido un evento de unión, lo que hace que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es la unión al receptor de un ligando que causa la alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viva. Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor y lo activa para la transducción de señales, se denomina "agonista" o "activador". Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor, pero que no provoca la transducción de señales, y que puede bloquear la unión de un agonista y su consecuente transducción de señales, se denomina "antagonista". Ciertas moléculas se unen a receptores en ubicaciones distintas de los sitios de unión de sus ligandos naturales y tales moléculas de unión alostéricas pueden potenciar, activar o agonizar el receptor y pueden potenciar el efecto de un ligando natural o un ligando coadministrado.
[0086] Un "compuesto GLP-1" o "agonista GLP-1" o "activador GLP-1" o "inhibidor GLP-1" o "antagonista GLP-1" o "potenciador GLP-1" o "modulador GLP-1”, como se usan los términos en este documento, se refieren a compuestos que interactúan de alguna manera con el receptor de GLP-1. Pueden ser agonistas, potenciadores o activadores, o pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto GLP-1" de la invención puede ser selectivo para la acción de la familia de receptores GLP-1.
[0087] "Sustancialmente", como el término se usa en este documento significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente o no tiene ninguno de los componentes o contiene una cantidad tan traza que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad traza, o un compuesto es "sustancialmente puro" si sólo hay rastros insignificantes de impurezas presentes.
[0088] Sustancialmente enantioméricamente o diasteroméricamente puro significa un nivel de enriquecimiento de los enantiómeros o diastereoisómeros de un enantiómero con respecto al otro enantiómero o diastereómero de al menos 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9%.
[0089] "Tratar" o "tratamiento" en el sentido en el presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.
[0090] La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el uso de un compuesto de la invención en el suministro de la terapia para un paciente que sufre de un trastorno o afección mediada por GLP-1 se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para unirse como agonista o como antagonista a un receptor de GLP-1 en los tejidos del individuo, en donde el GLP-1 está implicado en el trastorno, en donde dicha unión se produce en un grado suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso en el paciente. De manera similar, como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o retrasa la progresión o empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado actuando como agonista de la actividad del GLP-1. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en donde cualquier efecto tóxico o perjudicial de los compuestos de la invención se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una afección mediada por la activación de un receptor de GLP-1, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 de la invención es una cantidad suficiente para controlar la afección, para mitigar el progreso de la afección, o para aliviar los síntomas de la afección. Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse de esta manera incluyen, pero no se limitan a, diabetes de tipo II.
[0091] Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a menos que una forma estereoquímica particular, o isomérica se indique específicamente. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos como son evidentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales se pueden sintetizar para que estén sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoméricas, y todas ellas están dentro del alcance de ciertas realizaciones de la invención.
[0092] Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros simples se designan según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más baja no apunte al espectador. Entonces, si el orden de rango descendente de los otros grupos avanza en sentido horario, la molécula se designa (R) y si el rango descendente de los otros grupos avanza en sentido antihorario, la molécula se designa (S). En el ejemplo del Esquema 14, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, está orientado lejos del espectador.
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[0093] "isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del (de los) correspondiente(s) isómero(s) óptico(s) de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, más preferiblemente al menos 90% puro, incluso más preferiblemente al menos 98% puro, lo más preferiblemente al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
[0094] Los enantiómeros a veces se denominan isómeros ópticos porque un enantiómero puro hace girar la luz polarizada en un plano en una dirección particular. Si la luz gira en el sentido de las agujas del reloj, entonces ese enantiómero está etiquetado como "(+)" o "d" para dextrorrotatorio, su contraparte girará la luz en sentido antihorario y está etiquetado como "(-)" o "1" para levorrotatorio.
[0095] Los términos "racemato" y "mezcla racémica" se utilizan con frecuencia indistintamente. Un racemato es una mezcla igual de dos enantiómeros. Un racemato está etiquetado como "(±)" porque no es ópticamente activo (es decir, no rotará la luz planepolarizada en ninguna dirección ya que sus enantiómeros constituyentes se cancelan entre sí).
[0096] Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia dando un carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor del enlace de unión amida (como se ilustra abajo), es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso, en algunas circunstancias, para aislar tales especies, se muestra un ejemplo a continuación. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, que incluyen el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un compuesto puede aislarse como un rotámero estable único y existir indefinidamente. Por tanto, la presente invención incluye cualquier posible rotámero estable de compuestos de la invención que sean biológicamente activos en el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
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[0097] Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que se relaciona con la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuestos. A menudo, tal disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común "para" para la sustitución 1,4, "meta" para la sustitución 1,3 y "orto" para la sustitución 1,2 como se muestra a continuación.
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[0098] Todas las estructuras abarcadas dentro de una reivindicación son "químicamente factibles", por lo cual se entiende que la estructura representada por cualquier combinación o subcombinación de los sustituyentes opcionales destinados a ser recitados por la reivindicación es físicamente capaz de existencia con al menos algo de estabilidad como puede determinarse por las leyes de la química estructural y por la experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no se encuentran dentro de un conjunto de compuestos reivindicado. Además, los isótopos de los átomos representados (tales como deuterio y tritio en el caso del hidrógeno) están incluidos dentro del alcance de esta invención.
[0099] En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como se define en el presente documento en donde uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno tal como, pero no limitado a un halógeno (es decir, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo), grupos carboxilo que incluyen ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquilo y aril sulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden unirse a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R>, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)O', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)O', N(R')N(R')CON(R')2, N(R)SO2R', N(R')SO2N(R)2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', o C(=NOR')R' donde R' puede ser hidrógeno o un resto basado en carbono, y en donde el resto basado en carbono puede estar sustituido en sí mismo.
[0100] Grupos sustituidos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, así como otros grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo dobles enlaces o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano y urea; y nitrógeno en iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos.
[0101] Grupos de anillo sustituidos incluyen grupos sustituidos de arilo, heterociclilo y heteroarilo. Los grupos de anillo sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición de anillo disponible. En algunas realizaciones, dos sustituyentes en un grupo de anillo sustituido pueden tomarse junto con el anillo al que están unidos para formar un anillo, de modo que los dos anillos se fusionen entre sí. Por ejemplo, el benzodioxolilo es un sistema de anillo condensado formado por dos sustituyentes tomados juntos en un grupo fenilo.
[0102] Tales grupos de anillos sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno está reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos sustituidos de arilo, heterociclilo y heteroarilo también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo como se definen en el presente documento, que pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente.
[0103] Los grupos de unión (por ejemplo, L1 y L2) de fórmula I-R o I-S son estructuras parciales que pueden estar representados por una fórmula, digamos, por ejemplo, -N(R-i)-C(O)-, que se lee de izquierda a derecha. Por consiguiente, el átomo de nitrógeno del enlazador -N(R-i)-C(O)- se unirá al extremo proximal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, y el átomo de carbono del carbonilo del enlazador -N(R-i)-C(O)- se adjuntará al extremo distal de la estructura de Fórmula I-R o I-S.
[0104] El término "heteroátomos" como se utiliza aquí se refiere a átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no está limitado de otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O y S. Cuando se hace referencia a azufre (S), se sobreentiende que el azufre puede encontrarse en cualquiera de los estados de oxidación en los que se encuentra, por lo que se incluyen los sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S(O)2-R'), a menos que se especifique el estado de oxidación; por tanto, el término "sulfona" abarca sólo la forma sulfona del azufre; el término "sulfuro" abarca sólo la forma sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando se utilizan frases como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S", o "[variable] es O, S...", se entiende que abarcan todos los sulfuros, sulfóxido y estados de oxidación de sulfonas del azufre.
[0105] Los grupos alquilo incluyen cadena lineal y grupos alquilo ramificados y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 carbonos (C1-C12 alquilo), o, en algunas realizaciones, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-C8 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilo). Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a grupos metilo, etilo, npropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo como se usan en este documento pueden incluir opcionalmente uno o más grupos sustituyentes adicionales. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0106] Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que puede estar sustituida o no sustituida, en donde el anillo está o bien completamente saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, en donde si hay insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no dan lugar a aromaticidad. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitación, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, pero sin limitarse a grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0107] Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas realizaciones, el carbociclo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6, o 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico puede estar sustituido con hasta N sustituyentes en los que N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0108] Los grupos de (cicloalquil)alquilo, también denotados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente.
[0109] Los grupos alquenilo incluyen cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos como se define anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas formas de realización, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros.
[0110] El término "cidoalquenilo", solo o en combinación significa un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un doble enlace está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. Así, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexadienilo.
[0111] Grupos (cicloalquenilo)alquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente.
[0112] Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas formas de realización, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3), y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros.
[0113] Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen de 6 a 14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromático-alifáticos condensados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares), y también incluye grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, unidos a uno de los átomos del anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, entre otros, grupos fenilo o naftilo sustituidos en 2, 3, 4, 5 o 6, que pueden estar sustituidos con grupos incluidos, entre otros, los enumerados anteriormente.
[0114] Los grupos aralquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los que un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo se reemplaza con un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etiloindanilo. El resto arilo o el resto alquilo o ambos están opcionalmente sustituidos con otros grupos, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos aralquenilo son grupos alquenilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
[0115] Heterociclilo o grupos heterocíclicos incluyen restos aromáticos y no aromáticos con anillos que contienen 3 o más anillos miembros, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a, N, O, S, o P. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 20 miembros de anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen de 3 a 15 miembros de anillo, incluyendo por ejemplo sistemas de anillo único que contienen 5, 6 o 7 miembros de anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, pero no es necesario que cada anillo de un sistema policíclico contenga un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzdioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado de la presente. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un 5-anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo 6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heterociclilo puede ser un 5-anillo con un heteroátomo, un anillo 6 con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo.
[0116] El término "heterociclilo" incluye especies de anillo fusionadas incluidas las que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos que contienen un heteroátomo como, pero no se limita a, quinuclidilo y también incluye grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, que incluyen pero no se limitan a alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o grupos alcoxi, unidos a uno de los miembros del anillo. Un grupo heterociclilo como se define en este documento puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico saturado parcial o completamente que incluye al menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolinilo, hexahidropirimidinilo, diazepanilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclílicos pueden estar sustituidos. Los grupos heterociclílicos sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, incluidos, entre otros, anillos que contienen al menos un heteroátomo que son mono, di, tri, tetra, penta, hexa, o con sustituyentes superiores con sustituyentes tales como los enumerados anteriormente, que incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio y alcoxi.
[0117] Los grupos heteroarilo son restos de anillos aromáticos que contienen 5 o más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a N, O, y S. Un grupo heteroarilo designado como C2-heteroarilo puede ser un anillo 5 con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo 6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heteroarilo puede ser un anillo de 5 con un heteroátomo, un anillo 6 con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazinilo, tioazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, grupos de guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen compuestos de anillo condensados tales como en los que al menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluidos tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con grupos como los enumerados anteriormente.
[0118] Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo (1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-il 1,2, 3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-pirida zinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), pirazolo[1,5-a]piridinilo, quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7 -quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzo[d]isoxazolilo, carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H- dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo) y similares.
[0119] Grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se han definido anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclil alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a furan-2-ilo metilo, furan-3-ilo metilo, piridin-2-ilo metilo (a-picolilo), piridin-3-ilo metilo (p-picolilo), piridin-4-ilo metilo (Y-picolilo), tetrahidrofuran-2-ilo etilo e indol-2-ilo propilo. Los grupos heterociclilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heterociclilo, el resto alquilo o ambos.
[0120] Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heteroarilo, el resto alquilo o ambos.
[0121] Por un "sistema de anillo", como el término se utiliza aquí, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que puede estar sustituido con grupos no cíclicos o con otros sistemas de anillos, o ambos, que puede ser completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, y cuando el sistema de anillo incluye más de un solo anillo, los anillos pueden ser condensados, formando puentes o espirocíclicos. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en las que dos anillos están fusionados en un único átomo de carbono tetraédrico, como es bien conocido en la técnica.
[0122] Un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático," como el término se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee 4n+2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) de los mismos. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos adicionales condensados, formando puentes o espirocíclicos que no son en sí mismos aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, naftaleno y tetrahidronaftaleno son ambos un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente. Además, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano es también un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente, que contiene un anillo de fenilo condensado con un sistema bicíclico con puente. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en el mismo y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de heteroátomos dentro del significado de la presente.
[0123] Cuando se dice que dos grupos "R" están unidos entre sí o se toman juntos para formar un anillo, se entiende que junto con el átomo de carbono o un átomo que no es carbono (por ejemplo, un átomo de nitrógeno), a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillo. En general, se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros o un anillo de 5 a 7 miembros. Ejemplos específicos no limitantes son el ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, piperazinilo, pirolidinilo, pirrolilo, piridinilo.
[0124] El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi n-noniloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen pero no se limitan a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
[0125] Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
[0126] Un grupo "acilo", como el término se utiliza aquí se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo como se define en el presente documento. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado de la presente. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado aquí. Un grupo nicotinoílo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoílo y acriloílo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
[0127] El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3 en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen pero no se limitan a RNH2, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R se selecciona independientemente, tales como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterocyclylaminas y similares; y R3N en donde cada R se selecciona independientemente, tales como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas y similares. El término "amina" también incluye iones amonio como se usa en este documento.
[0128] Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, en donde cada R se selecciona independientemente y forma protonada de cada uno. Por consiguiente, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede verse como una amina.
[0129] Un ion "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a menos que se especifique lo contrario, también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, dentro del significado de la presente.
[0130] El término "amida" (o "amido") incluye grupos amida C y N, es decir, grupos -C(O)NR2, y -NRC(O)R, respectivamente. Por lo tanto, grupos amida incluyen, pero no se limitan a grupos carbamoilo (-C(O)NH2) y los grupos de formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(O)NR2, en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
[0131] El término "carbonilo", se refiere a un grupo (O)-C-.
[0132] "Halo", "halógeno" y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
[0133] El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -C(CF3)3. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a -CHF2 y -CH2F.
[0134] El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCF3 y -OC(CF3)3, El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Grupos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a -OCHF2 y -OCH2F.
[0135] Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "que se compone de," son términos abiertos, como se usa en el presente documento, y no excluye la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de la reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene" o "que se compone de" significa que cualquier elemento que esté comprendido, tenido, incluido o compuesto no es necesariamente el único elemento abarcado por el tema de la cláusula que contiene esa palabra.
[0136] Una "sal" tal como es bien conocido en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio, y similares; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluidas las sales de tetraalquil amonio, como el tetrametilamonio, u otros cationes como el trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que ha sido aprobado para el consumo humano y es generalmente no tóxico, como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "zwiterión" es una sal interna que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno formando un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos como la glicina pueden existir en forma zwiteriónica. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden adoptar la forma de sales. El término "sales" abarca las sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tales como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención.
[0137] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico., glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, alfanilometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
[0138] Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de adición de base de compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas, incluyendo metal alcalino, metal alcalinotérreo y sales de metales de transición tales como, por ejemplo, calcio, magnesio, potasio, sales de zinc y sodio. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas preparadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son generalmente útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermedios en la síntesis de compuestos de Fórmula I, por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto según la fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de acuerdo con la Fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217.
[0139] Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se usa el término en este documento, "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como se usa el término en este documento.
[0140] Un "solvato" es una composición similar, excepto que un otro disolvente que el agua sustituye al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como se usa el término en este documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un disolvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato como se usa el término en este documento.
[0141] Un "profármaco" tal como es bien conocido en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente cuando la sustancia se convierte in vivo por la acción de productos bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden hidrolizarse mediante esterasas endógenas como se encuentran en el torrente sanguíneo de seres humanos y otros mamíferos.
[0142] Los "isótopos" son bien conocidos en la técnica y se refieren a átomos con el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. Por ejemplo, el carbono 12, la forma más común de carbono, tiene seis protones y seis neutrones, mientras que el carbono 14 tiene seis protones y ocho neutrones.
[0143] Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de X que es bromo y cloro se describen completamente. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos Markush. Así, por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, e Y se describe como seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo se describen completamente.
COMPOSICIONES Y TRATAMIENTOS COMBINADOS
[0144] Los compuestos GLP-1, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables de la presente invención pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las afecciones o trastornos biológicos indicados en este documento en especies de mamíferos, y más preferiblemente, en humanos. El vehículo particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio o parenteral).
[0145] En la preparación de las composiciones en formas orales de dosificación líquida (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares pueden ser empleados. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, comprimidos y cápsulas), se pueden emplear vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares.
[0146] Otro aspecto de una realización de la invención proporciona composiciones de los compuestos de la invención, solo o en combinación con otro agonista GLP-1 u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. Los ejemplos no limitantes de los agonistas del receptor de GLP-1 incluyen exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida, lixisenatida y mezclas de las mismas.
[0147] En una realización, el agonista de GLP-1 es exenatida (Byetta®) o Byetta LAR®. La exenatida se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. N° 5,424,286; 6,902,744; 7,297,761 y otros.
[0148] En una realización, el agonista de GLP-1 es liraglutida (VICTOZA®) (también llamados NN-2211 y [Arg34, Lys26]-(Nepsilon-(gamma-Glu(N-alfa-hexadecanoil))-GLP-1 (7-37)), incluye la secuencia HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG (SEQ ID NO: 1) y está disponible en Novo Nordisk (Dinamarca) o Scios (Fremont, Calif. USA). Véase, por ejemplo, Elbrond et al., 20O2, Diabetes Care. Agosto; 25 (8): 1398404; Agerso et al., 2002, Diabetologia. February; 45 (2): 195-202).
[0149] En una realización, el agonista de GLP-1 es taspoglutida (n° de registro CAS 275371-94-3) y está disponible de Hoffman La-Roche. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 7,368,427.
[0150] En una realización, el agonista de GLP-1 es albiglutida (SYNCRIA® de GlaxoSmithKline).
[0151] En otra realización, el agonista de GLP-1 es lixisenatida (Lyxumia® de Sanofi-Aventis/Zealand Pharma). Como se establece en este documento, los compuestos de la invención incluyen estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed., 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
[0153] Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un vehículo sólido granular, por ejemplo contenido en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
[0154] Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o agentes conservantes de sustancias colorantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
[0155] La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, solución de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica o un ungüento, prefiriéndose la vía oral.
[0156] Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes pueden también ser incluidos. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
[0157] Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular usando bases anodinas, hidratantes, tales como pomadas o cremas.
[0158] Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o puede estar en forma de una pastilla o comprimido. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
[0159] Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que pueden prepararse usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de suspensión, que se prepara con un disolvente o diluente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o tri-glicéridos.
[0160] Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a polvos liofilizados, secados por rotación o secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, como por inyección en bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes multidosis.
[0161] Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del activo ingrediente después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por tanto, las formulaciones también se pueden formular para liberación controlada o liberación lenta.
[0162] Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, polilactida-poliglicólido. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
[0163] Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un vehículo líquido, preferiblemente un vehículo acuoso, por aplicación de aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
[0164] Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, acuosas, preferiblemente soluciones con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
[0165] Las formas de dosificación se pueden administrar al día, o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación se pueden administrar con menos frecuencia que a diario, como en días alternos, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera aconsejable.
[0166] Una realización de la descripción también abarca profármacos de un compuesto de la invención que en administración experimentan conversión química por procesos fisiológicos metabólicos u otros antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos incluye, sin limitación, la transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada enzimáticamente específica) y no enzimática (por ejemplo, general o específica inducida por ácido o base) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en un compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0167] En otra realización, se proporcionan métodos de fabricación de una composición de un compuesto descrito en el presente documento, incluyendo la formulación de un compuesto de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas de tales realizaciones, los métodos pueden incluir además la etapa de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral. En algunas de tales realizaciones, los métodos incluyen además la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
[0168] Los compuestos de la invención pueden usarse terapéuticamente en combinación con i) uno o más de otros de moduladores GLP-1 y/o ii) uno o más otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada (p. ej., secuencial o no secuencial) o mediante inyección conjunta o por separado (p. ej., secuencial o no secuencial). Ejemplos de agentes terapéuticos combinados incluyen Sitagliptin (MK-0431, Januvia), un antihiperglucémico oral (fármaco antidiabético) de la clase de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y Exenatide (Byetta) un mimético de incretina.
[0169] Las combinaciones de la invención incluyen mezclas de compuestos de (a) y (b) en una única formulación y compuestos de (a) y (b) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la invención se pueden empaquetar como formulaciones separadas en un kit. En algunas realizaciones, dos o más compuestos de (b) se formulan juntos mientras un compuesto de la invención se formula por separado.
[0170] Las dosificaciones y formulaciones para los otros agentes a emplear, cuando sea aplicable, serán como se establece en el última edición de la Physicians' Desk Reference.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0171] En ciertas realizaciones, la presente invención abarca compuestos que se unen con alta afinidad y especificidad para el receptor de GLP-1 de una manera agonista o como un activador o un potenciador. En determinadas realizaciones, un compuesto de la invención actúa como modulador alostérico positivo del receptor de GLP-1.
[0172] En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para activar, potenciar, o agonizar (es decir, para tener un efecto agónico, para actuar como un agonista) un receptor de GLP-1. El método implica poner en contacto el receptor con una concentración adecuada de un compuesto de la invención para provocar la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor de GLP-1 de un compuesto de la invención sometido a experimentación relacionada con una presentación para aprobación regulatoria.
[0173] En ciertas realizaciones, el método para la activación de un receptor de GLP-1, también se puede llevar a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de ensayo. El compuesto de la invención se puede suministrar al organismo vivo a través de una de las rutas descritas anteriormente, por ejemplo, por vía oral, o se puede proporcionar localmente dentro de los tejidos corporales. En presencia del compuesto de la invención, tiene lugar la activación del receptor y puede estudiarse su efecto.
[0174] Una realización de la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método de tratamiento de una afección en un paciente para el que la activación de un receptor de GLP-1 está indicada médicamente, en donde el paciente se administra el compuesto de la invención en una dosis, en una frecuencia y una duración para producir un efecto beneficioso en el paciente. El compuesto de la invención puede administrarse por cualquier medio adecuado, cuyos ejemplos se describen anteriormente.
[0175] En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores de GPCR de clase B. Estos compuestos pueden tener actividad por sí mismos o en presencia de ligandos receptores. Los receptores incluyen péptidos de incretina que incluyen GLP-1(7-36) yGLP-1(9-36).
[0176] Los compuestos de la presente invención son adecuados para su uso en los métodos de tratamientos que incluyen la administración de un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente farmacológicamente activo a un sujeto o paciente que tiene una afección para los que la activación, potenciación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón está médicamente indicado como diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
PREPARACIÓN DE DETERMINADAS FORMAS DE REALIZACIÓN
Métodos sintéticos generales para la preparación de compuestos
[0177] Las formas de realización moleculares de la presente invención pueden sintetizarse utilizando técnicas de síntesis estándar conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos sintéticos generales expuestos en los Esquemas 1-21.
Figure imgf000043_0001
[0178] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores: (i) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con ácido-Cl: DIEA, DCM o de acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o Ha Tu , DMF; Si Z = SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster metílico: LiOH, dioxano, agua.
[0179] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 1.
Figure imgf000043_0002
[0180] Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPha)4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
Figure imgf000044_0001
[0181] Reactivos: PG es un grupo protector (i) EDC, HOBt, DMF entonces de calor; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0182] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 3,
Figure imgf000044_0002
[0183] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NH2OH, TEA, agua o EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0184] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 4,
Figure imgf000044_0003
[0185] Reactivos: X1 = O o S; (i) A/-metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo, THF, DMF; (ii) Para X1 = oxígeno, luego cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, TEA, DCM; Para X1 = azufre, entonces 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, THF; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0186] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 5.
Figure imgf000045_0001
[0187] Reactivos: PG es un grupo protector (i) Para Z = CO, luego acoplamiento amida con ácido-Cl: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Para Z = SO2, a continuación del acoplamiento con cloruro de sulfonilo DIEA o NEt3, DCM o DMF (ii) DIEA, 1,1,1-trifluoro-A/-fenilo-A/-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (iii) KOAc, bispinacolatoborano, PdCh(dppf) o Pd(dppf)Ch, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (vi) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua. Cada ocurrencia de Xa y Xb es independientemente CR4 o N.
[0188] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 6,
Figure imgf000046_0001
[0189] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua. Cada ocurrencia de Xa y Xb es independientemente CR4 o N.
[0190] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 7.
Figure imgf000046_0002
[0191] Reactivos: PG es un grupo protector (i) DIEA o TEA, acetonitrilo; (ii) Acetamida, eterato de trifluoruro de boro, DCM; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0192] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar utilizando el Esquema 8,
Figure imgf000047_0001
[0193] Reactivos: PG es un grupo protector (i) El eterato de trifluoruro de boro, acetamida, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo(2',6-dimetoxi-[1,1-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0194] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 9.
Figure imgf000047_0002
[0195] Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Ch, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0196] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 10.
Figure imgf000047_0003
[0197] Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Ch, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (ii) La desprotección por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, t FA
[0198] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 11.
Figure imgf000048_0001
[0199] Reactivos: PG1, PG2, y PG3 son grupos protectores de (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo (2,6'-dimetoxi-[1,1 -bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, carbonato de ferc-butilo y PG3, por ejemplo, desprotección de SEM: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO entonces acoplamiento con acd: base (DIEA, t Ea o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2, entonces se acopla con sulfonilo-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) La desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster terc-butílico: DCM, TFA.
[0200] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 12.
Figure imgf000049_0001
[0201] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores (i) 2,4-bis(4-fenoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, DME, THF; (ii) isopropanol; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (iv) La desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (v) Si Z = CO entonces acoplamiento con acd: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o Dc C, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o Dc M); Si Z = SO2, entonces se acopla con sulfonilo-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (vi) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0202] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 13.
Figure imgf000050_0001
[0203] Reactivos: PG1 y PG2Son grupos protectores de: (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de carbonato de ferc-butilo: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO entonces acoplamiento con acd: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o Ha TU), solvente (DMF o Dc M); Si Z = SO2, entonces se acopla con sulfonilo-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0204] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 14.
Figure imgf000050_0002
[0205] Reactivos: PG1 y PG2 son un grupo protector (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2, dioxano; (iii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección de boc-amina: DCM, TFA; (iv) Si Z = CO entonces acoplamiento con acd: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o d Cc , HOBt o DCC, DMAP o HATU), disolvente (DMF o DCM); Si Z = SO2 entonces acoplamiento con sulfonilo-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
Figure imgf000051_0001
[0206] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2, dioxano; (iii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección de boc amina: DCM, TFA; (iv) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2, entonces se acopla con sulfonilo-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
Figure imgf000051_0002
[0207] Reactivos: PG es un grupo protector (i) 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol, NaHCO3, Pd(dppf)Ch, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Ch, agua y THF, ACN o dioxano; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0208] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 17.
Figure imgf000052_0001
[0209] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOfBu o CS2CO3, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-dicidohexilfosfino-2'-(WW-dimetilamino^ifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0210] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 18.
Figure imgf000052_0002
[0211] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOfBu o Cs2CO3, Pd2(dppf)Ch o Pd2(dba)3, 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'-(WW-dimetilamino^ifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0212] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 19.
Figure imgf000052_0003
[0213] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOfBu o Cs2CO3, Pd(dppf)Ch o Pd2(dba)3, 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'-(WW-dimetilamino^ifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0214] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 20.
Figure imgf000052_0004
[0215] Reactivos: PG es un grupo protector (i) (a) en donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección por ejemplo, desprotección de éster terc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8: R8 SO2NH2, d Cc , DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA: (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: h N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección por ejemplo, desprotección de éster terc-butílico: Dc M, t Fa entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1) heterociclilo: HN(R1)-heterociclilo, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0216] El otro enantiómero y diastereoisómero puede ser preparado de una manera similar usando el Esquema 21.
Figure imgf000053_0001
[0217] Reactivos: grupos protectores PG1 y PG2 (i) DIEA, 1,1,1-trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (ii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCh(dppf); (iii) Pd(dppf)Ch, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (iv) Pd(dppf)Ch, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo CbZ: Pd/C, H2, AE; (vi) Si Z = CO, entonces acoplamiento de amida con ácido-Cl: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (vii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0218] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 22.
Figure imgf000054_0001
[0219] Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, agua; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0220] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 23.
Figure imgf000054_0002
[0221] Reactivos: PG es un grupo protector (i) Zn(CN)2, Pd(Ph3)4, NMP; (ii) hidroxilamina, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iv) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0222] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 24.
Figure imgf000055_0001
[0223] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NH4CI, NaN3, DMF; (ii) CSCO3, o K2CO3, DMF, acetona o acetonitrilo; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0224] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 25.
Figure imgf000055_0002
[0225] Reactivos: PG es un grupo protector (i) terc-butóxido sódico, Pd2(dba)3, dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0226] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 26.
Figure imgf000055_0003
[0227] Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOfBu o Cs2CO3, Pd2(dppf)Ch o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Pd/C, H2, EtOH, (iii) La desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster terc-butílico: DCM, TFA.
[0228] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 27.
EJEMPLOS
[0229] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes no son limitativos y son simplemente representativos de varios aspectos de la invención.
Métodos generales
E sp e c tro s de R M N
[0230] 1H RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) se obtuvieron en solución de deuterocloroformo (CDCh) o dimetilo sulfóxido (d6-DMSO). Los espectros de RMN se procesaron usando MestReNova 6.0.3-5604.
D a to s de LC M S
[0231] Los espectros de masas (LCMS) se obtuvieron usando uno de los 5 sistemas. Sistema 1: Sistema HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Thompson ODS-A, 100A, 5 p (50 x 4,6 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. M étod o 1: fase móvil B al 20-100% durante 2,5 min y luego se mantiene al 100% durante 2,5 min con un caudal de 1 ml/min. M étod o 2: fase móvil B al 5% durante 1 min, 5-95% durante 9 min, luego se mantiene al 95% durante 10 min, con un caudal de 1 ml/min. M étod o 3: fase móvil B al 20-100% durante 2,5 min y luego mantenido al 100% durante 4,5 min con un caudal de 1 ml/min. Sistema 2: LCMS Agilent 1200 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) utilizando agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. M étod o 4: Fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. M étod o 5: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 mL/min. Sistema 3: Sistema Waters Fractionlynx LCMS equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. M étodo 6: fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una velocidad de flujo de 4,5 ml/min. M é to d o 7: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una velocidad de flujo de 4,5 ml/min. Sistema 4: LCMS Agilent 1260 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. M étod o 8: fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. M é to d o 9: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con un caudal de 2,5 ml/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 ml/min. Sistema 5: LCMS Agilent 1260 equipado con una columna Waters x select CSH C18 de 3,5 pm (4,6 x 50 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. M étod o 10: El gradiente fue fase móvil B al 5-95% durante 13,0 min con un caudal de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 1,0 min con un caudal de 4,5 ml/min. M étod o 11: El gradiente fue de fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con un flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,6 min con un flujo de 4,5 mL/min.
C o n d ic io n e s de re a cc ió n y a b re v ia tu ra s
[0232] Piridina, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), y tolueno utilizados en los procedimientos fueron de botellas de Aldrich Sure-Seal o disolvente seco Acros AcroSeal y se mantuvieron en atmósfera de nitrógeno (N2). Todas las reacciones se agitaron magnéticamente y las temperaturas son temperaturas de reacción externas. Se supuso que los compuestos con centros salinables eran la sal del ácido trifluoroacético (TFA). Se utilizan las siguientes abreviaturas: acetato de etilo (AE), 1-metilo-2-pirrolidinona (NMP), trietilamina (TEA), N-hidroxibenzotriazol (HOBt), clorhidrato de 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O), N,N-Diisopropiletilamina (DIEA), ácido acético (AcOH), ácido clorhídrico (HCl), 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), 4-dimetilaminopiridina (d m Ap ), terc-butanol (t-BuOH), hidruro de sodio (NaH), triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)aBH), etanol (EtOH), metanol (MeOH), acetonitrilo (Ac N).
P u rifica c io n e s
[0233] Las cromatografías se llevaron a cabo usando ya sea un sistema de purificación de flash Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con Redisep (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) o GraceResolv (Grace Davison Discovery Sciences) columnas de gel de sílice (SO2). Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron usando uno de dos sistemas. Sistema 1: sistema Varian ProStar/PrepStar equipado con una columna Waters SunFire Prep C18 OBD de 5 pm (19 x 150 mm) que utiliza agua que contiene 0,05% de ácido trifluoroacético como fase móvil A y acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil B. El gradiente fue 40-95% de fase móvil B durante 10 min, se mantuvo al 95% durante 5-10 min, y luego regresó al 40% durante 2 min con un caudal de 18 ml/min. Las fracciones se recogieron usando un colector de fracciones Varian Prostar mediante detección UV a 254 nm y se evaporaron usando una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus o una Genevac EZ-2. Sistema 2: sistema Waters Fractionlynx equipado con una columna Agilent Prep-C 18 de 5 pm (21,2 x 50 mm) que utiliza agua que contiene ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. El gradiente fue del 45-95% de la fase móvil B durante 7,5 min, se mantuvo al 95% durante 1 min y luego volvió al 45% durante 1,5 min con una velocidad de flujo de 28 ml/min. Las fracciones se recogieron mediante detección UV a 254 nm o en masa y se evaporaron usando un Genevac EZ-2,
M é to d o s qu ira les
[0234] El exceso enantiomérico se determinó por integración de los picos que se separaron en una Diacel Chiralpak IA, columna de 4,6 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula. Los disolventes utilizados fueron "Disolvente A": 4:1 (hexanos con TFA al 0,2%): DCM y "Disolvente B": EtOH. El caudal se mantuvo a 1,0 ml/min con el siguiente gradiente: aumentar el disolvente B del 2 al 10% durante 30 minutos, mantener el disolvente B al 10% durante 15 minutos.
Procedimientos experimentales
Procedimientos generales
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 1: P re p a ra c ió n de n itrilos .
[0235] Una solución agitada de bromuro o triflato (1 eq), cianuro de zinc (2 eq) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1 -5% mol) en NMP seco (0,5 -1 M) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua y DCM. El material sólido se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 2: p re p a ra c ió n de am ido x im as.
[0236] A una solución en agitación de nitrilo (1 eq) en EtOH se añadió hidroxilamina (solución al 50% en H2O, 5 eq) y TEA (1,1 eq). La mezcla se calentó durante 2 -12 ha 80 - 85°C y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en AE, se lavó con agua, después se secó con Na2SO4, se concentró y se usó sin purificación adicional. Alternativamente, a una solución en agitación de nitrilo (1 eq) y TEA (2-3 eq) en DMF o EtOH se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2-3 eq). La mezcla se agitó a TA hasta 80°C durante hasta 24 h y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en AE o DCM, se lavó con agua o salmuera, después se secó con Na2SO4, se concentró, y se utilizó sin purificación adicional.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 3: p re p a ra c ió n de a m id a s m e d ia n te c lo ru ro s de ác ido.
[0237] Se trató una solución de amina (1 eq) y base (ya sea DIEA o TEA) (2 - 3 eq) en DCM (0,06 - 0,30 M) con el cloruro de ácido apropiado (1,0 -1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía. Alternativamente, la mezcla de reacción bruta se puede llevar a la siguiente etapa sin purificación adicional.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 4: h id ró lis is de és te re s a ác idos.
[0238] A una solución en agitación de éster (1 eq) en THF o dioxano y agua, se añadió NaOH o LiOH (1 - 3 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta 60°C durante hasta 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con AcOH o HCl y se diluyó con agua o se concentró. Si la mezcla de reacción se diluyó con agua, entonces se añadió HCl para acidificar la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 2. El precipitado resultante se aisló por filtración para producir un producto que se puede purificar por cromatografía, HPLC preparativa o usar sin purificación. Si la mezcla de reacción se concentró, el material crudo se diluyó con DCM o AE y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa para dar el producto final. Alternativamente, el material crudo se puede transportar sin purificación.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 5: P re p a ra c ió n de o xa d ia zo le s vía ác ido s o c lo ru ro s de ác ido.
O xa d ia zo le s a través de ác idos :
[0239] A una solución del ácido (1 eq) en DMF se añadió HOBt (2 eq) y EDC (2 eq). Después de agitar durante 2 h, se añadió amidoxima (2 eq) y la mezcla se agitó a TA durante hasta 12 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante hasta 12 h. Alternativamente, después de agitar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3, luego se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH y se calentó en un microondas durante 35 min a 110°C. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto final mediante HPLC preparativa.
[0240] O x a d ia zo le s a tra vé s de c lo ru ro s de á c ido : para sintetizar oxadiazoles a través de cloruros de ácido, dioxanos y DIEA (1,5 eq) se añadieron a una solución agitada de amidoxima (1 eq) seguido de un cloruro de ácido (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min y luego a 120°C durante hasta 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se diluyó con AE y se lavó con salmuera. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 6: e lim in a c ió n d e l c a rb a m a to de te rc -bu tilo .
[0241] Se trató una solución del carbamato de terc-butilo (1 eq) en DCM (0,06 M) con TFA (0,16 - 0,33 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7: p re p a ra c ió n de a m id a s m e d ia n te a co p la m ie n to pe p tíd ico .
[0242] Se trató una solución de amina (1,0 eq) y base (DIEA, TEA o NMM) (0 - 3,0 eq) en DCM o DMF (0,08 - 0,10 M) con el ácido carboxílico apropiado (1,0 -1,5 eq). A esta mezcla se le añadió el reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento podría ser HATU (1,05 - 2,5 eq), EDC (1,5 eq) con HOBt (1,5 eq), DCC (1,1 eq) con HOBt (1,1 eq) o DCC (1,5 eq) con DMAP (2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con A e y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía o, alternativamente, se puede llevar al siguiente paso sin purificación adicional.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8: D e sp ro te cc ió n de ás te re s t-b u tílico s a á c id o s o d e sp ro te cc ió n de b o c -a m in a s
[0243] Se trató una solución del éster terc-butílico o Boc-amina (1,00 eq) en DCM (0,06 M) con TFA (0,16 - 0,33 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 9: fo rm a c ió n de trifla to .
[0244] Se trató una solución del fenol (1,0 eq) en DCM (0,25 M) con 1,1 -trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta que se completó. La reacción se agitó con agua y solución acuosa saturada de NaHCO3, Las capas orgánicas se secaron y concentraron. El material se purificó por cromatografía o alternativamente se usó sin purificación.
P ro ce d im ie n to 10: re a c c io n e s de a co p la m ie n to c a ta liza d a s p o r pa lad io .
[0245] Una solución de ácido borónico o éster de boronato (1,0 -1,3 eq), haluro (1,0 -1,3 eq), bicarbonato de sodio o sodio carbonato de decahidrato (2,0 - 2,5 eq), y Pd(dppf)Ch se combinaron en THF, acetonitrilo o dioxano (0,1 - 0,2 M) y agua (0,25 - 0,50 M). La reacción se calentó de 80 a 100°C hasta que se completó. La reacción se diluyó con AE y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 11: a m id a c ió n de a rilo ca ta liza d a p o r pa lad io .
[0246] Se desgasificó una solución de bromuro o triflato de arilo (1,00 eq), terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio (1-2 eq) y amina (1,0-1,5 eq) en dioxano o THF (0,05 M) usando burbujeo de N2 durante 10 min. Se añaden Pd2(dba)3 (0,10 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo (0,15 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 45­ 60 min a 100-120°C en un reactor de microondas o hasta 80°C con calentamiento convencional hasta 18 h. La reacción se diluyó con AE y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto puede purificarse mediante cromatografía, HPLC preparativa o llevarse a la siguiente etapa sin purificación adicional de catión.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12: A lq u ila c ió n de feno les, im id a z o le s y lac ta m as .
[0247] A una solución de un intermedio fenólico en DMF, se añadió acetona o ACN (0,1 M) el bromoalcano apropiado (1,5 eq) y CsCO3 (1,5 -2,0 eq) o K2CO3 (1,5 -2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40-70°C durante 18 h, después se diluyó con DCM y se lavó con H2O. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
P ro ce d im ie n to G e n e ra l 13: F o rm a c ió n de s u lfo n a to o su lfo na m ida .
[0248] A una solución de alcohol o amina en DCM (0,02 M) se añadió el cloruro de sulfonilo (2 eq) y trietilamina (3 eq). La reacción se agitó a TA hasta que se completó. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 14: Reducción de nitro de arilo a amina de arilo.
[0249] A una solución en agitación de nitro de arilo (1 eq) en THF se purgó con N2 se añadió paladio sobre carbono. La reacción mezcla se sometió a una atmósfera de H2 hasta 4 h. La mezcla de reacción se puede filtrar sobre un lecho de celite y concentrar el disolvente. El material crudo se llevó adelante sin más purificación.
Procedimiento General 15: preparación de una amina secundaria o terciaria mediante aminación reductora.
[0250] A una solución agitada de aldehído o cetona (0,9-1,0 eq) en DCM o 1,2-dicloroetano o THF se añadió una amina (0,9-1,1 eq). Después de agitar a TA durante hasta 2 h, se añadió una gota de ácido acético (opcional) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (1,5-2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. En algunos casos, es necesario filtrar la mezcla de reacción, volver a disolver y agregar agente reductor adicional para que la reacción se complete. La mezcla de reacción en bruto se inactivó con NaHCO3 y se agitó durante 5 min. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto final se aisló por cromatografía. Procedimiento General 16: preparación de 2-uodopirimidinas
[0251] A una solución agitada de una pirimidina de 2-cloro (1 eq) en 57% de yoduro de hidrógeno acuoso (1 ml) se añadió sodio yoduro (2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) después se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento General 17. Preparación de 2-yodopiridinas
[0252] A una solución agitada de una 2-cloropiridina (1 eq) en acetonitrilo (2 ml) se añadió yoduro de sodio (6 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se añadió cloruro de acetilo (0,6 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Síntesis de compuestos representativos
4-(heptiloxi) benzonitrilo
[0253]
Figure imgf000059_0001
[0254] Preparado usando el Procedimiento General 1: Una solución agitada de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (2,0 g, 7,37 mmol), cianuro de cinc (1,73 g, 14,74 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (76,12 mg, 0,07 mol) en NMP seco (20 ml) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (100 ml) y DCM (20 ml). El material sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se extrajo con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 1,15 g (73%) de 4-(heptiloxi)benzonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H19NO: 217,1; encontrado 218,1 [M+H]+, tR = 11,14 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,64-7,50 (m, 2H), 7,05 -6,83 (m, 2H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,58 -1,12 (m, 8 H), 0,90 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz CDCh) 8162,47, 133,91, 132,78, 132,12, 129,13, 119,31, 115,18, 103,58, 68,41, 31,73, 28,98, 25,89, 22,58, 14,07.
(Z)-4-(heptiloxi)-N'-hidroxibencimidamida
[0255]
Figure imgf000059_0002
[0256] Preparado usando el Procedimiento General 2: A una solución con agitación de 4-(heptiloxi)benzonitrilo (1,0 g, 4,6 mmol) en EtOH (15 ml) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,96 g, 13,8 mmol) y TEA (2,22 g, 23,0 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 X-|0 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El material bruto se cristalizó en isopropanol (20 ml) para producir 1,05 g (91%) de (Z)-4-(heptiloxi)-W'-hidroxibencimidamida en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22N2O2: 250,2; encontrado 251,3 [M+H]+, tR = 1,70 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,45 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 5,82 -5,48 (m, 2H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,83 -1,55 (m, 2H), 1,56 -1,05 (m, 8 H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz CDCla) 8159,19, 150,53, 126,64, 125,55, 113,87, 67,40, 31,21, 28,62, 28,40, 25,44, 22,02, 13,92.
(S)-metilo 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato
[0257]
Figure imgf000060_0001
[0258] A una solución de ácido (S)-2-amino-3-(4-(terc-butoxicarbonilo)fenilo)propanoico (500,0 mg, 1,88 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C se añadió lentamente cloruro de tionilo (447,64 mg, 3,77 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El dsolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 425 mg (95%) de 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato de (S)-metilo como la sal de HCl. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H15NO4: 237,1; encontrado 238,0 [M+H]+, tR = 1,01 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,55 (s, 3H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 11,8, 6,8 Hz, 2 H).
(S)-metilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato
[0259]
Figure imgf000060_0002
[0260] Preparado usando Procedimiento General 3: A la solución de (S)-metilo 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato (425,0 mg, 1,79 mmol) en DCM (10 ml) y DIEA (463,0 mg, 3,58 mmol)) se añadió cloruro de 4-(terc-butilo)benzoílo (556,6 mg, 2,83 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 2 h y la reacción se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 317 mg (45%) de (S)-metilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo). benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C _ { 23} H _ { 27} n O 5: 397,2; encontrado 398,1 [M+H]+, tR = 2,31 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,97-7,75 (m, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 7,4,5,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 13,7, 5,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 1,24 (s, 9 H).
Ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoico (INT-1)
[0261]
Figure imgf000061_0001
[0262] Preparado usando el Procedimiento General 4: A un solución agitada de (S)-metilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato (316,6 mg, 0,79 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1 ml) a 0°C se añadió hidróxido de litio monohidrato (93,52 mg, 2,23 mmol). Después de 2 h, la solución se neutralizó con 1 M HCl a pH 7,0. La mezcla se repartió entre DCM (15 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 208 mg (69%) de (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoico INT -1, LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25NO5: 383,2; encontrado 384,1 [M+H]+, tR = 2,13 min. (Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 612,86 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,75 -7,65 (m, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 4 H), 4,72 (ddd, J = 10,3, 8,0, 5,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,28 - 3,05 (m, 2H), 1,29 (s, 9 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6 173,00, 167,21, 166,29, 154,39, 143,10, 130,85, 129,34, 129,27, 129,21, 129,03, 127,21, 125,39, 125,10, 53,75, 52,04, 34,64, 30,92, 30,88.
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoato
[0263]
Figure imgf000061_0002
[0264] Preparado usando el Procedimiento General 5: A una solución de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoico, INT-1 (10,0 mg, 0,026 mmol) en DMF anhidro (1 ml), se añadió HOBt (5,27 mg, 0,39 mmol) y e Dc (7,48 mg, 0,39 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió (Z)-4-(heptiloxi)-W'-hidroxibencimidamida (9,76 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se repartió entre NaHCO3 saturado acuoso (5 ml) y AE (5 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermedio (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((4-(heptiloxi)bencimidamido)oxi)carbonilo)fenilo)propanoato. El intermedio se disolvió en DMF (1 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre AE (5 ml) y NaHCO3 saturada acuosa (5 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite marrón se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4,5 mg (29%) de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoato. LCMSESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,3; m/z no observado, tR = 12,75 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87 -4,56 (m, 1H), 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,32 -3,13 (m, 4H), 1,74 (dd, J = 14.2, 6,5 Hz, 2H), 1,51 -1.37 (m, 2H), 1,33 (s, 4 H), 1,26 (d, J = 20,2 Hz, 9 H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6175,00, 171,91, 167,89, 166,27, 161,21, 154,37, 143,68, 130,78, 130,30, 128,76, 127,80, 127,18, 125,07, 121,69, 118,21, 115,07, 67,72, 53,61, 52,05, 36,15, 34,60, 31,20, 30,87, 28,54, 28,39, 25,40, 22,02, 13,93.
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 1)
[0265]
Figure imgf000062_0001
[0266] Preparado usando el Procedimiento General 4: A una solución de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoato (4,52 mg, 0,008 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió de 1 N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,36 mg (8%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O5: 583,7; m/z no observado, tR = 12,59 min (Método 2).
(S)-metilo 2-amino-3-(4-cianofenilo)propanoato
[0267]
Figure imgf000062_0002
[0268] A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-cianofenilo)propanoico (1,0 g, 3,44 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C se añadió lentamente cloruro de tionilo (818,1 mg, 6,89 mmol) durante 1 h. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 789 mg (97%) de (S)-metilo 2-amino-3-(4- cianofenilo)propanoato como la sal de HCl. LCMS-ESI (m/z) calculado para C11H12N2O2: 204,1; encontrado 205,0 [M+H]+, tR = 3,25 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,69 (s, 3H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,23 (qd, J = 14,4, 7,7 Hz, 2 H).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-cianofenilo)propanoato
[0269]
Figure imgf000063_0001
[0270] Preparado usando el Procedimiento General 3: A la solución de (S)-metilo 2-amino-3-(4-cianofenilo)propanoato (789,2 mg, 3,32 mmol) en DCM (15 ml) y DIEA (1,29 g, 9,96 mmol) se añadió cloruro de 4-(terc-butilo)benzoílo (981,3 mg, 4,99 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 2 h y la reacción se repartió entre DCM y NaHCO3 saturada acuosa. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 1,06 g (88%) de 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-cianofenilo)propanoato de (S)-metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24N2O3: 364,2; encontrado 365,3 [M+H]+, tR = 3,55 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,60 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 4H), 4,85 -4,60 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9 H).
(S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimidoílo)fenilo)propanoato (INT-2)
[0271]
Figure imgf000063_0002
[0272] Se preparó usando el Procedimiento General 2: A una solución en agitación (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-cianofenilo)propanoato (1,0 g, 2,74 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (572,2 mg, 8,22 mmol) y TEA (1,38 g, 13,7 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas de se concentraron a presión reducida. El material bruto se cristalizó en isopropanol (20 ml) para producir 1,04 g (95%) de (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimidoílo))fenilo)propanoato INT-2 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z): calculado para: C22H27N3O4, 397,2; encontrado 398,1 [M+1]+, tR = 2,26 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 810,19 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,79 -4,49 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (dt, J = 13,6, 6,0 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9 H).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoato
[0273]
Figure imgf000063_0003
[0274] se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 5: A una solución de ácido 4-(heptiloxi)benzoico (400,0 mg, 1,54 mmol) en DMF anhidro (6 ml) se añadieron HOBt (312,3 mg, 2,31 mmol) y EDC (442,75 mg, 2,31 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoílo)fenilo)-propanoato de (S,Z)-metilo, INT-2 (673,3 mg, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y AE (15 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermedio (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(N-((4-(heptiloxi)benzoílo)oxi)carbamimidoílo)fenilo)propanoato. El intermedio se disolvió en DMF (10 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre AE (10 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4y se concentró. El aceite pardo se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 710 mg (77%) de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)-propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,3; m/z no observado, tR = 12,80 min (M étod o 2 ) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 17,2 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 18,2, 8,5 Hz, 2H), 7,74 (ER, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 18,6, 8,3 Hz, 4 H), 7,18 (ER, J = 8,9 Hz, 2H), 4,85 - 4,63 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (ddd, J = 23,8, 15,7, 7,3 Hz, 4 H), 2,08 (s, 4 H), 1,74 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 14,5 Hz, 9 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8174,05, 170,87, 133,81, 165,14, 161,43, 153,21, 140,51, 129,70, 128,85, 128,78, 126,06, 125,84, 123,93, 123,39, 114,36, 114,25, 66,86, 52,66, 50,88, 34,32, 33,47, 30,06, 29,74, 27,33, 27,24, 24,23, 20,89, 12,80.
Á c id o (S )-2 -(4 -(te rc -b u tilo )b e n z a m id o )-3 -(4-(5-(4 -(h e p tilo x i)fe n ilo )-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - ilo )fe n ilo )p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 2)
[0275]
Figure imgf000064_0001
[0276] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 4: a una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoato (710,0 mg, 1,19 mmol) se añadió en MeOH (20 ml) de 1 N NaOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía (DCM/MeOH) para producir 218 mg (31%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoico como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O5: 583,3; m/z no observado, tR = 12,16 min (M étod o 2 ) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 -8,02 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,70 (ddd, J = 10,8, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 13,8, 4,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,8, 10,7 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 14,5,6,7 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 13,8, 6,1 Hz, 2H), 1,37 -1,14 (m, 14 H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 175,16, 173,00, 167,96, 166,19, 162,55, 154,18, 142,11, 131,08, 129,95, 129,89, 127,14, 126,92, 125,01, 124,39, 115,49, 115,37, 67,98, 53,72, 36,19, 34,58, 31,19, 30,89, 28,46, 28,37, 25,36, 22,01, 13,92.
[0277] Los compuestos 3 - 11 y 13 - 61 se prepararon a partir de (S,Z)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W-hidroxicarbamimidoílo)fenilo)propanoato de metilo INT-2 usando los P ro ce d im ie n to s G en e ra les 5 y 4 secuencialmente.
[0278] Los compuestos 62-66 se prepararon a partir de (S,Z)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W-hidroxicarbamimidoílo)fenilo)propanoato de INT-2 usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 5, 6 y 4 secuencialmente.
Á c id o (S )-2 -(2-(4-(te rc -b u tilo )b e n z a m id o )-3 -(4-(5-(4 -(h e p tilo x i) fe n ilo )-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - ilo )fe n ilo )p ro p a n a m id o )a c é tic o (C o m p u e s to 67)
[0279]
Figure imgf000065_0001
[0280] Se preparó usando P ro c e d im ie n to s g e n e ra le s 7 y 8: A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoico, compuesto 2 (10,0 mg, 0,017 mmol) en DMF anhidro (1 ml), se añadió HOBt (3,52 mg), 0,027 mmol) y EDCI (4,88 mg, 0,027 mmol) a TA. Después de 2 h, se añadió 2- aminoacetato de terc-butilo (3,49 mg, 0,027 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El análisis LCMS mostró una conversión completa al intermedio. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuosa (5 ml) y DCM (1 ml), se recogió la capa orgánica y se concentró por vacío y luego se redisolvió en 1 ml de DCM y 0,1 ml de TFA. La mezcla se calentó a 30°C durante 3 h. El compuesto final se purificó por HPLC para producir 9,6 mg (88%) de ácido (S)-2-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanamido)acético. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O6: 640,3; m/z no observado, tR = 11,51 min (M é to d o 2 ) .1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 8,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (ER, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (ER, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (ER, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 - 3,69 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,15 -3,01 (m, 1H), 1,83 -1,65 (m, 2H), 1,50 -1,15 (m, 16 H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8: 175,12, 171,58, 171,13, 167,99, 166,02, 162,54, 154,10, 142,44, 131,16, 130,02, 129,89, 127,23, 126,81, 124,91, 124,25, 115,50, 115,36, 67,97, 54,23, 40,10, 37,12, 34,57, 31,19, 30,88, 28,46, 28,37, 25,36, 22,02, 13,93.
[0281] El compuesto 68 se preparó a partir del compuesto 5 usando los P ro ce d im ie n to s g e n e ra le s 7 y 8 secuencialmente.
[0282] Los compuestos 69 y 70 se prepararon a partir del compuesto 2 de (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3- (4-(W'-hidroxicarbamimidoílo)fenilo)propanoato 2 usando los P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 8 secuencialmente.
[0283] Los compuestos 71 y 72 se prepararon a partir de metilo 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato de metilo clorhidrato usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente.
[0284] Los compuestos 73 y 74 se prepararon a partir de (S)-metilo 2-amino-4-(4-hidroxifenilo)butanoato de bromhidrato usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7, 9, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente.
[0285] El compuesto 75 se preparó a partir de clorhidrato de (S)-metilo 3-amino-4-(4-hidroxifenilo)butanoato usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7, 9, 1, 2, 5 y 4 secuencialmente.
4 - (h e p tilo x i)b e n z o h id ra c id a
[0286]
Figure imgf000065_0002
[0287] A una solución agitada de ácido 4-(heptiloxi)benzoico (679 mg, 2,87 mmol) en THF (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (559 mg, 3,45 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se añadió a una mezcla agitada de hidrato de hidrazina (0,729 ml, 5,75 mmol) en THF (2 ml) y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego con acetonitrilo (3 ml) para proporcionar 0,54 g (71%) de 4-(heptiloxi)benzohidrazida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22N2O2: 250,3 encontrado 251,0 [M+H]+, tR = 2,05 min. (M é tod o 4).
2-(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarbonilo)fenilo)propanoato (INT-3)
[0288]
Figure imgf000066_0001
[0289] A una solución con agitación de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoico INT-1 (260 mg, 0,68 mmol) en THF (5 ml) se añadieron 4-metilmorfolina (0,15 ml, 1,36 mmol) y carbonocloridato de isobutilo (0,09 ml, 0,71 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió 4-(heptiloxi)benzohidrazida (187 mg, 0,75 mmol) y se continuó agitando durante otras 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por columna de cromatografía (100% AE en iso-hexanos) para proporcionar 297 mg (71%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarbonilo)fenilo)propanoato INT-3 como una espuma blanquecina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45N3O6: 615,8 encontrado 616,0 [M+H]+, tR = 2,89 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0290]
Figure imgf000066_0002
[0291] A una solución en agitación (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo) hidrazinacarbonilo)fenilo)propanoato INT-3 (127 mg, 0,21 mmol) y TEA (0,09 ml, 0,62 mmol) en DCM (4 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (41,8 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se calentó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO3 (15 ml), se agita, dividida a través de una frita hidrófoba y se evaporó para proporcionar 120 mg (95%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco. lCm S-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,8; encontrado 598,0 [M+H]+, tR = 3,25 min. (Método 4).
[0292] El compuesto 76 se preparó usando (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato y Procedimiento General 4.
2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (INT-4)
[0293]
Figure imgf000066_0003
[0294] A una solución con agitación de 1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (500 mg, 2,13 mmol) en THF (8,5 ml) bajo nitrógeno se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (842 mg, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se filtró al vacío y el sólido capturado se lavó con THF. Los licores combinados se concentraron para producir 919 mg (100%) de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona INT-4 como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21BrO2: 313,2; encontrado 313,0 [M+H]+, tR = 2,12 min. (M étod o 4 ) .
(S )-2 -(4 -(h e p tilo x i) fe n ilo )-2 -o x o e tilo 4-(2 -(4 -(te rc -b u tilo )b e n z a m id o )-3 -m e to x i-3 -o x o p ro p ilo )b e n z o a to
[0295]
Figure imgf000067_0001
[0296] Una solución de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona, INT-4 (166 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió a una solución de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoico INT-1 (190 mg, 0,50 mmol) y TEA (75,0 ml, 0,54 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, luego se vertió sobre ácido cítrico 0,5 M (30 ml) y se extrajo con AE (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O (10 ml) y el filtrado se concentró para proporcionar 159 mg (49%) de (S)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-(2-(4)-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H45NO7: 615,8; encontrado 616,0 [M+H]+, tR = 2,76 min. (M étod o 4 ) .
(S )-m e tilo 2-(4-(te rc -b u tilo )b e n za m id o )-3 -(4-(4-(4 -(h e p tilo x i) fe n ilo )o x a z o l-2 - ilo )fe n ilo )p ro p a n o a to
[0297]
Figure imgf000067_0002
[0298] A eterato de dietilo a borotrifluoruro (33,3 pl se añadió una mezcla de acetamida (763 mg, 12,9 mmol), 0,27 mmol) y (S)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato (159 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se diluyó con AE (15 ml) y se extrajo con NaHCO3 (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en Et2O (5 ml), se filtró y se enjuagó con Et2O. El filtrado se concentró para producir 55 mg (16%) de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un aceite naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N2O5: 596,8; encontrado 597,0 [M+H]+, tR = 3,11 min. (M étod o 4 ) .
[0299] El compuesto 77 se preparó a partir de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 4.
2 -(4 -b ro m o fe n ilo )-2 -o xo e tilo 4-(h e p tilo x i)b e n zo a to
[0300]
Figure imgf000068_0001
[0301] Para agitar mezcla de ácido 4-(heptiloxi)benzoico (2,0 g, 8,46 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a TA se añadió gota a gota TEA (1,24 ml, 8,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se vertió sobre ácido cítrico 0,05 M (100 ml) y AE (10 ml) y luego se agitó durante 10 min. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua (30 ml) y /so-hexanos (2 x 10 ml), después se secó al aire para dar 3,8 g (98%) de 2-(4-bromofenilo)-2-oxoetilo 4-(heptiloxi)benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22^5BrO4: 433,3; encontrado 455,0/457,0 [M+Na]+, tR = 3,21 min. (Método 4).
4-(4-bromofen/lo)-2-(4-(hept/lox/)fen/lo)oxazol
[0302]
Figure imgf000068_0002
[0303] A eterato de trifluoruro de boro (0,322 ml, 2,5 mmol) se añadió 2-(4-bromofenilo)-2-oxoetilo 4-(heptiloxi)benzoato (1,0 g, 2,3 mmol) y acetamida (4,91 g, 83,0 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y luego a 140°C durante 16 h, se destiló el DCM. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetonitrilo y se agitó a TA durante 1 h. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar 273 mg (23%) de 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol como un sólido marrón. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNO2: 414,3; encontrado 414,0 [m H]+, tR = 3,00 min. (Método 4).
(S)-met/lo 2-((terc-butox/carbon/lo)am/no)-3-(4-(2-(4-(hept/lox/)fen/lo)oxazol-4-/lo)fen/lo)propanoato
[0304]
Figure imgf000068_0003
[0305] A zinc (104 mg, 1,59 mmol) agitao en DMF (1,5 ml) se añadió yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de que desapareció el color, se añadieron (R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (175 mg, 0,53 mmol) y más yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de 30 min, la mezcla se desgasificó burbujeando a través de N2 luego se trató con 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol (220 mg, 0,53 mmol), Pd2dba3 (12,2 mg, 0,01 mmol) y diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (10,9 mg, 0,03 mmol) seguido de THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h, se enfrió a TA y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 15-95% AE en /so-hexanos) para proporcionar 188 mg (65%) de (S)-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-4-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O6: 536,6; encontrado 537,0 [M+H]+, tR = 3,72 min. (Método 11).
[0306] El compuesto 78 se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-4-ilo)fenilo)propanoato de (S)-metilo y ácido 4-(terc-butilo)benzoico utilizando los Proced/m/entos Generales 8 ,7 y luego 4.
2-(4-bromofen/lo)-4-(4-(hept/lox/)fen/lo)t/azol
[0307]
Figure imgf000069_0001
[0308] A una solución en agitación de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona INT-4 (1,37 g, 4,38 mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron 4-bromobenzotioamida (0,95 g, 4,38 mmol) e isopropanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con EtOH (5 ml), después se recogió en DCM (10 ml) y NaHCO3 (20 ml) y se agitó durante 1 h a TA. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y acetonitrilo (2 x 4 ml) y luego se secó para producir 1,02 g (52%) de 2-(4-bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol como un sólido microcristalino blanco. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C22^4BrNOS: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, tR = 3,20 min.
(Método 4).
(S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0309]
Figure imgf000069_0002
[0310] A una suspensión agitada de cinc (228 mg, 3,49 mmol) en DMF (2 ml) se añadió di-yoduro (44 mg, 0,17 mmol). Cuando se descargó el color, se añadieron (R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (382 mg, 1,16 mmol) y más diyodo (44,2 mg, 0,17 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min, la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando a través de N2 luego 2-(4-bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol (500 mg, 1,16 mmol), diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (23,8 mg, 0,06 mmol), Pd2dba3 (26 mg, 0,03 mmol) y DMF (2 ml) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, se enfrió y se purificó por cromatografía en columna (10-80% AE en iso-hexanos) para proporcionar 620 mg (96%) de (S)-metilo 2-((terc- propanoato de butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,3; ion no observado, tR. = 3,37 min. (Método 4).
[0311] El compuesto 79 se preparó a partir de propanoato de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo y ácido 4-(terc-butilo)benzoico usando los Procedimientos Generales 8, 7 y luego 4.
4-(heptiloxi)benzotioamida
[0312]
Figure imgf000069_0003
[0313] A suspensión con agitación de 4-(heptiloxi)benzamida (1,24 g, 5,29 mmol) en DME (20 ml) y THF (10 ml) se añadió 2,4-bis(4-fenoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4 -disulfuro (2,80 g, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (0-60% AE en iso-hexanos) para producir 1,4 g (62%) de 4-(heptiloxi)benzotioamida como un sólido ceroso amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21NOS: 251,4; encontrado 252,0 [M+H]+, tR = 3,13 min. (Método 6).
4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol
[0314]
Figure imgf000070_0001
[0315] A una mezcla en agitación de 4-(heptiloxi)benzotioamide (1,30 g, 5,17 mmol) en isopropanol (20 ml) se añadió 2-bromo-1-(4-bromofenilo)etanona (1,44 g, 5,17 mmol). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOH (2 x 5 ml). La torta del filtro se suspendió con NaHCO3 (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), después EtOH (2 x 5 ml) y se secó para proporcionar 926 mg (41%) de 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol como un polvo amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOS: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, tR = 3,41 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo)propanoato
[0316]
Figure imgf000070_0002
[0317] A una mezcla en agitación de zinc (182 mg, 2,79 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (35,4 mg, 0,14 mmol). Cuando se descargó el color, más diyodo (35,4 mg, 0,14 mmol) y (R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (306 mg, 0,93 mmol). Después de 30 min, se añadió DMF (1 ml) y la mezcla se desgasificó burbujeando a través de N2. A la mezcla de reacción se añadieron 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol (400 mg, 0,93 mmol), Pd2dba3 (21 mg, 0,02 mmol) y diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (19 mg, 0,05 mmol), la mezcla se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna (10-80% AE en iso-hexanos). El producto obtenido se recogió en DCM (4 mL) y se lavó con agua (20 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. Los orgánicos se suspendieron en ACN (4 ml) y se concentraron para producir 432 mg (83%) de propanoato de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi))fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo como una espuma amarilla. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,7; ion no observado, tR = 3,36 min. (Método 4).
[0318] El compuesto 80 se preparó a partir de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo)propanoato y ácido 4-(terc-butilo)benzoico usando los Procedimientos Generales 8, 7 y luego 4.
4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo) tiazo1-2-ilo)benzaldehído
[0319]
Figure imgf000070_0003
[0320] A una suspensión con agitación de 4-(tiazol-2-ilo)benzaldehído (349 mg, 1,84 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,07 mmol), ácido piválico (64,2 ml, 0,55 mmol), carbonato de potasio (382 mg, 2,77 mmol) y paladio (II) acetato (8 mg, 0,04 mmol) en DMA (5,15 ml) bajo nitrógeno se añadió a una solución de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (500 mg, 1,84 mmol) en DMA (1 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces y luego se calentó a 100°C durante 6 h. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con AE (40 ml), se lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido de color marrón verdoso. El producto crudo se purificó por cromatografía (0-50% AE en hexanos) para producir 270 mg (37%) de 4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)benzaldehído como un sólido amarillo iridiscente. LCMS-ESI
[0321] (m/z) calculado para C23H25NO2S: 379,5; encontrado 380,0 [M+H]+, tR = 2,99 min. (Método 8).
2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)acrilato de metilo
[0322]
Figure imgf000071_0001
[0323] Una mezcla con agitación de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (86 ml, 0,69 mmol) se añadió a una suspensión de 4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)benzaldehído (260 mg, 0,685 mmol) y 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (185 mg, 0,62 mmol) en THF anhidro (10 ml) bajo nitrógeno, a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h, luego a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), se pasó a través de un cartucho de separación de fases y la fase orgánica se concentró al vacío para producir un sólido amarillo. El sólido se trituró con AE/EtOH (20 ml) y el sólido recogido se lavó con EtOH (10 ml) y Et2O para producir 284 mg (79%) de 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)acrilato de metilo como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H38N2O5S: 550,7; encontrado 551,0 [M+H]+, tR = 3,11 min. (Método 8).
2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo
[0324]
Figure imgf000071_0002
[0325] Una mezcla con agitación de 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)acrilato de metilo (50 mg, 0,091 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml) se hidrogenó usando un hidrogenador H-Cube (Pd al 10%/C, 30 x 4 mm, hidrógeno completo, 40°C, 1 ml/min). La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 21 mg (29%) de 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,7; encontrado 553,0 [M+H]+, tR = 1,85 min. (Método 8).
[0326] El compuesto 81 se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo y 4-(terc-butilo)benzoílo usando los Procedimientos Generales 8, 3 y luego 4.
[0327] El Compuesto 82 se preparó de una manera similar al Compuesto 81 usando 4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-5-ilo)benzaldehído en lugar de 4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)benzaldehído.
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0328]
Figure imgf000071_0003
[0329] Preparado usando INT-3: a una solución en agitación de 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (65,7 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml) se añadió (SJ-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazincarbonilo)fenilo)propanoato INT-3 (100,0 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10-100% AE en iso-hexanos) para proporcionar 37,0 mg (29%) de (SJ-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4S: 613,8; ion no observado, tR = 3,31 min. (Método 4).
[0330] El compuesto 83 se preparó a partir de (SJ-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato usando el Procedimiento General 4,
[0331] El compuesto 84 se preparó usando 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico e INT-13 usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
(SJ-terc-butilo 2-(((benciloxiJcarboniloJaminoJ-3-(4-(((trifluorometiloJsulfoniloJoxiJfeniloJpropanoato (INT-5)
[0332]
Figure imgf000072_0001
[0333] Preparado usando el Procedimiento General 9: Una solución agitada de hidrato de (SJ-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato (25 g, 64,2 mmol) en DCM (100 ml) se trató con sulfato de magnesio (4,01 g, 33,7 mmol). Después de 15 min, la mezcla se filtró y se lavó con DCM (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos se trataron con N-etilo-N-isopropilpropan-2-amina (17,41 g, 134,7 mmol) y se agitaron. Esta solución se trató con 1,1,1 -trifluoro A/-fenilo-N-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (26,44 g, 74,01 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante la noche a TA. La mezcla se trató con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml), agua (50 ml), y NaHCO3 saturada acuosa (50 ml) y se concentraron. El compuesto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 26,85 g (79%) de (SJ-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato INT-5. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24F3NO7S: 503,1; encontrado 526,1 [M+Na]+, tR = 4,12 min (Método 3J.
(SJ-terc-butilo 2-(((benciloxiJcarboniloJaminoJ-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-iloJfeniloJpropanoato (INT-6)
[0334]
Figure imgf000072_0002
[0335] Una solución de (SJ-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato INT-5 (26,85 g, 53,4 mmol), acetato de potasio (15,71 g, 160,1 mmol), bis-pinacolatoborano (27,1 g, 106,7 mmol) y DMSO (100 ml) se desgasificó con un flujo constante de gas nitrógeno durante 5 minutos. A esta solución se le añadió PdCh(dppf) (1,95 g, 2,67 mmol) y la solución se desgasificó adicionalmente y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 h después se enfrió a TA y se diluyó con AE (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), agua (3 x 30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 11,10 g (41%) de (SJ-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-6 en forma de aceite. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H36BNO6: 481,3; encontrado 504,3 [M+Na]+, tR = 4,21 min (Método 3J. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 87,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 - 7,11 (m, 6H), 4,98 (s, 2H), 4,22 -4,08 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,6, 10,1 Hz, 1H), 1,36 (s, 6 H), 1,30 (s, 9 H), 1,22-1,13 (m, 6 H).
(S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-7)
[0336]
Figure imgf000073_0001
[0337] Preparado usando General Procedimiento 10: Una mezcla agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-6 (21,7 g, 45,0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (15,4 g, 54,0 mmol) en dioxano (400 ml) con carbonato de sodio decahidratado (25,7 g, 90 mmol) en agua (100 ml) se desgasificó. PdCh(dppf) (0,99 g, 1,4 mmol) se añadió y la mezcla adicional se desgasificó y después se calentó a reflujo 71 durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla mientras se agitaba durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua (1 l) y AE (300 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con AE (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía en columna (AE/hexanos) dio 14,84 g (63%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-7, LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H26BrN3O4: 511,1; encontrado 534,0 [M+Na]+, tR = 2,97 min (Método 11).
2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de (S)-terc-butilo (INT-8)
[0338]
Figure imgf000073_0002
[0339] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-7 (759 mg, 1,48 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico (455 mg, 1,93 mmol) y bicarbonato de sodio (311 mg, 3,70 mmol) en acetonitrilo (5 ml), THF (5 ml), y agua (4 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Ch (108 mg, 0,15 mmol) y la reacción se calentó a 110°C en el microondas durante 50 min. La reacción se diluyó con AE y luego se filtró agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (AE/hexanos) para proporcionar 591 mg (62%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-8 como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O5: 623,8; m/z no observado, tR = 3,42 min (Método 8).
(S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9)
[0340]
Figure imgf000074_0001
[0341] A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-8 (se añadió 591 mg, 0,95 mmol) en AE (25 ml) Pd/C (101 mg, 0,09 mmol) y la suspensión se desgasificó con H2. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2 durante la noche después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 405 mg (83%) de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato iNt -9. LCMS-ESI (m/z) calculado para C30H39N3O3: 489,3; encontrado: 490,2 [M+H]+, tR = 2,35 min (Método 8).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 85)
[0342]
Figure imgf000074_0002
[0343] Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-9 (1,34 g, 2,74 mmol) y ácido 4-(terc-butilo)benzoico (0,54 g, 3,01 mmol) en DMF (5 ml) y A/-etilo-A/-isopropilpropan-2-amina (1,01 ml, 5,47 mmol) se trató con HATU (1,09 g, 2,87 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (60 ml) e iso-hexanos (20 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml), después iso-hexanos (10 mL) y se secó en el horno de vacío. El éster se recogió en DCM (5 ml) y se trató con TFA (5 ml). Después de 2 h, la mezcla se trató con tolueno (5 ml) y se evaporó. El residuo se recogió en DMSO (6 ml), luego se trató con agua (20 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 15 ml), luego con acetonitrilo (2 x 5 ml) y se secó en el horno de vacío para dar 1,40 g (85%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 85 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H43N3O4: 593,3; encontrado: 594,0 [M+H]+, tR = 11,18 min (Método 9) y 97% ee (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,79 (br, s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 - 8,27 (m, 2H), 7,89 - 7,69 (m, 4H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,48-1,20 (m, 17 H), 0,96-0,82 (m, 3H).
[0344] Los compuestos 86-102,104 - 158 y 296 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-8 usando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
(S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-10)
[0345]
Figure imgf000075_0001
[0346] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-7 (0,96 g, 1,86 mmol), ácido (4-(tercbutilo)fenilo)borónico (0,43 g, 2,42 mmol) y bicarbonato de sodio (0,39 g, 4,66 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se desgasificaron THF (5 ml) y agua (5 ml) con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Ch (0,136 g, 0,186 mmol) y la reacción se calentó a 110°C en el microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con AE (50 ml) y se filtró sobre celite. La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (AE/isohexanos) para proporcionar 757 mg (70%) de (S)-terc-butilo 2-((((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-10 en forma de polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H39N3O4: 565,3; m/z no observado, tR = 3,39 min (Método 8).
(S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-propanoato (INT-11)
[0347]
Figure imgf000075_0002
[0348] A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de INT-10 (757 mg, 1,34 mmol) en AE (100 ml) se añadió Pd/c (142 mg, 0,13 mmol) y la suspensión se desgasificó con H2. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2 durante la noche después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 532 mg (88%) de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-11. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H33N3O2: 431,3; encontrado: 432,0 [M+H]+, tR = 2,01 min (Método 4).
[0349] Los compuestos 159 - 181 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(tercbutilo)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-11 usando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0350] El compuesto 182 se puede preparar de una manera análoga a la 165 a partir de (R)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato.
[0351] El compuesto 183 se preparó a partir de ácido (S)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-hidroxibenzamido)propanoico, compuesto 114 usando Procedimiento General 13.
[0352] Los compuestos 184 - 190 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-9 usando los Procedimientos Generales 13 y 8 secuencialmente.
[0353] El compuesto 191 se puede preparar de una manera análoga a la 85 a partir de (R)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato.
Ácido (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 192)
[0354]
Figure imgf000076_0001
[0355] Una solución con agitación de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-9 (5,50 g, 11,23 mmol) y ácido 5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxílico (2,13 g, 11,57 mmol) en DMF (50 ml) y DIEA (6,22 ml, 33,70 mmol) se trató en porciones con HATU (4,48 g, 11,79 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (200 ml) e /so-hexanos (20 ml) y se agitó durante 10 min. El producto se recogió por filtración, se lavó con /so-hexanos (2 x 30 ml), agua (2 x 50 ml) y después MeOH (20 ml) y /so-hexanos (30 ml). El éster se recogió en DCM (50 ml) y se trató con TFA (10 ml). Después de 1 h, se añadió TFA adicional (15 ml). Después de 5 h más, la mezcla se trató con tolueno (20 ml) y se concentró. El residuo se lavó con acetonitrilo (25 mL) luego se recogió en DMSO (20 mL) luego se trató con agua (100 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 50 ml), luego con acetonitrilo (3 x 30 ml) y se secó en un horno de vacío para dar 5,30 g (75%) de ácido (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico, compuesto 192 como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O4S: 599,3; m/z no observado, tR = 11,10 min (Método 10). La pureza quiral fue 98% ee (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,47 - 8,17 (m, 2H), 7,96 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,48 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 13,9, 4,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 13,9, 10,6 Hz, 1H), 1,90-1,58 (m, 2H), 1,58-1,01 (m, 17 H), 1,01 -0,69 (m, 3H).
[0356] El compuesto 193 se preparó de una manera análoga a 192 partiendo de (R)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato.
Terc-but/lo (4-(terc-but/lo)benzoílo)-L-t/ros/nato
[0357]
Figure imgf000076_0002
[0358] Se preparó usando el Proced/m/ento General 7, En una solución de ácido 4-(terc-butilo)benzoico (8,3 g, 46,4 mmol) en Se añadió DMF (100 ml) HATU (19,2 g, 50,6 mmol), TEA (17,6 ml, 126,4 mmol) y (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoato (10,0 g, 42,1 mmol)). Después de 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con AE, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 12,9 g (69%) de terc-butilo (4-(terc-butilo)benzoílo)-L-tirosinato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H31NO4: 397,5; m/z no observado, tR = 3,59 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,71-7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 2H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 7,5, 5,6 Hz, 1H), 3,15 (qd, J = 14.0, 5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
(S)-2-(4-(terc-but/lo)benzam/do)-3-(4-(((trifluoromet/lo)sulfon/lo)ox/)fen/lpropanoato de terc-but/lo (INT-12)
[0359]
Figure imgf000077_0001
[0360] Preparado usando el Procedimiento General 9. En una solución de (4-(terc-butilo)benzoílo)-L-tirosinato de terc-butilo (8,0 g, 17,9 se añadieron DIEA (3,7 ml, 1,2 mmol) y mmol) de W-Fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (7,0 g, 19,7 mmol). Después de agitar durante 36 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y solución saturada acuosa de NaHCO3, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar 9,5 g (100%) (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-12, que se utilizó sin purificación adicional. LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H30F3NO6S: 529,6; no se observó m/z, tR = 4,42 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,71 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,94 (dt, J = 6,9, 5. 9 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9 H), 1,33 (s, 9 H).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo (INT-13)
[0361]
Figure imgf000077_0002
[0362] En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato INT-12 (9,5 g, 24 mmol), KOAc (7,0 g, 72 mmol) y bis-pinacolatoborano (9,1 g, 36 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió Pd(dppf)Ch (0,87 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con AE y luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 7,2 g (60%) de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-13. LCMSESI (m/z) calculado para C30H42BNO5: 507,5; m/z no observado, tR = 4,53 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,05 -4,92 (m, 1H), 3,27 (qd, J = 13,7, 5,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 (m, 21H).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato de terc-butilo (INT-14)
[0363]
Figure imgf000078_0001
[0364] Preparado usando Procedimiento General 10. En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-13 (1,0 g, 2,0 mmol), Na2HCO3 (420 mg, 3,9 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (615 mg, 2,2 mmol) en 2/2/1 MeCN/THF/H2O se añadió Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 630 mg (58%) de terc-butilo. (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato INT-14. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2sH32BrN4O3: 538,5; m/z no observado, tR = 4,66 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 68,84-8,78 (s, 2H), 8,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,10 -4,94 (m, 1H), 3,43 - 3,20 (m, 2H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (s, 9 H).
[0365] Los compuestos 194 - 236 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato de lNT-14 utilizando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente.
(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo)-L-tirosinato de terc-butilo
[0366]
Figure imgf000078_0002
[0367] Preparado usando el Procedimiento General 7, En una solución de ácido 5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxílico (1,93 g, 10,0 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron HATU (4,56 g, 12,0 mmol) y TEA (4,18 ml, 30,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoato (2,37 g, 10,0 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en 400 mL de agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM y AE, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 3,6 g (89%) de terc-butilo (5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo.)-L-tirosinato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H29NO4S: 403,2; encontrado: 426,1 [M+Na]+, tR = 9,07 min (Método 2).
(S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato de terc-butilo (INT-15)
[0368]
Figure imgf000079_0001
[0369] Preparado usando el Procedimiento General 9. En una solución de (5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo)-L-tirosinato de terc-butilo (3,52 g, 8,72 mmol) se añadió DIEA (4,56 ml, 26,17 mmol) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (3,27 g, 9,16 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para proporcionar 4,10 g (87,6%) de tercbutilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato INT-15. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H28F3NO6S2: 535,1; m/z no observado, tR = 4,22 min (Método 3).
(S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo (INT-16)
[0370]
Figure imgf000079_0002
[0371] En una solución desgasificada de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato INT-15 (3,89 g, 7,26 mmol), KOAc (2,14 g, 21,79 mmol) y bispinacolatoborano (2,40 g, 9,44 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió Pd(dppf)Ch (0,27 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 600 ml de agua helada y el sólido se filtró. El precipitado se diluyó con AE, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 3,68 g (99%) de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-16. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H40BNO5 S: 513,3; m/z no observado, tR = 4,51 min (Método 3).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de terc-butilo (INT-17)
[0372]
Figure imgf000079_0003
[0373] Preparado según el Procedimiento General 10. En una solución desgasificada de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5)-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-16 (510 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (570 mg, 2,0 mmol) en 2/2/1 MeCN/THF/solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadió (10 ml) Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y AE (50 ml) y se filtró sobre Celite. La capa acuosa se extrajo con AE (3 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 342 mg (63%) de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato INT-17. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H3üBrN3O3S: 543,1; encontrado: 488,0 [M-tBu+H]+, tR = 10,95 min (Método 2).
[0374] Los compuestos 237 - 247 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propano de ferc-butilo INT-17 utilizando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente.
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-ilo)fenilo)-propanoato de terc-butilo (INT-18)
[0375]
Figure imgf000080_0001
[0376] Preparado utilizando el Procedimiento General 1. En una solución desgasificada de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato INT-14 (100 mg, 0,190 mmol) y Zn(CN)2 (44 mg, 0,370 mmol) en NMP (5 ml) se añadió Pd(Ph3)4 (2 mg, 0,002 mmol). La mezcla se calentó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas y luego se repartió entre DCM y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 75 mg. (84%) de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de INT-18. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H32N4O3: 484,60; m/z no observado, tR = 4,17 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,97 (s, 2H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,1, 8,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 34,5 Hz, 9 H), 1,26 (d, J = 21,0 Hz, 9 H).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(N-hidroxicarbamimidoílo)-pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo
[0377]
Figure imgf000080_0002
[0378] Se preparó usando el Procedimiento General 2. Una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato INT-18 (35 mg, 0,07 mmol), hidroxilamina (25 pL, 0,36 mmol, solución al 50% en H2O) y NEt3 (11 pL, 0,08 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 80°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O para proporcionar 22 mg de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(N-hidroxicarbamimidoílo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H35N5O4: 517,6; encontrado 462,2 [M-WH]+, tR = 3,72 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,19 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 7,1,4,7 Hz, 1H), 5,00 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9 H), 1,28 (d, J = 22,0 Hz, 9 H).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo (Compuesto 248)
Figure imgf000081_0001
[0380] Se preparó usando el Procedimiento General 5. Una solución de ácido heptanoico (7 mg, 0,05 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) y EDC (13 mg, 0,09 mmol) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla resultante se disolvió en EtOH (2 ml) y se calentó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 1,5 mg de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2), 4-oxadiazol-3-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45N5O4: 611,8; m/z no observado, tR = 5,5 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,45 (s, 2H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12,7, 5,5 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,9, 13,8, 5,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (dt, J = 15,3, 7,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9 H), 1,44-1,28 (m, 15 H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0381] (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato se desprotegió usando el Procedimiento General 8 para proporcionar 1,4 mg (6% en total) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5- hexilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 248. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H37N5O4: 555,68; m/z no observado, tR = 11,03 min (Método 2). 1H r Mn (400 MHz, CDCla) 8 9,41 (s, 2H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 4 H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 -4,95 (m, 1H), 3,43 (ddd, J = 20,0, 14,0, 5,6 Hz, 2H), 3,05 -2,90 (m, 2H), 1,98-1,76 (m, 2H), 1,55-1,22 (m, 15 H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo
[0382]
Figure imgf000081_0002
[0383] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución desgasificada de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato INT-17 (180 mg, 0,3 mmol), carbonato de sodio (70 mg, 0,7 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (55 mg, 0,4 mmol) en 5 ml de 2/2/1 MeCN/THF/H2O se añadió Pd(dppf)Ch (24 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 45 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró, después se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 131 mg (78%) de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H35N3O4S: 557,7; m/z no observado, tR = 4,08 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,98 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 12,9, 5,8 Hz, 1H), 3,28 (qd, J = 13,8, 5,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H).
Ácido (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(deciloxi)fenilo)-pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 249)
[0384]
Figure imgf000082_0001
[0385] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12, A una solución de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato (20 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,5 mL) se agregaron 1-bromodecano (8 ml, 0,05 mmol) y K2CO3 (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 18 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se desprotegió usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8 y luego se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar 3,9 mg (17%) de ácido (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(deciloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 249. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H47N3O4S: 641,9; m/z no observado, tR = 13,49 min (M étod o 2 ) .1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,01 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9 H), 1,28 (s, 12 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0386] Los compuestos 250 - 252 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato utilizando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12 seguido del P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8.
(S )-2 -(4 -(te rc -b u tilo )b e n z a m id o )-3 -(4 -(5-(4-(te rc -b u tilo )p ip e r id in a -1 - ilo )p ir im id in -2 - ilo )fe n ilo )p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 253)
[0387]
Figure imgf000082_0002
[0388] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 11. en una solución desgasificada de INT-14 (50 mg, 0,09 mmol), terc-butóxido de sodio (18 mg, 0,19 mmol) y 4-terc-butilpiperidina HCl (23 mg, 0,11 mmol) en dioxano (2,5 ml) se añadieron Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’-(W,A/-dimetilamino)bifenilo (6 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 45 min a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC preparatoria. El intermedio aislado se desprotegió usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8 para proporcionar 2,9 mg (6%) de ácido (S)-2-(4-(te rc -butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)piperidin-1-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 253.
LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H42N4O3: 542,7; encontrado 543,3 [M+H]+, tR = 10,79 min (p u re z a ) .1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,52 (s, 2H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 4 H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,24 (dd, J = 24,7, 12,8 Hz, 1H), 0,92 (s, 9 H).
[0389] El compuesto 254 se preparó a partir de INT-14 usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 11 y luego el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8.
(S )-3 -(4 -(5-(2 H -te tra z o l-5 - ilo )p ir im id in -2 - ilo )fe n ilo )-2 -(4-(te rc -b u tilo )-b e n z a m id o )p ro p a n o a to de te rc -b u tilo
[0390]
Figure imgf000083_0001
[0391] En una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-18 (34 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron NH4CI (7,5 mg, 1,4 mmol) y NaN3 (7 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h, luego se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3, La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 4,6 mg (12%) de ferc-butilo (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(ferc-butilo)benzamido)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H33N7O3: 527,6; m/z no observado, tR = 3,83 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,35 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 21.0, 13,6, 6,7 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 9 H), 1,33 (s, 9 H).
[0392] El compuesto 255 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-ilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tercbutilo))benzamido)propanoato de ferc-butilo usando el Procedimiento General 12 entonces Procedimiento General 8.
[0393] Compuesto 256 se preparó a partir INT-14 y 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)isoindolin-1-ona usando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8,
[0394] El compuesto 257 se preparó a partir de INT-14 y éster de pinacol del ácido 6-hidroxipiridin-3-borónico usando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8,
[0395] El compuesto 258 se preparó a partir de INT-13 y 5-(benciloxi)-2-cloropirimidina usando el Procedimiento General 10, seguido del Procedimiento General 8,
[0396] Los compuestos 259 y 260 se prepararon a partir de INT-14 y el ácido borónico apropiado utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8,
4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0397]
Figure imgf000083_0002
[0398] A una solución con agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (447 mg, 1,65 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 1,65 mmol), yoduro de cobre I (31,4 mg, 0,17 mmol), (1R,2R)-W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (234 mg, 1,65 mmol) y carbonato de potasio (456 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de celite y se eluyó con AE (50 ml). Los orgánicos se lavaron con cloruro de amonio (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), después se secó sobre MgSO4y se concentró para proporcionar 602 mg (89%) de terc-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato. LCMSESI (m/z) calculado para C22H34N2O4: 390,5; encontrado 319,0 [M+H]+, tR = 2,90 min. (Método 4).
1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona
[0399]
Figure imgf000084_0001
[0400] A 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de rere-butilo (540 mg, 1,38 mmol) se anadio 4 M HCl en dioxano (2,07 ml, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con hexano (5 ml) y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (79/20/1 DCM/MeOH/NH4) para producir 325 mg (80%) de 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H26N2O2: 290,4; encontrado 291,0 [M+H]+, tR = 1,49 min. (Método 4).
[0401] El compuesto 261 se preparó a partir de INT-12 y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona usando los Proeedimientos Generales 11 y 8,
[0402] El compuesto 262 se preparó de una manera similar a partir de INT-12 y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)imidazolidin-2-ona usando los Proeedimientos Generales 11 y 8,
[0403] El compuesto 263 se preparó usando clorhidrato de (S)-metilo 2-amino-3-(4-nitrofenilo)propanoato, ácido 4-(tere-butilo)benzoico y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidin-4-ona usando los Proeedimientos Generales 7, 14, 15 y luego 4.
4-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-hidroxipiperidin-1-earboxilato de tere-butilo
[0404]
Figure imgf000084_0002
[0405] A una solución con agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (668 mg, 2,46 mmol) en THF (5 ml) a -78°C y se anadió butillitio (985 pl, 2,46 mmol). Después de 30 min, se anadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (491 mg, 2,46 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min, se retiró el bano de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl (50 ml) y se extrajo con Ft2O (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavó con agua (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (5-70% ACME en iso-hexanos) para proporcionar 0,4 g (33%) de tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H37NO4: 391,5; encontrado 414,0 [M+Na]+, tR = 2,24 min. (Método 4).
4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina (INT-19)
[0406]
Figure imgf000084_0003
[0407] A una solución en agitación de 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (388 mg, 0,99 mmol) y trietilsilano (791 ml, 4,95 mmol) en d Cm (2 ml) enfriado a -30°C se anadió lentamente ácido 2,2,2-trifluoroacético (379 pl, 4,95 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/NaOH (50 ml/5 ml, 2 M) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (50 ml) y NaHCO3 (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para producir 166 mg (58%) de 4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina INT-19. como un sólido ceroso blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H29NO: 275,4; encontrado 276,0 [M+H]+, tR = 2,88 min.
(Método 11).
[0408] El compuesto 264 se preparó usando INT-12 e INT-19 usando los Proeedimientos Generales 11 y luego 8,
[0409] El compuesto 265 se preparó de manera similar a 264 usando INT-12 y 3-(4-(heptiloxi)fenMo)pirroMdina usando los Procedimientos Generales 11 y luego 8,
[0410] El compuesto 266 se puede preparar usando INT-12 y 1-([1,1'-bifenilo]-4-ilo)piperazina usando los Procedimientos Generales 11 y luego 8,
[0411] El compuesto 267 se preparó usando INT-12, 4-(4-hidroxifenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 1-bromoheptano usando Procedimientos Generales 12, 8, 11 entonces 8,
[0412] El compuesto 268 se preparó usando INT-12, 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno usando los Procedimientos Generales 11, 8, 11 y luego 8,
[0413] El compuesto 269 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, INT-13 y ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0414] El compuesto 270 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico e INT-13 usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0415] El compuesto 271 se preparó usando 5-bromo-2-yodopirimidina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico e INT-13 usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0416] El compuesto 272 se preparó usando 2-bromo-5-yodopirazina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico e INT-13 usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0417] El compuesto 273 se preparó usando 3-cloro-6-yodopiridazina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico e INT-13 usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina (INT-20)
[0418]
Figure imgf000085_0001
[0419] A una solución con agitación de 4-bromobenzohidrazida (1,85 g, 8,62 mmol) en etanol (10 ml) se añadió ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min y luego se añadieron 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (1,35 g, 4,31 mmol) INT-4 y acetato de sodio (0,389 g, 4,74 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el precipitado resultante se filtró y se lavó con iso-hexanos (20 ml) y después secadas. El sólido se disolvió en NMP y se calentó a 120°C durante 16 h. El material crudo se enfrió a TA, se diluyó con Ft2O (4 ml), se filtró, se trituró con etanol (3 x 2 ml), se filtró y se secó para proporcionar 241 mg (13%) de 3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina INT-20 como un sólido naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrN3O: 425,1; encontrado 426,3 [M+H]+, tR = 3,40 min (Método 8).
[0420] El compuesto 274 se preparó de forma similar al 79 usando 3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina INT-20 en lugar de 2-(4 -bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol.
6-(4-bromofenilo)-3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina (INT-21)
[0421]
Figure imgf000085_0002
[0422] A una solución con agitación de 4-(heptiloxi)benzohidrazida (400 mg, 1,60 mmol) en etanol (15 ml) se añadió ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min, luego se añadieron 2-bromo-1-(4-bromofenilo)etanona (222 mg, 0,80 mmol) y acetato de sodio (72,1 mg, 0,88 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtraron los cristales resultantes, se lavó con /so-hexanos (20 ml) y después se secó para proporcionar 108 mg (31%) de 6-(4-bromofenilo)-3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina INT-21. LCm S-ESI (m/z) calculado para C22H24BrN3O: 425,1; encontrado 426,1 [M+H]+, tR = 3,38 min (Método 8).
[0423] El compuesto 275 se preparó de manera similar al 274 usando 6-(4-bromofenilo)-3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina INT-21 en lugar de 3-(4 -bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina.
[0424] Compuesto 276 se preparó usando 274 usando Proced/m/entos Generales 7 y 8.
[0425] Los compuestos 277 y 278 se prepararon usando INT-16 y 5-bromo-2-yodopiridina usando Proced/m/entos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
[0426] Los compuestos 279 y 280 se prepararon usando INT-16 y 3-cloro-6-yodopiridazina usando Proced/m/entos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
[0427] Los compuestos 281 y 282 se prepararon usando INT-16 y 2-bromo-5-yodopirazina usando Proced/m/entos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
[0428] El compuesto 283 se preparó a partir del compuesto 279 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0429] El compuesto 284 se preparó a partir del compuesto 281 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0430] El compuesto 285 se preparó a partir del compuesto 277 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
2-(4-(hept/lox/)fen/lo)-2-oxoet/lo 4-bromobenzoato
[0431]
Figure imgf000086_0001
[0432] A una solución de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona INT-4 (1,3 g, 4,2 mmol) y ácido 4-bromobenzoico (0,70 g, 3,5 mmol) en ACN (30 ml) se añadió TEA (0,72 ml, 5,2 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se vertió sobre una solución acuosa. A continuación, se agitaron ácido cítrico y AE durante 10 min antes de que se recogiera el sólido por filtración. La torta se lavó con agua e /so-hexanos y luego se secó para proporcionar 905 mg (57%) de 4-bromobenzoato de 2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25BrO4: 432,1; encontrado 433,2 [M+H]+, tR = 3,24 min (Método 8).
2-(4-bromofen/lo)-5-(4-(hept/lox/)fen/lo)-1H-/m/dazol
[0433]
Figure imgf000086_0002
[0434] A una solución de 2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-bromobenzoato (905 mg, 2,09 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió con CH3COONH4 (1600 mg, 20,9 mmol). Después de calentar durante la noche a 115°C, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 ac. y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 370 mg (33%) de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25BrN2O: 412,1; encontrado 413,2 [M+H]+, tR = 2,33 min (Método 8).
2-(4-bromofen/lo)-5-(4-(hept/lox/)fen/lo)-1-((2-(tr/met/ls/l/lo)etox/)met/lo)-1H-/m/dazol
[0435]
Figure imgf000087_0001
[0436] A una solución de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol (370 g, 900 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (40 mg, 980 mmol). Después de 2 h, se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsililo)etoximetMo (160 g, 990 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 32 mg (65%) de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol como un sólido de color tostado. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2sH39BrN2O2Si: 542,2; encontrado 543,3 [M+H]+, tR = 3,35 min (Método 8).
(S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0437]
Figure imgf000087_0002
[0438] Se trató una suspensión agitada de zinc (68 mg, 1,03 mmol) en DMF (2 ml) con I2 (12 mg, 0,05 mmol). Después de desaparecerse el color, ((R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (110 mg, 0,34 mmol) y más I2 (12 mg, 0,05 mmol) se añadieron. Después de 30 min, la mezcla se desgasificó y luego 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol (170 mg, 0,31 mmol), diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (7 mg, 0,02 mmol) y Pd2(dba)3 (8 mg, 7,8 m se añadieron mol). Después de más liberación de gases, DMF (2 ml) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna (AE/hexano) para proporcionar 55 mg (25%) de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo como un aceite incoloro LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H55N3O6Si: 665,9, encontrado 666,4 [M+H]+, tR = 3,10 min (Método 8).
(S)metilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)-propanoato
[0439]
Figure imgf000087_0003
[0440] (S)-metilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato se preparó a partir de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2 ilo)fenilo)propanoato usando el Procedimiento General 8, LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H33N3O3: 435,6; encontrado 436,3 [M+H]+, tR = 1,43 min (Método 8).
Clorhidrato de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 286)
[0441]
Figure imgf000088_0001
[0442] A una solución de 4-(terc-butilo)benzoico (25 mg, 0,14 mmol), (S)-metilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato (55 mg, 0,13 mmol) y TEA (53 ml, 0,38 mmol) en DMF (1 ml) se añadió hAt U (53 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó en DCM y se lavó NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 14 mg (17%) de metilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4)-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato. lCm S-ESI (m/z) calculado para C37H45N3O4: 595,8; encontrado 596,4 [M+H]+, tR = 2,33 min. (Método 8).
[0443] El aislado intermedio de éster se desprotegió usando el Procedimiento General 4 para proporcionar 14 mg (17,5%) de clorhidrato del ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 286 como un sólido de color tostado claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4: 581,8; encontrado 582,4 [M+H]+, tR = 6,56 min (Método 9).
4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol
[0444]
Figure imgf000088_0002
[0445] En un vial se cargó ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico (1,00 g, 4,24 mmol), 4-bromo-1H-imidazol (0,31 g, 2,1 mmol), Cu-(TMEDA)2(OH)2Cl2 (0,10 g, 0,21 mmol) y DCM (12 ml). Después de agitar a TA durante 42 h, la mezcla se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 80 mg de producto impuro. La purificación adicional por cromatografía (CAN/DCM) proporcionó 42 mg (6%) de 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H21BrN2O: 336,1; encontrado 337,1 [M+H]+, tR = 2,71 min (Método 8).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 287)
[0446]
Figure imgf000089_0001
[0447] Se preparó usando el Procedimiento General 10. en un vial que contiene INT-13 (96 mg, 0,19 mmol) y 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol (64 mg, 0,19 mmol) en 2/2/1 THF/CAN/H2O (3 ml) se añadió Na2CO3 (40 mg, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Ch (14 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con AE, se lavó con una solución NaHCO3 ac., se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía (AE/hexanos) proporcionó 14 mg (12%) del intermedio terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco.
[0448] El intermedio se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General 8 para proporcionar 9 mg (8%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)propanoico, Compuesto 287 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4: 581,3; encontrado 582,2 [M+H]+, tR = 8,33 min (Método 9).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-( 1-(4'-metilo-[1,1 '-bifenilo]-4il)-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 288)
[0449]
Figure imgf000089_0002
[0450] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial que contiene INT-13 (100 mg, 0,20 mmol) y 4-bromo-1-(4'-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol (63 mg, 0,201 mmol) en 2/1 ACN/H2O (se añadieron 3 ml) NaHCo3 sat. ac. (670 pL, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Ch (15 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 60 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución NaHCO3 ac., se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró. La purificación por cromatografía (AE/hexano) proporcionó 58 mg (47%) del intermedio terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4'-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol-4- ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H43N3O3: 613,8; encontrado 614,0 [M+H]+, tR = 3,02 min (Método 8). El intermedio se agitó en 4 M HCl/dioxano durante 132 h y se filtró. El sólido resultante se lavó con hexano para proporcionar 13 mg de producto sólido. El filtrado se cargó en una columna de intercambio aniónico fuerte (SAX), se lavó con MeOH y se eluyó con AcOH al 5% en MeOH. Los licores de elución se combinaron con el sólido de trituración y se concentraron al vacío para proporcionar 18 mg (32%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4')-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)propanoico 288 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H35N3O3: 557,3; encontrado 558,0 [M+H]+, tR = 9,37 min (Método 9).
2-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acetato de metilo
[0451]
Figure imgf000090_0001
[0452] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución de 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato, HCl (730 mg, 2,6 mmol), ácido 5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxílico (480 mg, 2,6 mmol) y TEA (1090 ml, 7,8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1090 mg, 2,9 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con AE (100 ml) y se lavó con 1 M HCl (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 900 mg (76%) de metilo 2-(4-bromofenilo)-2-(5-(tercbutilo)acetato de tiofeno-2-carboxamido) en forma de polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C1sH20BrNO3 S: 410,3; encontrado 412,0 [M+2]+, tR = 2,71 min (Método 8).
2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) de metilo
[0453]
Figure imgf000090_0002
[0454] Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Una solución de 2-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acetato (900 mg, 2,2 mmol), KOAc (650 mg, 6,6 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (670 mg, 2,6 mmol) en DMs O (10 ml) a 40°C se desgasificó. Se añadió PdChdppf (80 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (AE/hexano con 1% de TEA) para proporcionar 491 mg (41%) de 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato de de metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H32BNO5S: 457,4; encontrado 458,0 [M+H]+, tR = 2,89 min (Método 8).
Ácido 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acético
[0455]
Figure imgf000091_0001
[0456] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. Una mezcla de 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) de metilo (320 mg, 0,71 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (220 mg, 0,78 mmol) en THF (2 ml) y MeCN (2 ml) se trató con solución acuosa saturada. NaHCO3 (1600 ml, 1,40 mmol) y desgasificado (burbujeo de N2). PdCl2 se añadió dppf (26 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se vertió en H2O (30 ml), se acidificó con AcOH y se extrajo con AE (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se evaporaron y se purificaron por cromatografía (AE/hexano con 1% de AcOH) para proporcionar 160 mg (46%) de ácido 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-( tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)acético como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2-iH20BrN3O3S: 473,0; encontrado 474,0 [M+H]+, tR = 2,68 min (M étod o 8 ).
Á c id o (S )-2 -(5-(te rc -b u tilo )tio fe n o -2 -c a rb o x a m id o )-3 -(4 -(5-(4-(h e p tilo x i) fe n ilo )-p ir im id in -2 - ilo )fe n ilo )p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 289)
[0457]
Figure imgf000091_0002
[0458] Preparado usando el P ro c e d im ie n to G e n e ra l 10. Una solución de ácido 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acético (160 mg, 0,34 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico (94 mg, 0,40 mmol) y se desgasificó una solución acuosa sat. de NaHCO3 (930 ml, 0,84 mmol) en ACN (1,5 ml) y THF (1,5 ml) (burbujeo de N2). Se añadió PdCh(dppf) (262 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un reactor de microondas durante 50 min. La reacción se repartió entre AE y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano con AcOH al 1%) para producir 113 mg (55%) de ácido 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)acético Compuesto 289 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H39N3O4S: 585,3; encontrado 586,0 [M+H]+, tR = 3,37 min (M étodo 9 ) .
(S )-N -(1-a m ino -3 -(4 -(5-(4-(h e p tilo x i) fe n ilo )p ir im id in -2 - ilo )fe n ilo )-1 -o x o p ro p a n -2 - ilo )-4 -(te rc -b u tilo )b e n za m id a
[0459]
Figure imgf000092_0001
[0460] Una solución de Compuesto 85 (245 mg, 0,413 mmol) en DMF (5 ml) se trató con NH4CI (180 mg, 3,3 mmol), DIEA (760 ml, 4,1 mmol) y HATU (170 mg, 0,4 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml) y se lavó con solución acuosa. 0,5 M Hcí (100 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se volvió a suspender en ACN (4 ml) para producir 204 mg (77%) de (S)-N-(1-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-1-oxopropan-2-ilo)-4-(terc-butilo)benzamida como un sólido blanco fino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O3: 592,3; encontrado 593,0 [M+H]+, tR = 3,43 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato
[0461]
Figure imgf000092_0002
[0462] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución de clorhidrato de (S)-metilo 3-amino-4-(4-hidroxifenilo)butanoato (2,1 g, 8,7 mmol), ácido 4-(terc-butilo)benzoico (1,6 g, 9,0 mmol) y DIEA (3,5 ml, 18,8 mmol) en DMF (20 ml) y DCM (20 ml) se trató con HATU (3,3 g, 8,5 mmol). Después de 1 h, la mezcla se vertió sobre 1 M HCl (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1 M HCl (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml), luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 2,3 g (72%) de (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato como agujas blancas. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H27NO: 369,4, encontrado 370,0 [M+H]+, tR = 2,52 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-fenilo)butanoato
[0463]
Figure imgf000092_0003
[0464] Se preparó usando el Procedimiento General 9. Una solución agitada de (S)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato de etilo (2,30 g, 6,3 mmol) en DCM (25 ml) se trató con DIEA (1,4 ml, 7,6 mmol) y luego 1,1,1-trifluoro N-fenilo-N-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (2,5 g, 6,9 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), H2O (50 ml) y NaHCO3 (75 ml) y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se aisló, se lavó con NaHCO3 (100 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 2,5 g (75%) de (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)butanoato como un aceite espeso. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C23H26F3NO6S: 501,5, encontrado 502 [M+H]+, tR = 3,20 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)butanoato
[0465]
Figure imgf000093_0001
[0466] A un vial bajo una atmósfera de N2 se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (530 mg, 2,1 mmol), (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)butanoato (810 mg, 1,6 mmol), KOAc (280 mg, 4,8 mmol) y Dm So (14 ml). La solución se desgasificó. Se añadió pd(dppf)Ch (59 mg, 0,08 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con AE (100 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para producir 446 mg (57%) de (S)-metilo 3-(4-(tercbutilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) como un sólido cristalino incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H38BNO5: 479,4, encontrado 480,3 [M+H]+, tR = 2,86 min (Método 6).
(S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-butanoato
[0467]
Figure imgf000093_0002
[0468] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial se agregaron (S)-metilo 3-(4-(tercbutilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) (390 mg, 0,81 mmol), 5-bromo-2-yodopirimidina (240 mg, 0,85 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1,6 mmol), THF (1,5 ml), ACN (1,5 ml) y H2O (0,75 ml). La solución se desgasificó y PdCh(dppf) (60 mg, 0,08 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 60 min. La muestra se enfrió, se diluyó con AE (50 ml), y se lavó con NaHCO sat. ac. (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía (AE/hexano) para producir 205 mg (49%) de (S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-3-(4-(tercbutilo)benzamido)butanoato como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H2gBrN3O3: 510,4, encontrado 512,2 [M+H]+, tR = 2,77 min (Método 6).
Ácido (S)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)butanoico (Compuesto 291)
[0469]
Figure imgf000094_0001
[0470] Preparado utilizando los Procedimientos Generales 10 y 4. En un vial se anadio (S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo)fenilo)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)butanoato (180 mg, 0,35 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico (98 mg, 0,41 mmol), Na2CO3 (73 mg, 0,69 mmol), ACN (1,2 ml), THF (1,2 ml) y H2O (0,7 ml). La solución se desgasificó, se añadió Pd(dppf)Ch (25 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para producir 44 mg de éster metílico intermedio. El sólido se disolvió en THF (1 ml) y 1M LiOH (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió 1 M HCl (1,5 ml). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y hexano (2 x 5 ml) para proporcionar 19 mg (9%) de ácido (S)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)butanoico Compuesto 291 como un sólido incoloro. lCm S-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O4: 607,8, encontrado 608,4 [M+H]+, tR = 10,99 min (Método 10).
5-bromo-2-doro-4-metoxipirimidina
[0471]
Figure imgf000094_0002
[0472] A una solución agitada de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2,19 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió una solución al 30% de metóxido de sodio (0,40 ml, 2,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4y se concentró para producir 432 mg (88%) de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C s^B rC l^O : 223,4; encontrado 224,2 [M+H]+, tR = 7,66 min.
(Método 2).
5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina
[0473]
Figure imgf000094_0003
[0474] Preparado usando el Procedimiento General 16: A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (100 mg, 0,447 mmol) en 57% de HI ac. (1,0 ml) se añadió yoduro de sodio (125 mg, 0,838 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 h, se enfrió, luego se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 22,0 mg (16%) de 5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C5H4BNN2O: 314,9; encontrado 315,9 [M+H]+, tR = 8,22 min. (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,25 (s, 1H), 4,07 (s, 3H).
(S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato de terc-butilo
[0475]
Figure imgf000095_0001
[0476] Se preparó usando el Procedimiento General 10: Una mezcla de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5, 5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-13 (30,0 mg, 0,06 mmol), 5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina (22,3 mg, 0,07 mmol), y carbonato de sodio (12,5 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (0,80 ml), THF (0,80 ml) y H2O (0,40 ml) se desgasificó durante 10 min. Pd(dppf)Ch:CH2Ch (5 mg, 0,005 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un microondas durante 30 min. Una vez enfriada, la reacción se diluyó con NaHCO3 (5 ml), se extrajo con AE (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AE/hexanos) para producir 20,0 mg (60%) de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2gH34BrNaO4: 568,5; encontrado 514,2 [M-tBu+H]+, tR = 11,0 min. (Método 2).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo
[0477]
Figure imgf000095_0002
[0478] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una mezcla de (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo))benzamido)propanoato de terc-butilo (18,0 mg, 0,031 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenilo)borónico (10,0 mg, 0,042 mmol) y carbonato de sodio (8,97 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (0,80 ml), Th F (0,80 ml)) y H2O (0,40 ml) se desgasificó durante 10 min. Pd(dppf)Ch:CH2Ch se añadió (3,09 mg, 0,003 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un microondas durante 30 min. Una vez enfriada, la reacción se diluyó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AE: hexanos) para producir 20,0 mg (60%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H53N3O5: 679,8; ion no observado, tR = 13,83 min.
(Método 2).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico (Compuesto 292)
[0479]
Figure imgf000095_0003
[0480] Preparado usando el Procedimiento General 8: Una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido-(4-(Se trató 5-(4-(heptiloxi)fenilo-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo (20,0 mg, 0,029 mmol) en DCM (1 ml) con TFA (0,350 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. El disolvente se concentró y el producto se purificó por HPLC preparativa para producir 15,0 mg (82%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-metoxipirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico, Compuesto 292 como un sólido de color amarillo pálido. Lc Ms -e S i (m/z) calculado para C38H45N3O5: 623,8; ion no observado, tR = 12,17 min. (Método 2).
[0481] Compuesto 293 se preparó usando terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4, 4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato INT-13 y 5-bromo-2-cloro-W,W-dimetilpirimidin-4-amina usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0482] El compuesto 294 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-13 y 5-bromo-2-yodo-4-metilpiridina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente 5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometilo)piridina
Figure imgf000096_0001
[0483] Preparado usando el Procedimiento General 17: A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometilo)piridina (150 mg, 0,576 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió yoduro de sodio (518 mg, 3,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se añadió cloruro de acetilo (26,0 mg, 0,345 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 90 min. Una vez enfriada, la reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los combinados orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 80,0 mg (40%) de 5-bromo-2-yodo 4-(trifluorometilo)piridina como un sólido cristalino blanco que se usó en el paso siguiente sin purificación. LCMS-Es I (m/z) calculado para C6H2BrF3lN: 351,9; encontrado 352,5 [M+H]+, tR = 3,91 min.
(Método 1).
[0484] El compuesto 295 se preparó empleando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de terc-butilo INT-13 y 5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometilo)piridina usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
(S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina (Compuesto 297)
[0485]
Figure imgf000096_0002
[0486] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 85 (185 mg, 0,312 mmol), hidrocloruro de terc-butilo 2-aminoacetato (52,2 mg, 0,312 mmol) y DIEA (163 ml, 0,935 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (124 mg, 0,327 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA. El material crudo se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (110 mg).
[0487] El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (2 ml). La solución se agitó a TA durante 3 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano (2 x 2 ml) para producir 58 mg (28%) de (S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina, Compuesto 297 como un sólido incoloro. LCMS-Es I (m/z) calculado para C39H46N4O5: 650,4; encontrado 651,4 [M+H]+, tR = 10,43 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 92% de ee (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 812,62 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,49 -8,40 (m, 1H), 8,35 -8,25 (m, 2H), 7,84 -7,70 (m, 4H), 7,58 -7,49 (m, 2H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,16 -7,02 (m, 2H), 4,90 -4,75 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,93 -3,75 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,8, 3,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 13,7, 11,2 Hz, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,51-1,21 (m, 17 H), 0,94 -0,80 (m, 3H).
Ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoico (Compuesto 298)
[0488]
Figure imgf000097_0001
[0489] Se preparó usando Procedimientos Generales 7 y 8: HATU (116 mg, 0,31 mmol) se añadió a una solución en agitación de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 85 (173 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de terc-butilo (53 mg, 0,29 mmol) y DIEA (153 ml, 0,87 mmol) en DMF (3 ml). El material crudo se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (122 mg).
[0490] El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (2 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano (2 x 2 ml) para producir 48 mg (25%) de ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoico, Compuesto 298 como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5: 664,4; encontrado 665,4 [M+H]+, tR = 10,36 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,26 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 -8,25 (m, 2H), 8,25 -8,14 (m, 1H), 7,96 -7,65 (m, 4H), 7,65 -7,36 (m, 4H), 7,28 - 6,99 (m, 2H), 4,84 - 4,64 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,7, 10,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 17H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
(S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 299)
[0491]
Figure imgf000097_0002
[0492] A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 85 (78,0 mg, 0,13 mmol), metanosulfonamida (20,0 mg, 0,21 mmol) y DMAP (16,1 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió EDC (40,3 mg, 0,21 mmol) y la solución se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía (hexano/AE) para producir 36 mg (40%) de (S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida, Compuesto 299 como un sólido incoloro. lCm S-ESI (m/z) calculado para C38H46N4O5S: 670,3; encontrado 671,3 [M+H]+, tR = 11,01 min (Método 10).
[0493] Los compuestos 300 - 304 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo) Compuesto 85 de ácido propanoico utilizando los Procedimientos Generales 3 o y seguidos de 4 u 8.
[0494] Los compuestos 305 -317 se prepararon a partir de (S^-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-2-(4-isopropilbenzamido) Compuesto propanoico 94 utilizando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0495] El compuesto 318 se preparó a partir de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hexiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 225 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina (Compuesto 319)
[0496]
Figure imgf000098_0001
[0497] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 4: Se añadió TEA (93 ml, 0,67 mmol) a una solución de ácido (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 192 (100 mg, 0,167 mmol), hidrocloruro de 2-aminoacetato de metilo (23,03 mg, 0,18 mmol) y h At U (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (2 ml). La solución se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (25 ml) y se lavó con solución acuosa de NaHCO3 saturada (2 x 25 ml) y 1 M HCl (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El sólido se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para producir el intermedio de éster metílico como un sólido incoloro.
[0498] El sólido se disolvió en THF (3 ml) y 1M LiOH (333 pL, 0,33 mmol) se añadió. La solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 usando 1 M HCl y el THF se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en agua y la mezcla se filtró al vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con MeOH y se secó en un horno de vacío para proporcionar 48 mg (44%) de (S)-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina, Compuesto 319 como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O5S: 656,3; encontrado 657,0 [M+H]+, tR = 10,34 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 95% de ee (método quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,61 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,51 - 8,41 (m, 1H), 8,36 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,14 -7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,72 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,10 -2,96 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,31 (s, 17 H), 0,94 -0,81 (m, 3H).
((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-glutamina (Compuesto 320)
[0499]
Figure imgf000098_0002
[0500] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución agitada de ácido (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoico Compuesto 192 (250 mg, 0,42 mmol), (S)-terc-butilo 2, clorhidrato de 5-diamino-5-oxopentanoato (109 mg, 0,46 mmol) y TEA (145 ml, 1,04 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HATU (190 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml), se lavó con 1 M HCl (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
[0501] El producto en bruto se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (3 ml) se añadió. Después de 3 h, se añadió tolueno (10 ml) y se eliminó el disolvente. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para producir 78 mg (25%) de ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-glutamina, Compuesto 320 como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H49N5O6 S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, tR = 10,71 min (Método 10). La pureza quiral fue del 90% de (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,15 (s, 2H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,81 - 4,65 (m, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,24 -2,09 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,47-1,20 (m, 17H), 0,93 -0,82 (m, 3H).
[0502] Los compuestos 321 - 350 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 o 8.
[0503] Los compuestos 351 - 368 se prepararon a partir del Compuesto 165 usando Procedimientos Generales 7 seguido de 4 o 8.
[0504] El compuesto 369 se preparó a partir del compuesto 139 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0505] El compuesto 370 se preparó a partir del compuesto 167 usando los Procedimientos Generales 7 seguidos de 8.
[0506] El compuesto 371 se preparó a partir del compuesto 142 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0507] El compuesto 372 se preparó a partir del compuesto 143 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0508] El compuesto 373 se preparó a partir del compuesto 182 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0509] Los compuestos 374 - 379 se prepararon a partir del Compuesto 193 usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 o 8.
[0510] El compuesto 380 se preparó a partir del compuesto 191 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-4-(terc-but¡lo)-N-(3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)fen¡lo)-1-((2-(met¡lsulfonamido)-2-oxoet¡lo)am¡no)-1-oxopropan-2-ilo)benzam¡da (Compuesto 381)
[0511]
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[0512] TEA (32,1 |j L, 0,23 mmol) se añadió a una suspensión de (S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina Compuesto 297 (75,0 mg, 0,11 mmol), metanosulfonamida (12,1 mg, 0,13 mmol), HATU (52,6 mg, 0,14 mmol) y DMAP (1,41 mg, 0,01 mmol) en DCM (2 ml). La suspensión amarilla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se concentró al vacío para producir un sólido amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/AcOH al 1% en hexanos) para proporcionar 9 mg (11%) (S)- 4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidin-2-ilo)fenilo)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo)amino)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida, Compuesto 381 como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H49N5O6 S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, tR = 10,51 min (Método 10).
[0513] Los compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes se muestran en la Tab la 1, donde se los datos de LCMS recogieron usando el método indicado. Los compuestos de la Tabla 1 que se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones son compuestos de la invención, los compuestos restantes se proporcionan como ejemplos de referencia.
Tabla 1
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(Continuación)
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(Continuación)
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ENSAYOS BIOLÓGICOS
Procedimientos de ensayo
Ensayo de A M P c de d e s p la z a m ie n to de G LP -1 P A M : re s p u e s ta a la d o s is d e l lig a n d o p e p tíd ic o en p re s e n c ia de una co n ce n tra c ió n fija de com p ue sto .
[0514] Una línea celular CRE-bla CHO-K1 que expresan GLP-1R se adquirió de Invitrogen. Las células se sembraron en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo/20 j l de medio de crecimiento (DMEM: glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 jg/m L de estreptomicina, 5 jg/m L de blasticidina, 600 jg/m L de higromicina) y se incubó durante 18 h a 37°C en 5% de CO2. El medio de crecimiento se reemplazó con 12 j l de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks, Hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Se generó una curva de respuesta a la dosis de péptido 5x (12 puntos) en el tampón de ensayo que contiene IBMX 1,5 mM, 12,5% de DMSO, y 50 jM de compuesto. El ligando peptídico fue GLP-1(9-36). Se añadió la respuesta a la dosis de péptido 5x más la mezcla de compuestos (3 ml) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se analizó mediante regresión no lineal para determinar la CE50 y Emax. Se incluyó una respuesta a la dosis de GLP-1(7-36) para determinar la eficacia máxima.
E n sa yo de A M P c P A M C E 20 G L P -1 (9 -36 ): re s p u e s ta a la d o s is de l c o m p u e s to en p re s e n c ia de u n a co n ce n tra c ió n fija de G LP -1 (9 -36 ).
[0515] Células GLP-1R CRE-bla CHO-K1 cultivadas en medio de crecimiento (DMEM-glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina, 5 pg/ml de blasticidina, 600 |jg/ml de higromicina) se trispsinizaron y se sembraron en suspensión en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo en tampón de ensayo de 12 pl (solución salina equilibrada de Hanks, Hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Se generó una curva de respuesta a la dosis de compuesto 5x (12 puntos) en tampón de ensayo que contenía IBMX 1,5 mM, DMSO al 12,5%. Se diluyó GLP-1(9-36) a 4,2 pm en tampón de ensayo que contenía Ib Mx 1,5 mM y DMSO al 12,5%. Se añadió la respuesta a la dosis del compuesto 5x (3 pl), seguido de 0,5 pl de GLP-1(9-36) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se convierte en cAMP total utilizando una curva estándar de cAMP y los datos se analizó por regresión no lineal para determinar la CE50 y Emax.
S e cu e n c ia s de p é p tid o s
[0516] GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 2): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(9-36) (SEQ ID NO: 3): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(7-36) se adquirió de GenScript. GLP-1(9-36) se adquirió de Biopeptide Co., Inc.
A c tiv id a d de G LP -1 in fo rm a d a
[0517] Los datos de actividad para moduladores de GLP-1 seleccionados se muestran en la Tabla 2. El rango de a c tiv id a d P A M C E 20 G L P -1 (9 -36 ) se indica de la siguiente manera: indica actividad <0,8 pm, + indica actividad entre 0,8 y 2,5 pm, ++ indica actividad entre 2,5 y 5 pm, y +++ denota actividad de 5 a 10 pm.
Tabla 2
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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ENSAYOS IN VIVO
Procedimientos in v ivo
La p ru e b a de to le ra n c ia o ra l a la g lu co sa en ra to n e s C 57B L /6.
[0518] El uso de estos compuestos para disminuir la glucosa puede evaluarse en ratones usando una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). El protocolo es descrito por Duez et. al (Endocrinology, enero de 2009, 150 (1):56-

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000198_0001
en donde
A es un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N y S, y donde cualquier átomo del anillo de dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4;
B es heterociclilo;
C es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Y1 e Y2 son ambos nulos;
Z es -C(O)-;
cada R1 es independientemente H o C1-4 alquilo;
R2 es, -OR8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(Ri)-heterociclilo, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7), o -N(R1)-heterociclilo, en donde R2 no -OH o -NH es 2;
R3 es H, halo, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH;
R4 es H, alquilo, alquilo sustituido con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NRi R8, -NRi C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH,
o cualesquiera dos grupos R3 o R4 en el mismo átomo de carbono tomados juntos forman oxo;
cada R31 es independientemente H, halo, hidroxilo, -NR41R42o alcoxi;
cada R40 es independientemente H o alquilo;
cada R41 y R42 es independientemente R40 o-(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, arilo, heteroarilo, o dos tomados junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros;
W1 es nulo o -L1-(CRaRb)m-L1-R6;
cada L1 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, -C(O)O-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- o -S(O2)-NR1-;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cualquiera de cuyos alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituidos con R7, o-(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42; o cualesquiera dos Ray Rb tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo; o R1 y cualquiera de Rao Rb tomados juntos forman heterociclilo; R5 es R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7, o -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7;
R6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente de forma simple o múltiple o no sustituido con R7 o -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7;
R7 es H, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8; o un resto de anillo seleccionado de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde dicho resto de anillo está opcionalmente sustituido de forma simple o múltiple con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo;
cada R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo;
L2 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la fórmula I-R o I-S, nulo, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)-o -S(O2)-N(R1)-;
cada L3 es independientemente nulo, -O-, o -N(R1)-cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada n es independientemente 0 o 1 o 2; p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3; cada r es independientemente 2, 3 o 4; y
cada s es independientemente 1, 2, 3 o 4;
en donde los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono;
los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, en donde el anillo está completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde si hay insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no da lugar a aromaticidad; y
los grupos heterociclílicos o heterocíclicos incluyen restos de anillo aromáticos y no aromáticos que contienen 3 o más miembros del anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde a es un grupo heterociclilo no aromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde C es arilo, preferiblemente en donde el compuesto tiene lo siguiente estructura:
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000210_0001
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es -C(O)- y C es heterociclilo, preferiblemente en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000210_0002
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Ċ
Figure imgf000213_0001
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una combinación farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un segundo medicamento.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente para el cual la activación, potenciación, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón está indicado médicamente, que comprende administrar una cantidad eficaz a el paciente con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente.
10. El compuesto para uso de la reivindicación 9, en donde la enfermedad es diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
11. El compuesto para uso de la reivindicación 9, en donde la enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso como medicamento.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
RU2634896C2 (ru) 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
KR102271179B1 (ko) * 2013-06-11 2021-07-01 셀진 인터내셔널 Ii 에스에이알엘 신규의 glp-1 수용체 조절제
AU2015292356B2 (en) * 2014-07-25 2020-02-06 Receptos Llc Novel GLP-1 receptor modulators
CA2969944A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Celgene International Ii Sarl Glp-1 receptor modulators
US11173135B2 (en) 2016-03-17 2021-11-16 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders
KR102608220B1 (ko) 2016-05-06 2023-11-29 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Glp-1 수용체 리간드 모이어티 컨쥬게이트된 올리고뉴클레오티드 및 이의 용도
EA202092442A3 (ru) 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
KR102317480B1 (ko) 2017-03-23 2021-10-25 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
EP3615524B1 (en) 2017-04-28 2022-11-09 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
CN118924717A (zh) 2017-09-20 2024-11-12 硫创治疗公司 用于治疗半胱胺敏感性病症的方法
WO2020063760A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
AU2019382642B2 (en) * 2018-11-22 2025-05-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020210582A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 University Of The Sciences Allosteric agonists and positive allosteric modulators of glucagon-like peptide 1 receptor
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
CU20210083A7 (es) * 2019-04-12 2022-05-11 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-1r
CN112521501A (zh) * 2019-09-18 2021-03-19 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
IL292943A (en) * 2019-11-15 2022-07-01 Ildong Pharmaceutical Co Ltd glp-1 receptor agonist and use thereof
MY207021A (en) * 2020-03-18 2025-01-24 Lg Chemical Ltd Glp-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
CN117645601A (zh) * 2020-06-10 2024-03-05 重庆康丁医药技术有限公司 一种具有心血管益处的glp-1小分子
US11851419B2 (en) 2020-11-20 2023-12-26 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US20240246959A1 (en) 2020-11-27 2024-07-25 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
WO2025057134A2 (en) 2023-09-14 2025-03-20 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof
US12291530B1 (en) 2023-11-24 2025-05-06 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2423536A1 (de) 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
EP1629849B2 (en) 1997-01-07 2017-10-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof
AU8823498A (en) * 1997-07-31 1999-02-22 American Home Products Corporation Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6583139B1 (en) * 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
RU2220950C2 (ru) * 1997-08-22 2004-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-алканоилфенилаланиновые производные
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
BR9916027A (pt) 1998-12-07 2001-08-28 Sod Conseils Rech Applic Análogos de glp-1
AU777564B2 (en) 1999-01-14 2004-10-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
WO2000045635A1 (en) * 1999-02-08 2000-08-10 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
HUP0302772A3 (en) 2000-03-07 2007-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one and use thereof for inhibiting hormone-sensitive lipase
JP4895067B2 (ja) * 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2003089410A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylalanine derivative
WO2005061466A1 (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体
EP1720839A1 (en) * 2004-02-10 2006-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2008112938A2 (en) 2007-03-13 2008-09-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
WO2008149382A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
US8818299B2 (en) 2011-06-01 2014-08-26 Andrew Llc Broadband distributed antenna system with non-duplexer isolator sub-system
RU2634896C2 (ru) 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
KR102271179B1 (ko) 2013-06-11 2021-07-01 셀진 인터내셔널 Ii 에스에이알엘 신규의 glp-1 수용체 조절제

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Publication number Publication date
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US9187522B2 (en) 2015-11-17
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HK1202864A1 (en) 2015-10-09
JP2015505842A (ja) 2015-02-26

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