ES2836685T3 - Agente para aliviar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad - Google Patents
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Abstract
Un agente terapéutico que comprende 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
Description
d e s c r ip c ió n
Agente para aliviar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad
Campo técnico
La presente invención se refiere a la 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma, como componente activo, para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (DHIC), excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral, tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
La 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona (en lo sucesivo denominada "Compuesto 1 de la presente invención") es un compuesto que tiene una estructura representada por la Fórmula (1) siguiente.
El Documento de patente 1 divulga que un alcohol de cadena larga de ciclohexenona que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1) tiene el efecto de promover el crecimiento de neuritas y, por tanto, es útil como agente preventivo y/o terapéutico para trastornos cerebrales tales como la demencia. El Documento de patente 2 divulga que un alcohol de cadena larga de ciclohexenona que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1) es útil como agente terapéuti
la Fórmula (1) es útil como agente terapéutico para enfermedades basadas en la disinergia vesicouretral.
Sin embargo, el efecto como agente terapéuti
confirmó solo contra la disuria con función de la vejiga deprimida (el efecto fue confirmado por la mejora en el volumen miccional máximo, la capacidad vesical y la eficiencia de la micción). Más específicamente, el efecto de aliviar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad del Compuesto 1 de la presente invención ha sido completamente desconocido.
Además, el Documento de patente 3 simplemente confirmó los efectos de alivio diferido (Ejemplo 1) y los efectos de alivio del volumen miccional máximo que lo acompañan (Ejemplo 2) utilizando modelos de rata que presentan un desfase entre la contracción del detrusor de la vejiga y la relajación del esfínter uretral cuatro semanas después de la inducción de disuria por estreptozotocina (STZ); El Documento de patente 3 no divulga en ninguna parte ni sugiere que el Compuesto 1 de la presente invención sea eficaz para un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad.
En primer lugar, como se muestra en los Ejemplos de referencia descritos posteriormente, el modelo de disuria divulgado en los Ejemplos del Documento de patente 3 es un modelo que no presenta hiperactividad del detrusor; esto es, este modelo no se puede utilizar para la evaluación de los efectos terapéuticos de un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad.
El Documento de patente 3 divulga en el párrafo [0032] muchas enfermedades como enfermedades basadas en disinergia vesicouretral y divulga la "hiperreflexia del detrusor con deterioro de la función contráctil (DHIC)" como una de estas enfermedades. Sin embargo, este es simplemente un ejemplo de enfermedades que pueden desarrollarse como consecuencia de la disinergia vesicouretral. Además, como se desprende de la descripción del párrafo [0033] que indica que las enfermedades que no están acompañadas de disinergia vesicouretral quedan fuera del tipo de enfermedades tratables por la invención, un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad, en particular, un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad causado por disinergia vesicouretral, no es el objetivo de la invención del Documento de patente 3.
En la función miccional normal, el detrusor no se contrae sino que se relaja durante la fase de almacenamiento (la orina se puede mantener en la vejiga) y se contrae solo durante la fase miccional. En la enfermedad por disfunción de almacenamiento (vejiga hiperactiva), la hiperactividad del detrusor se produce durante la fase de almacenamiento, por lo que la orina no se puede almacenar por completo en la vejiga. Los medicamentos, tales como un agente anticolinérgico y un agonista del receptor p3, son eficaces para una enfermedad por disfunción por almacenamiento. Por otro lado, una enfermedad de disfunción miccional (vejiga hipoactiva) induce un deterioro de la contractilidad del
detrusor y causa un aumento problemático del volumen de orina residual. Los medicamentos, tales como un Inhibidor de la colinesterasa y un agonista colinérgico, se usan para una enfermedad por disfunción miccional. Sin embargo, generalmente se sabe que un agente eficaz para la vejiga hiperactiva no funciona o incluso es perjudicial para una vejiga hipoactiva (Documento no de patente 1, Documento no de patente 2). Además, se sabe que un agente eficaz para la vejiga hipoactiva no funciona o incluso es perjudicial para una vejiga hiperactiva (Documento no de patente 3). De esta manera, aunque existen algunos enfoques terapéuticos contra una enfermedad individual de vejiga hiperactiva o vejiga hipoactiva, se espera que casi ningún agente sea eficaz contra una enfermedad en la que están presentes tanto una vejiga hiperactiva como una vejiga hipoactiva. Por lo tanto, no hay forma de tratar una afección de este tipo.
La DHIC es un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad del detrusor en el cuerpo de la misma persona (Documento no de patente 4, Documento no de patente 5). En los últimos años, la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad se ha reconocido como una nueva enfermedad diferente de la vejiga hiperactiva o hipoactiva. Se ha descrito clínicamente un gran número de pacientes que tienen hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, y se sabe que aproximadamente el 20 por ciento de las personas de 65 años o más padecen hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (Documento no de patente 6). Basándose en esta información demográfica, el número supuesto de pacientes con hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad en 2025 será de aproximadamente 4,4 millones en Japón. Puesto que un aumento en el volumen de orina residual debido al deterioro de la contractilidad del detrusor ocurre adicionalmente con la hiperactividad del detrusor, esto provoca una alta presión durante la fase de almacenamiento e incontinencia. Además, si dicha afección se deja desatendida sin la atención adecuada, tiene como resultado una enfermedad grave, tal como infección del tracto urinario, trastorno del tracto urinario superior o disfunción renal.
La DHIC se diagnostica clínicamente al confirmar la coexistencia de hiperactividad del detrusor durante la fase de almacenamiento y el deterioro de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional mediante un estudio de flujo y presión (un análisis de nomograma es útil para el diagnóstico) (Documento no de patente 4, Documento no de patente 5).
Además, debido a que la DHIC es un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad, el diagnóstico de vejiga hiperactiva y vejiga hipoactiva puede utilizarse para el diagnóstico de DHIC (Documento no de patente 7, Documento no de patente 8). Estas son, una vejiga hiperactiva se diagnostica por síntomas subjetivos (urgencia, incontinencia, polaquiuria, etc.) y una vejiga hipoactiva se diagnostica por síntomas subjetivos (flujo urinario sin fuerza, goteo terminal, micción retardada, esfuerzo abdominal para orinar, sensación de orina residual, retención urinaria, etc.), uroflujometría, medición del volumen de orina residual, etc. Así, la DHIC se puede diagnosticar confirmando la coexistencia de ambos trastornos.
En la estrategia terapéutica para la DHIC, debido a que las disfunciones opuestas de hiperactividad del detrusor y deterioro de la contractilidad del detrusor coexisten en el cuerpo del mismo individuo, se trata de una disuria terapéutica de alta dificultad. Tal como se ha descrito anteriormente, generalmente, el agente para aliviar para el tratamiento de una vejiga hiperactiva o una vejiga hipoactiva no solo es clínicamente insuficiente para pacientes con DHIC sino que también tiene un riesgo de exacerbación de los síntomas. Teniendo en cuenta esta situación, necesitamos un agente terapéutico para la DHIC que aborde tanto la hiperactividad del detrusor como el deterioro de la contractilidad del detrusor en el cuerpo del mismo individuo. Recientemente se ha descrito que un bloqueador a l, tal como la tamsulosina, etc., que era eficaz para la disfunción miccional (vejiga hipoactiva), también era eficaz para la vejiga hiperactiva (Documento de no patente 9).
El European Journal of Pharmacology 501 (2004) 143-149 describe la investigación del efecto del alcohol graso de cadena larga ciciohexenónico sobre la vejiga hiperactiva de rata inducida por la obstrucción del cuello de la vejiga.
El documento EP 2 853 261 A l se refiere a un agente para aliviar una enfermedad basada en la disinergia vesicouretral, que comprende, como principio activo, 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma. La enfermedad basada en la disinergia vesicouretral es cualquiera de las disuria que acompañan a una enfermedad relacionada con el estilo de vida (tal como disuria diabética), disuria idiopática, disuria después de cirugía pélvica, disuria asociada a la lesión de la médula espinal, disuria asociada a la estenosis del canal medular, disuria asociada a la hipertrofia prostática benigna, disuria asociada a la micción de alta presión/almacenamiento de orina de alta presión, síntomas neurogénicos o no neurogénicos del tracto urinario inferior (LUTS), disinergia detrusor-esfínter y disinergia detrusor-cuello vesical.
The Journal of Urology VoI. 193, n.04S, Suplemento, 2015, e77, describe un estudio que utiliza un modelo de rata de isquemia crónica de la vejiga en el que se investigó si la administración profiláctica de N-hexacosanol puede prevenir el desarrollo de hiperactividad del detrusor.
Life Sciences 70 (2002) 2215-2224 se refiere a Ios efectos del alcohol graso de cadena larga sobre la conducción nerviosa periférica y la función de la vejiga en ratas diabéticas.
Lista de citas
Documentos de patente:
Documento de patente 1: Publicación internacional WO1999/008987
Documento de patente 2: Publicación internacional W02002/066024
Documento de patente 3: Publicación internacional WO2015/046377
Documentos no de Patente:
Documento no de patente 1: J Smooth muscle Res 48, p115-124 (2012)
Documento no de patente 2: Br J Urol 82, p272-277 (1998)
Documento no de patente 3: J Urol 174, p1137-1141 (2005)
Documento no de patente 4: JAMA, 257, p3076-3081 (1987)
Documento no de patente 5: Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 59, p206-215 (2004)
Documento no de patente 6: Hainyo-Shogai Practice [Voiding disorders digest], 14, p299-306 (2007) Documento no de patente 7: Neurourol Urodyn, 29, p4-20 (2010)
Documento no de patente 8: Eur Urol., 65, p389-398 (2014)
Documento no de patente 9: JAMA 296, p2319-2328 (2006)
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar la DHIC mejorando tanto la hiperactividad del detrusor como el deterioro de la contractilidad del detrusor.
Solución del problema
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo una extensa investigación para lograr el objetivo anterior y encontraron que la 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona representada por la Fórmula (1) siguiente mejora tanto la hiperactividad del detrusor como el deterioro de la contractilidad del detrusor y, por tanto, es útil como agente terapéutico para tratar un trastorno basado en la DHIC.
Más específicamente, la presente invención abarca los siguientes elementos.
Elemento 1. Un agente terapéutico que comprende 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
Elemento 2. Una composición farmacéutica que comprende 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma y un vehículo farmacéutico para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
Elemento 3. 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención permite los tratamientos efectivos de la DHIC.
Breve descripción de los dibujos:
La Fig. 1 muestra gráficos de cistometría representativos de un modelo de disuria de rata que presenta DHIC. La Fig. 2 muestra los efectos del Compuesto 1 de la presente invención y el bloqueador a l (tamsulosina) sobre la contractilidad del detrusor en un modelo de disuria de rata que presenta DHIC.
Simulado: n=11, Control (Gelucire 6 %): n=19, Compuesto 1 de la presente invención (10 mg/kg x 2/día p.o.): n=8,
Tamsulosina (0,3 mg/kg, í.v .): n=6
La Fig. 3 muestra gráficos de cistometría representativos de un modelo de disuria de rata que presenta disinergia vesicouretral.
Descripción de las realizaciones
El Compuesto 1 de la presente invención es un compuesto conocido y se produce mediante, por ejemplo, el método divulgado en la Publicación internacional WO1999/o08987.
El "trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad del detrusor" de la presente invención hace referencia a una enfermedad que presenta hiperactividad del detrusor durante la fase de almacenamiento de orina y deterioro de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional; específicamente, significa hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (DHIC).
La hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad puede diagnosticarse confirmando la hiperactividad del detrusor durante la fase de almacenamiento de orina y el deterioro de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional mediante un estudio de presión-flujo (es útil un análisis de nomograma) (JAMA, 257, p3076-3081 (1987); Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 59, p206-215 (2004)).
Además, debido a que la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad es un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad, los métodos para diagnosticar una vejiga hiperactiva y una vejiga hipoactiva pueden usarse para el diagnóstico de hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (Neurourol Urodyn, 29, p4-20 (2010); Eur Urol, 65, p389-398 (2014)). Más específicamente, una vejiga hiperactiva se diagnostica por síntomas subjetivos (urgencia de orinar, incontinencia, polaquiuria, etc.) y una vejiga hipoactiva se diagnostica por síntomas subjetivos (flujo urinario sin fuerza, goteo terminal, micción retardada, esfuerzo abdominal para orinar, sensación de orina residual, retención urinaria, etc.) así como por uroflujometría, medición del volumen de orina residual, y similares. Así, la DHIC se puede diagnosticar confirmando la coexistencia de ambos trastornos.
En la presente invención, la causa de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (DHIC) no está limitada en la medida en que la enfermedad es una afección con una coexistencia de hiperactividad del detrusor durante la fase de almacenamiento de orina y deterioro de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional; y en la medida en que se excluye la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad (DHIC) que se basa en o es causada por disinergia vesicouretral.
El "método para tratar un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad del detrusor" de la presente invención abarca un método para tratar o aliviar un trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad del detrusor, un método para aliviar los síntomas del trastorno, y un tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia del trastorno.
El "método para tratar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad" de la presente divulgación incluye un método para tratar o aliviar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, un método para aliviar los síntomas del trastorno, y un tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia del trastorno.
Ejemplos de los "síntomas" del trastorno que presenta tanto hiperactividad del detrusor como deterioro de la contractilidad del detrusor, y los "síntomas" de hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad incluyen síntomas subjetivos tales como urgencia de orinar, incontinencia y polaquiuria, flujo urinario sin fuerza, goteo terminal, micción retardada, esfuerzo abdominal para orinar, sensación de orina residual, retención urinaria y similares, así como disminución del flujo de orina y aumento del volumen de orina residual. En particular, el compuesto 1 de la presente invención es capaz de aliviar simultáneamente cualquiera de urgencia de orinar, incontinencia y polaquiuria, que son síntomas de hiperactividad del detrusor, y cualquiera de flujo urinario sin fuerza, goteo terminal, micción retardada, esfuerzo abdominal para orinar, sensación de orina residual, retención urinaria, disminución del flujo de orina y aumento del volumen de orina residual, que son síntomas de deterioro de la contractilidad del detrusor.
El Compuesto 1 de la presente invención puede formar una sal de aducto ácido o una sal de aducto básico. Y la presente invención incluye una sal del mismo en la medida en que la sal sea una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, incluye una sal de aducto ácido con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico, etc.; una sal de aducto ácido con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácido glutámico, etc.; sal con una base inorgánica, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, o aluminio, etc.; sal con una base orgánica, tales como metilamina, etilamina, meglumina, o etanolamina, etc.; y sal con aminoácido básico, tales como lisina, arginina, u ornitina; sal de amonio, etc.
Ejemplos del disolvente del solvato del Compuesto 1 de la presente invención incluyen agua, metanol, etanol,
isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, hexano, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, etc.
3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma se puede preparar en diversas formas farmacéuticas mediante el uso de métodos de preparación conocidos usando un vehículo farmacéuticamente aceptable. La forma farmacéutica no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen agentes orales, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, píldoras, fármacos en polvo, granulos, cápsulas, líquidos, suspensiones o emulsiones; y agentes parenterales, tales como inyecciones o supositorios.
En la preparación de comprimidos, ejemplos de vehículos incluyen excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, o ácido silícico; aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, almidón de maíz, jarabe de azúcar, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de potasio, o polivinil pirrolidona; disgregantes, tales como almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicéridos de ácido esteárico o lactosa; inhibidores de disgregación, tales como sacarosa, ácido esteárico, manteca de cacao, o aceites hidrogenados; absorbefacientes, tales como sales de amonio cuaternario o lauril sulfato de sodio; hidratantes, tales como glicerina o almidón; adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, o ácido silícico coloidal; y lubricantes, tales como talco purificado, estearato, polvo de ácido bórico, o polietilenglicol. Además, los comprimidos pueden ser generalmente comprimidos recubiertos, tales como comprimidos con recubrimiento de azúcar, comprimidos con recubrimiento de gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película, comprimidos con doble recubrimiento, o comprimidos con múltiples recubrimientos.
En la preparación de pastillas, los ejemplos del vehículo, incluyen excipientes, tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal solidificado, caolín, o talco; aglutinantes, tales como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, o etanol; y disgregantes, tales como laminarina o agar. Las cápsulas se preparan normalmente en un método estándar mezclando el fármaco con uno o más vehículos como se ilustró anteriormente y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, cápsulas blandas, etc.
En la preparación de formulaciones líquidas, se puede preparar un medicamento interno líquido, un jarabe, un elixir, o similares, mediante un método estándar utilizando un agente edulcorante/aromatizante, tampón, estabilizante, etc. En este caso, ejemplos de agentes edulcorantes/aromatizantes incluyen sacarosa, piel de naranja silvestre, ácido cítrico y ácido tartárico; los ejemplos de tampón incluyen citrato de sodio; y los ejemplos de estabilizantes incluyen tragacanto, goma arábiga y gelatina.
En la preparación de supositorios, los ejemplos de vehículos utilizables incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintéticos.
En la preparación de inyecciones, los líquidos, emulsiones y suspensiones se esterilizan preferentemente y se convieRten en isotónicos con la sangre. Los ejemplos de diluyentes para preparar tales formas farmacéuticas incluyen agua, solución acuosa de ácido láctico, etanol, propilenglicol, macrogoles, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxietilenado y éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado.
En este caso, se puede añadir a la formulación farmacéutica cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica. Además, también se puede añadir a la formulación farmacéutica solubilizantes generales, tampones, anestésicos y similares. Adicionalmente, se pueden añadir a las formulaciones farmacéuticas agentes colorantes, conservantes, saborizantes, aromas, edulcorantes, u otros medicamentos, si fuese necesario.
El método para administrar el agente para el alivio de la DHIC de la presente invención no está particularmente limitado y se selecciona adecuadamente de acuerdo con la forma farmacéutica del mismo, la edad, el sexo y otras afecciones del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, fármacos en polvo, granulos, cápsulas, líquidos, suspensiones y emulsiones se administran por vía oral. Las inyecciones se administran por vía intravenosa individualmente o como una mezcla con un líquido de infusión general, tal como glucosa líquida o un líquido de aminoácidos. Además, según sea necesario, las inyecciones se administran individualmente por vía intraarterial, intramuscular, intradérmica, subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La cantidad del compuesto de la presente invención o una sal del mismo a incorporar en cada una de las formas farmacéuticas unitarias anteriores depende de los síntomas del paciente objeto, o depende de la forma del fármaco; sin embargo, la cantidad por forma farmacéutica unitaria es preferentemente de aproximadamente 0,005 a 1.000 mg, más preferentemente de 1 a 800 mg, aún más preferentemente de 5 a 500 mg para los agentes orales; aproximadamente de 0,001 a 500 mg, más preferentemente de 0,02 a 400 mg, aún más preferentemente de 1 a 250 mg para inyecciones; y aproximadamente de 0,01 a 1.000 mg, más preferentemente de 1 a 800 mg, y aún más preferentemente de 5 a 500 mg para supositorios. Adicionalmente, la dosis diaria para un adulto del fármaco que se
administrará con la forma farmacéutica anterior es generalmente de aproximadamente 0,005 a 5000 mg, preferentemente de 0,01 a 2000 mg, más preferentemente de 10 a 1600 mg y aún más preferentemente de 20 a 800 mg, aunque dichas dosis dependen de los síntomas, el peso corporal, edad, sexo, etc., del paciente. Para cada día, la dosis diaria se toma preferentemente de una vez o se divide en dos a cuatro administraciones.
La presente invención se describe más específicamente a continuación con referencia a los Ejemplos de ensayo; sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo de ensayo 1:
Preparación de un modelo de rata que presenta DHIC
Los modelos se obtuvieron mediante ligadura parcial (91,57 mm) de la uretra en ratas (9 semanas, hembra, Sprague-Dawley). Seis semanas después de la preparación del modelo, las ratas se liberaron de la ligadura. Al día siguiente, se midieron la presión intravesical y el volumen miccional en las ratas despiertas. Y la contractilidad del detrusor durante la fase miccional se evaluó mediante un análisis de nomograma utilizando Qmax (caudal máximo de orina) y Pdet (presión del detrusor). Adicionalmente, se evaluó la hiperactividad del detrusor, como un índice de vejiga hiperactiva, y el aumento del volumen de orina residual, como un índice de vejiga hipoactiva.
La Figura 1 muestra gráficos de cistometría representativos. En la rata del modelo con disuria (control) en comparación con la rata simulada, hay características de hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad que se caracterizan por una hiperactividad notable y un volumen de orina residual aumentado (Tabla 1).
Tabla 1
En la evaluación de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional en referencia a un análisis de nomograma que se utiliza en centros clínicos (Documento no de patente 9: Urol Clin North Am, 17, p553-566 (1990)), debido a que la gráfica del grupo de control se coloca en una posición relativamente cercana al origen en comparación con la del grupo simulado (la distancia desde el origen: Grupo simulado 24,75±3,14, grupo control 4,24 ± 0,53, p <0,05), se considera que la reducción de la contractilidad del detrusor ocurre en el modelo de disuria de rata (Figura 2).
En el modelo de disuria de rata a partir de estos hallazgos, se confirma que la hiperactividad del detrusor durante la fase de almacenamiento y la reducción de la contractilidad del detrusor durante la fase miccional en un análisis de nomograma coexisten en el cuerpo del mismo individuo, lo cual es un índice de diagnóstico clínico de DHIC. Se ha observado que el modelo de disuria de rata puede evaluarse como un modelo de DHIC.
Ejemplo de ensayo 2:
Efectos del alivio de la hiperactividad del detrusor y deterioro de la contractilidad del detrusor en un modelo de disuria de rata que presenta DHIc .
Se evaluó el efecto de la 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trirnetil-2-ciclohexeno-1-ona (en lo sucesivo denominado "Compuesto 1 de la presente invención") sobre la DHIc .
Los modelos de disuria en este ejemplo se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de ensayo 1. Los fármacos de ensayo (vehículo: Gelucire 6 %, el Compuesto 1 de la presente invención 10 mg/kg) se administraron por vía oral a cada grupo después de dos semanas desde la preparación de los modelos dos veces al día durante cuatro semanas. El día siguiente a la administración final, las ratas se liberaron de la ligadura de la uretra. Al día siguiente, se midieron la presión intravesical y el volumen miccional usando cistometría en estado consciente. Se evaluó la hiperactividad del detrusor, como un índice de vejiga hiperactiva, y el aumento del volumen de orina residual, como un índice de vejiga hipoactiva. Adicionalmente, se evaluó la contractilidad del detrusor durante la fase miccional
mediante un análisis de nomograma utilizando Qmax y Pdet.
En comparación con la hiperactividad del detrusor (1,73 ± 0,10 veces/min) y el volumen de orina residual (0,57 ± 0,06 ml) en un grupo de control que recibió vehículo (Gelucire 6 %), hiperactividad del detrusor (0,63 ± 0,14 veces/min) y volumen de orina residual (0,28 ± 0,13 ml) en el grupo que recibió el Compuesto 1 de la presente invención mejoró significativamente (Tabla 1). Adicionalmente, a partir del resultado de una evaluación utilizando un análisis de nomograma, debido a que el gráfico del Compuesto 1 del grupo de la presente invención está en una posición relativamente distante del origen en comparación con el del grupo de control (la distancia desde el origen: 10,5±2,3, p<0,05), se considera que la contractilidad del detrusor mejora en el grupo del Compuesto 1 de la presente invención en comparación con el grupo de control (Fig. 2).
En un modelo de DHIC en el que coexisten la hiperactividad del detrusor y el deterioro de la contractilidad del detrusor, se reconoce que el Compuesto 1 de la presente invención posee efectos para aliviar tanto la hiperactividad del detrusor como el deterioro de la contractilidad del detrusor.
Ejemplo comparativo 1:
Efectos del bloqueador a1 (tamsulosina) sobre la hiperactividad del detrusor y la hipoactividad/deterioro de la contractilidad del detrusor en un modelo de disuria de rata que presenta DHIC.
Se examinaron los efectos del bloqueador a1 (tamsulosina) ampliamente utilizado como agente terapéutico para la disuria con respecto a la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad.
De la misma manera que en el Ejemplo de ensayo 1, las ratas se liberaron de la ligadura de la uretra a las seis semanas después de la preparación del modelo. Al día siguiente, se midieron la presión intravesical y el volumen miccional usando cistometría en estado consciente. Se evaluó la hiperactividad del detrusor, como un índice de vejiga hiperactiva, y el aumento del volumen de orina residual, como un índice de vejiga hipoactiva. Adicionalmente, se evaluó la contractilidad del detrusor durante la fase miccional mediante un análisis de nomograma utilizando Qmax y Pdet. Se administró tamsulosina (3 pg/kg) por vía intravenosa a la rata con disuria en la evaluación (seis semanas después de la preparación del modelo).
La hiperactividad del detrusor mejoró significativamente en el grupo de tamsulosina (3 pg/kg) (0,68 ± 0,33 veces/min) en comparación con el grupo de control (1,73 ± 0,10 veces/min) (Tabla 1). Sin embargo, Sin embargo, la tamsulosina (3 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre el volumen de orina residual (Tabla 1) y la contractilidad del detrusor en un análisis de nomograma (Fig. 2).
Ejemplo comparativo 2:
Efectos del bloqueador a1 (tamsulosina) sobre el deterioro de la contractilidad del detrusor en un modelo de vejiga hipoactiva de rata
Con referencia al documento W02013/027806, se evaluaron los efectos del bloqueador a1 (tamsulosina) sobre una vejiga hipoactiva. Los modelos de disuria en el presente ejemplo se prepararon tratando ratas Wistar hembra de 10 semanas de edad con estreptozotocina (65 mg/kg, i.p.). Cuatro semanas después de la preparación de los modelos, se administró tamsulosina (1 pg/kg/h) por vía subcutánea utilizando una bomba osmótica. Cuatro semanas después del implante de la bomba osmótica, se midieron la presión intravesical y el volumen miccional usando cistometría en estado de anestesia con uretano. Y se evaluó el volumen de orina residual, como un índice de vejiga hipoactiva.
La Tabla 2 muestra los resultados. En comparación con el grupo Simulado, se observó un aumento significativo del volumen de orina residual, que es un índice de vejiga hipoactiva, en el grupo control (ocho semanas después del desarrollo de la enfermedad en los modelos). La tamsulosina mostró una reducción significativa en el aumento del volumen de orina residual que se observó en el grupo de control.
Los resultados anteriores sugieren que la tamsulosina mejora una vejiga hipoactiva, esto es, el detrusor deteriora la contractilidad.
Tabla 2
Ejemplo de referencia: Preparación de un modelo de disuria de rata que muestra disinergia vesicouretral
De acuerdo con el Ejemplo de ensayo 1 del Documento de patente 3, cuatro semanas después de la Inducción de disuria por estreptozotocina (STZ), se prepararon modelos de rata que presentaban un desfase temporal entre la contracción del detrusor de la vejiga y la relajación del esfínter uretral. Usando este modelo de disuria, se midió la presión interna de la vejiga y se evaluó la presencia o ausencia de hiperactividad del detrusor en condiciones de anestesia con uretano.
La Figura 3 muestra gráficos de cistometría representativos. En una rata con disuria (control), no se observó el pico continuo característico de hiperactividad del detrusor, que se observó en la rata con disuria (control) del Ejemplo de ensayo 1. Se reveló así que el modelo de disuria de rata que presenta disinergia vesicouretral usado en el Ejemplo de ensayo 1 del Documento de patente 3 no mostraba los síntomas de hiperactividad del detrusor y que, por lo tanto, este modelo era incapaz de evaluar la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad.
Aunque un bloqueador a l, que se utiliza generalmente como fármaco para el tratamiento de la disuria, tiene un efecto sobre la vejiga hipoactiva (Ejemplo comparativo 2) y también se describe que tiene un efecto sobre la mejora de la vejiga hiperactiva (Documento no de patente 10: J Urol, 190, p1116-1122 (2013)), no se observó el efecto de la tamsulosina en la disuria (DHIC) en la cual la hiperactividad del detrusor y el deterioro de la contractilidad del detrusor coexisten en el cuerpo del mismo individuo (Ejemplo comparativo 1). Por otro lado, el Compuesto 1 de la presente invención muestra un efecto sobre el alivio de ambas disfunciones en la DHIC en la cual coexisten la hiperactividad del detrusor y el deterioro de la contractilidad del detrusor (Ejemplo de ensayo 2). Por lo tanto, se sugiere que el Compuesto 1 de la presente invención es un agente terapéutico útil para la DHIC (Ejemplo de ensayo 2).
Claims (3)
1. Un agente terapéutico que comprende 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-cidohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
2. Una composición farmacéutica que comprende 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma y un vehículo farmacéutico para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
3. 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexeno-1-ona, una sal de la misma, o un solvato de la misma para su uso en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor con deterioro de la contractilidad, excluidos los trastornos basados en disinergia vesicouretral.
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