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ES2835924T3 - Isómeros axialmente quirales, métodos de preparación y uso farmacéutico de los mismos - Google Patents

Isómeros axialmente quirales, métodos de preparación y uso farmacéutico de los mismos Download PDF

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ES2835924T3
ES2835924T3 ES16771408T ES16771408T ES2835924T3 ES 2835924 T3 ES2835924 T3 ES 2835924T3 ES 16771408 T ES16771408 T ES 16771408T ES 16771408 T ES16771408 T ES 16771408T ES 2835924 T3 ES2835924 T3 ES 2835924T3
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ES
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compound
pharmaceutically acceptable
formula
lesinurad
separation
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Jianfei Wang
Jing Zhang
Long Zhang
Yang Zhang
Jian Li
Shuhui Chen
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Medshine Discovery Inc
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Abstract

Un compuesto dextrógiro de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un único isómero axialmente quiral o enriquecido en un isómero axialmente quiral, "enriquecido en un isómero axialmente quiral" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es <100% y >=95%;

Description

DESCRIPCIÓN
Isómeros axialmente quirales, métodos de preparación y uso farmacéutico de los mismos
Campo de la presente invención
La presente invención se refiere a un isómero axialmente quiral y sales farmacéuticamente disponibles del mismo, al método de preparación del mismo y al uso farmacéutico del isómero axialmente quiral o de composiciones farmacéuticas del mismo.
Antecedentes de la presente invención
El Lesinurad (CAS: 878672-00-5, RDEA594), como agente reductor de uratos, fue presentado por primera vez por Ardea Biosciences Inc. en la solicitud de patente (WO2009070740), y la ruta de síntesis del mismo era tal como se muestra a continuación.
Ruta de síntesis 1:
Figure imgf000002_0001
En las diversas solicitudes de patente posteriores (WO2011085009, WO2011126852, WO201159732, WO2012050589, WO2012092395, WO2014008295), Ardea Biosciences Inc. presentaron en detalle la fabricación de Lesinurad y la forma de sal correspondiente, así como la terapia combinada de Lesinurad con colchicinas, febuxostat y alopurinol y similares.
En la solicitud de patente CN103524440A también se presentó otro método de preparación para Lesinurad y el (los) producto(s) intermedio(s), tal como se muestra abajo.
Ruta de síntesis 2:
Figure imgf000003_0001
En estas solicitudes de patente publicadas no se disponía de una descripción clara sobre el Lesinurad como una mezcla de atropisómeros axialmente quirales, ni se presentaron detalles de la tecnología de separación, tecnología de síntesis asimétrica y datos de caracterización específicos de estos dos atropisómeros.
Steven R. LaPlante et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 54, n° 20, 17 de agosto de 2011, páginas 7005-7022 describen la evaluación de la quiralidad axial del atropisómero en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) presentó un informe de evaluación sobre Zurampic con fecha del 17 de diciembre de 2015. Kimberley T. Barrett et al., Nature, vol. 509, n° 7498, 20 de abril de 2014, páginas 71-75 describen la transferencia espontánea de quiralidad en un sistema de dos ejes enriquecido atropisoméricamente. El documento WO 2014/198241A describe derivados de tio-1,2,4-triazol y un método para preparar los mismos.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto dextrógiro de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un único isómero axialmente quiral o enriquecido en un isómero axialmente quiral, "enriquecido en un isómero axialmente quiral" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es <100% y >95%;
Figure imgf000003_0002
En términos más generales, en la presente memoria se describe un compuesto levógiro (L-) o dextrógiro (D-) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un único isómero axialmente quiral o enriquecido en un isómero axialmente quiral.
En una realización descrita en la presente memoria, el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es >60%, preferiblemente >70%, más preferiblemente >80%, incluso más preferiblemente >90%, lo más preferiblemente >95%. La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
En una realización de la presente invención, el exceso del isómero axialmente quiral de la fórmula (II) es >95%. En la presente memoria también se describe un compuesto de la fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
En una realización descrita en la presente memoria, el exceso del isómero axialmente quiral de la fórmula (III) es >95%. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación del compuesto arriba descrito, que comprende la ruta de síntesis de la fórmula (IV):
Figure imgf000004_0003
en donde,
Y se selecciona entre O, NH o N (W); W se selecciona entre un C1-6 alquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 o 3 de halógeno, OH, CN o NH2 ;
la separación quiral se refiere a la separación por SFC;
preferiblemente, W se selecciona entre metilo, etilo, propilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación del compuesto arriba descrito, que
comprende la ruta de síntesis de la fórmula (V):
Figure imgf000005_0001
en donde L se selecciona entre O, NH o N (R);
R se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
fenilalquilo o fenilalquilo en el que el átomo de carbono del grupo alquilo del fenilalquilo está sustituido con uno o más de N, O, S, C (=O), C (=O)O, S(=O), S(=O)2 , C(=O)NH, S(=O)NH, S(=O)2NH o NHBoc;
la separación aquiral se refiere a recristalización, separación por cromatografía en capa fina, separación por cromatografía en columna, separación en columna rápida y separación utilizando columnas cromatográficas
preparativas de cargas aquirales.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación del compuesto arriba descrito, que
comprende la ruta de síntesis de la fórmula (VI):
Figure imgf000006_0002
B (+)-Lesinurad
(VI)
en donde, X se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I y sulfonato; R' se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I y OH.
En una realización del método de preparación de la presente invención, la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones de base fuerte.
En una realización del método de preparación de la presente invención, la base fuerte se selecciona preferiblemente entre LiOH, NaOH o KOH.
En una realización del método de preparación de la presente invención, R se selecciona preferiblemente entre
Figure imgf000006_0001
En una realización del método de preparación de la presente invención, el reactivo de bromación es B^/base.
En una realización del método de preparación de la presente invención, la base en el reactivo de bromación es preferiblemente piridina, trietilamina o DIPEA.
En una realización del método de preparación de la presente invención, el sulfonato se selecciona entre metanosulfonato, p-toluenosulfonato, p-nitrobencenosulfonato o trifluorometanosulfonato.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto arriba mencionado o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un uso del compuesto arriba mencionado o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de la composición arriba mencionada en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con niveles anormales de ácido úrico en suero.
En la presente memoria también se describe un método para tratar una afección asociada con un nivel anormal de ácido úrico en suero, que comprende administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto arriba mencionado o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de la composición arriba mencionada. La presente invención también proporciona un uso del compuesto arriba mencionado o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de la composición arriba mencionada como medicamento para tratar una afección asociada con un nivel anormal de ácido úrico en suero.
Definiciones
En la presente invención, a menos que se especifique otra cosa, el "Lesinurad" se refiere específicamente al compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
El "compuesto levógiro (L-) o dextrógiro (D-) de la fórmula (I)" puede ser un único isómero axialmente quiral del compuesto de la fórmula (I), o puede ser una mezcla enriquecida en un isómero axialmente quiral.
La expresión "enriquecido en un isómero axialmente quiral" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es <100% y >95%.
El exceso de isómeros axialmente quirales se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros axialmente quirales. Por ejemplo, el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es del 90% y el otro es del 10%, entonces el exceso del isómero axialmente quiral es del 80%.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) son dos configuraciones absolutas del compuesto de la fórmula (I) respectivamente,
Figure imgf000007_0002
son dos configuraciones absolutas de
Figure imgf000008_0001
son dos configuraciones absolutas de
Figure imgf000008_0002
son dos configuraciones absolutas de
respectivamente,
Figure imgf000009_0001
respectivamente, la estructura se puede confirmar mediante difracción de rayos X de cristal simple. Sin embargo, para facilitar la expresión, el contenido descrito en
Figure imgf000010_0001
en las rutas de síntesis y realizaciones no se limita a un único isómero axialmente quiral tal como se define en la fórmula, sino que también incluye una mezcla enriquecida en un isómero axialmente quiral.
(+) representa la dextrorrotación, (-) representa la levorrotación y (±) representa la racemización.
El término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente aromático poliinsaturado que puede estar mono-, di- o multisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente, o un solo anillo o múltiples anillos (tales como 1 a 3 de anillos; al menos un anillo es aromático), que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroátomo se selecciona entre el grupo que consiste en B, N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3- pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo.
El término "aralquilo" incluye aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado con, por ejemplo, un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1 -naftiloxi) propilo y similares.
DIPEA representa diisopropil etilamina; OTos representa p-toluenosulfonato; OMs representa mesilato.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir una sal de un compuesto de la presente invención que se prepara mediante un ácido o base relativamente no tóxico, teniendo el compuesto de la presente invención sustituyentes particulares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto una forma neutra de compuestos de este tipo con una cantidad suficiente de una base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto una forma neutra de compuestos de este tipo con una cantidad suficiente de un ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, incluidos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, hidrocarbónico, fosfórico, hidrofosfórico, dihidrofosfórico, sulfúrico, hidrosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares; así como sales de ácidos orgánicos, incluidos los ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico o similares; y también sales de aminoácidos (como arginato y similares) y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como funcionalidades ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
La forma neutra del compuesto se regenera preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando después los compuestos originales de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal del mismo en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados del compuesto de la presente invención en los que el compuesto original se modifica produciendo una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos de grupos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Estas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados entre los ácidos 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, ácidos hidroxílicos, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y p-tolueno sulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar sometiendo a reacción las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar radiactivamente con isótopos radiactivos, como tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, independientemente de la radioactividad o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio de soporte que sea capaz de suministrar una cantidad eficaz de un agente activo de la presente invención, y que no interfiera en la actividad biológica del agente activo, sin efectos secundarios tóxicos en un anfitrión o un paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceites, tanto vegetales como minerales, bases de crema, bases de loción, bases de ungüento y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Su formulación es bien conocida por los expertos en cosmética y productos farmacéuticos tópicos. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edición, Lippincott, Williams & Wilkins (2005) se puede encontrar información adicional sobre vehículos.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" para un fármaco o agente farmacológicamente activo se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En las formas de dosificación oral de la presente divulgación, una "cantidad eficaz" de un agente activo de la composición se refiere a la cantidad del agente activo necesaria para proporcionar el efecto deseado cuando se usa en combinación con el otro agente activo de la composición. La cantidad que es "eficaz" variará de un individuo a otro, dependiendo de la edad y el estado general del receptor, y también de un agente activo particular, y una cantidad eficaz apropiada en un caso individual puede ser determinada por un experto en la materia usando experimentación rutinaria.
Las expresiones "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" significan una entidad química que puede ser eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección dirigida.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, el grupo etilo está "opcionalmente" sustituido con un halógeno, lo que significa que el grupo etilo puede estar sin sustituir (CH2CH3), monosustituido (por ejemplo, CH2CH2 F), polisustituido (por ejemplo, CHFCH2 F, CH2CHF2 , etc.) o totalmente sustituido (CF2CF3).
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en un átomo designado están reemplazados con un sustituyente, siempre que la valencia del átomo designado sea normal y que el compuesto sustituido sea estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), significa que están reemplazados 2 átomos de hidrógeno. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el átomo designado puede estar sustituido o no sustituido y, a menos que se indique otra cosa, la especie y el número de sustituyentes pueden ser arbitrarios siempre que se puedan conseguir en química.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en el constituyente o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 de R, entonces dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R y R en cada caso tiene opciones independientes. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La ventaja de la presente invención
Se ha identificado la atropisomería del Lesinurad debido a la quiralidad del eje. Además se ha demostrado que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinruad son estables a temperatura ambiente y en plasma. Por tanto, es razonable desarrollar el atropisómero simple de Lesinurad para uso clínico.
Los datos de estabilidad del (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinruad en forma sólida, en disolventes orgánicos normales y en plasmas se han descrito en detalle. En la línea celular URAT1-HEK293 transfectada estable, también se ha descrito en detalle la potencia de inhibición del (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinruad para la absorción mediada por URAT1 del ácido úrico marcado, junto con los parámetros farmacocinéticos en ratas. Sobre la base de estos datos, pudimos concluir que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad sólidos eran suficientemente estables a temperatura ambiente o en disolvente. El (+)-Lesinurad mostró una potencia de inhibición in vitro de URAT1 claramente mayor en comparación con el (-)-Lesinurad y el (±)-Lesinurad racémico. En los estudios farmacocinéticos en ratas, no se observó la transformación de (+)-Lesinurad y (-)-Lesinurad. Estos dos atropisómeros eran isómeros estables in vivo.
En los métodos de síntesis descritos en la presente patente, las fórmulas de ruta de síntesis (V) y (VI) no implican separación quiral, por lo que se ahorra un enorme coste.
Descripción de las figuras
Figura 1: El elipsoide estereoespecífico de una sola molécula del compuesto 12A.
Figura 2: El elipsoide estereoespecífico del compuesto 12A bimolecular.
Figura 3: El diagrama de apilamiento de celdas unitarias del compuesto 12A en la dirección de un eje.
Figura 4: El elipsoide estereoespecífico de una sola molécula del compuesto 12B.
Figura 5: El elipsoide estereoespecífico del compuesto 12B bimolecular.
Figura 6: El diagrama de apilamiento de celdas unitarias del compuesto 12B en la dirección de un eje.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes ejemplos y pruebas demuestran adicionalmente la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle y con referencia a realizaciones específicas de la misma, resultará evidente para un experto en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la misma.
Ejemplo 1: Preparación de (-)-Lesinurad y (+)-Lesinurad
Ruta de síntesis:
Figure imgf000013_0001
Etapa 1: preparación de 12A y 12B
El compuesto 12 se preparó de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente W2009/07074 0 o CN103524440A. El compuesto 12 (330,00 mg, 763,31 pmol) se separó mediante cromatografía de fluido supercrítico SFC (por sus siglas en inglés) (columna quiral: Chiralpak AS (250 mm x 30 mm, 5 pm); eluyente: CO2 supercrítico/etanol (0,05% DEA) = 70/30; caudal: 60 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener 12A (150,00 mg, 346,96 pmol) y 12B (152,00 mg, 351,58 pmol).
Compuesto 12A: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-afe, ó): 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78-7,76 (m, 1 H), 7,69-7,58 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 4 H), 2,59 -2,51 (m, 1 H), 1,17-1,11 (m, 5 H), 0,89­ 0,83 (m, 2 H). SFC (columna quiral: Chiralpak aS-H (250 mm x 4,6 mm, 5 pm); eluyente: etanol (0,05% DEA)/CO2 supercrítico = 5-40%; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm): Rt = 4,842 min, e.e. = 100%. [a]25D= -11,036 (c = 9,455 mg/ml en etanol). La información de estructura de rayos X de cristal simple del compuesto 12A se muestra en la Figura 1 -3 con datos detallados a continuación.
La información de refinamiento estructural de rayos X de cristal simple del compuesto 12A
Código de identificación 12A
Formula empírica C19 H18 BrN3 O2 S
Peso de la fórmula 432,33
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema de cristal, grupo espacial Ortorrómbico, P 21 21 21
Dimensiones de la celda unitaria a = 7,29790 (10) A alfa = 90 grados
b = 11,3584 (2) A beta = 90 grados
c = 46,6559 (7) A gamma = 90 grados.
Volumen 3867,42(10) A A 3
Z, densidad calculada 8, 1,485 Mg/m a 3
Coeficiente de absorción 4,058 mm A -1
F (000) 1760
Tamaño de cristal 0,10 x 0,12 x 0,40 mm
Rango theta para la recopilación de datos 3,790 a 67,485 grados
Índices limitantes -7 <= h <= 8, -12 <= k <= 13, -49 <= 1 <= 55 Reflexiones recogidas / únicas 18079 / 6618 [R (int) = 0,0277]
Completitud a theta = 67,485 96,2 %
Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F a 2 Datos / restricciones / parámetros 6618 / 0 / 469
Bondad de ajuste en F A 2 1,024
Índices R finales [I> 2sigma (I)] R1 = 0,0377, wR2 = 0,1018
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0389, wR2 = 0,1030
Parámetro de estructura absoluta 0,019(6)
Coeficiente de extinción n/a
Mayor diferencia de pico y hueco 0,516 y -0,458 e.A a -3
Parámetros de coordenadas atómicas y valores del factor de temperatura equivalente del compuesto 12A
X y z U (eq.)
C(37) 1920(20) 10880(30) 4191(3) 380(20)
C(18) 7640(20) 421(11) 6367(5) 240(13)
C(19) 7080(30) 849(12) 6145(4) 248(12)
Br(1) 6241(1) 7039(1) 6427(1) 68(1)
S(1) 5006(2) 4584(1) 7431(1) 62(1)
N(1) 5659(5) 5619(3) 6918(1) 44(1)
N(2) 5657(7) 7516(3) 7011(1) 58(1)
C(13) 4337(6) 3021(4) 6467(1) 44(1)
C(4) 3535(8) 5278(5) 7690(1) 63(1)
N(3) 5297(7) 6904(4) 7265(1) 60(1)
C(8) 4237(6) 4146(4) 6603(1) 40(1)
C(7) 5743(6) 4509(4) 6770(1) 42(1)
C(5) 5316(7) 5787(4) 7203(1) 47(1)
C(14) 5919(7) 2302(4) 6509(1) 49(1)
C(9) 2638(7) 4832(4) 6565(1) 50(1)
C(3) 1694(8) 5621(5) 7569(1) 63(1)
O(2) 835(6) 6298(5) 7754(1) 87(1)
O(1) 1071(7) 5324(5) 7345(1) 95(2)
C(15) 7317(7) 2703(4) 6675(1) 56(1)
C(2) -980(11) 6714(9) 7670(2) 108(3)
C(11) 1331(7) 3346(5) 6268(1) 62(1)
C(10) 1232(7) 4455(5) 6403(1) 61(1)
C(16) 7249(7) 3826(4) 6808(1) 50(1)
C(17) 6026(9) 1109(5) 6373(2) 79(2)
C(12) 2816(7) 2652(4) 6300(1) 54(1)
C(1) -1961(11) 7100(8) 7916(2) 94(2)
Br(2) 8340(1) 9744(1) 5253(1) 86(1)
S(2) 1869(2) 7862(2) 5638(1) 76(1)
O(4) 1453(6) 8018(3) 6479(1) 69(1)
C(26) 3950(6) 9335(4) 5175(1) 44(1)
N(5) 5502(6) 7811(4) 5805(1) 56(1)
C(28) 2994(7) 11029(4) 5473(1) 51(1)
C(31) 1300(7) 12038(4) 5000(1) 54(1)
N(4) 4909(5) 8829(3) 5414(1) 45(1)
O(3) 2342(6) 9397(4) 6164(1) 81(1)
N(6) 7142(6) 8292(4) 5705(1) 55(1)
X y z U (eq.)
C(27) 3052(6) 10436(4) 5209(1) 41(1)
C(34) 3074(9) 9265(5) 4682(1) 65(1)
C(6) 5850(7) 6733(4) 6815(1) 49(1)
C(30) 1289(8) 12603(4) 5254(1) 63(1)
C(25) 6725(7) 8874(4) 5477(1) 49(1)
C(22) 1858(7) 8413(5) 6217(1) 58(1)
C(32) 2177(6) 10930(4) 4964(1) 43(1)
C(33) 2211(7) 10320(4) 4697(1) 53(1)
C(29) 2119(8) 12085(5) 5493(1) 61(1)
C(35) 3958(9) 8762(4) 4920(1) 58(1)
C(24) 4214(7) 8139(4) 5628(1) 50(1)
C(23) 1596(8) 7437(5) 6005(1) 62(1)
C(36) 1284(12) 10829(5) 4440(1) 84(2)
C(21) 1711(11) 8828(6) 6715(1) 81(2)
C(20) 906(12) 8259(8) 6974(2) 100(2)
C(38) 610(30) 10309(8) 4213(3) 282(15)
Longitud de enlace y valores angulares de enlace de átomos enlazados del compuesto 12A
C(37)-C(38) 1,16(3)
C(37)-C(36) 1,250(15)
C(18)-C(19) 1,21(3)
C(18)-C(17) 1,413(12)
C(19)-C(17) 1,346(12)
Br(1)-C(6) 1,866(5)
S(1)-C(5) 1,747(5)
S(1)-C(4) 1,798(5)
N(1)-C(6) 1,362(6)
N(1)-C(5) 1,365(6)
N(1)-C(7) 1,439(5)
N(2)-C(6) 1,285(6)
N(2)-N(3) 1,398(6)
C(13)-C(12) 1,421(7)
C(13)-C(14) 1,427(7)
C(13)-C(8) 1,427(6)
C(4)-C(3) 1,509(8)
N(3)-C(5) 1,302(6)
C(8)-C(7) 1,411(6)
C(8)-C(9) 1,413(6)
C(7)-C(16) 1,357(7)
C(14)-C(15) 1,360(7)
C(14)-C(17) 1,498(7)
C(9)-C(10) 1,347(7)
C(3)-O(1) 1,185(7)
C(3)-O(2) 1,316(7)
O(2)-C(2) 1,461(9)
C(15)-C(16) 1,419(7)
C(2)-C(1) 1,425(10) C(11 )-C(12) 1,349(8) C(11)-C(10) 1,410(8) Br(2)-C(25) 1,859(5) S(2)-C(24) 1,741(5) S(2)-C(23) 1,788(5) O(4)-C(22) 1,332(6) O(4)-C(21) 1,448(7) C(26)-C(35) 1,356(6) C(26)-C(27) 1,421(6) C(26)-N(4) 1,434(5) N(5)-C(24) 1,305(6) N(5)-N(6) 1,397(6) C(28)-C(29) 1,362(7) C(28)-C(27) 1,404(6) C(31 )-C(30) 1,351(7) C(31 )-C(32) 1,422(7) N(4)-C(25) 1,359(6) N(4)-C(24) 1,370(6) O(3)-C(22) 1,198(6) N(6)-C(25) 1,286(6) C(27)-C(32) 1,427(6) C(34)-C(33) 1,356(8) C(34)-C(35) 1,407(7) C(30)-C(29) 1,398(8) C(22)-C(23) 1,500(8) C(32)-C(33) 1,423(6) C(33)-C(36) 1,493(7) C(36)-C(38) 1,313(10) C(21 )-C(20) 1,494(10) C(38)-C(37)-C(36) 65,9(10) C(19)-C(18)-C(17) 61,2(7) C(18)-C(19)-C(17) 66,9(11) C(5)-S(1 )-C(4) 98,3(2) C(6)-N(1 )-C(5) 103,6(4) C(6)-N(1 )-C(7) 129,7(4) C(5)-N(1 )-C(7) 126,7(4) C(6)-N(2)-N(3) 106,3(4) C(12)-C(13)-C(14) 122,6(4) C(12)-C(13)-C(8) 117,9(4) C(14)-C(13)-C(8) 119,6(4) C(3)-C(4)-S(1) 113,1(4) C(5)-N(3)-N(2) 107,2(4) C(7)-C(8)-C(9) 123,4(4) C(7)-C(8)-C(13) 117,8(4) C(9)-C(8)-C(13) 118,8(4) C(16)-C(7)-C(8) 122,4(4) C(16)-C(7)-N(1) 118,3(4) C(8)-C(7)-N(1) 119,3(4) N(3)-C(5)-N(1) 110,7(4) N(3)-C(5)-S(1) 128,8(4) N(1 )-C(5)-S(1) 120,5(3) C(15)-C(14)-C(13) 119,6(4) C(15)-C(14)-C(17) 120,3(5) C(13)-C(14)-C(17) 120,1(5) C(10)-C(9)-C(8) 121,5(5) O(1)-C(3)-O(2) 124,2(6) O(1)-C(3)-C(4) 126,7(6) O(2)-C(3)-C(4) 109,1(4) C(3)-O(2)-C(2) 116,2(5) C(14)-C(15)-C(16) 121,5(5) C(1 )-C(2)-O(2) 109,6(6) C(12)-C(11 )-C(10) 120,9(5) C(9)-C(10)-C(11) 119,8(5) C(7)-C(16)-C(15) 119,1 (4) C(19)-C(17)-C(18) 52,0(11) C(19)-C(17)-C(14) 124,2(8) C(18)-C(17)-C(14) 123,6(7) C(11 )-C(12)-C(13) 121,1(5) C(24)-S(2)-C(23) 100,5(3) C(22)-O(4)-C(21) 117,0(5) C(35)-C(26)-C(27) 121,5(4) C(35)-C(26)-N(4) 119,1(4) C(27)-C(26)-N(4) 119,4(4) C(24)-N(5)-N(6) 107,0(4) C(29)-C(28)-C(27) 119,8(4) C(30)-C(31 )-C(32) 121,8(4) C(25)-N(4)-C(24) 102,9(4) C(25)-N(4)-C(26) 129,1(4) C(24)-N(4)-C(26) 128,0(4) C(25)-N(6)-N(5) 106,0(4) C(28)-C(27)-C(26) 122,3(4) C(28)-C(27)-C(32) 120,1(4) C(26)-C(27)-C(32) 117,6(4) C(33)-C(34)-C(35) 122,0(5) N(2)-C(6)-N(1) 112,2(4) N(2)-C(6)-Br(1) 125,4(3) N(l)-C(6)-Br(1) 122,3(3) C(31 )-C(30)-C(29) 119,9(5) N(6)-C(25)-N(4) 113,1(4) N(6)-C(25)-Br(2) 125,9(4) N(4)-C(25)-Br(2) 121,0(3) O(3)-C(22)-O(4) 124,7(6) O(3)-C(22)-C(23) 126,1(5)
O(4)-C(22)-C(23) 109,2(4)
C(33)-C(32)-C(31) 122,8(4)
C(33)-C(32)-C(27) 120,1(4)
C(31)-C(32)-C(27) 117,1(4)
C(34)-C(33)-C(32) 119,0(4)
C(34)-C(33)-C(36) 120,7(5)
C(32)-C(33)-C(36) 120,3(5)
C(28)-C(29)-C(30) 121,3(5)
C(26)-C(35)-C(34) 119,8(4)
N(5)-C(24)-N(4) 111,0(4)
N(5)-C(24)-S(2) 129,8(4)
N(4)-C(24)-S(2) 119,1(4)
C(22)-C(23)-S(2) 114,8(4)
C(37)-C(36)-C(38) 53,7(14)
C(37)-C(36)-C(33) 126,6(10)
C(38)-C(36)-C(33) 130,3(6)
O(4)-C(21)-C(20) 106,9(6)
C(37)-C(38)-C(36) 60,4(11)
Valores de factores de temperatura anisotrópicos del compuesto 12A
U11 U22 U33 U23 U13 U12
C(37) 115(11) 880(60) 151(12) 300(30) 28(10) 70(20) C(18) 176(12) 102(9) 440(30) -143(14) -178(18) 92(9) C(19) 330(20) 122(10) 290(20) -130(13) 230(20) -65(12) Br(1) 87(1) 64(1) 54(1) 9(1) 10(1) -14(1) S(1) 80(1) 57(1) 48(1) 8(1) 7(1) 10(1) N(1) 48(2) 41(2) 42(2) -1(1) -1(2) -4(1) N(2) 71(3) 44(2) 60(2) -6(2) -13(2) -3(2) C(13) 47(2) 47(2) 37(2) 0(2) 4(2) -10(2) C(4) 72(3) 77(3) 40(2) 2(2) 6(2) 7(3) N(3) 81(3) 53(2) 46(2) -7(2) -9(2) 6(2) C(8) 42(2) 45(2) 34(2) 2(2) 6(2) -1(2) C(7) 48(2) 42(2) 35(2) -1(2) 2(2) -1(2) C(5) 55(3) 48(2) 37(2) -4(2) -6(2) 3(2) C(14) 53(3) 41(2) 52(2) -3(2) 4(2) -6(2) C(9) 49(3) 50(2) 52(2) 0(2) 4(2) 1(2) C(3) 67(3) 77(3) 44(3) 2(2) -5(2) -4(3) O(2) 69(3) 132(4) 60(2) -25(2) -11(2) 28(3) O(1) 97(3) 120(4) 68(3) -26(3) -26(2) 21(3) C(15) 53(3) 49(3) 66(3) -6(2) -2(2) 10(2) C(2) 79(5) 178(9) 68(4) -5(5) -12(3) 39(5) C(11) 50(3) 81(3) 53(3) -3(2) -7(2) -15(2) C(10) 47(3) 71(3) 64(3) 10(2) -4(2) 1(2) C(16) 51(3) 51(2) 49(2) -7(2) -5(2) -4(2) C(17) 67(4) 50(3) 120(5) -26(3) -8(4) -1(2) C(12) 58(3) 58(3) 47(2) -6(2) 0(2) -14(2) C(1) 81(5) 111(5) 88(4) -15(4) -6(4) 23(4)
U11 U22 U33 U23 U13 U12
Br(2) 51(1) 101(1) 105(1) 45(1) 4(1) -10(1)
S(2) 60(1) 112(1) 56(1) 29(1) -11(1) -31(1)
O(4) 77(3) 69(2) 60(2) 3(2) 6(2) -6(2)
C(26) 42(2) 48(2) 43(2) 9(2) 2(2) 0(2)
N(5) 65(3) 55(2) 46(2) 11(2) -6(2) -2(2)
C(28) 54(3) 58(3) 40(2) 1(2) -4(2) 2(2)
C(31) 52(3) 56(3) 55(2) 3(2) -10(2) 6(2)
N(4) 48(2) 44(2) 43(2) 9(2) -1(2) -1(2)
O(3) 81(3) 65(2) 97(3) 15(2) 0(2) -13(2)
N(6) 52(2) 52(2) 59(2) 7(2) -6(2) 3(2)
C(27) 40(2) 43(2) 40(2) 5(2) 0(2) -7(2)
C(34) 95(4) 57(3) 44(3) -6(2) -15(3) 3(3)
C(6) 55(3) 46(2) 45(2) -1(2) -1(2) -6(2)
C(30) 62(3) 55(3) 71(3) -4(2) -3(3) 16(2)
C(25) 45(3) 46(2) 57(3) 10(2) 1(2) 1(2)
C(22) 46(3) 60(3) 69(3) 11(2) -1(2) -4(2)
C(32) 41(2) 48(2) 42(2) 4(2) -4(2) -4(2)
C(33) 65(3) 49(2) 45(2) 2(2) -9(2) -6(2)
C(29) 69(3) 62(3) 50(3) -11(2) 0(2) 9(3)
C(35) 83(4) 41(2) 50(2) -2(2) -2(2) 9(2)
C(24) 57(3) 50(2) 43(2) 9(2) -2(2) -7(2)
C(23) 65(3) 70(3) 52(3) 16(2) 5(2) -20(3)
C(36) 133(6) 61(3) 57(3) 0(2) -35(4) 18(4)
C(21) 87(5) 76(4) 78(4) -15(3) -4(3) 10(3)
C(20) 96(6) 133(6) 71(4) -19(4) 7(4) -5(5)
C(38) 590(40) 68(5) 193(13) -24(6) -300(20) 51(11)
Compuesto 12B: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds , 5): 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78-7,76 (m, 1 H), 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,10-4,02 (m, 4 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 1,20-1,10 (m, 5 H), 0,89­ 0,83 (m, 2 H). SFC (columna quiral: Chiralpak AS-H (250 mm x 4,6 mm, 5 pm); eluyente: etanol (0,05% DEA)/CO2 supercrítico = 5-40%; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda de detección: 254 nm): Rt= 5,11 min, e.e. = 95,7%. [a]25D = 9,053 (c = 8,645 mg/ml en etanol). La información de estructura de rayos X de cristal simple del compuesto 12B se muestra en la Figura 4-6 con datos detallados a continuación.
La información de refinamiento estructural de rayos X de cristal simple del compuesto 12B
Código de identificación 12B
Formula empírica C19 H18 BrN3 O2 S
Peso de la fórmula 432,33
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema de cristal, grupo espacial Ortorrómbico, P 21 21 21
Dimensiones de la celda unitaria a = 7,29500 (10) A alfa = 90 grados
b = 11,3531 (2) A beta = 90 grados
c = 46,6392 (6) A gamma = 90 grados.
Volumen 3862,70(10) A A 3
Z, densidad calculada 8, 1,487 Mg/m a 3
Coeficiente de absorción 4,063 mm A -1
F (000) 1760
Tamaño de cristal 0,310 x 0,130 x 0,120 mm
Rango theta para la recopilación de datos 3,791 a 67,336 grados
Índices limitantes -8 <= h <= 8, -13 <= k <= 12, -43 <= 1 <= 55 Reflexiones recogidas / únicas 18278 / 6680 [R (int) = 0,0417]
Completitud a theta = 67.336 98,1%
Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F a 2 Datos / restricciones / parámetros 6680 / 0 / 470
Bondad de ajuste en F A 2 1,008
Índices R finales [I> 2sigma (I)] R1 = 0,0417, wR2 = 0,1064
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0498, wR2 = 0,1121
Parámetro de estructura absoluta 0,019(11)
Coeficiente de extinción 0,00007(8)
Mayor diferencia de pico y hueco 0,778 y -0,412 e.A a -3
Parámetros de coordenadas atómicas y valores del factor de temperatura equivalente del compuesto 12B
X y z U (eq.) Br(1) 3762(1) 2962(1) 3573(1) 70(1) S(1) 4995(3) 5416(2) 2569(1) 64(1) N(1) 4337(6) 4382(4) 3082(1) 45(1) N(2) 4347(8) 2487(4) 2989(1) 61(1) N(3) 4691(8) 3088(5) 2734(1) 62(1) O(1) 8937(9) 4671(6) 2656(1) 97(2) 0(2) 9164(8) 3699(6) 2246(1) 90(2) C(1) 11938(12) 2900(9) 2087(2) 94(3) C(2) 10987(14) 3277(11) 2333(2) 115(4) C(3) 8322(10) 4380(6) 2429(1) 64(2) C(4) 6470(9) 4715(7) 2311(1) 65(2) C(5) 4671(8) 4219(5) 2797(1) 50(1) C(6) 4156(8) 3268(5) 3184(1) 49(1) C(7) 4246(7) 5495(5) 3229(1) 43(1) C(8) 5768(7) 5854(5) 3397(1) 42(1) C(9) 7357(8) 5169(5) 3433(1) 51(1) C(10) 8775(8) 5550(6) 3599(1) 62(2) C(11) 8686(9) 6650(6) 3731(1) 62(2) C(12) 7180(9) 7350(6) 3700(1) 57(2) C(13) 5658(7) 6979(5) 3532(1) 45(1) C(14) 4077(8) 7705(5) 3492(1) 52(1) C(15) 2689(9) 7294(5) 3323(1) 57(2) C(16) 2758(8) 6179(5) 3192(1) 53(1) C(17) 3971(11) 8894(6) 3626(2) 78(2) C(18) 2820(30) 9206(14) 3839(4) 277(17) C(19) 2460(20) 9621(13) 3602(5) 226(13) Br(2) 1665(1) 256(1) 4746(1) 87(1) S(2) 8133(2) 2140(2) 4362(1) 78(1) O(3) 7655(8) 597(5) 3834(1) 83(2) O(4) 8554(7) 1984(4) 3522(1) 70(1) N(4) 5099(6) 1170(4) 4585(1) 46(1) X y z U (eq.) N(5) 4491(8) 2194(5) 4196(1) 59(1) N(6) 2862(7) 1712(5) 4295(1) 55(1) C(20) 9099(14) 1738(9) 3026(2) 101(3) C(21) 8300(13) 1170(7) 3284(2) 81(2) C(22) 8154(9) 1592(6) 3784(1) 61(2) C(23) 8403(10) 2566(6) 3994(1) 64(2) C(24) 5789(8) 1858(5) 4372(1) 50(1) C(25) 3267(8) 1118(5) 4525(1) 52(1) C(26) 6039(7) 663(5) 4826(1) 45(1) C(27) 6952(7) -432(5) 4790(1) 43(1) C(28) 7013(8) -1022(6) 4527(1) 53(1) C(29) 7874(9) -2089(6) 4504(1) 63(2) C(30) 8706(9) -2606(6) 4744(1) 64(2) C(31) 8694(8) -2041(5) 5000(1) 56(1) C(32) 7821(7) -931(5) 5036(1) 43(1) C(33) 7790(9) -322(6) 5303(1) 55(1) C(34) 6944(11) 736(6) 5317(1) 65(2) C(35) 6052(11) 1242(5) 5080(1) 61(2) C(36) 8693(14) -842(7) 5563(1) 85(3) C(37) 8160(20) -526(18) 5844(2) 173(7) C(38) 9810(30) -310(14) 5750(4) 248(14)
Longitud de enlace y valores angulares de enlace de átomos enlazados del compuesto 12B
Br(1)-C(6) 1,870(5)
S(1 )-C(5) 1,741(6)
S(1 )-C(4) 1,799(6)
N(1 )-C(6) 1,358(7)
N(1 )-C(5) 1,367(7)
N(1 )-C(7) 1,439(7)
N(2)-C(6) 1,279(7)
N(2)-N(3) 1,393(7)
N(3)-C(5) 1,316(8)
O(1)-C(3) 1,197(8)
O(2)-C(3) 1,305(8)
O(2)-C(2) 1,470(10)
C(1 )-C(2) 1,408(11)
C(1)-H(1A) 0,9600
C(1 )-H(1 B) 0,9600
C(1 )-H(1 C) 0,9600
C(2)-H(2A) 0,9700
C(2)-H(2B) 0,9700
C(3)-C(4) 1,507(9)
C(4)-H(4A) 0,9700
C(4)-H(4B) 0,9700
C(7)-C(16) 1,346(8)
C(7)-C(8) 1,419(7)
C(8)-C(9) 1,406(8) C(8)-C(13) 1,426(7) C(9)-C(10) 1,361(8) C(9)-H(9) 0,9300 C(10)-C(11) 1,395(9) C(10)-H(10) 0,9300 C(11 )-C(12) 1,364(9) C(11 )-H(11) 0,9300 C(12)-C(13) 1,423(8) C(12)-H(12) 0,9300 C(13)-C(14) 1,429(8) C(14)-C(15) 1,365(8) C(14)-C(17) 1,488(9) C(15)-C(16) 1,407(8) C(15)-H(15) 0,9300 C(16)-H(16) 0,9300 C(17)-C(18) 1,347(14) C(17)-C(19) 1,380(14) C(17)-H(17) 0,9800 C(18)-C(19) 1,23(3) C(18)-H(18A) 0,9700 C(18)-H(18B) 0,9700 C(19)-H(19A) 0,9700 C(19)-H(19B) 0,9700 Br(2)-C(25) 1,842(6) S(2)-C(24) 1,740(6) S(2)-C(23) 1,794(6) O(3)-C(22) 1,210(8) O(4)-C(22) 1,331(8) O(4)-C(21) 1,458(8) N(4)-C(24) 1,359(7) N(4)-C(25) 1,366(7) N(4)-C(26) 1,437(6) N(5)-C(24) 1,310(7) N(5)-N(6) 1,388(7) N(6)-C(25) 1,300(7) C(20)-C(21) 1,482(11) C(20)-H(20A) 0,9600 C(20)-H(20B) 0,9600 C(20)-H(20C) 0,9600 C(21)-H(21A) 0,9700 C(21 )-H(21 B) 0,9700 C(22)-C(23) 1,490(9) C(23)-H(23A) 0,9700 C(23)-H(23B) 0,9700 C(26)-C(35) 1,356(8) C(26)-C(27) 1,420(8) C(27)-C(28) 1,398(7) C(27)-C(32) 1,427(7) C(28)-C(29) 1,369(9) C(28)-H(28) 0,9300 C(29)-C(30) 1,403(9) C(29)-H(29) 0,9300 C(30)-C(31) 1,355(8) C(30)-H(30) 0,9300 C(31 )-C(32) 1,422(8) C(31 )-H(31) 0,9300 C(32)-C(33) 1,425(8) C(33)-C(34) 1,352(9) C(33)-C(36) 1,500(8) C(34)-C(35) 1,406(9) C(34)-H(34) 0,9300 C(35)-H(35) 0,9300 C(36)-C(38) 1,337(15) C(36)-C(37) 1,414(14) C(36)-H(36) 0,9800 C(37)-C(38) 1,30(3) C(37)-H(37A) 0,9700 C(37)-H(37B) 0,9700 C(38)-H(38A) 0,9700 C(38)-H(38B) 0,9700 C(5)-S(1 )-C(4) 98,3(3) C(6)-N(1 )-C(5) 103,4(4) C(6)-N(1 )-C(7) 130,2(4) C(5)-N(1 )-C(7) 126,3(4) C(6)-N(2)-N(3) 106,7(5) C(5)-N(3)-N(2) 106,7(4) C(3)-O(2)-C(2) 116,0(6) C(2)-C(1)-H(1A) 109,5 C(2)-C(1 )-H(1 B) 109,4 H(1A)-C(1)-H(1B) 109,5 C(2)-C(1 )-H(1 C) 109,5 H(1A)-C(1)-H(1C) 109,5 H(1 B)-C(1 )-H(1 C) 109,5 C(1 )-C(2)-O(2) 108,7(7) C(1 )-C(2)-H(2A) 109,9 O(2)-C(2)-H(2A) 109,9 C(1 )-C(2)-H(2B) 110,0 O(2)-C(2)-H(2B) 110,0 H(2A)-C(2)-H(2B) 108,3 O(1 )-C(3)-O(2) 124,4(7) 0(1 )-C(3)-C(4) 126,0(7) O(2)-C(3)-C(4) 109,5(5) C(3)-C(4)-S(1) 113,9(4) C(3)-C(4)-H(4A) 108,8 S(1)-C(4)-H(4A) 108,8 C(3)-C(4)-H(4B) 108,8 S(1 )-C(4)-H(4B) 108,8 H(4A)-C(4)-H(4B) 107,7 N(3)-C(5)-N(1) 110,5(5) N(3)-C(5)-S(1) 128,7(4) N(1 )-C(5)-S(1) 120,9(4) N(2)-C(6)-N(1) 112,7(5) N(2)-C(6)-Br(1) 125,4(4) N(1)-C(6)-Br(1) 121,9(4) C(16)-C(7)-C(8) 122,4(5) C(16)-C(7)-N(1) 118,9(5) C(8)-C(7)-N(1) 118,6(5) C(9)-C(8)-C(7) 123,5(5) C(9)-C(8)-C(13) 119,3(5) C(7)-C(8)-C(13) 117,2(5) C(10)-C(9)-C(8) 121,3(6) C(10)-C(9)-H(9) 119,4 C(8)-C(9)-H(9) 119,4 C(9)-C(10)-C(11) 120,0(6) C(9)-C(10)-H(10) 120,0 C(11 )-C(10)-H(10) 120,0 C(12)-C(11 )-C(10) 120,8(6) C(12)-C(11 )-H(11) 119,7 C(10)-C(11 )-H(11) 119,6 C(11 )-C(12)-C(13) 121,0(6) C(11 )-C(12)-H(12) 119,5 C(13)-C(12)-H(12) 119,5 C(8)-C(13)-C(12) 117,6(5) C(8)-C(13)-C(14) 120,4(5) C(12)-C(13)-C(14) 122,0(5) C(15)-C(14)-C(13) 118,4(5) C(15)-C(14)-C(17) 120,9(6) C(13)-C(14)-C(17) 120,7(6) C(14)-C(15)-C(16) 122,1(6) C(14)-C(15)-H(15) 119,0 C(16)-C(15)-H(15) 118,9 C(7)-C(16)-C(15) 119,5(5) C(7)-C(16)-H(16) 120,2 C(15)-C(16)-H(16) 120,3 C(18)-C(17)-C(19) 53,6(12) C(18)-C(17)-C(14) 125,5(9) C(19)-C(17)-C(14) 123,3(9) C(18)-C(17)-H(17) 113,6 C(19)-C(17)-H(17) 113,9 C(14)-C(17)-H(17) 113,8 C(19)-C(18)-C(17) 64,6(10) C(19)-C(18)-H(18A) 117,0 C(17)-C(18)-H(18A) 117.3 C(19)-C(18)-H(18B) 117.3 C(17)-C(18)-H(18B) 117.5 H(18A)-C(18)-H(18B) 114.3 C(18)-C(19)-C(17) 61,8(10) C(18)-C(19)-H(19A) 117.5 C(17)-C(19)-H(19A) 117.4 C(18)-C(19)-H(19B) 117,9 C(17)-C(19)-H(19B) 117,5 H(19A)-C(19)-H(19B) 114,7 C(24)-S(2)-C(23) 100,5(3) C(22)-O(4)-C(21) 117,3(6) C(24)-N(4)-C(25) 103,8(5) C(24)-N(4)-C(26) 128,6(5) C(25)-N(4)-C(26) 127,5(5) C(24)-N(5)-N(6) 107,2(4) C(25)-N(6)-N(5) 106,5(5) C(21 )-C(20)-H(20A) 109,5 C(21 )-C(20)-H(20B) 109,4 H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5 C(21 )-C(20)-H(20C) 109,5 H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5 H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5 O(4)-C(20) 107,0(7) O(4)-C(21)-H(21A) 110,3 C(20)-C(21)-H(21A) 110,4 O(4)-C(21 )-H(21 B) 110,3 C(20)-C(21 )-H(21 B) 110,3 H(21A)-C(21 )-H(21 B) 108,6 O(3)-C(22)-O(4) 123,8(7) O(3)-C(22)-C(23) 127,0(6) O(4)-C(22)-C(23) 109,2(5) C(22)-C(23)-S(2) 114,6(4) C(22)-C(23)-H(23A) 108,6 S(2)-C(23)-H(23A) 108,6 C(22)-C(23)-H(23B) 108,6 S(2)-C(23)-H(23B) 108,6 H(23A)-C(23)-H(23B) 107,6 N(5)-C(24)-N(4) 110,9(5) N(5)-C(24)-S(2) 129,8(4) N(4)-C(24)-S(2) 119,3(4) N(6)-C(25)-N(4) 111,6(5) N(6)-C(25)-Br(2) 126,4(5) N(4)-C(25)-Br(2) 121,9(4) C(35)-C(26)-C(27) 121,6(5) C(35)-C(26)-N(4) 119,6(5) C(27)-C(26)-N(4) 118,9(4) C(28)-C(27)-C(26) 122,5(5) C(28)-C(27)-C(32) 120,0(5) C(26)-C(27)-C(32) 117,5(5) C(29)-C(28)-C(27) 120,5(5) C(29)-C(28)-H(28) 119,8 C(27)-C(28)-H(28) 119,7 C(28)-C(29)-C(30) 120,4(6) C(28)-C(29)-H(29) 119,8 C(30)-C(29)-H(29) 119,8 C(31 )-C(30)-C(29) 120,2(6) C(31 )-C(30)-H(30) 119,9 C(29)-C(30)-H(30) 119,9 C(30)-C(31 )-C(32) 121,7(5) C(30)-C(31 )-H(31) 119,2 C(32)-C(31 )-H(31) 119,1 C(31 )-C(32)-C(33) 122,6(5) C(31 )-C(32)-C(27) 117,2(5) C(33)-C(32)-C(27) 120,2(5) C(34)-C(33)-C(32) 118,8(5) C(34)-C(33)-C(36) 120,7(5) C(32)-C(33)-C(36) 120,5(6) C(33)-C(34)-C(35) 122,3(5) C(33)-C(34)-H(34) 118,8 C(35)-C(34)-H(34) 118,8 C(26)-C(35)-C(34) 119,6(6) C(26)-C(35)-H(35) 120,2 C(34)-C(35)-H(35) 120,2 C(38)-C(36)-C(37) 56,4(11) C(38)-C(36)-C(33) 128,1(10) C(37)-C(36)-C(33) 121,9(9) C(38)-C(36)-H(36) 113,4 C(37)-C(36)-H(36) 112,1 C(33)-C(36)-H(36) 113,0 C(38)-C(37)-C(36) 58,8(9) C(38)-C(37)-H(37A) 116,7 C(36)-C(37)-H(37A) 117,5 C(38)-C(37)-H(37B) 118,4 C(36)-C(37)-H(37B) 118,8 H(37A)-C(37)-H(37B) 115,1 C(36)-C(38)-C(37) 64,7(11) C(36)-C(38)-H(38A) 117,0 C(37)-C(38)-H(38A) 118,6 C(36)-C(38)-H(38B) 116,7 C(37)-C(38)-H(38B) 116,8 H(38A)-C(38)-H(38B) 114,3 Valores de factores de temperatura anisotrópicos del compuesto 12B
U11 U22 U33 U23 U13 U12
Br(1) 89(1) 64(1) 56(1) 10(1) 10(1) -13(1) S(1) 83(1) 58(1) 50(1) 7(1) 6(1) 10(1) N(1) 54(3) 39(3) 42(2) -4(2) -1(2) -6(2) N(2) 77(4) 49(3) 56(3) -1(2) -8(3) -3(2) N(3) 86(4) 53(3) 47(2) -9(2) -6(2) 3(3) O(1) 96(4) 125(5) 69(3) -26(3) -26(3) 19(4) 0(2) 72(3) 136(5) 61(3) -29(3) -12(3) 30(3) C(1) 81(5) 107(7) 95(5) -18(5) -4(4) 21(5) C(2) 84(6) 187(11) 74(5) -10(6) -15(5) 52(7) C(3) 69(4) 75(4) 47(3) 2(3) -3(3) -3(3) C(4) 69(4) 88(5) 37(3) 5(3) 3(3) 6(4) C(5) 62(3) 49(3) 40(3) -4(2) -9(2) 1(3) C(6) 54(3) 45(3) 47(3) -1(2) -5(2) -5(2) C(7) 48(3) 43(3) 38(2) 1(2) 2(2) -6(2) C(8) 47(3) 42(3) 36(2) 1(2) 2(2) -1(2) C(9) 52(3) 47(3) 55(3) 0(2) 4(3) 0(3) C(10) 49(3) 66(4) 70(4) 8(3) -5(3) -4(3) C(11) 49(3) 78(5) 59(3) -2(3) -10(3) -12(3) C(12) 61(4) 62(4) 49(3) -7(3) -2(3) -14(3) C(13) 49(3) 46(3) 40(2) -2(2) 5(2) -7(2) C(14) 52(3) 45(3) 58(3) -6(2) 2(3) -5(3) C(15) 54(3) 50(4) 68(4) -7(3) 0(3) 9(3) C(16) 51(3) 54(4) 53(3) -7(3) -6(3) -5(3) C(17) 68(4) 47(4) 120(6) -23(4) -11(4) 0(3) C(18) 410(40) 105(12) 310(20) -122(14) 280(30) -77(16) C(19) 169(14) 90(10) 420(30) -110(16) -150(20) 71(11) Br(2) 52(1) 102(1) 107(1) 44(1) 4(1) -9(1) S(2) 62(1) 115(2) 58(1) 28(1) -11(1) -31(1) O(3) 88(4) 65(3) 96(4) 14(3) 0(3) -13(3) O(4) 83(3) 68(3) 59(2) 2(2) 5(2) -5(3) N(4) 51(2) 45(3) 41(2) 7(2) -1(2) 1(2) N(5) 68(3) 59(3) 50(2) 13(2) -8(2) 0(3) N(6) 52(3) 54(3) 59(3) 8(2) -7(2) 3(2) C(20) 100(6) 135(8) 70(5) -17(5) 8(5) -8(6) C(21) 88(5) 79(5) 76(4) -15(4) -2(4) 10(4) C(22) 51(3) 62(4) 70(4) 12(3) -4(3) -6(3) C(23) 69(4) 70(4) 52(3) 12(3) 4(3) -23(3) C(24) 54(3) 51(3) 45(3) 8(2) -3(2) -4(3) C(25) 48(3) 50(3) 57(3) 7(2) -1(3) 3(3) C(26) 45(3) 46(3) 43(3) 7(2) -1(2) 2(2) C(27) 44(2) 44(3) 41(3) 5(2) -1(2) -8(2) C(28) 56(3) 61(4) 40(3) 0(2) -3(2) 5(3) C(29) 69(4) 66(4) 54(3) -10(3) 0(3) 11(3) C(30) 65(4) 56(4) 71(4) -7(3) -4(3) 14(3)
U11 U22 U33 U23 U13 U12
C(31) 54(3) 55(3) 58(3) 7(3) -11(3) 5(3)
C(32) 45(3) 44(3) 40(3) 2(2) -4(2) -3(2)
C(33) 68(3) 53(4) 43(3) 2(2) -11(3) -6(3)
C(34) 104(5) 48(4) 43(3) -7(2) -14(3) 2(3)
C(35) 87(5) 42(3) 52(3) -1(2) -2(3) 11(3)
C(36) 136(8) 61(4) 59(4) -4(3) -40(5) 22(5)
C(37) 163(13) 300(20) 56(5) 49(7) 3(7) 77(14)
C(38) 410(30) 93(10) 240(20) -4(12) -260(20) 14(16)
Etapa 2: Preparación del compuesto (-)-Lesinurad
El compuesto 12A (106,00 mg, 245,18 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF/agua/etanol (3 ml, 1:1:1). Después de enfriar a 0 °C, se añadió UOHH 2O (12,35 mg, 294,22 pmol, 1,20 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa de HCl (1 mol/l) para ajustar el pH = 4. El THF y el etanol se eliminaron bajo un flujo de nitrógeno a temperatura ambiente y se añadió agua (1 ml). La solución acuosa se extrajo con DCM (2 ml x 6). Se combinó la fase orgánica y se eliminó el DCM bajo flujo de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió etanol (1 ml) para disolver el residuo y luego se añadió agua (10 ml), la mezcla se liofilizó para obtener (-)-Lesinurad (94,40 mg, 233,50 pmol) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dfe, 5): 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79-7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70-7,61 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 2,60-2,55 (m, 1 H), 1,18-1,14 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 0,91-0,86 (m, 2 H). LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2.1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt = 0,801 min; MS m/z: 404 [M H]+, 406 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralpak AS-H (250 mm x 4,6 mm, 5 pm); eluyente: A: CO2 supercrítico, B: metanol (0,05% DEA); gradiente: 5-40% de B (5 min), 40% de B (3 min), 5% de B (1 ,5 min); caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C): Rt= 5,197 min, e.e. = 96,5%. [a]22D = -3,693 (c = 3,030 mg/ml en etanol).
Etapa 3: Preparación del compuesto (+)-Lesinurad
El compuesto 12B (45,00 mg, 104,09 pmol, 1 eq.) se disolvió en THF/agua/etanol (3 ml, 1:1:1). Después de enfriar a 0 °C, se añadió UOHH 2O (5,24 mg, 124,9 pmol, 1,20 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa de HCl (1 mol/l) para ajustar el pH = 4. Se eliminaron el THF y el etanol bajo un flujo de nitrógeno a temperatura ambiente y se añadió agua (1 ml). La solución acuosa se extrajo con DCM (2 ml x 6). Se combinó la fase orgánica y se eliminó el DCM bajo flujo de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió etanol (1 ml) para disolver el residuo y luego se añadió agua (10 ml), la mezcla se liofilizó para obtener (+)-Lesinurad (38,40 mg, 82,59 pmol) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-afe, 5): 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80-7,72 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7,71-7,61 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 2,60-2,55 (m, 1 H), 1,20-1,12 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 2 H), 0,91-0,83 (m, 2 H). LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (0,02% TFA) en agua (0,04% TFA); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt = 0,796 min; m S m/z: 404 [M H]+, 406 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralpak AS-H (250 mm x 4,6 mm, 5 pm); eluyente: A: CO2 supercrítico, B: metanol (0,05% DEA); gradiente: 5-40% de B (5 min), 40% de B (3 min), 5% de B (1,5 min); caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C): Rt= 5,570 min, e.e. = 95,9%. [a]25D = 4,432 (c = 3,35 mg/ml en etanol).
Ejemplo 2: Preparación de (-)-Lesinurad y (+)-Lesinurad
Ruta de síntesis:
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: preparación del compuesto 14
Una solución del compuesto 13 (2,00 g, 16,37 mmol, 1,00 eq.) y piridina (2,59 g, 32,74 mmol, 2,00 eq.) en tolueno (30,00 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se añadió cloruro de 2-bromoacetilo (3,09 g, 19,64 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, se precipitó una gran cantidad de sólido blanco. Después de la reacción, la mezcla se filtró, la torta del filtrado se lavó con diclorometano (3 ml). El filtrado resultante se evaporó a sequedad para obtener un crudo de aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo al 0-15%/éter de petróleo) para obtener el compuesto 14 como un aceite incoloro (3,20 g, 13,16 mmol, rendimiento del 80,41%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 , ó): 7,45-7,22 (m, 6 H), 6,00-5,92 (m, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 1,63-1,55 (d, J = 4 Hz, 3 H).
Etapa 2: preparación del compuesto 15
El compuesto 10 se preparó de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente CN10352440A. Una mezcla del compuesto 10 (50,00 mg, 187,02 pmol, 1,00 eq.), el compuesto 14 (54,56 mg, 224,42 pmol, 1,20 eq.) y K2CO3 (31,02 mg, 224,42 pmol, 1,20 eq.) disuelto en DMF (10 ml) se agitó a 15 °C durante 2,5 h. Después de la reacción, la mezcla se concentró a sequedad para obtener un crudo sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía en capa fina PTLC (eluyendo con acetato de etilo al 50%/éter de petróleo) para obtener 15 (1,4 g, 87%) como un aceite incoloro. LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt = 0,888 min, MS m/z: 431 [M H]+. SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (150 mm x 4,6 mm T.D., 3 pm; eluyente: A: CO2 supercrítico, B: isopropanol (0,05% DEA); gradiente: 5-40% de B (5 min), 40% de B (3 min), 5% de B (2,5 min); caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C; longitud de onda de detección: 254 nm) Rt= 5,766 min.
Etapa 3: preparación del compuesto 16A y 16B
Una solución del compuesto 15 (1,30 g, 3,03 mmol, 1,00 eq.) y piridina (287,61 mg, 3,64 mmol, 1,20 eq.) en acetonitrilo (500 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se añadió bromuro (1,45 g, 9,09 mmol, 3,00 eq.) y la mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió con 20 ml de solución acuosa saturada de NaHSO3. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo 16 como un sólido amarillo. El producto crudo 16 se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida Combi Flash (eluyendo con acetato de etilo al 0-20%/éter de petróleo) para obtener el compuesto 16A y 16B.
Compuesto 16A: LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt= 0,951 min, MS: m /z508 [M H]+, 510 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralcel OJ-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; eluyente: isopropanol (0,05% DEA)/CO2 supercrítico (5%-40%); caudal: 2,4 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm) Rt= 8,41 min.
Compuesto 16B: LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt= 0,946 min, MS: m/z 508 [M H]+, 510 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralcel OJ-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; eluyente: isopropanol (0,05% DEA)/CO2= supercrítico 5%-40%; caudal: 2,4 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm) Rt= 7,54 min.
Etapa 4: preparación de (-)-Lesinurad
Una mezcla del compuesto 16A (10,00 mg, 19,67 pmol, 1,00 eq.) y LiOH ■ H2O (1,65 mg, 39,34 pmol, 2,00 eq.) en THF/agua (1,50 ml/1,50 ml) se agitó a 15 °C durante 16 horas. Después de la reacción se añadió una solución acuosa de HCl (1 mol/l) para ajustar la mezcla a pH = 2-3. La solución acuosa se evaporó a sequedad para obtener un aceite amarillo crudo, que se purificó mediante cromatografía preparativa HPLC (columna preparativa: Phenomenex Synergi C18 150 mm x 30 mm x 4 pm; eluyente: A: agua (HCl al 0,05%), B: acetonitrilo; gradiente: 38-68% B (12 min); 100% B (2 min); caudal: 25 ml/min) y se evaporó para obtener el compuesto (-)-Lesinurad como un sólido blanco. LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt= 0,786 min; MS m/z: 404 [M H]+, 406 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralpak AS-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; eluyente: A: CO2 supercrítico, B: metanol (0,05% DEA); gradiente: 5%-40% B (5 min), 40% B (3 min), 5% (1,5 min); caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C) Rt= 5,279 min.
Etapa 5: preparación del compuesto (+)-Lesinurad
Una mezcla del compuesto 16B (10,00 mg, 19,67 pmol, 1,00 eq.) y LiOH ■ H2O se agitó (1,65 mg, 39,34 pmol, 2,00 eq.) en THF/agua (1,50 ml/1,50 ml) a 15 °C durante 16 horas. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa de HCl (1 mol/l) para ajustar la mezcla a pH = 2-3. La solución acuosa se evaporó hasta sequedad para obtener un aceite amarillo crudo, que se purificó mediante cromatografía preparativa HPLC (columna preparativa: Phenomenex Synergi C18150 mm x 30 mm x 4 pm; eluyente: A: acetonitrilo, B: agua (HCl al 0,05%); gradiente : 38-68% A (12 min); 100% A (2 min); caudal: 25 ml/min) y se evaporó para obtener el compuesto (+)-Lesinurad como un sólido blanco. LC/MS (columna cromatográfica: Ultimate XB-C18, 3 pm, 30 x 2,1 mm; eluyente: acetonitrilo (TFA al 0,02%) en agua (TFA al 0,04%); gradiente: 5-95% (1,5 min); caudal: 1,2 ml/min; longitud de onda de detección: 220 nm y 254 nm) Rt= 0.787 min; MS m/z: 404 [M H]+, 406 [M H 2]+. SFC (columna quiral: Chiralpak AS-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; eluyente: A: CO2 supercrítico, B: metanol (0,05% DEA); gradiente: 5%-40% B (5 min), 40% B (3 min), 5% (1,5 min); caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C) Rt= 5,666 min.
Prueba 1: Evaluación de los efectos inhibidores de la línea celular HEK293 transfectada de manera estable con el gen URAT1 sobre el transporte de ácido úrico marcado
1. Objetivo experimental:
Se usó una línea celular HEK293 transfectada de manera estable con gen URAT-1 (transportador de ácido úrico) para determinar el valor IC50 del compuesto para inhibir la reabsorción de ácido úrico.
2. Material experimental:
Líneas celulares URAT-1 (HEK293): línea celular HEK293 transfectada estable con URAT1 humana (la línea celular fue construida por WuXi AppTec en Shanghai).
Medio de cultivo celular: cultivo DMEM (Invitrogen 11965118) que contiene suero bovino fetal al 10% (FBS Corning 35076105), piruvato de sodio al 1% (Invitrogen 113600070) y 300 pg/ml de G418 (Gibco 10131).
Tampón HBSS: (Invitrogen 14025126);
solución de NaOH 0,1 M: formulada a partir de polvo seco de NaOH (Chinasun Specialty Products Co., Ltd. 20090206);
solución de ácido úrico 14C (ARC 0513A);
incubadora CO2 : (Thermo);
contador de centelleo líquido Tricarb: (Beckman).
3. Procedimientos y métodos experimentales
a Inoculación de células:
1) El sobrenadante de células cultivadas en un matraz T150 se descartó y las células se lavaron con 10 ml de PBS.
2) Se añadió Trysin-EDTA al 0,25% precalentado al matraz de cultivo celular lavado, que se hizo girar para cubrir el fondo uniformemente con Trysin-EDTA. Digestión a temperatura ambiente.
3) Cada matraz de cultivo T150 se suspendió con 10-15 ml de medio de cultivo, se absorbieron 0,1 ml y se diluyeron con una solución de azul de tripano, y las células se contaron en serie 2 veces.
4) Las células se diluyeron con medio de cultivo a 2,5 x 105 células/ml. Las células diluidas se sembraron en placas de 24 pocillos (800 pg/orificio, 2 x 105 células/agujero) recubiertas con colágeno de cola de rata y las placas se incubaron a 37 °C bajo un 5% de CO2 durante la noche.
b Preparación de células
1) Las células se inocularon en las placas de 24 pocillos y se desecharon 16-18 horas después. Se agregan 600 pl de tampón HBSS a cada orificio y se limpia dos veces.
2) Se absorbe el tampón HBSS y después se añaden 180 pl de tampón HBSS a cada agujero.
c Preparación de la solución del compuesto, dilución y adición de muestras
1) Se disuelve el polvo del compuesto en DMSO al 100%. A continuación, el compuesto se diluye en serie 3 veces para 6 puntos, o se diluye en serie 10 veces para 2 puntos, con una concentración inicial máxima de 50 mM. 2) La solución de DMSO de 5 pl de la etapa 1 se transfiere al tampón HBSS de 120 ml y se diluye 25 veces.
3) Se añaden diluciones de 10 pl de la etapa 2 a una placa de células de 24 pocillos y se incuban durante 15 minutos en una incubadora con un 5% de CO2 a 37 °C. La concentración final de DMSO fue del 0,2%. Agujero de control celular: sin compuesto, solo contiene un 0,2% de DMSO.
d Detección:
Se diluyeron 10 pl de solución de ácido úrico 14C y se añadieron a cada pocillo de las placas de 24 pocillos y la concentración final de ácido úrico 14C era 50 pM. Las placas se incubaron a 37 °C bajo un 5% de CO2 durante 10 min. El sobrenadante de cada pocillo de las placas de 24 pocillos se descartó y las células se lavaron dos veces con tampón HBSS. Se utilizó una solución 0,1 M de NaOH para lisar las células. Se recoge la lisis celular en centelleo líquido y se lee la señal T ri-Carb en el contador de centelleo líquido después de agregar la solución de centelleo líquida.
e Procesamiento y análisis de datos
Sobre la base de los datos de luminiscencia, se analizó el efecto inhibidor de los compuestos sobre URAT-1 y se calculó el porcentaje de datos de inhibición. El valor IC50 se obtuvo mediante el software GraphPad Prism utilizando un ajuste de curva no lineal basado en el porcentaje de inhibición (Inh%).
4. Los resultados se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1 Los valores IC50 del efecto inhibidor de URAT-1 para cada ejemplo
Figure imgf000031_0001
Los resultados de las pruebas muestran: después de múltiples pruebas paralelas, el (+)-Lesinurad mostró una potencia in vitro claramente mayor que el (-)-Lesinurad y el (±)-Lesinurad, y era un atropisómero con mayor potencia in vitro. Prueba 2: Evaluación de la estabilidad de compuestos sólidos a temperatura ambiente.
Procedimientos y métodos experimentales:
20 mg del compuesto de ensayo se dispusieron en un recipiente sellado transparente marrón de 5 ml con tapón y se almacenaron en el armario de nitrógeno (15 °C) en la oscuridad. Después del tiempo de almacenamiento preestablecido, se pesaron con precisión aproximadamente 2 mg del compuesto de prueba y se agregaron a etanol para preparar una solución de 1 mg/ml de etanol. La pureza y la pureza quiral del compuesto se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o LC-MS (LCMS) y cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2 Resultados de las pruebas de estabilidad de compuestos sólidos a temperatura ambiente
Figure imgf000032_0003
Nota: Se usó la misma condición analítica de SFC que la condición usada en las etapas 2 y 3 en la prueba 1.
Los datos mostraron que el polvo sólido de (+)-Lesinurad y (-)-Lesinurad eran muy estables a 15 °C después de almacenarlos durante 80 días. No se observó ningún cambio en la pureza de SFC, el sólido aún permanece estable. Prueba 3: Evaluación de la estabilidad de compuestos en soluciones de etanol.
Procedimientos y métodos experimentales:
Se pesó con precisión una cantidad apropiada del compuesto de prueba y se añadió a etanol para obtener una solución de etanol. La solución de etanol del compuesto se agitó en un baño de aceite calentado. Al final de la prueba, la pureza y la pureza quiral del compuesto se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o LC-MS (LCMS) y cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3 Resultados de las pruebas de estabilidad de compuestos en soluciones de etanol
Figure imgf000032_0001
Nota: Se usó la misma condición analítica de SFC que la condición usada en las etapas 2 y 3 en la prueba 1.
Los datos mostraron que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad sólidos eran muy estables en soluciones de etanol después de calentarlas a 37 °C e incluso hasta 70 °C. No se observó ningún cambio en la pureza de SFC, la solución aún permanece estable.
Ejemplo 4: Evaluación de la estabilidad de compuestos en soluciones DMSO
Procedimientos y métodos experimentales:
Se pesó con precisión una cantidad apropiada del compuesto de prueba y se añadió a DMSO para obtener una solución de DMSO. La solución de DMSO del compuesto se agitó en un baño de aceite calentado. Al final de la prueba, una cantidad de muestra de la solución de DMSO se diluyó con etanol, y la pureza y la pureza quiral del compuesto se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o LC-MS (LCMS) y cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 4:
Tabla 4 Resultados de las pruebas de estabilidad de compuestos en soluciones de etanol
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Nota: Se usó la misma condición analítica de SFC que la condición usada en las etapas 1 y 2 en la prueba 1.
Los datos mostraron que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad sólidos eran muy estables en soluciones de DMSO después de calentarlas a 80 °C, 120 °C e incluso hasta 160 °C. No se observó ningún cambio en la pureza de SFC, la solución aún permanece estable.
Prueba 5: Evaluación de la estabilidad de compuestos en plasma de rata y plasma humano
1. Materiales experimentales
1.1 Soluciones de trabajo de compuestos de prueba
(+)-Lesinurad y (-)-Lesinurad
1.2 Matriz de prueba
Figure imgf000034_0001
2. Procedimientos y métodos experimentales
2.1 Antes del experimento, el plasma congelado almacenado a -40 ° C se descongeló a temperatura ambiente y se incubó en un baño de agua a 37 °C durante 5-10 min; se centrifugó a 4.000 rpm durante 5 min, para eliminar impurezas y lípidos en el plasma. Se midió el valor de pH, en caso necesario, se ajustó a 7,4 ± 0,1.
2.2 Se preparó una solución intermedia 400 pM diluyendo 4 pl de la solución de trabajo (10 mM) con 96 pl de DMSO.
2.3 Preparación de las muestras de incubación: Se retiran 3 pl de solución intermedia (400 pM) para mezclarlos con 597 pl de plasma en blanco para obtener una concentración final 2 pM. Las muestras de cada punto en el tiempo (0 min, 10 min, 30 min, 60 min, 120 min, por duplicado) se incuban a 37 °C en baño de agua.
2.4 Se extrajo una parte alícuota de 100 pl de muestras del plasma final enriquecido para cada punto en el tiempo a las placas de muestras recogidas, se añadieron 400 pl de solución de parada (200 ng/ml de tolbutamida más 20 ng/ml de buspirona en 50% de ACN/MeOH) para precipitar la proteína. Mezclado a fondo.
2.5 Cada placa se centrifugó a 4.000 rpm durante 20 min. Se transfirió una parte alícuota de sobrenadante (100 pl) de cada pocillo a la placa de muestra y se mezcló con 200 pl de agua ultrapura. La placa se agitó a 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos antes de someterla a análisis LC-MS/MS.
3. Análisis de datos experimentales
La relación entre el área de pico y el área de pico del estándar interno se usó para evaluar la disminución del compuesto de prueba que había de ser medido. El % restante del compuesto de prueba después de la incubación en plasma se calculó usando la siguiente ecuación:
% restante = 100 x (PAR en el tiempo de incubación designado / PAR en el tiempo T0)
en donde PAR es la relación de área de pico del analito frente al estándar interno (IS).
Los puntos de tiempo de incubación designados son: 0 min, 10 min, 30 min, 60 min, 120 min; T0: Muestras antes de la incubación.
4. Estabilidad de compuestos en plasma de rata y humano
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 5:
Tabla 5 Evaluación de la estabilidad de cada compuesto de prueba en plasma de rata y humano
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Los datos experimentales mostraron que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad eran muy estables después de la coincubación con plasma de rata SD y plasma humano durante 2 horas.
Prueba 6: Estudio farmacocinético in vivo de los compuestos de prueba en ratas
. Objetivo experimental
El propósito de este estudio consistía en determinar la farmacocinética de los compuestos en ratas Sprague-Dawley macho después de un único bolo intravenoso y la administración por sonda oral de (+)-Lesinurad, (-)-Lesinurad y (±)-Lesinurad, respectivamente. Para estudiar el comportamiento farmacocinético de los compuestos en ratas y evaluar sus características farmacocinéticas, se determinaron sus concentraciones en plasma mediante LC/MS/MS.
. Esquema experimental
2.1 Productos químicos experimentales
(+)-Lesinurad, (-)-Lesinurad y (±)-Lesinurad
2.2 Animales experimentales
Dieciocho ratas SD macho adultas se dividieron en 6 grupos (cada uno con compuesto IV, grupo PO), 3 ratas en cada grupo, compradas en Shanghai SIPPR/BK experimental animal Co. Ltd., número de licencia de producción animal: SCXK (Shanghai) 2013-0016.
2.3 Formulaciones químicas de prueba
Se agregó una cantidad apropiada de muestra a una cierta cantidad de agua pura, el pH se ajustó a 7-8, para prepararlo a 1 mg/ml (filtrado y clarificado) y 2 mg/ml (con algunas partículas de suspensión) para administración IV y PO.
2.4 Administración
Se asignaron aleatoriamente 18 ratas SD macho a 6 grupos de tratamiento, 3 ratas en cada grupo. Las ratas macho recibieron administración IV y PO respectivamente después de ayunar durante la noche. La dosis IV fue de 2 mg/kg, el volumen de la dosis fue de 2 ml/kg, la dosis PO fue de 10 mg/kg y el volumen de la dosis fue de 5 ml/kg.
3. Procedimiento experimental
Para el grupo IV se recolectaron muestras de sangre de 250 gl antes de la administración y 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas después de la administración, y se colocaron en un tubo anticoagulante K2-EDTA, se centrifugaron a 3.000 rpm durante 15 minutos, el plasma se separó y se almacenó a -80 °C. Para el grupo PO se recolectaron muestras de sangre antes de la administración y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas después de la administración, y las demás operaciones fueron las mismas que en el grupo IV. El contenido de los compuestos de prueba en el plasma de ratas después de la administración IV y PO se determinó mediante el método LC/MS/MS. El intervalo lineal del ensayo fue de 6,00-18.000 nM y el límite inferior de cuantificación fue de 6 nM; las muestras de plasma se analizaron mediante tratamiento previo con proteínas precipitadas.
4. Resultados de los parámetros farmacocinéticos
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 6:
Tabla 6 Parámetros farmacocinéticos de cada compuesto de prueba en ratas
Figure imgf000036_0001
Los resultados experimentales mostraron que el (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad se comportaban de manera similar en ratas SD, así como el (±)-Lesinurad. Para los dos atropisómeros, no se observó transformación in vivo. El (+)-Lesinurad y el (-)-Lesinurad permanecieron como atropisómero simple en el sistema circunstancial.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto dextrógiro de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un único isómero axialmente quiral o enriquecido en un isómero axialmente quiral, "enriquecido en un isómero axialmente quiral" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es <100% y >95%;
Figure imgf000037_0001
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se representa por la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000037_0002
3. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la ruta de síntesis de la fórmula (IV):
Figure imgf000037_0003
en donde,
Y se selecciona entre O, NH o N (W); W se selecciona entre un C1-6 alquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 o 3 de halógeno, OH, CN o NH2 , la separación quiral se refiere a la separación por SFC.
4. El proceso según la reivindicación 3, en donde W se selecciona entre metilo, etilo, propilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la ruta de síntesis de la fórmula (V):
Figure imgf000038_0001
en donde, L se selecciona entre O, NH o N (R);
R se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000038_0002
fenilalquilo y fenilalquilo en el que el átomo de carbono del grupo alquilo del fenilalquilo está sustituido con uno o más de N, O, S, C (=O), C (=O)O, S(=O), S(=O)2 , C(=O)NH, S(=O)NH, S(=O)2NH o NHBoc,
la separación aquiral se refiere a recristalización, separación por cromatografía en capa fina, separación por cromatografía en columna, separación rápida en columna y separación utilizando columnas cromatográficas preparativas de cargas aquirales.
6. El proceso según la reivindicación 5, que comprende la ruta de síntesis de la fórmula (VI):
Figure imgf000038_0003
en donde, X se selecciona entre grupo que consiste en F, Cl, Br, I y sulfonato; R' se selecciona entre F, Cl, Br, I u OH.
7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones de base fuerte, en donde la base fuerte se selecciona entre LiOH, NaOH o KOH.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en el que R se selecciona entre
Figure imgf000039_0001
9. El proceso según la reivindicación 6, en donde el reactivo de bromación es B^/base, en donde la base se selecciona entre piridina, trietilamina o DIPEA.
10. El proceso según la reivindicación 6, en donde el sulfonato se selecciona entre el grupo que consiste en mesilato, p-toluenosulfonato, p-nitrobencenosulfonato o trifluorometanosulfonato.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 son un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se define en la reivindicación 2.
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