ES2832973T3 - Procedimiento para preparar productos que comprenden principios activos estabilizados y composiciones que comprenden los mismos - Google Patents
Procedimiento para preparar productos que comprenden principios activos estabilizados y composiciones que comprenden los mismos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2832973T3 ES2832973T3 ES18173435T ES18173435T ES2832973T3 ES 2832973 T3 ES2832973 T3 ES 2832973T3 ES 18173435 T ES18173435 T ES 18173435T ES 18173435 T ES18173435 T ES 18173435T ES 2832973 T3 ES2832973 T3 ES 2832973T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- particles
- processing chamber
- product
- coating liquid
- exenatide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 82
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 64
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 45
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims abstract description 35
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 31
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 13
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229940007079 succinylated gelatin Drugs 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- -1 invert sugar Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
- B01J13/043—Drying and spraying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
- A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
- A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
- B05D1/02—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by spraying
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar un producto que comprende exenatida, comprendiendo el procedimiento: (i) proporcionar un líquido de revestimiento que comprende exenatida, un sacárido y un disolvente miscible en agua; (ii) proporcionar partículas que comprenden uno o más compuestos formadores de gel solubles en agua; (iii) fluidizar las partículas dentro de una cámara de procesado de un aparato de tal manera que las partículas se mueven en una dirección ascendente dentro de la cámara en una trayectoria helicoidal; (iv) pulverizar el líquido de revestimiento sobre las partículas para proporcionar partículas revestidas; (v) dejar secar las partículas revestidas.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar productos que comprenden principios activos estabilizados y composiciones que comprenden los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a un procedimiento para preparar productos que comprenden componentes activos, y en particular materiales biológicos, en el que los componentes activos están estabilizados. La invención se refiere además a composiciones que comprenden los productos y en particular composiciones que comprenden materiales biológicos terapéuticos.
Antecedentes de la invención
Muchos materiales biológicos, tales como proteínas y células completas, que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades humanas y animales o como complementos alimenticios, tienen una vida útil limitada. Se considera que la vida útil limitada es el resultado de la inestabilidad de las proteínas a la temperatura de almacenamiento. Aunque la vida útil de algunas proteínas y cultivos celulares se puede prolongar almacenándolos a baja temperatura (es decir, de 4°C a 82C), son comunes vidas útiles de menos de dieciocho meses.
Las proteínas biológicamente activas generalmente están plegadas de una manera tridimensional compleja que es única para cada proteína. Las proteínas se organizan generalmente en tres niveles; que tienen una estructura primaria, que consiste en una cadena lineal de restos de aminoácido unidos covalentemente (una cadena peptídica); una estructura secundaria, en la que la cadena de péptidos se pliega en patrones regulares (tales como hélices a y láminas plegadas p); y una estructura terciaria en la que la cadena plegada se pliega más sobre sí misma para formar una estructura compacta. Además, algunas proteínas consisten en más de una cadena polipeptídica mantenida en una disposición compacta para formar lo que se denomina estructura cuaternaria. Es la estructura terciaria y/o cuaternaria la que dicta la actividad biológica final de una proteína.
La estructura final de una proteína puede ser afectada por una serie de factores ambientales, por ejemplo, la temperatura, el pH, la presencia o ausencia de ciertos cofactores o metales, la presencia de oxígeno, enzimas, agentes oxidantes o reductores y la presencia de agua o humedad. Cuando las condiciones no son óptimas, es posible que una proteína no se forme apropiadamente o se desnaturalice, de modo que su función biológica se pierda o por lo menos disminuya.
Las células de animales, plantas y microorganismos se pueden considerar materiales proteicos complejos en el sentido más amplio, ya que contienen numerosas proteínas encerradas por una membrana celular y/o pared celular, cuya membrana o pared a su vez presenta proteínas adicionales en la superficie de la célula. Al igual que con las proteínas, la viabilidad de una célula depende del medio en el que reside; por ejemplo, temperatura, pH, presencia o ausencia de ciertos cofactores o metales, presencia o ausencia de ciertos nutrientes, residuos metabólicos, oxígeno, enzimas, agentes oxidantes o reductores y la presencia de agua o el grado de humedad pueden individual o colectivamente actuar para efectuar a la viabilidad.
Hay varias técnicas conocidas en la técnica para estabilizar proteínas, algunas de las cuales se discuten brevemente a continuación.
La liofilización al vacío (liofilización) se usa comúnmente para preparar proteínas para uso en vacunas y similares. La liofilización implica tradicionalmente congelar una disolución de la proteína biológica y retirar los cristales de hielo convirtiéndolos en vapor de agua al vacío (sublimación). Este proceso a menudo da como resultado daños en la estructura nativa de la proteína.
Para ayudar a incrementar la estabilidad de una proteína biológica que se prepara mediante liofilización, se pueden usar aditivos tales como agentes tampón o estabilizantes en la formulación del producto. Sin embargo, durante la liofilización, cuando la temperatura de la disolución se reduce lentamente a menos 20°C durante un período de días, los aditivos se pueden solidificar a diferentes puntos de congelación. Como resultado, el producto final puede ser una sustancia fina y esponjosa similar a una tarta compuesta en realidad de diferentes capas, cada una de las cuales representa un componente individual. En esencia, los aditivos añadidos para proteger la proteína biológica se pueden separar física y químicamente por lo tanto convirtiéndolos en inútiles como agentes protectores.
Un procedimiento alternativo, que se usa comúnmente en las industrias alimentaria y láctea para preparar concentrados de fruta secos y leches en polvo, por ejemplo, es el secado por pulverización usando calor. Este procedimiento implica pulverizar una fina llovizna de disolución hacia abajo desde la parte superior de una torre de pulverización contra una corriente ascendente de aire caliente. El aire caliente retira el agua de las gotas antes de que lleguen al fondo de la torre. El secado por pulverización funciona normalmente a una temperatura del aire de entrada superior a 190°C y la temperatura del producto puede superar los 60°C. En este entorno operativo, la mayoría de las proteínas o células biológicas, tales como las células bacterianas, se desnaturalizan.
Otro procedimiento de preparación de proteínas conocido en la técnica es el secado con fluido supercrítico. En este procedimiento, los agentes biológicos tales como péptidos, proteínas y ácidos nucleicos se mantienen en una disolución acuosa hasta la formación de partículas. El disolvente acuoso se retira en el momento de la formación de las partículas usando disolventes con enlaces de hidrógeno controlados, tales como etanol e isopropanol.
El secado por pulverización en lecho fluidizado es una tecnología modificada de secado por pulverización usando calor. El procedimiento se usa comúnmente en la industria farmacéutica y química para la granulación de comprimidos y/o para secar materiales termoestables. El procedimiento implica pulverizar una fina llovizna de disolución que contiene principios activos hacia abajo desde la parte superior de un cabezal pulverizador hacia una masa de excipientes secos. Simultáneamente, se pasa una corriente ascendente de aire caliente a través de la masa de excipientes para crear un lecho fluidizado: el aire caliente retira el agua de los sólidos húmedos fluidizados en el fondo del lecho fluidizado.
La tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado puede ser aplicable a proteínas farmacéuticas que son termoestables de alrededor de 50°C a 602C. Sin embargo, la estructura nativa de la proteína puede verse comprometida y, en consecuencia, la proteína puede perder toda o por lo menos parte de su actividad biológica. Se pueden asociar problemas adicionales al secado por pulverización en lecho fluidizado como se describe anteriormente; por ejemplo, se requiere que las boquillas de pulverización, que están colocadas cerca de la parte superior de la cámara de procesado, tengan un espacio libre sustancial por encima de la superficie del lecho fluidizado de materiales excipientes de modo que dichos materiales no bloqueen las boquillas de pulverización; una cantidad sustancial del material de revestimiento, o líquido que contiene el (los) ingrediente (s), puede bloquear el sistema de filtro de las boquillas lo que conduce a pérdidas de procesado; y tal operación de lecho fluidizado de pulverización superior puede ser ideal solo para granulación en lugar de para fines de revestimiento por pulverización. El procedimiento de secado por pulverización en lecho fluidizado también proporciona típicamente gránulos gruesos e irregulares que tienen diferentes formas y tamaños. El contacto entre los gránulos da como resultado un efecto de trituración que puede dar como resultado la desnaturalización de la proteína.
De las técnicas en uso comercial antes del desarrollo de la presente invención, para preparar proteínas y células biológicas, la técnica de microencapsulación se puede considerar la más útil. Por lo general, no se requiere gran equipo y el tamaño del lote puede ser tan pequeño como de 10 g a 20 g, haciéndolo útil de este modo para la preparación de proteínas biológicas que pueden no ser abundantes. Este procedimiento usa disolventes orgánicos para solubilizar la proteína biológica que a continuación se encapsula en microesferas poliméricas usando un método de emulsión de agua en aceite en agua (w/o/w) o de sólido en aceite en agua (s/o/w). La proteína se captura en las microesferas sólidas después de que se retira el agua por simple filtración y el disolvente se separa por evaporación.
La tecnología de microencapsulación se ha usado para fabricar papel carbón o autoadhesivo en la industria del papel y, por lo menos en Japón, productos alimenticios, tales como huevos de pescado artificiales y productos decorativos, se fabrican usando microcápsulas de gelatina para atrapar los sabores de pescado o carne.
Aunque la microencapsulación se puede considerar un medio favorable para preparar proteínas biológicas y células completas para su almacenamiento y uso futuro, la tecnología aún se encuentra en la etapa de desarrollo en las industrias farmacéutica y biotecnológica. La tecnología tiene aparentes dificultades por el hecho de que es probable que las proteínas se desnaturalicen por los disolventes usados y por el necesario proceso de emulsión/homogeneización. Además, la calidad de un producto elaborado según este procedimiento se puede considerar indeseable debido al hecho de que en el núcleo de las microcápsulas quedan trazas de disolvente que pueden dificultar la comercialización de un producto elaborado usando esta tecnología.
El documento US 4848673 A describe un método de encapsulación. Los documentos WO 2009/080032 A y W0/2009/080024 A describen formas de comprimido de exenatida.
El presente inventor ha desarrollado un procedimiento alternativo basado en secado por pulverización usando calor y tecnología de microencapsulación en el que los componentes activos, tales como proteínas, se pueden estabilizar durante períodos prolongados.
Sumario de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones 1 a 8.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un producto que comprende exenatida, comprendiendo el procedimiento:
(i) proporcionar un líquido de revestimiento que comprende por lo menos exenatida, un sacárido y un disolvente miscible en agua;
(ii) proporcionar partículas que comprenden uno o más compuestos formadores de gel solubles en agua;
(iii) fluidizar las partículas dentro de una cámara de procesado de un aparato de tal manera que las partículas se muevan en una dirección ascendente dentro de la cámara en una trayectoria helicoidal;
(iv) pulverizar el líquido de revestimiento sobre las partículas para proporcionar partículas revestidas;
(v) dejar secar las partículas revestidas.
La cámara de procesado puede estar a una temperatura entre alrededor de 30°C y 45°C o a una temperatura entre alrededor de 35°C y 40°C durante la realización del procedimiento.
El líquido de revestimiento puede estar en forma de microgotitas antes de entrar en contacto con las partículas. El líquido de revestimiento se puede convertir en un estado sólido sobre las partículas después de un segundo de entrar en la cámara de procesado.
Antes de la etapa (iii), las partículas se pueden fluidizar en la cámara de procesado y secar mediante la aplicación de calor a las mismas.
Las partículas se pueden secar calentando a una temperatura entre alrededor de 30°C y 80°C.
En la etapa (iii), las partículas pueden girar.
La etapa (iii) se puede realizar introduciendo un flujo de gas giratorio que se mueve hacia arriba en la cámara de procesado, provocando por ello que las partículas se muevan en una dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
La etapa (iii) se puede realizar aspirando gas a través de un miembro de guía localizado en la parte inferior o adyacente a la parte inferior de la cámara de procesado, donde al salir del miembro de guía, el gas se mueve hacia arriba en una trayectoria giratoria provocando por ello que las partículas se muevan en una dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
El miembro de guía puede comprender una entrada en la que se aspira un gas y una salida desde la que se descarga el gas, comprendiendo el miembro de guía un elemento de dirección del gas que actúa sobre el gas que pasa entre la entrada y la salida de modo que el gas descargado por la salida se mueve hacia arriba en una trayectoria giratoria.
El miembro de guía puede comprender por lo menos dos miembros que están adaptados para girar alrededor de un eje común, en el que un primer miembro incluye una entrada en la que se puede aspirar un gas y en el que un segundo miembro incluye uno o más elementos de dirección del gas que se proyectan hacia afuera desde una superficie del segundo miembro, en el que el segundo miembro está situado encima del primer miembro y en el que, en uso, el gas aspirado a la entrada actúa sobre el uno o más elementos de dirección del gas haciendo que el segundo miembro gire de tal manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva en dirección ascendente en una trayectoria giratoria.
El gas puede ser aire o un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
El gas puede estar a una temperatura entre alrededor de 30°C y 45°C, o entre alrededor de 35°C y 40°C cuando entra en la cámara de procesado.
Antes del comienzo de la etapa (iii) o de la etapa (iv), el aire de la cámara de procesado se puede reemplazar por un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
La etapa (iv) puede comprender pulverizar el líquido de revestimiento desde el fondo de la cámara de procesado hacia las partículas.
La etapa (iv) puede comprender pulverizar el líquido de revestimiento en una dirección ascendente de modo que el líquido de revestimiento se mueva a lo largo de una columna creada por el flujo de las partículas.
La etapa (iv) puede comprender pulverizar el líquido de revestimiento en una dirección ascendente hacia las partículas en un ángulo de entre alrededor de 10° y 70°, o en un ángulo entre alrededor de 20° y 60°, o en un ángulo entre alrededor de 30° y 50°, o en un ángulo entre alrededor de 35° y 45°, o en un ángulo de alrededor de 40°. La etapa (iv) puede comprender pulverizar el líquido de revestimiento desde múltiples salidas de pulverización dentro de la cámara de procesado.
En la etapa (iv), el líquido de revestimiento puede estar a una temperatura entre alrededor de 0°C y 50°C, o a una temperatura entre alrededor de 10°C y 50°C, o a una temperatura entre alrededor de 15°C y 45°C, o a una temperatura entre alrededor de 30°C y 45°C, o a una temperatura entre alrededor de 35°C y 40°C. En una realización, el líquido de revestimiento puede estar a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de a 20°C.
La etapa (v) puede comprender dejar que las partículas revestidas se sequen con calor.
Las etapas (iv) y (v) se pueden realizar en condiciones de equilibrio.
El procedimiento puede comprender además una o más etapas de revestimiento adicionales que revisten adicionalmente las partículas con un revestimiento seleccionado del grupo que consiste en: un revestimiento entérico, un revestimiento de película, un revestimiento repelente de humedad y un revestimiento enmascarador del sabor.
El líquido de revestimiento puede comprender además componentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en: aminoácidos tales como lisina, arginina, cisteína y lucina, proteínas tales como albúmina de suero humano, albúmina de huevo, agentes quelantes como EDTA y EDTA de sodio, tampones tales como tampones de fosfato de sodio, tampones de citrato/ácido cítrico, tampón tris, conservantes tales como ácido hidroxibenzoico y sus derivados, estabilizantes, antioxidantes tales como vitamina E, ácidos ascórbicos y lubricantes tales como agua, silicona y silicatos.
El disolvente miscible en agua puede ser un glicol, por ejemplo, glicerol o propilenglicol.
El sacárido puede ser un polímero de azúcar.
El sacárido se puede seleccionar del grupo que consiste en: fructosa, glucosa, azúcar invertido, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, trehalosa, manitol y combinaciones de los mismos.
El uno o más compuestos formadores de gel solubles en agua se pueden seleccionar del grupo que consiste en: acrilato y derivados del mismo, albúmina, alginatos, carbómeros, carragenina, celulosa y derivados de los mismos, dextrano, dextrosa, dextrina, gelatina, polivinilpirrolidona, almidón, almidón pregel y combinaciones de los mismos. El procedimiento se puede realizar en un reactor de lecho fluidizado invertido.
La cámara de procesado del aparato puede estar cerrada.
La cámara de procesado del aparato puede ser un entorno estéril.
La cámara de procesado del aparato puede ser un entorno inerte.
Las partículas pueden ser micropartículas.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un producto preparado mediante el procedimiento del primer aspecto.
El producto se puede adaptar para inyección, administración oral o nasal, administración sublingual, administración tópica o administración vaginal o rectal.
El producto puede estar en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en: una composición indicada para inyección, un comprimido sublingual, un comprimido oral, un comprimido sublingual de liberación sostenida, microcápsulas indicadas para rellenar cápsulas, microcápsulas, una premezcla de alimentación, un pesario, una dosis sólida preconstituida indicada para aerosol o gotas nasales, gotas acuosas, un lavado de ojos o gotas y una disolución de lavado de la piel.
El producto puede estar en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en: un comprimido o microcápsulas de liberación sostenida.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso del procedimiento del primer aspecto para estabilizar exenatida.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso del procedimiento del primer aspecto para preparar formas de dosificación de liberación sostenida.
Se describe pero no se reivindica un aparato para preparar un producto que comprende por lo menos un componente activo que comprende: una cámara de procesado en la que está localizada una o más salidas para introducir un líquido dentro de la cámara de procesado, una entrada localizada en el fondo de la cámara de procesado y una salida, permitiendo por ello el movimiento de gas a través de la cámara de procesado, en el que la entrada está provista de un miembro de guía de tal modo que cuando se aspira gas a través de la entrada, al salir del miembro de guía el gas se mueve en una dirección ascendente en una trayectoria rotatoria.
El miembro de guía puede ser un miembro de guía como se describe aquí.
Breve descripción de las figuras
Ahora se describirá una realización preferida de la presente invención, solo a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 muestra los niveles de glucosa en plasma en ayunas de un sujeto humano tratado con metformina y un producto de exenatida oral (sublingual) preparado según el procedimiento de la presente invención.
La Figura 2 muestra los niveles de glucosa en plasma de un sujeto humano tratado con metformina y un producto de exenatida oral (sublingual) preparado según el procedimiento de la presente invención 2 horas después de una comida.
Definiciones
Las siguientes son algunas definiciones que pueden ser útiles para comprender la descripción de la presente invención. Estas están indicadas como definiciones generales y de ninguna manera deberían limitar el alcance de la presente invención a esos términos únicamente, pero se presentan para una mejor comprensión de la siguiente descripción.
En toda esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de una citada etapa o elemento o número entero o grupo de etapas o elementos o números enteros, pero no la exclusión de ninguna otra etapa o elemento o número entero o grupo de elementos o números enteros. De este modo, en el contexto de esta memoria descriptiva, la expresión "que comprende" quiere decir "que incluye principalmente, pero no necesariamente únicamente".
En el contexto de esta memoria descriptiva, se entiende que la expresión "alrededor de" se refiere a un intervalo de números que una persona experta en la técnica consideraría equivalente al valor mencionado en el contexto de conseguir la misma función o resultado.
En el contexto de esta memoria descriptiva, los términos "un, una" y "un, una" se usan aquí para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" quiere decir un elemento o más de un elemento.
En el contexto de esta memoria descriptiva, se entiende que el término "micropartículas" incluye partículas que tienen un diámetro entre alrededor de 50 y 800 micrómetros, y preferentemente entre alrededor de 200 y 400 micrómetros.
En el contexto de esta memoria descriptiva, se entiende que la expresión "condiciones de equilibrio" quiere decir que la cantidad de entrada de humedad es igual a la cantidad de humedad perdida de las partículas por evaporación como resultado del calor de entrada.
En el contexto de esta memoria descriptiva, el término "inestable" se entiende que quiere decir que el material al que se refiere es susceptible de cambio no deseado, ya sea físico o químico, en condiciones particulares, por ejemplo, condiciones atmosféricas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere en general a un procedimiento para preparar productos que comprenden un componente activo. Según la invención, el componente activo es exenatida. Los productos obtenidos mediante el procedimiento se pueden denominar "microcápsulas". En determinadas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento para estabilizar/preservar exenatida. El procedimiento de la invención se puede realizar a una temperatura de funcionamiento de solo 30°C a 40°C entendiendo que es compatible con muchos componentes activos que son sensibles al calor.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un producto que comprende exenatida, comprendiendo el procedimiento:
(i) proporcionar un líquido de revestimiento que comprende por lo menos exenatida, un sacárido y un disolvente miscible en agua;
(ii) proporcionar partículas que comprenden uno o más compuestos formadores de gel solubles en agua;
(iii) fluidizar las partículas dentro de una cámara de procesado de un aparato de tal manera que las partículas se muevan en una dirección ascendente dentro de la cámara en una trayectoria helicoidal;
(iv) pulverizar el líquido de revestimiento sobre las partículas para proporcionar partículas revestidas;
(v) dejar secar las partículas revestidas.
En términos generales, el procedimiento implica la pulverización de un líquido que comprende un componente activo en combinación con por lo menos un sacárido y un disolvente miscible en agua sobre un material excipiente en partículas aceptable (partículas, preferentemente micropartículas) en una cámara de procesado apropiada, en la que cuando se reviste, las partículas se mueven hacia arriba a través de la cámara en un camino/trayectoria helicoidal. El movimiento de las partículas en la cámara de procesado se asemeja al movimiento del aire en un huracán. El revestimiento de las partículas da como resultado una microencapsulación y, por consiguiente, una estabilización/conservación del componente activo. La trayectoria helicoidal de las partículas en la cámara de procesado proporciona un revestimiento liso y uniforme del líquido de revestimiento que forma un hidrogel que comprende exenatida y otros materiales solubles en agua, tales como azúcares y aminoácidos.
La naturaleza del líquido de revestimiento y las partículas son tales que los productos producidos por el procedimiento encuentran una aplicación particular en aplicaciones de liberación sostenida, tales como administración sublingual y mucosal de exenatida. En tales aplicaciones, los materiales solubles en agua se disuelven cuando entran en contacto con la saliva dando como resultado la generación de microporos en la superficie del revestimiento que facilitan la desintegración de las microcápsulas en forma de un gel líquido. El gel reviste la superficie de la mucosa suministrando por ello la exenatida y optimizando la absorción. Por consiguiente, los productos preparados según el procedimiento de la presente invención representan formas de administración oral sólidas convenientes para exenatida que pueden reemplazar la necesidad de inyecciones.
El procedimiento de la invención también permite la preparación satisfactoria de formas de dosificación que tienen partes por billón de exenatida que se distribuye uniformemente en las mismas. La acción in vivo de las citocinas es a menudo catalítica y, por consiguiente, para conseguir las actividades biológicas deseadas, solo se requieren cantidades de nanogramos o picogramos. Distribuir cantidades tan pequeñas uniformemente en una masa sólida es particularmente difícil y no tiene precedentes en la industria farmacéutica.
Utilizando el procedimiento de la presente invención, la exenatida se puede encapsular en un entorno protegido con exclusión de agua, luz, oxígeno y microbios. En el caso de materiales biológicos tales como proteínas y péptidos, se puede conseguir estabilidad durante un período de hasta cuatro años sin refrigeración.
El líquido de revestimiento comprende exenatida, un sacárido y un disolvente miscible en agua. El sacárido puede ser, por ejemplo, manitol, trehalosa, isomalt, xilitol, dextrosa, dextrano, fructosa, glucosa, azúcar invertido, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, maltodextrina, sorbitol, sacarosa o cualquier combinación de los mismos. Sin embargo, las personas expertas en la técnica apreciarán que se pueden usar sacáridos alternativos dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del componente activo contenido en la disolución y del uso previsto del producto. Se debe entender que el término "sacárido" usado aquí incluye alcoholes de azúcar de manera que el término "un sacárido" es sinónimo de "un sacárido o alcohol de azúcar".
En algunas realizaciones de la invención se pueden aplicar múltiples revestimientos que comprenden diferentes constituyentes. Por ejemplo, cuando se preparan microcápsulas que comprenden interferón, el primer líquido de revestimiento aplicado puede comprender gelatina u ovoalbúmina en propilenglicol y agua. El segundo revestimiento (o activo) puede comprender interferón, glicina, leucina, dextrano, tampón de fosfato, albúmina, glucosa, trehalosa y maltodextrina.
Los disolventes miscibles en agua apropiados para su uso en el procedimiento de la invención incluyen todos y cada uno de los disolventes miscibles en agua que se consideran seguros para el contacto con tejidos del cuerpo humano o animal en base a una relación riesgo/beneficio razonable. Preferentemente, el disolvente miscible en agua es un glicol, tal como glicerol o propilenglicol, o una mezcla de los mismos. Otros disolventes miscibles en agua apropiados serán evidentes para las personas expertas en la técnica teniendo en cuenta el uso previsto del producto.
El líquido de revestimiento puede comprender componentes adicionales, que incluyen, pero no están limitados a: otras proteínas, aminoácidos, diluyentes, agentes quelantes, tampones, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, lubricantes y otros aditivos que pueden actuar para complementar la función de, o estabilizar, el particular principio activo contenido en el mismo. Las personas expertas en la técnica reconocerán que la naturaleza de los componentes adicionales presentes dependerá principalmente del componente activo y del uso previsto del producto. Los ejemplos adicionales de componentes adicionales específicos incluyen, pero no están limitados a: lisina, glicina, leucina, isoleucina, arginina y cisteína; proteínas de suero humano, albúmina, albúmina de huevo y gelatina; tampones de fosfato de sodio, tampones de citrato/ácido cítrico, tampón tris; derivados de ácidos hidroxibenzoicos; vitamina E, ácido ascórbico; silicona/silicatos miscibles en agua; ácido cítrico, EDTA y EGTA. Las personas expertas en la técnica apreciarán que una variedad de proteínas, aminoácidos, diluyentes, agentes quelantes, tampones, conservantes, estabilizantes, antioxidantes y lubricantes alternativos también pueden ser apropiados para su uso en la presente invención dependiendo nuevamente del uso previsto del producto.
Las partículas comprenden compuestos formadores de gel solubles en agua que pueden ser polímeros o monómeros naturales o sintéticos que preferentemente no se vuelven líquidos o semisólidos en presencia de un contenido de humedad relativamente alto. Los compuestos formadores de gel solubles en agua apropiados incluyen,
pero no están limitados a: acrilato o derivados del mismo, albúmina, alginatos, carbómeros, carragenina, celulosa o derivados de los mismos, dextrano, dextrina, gelatina, polivinilpirrolidona, almidón o combinaciones de los mismos. En una realización, el compuesto formador de gel soluble en agua es gelatina, almidón pregel, carboximetilcelulosa o una combinación de los mismos. El compuesto formador de gel soluble en agua puede formar parte del núcleo de las partículas. Tal núcleo se puede denominar aquí núcleo de "hidrogel". Las partículas pueden comprender además uno o más azúcares simples que pueden servir para influir en la velocidad de disolución del producto cuando se somete a un medio acuoso. La velocidad de disolución del producto se puede incrementar aumentando el porcentaje de azúcar simple presente en el núcleo de las partículas, o disminuir disminuyendo el porcentaje de azúcar simple presente en el núcleo de las partículas. Además, mediante la inclusión de uno o múltiples compuestos formadores de gel solubles en agua en el núcleo, y/o aumentando el peso molecular de los compuestos formadores de gel solubles en agua, se pueden crear formas de dosificación sólidas de liberación sostenida optimizadas.
Las partículas usadas en el procedimiento de la invención son preferentemente micropartículas que tienen un diámetro entre alrededor de 50 y 800 micrómetros, o entre alrededor de 100 y 600 micrómetros, o entre alrededor de 200 y 400 micrómetros, sin embargo, se apreciará que las partículas que tienen tamaños alternativos también pueden ser utilizadas dependiendo del componente activo y del uso previsto del producto. Las partículas pequeñas se disuelven más rápido que las más grandes, ya que el agua puede penetrar a través de la superficie más rápidamente y en el núcleo, lo que conduce a la formación de gel. Como tal, el uso de una mezcla de partículas de diferentes tamaños puede optimizar un efecto de liberación sostenida continua.
La composición de las partículas usadas en el procedimiento asegura que el líquido de revestimiento que comprende la exenatida se una eficientemente a la superficie de las partículas sin aglomeración o pérdida significativa.
El procedimiento de la invención implica fluidizar las partículas dentro de la cámara de procesado de un aparato de tal manera que las partículas se muevan en una dirección ascendente dentro de la cámara en una trayectoria helicoidal. Las partículas también pueden girar simultáneamente. La trayectoria helicoidal de las partículas en la cámara de procesado da como resultado un revestimiento liso y uniforme del líquido de revestimiento sobre las partículas. Un revestimiento liso y uniforme es ventajoso porque minimiza las interacciones abrasivas que pueden ocurrir entre partículas rugosas y desigualmente revestidas. Tal acción abrasiva puede tener un efecto perjudicial sobre la exenatida.
El movimiento helicoidal de las partículas se conseguir lograr haciendo que el gas (que puede incluir aire o un gas inerte) en la cámara de procesado se mueva en una trayectoria helicoidal. Esto se puede conseguir mediante la introducción de un flujo de gas giratorio ascendente en la cámara de procesado. El flujo de gas giratorio que se mueve hacia arriba levanta las partículas del fondo de la cámara de procesado, lo que hace que se muevan en una dirección ascendente en una trayectoria helicoidal. En una realización, el movimiento helicoidal de las partículas se consigue aspirando gas a través de un miembro de guía situado en la parte inferior o adyacente a la parte inferior de la cámara de procesado. Se puede aspirar gas a través del miembro de guía colocando la cámara de procesado en condiciones de presión negativa. El miembro de guía está adaptado para hacer que el gas aspirado a través de él se mueva hacia arriba en una trayectoria giratoria, lo que a su vez eleva las partículas haciendo que se muevan en una dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
En una realización, el miembro de guía comprende una entrada en la que se aspira un gas y una salida desde la que se descarga el gas, el miembro de guía comprende un elemento de dirección del gas que actúa sobre el gas que pasa entre la entrada y la salida de manera que el gas descargado desde la salida se mueve hacia arriba en una trayectoria giratoria.
En una realización alternativa, el miembro de guía comprende por lo menos dos miembros que están adaptados para girar alrededor de un eje común, en la que un primer miembro incluye una entrada en la que se puede aspirar un gas y en la que un segundo miembro incluye uno o más elementos de dirección de gas que sobresalen hacia el exterior de una superficie del segundo miembro, en la que el segundo miembro está situado encima del primer miembro y en la que en uso el gas aspirado a la entrada actúa sobre uno o más elementos de dirección del gas haciendo que el segundo miembro gire de tal manera que el gas descargado desde el miembro de guía se mueva en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. En esta realización, el primer miembro puede tener la forma de un disco, y el segundo miembro puede tener la forma de un disco o de un cono. En uso, el segundo miembro se puede levantar, quedar separado del primer miembro y girar de manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. La entrada puede estar situada en el centro del primer miembro. El uno o más elementos de dirección del gas pueden estar situados en una superficie inferior del segundo miembro que mira hacia el primer miembro. Los elementos de dirección del gas pueden ser una pluralidad de palas curvadas. El diámetro del primer miembro puede ser mayor que el diámetro del segundo miembro. El miembro de guía puede comprender además un tercer miembro situado entre el primer y el segundo miembro, comprendiendo el tercer miembro una entrada en comunicación con la entrada del primer miembro y comprendiendo además uno o más elementos de dirección del gas que sobresalen hacia afuera desde una superficie del tercer miembro, en la que, en uso, el gas aspirado en cada entrada actúa sobre el uno o más elementos de dirección del gas haciendo que el segundo y tercer miembro giren de manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. En uso, el segundo y tercer miembro se pueden
elevar de modo que el primer, segundo y tercer miembros estén separados y giren de manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. Los elementos de dirección del gas del tercer miembro pueden ser una pluralidad de palas curvadas. El tercer miembro puede tener la forma de un disco. El diámetro del tercer miembro puede ser mayor que el diámetro del segundo miembro y menor que el diámetro del primer miembro. El uno o más elementos de dirección del gas pueden estar situados en una superficie inferior del tercer miembro que mira hacia el primer miembro.
En una realización alternativa, el miembro de guía comprende por lo menos cuatro miembros, que se proporcionan en forma de un primer disco, un segundo disco, un tercer disco y un cono en una configuración apilada que puede girar alrededor de un eje común, en el que cada uno del primer, segundo y tercer disco incluyen una entrada central a la que se puede aspirar un gas, y en la que una superficie de cada uno del segundo disco, tercer disco y cono incluye una pluralidad de elementos de dirección del gas que se proyectan hacia afuera desde una superficie del mismo, en el que en uso, el gas aspirado a cada entrada actúa sobre uno o más elementos de dirección del gas haciendo que el segundo disco, el tercer disco y el cono giren de manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. En esta realización, el primer disco puede tener un diámetro mayor que el segundo disco, el segundo disco puede tener un diámetro mayor que el tercer disco, y el tercer disco puede tener un diámetro mayor que la cara del extremo del cono, de modo que cuando los discos y el cono se apilan juntos, el miembro de guía tiene una apariencia cónica general con una base proporcionada por el primer disco y una punta proporcionada por el cono. El uno o más elementos de dirección del gas pueden estar situados en una superficie inferior del segundo y tercer disco y en una superficie del cono que mira hacia el tercer disco. Los elementos de dirección del gas pueden ser una pluralidad de palas curvadas. En uso, el segundo disco, el tercer disco y el cono se pueden elevar de modo que el primer disco, el segundo disco, el tercer disco y el cono se separen y giren de manera que el gas descargado del miembro de guía se mueva hacia arriba en una trayectoria giratoria.
En una realización adicional de la invención, el miembro de guía comprende tres miembros circulares que tienen orificios centrales que definen un camino a través de ellos. Los miembros circulares están adaptados para girar alrededor de un eje común y son de diámetro decreciente comenzando desde el miembro situado en el punto más bajo de la cámara de procesado. La relación de los diámetros de los elementos circulares es de aproximadamente 2:1.5:1. Encima de los miembros circulares hay un miembro sólido en forma de cono que está adaptado para girar alrededor del mismo eje que los miembros circulares. El miembro en forma de cono tiene un diámetro que es menor que el diámetro del miembro circular directamente debajo de él. Los bordes de los dos miembros circulares situados directamente debajo del miembro en forma de cono están inclinados de tal manera que cuando los dos miembros circulares y el miembro en forma de cono se colocan juntos, las tres secciones forman una forma de cono más grande que tiene una superficie plana continua. Con la excepción del miembro circular situado en el punto más bajo de la cámara de procesado, los lados inferiores de los miembros circulares comprenden una pluralidad de palas generalmente curvadas que se extienden desde el borde exterior hacia los orificios centrales. Las palas funcionan para dirigir el flujo de aire hacia los orificios. En uso, se aplica presión negativa a la cámara de procesado, lo que da como resultado que el gas se aspire hacia arriba a través de las secciones circulares. En presencia de un flujo de gas continuo, las secciones circulares y la sección en forma de cono se elevan, se separan entre sí y giran. El efecto combinado de las secciones giratorias y las palas curvadas hace que el gas que sale del miembro de guía se mueva hacia arriba en una trayectoria giratoria, o en otras palabras, una trayectoria que se asemeja al movimiento del aire en un huracán. El flujo de gas giratorio que se mueve hacia arriba levanta las partículas del fondo de la cámara de procesado, lo que hace que se muevan en una dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
El miembro de guía descrito en el párrafo anterior se puede denominar en el presente documento "Rocket Drive",
La etapa de pulverizar el líquido de revestimiento ocurre típicamente desde el fondo de la cámara de procesado en una dirección ascendente. Por consiguiente, el líquido de revestimiento se pulveriza en la misma dirección general de movimiento que la de las partículas a través de la cámara de procesado. En una realización, el líquido de revestimiento se pulveriza en una dirección ascendente de modo que el líquido de revestimiento se mueva a lo largo de una columna creada por el flujo de partículas dentro de la cámara de procesado. El movimiento de las partículas en una trayectoria helicoidal dentro de la cámara de procesado crea una forma de columna que tiene una superficie exterior. En esta realización, el líquido de revestimiento se pulveriza en una dirección ascendente de modo que el líquido se mueve a lo largo de la superficie exterior de la columna de partículas. En una realización alternativa, el líquido de revestimiento se puede pulverizar en una dirección ascendente hacia las partículas con un ángulo de entre alrededor de 20° y 60°, o con un ángulo de entre alrededor de 30° y 50°, o con un ángulo de entre alrededor de 35° y 45° (con respecto al fondo de la cámara de procesado). El ángulo preciso con el que se pulveriza el líquido de revestimiento dependerá de las dimensiones de la cámara de procesado. Por ejemplo, cuando se emplea una cámara de procesado alta y estrecha, es probable que el ángulo requerido sea del orden de 40° a 50°. Alternativamente, cuando se emplea una cámara de procesado más ancha y corta, es probable que el ángulo requerido sea menor de 40°. Las personas expertas en la técnica serán capaces de determinar el ángulo más apropiado en el que se pulveriza el líquido de revestimiento mediante ensayo y experimentación de rutina teniendo en cuenta las dimensiones de la cámara de procesado.
El líquido de revestimiento puede estar a una temperatura entre alrededor de 0°C y 50°C, o a una temperatura entre alrededor de 10°C y 50°C, o a una temperatura entre alrededor de 15°C y 45°C, o a una temperatura entre alrededor
de 30°C y 45°C, o a una temperatura entre alrededor de 35°C y 402C. Alternativamente, el líquido de revestimiento puede estar a temperatura ambiente al entrar en la cámara de procesado.
Dependiendo del tamaño de lote deseado, la cámara de procesado puede comprender una o varias pistolas de pulverización desde las que se expulsa el líquido de revestimiento. Cuando se usan varias pistolas pulverizadoras, se pueden cargar distintas pistolas con distintos revestimientos. Las pistolas de pulverización se pueden activar en cualquier momento durante la realización del procedimiento, en combinación, en serie o en secuencia. Esto proporciona una flexibilidad significativa para producir productos que tienen múltiples capas de revestimiento y diferentes componentes activos. A diferencia de un polvo liofilizado en un vial, el procedimiento de la presente invención hace posible producir un producto con muchos componentes activos en una sola dosis sólida. Encapsulando un componente activo una vez y a continuación mezclando las microcápsulas obtenidas, el procedimiento de la invención hace posible combinar químicamente y/o físicamente componentes incompatibles en una sola dosis.
Las pistolas de pulverización empleadas en el procedimiento de la invención se pueden adaptar de manera que el líquido de revestimiento se convierta en microgotitas antes de entrar en contacto con las partículas. El tamaño de las microgotitas se puede alterar controlando la velocidad de pulverización y el volumen de gas que entra en la cámara de procesado.
Después de la pulverización, el líquido de revestimiento se transforma en una película vítrea continua (un "biovidrio") que está envuelta alrededor de las partículas. La transformación de líquido a sólido vítreo es rápida (menos de 1 segundo) para no comprometer la estabilidad de la exenatida. La exenatida no se dañará con el calor, ya que este se disipa por el calor latente de la evaporación del agua.
Se pueden realizar etapas de revestimiento adicionales según se desee para obtener productos que tengan características particulares. Por ejemplo, antes o después de la etapa de secado, el producto resultante se puede revestir con revestimientos adicionales. Las personas expertas en la técnica reconocerán situaciones en las que esto puede ser ventajoso, por ejemplo, cuando se desea administrar un producto por vía oral, se pueden utilizar revestimientos entéricos para proteger el producto de la degradación en el estómago. Generalmente, tal revestimiento adicional se llevará a cabo a una velocidad de revestimiento similar a la usada para revestir las partículas con el líquido de revestimiento inicial.
El procedimiento de la invención se efectúa preferentemente en un medio estéril cerrado, o en otras palabras, un medio que está libre o sustancialmente libre de contaminantes. Generalmente, los contaminantes comprenden microorganismos y similares, sin embargo, las personas expertas en la técnica apreciarán fácilmente que es deseable excluir también cualquier otro contaminante perjudicial cuando se realiza el procedimiento de la invención. El medio en el que se lleva a cabo el procedimiento está preferentemente libre o sustancialmente libre de oxígeno para minimizar la posibilidad de oxidación de los componentes activos. Se puede conseguir un medio libre de oxígeno o sustancialmente libre de oxígeno reemplazando el aire contenido dentro de la cámara de procesado por un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno. Sin embargo, se apreciará que se pueden utilizar gases inertes alternativos, por ejemplo, dióxido de carbono o argón.
El procedimiento de la presente invención puede implicar el sobrepeso de las partículas en la cámara de procesado. En el funcionamiento normal del lecho fluidizado los fabricantes del equipo recomiendan no exceder del 50% peso/v de la capacidad de la cámara de procesado. Por ejemplo, si la cámara de procesado es de 100 l, el peso del material de procesado no debe superar los 50 kg. Sin embargo, el procedimiento de la presente invención permite que el peso de procesado al volumen de la cámara sea más del 100% peso/v. Por consiguiente, el peso de procesado de partículas en cualquier lote se puede por lo menos duplicar o incluso triplicar dando como resultado una mejora significativa en la eficiencia de producción y ahorros de capital significativos en comparación con un sistema de revestimiento por pulverización de lecho fluidizado normal.
Para minimizar el daño a la exenatida, el procedimiento se puede llevar a cabo en condiciones de equilibrio. En este sentido, la cantidad de entrada de humedad es igual a la cantidad de humedad perdida de las partículas por evaporación como resultado del calor de entrada. Por consiguiente, el procedimiento se puede realizar en un medio neutro en cuanto a humedad y calor. En un "medio neutro en cuanto a humedad y calor" las condiciones son tales que la superficie de las micropartículas está libre de humedad. Se puede conseguir un medio libre de humedad estableciendo la velocidad de pulverización igual a la velocidad de evaporación a una temperatura constante.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en cualquier aparato de pulverización en lecho fluidizado apropiado. En los ejemplos a continuación, se usa un "Rocket Drive" diseñado por Vitapharm Technology Development Co. Ltd en BDA, Beijing, China, fabricado por Hinge Engineering situado dentro de un CPU Driven Turbojet ™ Fluid Bed Coater CPU fabricado por BWI Huttlin (Daimlerstrasse 7, D-79585, Steinen, Alemania). Las personas expertas en la técnica estarán familiarizadas con el aparato BWI Huttlin.
Se apreciará que se pueden realizar modificaciones en el aparato para facilitar una microencapsulación eficiente y efectiva. Por ejemplo, el aparato usado en los Ejemplos descritos aquí se puede modificar a medida de la siguiente manera:
• La boquilla de pulverización se rediseñó de modo que la parte central de la boquilla (que suministra el líquido de revestimiento a la cámara de procesado) se pueda retirar durante el funcionamiento del aparato para limpiar o desbloquear. Esta modificación permite el funcionamiento continuo del aparato.
• Todas las superficies de contacto fueron pulidas exhaustivamente a espejo para facilitar la esterilización por calor después del ciclo estándar de limpieza in situ.
• Reemplazo del aire introducido en la cámara de procesado con un gas inerte recirculante, tal como nitrógeno, que se puede usar para fluidización en lugar de aire. Esta modificación puede minimizar la oxidación de los componentes activos susceptibles y aumentar la estabilidad de las bacterias anaeróbicas.
• La columna de retorno de aire central presente en el aparato estándar se reemplaza con el miembro de guía de Rocket Drive descrito anteriormente.
En una realización, el procedimiento de la invención (para un lote de 2 a 3 kg) se puede llevar a cabo de la siguiente manera:
1. Las partículas sólidas de hidrogel (micropartículas) que tienen una composición apropiada se cargan en el Turbojet ™ Fluid Bed Coater de Huttlin equipado con Rocket Drive mediante vacío y se fluidizan. La fluidización se produce a un caudal de entre 500 y 1000 m3/h de aire.
2. Las micropartículas se calientan a una temperatura entre alrededor de 30°C y 80°C, más preferentemente a una temperatura de alrededor de 60°C, durante aproximadamente una hora con aire de procesado a baja velocidad (que entra en la cámara de procesado vía el Rocket Drive) de manera que se fluidizan a cámara lenta. La fluidización a cámara lenta asegura que la porción interior de las micropartículas esté seca y minimiza la fricción entre partículas.
3. La temperatura de las micropartículas se reduce a continuación a de alrededor de 35°C a 45°C y se aumenta la velocidad del aire de procesado que entra en la cámara de procesado hasta que las micropartículas se mueven hacia arriba en una trayectoria helicoidal.
4. Cuando la temperatura de las micropartículas llega a de alrededor de 35°C a 45°C, el aire de procesado se reemplaza por un gas inerte, tal como nitrógeno. Esta etapa se puede realizar durante por lo menos alrededor de 5 minutos para asegurar que todo el aire presente en la cámara de procesado se reemplace con el gas inerte.
5. El componente activo se inmoviliza en un líquido de revestimiento apropiado. La disolución base se calienta a alrededor de 38°C para permitir la disolución completa del sólido. Justo antes del revestimiento por pulverización, se añade el componente activo a la disolución base (mezclando a aproximadamente 60 rpm) y se mezcla bien.
6. A continuación, se pulveriza una cantidad deseada de líquido de revestimiento sobre las micropartículas fluidizadas, preferentemente a la mayor velocidad posible, mientras las micropartículas se mueven hacia arriba en una trayectoria helicoidal. El revestimiento tiene lugar a una velocidad de alrededor de 20 gramos a 40 gramos de líquido de revestimiento por minuto. El líquido de revestimiento se pulveriza desde el fondo de la cámara de procesado con un ángulo de alrededor de 40° a 50° (con respecto al fondo de la cámara de procesado) hacia las micropartículas en movimiento.
7. La velocidad de revestimiento está preferentemente entre alrededor de 25 gramos y 35 gramos de líquido de revestimiento por minuto cuando las micropartículas están libres de exceso de humedad, asegurando así que las micropartículas se muevan continuamente de manera helicoidal. Por consiguiente, el líquido de revestimiento (que contiene un componente activo como una proteína o un péptido) se deshidrata continuamente en un medio de nitrógeno sin humedad. El producto se seca típicamente hasta una actividad acuosa de menos de 0.25.
Se apreciará que las etapas y parámetros de procesado anteriores se pueden alterar para adaptarse a la producción de varios productos o productos que comprenden diferentes activos. Se pueden realizar alteraciones, por ejemplo, en: la temperatura del aire de proceso de entrada, la temperatura del producto, el volumen de aire fluidizado, la velocidad de pulverización del líquido, la temperatura del líquido de revestimiento, la viscosidad del líquido de revestimiento, el contenido de sólidos del líquido de revestimiento, la superficie total del núcleo de las micropartículas, la solubilidad en agua del núcleo de las micropartículas, la humedad del aire de entrada, la presión de pulverización de aire comprimido, el tamaño de los poros del filtro del aparato y la frecuencia de autodesempolvado. Cuando se realiza una alteración en un parámetro, las personas expertas en la técnica podrán identificar fácilmente cualquier ajuste correspondiente que pueda ser necesario para otro parámetro para compensar la alteración inicial.
En el procedimiento de la invención, el tamaño del lote puede variar según el volumen de la cámara de procesado y si se requiere una sobrecarga. En los ejemplos descritos aquí, el tamaño del lote es típicamente de 3 kg. En este contexto, "tamaño del lote" se refiere a los sólidos totales usados en el procedimiento e incluye los sólidos contenidos tanto en las micropartículas, líquido de revestimiento como cualquier líquido de revestimiento adicional empleado. Por consiguiente, como se usa aquí, los porcentajes de componentes particulares se expresan en términos del porcentaje del tamaño total del lote.
La presente invención se refiere además a productos que comprenden exenatida que se preparan mediante el procedimiento de la invención. La presente invención se refiere además al uso del procedimiento de la invención para estabilizar exenatida.
El producto se puede adaptar para inyección, administración oral o nasal, administración sublingual, administración tópica, administración vaginal o administración rectal. El producto puede estar en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en: una composición indicada para inyección, un comprimido sublingual, un comprimido oral, un comprimido sublingual de liberación sostenida, microcápsulas indicadas para rellenar cápsulas, microcápsulas, una premezcla de alimentación, un pesario, una dosis sólida preconstituida indicada para aerosol nasal o gotas, gotas acuosas, un colirio o gotas y una disolución de lavado de la piel. En virtud del uso de un compuesto formador de gel soluble en agua, los productos elaborados según la invención son muy eficaces para la liberación sostenida de exenatida vía las rutas sublingual y mucosal. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención implica el uso del procedimiento de la invención para preparar formas de dosificación de liberación sostenida.
La presente descripción también se refiere a un aparato para preparar un producto que comprende por lo menos un componente activo que comprende: una cámara de procesado en la que se sitúa una o más salidas para introducir un líquido en la cámara de procesado, una entrada situada en el fondo de la cámara de procesado y una salida, permitiendo por ello el movimiento del gas a través de la cámara de procesado, en la que la entrada está provista de un miembro de guía de tal manera que cuando el gas se aspira a través de la entrada, al salir del miembro de guía, el gas se mueve en una dirección ascendente en una trayectoria giratoria. El aparato se puede usar para realizar el procedimiento de la invención. El miembro de guía usado en el aparato de la invención puede ser un miembro de guía como se describe aquí anteriormente en conexión con el primer aspecto. La salida puede estar situada en la parte superior de la cámara de procesado.
Ejemplos
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia) - Comprimido de interleucina 2 de liberación lenta que contiene 350 ng de interleucina 2 recombinante humana (IL2) por comprimido de 200 mg
Tamaño del lote: 3 kg
Tamaño del recipiente: 1.5 l
Temperatura de revestimiento: 38°C ± 2°C
Tasa de pulverización: 30 gramos / minuto
Tamaño típico del núcleo de micropartícula: 700 pm - 425 pm (30%), 425 pm - 180 pm (55%), < 180 pm (15%) Núcleo de micropartícula de hidrogel: manitol (70%), CMC de sodio (2%), polivinilpirrolidona (2%), gelatina (13%) y almidón (13%).
Líquido de revestimiento: manitol (10%), propilenglicol (3.5%), gelatina succinilada (0.6%), glicina (0.3%), ácido ascórbico (0.3%), albúmina (0.05%), tampón estándar de fosfato de sodio a pH 7 y agua para inyección al 100%. El método se realizó de la siguiente manera:
1. Se disuelven glicina, manitol, gelatina succinilada, propilenglicol, ácido ascórbico y el tampón en agua para inyección y a continuación se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros. Se añade albúmina seguida de agua para inyección para llegar al peso.
2. La cámara de procesado del Turbojet ™ Fluid Bed Coater de Huttlin equipado con Rocket Drive se esteriliza mediante tratamiento térmico según las instrucciones del fabricante durante una hora.
3. A continuación, el aparato se cambia al modo de circulación de nitrógeno filtrado.
4. Las micropartículas se cargan en la cámara de procesado al vacío, se fluidizan y a continuación se calientan a una temperatura de alrededor de 60°C durante una hora.
5. La temperatura de las micropartículas se reduce a continuación a 40°C.
6. A continuación, el contenido de la cámara de procesado se fluidifica a un caudal de 300 m3/h de aire, que se incrementa lentamente a 900 m3/h de aire según sea necesario. Esto da como resultado que las micropartículas se muevan en dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
7. A continuación, se añade IL2 estéril (IL2 humana recombinante (2.25 mg)) al líquido de revestimiento que a continuación se pulveriza hacia arriba desde el fondo de la cámara de procesado en condiciones de equilibrio hacia las micropartículas a una tasa de 30 g/minuto.
8. El producto resultante se seca hasta un contenido de actividad acuosa de menos del 0.25%.
9. A continuación, el producto se comprime, según procedimientos estándar en la técnica, en forma de comprimidos de 200 mg.
10. A continuación, los comprimidos se envasan en envases de aluminio / papel de aluminio purgados con nitrógeno y se almacenan a una temperatura que no exceda de 25°C.
Resultados de validación del procedimiento
Se procesaron dos lotes de comprimidos de IL2 de 350 ng el mismo día usando el mismo equipo, parámetros operativos y el mismo lote de materiales activos y excipientes. A los lotes producidos por la mañana y por la tarde se les asignó un código de lote de BX20100831-1 y BX20100831-2, respectivamente. También se prepararon comprimidos usando los dos lotes de microcápsulas de IL2. Cada comprimido tiene una masa de 200 mg. Especificación del comprimido = 350 ng de IL2 ± 30%
Resultados de validación de ELISA y bioensayo
Se procesaron dos lotes de comprimidos de 250ng de IL2 en dos días separados usando el mismo equipo, parámetros operativos y el mismo lote de materiales activos y excipientes. A los lotes producidos el día 1 y el día 2 se les asignaron códigos de lote de BX20100414-1 y BX20100422-1, respectivamente. También se prepararon comprimidos usando los dos lotes de microcápsulas de IL2. Cada comprimido tiene una masa de 200 mg. Especificación del comprimido = 250 ng de IL2 ± 30%.
Lote n° Tiempo cero 6 meses a 25°C % de pérdida BX20100414-1 246 ng de IL2 221 ng de IL2 10% BX20100422-1 257 ng de IL2 244 ng de IL2 5%
Ejemplo 2 - Comprimido de exenatida de liberación lenta que contiene 20 microgramos de exenatida por comprimido de 200 mg
Tamaño del lote: 3 kg
Tamaño del recipiente: 1.5 L
Temperatura de revestimiento: 38°C ± 2°C
Tasa de pulverización: 30 gramos / minuto
Tamaño típico del núcleo de micropartículas: 700 pm - 425 pm (30%), 425 pm - 180 pm (55%), < 180 p (15%) Núcleo de micropartículas de hidrogel: manitol (66%), CMC de sodio (4%), polivinilpirrolidona (2%), gelatina (13%) y almidón (15%)
Líquido de revestimiento: manitol (10%), propilenglicol (3.5%), gelatina succinilada (0.6%), glicina (0.3%), dextrano (0.3%), albúmina (0.05%), tampón estándar de fosfato de sodio a pH 7 y agua para inyección al 100%.
El método se realizó de la siguiente manera:
1. Se disuelven glicina, manitol, gelatina succinilada, propilenglicol, dextrano y el tampón en agua para inyección y a continuación se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros. Se añade albúmina seguida de agua para inyección para componer el peso.
2. La cámara de procesado del Turbojet ™ Fluid Bed Coater de Huttlin equipado con Rocket Drive se esteriliza mediante tratamiento térmico según las instrucciones del fabricante durante una hora.
3. A continuación, el aparato se cambia al modo de circulación de nitrógeno filtrado.
4. Las micropartículas se cargan en la cámara de procesado al vacío, se fluidizan y a continuación se calientan a una temperatura de alrededor de 60°C durante una hora.
5. La temperatura de las micropartículas se reduce a continuación a 40°C.
6. A continuación, el contenido de la cámara de procesado se fluidifica a un caudal de 300 m3/h de aire, que se incrementa lentamente a 900 m3/h de aire según sea necesario. Esto da como resultado que las micropartículas se muevan en dirección ascendente en una trayectoria helicoidal.
7. A continuación, se añade exenatida estéril (300 mg) al líquido de revestimiento que a continuación se pulveriza hacia arriba desde el fondo de la cámara de procesado en condiciones de equilibrio hacia las micropartículas a una tasa de 30 g/minuto.
8. El producto resultante se seca hasta un contenido de actividad acuosa de menos del 0.25%.
9. A continuación, el producto se comprime, según procedimientos estándar en la técnica, en forma de comprimidos de 200 mg.
10. A continuación, los comprimidos se envasan en envases de aluminio / papel de aluminio purgados con nitrógeno y se almacenan a una temperatura que no exceda de 25°C.
Datos humanos
Un paciente diabético que estaba en tratamiento con metformina cambió a un tratamiento una vez al día con un comprimido sublingual de exenatida de liberación lenta de 20 pg preparado según el Ejemplo 2. Se midieron los niveles de glucosa en ayunas y de glucosa en plasma y se representan en las Figuras 1 y 2. Cuando el paciente tomó metformina, su nivel de glucosa en sangre era errático y difícil de controlar. A continuación, el paciente comenzó el tratamiento con los comprimidos sublinguales de exenatida (bajo supervisión médica) que proporcionaron un perfil de glucosa en sangre muy estable.
Claims (8)
- REIVINDICACIONESi. Un procedimiento para preparar un producto que comprende exenatida, comprendiendo el procedimiento:(i) proporcionar un líquido de revestimiento que comprende exenatida, un sacárido y un disolvente miscible en agua;(ii) proporcionar partículas que comprenden uno o más compuestos formadores de gel solubles en agua; (iii) fluidizar las partículas dentro de una cámara de procesado de un aparato de tal manera que las partículas se mueven en una dirección ascendente dentro de la cámara en una trayectoria helicoidal; (iv) pulverizar el líquido de revestimiento sobre las partículas para proporcionar partículas revestidas; (v) dejar secar las partículas revestidas.
- 2. Un producto preparado por el procedimiento de la reivindicación 1.
- 3. El uso del procedimiento de la reivindicación 1 para estabilizar exenatida.
- 4. El uso del procedimiento de la reivindicación 1 para preparar formas de dosificación de liberación sostenida.
- 5. El producto de la reivindicación 2 para uso como un medicamento.
- 6. El producto de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de diabetes.
- 7. El producto para uso según la reivindicación 5 o 6, en el que el producto se formula para administración mucosal
- 8. El producto para uso de la reivindicación 7, en el que el producto se formula para administración sublingual.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18173435.1A EP3381299B1 (en) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | Process for preparing products comprising stabilised actives and compositions comprising same |
| PCT/AU2011/000173 WO2012109694A1 (en) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | Process for preparing products comprising stabilised actives and compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2832973T3 true ES2832973T3 (es) | 2021-06-11 |
Family
ID=46671860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18173435T Active ES2832973T3 (es) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | Procedimiento para preparar productos que comprenden principios activos estabilizados y composiciones que comprenden los mismos |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8951566B2 (es) |
| EP (2) | EP3381299B1 (es) |
| JP (1) | JP5793578B2 (es) |
| KR (1) | KR101796340B1 (es) |
| CN (1) | CN102791151B (es) |
| AU (1) | AU2011323059B2 (es) |
| BR (1) | BR112013020841B8 (es) |
| CA (1) | CA2827432C (es) |
| DK (1) | DK2675301T3 (es) |
| ES (1) | ES2832973T3 (es) |
| MX (2) | MX359670B (es) |
| RU (1) | RU2563685C2 (es) |
| WO (1) | WO2012109694A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101796340B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2017-11-10 | 바이오링거스 아이피 엘엘씨 | 안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| RU2015120181A (ru) | 2012-11-13 | 2017-01-10 | Гордаген Фармасьютикалз Пти Лтд | Чресслизистая доставка токотриенола |
| WO2015170286A2 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Biolingus Ip Llc | Modulation of blood glucose levels |
| CN104920339B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-11-03 | 天津大学 | 利用生物相容性颗粒保存细胞的方法 |
| JP6169137B2 (ja) * | 2015-08-07 | 2017-07-26 | バイオリンガス アイピー エルエルシー | 安定化された活性物質含有の生成物の調製方法、および同生成物含有の組成物 |
| WO2017075096A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Blaesi Aron H | Solid dosage form immediate drug release and apparatus and method for manufacture thereof |
| AU2021276611A1 (en) | 2020-05-18 | 2022-12-15 | Orexo Ab | New pharmaceutical composition for drug delivery |
| CN113084188B (zh) * | 2021-04-06 | 2022-03-29 | 北京理工大学 | 一种多功能治疗性生物材料及其制备方法 |
| JP2024541470A (ja) | 2021-11-25 | 2024-11-08 | オレクソ・アクチエボラゲット | アドレナリンを含む医薬組成物 |
| GB202117016D0 (en) | 2021-11-25 | 2022-01-12 | Orexo Ab | New pharmaceutical device |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4949299B1 (es) * | 1968-09-09 | 1974-12-26 | ||
| DK125813B (da) * | 1971-04-16 | 1973-05-07 | Niro Atomizer As | Apparat til tørring af fugtige pulvere. |
| DE3690101T1 (es) * | 1985-03-01 | 1987-04-23 | ||
| GB2177616B (en) * | 1985-07-09 | 1988-07-06 | Smidth & Co As F L | Gas suspension reactor |
| SU1720678A1 (ru) * | 1990-05-17 | 1992-03-23 | Рубежанский филиал Днепропетровского химико-технологического института им.Ф.Э.Дзержинского | Массотеплообменный аппарат |
| US5601760A (en) * | 1994-09-01 | 1997-02-11 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Milk derived whey protein-based microencapsulating agents and a method of use |
| US6209479B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-04-03 | Aeromatic-Fielder Ag | Apparatus for coating tablets |
| AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| AUPR272901A0 (en) * | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
| ES2235642B2 (es) * | 2003-12-18 | 2006-03-01 | Gat Formulation Gmbh | Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos. |
| US20060210614A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
| GB2418382A (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Mortimer Tech Holdings | Particle treatment in an expanded toroidal bed reactor |
| EP2024076A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-02-18 | Nizo Food Research B.V. | Protein encapsulated partocles |
| WO2009070011A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Nizo Food Research B.V. | Method for making protein-based encapsulates |
| WO2009080024A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Fertin Pharma A/S | Compressed chewing gum comprising an incretin mimetic |
| WO2009080032A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Fertin Pharma A/S | Compressed chewing gum comprising a systemically active small peptide |
| CN101844053B (zh) * | 2010-05-10 | 2013-06-12 | 重庆佳玛机械制造有限公司 | 一种旋流式流化床包衣机 |
| US9795576B2 (en) * | 2010-09-27 | 2017-10-24 | Basf Se | Protective coatings for acidic active ingredients |
| KR101796340B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2017-11-10 | 바이오링거스 아이피 엘엘씨 | 안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
-
2011
- 2011-02-18 KR KR1020137021975A patent/KR101796340B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-18 MX MX2013009531A patent/MX359670B/es active IP Right Grant
- 2011-02-18 BR BR112013020841A patent/BR112013020841B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-18 EP EP18173435.1A patent/EP3381299B1/en active Active
- 2011-02-18 DK DK11858923.3T patent/DK2675301T3/en active
- 2011-02-18 CN CN201180002271.5A patent/CN102791151B/zh active Active
- 2011-02-18 US US13/320,520 patent/US8951566B2/en active Active
- 2011-02-18 JP JP2013553741A patent/JP5793578B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-18 EP EP11858923.3A patent/EP2675301B1/en active Active
- 2011-02-18 RU RU2013140974/13A patent/RU2563685C2/ru active
- 2011-02-18 WO PCT/AU2011/000173 patent/WO2012109694A1/en not_active Ceased
- 2011-02-18 MX MX2018007514A patent/MX2018007514A/es unknown
- 2011-02-18 ES ES18173435T patent/ES2832973T3/es active Active
- 2011-02-18 CA CA2827432A patent/CA2827432C/en active Active
- 2011-02-18 AU AU2011323059A patent/AU2011323059B2/en active Active
-
2014
- 2014-12-30 US US14/586,548 patent/US10369539B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2563685C2 (ru) | 2015-09-20 |
| KR20140037822A (ko) | 2014-03-27 |
| JP2014508750A (ja) | 2014-04-10 |
| EP3381299A1 (en) | 2018-10-03 |
| CA2827432C (en) | 2020-02-18 |
| BR112013020841B8 (pt) | 2021-11-30 |
| CA2827432A1 (en) | 2012-08-23 |
| EP3381299B1 (en) | 2020-08-19 |
| WO2012109694A1 (en) | 2012-08-23 |
| AU2011323059A1 (en) | 2012-09-06 |
| RU2013140974A (ru) | 2015-03-27 |
| JP5793578B2 (ja) | 2015-10-14 |
| MX2018007514A (es) | 2022-10-21 |
| MX2013009531A (es) | 2014-03-26 |
| US20120219624A1 (en) | 2012-08-30 |
| US20150342886A1 (en) | 2015-12-03 |
| EP2675301A1 (en) | 2013-12-25 |
| BR112013020841A2 (pt) | 2016-08-02 |
| BR112013020841B1 (pt) | 2021-10-26 |
| KR101796340B1 (ko) | 2017-11-10 |
| US10369539B2 (en) | 2019-08-06 |
| EP2675301A4 (en) | 2015-07-15 |
| EP2675301B1 (en) | 2018-12-12 |
| US8951566B2 (en) | 2015-02-10 |
| AU2011323059B2 (en) | 2013-02-21 |
| DK2675301T3 (en) | 2019-03-25 |
| MX359670B (es) | 2018-10-05 |
| CN102791151A (zh) | 2012-11-21 |
| CN102791151B (zh) | 2016-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2832973T3 (es) | Procedimiento para preparar productos que comprenden principios activos estabilizados y composiciones que comprenden los mismos | |
| JP2004528288A (ja) | 生体材料の調製方法およびそれを使用して製造された製剤 | |
| JP4680601B2 (ja) | 生物活性材料の高圧噴霧乾燥 | |
| Ledet et al. | Spray-drying of biopharmaceuticals | |
| JP6169137B2 (ja) | 安定化された活性物質含有の生成物の調製方法、および同生成物含有の組成物 | |
| RU2694063C2 (ru) | Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения | |
| RU2702690C2 (ru) | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые | |
| CN105640896B (zh) | 制备包含稳定活性物的产品和包含相同活性物的组合物的方法 | |
| JP7731140B2 (ja) | 制御された活性物質放出のための押出型デポ剤 | |
| AU2008201720B2 (en) | High pressure spray-dry of bioactive materials | |
| AU2002226193B2 (en) | Method of preparing biological materials and preparation produced using same | |
| ES2335142T3 (es) | Composiciones secas estabilizadas, procedimiento para su obtencion y su utilizacion. | |
| AU2002226193A1 (en) | Method of preparing biological materials and preparation produced using same |