ES2829223T3 - Método de tratamiento de la discinesia - Google Patents

Abstract

Un antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo para su uso en el tratamiento o mitigación de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto diagnosticado con enfermedad de Parkinson; en donde el antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual comprende Nalbufina, administrada en una dosis entre 0.001 mg/kg y 3 mg/kg; y en donde dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste en el éster benzoato de nalbufina, el sebacoil diéster de nalbufina, derivados pegilados de nalbufina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de tratamiento de la discinesia

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o mitigación de las discinesias inducidas por levodopa (LID) en la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson (PD) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta a 1.5 millones de personas en los EE. UU. y a 6.3 millones en todo el mundo. Se espera que la incidencia de PD se duplique para el año 2040. En los EE. UU., Se diagnostican 50.000 nuevos casos por año, y el 1% de la población mayor de 55 años está afectada. El coste social anual de la DP es superior a $25 mil millones solo en los EE. UU.

El tratamiento más común para la PD es 3,4-dihidroxifenilalanina (levodopa o L-DOPA). Si bien sigue siendo la terapia más eficaz para la discapacidad motora causada por la PD, la gran mayoría de los pacientes que padecen PD eventualmente desarrollan un efecto secundario caracterizado por movimientos involuntarios anormales conocidos como discinesias inducidas por L-DOPA (LID), que agrava sustancialmente la discapacidad del paciente. Por tanto, la LID es una complicación común y devastadora del agente terapéutico más eficaz para la PD. La discinesia es un trastorno caracterizado por la presencia de movimientos involuntarios que a menudo son incontrolables. Estos movimientos suelen tener una apariencia coreiforme (similar a una danza), pero también pueden ser más espasmódicos y abruptos. Pueden afectar cualquier parte del cuerpo, incluidos los brazos y las piernas, los músculos del torso, el pecho, la pelvis, la cara, los labios, la lengua, los párpados y el cuello. Incluso puede afectar los músculos respiratorios. Algunos de estos movimientos pueden ser fuertes y violentos y provocar lesiones, incluso en la columna cervical (cuello). Por tanto, la discinesia es una fuente importante de discapacidad. Por consiguiente, aunque la L-DOPA es el estándar dorado en el tratamiento de la PD, el tratamiento a largo plazo con L-DOPA es problemático. La discinesia inducida por L-DOPA afecta al 50% de los pacientes tratados con PD a los 5 años, y > 90% a los 10 años, lo que se traduce en un aumento de aproximadamente el 10% por año. Hay aproximadamente 200,000 casos de LID solo en los EE. UU. Actualmente, la amantadina (clorhidrato de 1-adamantanamina) es el único fármaco disponible que puede reducir modestamente la LID, lo que representa un tratamiento deficiente con efectos secundarios significativos por sí mismo. La amantadina tiene un efecto antidiscinético probablemente debido a su antagonismo del receptor de glutamato NMDA, y sigue siendo el único agente comercializado con tal propiedad. Se han probado varios otros compuestos experimentales dirigidos a diversos sistemas transmisores, todos con resultados de ensayos clínicos negativos. Además, en pacientes con PD, la LID es la principal indicación para la cirugía cerebral invasiva y costosa conocida como Estimulación Cerebral Profunda (DBS), una opción extrema con el potencial de efectos secundarios neuropsiquiátricos graves, así como los riesgos habituales asociados con la cirugía cerebral invasiva. Como resultado, muchos pacientes se consideran malos candidatos para esta cirugía, lo que deja su LID mal controlada.

Receptores de opioides y LID

Al parecer, son fundamentales para el desarrollo de la LID los cambios en las redes neuronales moduladas por la neurotransmisión mediada por glutamatérgicos, adenosinérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, endocannabinoides y opioides, todos los cuales se han caracterizado por estar alterados en la enfermedad. De estos, la neurotransmisión mediada por receptores opioides es de particular interés ya que los opioides son cotransmisores que modulan la función de los ganglios basales. A través de esta acción, los fármacos opioides pueden ayudar a mitigar los efectos negativos de la estimulación pulsátil con la terapia L-DOPA que está patógenamente relacionada con la LID. En la LID, los precursores de los ligandos del receptor de opioides endógenos se regulan al alza masivamente, con niveles de preproencefalina aumentados en el cuerpo estriado en modelos animales, además de ser observados en estudios post mortem de pacientes. Además, la encefalina, la dinorfina y la alfa-neoendorfina se elevan significativamente en el estado discinético, pero no en el estado parkinsoniano no discinético o normal. Por tanto, se ha propuesto que el antagonismo del receptor opioide puede resultar beneficioso. Sin embargo, la complejidad de los circuitos de los ganglios basales, la presencia de receptores de opioides tanto presinápticamente como postsinápticos, y tanto en las neuronas excitadoras como inhibidoras, agrava significativamente las complejidades de la respuesta a los ligandos del receptor de opioides que deben considerarse. Hay tres clases importantes de receptores de opioides con distribuciones diferenciales en los ganglios basales y con diferentes funciones:

• Delta (8): se expresa predominantemente en el núcleo estriado y subtalámico, con niveles más bajos en los segmentos Globus Pallidus (GP). Estos receptores regulan la liberación de glutamato y acetilcolina en el cuerpo estriado.

• Kappa (^k): se expresa en todas las regiones de los ganglios basales (cuerpo estriado, GPe, GPi, STN, SN) y el tálamo.

• Mu (|j): se expresa en todas las regiones de los ganglios basales y el tálamo.

Surge una mayor complejidad a medida que cambia la expresión de los receptores opioides en el estado parkinsoniano. Por ejemplo, los receptores kappa están disminuidos en la substantia nigra y los receptores kappa y mu están disminuidos en GPi en LID, probablemente como consecuencia de alteraciones en la expresión del ligando opioide. Esta complejidad en la distribución y función es probablemente la razón por la que los antagonistas no selectivos han mostrado una eficacia extremadamente variada en LID, empeorando, no afectando o mejorando los síntomas en modelos animales, y no han sido efectivos en ensayos clínicos pequeños. Por lo tanto, se cree que se requiere un nivel de especificidad, pero la naturaleza precisa de esta especificidad parece ser compleja. Los efectos de más compuestos se pueden resumir de la siguiente manera:

■ La ciprodima, antagonista selectivo del receptor p-opioide, reduce significativamente la dosis máxima de LID. Sin embargo, el antagonista selectivo del receptor p- opioide ADL5510 reduce la LID pero con una curva de respuesta a la dosis en forma de U

■ El agonista selectivo del receptor K-opioide U50,488 reduce la LID pero empeora el parkinsonismo en primates tratados con MPTP. Sin embargo, el antagonista selectivo del receptor K-opioide nor-BNI modera las hipercinesias inducidas por levodopa en el modelo de rata con lesión por 6-hidroxidopamina.

■ Dosis más bajas de naltrindol, antagonista selectivo del receptor de 5-opioides, reducen las rotaciones inducidas por levodopa en monos titíes hemiparkinsonianos.

■ La morfina (agonista no selectivo de los receptores opioides) reduce los movimientos discinéticos en primates y pacientes parkinsonianos

■ La naloxona y la naltrexona (antagonistas de los receptores opioides no selectivos) se han probado con efectos variables en monos y seres humanos y no informaron cambios, aumentos o disminuciones en la LID.

En conjunto, los compuestos probados hasta la fecha indican un potencial para modular los receptores opioides, pero también indican una gran complejidad. Incluso aquellos que son eficaces en algunas dosis pueden mostrar curvas de respuesta a la dosis en forma de U, ya que la no especificidad se convierte en un problema, tal como ocurre con ADL5510. La consideración de estos estudios indica que el agente antidiscinético más eficaz que actúa sobre el sistema del receptor de opioides tendría una mezcla aún no descubierta de acciones farmacológicas sobre diferentes receptores de opioides.

Consideraciones de seguridad de los fármacos opioides

La activación de los receptores de opioides se logra mediante una serie de opiáceos ampliamente utilizados y abusados, tal como la morfina y la codeína. A pesar de los claros efectos beneficiosos que estos compuestos pueden tener en la analgesia y otras indicaciones, pueden tener efectos adictivos y sedantes graves, mientras que los antagonistas pueden precipitar los síntomas de abstinencia en pacientes que toman opiáceos. Por lo tanto, las dosis relevantes para LID deben considerarse a la luz de estos efectos secundarios. Los principales efectos secundarios específicos relevantes para los antagonistas mu están relacionados con el tracto gastrointestinal y la disforia, mientras que para los agonistas kappa son la sedación, empeoramiento del parkinsonismo y disforia, por ejemplo.

En resumen, en LID hay aumentos en la liberación de precursores de péptidos opioides, por lo que la modulación de los receptores opioides es un enfoque terapéutico atractivo. La complejidad de cómo los diferentes receptores opioides regulan la señalización en diferentes sitios dentro del circuito de los ganglios basales dicta el perfil de selectividad que será eficaz para modular. Los antagonistas de los receptores opioides de amplio espectro, tal como la naloxona y la naltrexona, se han propuesto como posibles terapias, pero no han tenido éxito clínico. Los agentes selectivos para isoformas de receptores opioides específicos pueden ofrecer beneficios limitados, pero también demuestran efectos opuestos dependientes de la dosis que pueden reducir sustancialmente su utilidad con efectos adversos importantes que limitan la dosis.

Borgeat et al. (J Clin Anesth, 1993, vol. 5) describe que la nalbufina mejora los movimientos espontáneos durante la inducción de la anestesia con propofol en niños.

Wang et al. (Anesth Analg, 1999; 88: 686-9) describe que Nalbufina es un tratamiento eficaz para los escalofríos postanestésicos.

Sandyk et al. (International Journal of Neuroscience, 1989, 48: 3-4, 297-301) describe que la nalbufina potencia el efecto mejorador inducido por melatonina de la melatonina en la catalepsia inducida por reserpina.

Por tanto, sigue existiendo una necesidad significativa de un agente terapéuti

por L-DOPA, ya que la LID es una condición crítica que afecta a una población grande y creciente de pacientes con PD. La presente invención aborda esta necesidad insatisfecha.

Breve resumen de la invención

Las realizaciones de la invención se exponen en el conjunto de reivindicaciones adjunto.

La presente invención proporciona un antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo para su uso en el tratamiento o mitigación de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto diagnosticado con enfermedad de Parkinson; en donde el antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual comprende Nalbufina, administrada en una dosis entre 0.001 mg/kg y 3 mg/kg; y

En donde dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste en el éster benzoato de nalbufina, el sebacoil diéster de nalbufina, derivados pegilados de nalbufina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La mitigación de la discinesia se define como la reducción de la gravedad y/o la duración de los movimientos involuntarios anormales con base en escalas validadas administradas por personal capacitado y por los diarios de pacientes marcados "con discinesia no molesta" o "con discinesia molesta".

Puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de nalbufina a un sujeto que lo necesite en una composición no inyectable que comprende:

a. Nalbufina en forma de base libre o sal, en una cantidad de al menos 0.01 miligramos; y

b. un portador farmacéuticamente aceptable;

donde la composición está en forma de tableta o cápsula. Preferiblemente, la composición de nalbufina se administra por vía oral. Preferiblemente el componente a. está presente en una cantidad de al menos 0.1 mg.

La nalbufina se puede administrar a un sujeto mediante una infusión continua.

Una realización adicional de la invención está dirigida a un profármaco de un antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual para su uso en el tratamiento o mitigación de la LID en un sujeto diagnosticado con PD. El profármaco se selecciona del grupo que consiste en el éster benzoato de nalbufina, el sebacoil diéster de nalbufina, derivados pegilados de nalbufina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra gráficos de la puntuación de discinesia a lo largo del tiempo para dos monos parkinsonianos tratados con L-DOPA con y sin Nalbufina.

La Figura 2 muestra un gráfico de la puntuación de discinesia a lo largo del tiempo para tres monos parkinsonianos adicionales tratados con L-DOPA con y sin Nalbufina.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Nalbufina: un antagonista mu/agonista kappa dual

La nalbufina (Nubain) es un opioide sintético con actividad como antagonista del receptor opioide mu y agonista del receptor opioide kappa. Se ha utilizado clínicamente desde 1979 como analgésico para el dolor moderado/severo, incluso para mujeres en trabajo de parto. Es el único narcótico de su tipo que no está regulado por la Ley de Sustancias Controladas, una indicación de su seguridad, siendo el principal efecto secundario la sedación leve en dosis analgésicas en un subconjunto de personas. Según nuestro análisis, la nalbufina tiene las propiedades necesarias para ser un agente eficaz para la LID con una ventana de seguridad que hace viable su uso en dosis subanalgésicas y no sedantes. Presenta actividad como antagonista dual del receptor opioide mu y agonista del receptor opioide kappa. Como tal, brinda la oportunidad de combinar estas dos actividades en un solo agente terapéutico seguro. Por tanto, la nalbufina ofrece ventajas farmacológicas clave, tal como una proporción fija de antagonismo mu/agonismo kappa en los compartimentos cerebrales relevantes, independientemente de la dosis, la forma de dosificación o el estadio de la enfermedad en un paciente en particular. Esta característica única da como resultado una ventaja médica: la capacidad de tratar la LID sin riesgo de exponer al paciente a un agonismo kappa excesivo que según se ha informado, causa efectos secundarios graves en pacientes con LED y otros estados de la enfermedad relevantes.

Otro hallazgo sorprendente es que el agonismo kappa de la nalbufina ejerce su eficacia anti-LID sin empeorar el parkinsonismo.

Actualmente, la nalbufina se administra para aliviar el dolor como una inyección intramuscular, que no es necesariamente una ruta deseable para la administración crónica en LID u otras afecciones crónicas. Debido a su seguridad y eficacia, pueden ser preferibles las formas orales. Las formulaciones orales de Nalbufina se describen en las siguientes patentes o publicaciones de patentes: US 6,703,398; US 2009/0030026; EP 2402005; WO 2007/127683 y US 2009/0060871. Aunque se ha demostrado su eficacia, no son comercialmente viables en el campo de la analgesia y, por tanto, no se ha logrado su desarrollo y comercialización posteriores. Hemos generado datos de prueba de concepto con la forma de dosificación inyectable en el modelo de primate de PD con LID.

La presente invención se refiere a la nalbufina y sus profármacos para su uso como agentes terapéuticos para tratar las discinesias inducidas por L-DOPA (LID) en pacientes con PD. Se sabe que la transmisión de opioides en los ganglios basales es una parte integral del control voluntario del movimiento; por tanto, este mecanismo ha sido implicado en LID. Aunque se ha propuesto la modulación de receptores opioides específicos como tratamiento para la LID, los agentes experimentales examinados hasta la fecha han dado como resultado ineficacia clínica y efectos secundarios inaceptables.

La presente invención ofrece nalbufina y sus profármacos para su uso en un nuevo método de tratamiento de la LID que tiene las ventajas de poseer una baja incidencia de efectos secundarios, un "techo" para los efectos secundarios y no ser adictivo. Además, este agente terapéutico de acción dual tiene una eficacia sorprendentemente aumentada en comparación con otras estrategias y se dirige a un área de la medicina con necesidades importantes no cubiertas, vide infra.

En otra realización, la presente invención está dirigida a Nalbufina o un profármaco de la misma para su uso en un método de tratamiento o mitigación de la LID en un sujeto diagnosticado con PD en diversos vehículos de administración, que incluyen, pero no se limitan a tabletas, cápsulas, capsuletas, jarabes, geles, supositorios, polvos inhalables, aerosoles inhalables, aspersores sublinguales, forma de dosificación sólida sublingual, parches, aspersores intranasales, aerosoles intranasales, soluciones inyectables y suspensiones inyectables, incluidas las administradas mediante minibombas y otros dispositivos capaces de administrar el agente de forma continua. Si la composición farmacéutica se administra mediante inyección, la inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o por otros medios conocidos en la técnica. La presente invención puede formularse por cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo pero no limitado a formulaciones como suspensiones, polvos, preparaciones liofilizadas, gotas oculares, parches cutáneos, formulaciones orales solubles, pulverizadores, aerosoles y similares, y se puede mezclar y formular con reguladores, aglutinantes, excipientes, estabilizadores, antioxidantes y otros agentes conocidos en la técnica. Los medios de administración pueden incluir administración a través de membranas mucosas, administración bucal, administración oral, administración dérmica, administración por inhalación, administración nasal y similares.

En una realización preferida, la presente invención se dirige a compuestos para su uso en un método de tratamiento o mitigación de discinesias que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una formulación oral no inyectable, farmacéuticamente aceptable que comprende un componente activo que incluye Nalbufina de base libre o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de Nalbufina, y un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable; y en donde la formulación está en forma de tableta o cápsula. Para la presente invención, el término "derivado" significa un compuesto derivado de Nalbufina, que puede regenerar o liberar el fármaco original (Nalbufina) en un sitio objetivo in vivo, por ejemplo cuando actúa sobre enzimas hidrolíticas y/u oxidativas. Dichos derivados se conocen como "profármacos" en las técnicas de la química medicinal. Los profármacos son generalmente derivados del fármaco, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos o conjugados con aminoácidos, péptidos o proteínas. Los derivados del profármaco influyen en las propiedades de absorción, transporte, toxicidad y/o metabolismo del fármaco original. Los profármacos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en el éster benzoato de nalbufina, el sebacoil diéster de nalbufina, derivados pegilados de nalbufina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se conocen profármacos de nalbufina diseñados para mejorar sus perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Por ejemplo, la nalbufina se puede modificar en el hidroxilo fenólico mediante acilación para formar ésteres o mediante alquilación para formar éteres. Además, la nalbufina se puede acoplar a un aminoácido o péptido corto. Además, la nalbufina se puede modificar con los propios ácidos dicarboxílicos o aminoácidos unidos a ácido dicarboxílico o péptidos unidos a ácido dicarboxílico. Además, la nalbufina se puede modificar con un aminoácido o péptido ligado a carbamato. La nalbufina se puede modificar adicionalmente en su átomo de nitrógeno formando sales o N-óxidos. Como se discutió anteriormente, la nalbufina se puede convertir en profármacos de éster que aumentan su biodisponibilidad. Más específicamente, la formulación para aumentar la biodisponibilidad de la nalbufina puede incluir aceites vegetales, un cosolvente y una cantidad eficaz de un profármaco de éster de nalbufina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede aumentar la biodisponibilidad oral de la nalbufina en más de 12 veces y prolongar el tiempo de retención de Nalbufina en el organismo, manteniendo así un período analgésico más prolongado, además de reducir el coste analgésico, ya que los ésteres de Nalbufina tienen acción analgésica de acción prolongada. Por ejemplo, la biodisponibilidad del éster de sebacoil di-Nalbufina se mejora con respecto a la de la propia Nalbufina. Los profármacos de nalbufina también incluyen Nalbufina unida covalentemente a otro agente farmacéutico, por ejemplo, a través de un aminoácido. Por ejemplo, la nalbufina se puede convertir en un derivado de 3-acetilsalicilato (aspirina). Tales profármacos dúplex que incluyen Nalbufina proporcionan un aumento significativo en el flujo transdérmico de fármacos a través de la piel humana. También se ha descrito la administración transdérmica de nalbufina y pivalato de nalbufina a partir de hidrogeles por difusión pasiva e iontoforesis (vide infra). También se pueden preparar polímeros terapéuticos tales como poliésteres y poliamidas que incorporan nalbufina, así como derivados de polinalbufina. La liberación controlada de profármacos de nalbufina a partir de matrices poliméricas biodegradables está influenciada por la hidrofilicidad del profármaco y la composición del polímero.

Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la nalbufina, sus sales, ésteres u otros profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden modular adicionalmente mediante diversos sistemas de administración. Por ejemplo, se han descrito microesferas poliméricas biodegradables para el suministro controlado de profármaco de nalbufina. Además, la iontoforesis y la electroporación mejoran la liberación transdérmica de nalbufina (NA) y dos profármacos, benzoato de nalbufina (NAB) y éster de sebacoil di-nalbufina (SDN), cuando se aplican tópicamente como soluciones o hidrogeles. Los discos bucales mucoadhesivos también proporcionan una nueva liberación controlada de profármacos de Nalbufina.

La nalbufina funciona modulando la locomoción al interactuar con el receptor opioide mu como antagonista y el receptor opioide kappa como agonista. La administración de nalbufina ofrece una clara ventaja en el sentido de que no produce efectos eufóricos, disfóricos o sedantes significativos a las dosis de la presente invención. Además, el uso de la presente invención no altera la cognición ni la respiración. Además, se ha demostrado que la nalbufina es segura (en 30 años de uso clínico como analgésico), no adictiva a dosis subanalgésicas y tiene un "efecto techo" que limita los efectos adversos a dosis más altas.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden coadministrarse con otros fármacos antidiscinéticos (por ejemplo, amantadina, antagonistas de adenosina A2a, antagonistas adrenérgicos alfa-2 (por ejemplo, fipamezol)) y/o tratamientos anti-Parkinson (por ejemplo, L-DOPA, agonistas de dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (por ejemplo, safinamida), inhibidores de la catecol-O-metil transferasa, estimulación cerebral profunda, etc.). Por tanto, una realización adicional de la invención incluye Nalbufina o un profármaco de la misma para su uso en un método de tratamiento o mitigación de la LID en un sujeto diagnosticado con PD en donde se administra Nalbufina o un profármaco de la misma con otro agente anti-Parkinson. Preferiblemente, el otro agente anti-Parkinson se selecciona del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas de dopamina, inhibidores de MAO, inhibidores de COMT, amantadina y anticolinérgicos. Más preferiblemente, el otro agente anti-Parkinson comprende L-DOPA. Lo más preferiblemente, el otro agente anti-Parkinson es L-DOPA. La administración de cualquiera de los agentes se puede retrasar de 0 a 12 horas, preferiblemente de 0 a 6 horas, y la administración puede ser por la misma vía o por una diferente.

Ejemplos

La presente invención se describe con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Las modificaciones de estos ejemplos resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Con el fin de apuntar a la nalbufina para el tratamiento de las discinesias inducidas por levodopa, una necesidad importante para los pacientes con enfermedad de Parkinson, su actividad se confirma en modelos preclínicos y esos datos se utilizan para guiar la dosificación para ensayos clínicos en humanos.

Ejemplo 1: evaluar la eficacia, la seguridad y la dosificación de nalbufina en un modelo de primates de discinesias inducidas por L-DOPA

Los estudios en primates son necesarios para replicar de cerca la condición humana y se utilizan para ajustar la dosis y la eficacia antes de un ensayo clínico en humanos. El modelo de primates de la enfermedad de Parkinson es un modelo bien establecido que replica las manifestaciones motoras de la enfermedad humana, responde a la terapéutica de la PD y desarrolla discinesia inducida por L-dopa. En estos estudios se utilizan monos macacos (Macaca fascicularis), a los que se les administra por vía intravenosa (iv) MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 0.5-0.8 mg/kg) hasta que se desarrolle un estado parkinsoniano estable de grado moderado a severo. A continuación, se administra levodopa/carbidopa oral a los animales (Sinemet 25/100) dos veces al día hasta que se establezcan discinesias estables. Luego se evalúa la respuesta de los animales a las inyecciones subcutáneas (SC) de éster metílico de levodopa solo, y se establece la dosis óptima para cada animal que da como resultado una discinesia moderada y reproducible. El éster metílico de levodopa se administra habitualmente con benserazida, un inhibidor de la descarboxilasa para disminuir los efectos secundarios periféricos de la levodopa. A continuación, se administra a los animales Nalbufina SC, junto con éster metílico de levodopa más benserazida para evaluar el efecto de la combinación sobre la gravedad y duración de las discinesias. Se administran un mínimo de 4 dosis de nalbufina y vehículo en orden aleatorio para garantizar la integridad de los estudios, con el objetivo de encontrar una dosis mínima eficaz y determinar una estrategia de dosificación viable para un ensayo clínico futuro. Cada dosis de prueba, incluido el vehículo, se repite 3 veces. Los monos se puntúan antes de la administración de L-DOPA y luego cada intervalo de 20 minutos durante 3-4 horas. Las pruebas son realizadas por observadores entrenados por la mañana después del ayuno nocturno y se repiten a intervalos de al menos 48 horas para el lavado del fármaco. Además de la evaluación clínica general, se utiliza una escala estandarizada para primates tratados con MPTP para evaluar discinesias, la prueba de tabla de Klüver (tarea motora) y una escala que evalúa el sistema nervioso (en particular, el estado de alerta). Los ejemplos descritos anteriormente identifican dosis eficaces de nalbufina que pueden traducirse en ensayos clínicos en humanos.

Datos

Los macacos recibieron MPTP iv para inducir parkinsonismo avanzado y fueron tratados con L-dopa/carbidopa oral crónica para inducir discinesia.

Ejemplo 1A: Se probó nalbufina en dos monos parkinsonianos con LID, a 0.1 mg/kg y 0.2 mg/kg administrados con 75 mg de éster metílico de levodopa (más benserazida) todos inyectados SC. Las respuestas se evaluaron con una escala de discapacidad motora para monos parkinsonianos, incluidos los movimientos involuntarios anormales (PD-MDS). En ambos animales, la discinesia severamente mejoró y duró un tiempo más corto cuando se coadministró Nalbufina en comparación con la administración de levodopa sola (Figura 1). No se produjo sedación con estas dosis.

Ejemplo 1B: Se probaron tres monos parkinsonianos con LID. Los animales se expusieron a una inyección subcutánea de 75 mg de éster metílico de L-dopa (más benserazida) sola o inmediatamente después de SC Nalbufina (0.25 mg/kg o 0.5 mg/kg), y las respuestas se evaluaron con una escala de discapacidad motora para monos parkinsonianos que incluían movimientos involuntarios anormales. Cada tratamiento se probó 2-3 veces por animal. Barras de error = S.E.M. Se observó una reducción sustancial de la gravedad y duración de las discinesias con la coadministración de Nalbufina. El efecto de 0.5 mg/kg fue ligeramente más pronunciado que el de 0.25 mg/kg, lo que sugiere un efecto dosis-respuesta (Figura 2). Nuevamente, no se observaron sedación u otros efectos adversos en estos animales.

Los ejemplos y descripciones anteriores de las realizaciones preferidas se presentan como ilustrativos, más que como limitantes, de la presente invención tal como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo para su uso en el tratamiento o mitigación de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto diagnosticado con enfermedad de Parkinson; en donde el antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual comprende Nalbufina, administrada en una dosis entre 0.001 mg/kg y 3 mg/kg; y

en donde dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste en el éster benzoato de nalbufina, el sebacoil diéster de nalbufina, derivados pegilados de nalbufina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, que comprende nalbufina en una composición no inyectable que comprende: a. un componente activo que incluye nalbufina en forma de base libre o sal, en una cantidad de al menos 0.01 mg; y b. un portador farmacéuticamente aceptable;

en donde dicha composición está en forma de tableta o cápsula.

3. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, que comprende nalbufina en una composición farmacéutica no inyectable, en donde dicha composición farmacéutica está en una forma seleccionada del grupo que consiste en tabletas, cápsulas, jarabes, geles, supositorios, parches para la piel, polvos inhalables, aerosoles inhalables, pulverizadores sublinguales, formas de dosificación sólidas sublinguales, pulverizadores intranasales y aerosoles intranasales, o mediante un dispositivo médico capaz de administrar de forma continua un agente farmacéutico.

4. El antagonista del receptor opioide mu de acción dual/agonista del receptor kappa-opioide o un profármaco del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrado con otro agente anti-Parkinson seleccionado del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas de dopamina, inhibidores de MAO, inhibidores de COMT, amantadina y anticolinérgicos.

5. El antagonista del receptor opioide mu de acción dual/agonista del receptor kappa-opioide o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es L-DOPA.

6. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es un agonista de dopamina.

7. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es un inhibidor de MAO.

8. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es un inhibidor de COMT.

9. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es amantadina.

10. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en donde dicho otro agente anti-Parkinson es un anticolinérgico.

11. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual o un profármaco del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde la administración de cualquiera de los agentes se retrasa por 0-12 horas, y la administración se realiza por la misma vía o por una diferente.

12. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho antagonista mu de acción dual/agonista kappa comprende Nalbufina administrada mediante una infusión continua.

13. El antagonista del receptor opioide mu/agonista del receptor opioide kappa de acción dual de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, para el uso de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde la nalbufina se administra por vía oral.