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ES2829270T3 - Derivados de sulfonamida aromáticos - Google Patents

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ES2829270T3
ES2829270T3 ES17724498T ES17724498T ES2829270T3 ES 2829270 T3 ES2829270 T3 ES 2829270T3 ES 17724498 T ES17724498 T ES 17724498T ES 17724498 T ES17724498 T ES 17724498T ES 2829270 T3 ES2829270 T3 ES 2829270T3
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ES
Spain
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acetamide
pyrazol
sulfamoylphenyl
chlorophenyl
phenyl
Prior art date
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Active
Application number
ES17724498T
Other languages
English (en)
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Stefan Werner
Stefanie Mesch
Arwed Cleve
Nico Bräuer
Simon Herbert
Markus Koch
Henrik Dahllöf
Maren Osmers
Elizabeth Hardaker
Anton Lishchynskyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** caracterizado porque: X representa C-R2a o N; R1 representa un grupo seleccionado entre: **(Ver fórmula)** en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa fenilo o heteroarilo, en las que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros; R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en las que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno; 20 R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3; R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2- CH2-O-; R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C6 o haloalquilo C1-C4; R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4; R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil C1-C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-; R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino, **(Ver fórmula)** en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; n representa 0, 1, 2 o 3; o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de sulfonamida aromáticos
Campo de aplicación de la invención
La invención se relaciona con sulfonamidas aromáticas sustituidas de fórmula (I) como se describe y se define en el presente documento, con composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad. La presente invención, como se describe y se define en el presente documento, se relaciona con composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden un principio activo que es un antagonista o un modulador alostérico negativo de P2X4. También, con el uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular en mamíferos, tales como a título enunciativo no taxativo, enfermedades asociadas con dolor, o para el tratamiento o profilaxis de dolor o daño neuronal e inflamación en el cerebro o cordón espinal o síndromes de artritis o espondilitis (agudos o crónicos), dolor inducido por inflamación, dolor neuropático, dolor pélvico, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con endometriosis así como también endometriosis como tal, cáncer como tal, esclerosis múltiple como tal, daño al cordón espinal o por isquemia de cerebro como tal, como único agente o en combinación con otros principios activos.
Antecedentes de la invención
El dolor inflamatorio crónico tal como en, a título enunciativo no taxativo, las condiciones de endometriosis y adenomiosis, surge como una consecuencia de las respuestas inflamatorias llevadas a cabo por el sistema inmunológico después de un daño tisular o muerte celular local, y en general persiste mucho tiempo después de que el daño inicial se ha curado. Debido al gran porcentaje de pacientes con enfermedades inflamatorias que no responden en forma adecuada a los tratamientos o fármacos analgésicos antiinflamatorios disponibles en la actualidad, o que sufren de efectos secundarios intolerables, es necesaria la investigación de tratamientos alternativos para las afecciones / trastornos inflamatorios.
La adenosina trifosfato o ATP es ampliamente reconocido como un importante neurotransmisor que posee varios roles fisiológicos y patofisiológicos actuando a través de diferentes subtipos de receptores purinérgicos (Burntock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burntock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274). Hasta la fecha, se han clonado siete miembros de la familia P2X, que comprenden P2X1-7 (Burntock 2013, Front Cell Neurosci 7:227). El receptor P2X4 es un canal iónico activado por ligando que se expresa en una variedad de tipos celulares ampliamente conocidos por estar implicados en procedimientos inflamatorios/inmunológicos que incluyen específicamente monocitos, macrófagos, mastocitos y células de la microglia (Wang y col., 2004, BMC Immunol 5:16; Brone y col., 2007 Immunol Lett 113:83-89). Se sabe que la activación de P2X4 por el ATP extracelular, entre otras cosas, conduce a la liberación de citoquinas y prostaglandinas proinflamatorias (Pg E2) (Bo y col., 2003 Cell Tissue Res 313:159-165; Ulmann y col., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari y col., 2012, J Neurosci 32:3058-3066). Numerosas líneas de evidencia de la literatura usando modelos animales han asociado al receptor P2X4 con la nocicepción y el dolor. Los ratones que carecen del receptor P2X4 no desarrollan hipersensibilidad al dolor en respuesta a numerosas situaciones inflamatorias tales como adyuvante completo de Freund, carragenano o formalina (Ulmann y col., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300). Además, los ratones que carecen de P2X4R no desarrollan alodinia mecánica después de un daño de los nervios periféricos, lo que indica un importante rol para el P2X4 también en afecciones de dolor neuropático (Tsuda y col., 2009, Mol Pain 5:28; Ulmann y col., 2008, J Neurocsci 28:11263-11268). Además del rol prominente de P2X4 en las enfermedades agudas o crónicas relacionadas con el dolor (Trang and Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628; Burnstock, 2013 Eur J Pharmacol 716:24-40), el P2X4 se considera como un mediator críticamente importante de las enfermedades inflamatorias tales como, enfermedades respiratorias (por ejemplo asma, EPOC), enfermedades pulmonares incluyendo fibrosis, cáncer y aterosclerosis (Burnstock y col., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868).
EP 2597088 A1 describe antagonistas del receptor P2X4 y en particular a un derivado de diazepina de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicho documento además desveló el uso de los derivados de diazepina antagonistas del receptor P2X4 representados por la fórmula (I), (II), (III), o sus sales farmacológicamente aceptables, los cuales muestran antagonismo para el receptor P2X4, siendo eficaces como agentes para la prevención o tratamiento de dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. Con mayor detalle, EP 2 597 088 A1 describe a antagonistas del receptor P2X4 que son eficaces como agentes preventivos o terapéuticos para el dolor causado por diversos cánceres, neuritis diabética, enfermedades virales tales como herpes, y osteoartritis. El agente preventivo o terapéutico de acuerdo a EP 2 597 088 A1 también se puede usar en combinación con otros agentes tales como analgésicos opioides (por ejemplo, morfina, fentanilo), inhibidores de canal de sodio (por ejemplo, novocaína, lidocaína), o NSAID (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno). El antagonista del receptor P2X4 usado contra el dolor causado por cánceres también se puede usar en combinación con un carcinostático tal como un quimioterapéutico. Además, los antagonistas del receptor P2X4 y su uso se desvelan en WO2013105608, WO2015005467 y WO2015005468.
"Discovery and characterization of novel, potent and selective P2X4 receptor antagonists for the treatment of pain" se presentó en el Society for Neuroscience Annual Meeting 2014 (Carrie A Bowen y col.; póster N. 241.1). Dicho póster describe los procedimientos para identificar antagonistas de molécula pequeña nuevos, potentes y selectivos que inhiben a P2X4 a través de distintas especies, y para evaluar los compuestos seleccionados en modelos experimentales de dolor neuropático e inflamatorio. En particular se describieron un procedimiento de cribado basado en Flipr para P2X4R de humano, rata, y ratón, un ensayo electrofisiólogico para P2X4R humano, un modelo adecuado de neuropatía en ratón y un modelo de inflamación en ratón.
WO2015/088564 y WO2015/088565 proveen compuestos moduladores del receptor P2X4, procedimientos para su síntesis, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y procedimientos para su uso. Dichos compuestos moduladores del receptor P2X4 son útiles para el tratamiento, prevención, y/o manejo de diversos trastornos, incluyendo, a título enunciativo no taxativo, dolor crónico, neuropatía, enfermedades inflamatorias y trastornos del sistema nervioso central.
No existe una referencia en el estado de la técnica acerca de sulfonamidas aromáticas sustituidas de fórmula general (I) como se describe y se define en el presente documento, ni acerca del uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, particularmente acerca del uso de las sulfonamidas aromáticas sustituidas de fórmula general (I) para el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con dolor, o para el tratamiento o profilaxis de síndromes de dolor (agudos y crónicos), dolor inducido por inflamación, dolor neuropático, dolor pélvico, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con endometriosis así como también endometriosis como tal, cáncer como tal, y enfermedades proliferativas como tal, como endometriosis, como agente único o en combinación con otros principios activos.
Por lo tanto, los inhibidores de P2X4 de la presente invención representan compuestos valiosos que podrían complementar opciones terapéuticas ya sea como agentes individuales o bien en combinación con otros fármacos.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que:
X representa C-R2a o N;
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000003_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R 2 representa fenilo o heteroarilo,
en las que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en la que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, C1-C4-alcoxi-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en el que Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil Cr C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
Figure imgf000005_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En otra forma de realización la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), en la cual:
X representa C-R2a o N;
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000005_0002
R2 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000005_0003
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en la que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4; R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil C1-C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
Figure imgf000007_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En una forma de realización preferida la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), en la cual:
X representa C-R2a o N;
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000007_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa
Figure imgf000007_0003
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a representa hidrógeno, flúor, cloro o ciano;
R2b representa hidrógeno, flúor o cloro;
R2c representa hidrógeno, flúor o cloro; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor o OH;
R5 representa hidrógeno o metilo;
R6 representa flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo o metoxi;
R6b hidrógeno o flúor;
R7a y R7b representan hidrógeno;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, ciano, alquilo C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C-i-C3)-etilo-, trifluorometoxi-etilo-, F2CH-CH2-NH-CH2-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)-;
R11a representa un grupo seleccionado entre ciclopropilo,
Figure imgf000008_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En una forma de realización preferida la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), en la cual:
X representa C-R2a o N;
R1 representa un grupo seleccionado entre:
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa
Figure imgf000009_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a representa hidrógeno, flúor, cloro o ciano;
R2b representa hidrógeno, flúor o cloro;
R2c representa hidrógeno, flúor o cloro; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor o metilo;
R5 representa hidrógeno o metilo;
R6 representa flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo o metoxi;
R6b hidrógeno o flúor;
R7a y R7b representan hidrógeno;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxipropilo, alcoxi C1-C3, metoxi-etilo-, F2CH-CH2-NH-CH2-, F2CH-CH2-NH-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)- o H3C-S-;
R11a representa ciclopropilo; piridilo o pirazinilo,
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En un segundo aspecto, la invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (Ia),
Figure imgf000009_0002
en la cual:
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000010_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, ^es tán sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
R2b representa hidrógeno o halógeno;
R2c representa hidrógeno o halógeno; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C ^ M a lc o x i C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil C1-C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
Figure imgf000011_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En un tercer aspecto, la invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (Ia), anteriormente,
en la cual:
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000011_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a representa hidrógeno, cloro o ciano;
R2b representa hidrógeno o flúor;
R2c representa hidrógeno o flúor; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil Cr C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
Figure imgf000012_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4;
n representa 0 o 1;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En un cuarto aspecto, la invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (Ia) anteriormente, en la cual:
R1 representa
Figure imgf000013_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a representa hidrógeno, cloro o ciano;
R2b representa hidrógeno o flúor;
R2c representa hidrógeno o flúor; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R6 representa halógeno, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;
R6b hidrógeno o flúor;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, metilo o etilo;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o ciclopropilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C3)-etilo-, metoxi-etilo-, R9R10N-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)- o R9R10N-C(O)-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C5,
Figure imgf000014_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En un quinto aspecto, la invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (Ib)
Figure imgf000014_0002
en la cual:
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000014_0003
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquMo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil Cr C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
Figure imgf000015_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En un sexto aspecto, la invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (Ib), anteriormente,
en la cual:
R1 representa
Figure imgf000016_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa heteroarilo,
en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido una vez con R11;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R6 representa halógeno;
R6a y R6b representan hidrógeno;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las cuales:
R1 representa
Figure imgf000016_0002
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C1-C4-alcoxi o haloalcoxi C1-C4; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-.
De acuerdo con una alternativa adicional la invención se refiere a compuestos de fórmulas (I), (la) y (Ib) como se describe anteriormente, en las cuales:
R1 representa
Figure imgf000017_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, e las que:
R1 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000017_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, alquilo C1-C4, difluorometilo o trifluorometilo.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa fenilo,
en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros,
en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000018_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000018_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa
Figure imgf000018_0003
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa
Figure imgf000018_0004
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa heteroarilo monocíclico de 6 miembros,
en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí. En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000019_0001
en las que dichos grupos están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí. En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa heteroarilo bicíclico condensado en [5.6],
en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí. En particular la invención se refiere además a compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente, en las que:
R2 representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000019_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente son aquellos en la cual:
R3 representa hidrógeno; y
R4 representa hidrógeno, metilo o OH.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente son aquellos en la cual:
R3 representa hidrógeno; y
R4 representa hidrógeno.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente son aquellos en la cual:
R3 representa flúor; y
R4 representa flúor.
De acuerdo con un aspecto más particular de la presente invención, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se describe anteriormente son aquellos en la cual:
R5 representa hidrógeno.
De acuerdo con una forma particular adicional de la invención, los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib ) son aquellos en las cuales:
R1 representa
Figure imgf000020_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y R6, R6a representan en forma independiente entre sí flúor, cloro o hidrógeno;
R2 representa
Figure imgf000020_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a, R2b, y R2c representan hidrógeno;
R3, R4 y R5 representan hidrógeno;
R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o ciclopropilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C3)-etilo-, metoxi-etilo-, R9R10N-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)- o R9R10N-C(O)-;
R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C5,
Figure imgf000021_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
De acuerdo con una forma particular adicional de la invención, los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib ) son aquellos en las cuales:
R1 representa
Figure imgf000021_0002
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y R6, R6a representan en forma independiente entre sí flúor, cloro o hidrógeno;
R2 representa
Figure imgf000021_0003
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R2a, R2b, y R2c representan hidrógeno;
R3 , R4 y R5 representan hidrógeno;
R6a y R6b representan hidrógeno;
R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Un aspecto de la invención está constituido por compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) como se describe en los ejemplos, caracterizados por sus nombres en los títulos y sus estructuras así como también las subcombinaciones de todos los residuos desvelados específicamente en los compuestos de los ejemplos.
Otro aspecto de la presente invención está constituido por intermedios de acuerdo con las fórmulas 3a, 3b, 4a y 4b
Figure imgf000022_0001
3a 3b 4a 4b en las que R2, R2a, R2b y R2c son como se definen en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
En una forma de realización particular de la presente invención, en las fórmulas 3a, 3b, 4a y 4b los grupos R2, R2a, R2b y R2c se definen de la siguiente manera:
R2 representa
Figure imgf000022_0002
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí;
R2a, R2b, y R2c representan hidrógeno.
Además la presente invención se refiere a intermedios de acuerdo con la fórmula 30
Figure imgf000022_0003
en la que R1, R2a, R2b, R2c, R3 y R4 son como se definen en la descripción y las reivindicaciones de esta invención, W representa un grupo amino que está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, (dimetilamino)metileno o 2,4-dimetoxibencilo) y V representa cloro o bromo.
En una forma de realización particular de la presente invención, los grupos de la fórmula 30 se definen de la siguiente manera:
R1 representa
Figure imgf000023_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;
R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Cr C4)-SO2-;
R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C-,-C4)-SO2-.
R2a, R2b, y R2c representan hidrógeno;
R3, R4 y R5 representan hidrógeno.
Los intermedios específicos para la síntesis de compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) de acuerdo con la presente invención son:
1 2-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
2 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-flúor-5-nitrobencensulfonamida
3 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
4 2-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
5 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
6 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
7 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida
8 2-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
9 2-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
10 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
11 5-Amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
12 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida
13 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
14 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-bencensulfonamida
152-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida 16 N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 172-Cloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida
18 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida
19 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida
202-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida
21 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-bencensulfonamida
222-(2-Clorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamida 232-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida
24 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
25 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
262-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
27 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
282-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
29 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)bencensulfonamida
30 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bencensulfonamida
31 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)bencensulfonamida
32 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobencensulfonamida
33 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
352-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-bencensulfonamida
36 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-[4-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobencensulfonamida
37 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
382-[4-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
392-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida 422-(4-{[(2,2-Difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida 43 (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo 44 {[1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)carbamato de ferc-butilo
45 2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzonitrilo
46 2-Ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
47 2-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-N'-hidroxi-4-nitrobencencarboximidamida
48 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencensulfonamida
49 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}acetamida 50 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
51 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamida
52 2-(2-Clorofenil)-N-{4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida
53 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamida
54 2-(2-Clorofenil)-N-{4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida
55 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamida
56 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamida
57 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamida
58 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
59 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
60 2-(2-Clorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)acetamida 61 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
62 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)-sulfamoil]fenil}acetamida 63 N-{4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
64 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 66 2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida
67 2-(Bencilsulfanil)-4-nitro-N'-(trifluoroacetil)benzohidrazida
68 2-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol
69 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida
70 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}acetamida 71 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 72 2-Bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
73 5-Amino-2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
74 N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-clorofenil)acetamida
76 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida
77 5-Amino-2-bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida
78 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
79 N-(4-Bromo-3-{(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida
80 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)acetamida
81 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida
82 4-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)bifenil-2-sulfonamida
83 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
84 5-Amino-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida
85 5-Amino-2-(1-ferc-butil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
86 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
87 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida 88 5-Amino-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
89 5-Amino-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida
90 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)bencensulfonamida
91 5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencensulfonamida
92 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-bencensulfonamida
93 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
94 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida
95 4-[4-(4-amino-2-sulfairioilfeml)-1H-pirazoM-il]pipendin-1-carboxilato de ferc-butilo
97 5-Bromo-2-cloro-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida
98 2-Cloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamida
99 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenil-metiliden)amino]piridin-3-sulfonamida 1005-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida
101 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamida 1025-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamida
103 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamida
1045-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamida
105 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
1065-Amino-2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-bencensulfonamida
1072-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-bencensulfonamida
1085-Amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
1095-Amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
110 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
111 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamida
112 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-sulfonamida
113 1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
114 N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
115 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
116 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida
117 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida
118 2-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
119 5-Amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida
120 1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
121 ácido 1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-carboxílico
122 (1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
123 [1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
124 N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-clorofenil)acetamida
125 N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamida
126 N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida
127 (±)-N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida
128 2-(2-Clorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamida (Mezcla de estereoisómeros)
129 N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazoM-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida
130 N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amina
131 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}bencensulfonamida
132 2-(2-Clorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazoM-il}fenil)acetamida
133 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
134 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
135 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
138 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
139 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 140 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazoM-ilífenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 141 2-(5-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
142 2-(2-Clorofenil)-N-{4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida 143 5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
144 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencensulfonamida
145 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}acetamida 146 2-(Bencilsulfanil)-N'-(difluoroacetil)-4-nitrobenzohidrazida
147 2-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol
148 2-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
149 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida 150 N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 151 5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
152 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-nitrobencensulfonamida
153 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}acetamida
154 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
155 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamida
156 3-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo 157 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]acetamida
158 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1-metiMH-pirrol-3-il)fenil]acetamida
159 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamida
Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de cualquiera de los intermedios que se describen en el presente documento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Los intermedios preferidos son los Ejemplos de Intermedios que se desvelan más adelante.
Un aspecto adicional de la invención son los compuestos de fórmula (I), (Ia) y (Ib) que están presentes como sus sales.
Ha de comprenderse que la presente invención se relaciona con cualquier subcombinación, dentro de cualquier forma de realización o aspecto de la presente invención, de compuestos de fórmula general (I), (la) y (Ib) anteriormente.
Más en particular, la presente invención abarca a compuestos de fórmula general (I), (Ia) y (Ib) los cuales se desvelan en la Sección de Ejemplos de este documento, infra.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca procedimientos para preparar compuestos de la presente invención, dichos procedimientos comprenden los pasos como se describen en la Sección Experimental de la presente documentación.
Otra forma de realización de la invención son compuestos de acuerdo a las reivindicaciones tal como se desvelan en la Sección de Reivindicaciones en la que las definiciones están limitadas de acuerdo a las definiciones preferidas o más preferidas, como se desvelan más adelante, o los residuos específicamente desvelados de los compuestos ejemplificativos y las subcombinaciones de los mismos.
Definiciones
Los constituyentes que están sustituidos de manera opcional como se indica en el presente documento, se pueden sustituir, a menos que se indique de una manera diferente, una o más veces, en forma independiente entre sí en cualquier posición posible. Cuando alguna variable está presente más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Por ejemplo, cuando R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7, R8 , R9 , R10, R11, R12, X y/o Yestán presentes más de una vez en cualquier compuesto de fórmula (I), cada definición de R1, R2, R3 , R4, R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, X e Y es independiente.
Si un constituyente está compuesto por más de una parte, por ejemplo alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, la posición de un posible sustituyente puede ser en cualquiera de estas partes en cualquier posición adecuada. Un guión al comienzo del constituyente marca el punto de unión con el resto de la molécula. Si se sustituye un anillo, el sustituyente puede estar en cualquier posición adecuada del anillo, también sobre un átomo anular de nitrógeno, si fuese adecuado.
Más aún, un constituyente compuesto por más de una parte y que comprende varios residuos químicos, por ejemplo alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4. debe leerse de izquierda a derecha con el punto de unión al resto de la molécula en la última parte (en el ejemplo que se menciona precedentemente, en el residuo de alquilo C1-C4)
La expresión "que comprende" cuando se usa en la memoria descriptiva incluye a "que consiste en".
En la descripción se usa la frase "como se mencionó precedentemente" o "mencionado precedentemente" para hacer referencia a cualquiera de las divulgaciones hechas dentro de la memoria descriptiva en cualquiera de las páginas precedentes.
El término "adecuado" en el sentido de la invención significa químicamente posible de hacer mediante los procedimientos que están dentro del conocimiento de una persona con experiencia en la materia.
Los términos tal como se mencionan en el presente texto preferentemente tienen los siguientes significados:
El término "halógeno", "átomo de halógeno", "halo-" o "Hal-" designa a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de flúor o cloro.
La expresión "alquilo C1-C4" preferentemente designa a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, en particular de 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
La expresión "haloalquilo C1-C4" preferentemente designa a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado, monovalente en la cual el término "alquilo C1-C4" está definido anteriormente, y en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, en forma idéntica o bien en forma diferente, es decirun átomo de halógeno que es independiente del otro. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo haloalquilo C1-C4 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
La expresión "alcoxi C1-C4" preferentemente designa a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado, monovalente de fórmula -O-alquilo, en la cual el término "alquilo" está definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, tere-butoxilo o sec-butoxilo, o un isómero de los mismos.
La expresión "haloalcoxi C1-C4" preferentemente designa a un grupo alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define anteriormente, en la cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, en forma idéntica o bien en forma diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo haloalcoxi C1-C4 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, u -OCH2CF3.
La expresión "hidroxialquilo C1-C4" designa a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado, monovalente en la cual el término "alquilo C1-C4" está definido anteriormente, y en la cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxilo, por ejemplo un grupo hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.
La expresión "alcoxi Ci -C4-alquilo C1-C4" preferentemente designa a un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define anteriormente, en la cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, en forma idéntica o bien en forma diferente, por un grupo alcoxi C1-C4, como se define anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, ferc-butoxialquilo o secbutoxialquilo, en la cual la expresión "alquilo C1-C4" está definido anteriormente, o un isómero de los mismos.
La expresión "cicloalquilo C3-C6" designa a un anillo hidrocarbonado saturado, monovalente, mono o bicíclico que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un anillo hidrocarbonado bicíclico.
La expresión "heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros" o "anillo heterocíclico de entre 4 y 6 miembros", designa a un anillo hidrocarbonado saturado, monovalente, mono o bicíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos que se seleccionan de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NRa , en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; en la cual es posible para dicho grupo heterocicloalquilo estar unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, el átomo de nitrógeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que se mencionaron precedentemente que contienen heteroátomos (un "heterocicloalquilo de entre 5 y 6 miembros").
Particularmente, sin estar limitados a ello, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar benzo fusionado.
El término "heteroarilo" se interpreta como preferentemente designando a un sistema de anillo aromático monovalente, monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos anulares (un grupo "heteroarilo" de entre 5 y 14 miembros), en particular 5, 6, 9 o 10 átomos anulares, y el cual contiene por lo menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, en la cual dicho átomo es uno tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Además dicho sistema anular puede estar benzocondensado. Particularmente, el heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, y venzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, y benzo derivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo o oxepinilo.
En general, y a menos que se indique otra cosa diferente, los radicales heteroarílicos incluyen a todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo los isómeros posicionales de los mismos. Por lo tanto, para algunos ejemplos ilustrativos no restrictivos, el término piridilo incluye a piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye a tien-2-ilo y tien-3-ilo. Preferentemente, el grupo heteroarilo es un grupo piridilo.
Como se mencionó precedentemente, dicho anillo que contiene átomos de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir el mismo puede contener uno o más dobles enlaces, tales como, sin estar limitados a ello, un anillo 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o el mismo puede estar venzo fusionado, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
El término "C1-C4", tal como se usa a lo largo de este documento, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C4", "haloalquilo C1-C4", "alcoxi C1-C4", o "haloalcoxi C1-C4" designa a un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono entre 1 y 4, es decir 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Además, ha de comprenderse que dicho término "C1-C4" debe interpretarse que incluye a cualquier subrango comprendido dentro del mismo, por ejemplo C1-C4 , C2-C4 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , en particular C1-C2 , C1-C3 , C1-C4, en el caso de "haloalquilo C1-C6" o "haloalcoxi C1-C4" aún más en particular C1-C2.
Además, tal como se usa en el presente documento, el término "C3-C6", tal como se usa a lo largo de este documento, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6", designa a un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono entre 3 y 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, ha de comprenderse que dicho término "C3-C6" debe interpretarse que incluye a cualquier subrango comprendido dentro del mismo, por ejemplo C3-C6 , C4-C5 , C3-C5 , C3-C4 , C4-C6, C5-C6 ; en particular C3-C6.
El grupo R9R10N-C(O)- incluye, por ejemplo, a -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CHa, -C(O)N(CH3)CH2CH3 o -C(O)N(CH2CH3)2.
El grupo R9R10N- incluye, por ejemplo, a -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3, y -N(CH3)CH2CH3. En el caso de R9R10N-, cuando R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que los mismos están unidos forman un anillo heterocíclico de entre 4 y 6 miembros que contiene nitrógeno, en en el cual dicho anillo de manera opcional contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NH, NRa en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, en particular un CH3, o S y estando sustituido de manera opcional, entre una y tres veces, en forma independiente entre sí, con halógeno o alquilo C1-C4, en particular un CH3.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplaza por una selección dentro del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias del caso, no se vea excedida, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo están permitidas si dichas combinaciones resultan en compuestos estables.
La expresión "sustituido de manera opcional " significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas.
Un sustituyente de sistema anular designa a un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible del sistema anular.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmulas generales de la presente invención, designa a "uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos, tres o cuatro, más en particular uno, dos o tres, incluso más en particular uno o dos".
La invención también incluye a todas las variantes isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variante isotópica de un compuesto de la invención está definida como una en la cual por lo menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que usualmente o predominantemente se halla en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen a los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente. Ciertas variantes isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las cuales se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. El tritio y el carbono-14, es decir, 14C, son isótopos que en particular se prefieren por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio puede dar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. Las variantes isotópicas de un compuesto de la invención en general se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos para las personas con experiencia en la materia, tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones que se describen en los ejemplos más adelante, usando las variantes isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Cuando en el presente documento se usa la forma en plural de las palabras compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, esto también incluye a cualquier compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato o solvato individual, o similares.
Como "compuesto estable" o "estructura estable" se designa a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir durante el aislamiento hasta un grado útil de pureza en una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y la naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), resultando en mezclas racémicas en el caso de un único centro asimétrico, en el mezclas diasteroisoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, también puede haber asimetría debido a una rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes de un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se pretende que todas dichas configuraciones (incluyendo a los enantiómeros y diasteroisómeros), estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las formas separadas, puras o parcialmente purificadas de isómeros y estereoisómeros o mezclas racémicas o diasteroisoméricas de los compuestos de esta invención. La purificación y separación de dichos materiales se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares conocidas en la materia.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diasteroisoméricas usando un ácido o base ópticamente activa o la formación de diasteroisómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y camforsulfónico. Las mezclas de diasteroisómeros se pueden separar en sus diasteroisómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por procedimientos conocidos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o por cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan después de las sales diasteroisoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatización convencional, óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas las cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener de forma similar por síntesis quirales usando materiales de partida ópticamente activos.
Con el objetivo de limitar los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a las Reglas de la IUPAC Sección E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo isómeros R o S, o isómeros E o Z, en cualquier proporción. El aislamiento de un estereoisómero individual, por ejemplo un enantiómero individual o un diasteroisómero individual, de un compuesto de la presente invención se puede conseguir mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga una porción de pirazol como grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso como una mezcla de cualquier cantidad de dos tautómeros, o una porción de triazol por ejemplo puede existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H, o un tautómero 4H, o incluso como una mezcla de cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber:
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La presente invención incluye todos los posibles tautómeros de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen como aquellos en los cuales por lo menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos los posibles N-óxidos.
La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos desvelados en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en los que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo, como elemento estructural del entramado cristalino de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede estar en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo un hidrato, son posibles hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta, etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye a todos dichos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como base libre, o como ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en la forma de sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o bien inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable usada convencionalmente en la farmacia.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable " se refiere a una sal de adición ácida inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 6 6 , 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención que porta un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básico, tal como una sal de adición ácida con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisúlfurico, fosfórico, o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butítico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, camfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanesulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanesulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinodisulfónico, camforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiocciánico, por ejemplo.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base de sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden hacer cuaternarios con dichos agentes como haluros de alquilo menores tales como cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Las personas con experiencia en la materia reconocerán además que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado a través de cualquiera de varios procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan por reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos.
La presente invención incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invención como sales individuales, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
En el presente documento, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de los intermedios y los ejemplos de la presente invención, cuando se menciona un compuesto como una forma de sal con la correspondiente base o ácido, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, tal como se obtiene por el procedimiento respectivo de preparación y/o purificación, es, en la mayoría de los casos, desconocida.
A menos que se especifique otra cosa, los sufijos de los nombre químicos o las fórmulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio ", o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, no han de interpretarse como una especificación estequiométrica, sino solamente como una forma de sal.
Esto se aplica en forma análoga a los casos en los cuales los intermedios de síntesis o los compuestos ejemplificativos o las sales de los mismos se han obtenido, mediante los procedimientos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, tales como hidratos con (si está definido) una composición estequiométrica desconocida.
Las sales incluyen a las sales insolubles en agua, en particular, a las sales solubles en agua.
Más aún, la invención abarca a los derivados de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos que se convierten a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en un sistema biológico (bioprecursores o profármacos). Dicho sistema biológico es por ejemplo un organismo mamífero, en particular un sujeto humano. El bioprecursor, por ejemplo, se convierte al compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo mediante procedimientos metabólicos.
Más aún, la presente invención incluye a todas las formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
En el contexto de las propiedades de los compuestos de la presente invención el término "perfil farmacocinético" designa a un parámetro individual o a una combinación de los mismos incluyendo a la permeabilidad, biodisponibilidad, exposición, y parámetros farmacodinámicos tales como duración, o magnitud de efecto farmacológico, medido en un experimento adecuado. Los compuestos con mejores perfiles farmacocinéticos pueden, por ejemplo, usarse en menor dosis para conseguir el mismo efecto, pueden conseguir una duración mayor de su acción, o pueden conseguir una combinación de ambos efectos.
Ahora se ha hallado, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha hallado sorprendentemente que los compuestos de acuerdo a la presente invención son activos en forma eficaz como antagonista o modulador alostérico negativo de P2X4.
Un modulador alostérico es una sustancia que influencia directamente (modula) los efectos de un agonista o agonista inverso sobre una proteína blanco, por ejemplo un receptor. Los moduladores alostéricos se unen a un sitio diferente que el sitio de unión de un agonista ortostérico. Usualmente los mismos inducen un cambio conformacional dentro de la estructura de la proteína. Un modulador negativo (NAM) reduce los efectos del ligando ortostérico, pero es inactivo en ausencia del ligando ortostérico.
Utilidad comercial e indicaciones médicas
Como se mencionó precedentemente, sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son activos en forma eficaz como antagonista o como modulador alostérico negativo de P2X4.
Un compuesto de acuerdo a la invención se usa para la fabricación de un medicamento.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo a la fórmula (I), (Ia) o (Ib) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad
Más aún, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula general (I) (Ia) o (Ib), o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y se define en el presente documento, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
La invención además se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero para tratar trastornos y enfermedades en mamíferos y en humanos, la cual incluye pero no se limita a:
• enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarias, gastrointestinales, respiratorias, proliferativas y relacionadas con el dolor;
• enfermedades ginecológicas incluyendo a dismenorrea primaria y secundaria, dispareunia, vulvodinia, endometriosis y adenomiosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en las que dichos síntomas son en particular dolor abdominal, dismenorrea, dispareunia, disuria, disquecia o hipersensibilidad pélvica;
• estados patológicos del tracto urinario incluyendo a aquellos asociados con obstrucción de salida de vejiga;
afecciones de incontinencia urinaria tales como capacidad de vejiga reducida, frecuencia incrementada de micción, incontinencia urgente, incontinencia por estrés, o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia prostática; prostatitis; hiperreflexia de detrusor; vejiga urinaria sobrerreactiva y síntomas relacionados con vejiga urinaria sobrerreactiva en las que dichos síntomas son en particular frecuencia urinaria incrementada, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia urgente; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopática; enfermedad renal como síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter;
• cáncer, dolor relacionado con cáncer y caquexia por cáncer;
• epilepsia, ataques parciales y generalizados;
• trastornos respiratorios incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, fibrosis intersticial pulmonar, broncoespasmo, tos crónica, tos crónica refractaria, tos crónica idiopática;
• trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamatoria (IBD), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS con diarrea predominante, reflujo gastroesofágico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn y semejantes;
• trastornos de hígado graso, en particular NASH (esteatohepatitis no alcohólica); enfermedades fibróticas incluyendo fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis renal y fibrosis de otros órganos; síndrome metabólico incluyendo, por ejemplo, resistencia a la insulina, hipertensión, hipertensión refractaria, dislipoproteinemia y obesidad, diabetes mellitus, en particular diabetes de tipo II, infarto de miocardio; aterosclerosis; trastornos lipídicos;
• trastornos neurodegenerativos tales como mal de Alzheimer, esclerosis múltiple, mal de Parkinson, isquemia de cerebro, lesión de cerebro traumático; daño al cordón espinal;
• prurito.
• trastornos cardiacos incluyendo daño por isquemia reperfusión, isquemia cardiaca,
La presente invención además se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar trastornos y enfermedades asociadas con el dolor en mamíferos, la cual incluye pero no se limita a
• enfermedades o trastornos asociados al dolor seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tal como el síndrome de intestino irritable), gota, artritis (tal como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de boca ardiente, quemaduras, migraña o dolores de cabeza, lesión nerviosa, lesión traumática de los nervios, lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, cáncer, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH y por el VIH, prurito; alteración de la cicatrización de heridas y enfermedades del esqueleto como la degeneración de las articulaciones;.
Más aún, la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar trastornos y enfermedades en mamíferos y en humanos, que están asociadas con dolor o síndromes de dolor que son en particular:
• síndromes de dolor (incluyendo hiperalgesia, alodinia, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático), preferentemente dolor inflamatorio, dolor lumbar, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, periodontitis, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con enfermedades fibróticas, dolor central, dolor debido al síndrome de boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, cefaleas en racimo, dolor debido a lesiones de nervios, dolor debido a neuritis, neuralgias, dolor debido a envenenamiento, dolor debido a una lesión isquémica, dolor debido a cistitis intersticial, dolor por cáncer, dolor debido infecciones virales, parasitarias o bacterianas, dolor debido a lesiones de nervios traumáticas, dolor debido a lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), dolor debido a neuralgia del trigémino, dolor asociado con neuropatías de fibras pequeñas, dolor asociado con una neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor lumbar crónico, dolor de cuello, dolor de miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, fibromialgia, trastornos miofasciales, dolor asociado con una distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer, dolor resistente a morfina, dolor asociado con una quimioterapia, Neuropatía por VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH; y dolor asociado con enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor abdominal tales como trastornos funcionales del intestino, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino irritable, seleccionados del grupo de artritis (tales como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante).
Por lo tanto se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de inflamación. Se considera entonces que el término "inflamación" también incluirá a cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección a la cual está asociado un componente inflamatorio y/o cualquier afección caracterizada por una inflamación como síntoma, incluyendo, entre otros, una inflamación aguda, crónica, ulcerosa, fibrótica, alérgica y enfermedades autoinmunes; reacciones inmunes debido a hipersensibilidad, ingreso de cuerpos extraños, lesiones físicas, necrosis, endometriosis, y otras formas de inflamación conocidas por los especialistas en la materia. El término incluye también, a los efectos de esta invención, el dolor inflamatorio, el dolor en general y/o fiebre. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones virales (por ejemplo, gripe, resfriado, Herpes zoster, hepatitis C común y VIH), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades (por ejemplo melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata), artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, artritis reumatoide de inicio juvenil, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, accidente cerebrovascular, diabetes mellitas, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, colitis ulcerosa leve a moderadamente activa, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad cardíaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.
Los compuestos de la invención también se espera que sean útiles en el tratamiento de afecciones asociadas o que causan pérdida ósea en un sujeto. Las afecciones que se pueden mencionar en este sentido incluyen a osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontológicas.
Sobre la base de la actividad antagonista contra P2X4 los compuestos de acuerdo a la invención son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de afecciones incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, cefalea, migraña (tratamiento agudo y profiláctico), dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota aguda y espondilitis anquilosante, síndromes de dolor musculoesquelético agudo, subagudo y crónico, tales como bursitis, quemaduras, heridas y dolor tras cirugía (dolor postoperatorio) y procedimientos dentales, así como el tratamiento preventivo del dolor quirúrgico. El dolor puede ser dolor leve, dolor moderado, dolor intenso, dolor musculoesquelético, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor lumbar tal como dolor visceral agudo, neuropatías, traumatismo agudo, estados de dolor de mononeuropatía inducidos por una quimioterapia, estados de dolor por polineuropatía (como neuropatía periférica por diabetes y/o neuropatía inducida por una quimioterapia), estados de dolor de neuropatía autónomos, lesión del sistema nervioso periférico (PNS) o lesión del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad relacionada con los estados de dolor, poliradiculopatías de tipo cervical, lumbar o ciático, síndrome de cauda equina, síndrome piriforme, paraplejia, tetraplejia, estados de dolor relacionados con varias afecciones de polineuritis subyacentes de diversas infecciones, lesiones químicas, exposición a radiación, enfermedad o deficiencia de afecciones subyacentes (tales como beriberi, deficiencias vitamínicas, hipotiroidismo, porfiria, cáncer, VIH, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal, fibromialgia, lesión de los nervios, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, dolor post ictus, trastornos inflamatorios, esofagitis, trastorno de reflujo gastroeosofágico (ERGE), síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, estómago, úlcera duodenal, dolor muscular, dolor debido a cólicos y dolor referido. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de artropatía hemofílica y mal de Parkinson.
La invención de relaciona también se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar afecciones que se pueden tratar mediante la inhibición de la contracción de músculo liso inducida por prostanoide a través de la prevención de la síntesis de los prostanoides contráctiles y por lo tanto puede ser de relevancia para usar en el tratamiento de dismenorrea, trabajo de parte prematuro y asma.
La presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar cáncer y trastornos hiperproliferativos. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, a título enunciativo no taxativo, por ejemplo: psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Aquellos trastornos también incluyen a linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cánceres de mama incluyen, a título enunciativo no taxativo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, y carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, a título enunciativo no taxativo, carcinoma de pulmón a células pequeñas y a células no pequeñas, así como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, a título enunciativo no taxativo, glioma de tallo cerebral e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependinoma, así como también tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, a título enunciativo no taxativo, cáncer de próstata y testicular.
Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, a título enunciativo no taxativo, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal, y vulvar, así como también sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, a título enunciativo no taxativo, canceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado, y cánceres de glándulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, a título enunciativo no taxativo, canceres de vejiga, de pene, de riñón, y de pelvis renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres de ojo incluyen, a título enunciativo no taxativo, a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, a título enunciativo no taxativo, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de ducto biliar intrahepatico), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, a título enunciativo no taxativo, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómico.
Los cánceres cabeza y cuello incluyen, a título enunciativo no taxativo, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labios y de cavidad oral y células escamosas.
Los linfomas incluyen, a título enunciativo no taxativo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, a título enunciativo no taxativo, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, a título enunciativo no taxativo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y tricoleucemia.
Una forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar una enfermedad ginecológica, preferentemente dismenorrea, dispareunia, vulvodinia o endometriosis, dolor asociado con endometriosis, u otros síntomas asociados con endometriosis, en la que dichos síntomas son en particular dolor abdominal agudo y crónico, dismenorrea, dispareunia, disuria, o disquecia.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención, y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario, en particular vejiga hiperactiva o cistitis, preferentemente cistitis intersticial.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención, y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de un trastorno respiratorio, preferentemente tos, en particular una tos crónica.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención, y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, preferentemente daño isquémico de cerebro, daño al cordón espinal y esclerosis múltiple.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para usar de fórmula general (I) (Ia) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para tratar artritis, en particular artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Burnstock y col., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868).
Todos estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término "tratar" o "tratamiento", según se estableció en todo este documento se usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condición de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como una enfermedad ginecológica o una enfermedad asociada con proliferación indeseada como endometriosis o cáncer.
Preferentemente, las enfermedades tratadas con dicho procedimiento son trastornos ginecológicos, más preferentemente dismenorrea, dispareunia o endometriosis, dolor asociado con endometriosis, u otros síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas son en particular dolor abdominal agudo o crónico, dismenorrea, dispareunia, disuria, o disquecia.
Otras enfermedades, que se pueden tratar con dicho procedimiento, son osteoartritis, neuropatía diabética, síndrome de boca ardiente, reflujo gastroesofágico, trastornos de migrañas, tos crónica, asma, prurito, enfermedad de intestino irritable, vejiga urinaria sobrerreactiva, hiperplasia prostática, cistitis intersticial.
Preferentemente, el procedimiento para tratar las enfermedades que se mencionaron previamente no se limita al tratamiento de dicha enfermedad sino que también incluye el tratamiento del dolor relacionado o asociado con dichas enfermedades.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapia y prevención, es decir profilaxis, de una enfermedad, condición o trastorno genitourinario, gastrointestinal, respiratorio o relacionado con el dolor.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden usar para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para los propósitos de esta invención, es un mamífero, incluyendo a un humano, en necesidad de tratamiento para la condición o enfermedad particular.
Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o auxiliar farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invención.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un auxiliar farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad mencionada previamente, especialmente para el tratamiento de tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.
Un vehículo o auxiliar farmacéuticamente aceptable es preferentemente un vehículo que es no tóxico e inocuo para un paciente a las concentraciones consistentes con la actividad eficaz del principio activo, de forma que cualquier efecto secundario asociado con el vehículo no vicia los efectos beneficiosos del principio activo. Los vehículos y auxiliares son todos los tipos de aditivos que ayudan a la composición para que sea adecuada para su administración.
Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto preferentemente es la cantidad que produce un resultado o que ejerce la influencia pretendida sobre la condición particular que se está tratando.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos o auxiliares farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la materia usando cualquier forma unitaria de dosificación eficaz convencional, incluyendo a preparaciones de liberación inmediata, lenta y a tiempo definido, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal, subcutánea, intrauterina y similares.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas, grageas, mezclas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo a procedimientos conocidos en la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo ordinario recubierta con gelatina dura o blanda que contiene auxiliares, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.
En otra forma de realización, los compuestos de esta invención se pueden comprimir con bases convencionales para comprimidos tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes que tienen el objetivo de ayudar a la fragmentación y disolución del comprimido después de su administración, tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes que mejoran la fluidez de la granulación del comprimido y que evitan la adhesión del material del comprimido a las superficies de las matrices y perforadores de comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, tinturas, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta, aceite de pirola, o saborizante de cereza, que tienen el objetivo de mejorar la calidad estética de los comprimidos y hacerlos más aceptables para los pacientes. Los excipientes adecuados para usar en las formas de dosificación líquidas orales incluyen a fosfato de dicalcio y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilen alcoholes, ya sea con o bien sin el agregado de un agente tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o que modifican de alguna otra forma la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo los comprimidos, píldoras o cápsulas se pueden recubrir con shellac, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Los mismos proveen el principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por aquellos que se mencionaron anteriormente. También puede haber presentes otros excipientes, por ejemplo los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos previamente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural tales como poroto de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, sorbitano monooleato, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno sorbitano monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular por suspensión del principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de Arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes o elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía parenteral, o sea, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto preferentemente en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido o mezcla de líquidos estériles tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucares relacionados, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etileneglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin el agregado de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, un agente emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de aceites que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención son los de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen a ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen a sales de ácidos grasos con metales alcalinos, amonio, y trietanolamina y los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter, y monoglicéridos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de poli(oxietilen-oxipropileno) u óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como también sus mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 25 % en peso del principio activo en solución. En forma ventajosa, también se pueden usar conservantes y soluciones amortiguadoras. Con el objetivo de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferentemente de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación preferentemente está en el rango entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente individual que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Los ejemplos ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales son de la clase de los ésteres de ácido graso de polietilen sorbitano, por ejemplo, sorbitano monooleato y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones se pueden formular de acuerdo a procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes que puede ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, polioxietilen estearato, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etileneoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como polioxietilen sorbitol monooleato, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo polioxietilen sorbitano monooleato.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo a mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos tales como ácidos oleico.
Una composición de la invención también se puede administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal, y que por lo tanto de fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen a formulaciones liposomales, poliméricas en microesferas y poliméricas en gel, que son conocidas en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente a través de un dispositivo de administración mecánica. La construcción y uso de dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la materia. Las técnicas directas de administración, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro usualmente implica colocar un catéter de administración de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Uno de dichos sistemas de administración por implantación, que se usa para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de los EE. UU. n.° 5.011.472, presentada el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición convencionales farmacéuticamente aceptables, en general denominados como vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseable. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas.
Dichos ingredientes y procedimientos incluyen a los que se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora a la presente documentación a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Parte-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos comúnmente usados que se pueden utilizar como apropiados para formular la composición mediante su ruta de administración pretendida incluyen a:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo celulosa en polvo y carbón activado); propelentes para aerosol (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo dióxido de carbono, CChF2, F2C C CClF2 y CCF3)
agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo nitrógeno y argón ; conservantes antifúnaicos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletil alcohol, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio);
materiales de unión (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo polímeros en bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes amortiguadores del pH (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes vehiculizantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, cloruro de sodio bacteriostático para inyección y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo edetato de disodio y ácido edético); colorantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo FD&C Rojo n.° 3, FD&C Rojo n.° 20, FD&C Amarillo n.° 6 , f D&C Azul n.° 2, D&C Verde n.° 5, D&C Naranja n.° 5, D&C Red n.° 8 , caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, sorbitano monooleato, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo gelatina y celulosa acetato ftalato), saborizantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilla);
humectantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo glicerol, propilenglicol y sorbitol); agentes de levigación (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo aceite mineral y glicerina); aceites (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo aceite de Arachis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para ungüentos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento agua rosa);
mejoradores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas),
plastificantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ftalato de dietilo y glicerol);
solventes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de maní, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);
agentes endurecedores (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y sorbitano monopalmitato);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolina, metilcelulosa, tragacanto y veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo estearato de magnesio y talco);
aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no entrecruzada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo fosfato dibásico de calcio, caolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa acetato ftalato y shellac);
excipientes para compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo fosfato dibásico de calcio);
desintegrantes de comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, polivinilpirrolidona entrecruzada, alginato de sodio, glicolato almidón de sodio y almidón);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);
opacantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo dióxido de titanio);
agentes de pulido para comprimidos (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo cera carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo cera de abejas, alcohol cetílico y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo dextrosa y cloruro de sodio);
agentes de incremento de la viscosidad (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen a título enunciativo no taxativo heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, sorbitol monooleato, polioxietilen sorbitol monooleato, y polioxietilen estearato).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención pueden ilustrarse como sigue:
Solución i.v. estéril: Se puede elaborar una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua estéril para inyección, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para su administración a entre 1 y 2 mg/ml con dextrosa estéril al 5 % y se administra como una infusión i.v. a lo largo de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración i.v.: Se puede elaborar una preparación estéril con (i) entre 100 y 1000 mg del compuesto deseado de esta invención como polvo liofilizado, (ii) entre 32 y 327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) entre 300 y 3000 mg de Dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina o dextrosa al 5 % inyectable estéril a una concentración de entre 10 y 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5 % a entre 0,2 y 0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o por infusión IV a lo largo de entre 15 y 60 minutos.
Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto deseado de esta invención insoluble en agua
5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de cubierta dura: Se prepara un gran número de cápsulas unitarias por rellenado de cápsulas de gelatina dura estándares de dos partes, cada una con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de girasol o aceite de oliva y se inyecta en gelatina fundida mediante una bomba de desplazamiento positivo para formar cápsulas de gelatina blandas que incluyen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El principio activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.
Comprimidos: se preparan un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatibilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.
Comprimidos/Cápsulas de liberación inmediata: Estas son formas orales sólidas de dosificación elaboradas por procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para la disolución inmediata y la provisión de la medicación. El principio activo se mezcla en un líquido que contiene un ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y endulzantes. Estos líquidos se solidifican a comprimidos o pastillas sólidos mediante técnicas de secado por congelamiento y extracción en estado sólido. Los compuestos farmacológicos pueden comprimirse con azúcares viscoelásticos y termoelásticos y componentes polímeros o efervescentes para producir matrices porosas para una liberación inmediata, sin requerir agua.
Dosis y administración
La dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades influidas por P2X4, se puede determinar fácilmente en base a las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las afecciones identificadas precedentemente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La cantidad de principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y la extensión de la afección a tratar.
La cantidad total de principio activo que será administrada varía en general en el rango de entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por. Los programas de dosificación clínicamente útiles varían en un rango de entre una dosificación de una a tres veces por día y una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Además, el "descanso del fármaco" durante el cual un paciente no recibe ninguna dosis del fármaco por un período de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre el efecto farmacológico y la capacidad de tolerancia. Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede ser administrada una o más veces por día o menos de una vez por día. Una dosificación unitaria oral preferida para la administración de los compuestos de la presente invención incluye, pero en un sentido no taxativo, entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, una a tres veces por día hasta una vez por semana. La dosificación diaria promedio para una administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión, será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferentemente de entre 0,1 y 200 mg, donde las dosis se administran entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación comprenderá preferentemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente varía de acuerdo con la naturaleza y la severidad de la afección como lo podrá determinar el médico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto específico empleado, la edad y la condición general del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal, un éster o una composición del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser evaluados por los especialistas en la materia, usando pruebas de tratamiento convencionales.
Terapias combinadas
El término "combinación" en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en la materia y puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un kit (conjunto de componentes) de partes.
Una "combinación fija" en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en la materia y se define como una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una entidad única. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en una mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.
Una combinación no fija o "kit de partes" en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en la materia y se define como una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o kit de partes es una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes por separado. Los componentes de la combinación no fija o kit de partes pueden administrarse por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o en etapas cronológicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como un agente farmacéutico solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales en la que la combinación no produce efectos adversos inaceptables. La presente invención se relaciona también con dichas combinaciones.
Aquellos agentes farmacéuticos pueden ser otros agentes que tienen efectos antiproliferativos, antinociceptivos y/o antiinflamatorios tales como por ejemplo para el tratamiento de tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos y/o agentes para el tratamiento de diferentes síndromes de dolor y/o efectos secundarios no deseados. La presente invención se relaciona con dichas combinaciones.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para usar con la composición de la invención incluyen a título enunciativo no taxativo aquellos compuestos que se sabe que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff y col., publ. Por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora a la presente a modo de referencia, especialmente agentes anticancerígenos (quimioterapéuticos) como se define precedentemente.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes terapéuticos hormonales conocidos.
En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como una comedicación con anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales pueden administrase por ruta oral, subcutánea, transdérmica, intrauterina o intravaginal, por ejemplo como anticonceptivos orales combinados (COC, del inglés) o píldoras solamente de progestina (POP, del inglés) o dispositivos que contienen hormonlas como implantes, parches o anillos intravaginales.
Los COC incluyen a título enunciativo no taxativo píldoras para el control natal o procedimiento de control de natalidad que incluyen una combinación de un estrógeno (estradiol) y un progestágeno (progestina). La parte estrogénica está principalmente en los COC etinilestradiol. Algunos COC contienen estradiol o estradiol valerato.
Dichos COC contienen las progestinas noretinodrel, noretindrona, noretindrona acetato, etinodiol acetato, norgestrel, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, drospirenona, dienogest, o nomegestrol acetato.
Las píldoras para el control natal incluyen por ejemplo a título enunciativo no taxativo Yasmin, Yaz, ambas contienen etinil estradiol y drospirenona; Microgynon o Miranova que contienen levonorgestrel y etinil estradiol; Marvelon que contiene etinil estradiol y desogestrel; Valette que contiene etinil estradiol y dienogest; Belara y Enriqa que contienen etinil estradiol y clormadinonacetato; Qlaira que contiene estradiol valerato y dienogest como principios activos; y Zoely que contiene estradiol y normegestrol.
Las POP son píldoras anticonceptivas que contiene solo progestágenos sintéticos (progestinas) y no contienen estrógeno. Coloquialmente son conocidas como minipíldoras.
Las POP incluyen a título enunciativo no taxativo Cerazette que contiene desogestrel; Microlut que contiene levonorgestrel y Micronor que contiene noretindrona.
Otras formas de solo progestágeno son los dispositivos intrauterinos (DIU), por ejemplo Mirena que contiene levonorgestrel, o inyectables, por ejemplo Depo-Provera que contiene medroxiprogesterona acetato, o implantes, por ejemplo Implanon que contiene etonogestrel.
Otros dispositivos que contienen hormonas con efecto anticonceptivo que son adecuados para una combinación con los compuestos de la presente invención son los anillos vaginales como Nuvaring que contienen etinil estradiol y etonogestrel, o sistemas transdérmicos como parches anticonceptivos, por ejemplo Ortho-Evra que contiene etinil estradiol y norelgestromina o Apleek (Lisvy) que contiene etinil estradiol y gestodeno.
Una forma de realización preferida de la presente invención es la administración de un compuesto de fórmula general (I) en combinación con un COC o una POP u otras formas de solo progestina así como también anillos vaginales o parches anticonceptivos como se mencionó precedentemente.
Además, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes terapéuticos o principios activos, que ya están aprobados o que están aún en desarrollo para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se relacionan con o están mediadas por P2X4.
Para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del tracto urinario, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como comedicación con cualquier sustancia que puede aplicarse como agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
estados de enfermedad del tracto urinario que incluyen aquellos asociados con obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria tales como capacidad de vejiga reducida, frecuencia aumentada de micción, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia prostática; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga sobrerreactiva y síntomas relacionados con la vejiga sobrerreactiva en la que dichos síntomas en particular son frecuencia urinaria aumentada, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia imperiosa; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopática; enfermedad renal como síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico.
Para el tratamiento y/o profilaxis de vejiga sobrerreactiva y síntomas relacionados con la vejiga sobrerreactiva, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como comedicación adicionalmente a terapia conductual como dieta, estilo de vida o entrenamiento de la vejiga con anticolinérgicos como oxibutinina, tolterodina, propiverina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterdina; agonistas p3 como mirabegron; neurotoxinas como onabutolinumtoxina A; o antidepresivos como imipramina, duloxetina.
Para el tratamiento y/o profilaxis de cistitis intersticial, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como comedicación adicionalmente a terapia de conducta como dieta, estilo de vida o entrenamiento de vejiga con pentosanos como elmiron; antidepresivos como amitriptilina, imipramina; o antihistamínicos como loratadina.
Para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades ginecológicas, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como comedicación con cualquier sustancia que puede aplicarse como agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
dismenorrea, que incluye primaria y secundaria; dispareunia; endometriosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en el que dichos síntomas son en particular dolor abdominal agudo y crónico, dismenorrea, dispareunia, disuria, o disquecia.
Para el tratamiento y/o profilaxis de dismenorrea, que incluye primaria y secundaria; dispareunia; endometriosis y dolor asociado con endometriosis, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con tratamiento inhibitorio de la ovulación, en particular COC como se mencionó precedentemente o parches anticonceptivos como Ortho-Evra o Apleek (Lisvy); o con progestágenos como dienogest (Visanne); o con análogos de GnRH, en particular agonistas y antagonistas de GnRH, por ejemplo leuprorelina, nafarelina, goserelina, cetrorelix, abarelix, ganirelix, degarelix; o con andrógenos: danazol.
Para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, las cuales están asociadas con dolor, o síndromes de dolor, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación o como comedicación con cualquier sustancia que puede aplicarse como agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
enfermedades o trastornos asociados con dolor como hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como síndrome de intestino irritable) y artritis (tal como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de boca ardiente, quemaduras, migrañas o cefalea en racimos, lesión nerviosa, lesión nerviosa traumática, lesiones postraumáticas (que incluyen fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgia, envenenamiento, daño isquémico, cistitis intersticial, viral, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, neuropatía inducida por VIH y tratamiento de v Ih .
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes farmacológicos y compuestos que son para tratar enfermedades inflamatorias, dolor inflamatorio o afecciones de dolor general.
Además de los medicamentos bien conocidos que ya están aprobados y en el mercado, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de la familia P2X de purinoceptores (por ejemplo P2X3 y P2X7), con inhibidores de IRAK4, con inhibidores de PTGES y con antagonistas del receptor de prostaglandinas EP4.
En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con agentes de endometriosis farmacológica, pretendidos para tratar enfermedades inflamatorias, dolor inflamatorio o afecciones de dolor general y/o para interferir con la proliferación endometriótica y síntomas asociados con la endometriosis, es decir con inhibidores de Aldo-ceto-reductasa1C3 (AKR1C3) y con anticuerpos bloqueantes funcionales del receptor de prolactina.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes farmacológicos y compuestos que se pretenden para el tratamiento, prevención o manejo de cáncer.
En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleuquina, alemtuzumab, ácido alendrónico, alitretinoina, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, Hexil aminolevulinato, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol ditioletiona, angiotensina II, antitrombina III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecan, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximab vedotina, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, capromab, carboplatino, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, ceritinib, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, depreotido, deslorelina, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogalactitol, diclofenac, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, eliptinio acetato, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoyetina alfa, epoyetina beta, epoyetina zeta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanilo, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, factor estimulante de colonia de granulocitos, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, lansoprazol, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, indisetron, ácido incadrónico, ingenol mebutato, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, Itraconazol, ixabepilona, lanreotido, lapatinib, Iasocolina, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisuride, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtide, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximoles, nafarelina, naloxona pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatino, nelarabina, ácido neridrónico, nivolumabpentetreótido, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreótido, ofatumumab, omacetaxina mepesuccinato, omeprazol, ondansetron, oprelvequina, orgoteína, orilotimod, oxaliplatino, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia génica con p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, palonosetron, ácido pamidrónico, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, epoyetina beta tratada con PEG (metoxi PEG-epoyetina beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, interferón alfa-2b tratado con PEG, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanilo, pilocarpina, pirarubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, poliestradiol fosfato, polivinilpirrolidona hialuronato de sodio, polisacárido-K, pomalidomide, ponatinib, porfimer sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolide, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustina, rasburicasa, razoxano, refametinib, regorafenib, ácido risedrónico, etidronato de renio-186, rituximab, romidepsina, romiplostim, romurtide, roniciclib, samario (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretina, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol sódico, sorafenib, stanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleuquina, tecnecio (99mTc) nofetumomab merpentano, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreótido, tegafur, tegafur gimeracilo oteracilo, temoporfina, temozolomide, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotrofina alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfano, tretinoina, trifluridina tipiracilo, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoyetina, triptofano, ubenimex, valatinib, valrubicina, vandetanib, vapreótido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina stimalamer, ácido zoledrónico, zorubicina.
Más aún, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con principios activos, los cuales son bien conocidos para el tratamiento de dolor relacionado con cáncer y dolor crónico. Dichas combinaciones incluyen, a título enunciativo no taxativo opioides de paso II como fosfato de codeína, dextropropoxifeno, dihidro-codeína,Tramadol), opioides de paso III como morfina, fentanilo, buprenorfina, oximorfona, oxicodona y hidromorfona; y otras medicaciones usadas para el tratamiento del dolor por cáncer como esteroides como Dexametasona y metilprednisolona; bisfosfonatos como Etidronato, Clodronato, Alendronato, Risedronato, y Zoledronato; antidepresivos tricíclicos como Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina y Doxepina; antiarrítmicos clase I como mexiletina y lidocaína; anticonvulsivantes como carbamazepina, Gabapentina, oxcarbazepina, fenitoína, pregabalina, topiramato, alprazolam, diazepam, flurazepam, pentobarbital y fenobarbital.
Los procedimientos para evaluar una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los especialistas en la materia.
Los experimentos de ensayo de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Tal como lo apreciarán las personas con experiencia en la materia, la invención no se limita a las formas de realización particulares descritas en el presente documento, pero abarca todas las modificaciones de dichas formas de realización que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. Otros compuestos de acuerdo con la invención, cuya preparación no se describe explícitamente, pueden prepararse de una manera análoga.
Los compuestos, los cuales se mencionan en los ejemplos y las sales de los mismos representan formas de realización preferidas de la invención así como también una reivindicación que abarca todas las subcombinaciones de los residuos del compuesto de fórmula (I) como se desvela en los ejemplos específicos.
La expresión "de acuerdo con" en la sección experimental se usa en el sentido que el procedimiento referido es para usar "de manera análoga a".
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS
Los siguientes esquemas y procedimientos generales ilustran rutas de síntesis generales de los compuestos de fórmula general (I), (Ia) y (Ib) de la invención y no tienen como intención ser limitantes. Resulta obvio para la persona con experiencia en la materia que el orden de las transformaciones como se ejemplifica en los esquemas 1 a 5 puede modificarse de diversas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificado en los esquemas 1 a 5 por lo tanto no tiene como intención ser limitante. Además, la interconversión de sustituyentes, por ejemplo de los residuos R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R11a, o R12 puede realizarse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas para las personas con experiencia en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite otra interconversión de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos para la persona con experiencia en la materia (véase por ejemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley 1999).
Todos los reactivos usados para la preparación de los compuestos de la invención se encuentran disponibles comercialmente, son conocidos en la literatura o pueden prepararse como se describe.
Esquema 1: Procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (la) correspondientes a la fórmula 6; R1, R2a, R2b- R2c, R3, y R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención; Wcorresponde a una amina con hidrógeno y/o bien a un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4-dimetoxibencilo); V corresponde a LG, cloruro o bromuro; LG corresponde a un grupo saliente (por ejemplo cloruro, fluoruro, tosilo); R2 es un sistema heteroaromático con un nitrógeno nucleofílico (por ejemplo pirazol, imidazol, triazol) y recibe una sustitución nucleofílica aromática en este átomo de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula general 6 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 1. Las personas con experiencia en la materia serán capaces de convertir los cloruros de sulfonilo 1 a las sulfonil amidas desprotegidas 2 y serán capaces de seleccionar un grupo protector PG que es adecuado para los pasos siguientes. Los ejemplos de grupos protectores adecuados PG son 2,4-dimetoxibencilo o (dimetilamino)metileno. En el caso que V corresponda a un grupo saliente LG (por ejemplo fluoruro, cloruro, tosilo) los compuestos 2 se pueden convertir en una reacción de sustitución nucleofílica aromática en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de cesio, ...) con un sistema heteroaromático R2H que contiene un nitrógeno nucleofílico (por ejemplo pirazol, imidazol, triazol, . ) a los compuestos 3 a la vez que se forma un nuevo enlace C-N. En el caso de que V corresponda a cloruro o bromuro, los compuestos 3 se pueden formar en una reacción de acoplamiento C-N catalizada por metal con un sistema heteroaromático que contiene nitrógeno (por ejemplo 1,2,3-triazoles) y en presencia de un sistema catalítico adecuado (por ejemplo tris(dibencilideneacetona)dipaladio / di-terc-butil(2',4',6’-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina / fosfato de potasio / tolueno). En el siguiente paso, los compuestos nitro 3 se pueden convertir a las correspondientes anilinas 4 por reducción bajo condiciones de hidrogenación, en disolventes polares tales como etanol, metanol, dioxano o tetrahidrofurano en presencia de por ejemplo catalizadores basados en Pd, Pt, Fe o Sn. Las anilinas 4 se pueden convertir a las correspondientes amidas 5 por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción del correspondiente ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. En el último paso, las amidas 5 se desprotegen a las sulfonamidas deseadas 6. Las condiciones de desprotección dependen del grupo protector que se use (por ejemplo TFA/diclorometano en el caso de 2,4-dimetoxibencilo o amoniaco acuoso/metanol en el caso de (dimetilamino)metileno).
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Esquema 2: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (Ib) correspondientes a la fórmula 13; R1, R2b- R2c, R3, y R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención; W corresponde a una amina con hidrógeno y/o bien a un grupo protector PG (por ejemplo (dimetilamino)metileno); Ar es arilo; R2 es un sistema heteroaromático con un nitrógeno nucleofílico (por ejemplo pirazol, imidazol, triazol) y recibe una sustitución nucleofílica aromática en este átomo de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula general 13 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 2. Las personas con experiencia en la materia serán capaces de convertir los cloruros de sulfonilo 7 a las sulfonilamidas desprotegidas 8 y serán capaces de seleccionar un grupo protector PG que es adecuado para los pasos siguientes. Un ejemplo de un grupo protector adecuado PG es (dimetilamino)metileno (reacción de cloruros de sulfoniilo 7 con amoniaco, después reacción con 1,1-dimetoxi-W,A/-dimetilmetanamina en DMF). Usando estrategias de protección y desprotección, la aminación de Buchwald de 8 en presencia de catalizadores adecuados (véase por ejemplo WO2011120026A1) conduce a los intermedios 9. La reacción de sustitución nucleofílica aromática en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio, ...) con un sistema heteroaromático R2H que contiene un nitrógeno nucleofílico (por ejemplo pirazol, imidazol, triazol, ...) conduce a las piridinas 10. La desprotección de 10 (bajo condiciones ácidas en el caso Y = -N=CAr2) es seguida por la conversión de las anilinas resultantes 11 a las amidas 12 por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción de los ácidos carboxílicos correspondientes en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. En el último paso, amida 12 se desprotege a las sulfonamidas deseadas 13. Las condiciones de desprotección dependen del grupo protector que se use (por ejemplo amoniaco acuoso/metanol en el caso de (dimetilamino)metileno).
v = COOH
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Figure imgf000045_0007
Figure imgf000045_0002
(U = PG; V = COOH o CN)
aminación y protección
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W = NPG / NHPG
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ón
acilacion/acoplamiento
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peptidico
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19 (W = NPG o NHPG)
desproteccionCT 20 (W= NHP)
Esquema 3: Procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (la) correspondientes a la fórmula 20; R1, R2a, R2b- R2c, R3 and R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención, Wcorresponde a una amina con hidrógeno y/o bien a un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4-dimetoxibencil), R2 corresponde a oxadiazolilo sustituido de manera opcional.
Los compuestos de fórmula general 20 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 3. Partiendo a partir de los bencenotioles protegidos 14 (PG: por ejemplo, bencilo, benzoilo) con V = COOh , se pueden preparar los sustituyentes de 1,3,4-oxadiazol-2-ilo y 1,2,4-oxadiazol-5-ilo a partir del grupo carboxilo mediante procedimientos conocidos para las personas con experiencia en la materia (véase por ejemplo WO 2011/028741). La conversión de los bencenotioles protegidos 15 a los bencenocloruros de sulfonilo 16 se puede conseguir mediante oxidación en un disolvente prótico, por ejemplo con A/-dorosucdnim¡da en ácido acético o con cloro gaseoso en tetraclorometano/agua. Las correspondientes sulfonamidas 17 se pueden obtener a partir de los intermedios 16 por reacción de amoniaco o cualquier amina en disolventes apróticos tales como diclorometano y acetonitrilo. La reducción subsiguiente bajo condiciones de hidrogenación, en disolventes polares tales como etanol o tetrahidrofurano en presencia de por ejemplo catalizadores basados en Pd, Pt, Fe o Sn da los derivados de anilina con fórmula general 18. La acilación subsiguiente a las correspondientes amidas se puede llevar a cabo por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción del correspondiente ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. Cuando W es una función amina protegida, la desprotección subsiguiente con por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA), resulta en los compuestos de fórmula general 20.
Como alternativa, comenzando con los intermedios 14 con V = CN, la oxidación a bencenocloruros de sulfonilo 21 se puede llevar a cabo en presencia del nitrilo en un disolvente prótico, por ejemplo con W-clorosuccinimida en ácido acético o con cloro gaseoso en tetraclorometano/agua. Las correspondientes sulfonamidas 22 se pueden obtener a partir de los intermedios 21 por reacción de amoniaco o cualquier amina en disolventes apróticos tales como diclorometano y acetonitrilo. En un paso subsiguiente, el grupo nitrilo de los intermedios 22 se puede transformar a las sulfonamidas con sustituyentes de 1,2,4-oxadiazol-2-ilo 17 mediante procedimientos conocidos para las personas con experiencia en la materia (véase por ejemplo WO 2011/028741).
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ion/acoplamiento
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peptídico
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Esquema 4: Procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (la) correspondientes a la fórmula 28; R1, R2, R2a, R2b- R2c, R3 y R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención, B(OZ) 2 corresponde a B(OH) 2 o B O 2C6H12) o una mezcla de ambos, y W corresponde a una amina con hidrógeno y/o un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4-dimetoxibencilo).
Los compuestos de fórmula general 28 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 4. Comenzando desde los correspondientes cloruros de sulfonilo 23 (donde V es bromuro o cloruro) los derivados de arilo y heteroarilo conectados por C se pueden preparar a través de, por ejemplo, reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki conocidas para las personas con experiencia en la materia. La transformación de las sulfonamidas protegidas 24 a compuestos de arilo/heteroarilo con fórmula general 25 se puede llevar a cabo por reacción con el correspondiente ácido borónico (o un éster o una mezcla de ambos) bajo catálisis con paladio en disolventes próticos (por ejemplo isopropanol) o apróticos. Las correspondientes aminas 26 se pueden obtener a partir de los intermedios 25 por reducción bajo condiciones de hidrogenación, en disolventes polares tales como etanol o tetrahidrofurano en presencia de por ejemplo catalizadores basados en Pd, Pt, Fe o Sn. La acilación subsiguiente a las correspondientes amidas 27 se puede llevar a cabo por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción del correspondiente ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. Cuando W es un grupo protector, la desprotección subsiguiente con por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA), resulta en los compuestos de fórmula general 28.
Como alternativa, comenzando con los intermedios 24 con V = Br, la reducción bajo condiciones de hidrogenación, en disolventes polares tales como etanol o tetrahidrofurano en presencia de por ejemplo catalizadores basados en Pt, Fe o Sn rinde las aminas 29. Las correspondientes amidas 30a se pueden obtener por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos. La subsiguiente arilación/heteroarilación usando por ejemplo reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio, da acceso a los intermedios 27. Como alternativa los bromuros 30a se pueden convertir a los correspondientes intermedios de ácido/ éster borónico 31 (B(OZ)2 = B(OH)2 o B(O2C6Hi2)) y además hacerse reaccionar con por ejemplo catalizadores de paladio conocidos para las personas con experiencia en la materia para obtener los intermedios 27, que después de su desprotección dan los productos finales con fórmula general 28.
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Esquema 5: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (Ib) correspondientes a la fórmula 35; R1, R2, R2b- R2c, R3, R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención, W corresponde a amina con hidrógeno y/o un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4-dimetoxibencilo); Ar es arilo.
Los compuestos de fórmula general 35 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 5. Comenzando a partir del intermedio 9 se pueden preparar los derivados de arilo y heteroarilo C acoplados 32 a través de por ejemplo acoplamientos cruzados con paladio, por ejemplo las reacciones de Suzuki, conocidas para las personas con experiencia en la materia (véase por ejemplo US 20110281865). La desprotección bajo por ejemplo una condición ácida, rinde las aminas 33. La acilación subsiguiente a las correspondientes amidas se puede llevar a cabo por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción del correspondiente ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. Cuando W es una función amina protegida, la desprotección subsiguiente (con por ejemplo amoniaco acuoso en el caso de (dimetilamino)metileno como grupo protector), resulta en los compuestos de fórmula general 35.
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Esquema 6: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula 30a; R1, R3 y R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención, R2a, R2b y R2c son hidrógeno, W corresponde a una amina con hidrógeno y/o un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4­ dimetoxibencilo).
Los compuestos de fórmula general 30a se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 6. Partiendo a partir de la correspondiente anilina 36, la bromación (por ejemplo con NBS en DMF) conduce a la bromoanilina 37. La acilación subsiguiente a las correspondientes amidas 38 se puede llevar a cabo por ejemplo por reacción con cloruros de acilo o por formación de un enlace peptídico estándar usando procedimientos que son todos conocidos, tales como la reacción del correspondiente ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento por ejemplo HATU. La protección subsiguiente de la porción de sulfonamida (por ejemplo con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina en DMF) conduce a las amidas protegidas 30a que después se pueden transformar adicionalmente por ejemplo usando la química de Suzuki como se describe en el Esquema 4.
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39: W = NH2 41: W = NHPG NPGprotecció *n C desproteccion
40: W = N H P G /N P G c 42: W = NH
Esquema 7: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (Ia) correspondientes a la fórmula 42; R1, R2a, R2b, R2c, R3 y R4 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención, W corresponde a una amina con hidrógeno and /or un grupo protector PG (por ejemplo, (dimetilamino)metileno, 2,4-dimetoxibencilo).
Los compuestos de fórmula general 42 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 7. Después de la protección de la porción de sulfonamida de los bromopirazoles 39 (por ejemplo con un grupo (dimetilamino)metileno), estos se pueden transformar por ejemplo mediante reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki conocidas para las personas con experiencia en la materia, para dar los compuestos 41. Cuando W es un grupo protector, la desprotección subsiguiente con, por ejemplo, amoniaco acuoso en un alcohol (por ejemplo metanol, etanol, propanol) resulta en los compuestos de fórmula general 42.
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Esquema 8: Procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (Ia) correspondientes a la fórmula 44; R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R9 y R10 son como se define en la descripción y en las reivindicaciones de esta invención.
Los compuestos de fórmula general 44 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 8. Los ésteres carboxílicos 43 se pueden transformar a las correspondientes amidas 44 por transamidación directa (por ejemplo con un ácido de Lewis como el bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABAL-Me3) en THF) o por procedimientos subsiguientes de hidrólisis y amidación, conocidos para las personas con experiencia en la materia.
Además, los compuestos de los ejemplos se pueden derivatizar adicionalmente mediante química de funcionalización de etapa tardía (por ejemplo Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1255-1262, Chem. Soc. Rev. 2016, 45(3), 546-476, Chem. Rev. 20l6, 116(2), 422-518; Chem Rev. 2014, 114(4), 2432-2506), como es conocido para las personas con experiencia en la materia. Estas pueden ser, por ejemplo, reacciones de fluoración, difluorometilación, trifluorometilación, cianación, metoxilación, oxidación o alquilación (para los ejemplos de oxidación, véase Org. Lett.
2015, 17, 6066-6069, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 171-184, Science 2007, 318(5851), 783-7, Org. Lett., 2005, 7(1), 79-82, J. Organomet. Chem., 2015, 793, 217-231).
Los compuestos de acuerdo con la invención se aíslan y se purifican de una manera conocida per se, por ejemplo por eliminación por destilación del disolvente al vacío y recristalización del residuo obtenido a partir de un disolvente adecuado o sometiéndolos a uno de los procedimientos de purificación comunes, tales como cromatografía en un material soporte adecuado. Más aún, la HPLC preparativa en fase reversa de compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida, pueden dar como resultado la formación de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención el cual es suficientemente básico, una sal trifluoroacetato o formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención el cual es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Las sales de este tipo pueden transformarse en su forma de base libre o ácido libre, respectivamente, por diferentes procedimientos conocidos para la persona con experiencia en la materia, o ser usadas como sales en ensayos biológicos posteriores. Además, el procedimiento de secado durante el aislamiento de compuestos de la presente invención puede no remover completamente las trazas de cosolventes, especialmente tal como ácido fórmico o ácido trifluoroacético, para dar solvatos o complejos de inclusión. Las personas con experiencia en la materia reconocerán cuales solvatos o complejos de inclusión son aceptables para usar en ensayos biológicos posteriores. Ha de comprenderse que la forma específica (por ejemplo sal, base libre, solvato, complejo de inclusión) de un compuesto de la presente invención aislado como se describe en el presente documento no necesariamente es la única forma en la cual dicho compuesto puede aplicarse a un ensayo biológico con el objetivo de cuantificar la actividad biológica específica.
Las sales de los compuestos de fórmula (I), (la) y (Ib) de acuerdo con la invención pueden obtenerse por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o isopropanol) el cual contiene el ácido o base deseado, o al cual se le agrega después el ácido o base deseado. El ácido o base puede emplearse en la preparación de la sal, dependiendo de si se refiere a un ácido o base mono o polibásico y dependiendo de cuál sal se desea, en una relación cuantitativa equimolar o uno difiriendo del otro. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con un no disolvente para la sal o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres los cuales, a su vez, pueden convertirse en sales. De esta manera, las sales farmacéuticamente no aceptable, que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de procedimientos en la elaboración en una escala industrial, pueden convertirse a sales farmacéuticamente aceptables por procedimientos conocidos para la persona con experiencia en la materia. Se prefieren especialmente los clorhidratos y el procedimiento usado en la sección de ejemplos.
Los diasteroisómeros puros y los enantiómeros puros de los compuestos y sales de acuerdo con la invención pueden obtenerse por ejemplo por síntesis asimétrica, mediante el uso de compuestos de partida quirales en síntesis y por separación de las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas obtenidas durante la síntesis.
Las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas pueden separarse a los enantiómeros puros y diasteroisómeros puros por procedimientos conocidos para las personas con experiencia en la materia. Preferentemente, se separan las mezclas diasteroisoméricas por cristalización, en particular cristalización fraccional, o cromatografía. Las mezclas enantioméricas pueden separarse por ejemplo por formación de diasteroisómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diasteroisómeros obtenidos y eliminando el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, pueden usarse ácidos quirales para separar bases enantioméricas tales como por ejemplo ácido mandélico y pueden usarse bases quirales para separar ácidos enantioméricas por formación de sales diasteroisoméricas. Más aún, los derivados diasteroisoméricos tales como ésteres diasteroisoméricos pueden formarse a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, respectivamente, usando ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Además, pueden usarse complejos diasteroisoméricos o clatratos diasteroisoméricos para separar mezclas enantioméricas. Como alternativa, las mezclas enantioméricas pueden separarse usando columnas de separación quiral en cromatografía. Otro procedimiento adecuado para el aislamiento de enantiómeros es la separación enzimática.
Un aspecto preferido de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), (la) o (Ib) o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero de acuerdo con los ejemplos, así como también los intermedios usados para su preparación.
Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I), (Ia) y (Ib) pueden convertirse a sus sales, o, de manera opcional, sales de los compuestos de la fórmula (I), (Ia) y (Ib) pueden convertirse a los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son comunes para la persona con experiencia.
PARTE EXPERIMENTAL
Abreviaturas
La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo y en los Ejemplos intermedios y sección de Ejemplos que no se explican en el cuerpo del texto.
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Otras abreviaturas tienen sus significados comunes per se para la persona con experiencia.
Los diferentes aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no tienen como intención limitar la invención en ningún sentido.
Descripciones experimentales específicas
Las formas de pico de RMN en las siguientes descripciones experimentales específicas se describen tal como aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden mayor. Las reacciones que emplean irradiación con microondas pueden llevarse a cabo en un horno microondas Biotage Initator® de manera opcional equipado con una unidad robótica. Los tiempos de reacción reportados empleando calentamiento con microondas tienen como intención que se comprendan como tiempos de reacción fijos después de alcanzar la temperatura de reacción indicada. Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para la persona con experiencia en la materia y existen varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesario ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden ser agitadas usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatografía, en particular cromatografía rápida en columna, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice preempaquetado, por ejemplo de Separtis tal como gel de sílice rápido Isolute® o gel de sílice rápido NH2 Isolute® en combinación con un autopurificador Isolera® (Biotage) y eluyentes tales como gradientes de por ejemplo hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa usando por ejemplo un autopurificador Waters equipado con un detector de arreglo de diodos y/u un espectrómetro de masas por electroaspersión en línea en combinación con una columna en ase reversa preempaquetada adecuada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo el cual puede contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso. En algunos casos, los procedimientos de purificación como se describen en la presente pueden proveer aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en la forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención el cual es básico suficientemente, una sal trifluoroacetato o formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención el cual es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede transformarse en su forma libre o ácido libre, respectivamente, por diferentes procedimientos conocidos para la persona con experiencia en la materia, o usarse como sales en ensayos biológicos posteriores. Ha de comprenderse que la forma específica (por ejemplo sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención aislado como se describe en el presente documento no es necesariamente la única forma en la cual dicho compuesto puede aplicarse a un ensayo biológico con el objetivo de cuantificar la actividad biológica específica.
Los rendimientos porcentuales informados en los siguientes ejemplos se basan en el componente de partida que se usó en la cantidad molar más bajas. Las principales condiciones de reacción no se optimizaron para el rendimiento. Se transfirieron líquidos y soluciones sensibles al aire y humedad mediante una jeringa o cánula, y se introdujo en el los recipientes de reacción mediante tabiques de goma. Los reactivos de grado comercial y los disolventes se usaron sin purificación adicional. La expresión "concentrado al vacío" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a una mínima presión de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se informan sin corregir en grados Celsius (°C).
Con el objetivo que esta invención pueda comprenderse mejor, se describen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el solo propósito de ilustración, y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la invención en ningún sentido. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan en su totalidad a modo de referencia.
Condiciones de CL-EM y UPCL-EM analíticos
Los datos de CL-EM y UPCL-EM que se brindan en las siguientes descripciones experimentales específicas se refieren (a menos que se indique de una manera diferente) a las siguientes condiciones:
Procedimiento A
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 vol % ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6­ 2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento B
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 vol % amoniaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6­ 2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento C
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 vol % ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 1-99 % B, 4,5­ 5,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento D
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 vol % amoniaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 5-95 % B, 4,5­ 5,0 min 95 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 50 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento E
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 |jm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 vol % ácido trifluoroacético, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 5-95% B, 4,5­ 5,0 min 95 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 50 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento F (HPLC quiral)
Instrumento: Agilent HPLC 1260; Columna: Chiralpak IB 3 jm 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano 0,1 % vol. dietilamina (99 %), eluyente B: etanol; isocrático: 70 %A 30 %B; flujo 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; inyección: 5 jl; DAD @ 254 nm.
Procedimiento G
Instrumento: Agilent UHPLC 1290 SingleQuad; Columna: Phenomenex Kinetex C181,7 jm 50 x 2,1 mm; Eluyente A: Agua 0,1 vol % ácido trifluoroacético (99 %), Eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 5-95 % B, 4,5­ 5,0 min 95 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 50 °C; dAd @ 254 nm.
Procedimiento H
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Luna Hilic 5 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: metanol 0,5 vol % amoniaco (32 %); isocrático: 20 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254nm .
Procedimiento I
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 jm , 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 vol % ácido fórmico (99 %), eluyente B: metanol; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6-2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido Da D: 210-400 nm.
Procedimiento J
Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 jm , 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 vol % amoniaco acuoso (32 %), eluyente B: metanol; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6­ 2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimiento K
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IA 5 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: metanol+ 0,2 Vol-% dietilamina (99 %); isocrático: 28 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254nm
Procedimiento L
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IA 5 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: etanol+ 0,2 Vol-% amoniaco acuoso (32 %); isocrático: 29 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 220nm
Procedimiento M
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IA 5 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: metanol+ 0,2 Vol-% dietilamina (99 %); isocrático: 28 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254nm
Procedimiento N
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IA 5 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: metanol; isocrático: 21 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254nm
Procedimiento O
Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: YMC Celulosa SC 3 j 100 x 4,6 mm; Eluyente A: hexano 0,1 Vol-% dietilamina (99 %), Eluyente B: etanol; isocrático: 10 % B; flujo 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD @ 254 nm
Condiciones de cromatografía rápida en columna
La "purificación por cromatografía (rápida) en columna" como se describe en las siguientes descripciones experimentales específicas se refiere al uso de un sistema de purificación Biotage Isolera. Para las especificaciones técnicas véase "Biotage product catalogue" en www.biotage.com.
Procedimientos experimentales generales
Figure imgf000053_0001
Procedimiento general GP1.1
Se disolvió sulfonamida A (por ejemplo escala 1,29 mmol) en acetonitrilo (10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y se añadió carbonato de cesio (1,0 eq) y el correspondiente nucleófilo (1,0 eq). Se continuó la agitación a 110 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Se retiró el disolvente a presión reducida, seguido por agregado de agua y diclorometano. Después, se separaron las fases, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se usó sin purificación adicional o se purificó como se indica en los ejemplos.
Procedimiento general GP1.2
Se disolvió sulfonamida A (por ejemplo 1,29 mmol) en acetonitrilo (15 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y se añadió carbonato de potasio (3,0 eq) finamente molido y el correspondiente azol (1,5 eq). Se continuó la agitación a entre 100 y 110 °C hasta que la t Lc mostró el consumo del material de partida. Se retiró el disolvente a presión reducida, seguido por agregado de agua y diclorometano. Después, se separaron las fases, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se usó sin purificación adicional o se purificó como se indica en los ejemplos.
Figure imgf000053_0002
B C
Procedimiento general GP2.1
Se disolvió el compuesto nitro B en bruto (por ejemplo 1,29 mmol) en dioxano (15 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El filtrado se usó sin purificación adicional o se purificó como se indicó en los ejemplos.
Procedimiento general GP2.2
Se disolvió el compuesto nitro B en bruto (por ejemplo 1,29 mmol) en dioxano (15 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (5,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El filtrado se usó sin purificación adicional o se purificó como se indicó en los ejemplos.
Procedimiento general GP2.3
Se disolvió el compuesto nitro B en bruto (por ejemplo 1,29 mmol) en metanol (15 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y se añadió Pd/C (10 % de carga, 50 mg). El frasco se evacuó tres veces y se purgó con hidrógeno (0,1 MPa) y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP2.4
Se disolvió el compuesto nitro B en bruto (por ejemplo 1,29 mmol) en metanol/dioxano (15 ml en el caso de la escala 1.29 mmol) y se añadió Pd/C (10 % de carga, 50 mg). El frasco se evacuó tres veces y se purgó con hidrógeno (0,1 MPa) y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP2.5
Se disolvió compuesto nitro B en bruto (por ejemplo 1,29 mmol) en metanol/dioxano (15 ml en el caso de la escala 1.29 mmol) y se cargó Pt/C (10 % de carga, 50 mg). El frasco se evacuó tres veces y se purgó con hidrógeno (0,1 MPa) y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Figure imgf000054_0001
C D
Procedimiento general GP3.1
Se disolvió anilina sustituida en bruto C (por ejemplo 1,29 mmol) en dimetilformamida (6 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (4,5 eq a base de ácido) y HATU (1,5 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente o se calentó a 50 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP3.2
Se disolvió anilina sustituida en bruto C (1,29 mmol) en dimetilformamida (10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (2,7 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente o se calentó a 50 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP3.3
Se disolvió anilina sustituida en bruto C (1,29 mmol) en dimetilformamida (10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (2,7 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente o se calentó a 50 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP3.4
Se disolvió anilina sustituida en bruto C (1,29 mmol) en dimetilformamida (10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (2,0 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente o se calentó a 50 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general GP3.5
Se disolvió anilina sustituida en bruto C (1,29 mmol) en dimetilformamida (10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (4,0 eq a base de ácido) y HATU (1,3 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente o se calentó a 50 °C hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío. El en bruto se utilizó sin purificación adicional.
Figure imgf000055_0001
Procedimiento general GP4.1
Se disolvió amida en bruto D (por ejemplo 1,29 mmol) en diclorometano (5-10 ml en el caso de la escala 1,29 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (50 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió acetato de etilo y agua al en bruto y la fase orgánica se secó y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó como se indica en los ejemplos. La purificación sin extracción acuosa fue posible pero hizo más difícil la purificación por HPLC.
Procedimiento general GP4.2
Se disolvió amida en bruto D (por ejemplo 1,29 mmol) en diclorometano/ácido trifluoroacético 2/1 (6 ml en el caso de la escala 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió acetato de etilo y agua al en bruto y la fase orgánica se secó y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó como se indica en los ejemplos. La purificación sin extracción acuosa fue posible pero hizo más difícil la purificación por HPLC.
Procedimiento general GP4.3
Se disolvió amida en bruto D (por ejemplo 1,29 mmol) en diclorometano/ácido trifluoroacético 1/1 (6 ml en el caso de escala 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió acetato de etilo y agua al en bruto y la fase orgánica se secó y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó como se indica en los ejemplos. La purificación sin extracción acuosa fue posible pero hizo más difícil la purificación por HPLC.
Figure imgf000056_0001
C E
Procedimiento general GP5.1
Se añadieron soluciones de anilina sustituida C (0,20 mmol en 0,4 ml de 1 -metil-2-pirrolidon), el correspondiente ácido (0,40 mmol en 0,8 ml de 1 -metil-2-pirrolidon), HATU (0,40 mmol en 0,8 ml de 1 -metil-2-pirrolidon), N-metilmorfolina (0,80 mmol en 0,267 ml de 1 -metil-2-pirrolidon, que contenía 2,5 % de 4-dimetilaminopiridina) y se agitaron durante la noche. Después, se concentró al vacío y se redisolvió el residuo en ácido trifluoroacético/diclorometano 3/1 (2 ml, que contenían agua 5 %). La mezcla de reacción se agitó nuevamente durante la noche, seguido por concentración al vacío y purificación por HPLC.
Procedimiento general GP5.2
Se combinaron soluciones de anilina sustituida C (0,20 mmol en 0,8 ml de 1,2-dicloroetano) y HATU (0,40 mmol en 0,8 ml de 1,2-dicloroetano) y se añadió el correspondiente ácido (0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (103 mg, 0,80 mmol), seguido por agitación durante la noche. Después, se concentró al vacío y se redisolvió el residuo en ácido trifluoroacético (1 ml, que contenía agua 5 %). La mezcla de reacción se agitó nuevamente durante la noche, seguido por concentración al vacío y purificación por HPLC.
Figure imgf000056_0002
F E
Procedimiento general GP6.1
Se disolvió anilina sustituida en bruto F (0,137 mmol) en dimetilformamida (2 ml en el caso de escala de 0,137 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (2,7 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguido por concentración al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío.
El en bruto se redisolvió en metanol (1 ml), se trató con amoniaco acuoso concentrado (70 j l ) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó como se indica en los ejemplos.
Procedimiento general GP6.2
Se añadió anilina sustituida en bruto F (cantidad tal como se indica en los ejemplos) en NMP (0,4 ml) al correspondiente ácido (2 eq), seguido por HATU (2 eq) en NMP (0,8 ml) y N-metilmorfolina (4 eq) en NMP (0,27 ml, que contenía 2,5 % de 4-dimetilaminopiridina). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después, se añadió metanol (1 ml) y amoniaco concentrado acuoso (2 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 días. La purificación por HPLC proveyó el compuesto E deseado.
Procedimiento general GP6.3
Se disolvió anilina sustituida en bruto F (0,137 mmol) en dimetilformamida (2 ml en el caso de escala de 0,137 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (2,0 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguido por concentración al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío.
El en bruto se redisolvió en metanol (2 ml), se trató con amoniaco acuoso concentrado (1 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó como se indica en los ejemplos.
Procedimiento general GP6.4
Se disolvió anilina sustituida en bruto F (0,137 mmol) en dimetilformamida (2 ml en el caso de escala de 0,137 mmol) seguido por el agregado del correspondiente ácido (cantidad tal como se indica en los ejemplos), N,N-diisopropiletilamina (1,5 eq a base de ácido) y HATU (1,0 eq a base de ácido). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguido por concentración al vacío. Se añadió diclorometano y agua, se secó la fase orgánica y se concentró al vacío.
El en bruto se redisolvió en metanol (2 ml), se trató con amoniaco acuoso concentrado (1 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó como se indica en los ejemplos.
Figure imgf000057_0001
F G
Procedimiento general GP7.1
Se disolvió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (cantidad tal como se indica en los ejemplos) en THF (2 ml en el caso de escala de 0,22 mmol) y el vial se purgó con argón. Se añadió la correspondiente amina (2,5 eq), seguido por agregado de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABAL-Me3, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, detenido con HCl 1 M y se extrajo con etilacetato. Las fases orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificaron como se indica en los ejemplos.
Figure imgf000057_0002
Procedimiento general GP8.1
Se disolvió N-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (cantidad tal como se indica en los ejemplos) en metanol (1,5 ml en el caso de escala de 0,33 mmol) y se desgaseó con nitrógeno. Se añadió Bis(pinacolato)diboro (2,5 eq), mesilato[(di(1-adamantil)-n-butilfosfina)-2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paladio(N) (cataCXium® A Pd G3, 0,05 eq) y N,N-diisopropiletilamina (2,5 eq) y se agitó durante 1 hora a 50 °C. Se retiró el catalizador por filtración y el filtrado se redujo al vacío.
El en bruto se redisolvió en n-propanol (1,5 ml en el caso de escala de 0,33 mmol), seguido por desgaseado con nitrógeno. Se añadió el correspondiente bromuro de hetarilo (2 eq), fluoruro de potasio (0,23 eq), bis(tri-fercbutilfosfina)paladio(O) (0,05 eq) y trifenilfosfina (0,05 eq). Nuevamente se desgaseó con nitrógeno y se añadió fosfato de potasio (2,5 eq), seguido por irradiación durante 1 hora a 100 °C en el microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se extrajo con agua/diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificó como se indica en los ejemplos.
Procedimiento general GP8.2
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (cantidad tal como se indica en los ejemplos) en metanol (3 ml en el caso de escala 0,59 mmol) y se desgaseó con nitrógeno. Se añadió Bis(pinacolato)diboro (2,5 eq), mesilato[(di(1-adamantil)-n-butilfosfina)-2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paladio(N) (cataCXium® A Pd G3, 0,05 eq) y W,A/-diisopropiletilamina (2,5 eq) y se agitó durante 1 hora a 50 °C. Se retiró el catalizador por filtración y el filtrado se redujo al vacío.
El en bruto se redisolvió en n-propanol (3 ml en el caso de escala de 0,59 mmol), seguido por desgaseado con nitrógeno. Se añadió el correspondiente bromuro de hetarilo (2 eq), fluoruro de potasio (0,23 eq), bis(tri-tercbutilfosfina)paladio(0) (0,05 eq) y trifenilfosfina (0,05 eq). Nuevamente se desgaseó con nitrógeno y se añadió fosfato de potasio (2,5 eq), seguido por irradiación durante 1 hora a 100 °C en el microondas.
Cualquier precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío y se redisolvió en metanol (2 ml en el caso de escala 0,59 mmol). Se añadió solución acuosa de hidróxido de amonio (33 %, 2 ml). Se agitó hasta que la UPCL-EM mostró que se completó la desprotección. En la mayoría de los casos la agitación durante la noche fue suficiente, en determinados casos fue necesaria una agitación más prolongada y el agregado de solución acuosa de hidróxido de amonio adicional. La mezcla de reacción después se concentró al vacío y se purificó como se indica en los ejemplos.
Síntesis de intermedios
Intermedio 1
2-Cloro-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000058_0001
A una solución de cloruro de 2-cloro-5-nitrobencensulfonilo (10,8 g, 42,2 mmol) en diclorometano (108 ml) se le añadieron bicarbonato de sodio (7,09 g, 84,4 mmol) y 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (7,05 g, 42,2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, seguido de la adición de agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). Después de agitar durante 10 min el precipitado resultante se separó mediante filtración y se secó a 40 °C durante la noche al vacío para dar el compuesto del título (14,1 g, 36,5 mmol, 86 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (lENneg): m/z = 385 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,56 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H).
Intermedio 2
W-(2,4-Dimetoxibencil)-2-flúor-5-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000058_0002
A una solución de 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,669 g, 4,00 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadió en enfriamiento con hielo, A/-etil-W-isopropilpropan-2-amina (1,29 g, 10,0 mmol). Durante 25 min se añadió una solución de cloruro de 2-flúor-5-nitrobencensulfonilo (0,958 g, 4,00 mmol) en diclorometano (10 ml) lentamente. Se continuó la agitación en enfriamiento con hielo durante 2 h, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía en columna en un sistema Biotage Isolera (gel de sílice, gradiente n-hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título (400 mg, 1,08 mmol, 27 % de rendimiento, pureza 70 %).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENneg): m/z = 369 [M-H]-
Intermedio 3
W-(2,4-DimetoxibencN)-5-mtro-2-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM -il]bencensulfonamida
Figure imgf000059_0001
A una solución de 2-cloro-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (5,69 g, 14,7 mmol) en acetonitrilo (170 ml) se le añadieron 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (3,00 g, 22,1 mmol) y carbonato de potasio en polvo (6,09 g, 44,1 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título en bruto (7,50 g, cuant., aprox. 95% de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,31 min; EM (lENpos): m/z = 487 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,52 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 - 8,09 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,94 (s, 1H).
Intermedio 4
2-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-W-(2,4-dimetoxibencM)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2-cloro-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (5,03 g, 13,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadieron 4-cloro-1H-pirazol (2,00 g, 19,5 mmol) y carbonato de potasio en polvo (5,39 g, 39,0 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto (6,27 g, cuant., aprox. 95 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 453 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,48 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,14 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,57 (s, 1H).
Intermedio 5
W-(2,4-DimetoxibencN)-2-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000060_0001
A una solución de 2-doro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (5,00 g, 11,6 mmol) en acetonitrilo (135 ml) se le añadieron 4-flúor-1H-pirazol (1,50 g, 17,4 mmol) y carbonato de potasio en polvo (4,82 g, 34,9 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto (5,54 g, cuant., aprox. 85 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (lENpos): m/z = 437 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,48 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,00 - 8,10 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H).
Intermedio 6
2-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-W-(2,4-dimetoxibencM)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000060_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,75 g, 4,54 mmol) en acetonitrilo (53 ml) se le añadieron 4-bromo-1H-pirazol (1,00 g, 6,80 mmol) y carbonato de potasio en polvo (1,88 g, 13,6 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto (2,38 g, cuant., aprox. 95 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,29 min; EM (lENpos): m/z = 497 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,48 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,00 - 8,10 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H).
Intermedio 7
W-(2,4-DimetoxibencN)-5-mtro-2-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-N]bencensulfonamida
Figure imgf000061_0001
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (2,00 g, 5,17 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le añadieron 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (1,06 g, 7,76 mmol) y carbonato de potasio en polvo (2,14 g, 15,5 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto (2,33 g, 79 % de rendimiento., aprox. 85 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 488 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,59 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H).
Intermedio 8
2-[3-(DifluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-W-(2,4-dimetoxibencM)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000061_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (550 mg, 1,42 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron 3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol (254 mg, 2,13 mmol) y carbonato de potasio en polvo (589 mg, 4,27 mmol) y se irradió durante una hora a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (504 mg, 1,07 mmol, 76 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,56 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,17 -8,25 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,12 (s, 1H).
Intermedio 9
-(4-Ciano-1H-pirazoM-M)-N-(2,4-dimetoxibenril)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000062_0001
A una solución de 2-doro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (15,0 g, 38,8 mmol) en acetonitrilo (450 ml) se le añadieron 1H-pirazol-4-carbonitnlo (5,41 g, 93,1 mmol) y carbonato de potasio en polvo (16,1 g, 116 mmol) y se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. El compuesto del título puro precipitó y se retiró por filtración (9,09 g 20,5 mmol, 53 % de rendimiento, 97 % de pureza). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio más compuesto del título en bruto (9,11 g., aprox. 60 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,17 min; EM (lENneg): m/z = 442 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,53 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,12 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,41 - 8,54 (m, 2H), 9,17 (s a, 1H).
Intermedio 10
5-Ammo-W-(2,4-dimetoxibencM)-2-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazol-1-N]bencensulfonamida
Figure imgf000062_0002
Se añadió Pd/C (10% de carga, 750 mg) a una solución de W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡tro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (7,50 g, 14,7 mmol) en metanol (120 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo para disolver el producto precipitado, después se filtró, se lavó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (6,50 g, cuant., aprox. 95 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (lENpos): m/z = 457 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,70 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,41 - 6,48 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,09 - 7,14 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Intermedio 11
5-Ammo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1 -M)-W-(2,4-dimetox¡benc¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000063_0001
Se añadió Pt/C (10% de carga, 600 mg) a una solución de 2-(4-doro-1H-p¡razoM-¡l)-A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-nitrobencensulfonamida en bruto (6,27 g, 13,9 mmol) en etanol (100 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (5,99 g, cuant., aprox. 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (lENpos): m/z = 423 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,41 - 6,47 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,08 -7,12 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Intermedio 12
5-Ammo-W-(2,4-dimetoxibencM)-2-(4-flúoMH-pirazoM-N)bencensulfonamida
Figure imgf000063_0002
Se añadió Pt/C (10% de carga, 1,76 g) a una solución de A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-nitrobencensulfonamida en bruto (5,50 g, 12,6 mmol) en una mezcla de etanol (125 ml) y dioxano (200 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 8 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (5,07 g, cuant., aprox. 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min
EM (lENpos): m/z = 407 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,42 - 6,47 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,08 - 7,19 (m, 4H), 7,74 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).
Intermedio 13
5-Ammo-2-(4-bromo-1H-pirazoM-M)-W-(2,4-dimetoxibencN)bencensulfonamida
Figure imgf000064_0001
Se añadió Pt/C (10% de carga, 1,76 g) a una solución de 2-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)-W-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-nitrobencensulfonamida en bruto (5,60 g, 12,8 mmol) en etanol (140 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 14 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (1,87 g, cuant., aprox. 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 467 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,39 - 6,48 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 4H), 7,79 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Intermedio 14
5-Ammo-W-(2,4-dimetoxibencM)-2-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM -il]bencensulfonamida
Figure imgf000064_0002
Se añadió Pd/C (10 % de carga, 170 mg) a una solución de A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡tro-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida en bruto (2,33 g, 4,78 mmol) en metanol (45 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (2,04 g, cuant., aprox. 95 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 458 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,40 - 6,49 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,91 (d, 1H).
Intermedio 15
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[3-(difluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]feml}acetamida
Figure imgf000065_0001
Se añadió Pd/C (10% de carga, 22 mg) a una solución de 2-[3-(d¡fluorometil)-1H-1,2,4-tnazol-1-¡l]-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (252 mg, 0,53 mmol) en metanol (3,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en etanol (5 ml), se añadió platino/vanadio (55 mg, 1/2 % sobre carbón) y se agitó durante 3 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para dar 213 mg de 5-am¡no-2-[3-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l]-W-(2,4-d¡metox¡-bencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (213 mg) se disolvió en dimetilformamida (5 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (124 mg, 0,727 mmol), AA-diisopropiletilamina (196 mg, 1,94 mmol) y HATU (276 mg, 0,727 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se purificó mediante HPLC preparativa (112 mg, 0,189 mmol, 36 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 90 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 592 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,63 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,99 (d, 2H), 6,33 - 6,39 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,30 -7,38 (m, 2H), 7,44 -7,51 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).
Intermedio 16
W-{4-[3-(DifluorometM)-1H-1,2,4-tNazoM-M]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]feml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000065_0002
Se añadió Pd/C (10% de carga, 22 mg) a una solución de 2-[3-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,4-t^azol-1-¡l]-W-(2,4-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (252 mg, 0,53 mmol) en metanol (3,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en etanol (5 ml), se añadió platino/vanadio (55 mg, 1/2 % sobre carbón) y se agitó durante 3 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para dar 213 mg de 5-am¡no-2-[3-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l]-W-(2,4-d¡metox¡-bencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (213 mg) se disolvió en dimetilformamida (5 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (112 mg, 0,727 mmol), A/A-diisopropiletilamina (196 mg, 1,94 mmol) y HATU (276 mg, 0,727 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se purificó mediante HPLC preparativa (94 mg, 0,163 mmol, 31 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min, EM (IENpos): m/z = 576 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,62 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,99 (d, 2H), 6,33 - 6,37 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Intermedio 17
2-Cloro-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000066_0001
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (3,02 g, 25,4 mmol) a una solución de 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (3,00 g, 12,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (43 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto (4,18 g, cuant., aprox. 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,86 min; EM (IENpos): m/z = 292 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,94 -2,96 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 7,91 (d, 1H), 8,31 -8,33 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H).
Intermedio 18
W-[(D¡met¡lammo)met¡len]-5-mtro-2-[5-(tnfluorometM)pmdm-3-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000066_0002
Se disolvió 2-cloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida (1,10 g, 3,77 mmol) en n-propanol desgasificado (33 ml) y se trató con ácido [5-(trifluorometil)piridin-3-il]borónico (1,08 g, 5,68 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (132 mg, 0,189 mmol) y trifenilfosfina (49,5 mg, 0,189 mmol). Se añadió solución acuosa desgasificada de carbonato de potasio 2 M (5,65 ml), el vial se selló y se agitó durante 16 horas a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y después se concentró al vacío.
La molécula deseada parcialmente desprotegida se protegió nuevamente como se describió previamente agitando a temperatura ambiente con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina en NDMF. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (174 mg, 0,432 mmol, 11 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 403 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,76 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,33 - 8,36 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,09 (dd, 1H).
Intermedio 19
5-Ammo-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]-2-[5-(tnfluoromet¡l)pmdm-3-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000067_0002
Se añadió Pd/C (10 % de carga, 21 mg) a una solución de A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-n¡tro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il]bencensulfonamida (174 mg, 0,39 mmol) en una mezcla de metanol (10 ml) y d¡oxano ( l0 ml) y se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno durante la noche a temperatura amb¡ente. El catal¡zador se ret¡ró por f¡ltrac¡ón, se lavó con acetato de et¡lo y el mater¡al f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (140 mg, cuant., 95 % de pureza) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,90 m¡n; EM (lENpos): m/z = 373 [M+H]+
Intermed¡o 20
2-[1-(D¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000067_0001
Se d¡solv¡ó 2-cloro-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,00 g, 3,43 mmol) en n-propanol desgas¡f¡cado (30 ml) y se trató con 1-(d¡fluoromet¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (1,25 g, 5,14 mmol), d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (121 mg, 0,171 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (45,0 mg, 0,171 mmol). Se añad¡ó soluc¡ón acuosa desgas¡f¡cada de carbonato de potas¡o 2 M (5,14 ml), el v¡al se selló y se ag¡tó durante 16 horas a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente se añad¡ó agua, se extrajo tres veces con acetato de et¡lo y después se concentró al vacío.
El res¡duo se d¡solv¡ó nuevamente en una mezcla de metanol (25 ml) y n-propanol (25 ml) y se añad¡ó amoníaco acuoso concentrado (50 ml) para desproteger completamente la molécula deseada para fac¡l¡tar la pur¡f¡cac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con d¡clorometano y acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas se secaron, y después se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1% de amoníaco acuoso (32%)) para dar 2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-n¡trobencensulfonam¡da (383 mg).
Después, la molécula deseada desproteg¡da se proteg¡ó nuevamente como se descr¡be precedentemente ag¡tando a temperatura amb¡ente con 1,1-d¡metox¡-A/,W-d¡met¡lmetanam¡na en DMF. La concentrac¡ón al vacío d¡o el compuesto del título (418 mg) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,98 m¡n; EM (lENpos): m/z = 374 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,76 (d, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,91 - 7,93 (m, 2H), 7,95 (t, 1H), 8,19 -8,21 (m, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
Intermed¡o 21
5-Ammo-2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]bencensulfonam¡da
Figure imgf000068_0001
Se añadió Pd/C (10% de carga, 54 mg) a una solución de 2-[1-(d¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l]-A/-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida (418 mg, 1,01 mmol) en una mezcla de metanol (10 ml) y dioxano (10 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (370 mg, cuant., 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,74 min; EM (lENpos): m/z = 344 [M+H]+
Intermedio 22
2-(2-Clorofeml)-W-(3-{[(d¡met¡lammo)metMen]sulfamoM}-4-[4-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-1-¡l]feml)acetam¡da
Figure imgf000068_0002
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}acetam¡da (2,00 g, 3,92 mmol) en dimetilformamida (13,3 ml) y se trató con dimetilacetato de dimetilformamida (935 mg, 7,85 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se redujo al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. El compuesto deseado había precipitado parcialmente. La fase orgánica se secó, se concentró al vacío y se purificó adicionalmente agitando como suspensión en n-propanol, después se filtró. Las fracciones precipitadas se combinaron para dar el compuesto del título con pureza suficiente para los pasos siguientes (1,33 g, 2,59 mmol, 66 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,19 min; EM (lENpos): m/z = 514 [M+H]+
Isómero E/Z mayoritario RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,77 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 - 8,64 (m, 1H), 10,80 (s, 1H).
Intermed¡o 23
2-(2-Clorofeml)-W-[3-{[(d¡met¡lammo)met¡len]sulfamoM}-4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)feml]acetam¡da
Se disolvió 2-(2-dorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamoilfeml]acetam¡da (125 mg, 0,31 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y se trató con dimetilacetato de dimetilformamida (72,9 mg, 0,61 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se redujo al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título con pureza suficiente para los pasos siguientes (167 mg, quant).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 464 [M+H]+
Intermedio 24
W-(2,4-DimetoxibencN)-2-(4-metiMH-pirazoM-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000069_0001
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (800 mg, 2,07 mmol) en acetonitrilo (16 ml) se le añadieron 4-metil-1H-pirazol (260 pl, 3,1 mmol, CAS-RN 7554-65-5) y carbonato de potasio en polvo (857 mg, 6,20 mmol) y se irradió durante 2 h a 140 °C en el microondas. Después de la adición de más 4-metil-1 H-pirazol (347 pl, 4,1 mmol) la mezcla nuevamente se irradió durante 2h a 140 °C en el microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (718 mg, 64 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,30 min; EM (IENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,13 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H).
Intermedio 25
W-(2,4-DimetoxibencN)-2-(3-metoxMH-1,2,4-tnazoM-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000069_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (19 ml) se le añadieron 3-metoxi-4H-1,2,4-triazol (269 mg, 2,71 mmol) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 1 ha 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (293 mg, 31 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,30 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,16 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H).
Intermedio 26
2-(4-C¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000070_0001
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡bendl)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (14 ml) se le añadieron 5-dcloprop¡l-1H-im¡dazol (294 mg, 2,71 mmol, CAS-RN 89830-98-8) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 1 h a 120 °C en el microondas. Se añadió 4-ciclopropil-1H-imidazol (196 mg, 1,81 mmol), y la irradiación de microondas se continuó durante 2h a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (309 mg, 22 % de rendimiento, 60 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,71 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).
Intermed¡o 27
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-2-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000070_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡bendl)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (14 ml) se le añadieron 5-metil-1H-im¡dazol (223 mg, 2,71 mmol, CAS-RN 822-36-6) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 2 h a 110 °C en el microondas. Se añadió 4-metil-1H-im¡dazol (223 mg, 2,71 mmol), y la irradiación de microondas se continuó durante 2 h a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (252 mg, 29 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,03 min; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,18 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,46 (t, 1H).
Intermed¡o 28
2-(3-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000071_0001
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (14 ml) se le añadieron 3-dclopropiMH-pirazol (240 pl, 2,71 mmol, CAS-RN 100114-57-6) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 1 h a 120 °C en el microondas. Se añadió 5-dclopropil-1H-pirazol (240 pl, 2,71 mmol), y la irradiación de microondas se continuó durante 2 h a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (187 mg, 21 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,34 min, EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,76 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,39 (dd, 1H).
Intermedio 29
N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-mtro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]pmdm-2-N)bencensulfonamida
Figure imgf000071_0002
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metox¡bendl)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se le añadieron 1H-p¡razolo[3,4-6]p¡^d¡na (307 mg, 2,58 mmol, CAS-RN 271-73-8) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 2 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (428 mg, 37 % de rendimiento, 70 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,24 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,51 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H).
Intermedio 30
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-(2H-p¡razolo[3,4-c]pmdm-2-¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000072_0001
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se le añadieron 1H-pirazolo[3,4-c]pindina (307 mg, 2,58 mmol, CAS-RN 271-47-6) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 2 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (610 mg, 72 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min, EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
Intermedio 31
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-(2H-p¡razolo[4,3-6]pmdm-2-¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000072_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se le añadieron 1H-pirazolo[4,3-6]pmdina (307 mg, 2,58 mmol, CAS-RN 272-52-6) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 2 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (270 mg, 20 % de rendimiento, 60 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,16 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,55 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H).
Intermed¡o32
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-2-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-M]-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000073_0001
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (1,41 g, 3,65 mmol) en acetonitrilo (16 ml) se le añadieron 4-(2-metoxietil)-1H-pirazol (260 pl, 3,1 mmol, CAS-RN 1696383-18-12) y carbonato de potasio en polvo (1,51 g, 10,9 mmol) y se irradió durante 2h a 140 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC (300 mg, 15 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 477 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,75 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H).
Intermedio 33
W-(2,4-DimetoxibencN)-2-(3-flúor-1H-pirazoM-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000073_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,81 mmol) en acetonitrilo (19 ml) se le añadieron 3-flúor-1H-pirazol (234 mg, 2,71 mmol, CAS-RN 14521-81-4) y carbonato de potasio en polvo (750 mg, 5,43 mmol) y la mezcla se irradió durante 2h a 120 °C en el microondas. Se añadió 3-flúor-1H-pirazol (234 mg, 2,71 mmol), y la irradiación de microondas se continuó durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (567 mg, 61 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,25 min; EM (lENpos): m/z = 437 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,52 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H).
Intermedio 34
W-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-amma
Figure imgf000073_0003
A una solución de 1H-pirazol-4-amina (300 mg, 95 % de pureza, 3,43 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se le añadieron trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (690 pl, 5,1 mmol, CAS-RN 74427-22-8), carbonato de potasio en polvo (1,06 g, 7,65 mmol), y trietilamina (720 pl, 5,1 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante la noche. Para el tratamiento posterior, se filtró, y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. La concentración del material filtrado al vacío seguida por cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (505 mg, 90 % de rendimiento, 90 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,43 min
EM (lENpos): m/z = 148 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,23 (tdd, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,05 (tt, 1H), 7,12 (s, 2H), 12,10 (s, 1H).
Intermedio 35
2-{4-[(2,2-Difluoroetil)ammo]-1H-pirazoM-M}-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000074_0001
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (623 mg, 1,53 mmol) en acetonitrilo (16 ml) se le añadieron W-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 3,06 mmol) y carbonato de potasio en polvo (634 mg, 4,59 mmol) y se irradió durante 12 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (280 mg, 31 % de rendimiento, 85 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (lENpos): m/z = 498 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,38 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,15 (tt, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,38 (dd, 1H).
Intermedio 36
N-(2,4-DimetoxibencN)-2-[4-(2-hidroxietM)-1H-pirazoM-M]-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000074_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (661 mg, 1,71 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se le añadieron 2-(1H-pirazol-4-il)etanol (383 mg, 3,42 mmol, CAS-RN 180207-57-2) y carbonato de potasio en polvo (944 mg, 6,83 mmol), y la mezcla se irradió durante 2 h a 140 °C en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (285 mg, 34 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 463 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,66 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,62 (td, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H).
Intermedio 37
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-[4-(2-oxoetM)-1H-p¡razoM-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000075_0001
A una solución de W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-5-n¡trobencensulfonam¡da (279 mg, 573 |jmol, 95% de pureza) en d¡clorometano (19 ml) se le añad¡ó 1,1,1-tr¡s(acet¡lox¡)-1A5,2-benc¡odoxol-3(1H)-ona (486 mg, 1,15 mmol), y la mezcla se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con soluc¡ón acuosa de t¡osulfato de sod¡o (10 %) y soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o (1:1), y se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un f¡ltro Whatman. La concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da d¡o el compuesto del título en bruto que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (440 mg, 33 % de rend¡m¡ento, 20 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,11 m¡n; EM (lENpos): m/z = 461 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,44 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,17 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,71 (t, 1H).
Intermedio 38
2-[4-(2,2-D¡fluoroetM)-1H-p¡razoM-il]-W-(2,4-d¡metox¡bencM)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000075_0002
A una soluc¡ón de A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡tro-2-[4-(2-oxoet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da en bruto (440 mg, 191 jmol, 20% de pureza) en tetrah¡drofurano (500 j l) se le añad¡ó 2-metox¡-W-(2-metox¡et¡l)-A/-(tr¡fluoro-A4-sulfan¡l)etanam¡na (210 ml, 2,7 M en tolueno, 570 jmol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, y se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o y con salmuera. La fase orgán¡ca se secó usando un f¡ltro Whatman y se evaporó al vacío. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da d¡o el compuesto del título (56 mg, 43 % de rend¡m¡ento, 70 % de pureza). CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,26 m¡n; EM (lENpos): m/z = 483 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,16 (td, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,26 (tt, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H).
Intermed¡o 39
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(2,2-d¡fluoroetM)-1H-p¡razoM-M]-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000076_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (530 mg, 2,35 mmol) a una solución de 2-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (227 mg, 469 pmol) en dioxano (6 ml), después se agitó durante 6 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se filtró sobre Celite, se lavó con salmuera, se secó usando sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 245 mg de 5-amino-2-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-W-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (217 mg) se disolvió en DMF (6 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (84 mg, 492 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (230 pl, 1,3 mmol) y HATU (187 mg, 492 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (336 mg, 40 % de pureza, 47 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,34 min; EM (lENpos): m/z = 605 (M+H)+
Intermedio 40
2,2-D¡fluoro-W-(1H-p¡razol-4-ilmet¡l)etanamma
Figure imgf000076_0002
A una solución de diclorhidrato de 1-(1H-pirazol-4-il)metanamina (500 mg, 2,94 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadieron trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (590 pl, 4,4 mmol, CAS-RN 74427-22-8), carbonato de potasio en polvo (1,02 g, 7,35 mmol), y trietilamina (1,2 ml, 8,8 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h y a 70 °C durante la noche. Para el tratamiento posterior, se filtró, y el sólido se enjuagó con diclorometano. La concentración del material filtrado al vacío seguida por extracción del residuo con diclorometano y evaporación de la fase orgánica dio el compuesto del título (482 mg, 86 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,49 min; EM (lENpos): m/z = 162 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,82 (td, 2H), 3,61 (s, 2H), 5,98 (tt, 1H), 7,50 (s, 2H).
Intermedio 41
(2,2-difluoroetil)(1H-p¡razol-4-¡lmet¡l)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000076_0003
A una solución de 2,2-difluoro-A/-(1H-pirazol-4-ilmetil)etanamina (370 mg, 2,30 mmol) en diclorometano (23 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (551 mg, 2,53 mmol), y la mezcla se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se usó sin purificación adicional (302 mg, 45 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 262 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,82 (td, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,99 (tt, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,12 (s, 2H).
Intermedio 42
2-(4-{[(2,2-D¡fluoroet¡l)ammo]met¡l}-1H-p¡razoM-¡l)-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000077_0001
A una solución de 2-cloro-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (200 mg, 517 |jmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron (2,2-difluoroetil)(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de ferc-butilo (300 mg, 90 % de pureza, 1,03 mmol) y carbonato de potasio en polvo (286 mg, 2,07 mmol), y la mezcla se irradió durante 4 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (84 mg, 22 % de rendimiento, 70 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min: EM (lENpos): m/z = 512 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,89 (td, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 6,02 (tt, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,41 (dd, 1H).
Intermedio 43
(2,2-d¡fluoroet¡l)[(1-{2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-mtrofeml}-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l]carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000077_0002
A una solución de 2-(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (370 mg, 723 jm ol) en diclorometano (7 ml) se le añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (174 mg, 796 jm ol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,4 mg, 36 jmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de dicarbonato de di-ferc-butil(174 mg, 796 jm ol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,4 mg, 36 jmol), y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se usó sin purificación adicional (150 mg, 17 % de rendimiento, 50 % de pureza). CL-Em (Procedimiento B): Tr = 1,42 min
EM (lENpos): m/z = 612 (M+H)+
Intermed¡o 44
{[1-(4-{[(2-clorofeml)acet¡l]ammo}-2-[(2,4-d¡metox¡bendl)sulfamo¡l]feml)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l}(2,2-d¡fluoroet¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000078_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (277 mg, 1,23 mmol) a una solución de (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (150 mg, 123 |jmol, 50% de pureza) en dioxano (3 ml), después se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se filtró sobre Celite, se lavó con salmuera, se secó usando sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 74 mg de [(1-{4-amino-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-1H-pirazol-4-il)metil](2,2-difluoroetil)carbamato de ferc-butilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (74 mg) se disolvió en DMF (2,5 ml), después se añadió ácido (2-clorofenil)acético (33 mg, 191 jmol), A/,W-diisopropiletilamina (89 jl, 510 jm ol) y HATU (72,6 mg, 191 jmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (76 mg, 50 % de pureza, 42 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,36 min; EM (lENpos): m/z = 734 (M+H)+
Intermedio 45
2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzonitrilo
Figure imgf000078_0002
A una solución de 2-bromo-4-nitrobenzonitrilo (400 mg, 1,76 mmol) en dioxano (34 ml) se le añadieron fenilmetanotiol (197 jl, 1,67 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (51 mg, 88 jmol), aducto tr¡s(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (91 mg, 88 jmol), y A/,W-diisopropiletilamina (614 jl, 3,5 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se recogió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (457 mg, 91 % de rendimiento, 95 % de pureza).
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,58 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
Intermedio 46
2-Ciano-W-(2,4-d¡metox¡bencM)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000079_0001
Se agitó 2-(bencilsulfanil)-4-nitrobenzonitrilo (450 mg, 1,55 mmol, 95% de pureza) con W-clorosuccimida (634 mg, 4,75 mmol) en ácido acético (15 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 390 mg de cloruro de 2-ciano-5-nitrobencensulfonilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (390 mg) se disolvió en diclorometano (7,7 ml), después se añadieron 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (291 mg, 1,74 mmol), y carbonato ácido de sodio (531 mg, 6,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se recogió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (118 mg, 12 % de rendimiento, 60 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 378 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,56 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,11 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,76 (t, 1H).
Intermedio 47
2-[(2,4-D¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-W-h¡drox¡-4-mtrobencencarbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000079_0002
Se disolvió cloruro de hidroxiamonio (258 mg, 3,71 mmol) en DMSO (5 ml). Se añadió ferc-butilato de potasio (416 mg, 3,71 mmol) en pequeñas porciones a 10 °C, después se agitó durante 1 h. Después se añadió una solución de 2-ciano-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (140 mg, 371 pmol) en DMSO (3 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (126 mg, 74 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENneg): m/z = 409 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,47 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 6,25 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H).
Intermed¡o 48
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000080_0001
Se agitó 2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-W-h¡droxi-4-n¡trobencencarbox¡m¡dam¡da (125 mg, 305 |jmol) con anhídrido trifluoroacético (47 jl, 340 jm ol) en tetrah¡drofurano (2,5 ml) a reflujo durante 2 h y a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añadió más anhídrido trifluoroacético (43 jl, 300 jm ol) y la reacción se calentó a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se colocó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre un filtro Whatman, y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (87 mg, 56 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,36 min; EM (lENneg): m/z = 487 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,54 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H).
Intermedio 49
2-(2-Clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamoM]-4-[5-(tr¡fluorometM)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000080_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (196 mg, 870 jm ol) a una solución de W-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]bencensulfonam¡da (85,0 mg, 174 jmol) en dioxano (2,2 ml), después se agitó durante 4 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se filtró sobre Celite, se secó sobre un filtro Whatman, y se concentró al vacío para dar 74 mg de 5-amino-A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (70 mg) se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (31,3 mg, 183 jmol), N,N-di¡soprop¡let¡lam¡na (110 jl, 610 jm ol) y HATU (69,7 mg, 183 jmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (112 mg, 40 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,36 min; EM (lENneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermed¡o 50
2-(2-Clorofeml)-N-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(4-met¡l-1H-p¡razoM-¡l)feml}acetam¡da
Figure imgf000081_0001
Se añadió platino/vanadio (130 mg, 1/2% sobre carbón) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (540 mg, 80% de pureza, 1,00 mmol) en etanol (12 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para dar 520 mg de 5-amino-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (520 mg) se disolvió en DMF (13 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (331 mg, 1,94 mmol), DMF (900 pl, 5,2 mmol) y HATU (737 mg, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se purificó mediante HPLC preparativa (176 mg, 60 % de pureza, 19 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,34 min; EM (lENpos): m/z = 555 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,09 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Intermedio 51
2-(2-Clorofeml)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoM]-4-(3-metoxi-1H-1,2,4-tNazoM -il)fenil}acetamida
Figure imgf000081_0002
Se añadió platino/vanadio (71 mg, 1/2 % sobre carbón) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (290 mg, 85% de pureza, 0,55 mmol) en etanol (6 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para dar 520 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (200 mg) se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (331 mg, 1,94 mmol), A/,W-diisopropiletilamina (332 pl, 1,9 mmol) y Ha TU (272 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se purificó mediante HPLC preparativa (17 mg, 60 % de pureza, 3 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,16 min; EM (lENpos): m/z = 572 [M+H]+
Intermedio 52
2-(2-Clorofenil)-N-{4-(4-ciclopropN-1H-imidazoM-M)-3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]feml}acetamida
Figure imgf000082_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (244 mg, 1,08 mmol) a una solución de 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (99,0 mg, 216 pmol) en dioxano (5 ml) y se agitó durante 2 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se filtró sobre Celite, se lavó con salmuera, se secó usando un filtro Whatman, y se concentró al vacío para dar 140 mg de 5-amino-2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (140 mg) se disolvió en DMF (3,4 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (83,6 mg, 490 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (230 pl, 1,3 mmol) y HATU (186 mg, 490 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (35 mg, 52 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,25 min; EM (lENpos): m/z = 581 [M+H]+
Intermedio 53
2-(2-Clorofeml)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-(4-metiMH-imidazoM-N)feml}acetamida
Figure imgf000082_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (784 mg, 1,08 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (300 mg, 695 pmol) en dioxano (16 ml) y se agitó durante 2,5 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 243 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (243 mg) se disolvió en DMF (6,2 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (154 mg, 904 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (420 pl, 2,4 mmol) y Ha TU (344 mg, 904 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se purificó mediante HPLC (69 mg, 85 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,19 min, EM (IENpos): m/z = 555 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,13 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Intermedio 54
2-(2-Clorofeml)-W-{4-(3-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000083_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (437 mg, 1,94 mmol) a una solución de 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (187 mg, 387 pmol) en dioxano (9 ml) y se agitó durante 4,5 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 170 mg de 5-amino-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (170 mg) se disolvió en DMF (3,3 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (81 mg, 475 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (220 pl, 1,3 mmol) y HATU (180 mg, 475 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (306 mg, 60 % de pureza, 82 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,39 min; EM (lENpos): m/z = 581 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 0,61 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,83 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Intermed¡o 55
2-(2-Clorofeml)-N-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(2H-p¡razolo[3,4-b]pmdm-2-¡l)feml}acetam¡da
Figure imgf000083_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (721 mg, 3,19 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-8]piridin-2-il)bencensulfonamida (428 mg, 70 % de pureza, 639 pmol) en dioxano (15 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 339 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(2H-pirazolo[3,4-8]piridin-2-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (339 mg) se disolvió en DMF (6,4 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (158 mg, 925 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (430 pl, 2,5 mmol) y Ha TU (352 mg, 925 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 100 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (751 mg, 45 % de pureza, 89 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,30 min; EM (IENpos): m/z = 592 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,68 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,03 (d, 2H), 6,37 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 10,74 (s, 1H).
Intermedio 56
2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]pmdm-2-N)feml}acetamida
Figure imgf000084_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,39 g, 6,17 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bencensulfonamida (610 mg, 1,23 mmol) en dioxano (28 ml) y se agitó durante 4h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 498 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (498 mg) se disolvió en DMF (9,9 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (246 mg, 1,44 mmol), A/,W-diisopropiletilamina (670 pl, 3,8 mmol) y HATU (549 mg, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (1,09 g, 50 % de pureza, 75 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 592 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,67 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).
Intermedio 57
2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]pmdm-2-N)feml}acetamida
Figure imgf000084_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (389 mg, 1,72 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-8]piridin-2-il)bencensulfonamida (270 mg, 60 % de pureza, 345 pmol) en dioxano (8 ml) y se agitó durante 195 min a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 214 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(2H-pirazolo[4,3-8]piridin-2-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (214 mg) se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (75 mg, 437 pmol), W,A/-diisopropiletilamina (25 pl, 150 pmol) y HATU (166 mg, 437 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (405 mg, 25 % de pureza, 50 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,25 min; EM (IENneg): m/z = 590 [M-H]-
Intermedio 58
2-(2-ClorofenM)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-[4-(2-metoxietM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000085_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (389 mg, 1,72 mmol) a una solución de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobencensulfonamida (928 mg, 80 % de pureza, 1,56 mmol) en dioxano (20 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para dar 578 mg de 5-amino-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (255 mg) se disolvió en DMF (6 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (195 mg, 1,14 mmol), A/,W-diisopropiletilamina (400 pl, 2,3 mmol) y Ha TU (434 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (556 mg, 50 % de pureza, 30 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,32 min; EM (lENpos): m/z = 599 [M+H]+
Intermedio 59
2-(2-Clorofenil)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-(3-flúoMH-pirazoM -il)fenil}acetamida
Figure imgf000085_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,21 g, 5,36 mmol) a una solución de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (550 mg, 85 % de pureza, 1,07 mmol) en dioxano (25 ml) y se agitó durante 3 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 1,0 g de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (1,0 g) se disolvió en DMF (7,6 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (189 mg, 1,11 mmol), A/,W-diisopropiletilamina (64 pl, 370 pmol) y Ha TU (421 mg, 1,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (847 mg, 40 % de pureza, 57 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,34 min; EM (lENpos): m/z = 559 [M+H]+
Intermedio 60
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)ammo]-1H-pirazoM-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]feml)acetamida
Figure imgf000086_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (318 mg, 1,41 mmol) a una solución de 2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (140 mg, 281 pmol) en dioxano (3,6 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 114 mg de 5-amino-2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-A/-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (107 mg) se disolvió en DMF (4,5 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (48 mg, 282 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (160 pl, 940 pmol) y HATU (107 mg, 282 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (196 mg, 30 % de pureza, 34 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,27 min; EM (lENpos): m/z = 620 [M+H]+
Intermedio 61
N-{3-[(2,4-DimetoxibencN)sulfamoN]-4-(4-metiMH-pirazoM-N)feml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000086_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,49 g, 6,61 mmol) a una solución de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (715 mg, 80 % de pureza, 1,32 mmol) en dioxano (17 ml) y se agitó durante 4,5 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 440 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (435 mg) se disolvió en DMF (8 ml), después se añadieron ácido (2fluorofenil)acético (187 mg, 1,22 mmol), WW-diisopropiletilamina (565 pl, 3,2 mmol) y HATU (462 mg, 1,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (634 mg, 65 % de pureza, 58 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,31 min; EM (lENpos): m/z = 539 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,09 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Intermedio 62
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000087_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (650 mg, 2,88 mmol) a una solución de 2-(4-ciclopropil-1 W-imidazol-1 -il)-W-^^-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (440,0 mg, 60 % de pureza, 576 pmol) en dioxano (13 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 252 mg de 5-am¡no-2-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (250 mg) se disolvió en DMF (1,2 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (27,0 mg, 175 pmol), W,W-diisopropiletilamina (81 pl, 470 pmol) y HATU (67 mg, 175 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C y durante otras 2,5 ha 100 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (50 mg, 50 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min; EM (lENpos): m/z = 565 [M+H]+
Intermed¡o 63
W-{4-(3-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000087_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (783 mg, 3,47 mmol) a una solución de 2-(3-ciclopropil-1 W-pirazol-1-il)-W-^^-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (530 mg, 60% de pureza, 694 pmol) en dioxano (16 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 315 mg de 5-amino-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol1-¡l)-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)bencensulfonam¡da en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (315 mg) se disolvió en DMF (5,7 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (127 mg, 827 pmol), AZA-diisopropiletilamina (380 pl, 2,2 mmol) y Ha TU (314 mg, 827 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (507 mg, 50 % de pureza, 65 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,36 min; EM (lENpos): m/z = 565 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,61 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Intermedio 64
W-{3-[(2,4-DimetoxibencN)sulfamoN]-4-[4-(2-metoxietM)-1H-pirazoM-N]feml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000088_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (389 mg, 1,72 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-5-n¡trobencensulfonam¡da (928 mg, 80 % de pureza, 1,56 mmol) en dioxano (20 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para dar 578 mg de 5-amino-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (255 mg) se disolvió en DMF (6 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (176 mg, 1,14 mmol), A, A-diisopropiletilamina (400 pl, 2,3 mmol) y Ha TU (434 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (503 mg, 50 % de pureza, 28 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,29 min; EM (lENpos): m/z = 583 [M+H]+
Intermedio 65
ácido 2-(bencilsulfanil)-4-nitrobenzoico
Figure imgf000088_0002
A una solución de ácido 2-bromo-4-nitrobenzoico (5,00 g, 20,3 mmol) en dioxano (500 ml) se le añadieron fenilmetanotiol (2,4 ml, 20,3 mmol), ^^-dim etil^H-xanten^^-dN^bis^ifenilfosfano) (588 mg, 1,02 mmol), aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (1,05 g, 1,02 |jmol), y NN-diisopropiletNamina (7,1 ml, 41 mmol), y la mezcla se agitó durante 2h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (6,2 g, 96 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENneg): m/z = 288 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 4,37 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Intermedio 66
2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida
Figure imgf000089_0001
A una suspensión de ácido 2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trobenzo¡co (8,41 g, 29,1 mmol) en tetrahidrofurano (220 ml) se le añadieron NN-diciclohexilcarbodiimida (6,6 g, 32 mmol), 1-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona (3,68 g, 32 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (5,6 ml, 32 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después se añadió hidrato de hidrazina (1:1) (1,6 ml, 32 mmol), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3,71 g, 36 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 304 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,36 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).
Intermedio 67
2-(BencMsulfaml)-4-mtro-W-(trifluoroacetil)benzohidrazida
Figure imgf000089_0002
A una suspensión de 2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trobenzoh¡draz¡da (3,70 g, 85% de pureza, 10,4 mmol) en acetonitrilo (86 ml) se le añadieron NN-diisopropiletNamina (2,2 ml, 12 mmol), y anhídrido trifluoroacético (1,6 ml, 11 mmol) a -50 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. La reacción se vertió sobre solución acuosa de hidróxido de sodio (5 %). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4,35 g, 84 % de rendimiento, 80 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENneg): m/z = 398 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,38 (s, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H).
Intermedio 68
2-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000090_0001
Una solución de 2-(bencilsulfaml)-4-mtro-W-(trifluoroacet¡l)benzohidraz¡da (4,34 g, 80 % de pureza, 8,69 mmol) y 2,2-dióxido de 3,3,3-tr¡et¡l-1-(metox¡carbon¡l)d¡azat¡an-3-¡o-1-¡da (8,29 g, 34,8 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se irradió durante 30 min a 150 °C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3,28 g, 94 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,43 min; EM (lENpos): m/z = 382 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 4,55 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Intermedio 69
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000090_0002
Se agitó 2-[2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trofen¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol (3,60 g, 95 % de pureza, 8,97 mmol) con N-clorosuccimida (3,59 g, 26,9 mmol) en ácido acético (80 ml) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 9,14 g de cloruro de 5-n¡tro-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]bencensulfonilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (3,21 g) se disolvió en diclorometano (42 ml), después se añadió carbonato ácido de sodio (1,51 g, 17,9 mmol), y después se añadió lentamente 1-(2,4-d¡metox¡fen¡l)metanam¡na (1,31 ml, 9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (582 mg, 13 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,31 min; EM (lENneg): m/z = 487 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,56 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,55 (dd, 1H).
Intermed¡o 70
2-(2-Clorofeml)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000091_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,02 g, 4,51 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida (464 mg, 95% de pureza, 903 pmol) en dioxano (12 ml), después se agitó durante 7 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 485 mg de 5-amino-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (207 mg) se disolvió en DMF (9 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (154 mg, 902 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (310 pl, 1,8 mmol) y HATU (343 mg, 902 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (369 mg, 40 % de pureza, 10 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,81 min; EM (lENneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermedio 71
W-{3-[(2,4-D¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[5-(tr¡fluorometM)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]feml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000091_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,02 g, 4,51 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida (464 mg, 95% de pureza, 903 pmol) en dioxano (12 ml), después se agitó durante 7 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 485 mg de 5-amino-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (207 mg) se disolvió en DMF (9 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (139 mg, 902 pmol), W,A/-diisopropiletilamina (310 pl, 1,8 mmol) y HATU (343 mg, 902 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (403 mg, 40 % de pureza, 16 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,77 min; EM (IENneg): m/z = 593 (M-H)-
Intermed¡o 72
2-Bromo-W-(2,4-d¡metox¡bencM)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000092_0001
Se disolvió cloruro de 2-bromo-5-nitrobencensulfonilo (5,00 g, 16,6 mmol) en diclorometano (48 ml) y se añadió bicarbonato de sodio (2,80 g, 33,3 mmol), y después se añadió lentamente 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,7 ml, 18 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se cristalizó a partir de éter dietílico (5,57 g, 78 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,16 min; EM (IENneg): m/z = 429 [M-H]-
Intermedio 73
-Ammo-2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
Figure imgf000092_0002
Se suspendió cloruro de amonio (3,52 g, 65,7 mmol) y polvo de hierro (3,67 g, 65,7 mmol) en agua (150 ml). Después se añadió una solución de 2-bromo-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (5,67 g, 13,1 mmol) en THF/metanol (1/1; 150 ml) y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se repartió en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (5,10 g, 96 % de pureza, 97 % de rendimiento)
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENneg): m/z = 399 [M-H]-
Intermedio 74
N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoM]feml}-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000092_0003
Se disolvió 5-amino-2-bromo-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da (5,00 g, 12,5 mmol) en DMF (100 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (2,55 g, 15,0 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (11 ml, 62 mmol) y HATU (6,16 g, 16,2 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo/ hexano) para dar el compuesto del título (5,70 g, 94 % de pureza, 83 % de rendimiento)
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,29 min; EM (IENneg): m/z = 551 [M-H]-
Intermedio 75
2-Bromo-5-nitrobencensulfonamida
Figure imgf000093_0001
Se disolvió cloruro de 2-bromo-5-nitrobencensulfonilo (20,0 g, 66,6 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió amoníaco acuoso (400 ml, 0,50 M, 200 mmol) lentamente y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua tres veces. La suspensión se filtró (el sólido es el producto), y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se recristalizó a partir de éter dietílico para dar 16,4 g (93 % de pureza, 88 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,45 min; EM (lENpos): m/z = 281 [M+H]+
Intermedio 76
2-Bromo-W-[(dimetilammo)metMiden]-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000093_0002
Se disolvió 2-bromo-5-nitrobencensulfonamida (16,4 g, 58,3 mmol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente y se añadió 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (15 ml, 120 mmol). Se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se repartió entre diclorometano y salmuera. La fase orgánica se secó sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (19,2 g, 78 % de pureza, 98 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,92 min; EM (lENpos): m/z = 336 [M+H]+
Intermedio 77
5-Ammo-2-bromo-W-[(dimetilammo)metMiden]bencensulfonamida
Figure imgf000094_0001
Se disolvió 2-bromo-W-[(d¡met¡lammo)met¡liden]-5-mtrobencensulfonam¡da (12,7 g, 37,8 mmol) en metanol (170 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 1,61 g, 8,26 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (5,5 g, 76 % de pureza, 59 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,75 min; EM (IENpos): m/z = 306 [M+H]+
Intermedio 78
W-(4-Bromo-3-{[(d¡metMammo)met¡Mden]sulfamoil}feml)-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000094_0002
Se disolvió 5-am¡no-2-bromo-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (4,85 g, 15,8 mmol) en DMF (100 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (3,24 g, 19,0 mmol), después se añadieron N^-diisopropiletilamina (13 ml, 79 mmol) y HATU (9,64 g, 25,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 50 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en diclorometano y se filtró, el disolvente se retiró y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (15,7 g).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 458 [M+H]+
Este intermedio también puede usarse como la sal HCl.
Intermedio 79
N-(4-Bromo-3-{(dimetNammo)metiliden]sulfamoN}feml)-2-(2-fluorofeml)acetamida
Se disolvió 5-am¡no-2-bromo-A/-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (1,00 g, 3,27 mmol) en DMF (21 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (604 mg, 3,92 mmol), después se añadieron W,A/-di¡soprop¡let¡lam¡na (2,7 ml, 16 mmol) y HATU (1,99 g, 5,23 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en ferc-butilmetiléter/hexano (1/1), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (1,17 g, 85% de pureza, 81% de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
Intermedio 80
N-(4-Bromo-3-{[(dimetilammo)metiliden]sulfamoil}feml)-2-(2-cloro-4-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000095_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-bromo-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (1,00 g, 3,27 mmol) en DMF (21 ml) y se añadió ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (739 mg, 3,92 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,7 ml, 16 mmol) y HATU (1,99 g, 5,23 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se trituró en diclorometano y éter dietílico y se filtró. El sólido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (1,10 g, 82 % de pureza, 71 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (lENneg): m/z = 474 [M-H]-
Intermedio 81
2-(2-Clorofeml)-W-[3-{[(dimetilammo)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)feml]acetamida
Figure imgf000095_0002
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)metil¡den]sulfamo¡l}-4-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il]fenil)acetamida (1,30 g, 2,45 mmol) en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (4,7 ml, 61 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se destiló conjuntamente con tolueno y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,93 min; EM (lENpos): m/z = 446 [M+H]+
Intermedio 82
-Ammo-N-(2,4-dimetoxibencil)bifeml-2-sulfonamida
Figure imgf000096_0001
Se disolvieron 2-doro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (300 mg, 776 |jmol) y ácido fenilborónico (113 mg, 931 jmol) en DMF (10 ml) y se añadieron [IJ'-bis^ifem lfosfinoferroce^dicloropaladio^I) (1:1) (CAS 95464­ 05-4) (127 mg, 155 jm o l) y carbonato de potasio acuoso (1,2 ml, 1,0 M, 1,2 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas. Después se añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 260 mg (99 % de pureza, 78 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,33 min; EM (lENpos): m/z = 429 [M+H]+
Se disolvió W-^^-dimetoxibencil^-nitrobifenil^-sulfonamida (260 mg, 607 jm ol) en THF (15 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 6,46 mg, 60,7 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (270 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (lENpos): m/z = 399 [M+H]+
Intermedio 83
5-Ammo-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)bencensulfonamida
Figure imgf000096_0002
Se disolvieron 2-bromo-5-nitrobencensulfonamida (800 mg, 2,85 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,18 g, 5,69 mmol) en n-propanol (38 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladio^l) (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 jmol), trifenilfosfina (37,3 mg, 142 jm ol) y carbonato de potasio acuoso (4,3 ml, 2,0 M, 8,5 mmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y después se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas (0,4 MPa/40W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con metanol y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (800 mg, 2,83 mmol) en THF (78 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 308 mg, 2,89 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (1,6 g).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,50 min; EM (lENpos): m/z = 253 [M+H]+
Intermedio 84
5-Ammo-2-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-M)-W-[(d¡metilammo)metM¡den]bencensulfonam¡da
Figure imgf000097_0001
Se disolvieron 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (674 mg, 2,85 mmol) y 1-cidopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (1,00 g, 4,27 mmol) en n-propanol (34 ml) y se añadieron dicloruro de bis(tnfemlfosfm)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 jm ol) y trifenilfosfina (37,3 mg, 142 jmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (5,7 ml, 1,0 M, 5,7 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvieron 2-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,17 g, 3,79 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,0 ml, 7,6 mmol) en DMF (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,84 g, 5,06 mmol) en THF (30 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 53,9 g, 506 |jmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (1,3 g, 53 % de pureza, 75 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,70 min; EM (lENpos): m/z = 334 [M+H]+
Intermedio 85
5-Ammo-2-(1-íerc-butiMH-pirazol-4-N)bencensulfonamida
Figure imgf000097_0002
Se disolvieron 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (200 mg, 686 jm ol) y 1-ferc-butil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (206 mg, 823 jm ol) en n-propanol (9,2 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladioOl) (CAS 13965-03-2) (24,1 mg, 34,3 jmol), trifenilfosfina (8,99 mg, 34,3 jm ol) y carbonato de potasio acuoso (860 jl, 2,0 M, 1,7 mmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1-ferc-but¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (250 mg, 771 jm ol) en metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 83,6 mg, 786 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (230 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,80 min; EM (lENpos): m/z = 295 [M+H]+
Intermedio 86
5-Ammo-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)bencensulfonamida
Figure imgf000098_0001
Se disolvió 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-mtrobencensulfonam¡da (800 mg, 2,83 mmol) en metanol (100 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 308 mg, 2,89 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (1,59 g).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,50 min; EM (IENpos): m/z = 253 [M+H]+
Intermedio 87
5-Ammo-W-[(d¡met¡lammo)metM¡den]-2-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-M)-1H-p¡razol-4-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000098_0002
Se disolvieron 2-bromo-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (2,0 g, 6,86 mmol) y 1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (3,81 g mg, 13,7 mmol) en n-propanol (92 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladio^I) (CAS 13965-03-2) (241 mg, 342 jmol), trifenilfosfina (90 mg, 340 |jmol) y carbonato de potasio acuoso (8,6 ml, 2,0 M, 17 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvieron 5-n¡tro-2-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]bencensulfonam¡da (3,00 g, 8,51 mmol) y 1,1-dimetoxi-AA-dimetilmetanamina (2,3 ml, 17 mmol) en DMF (29 ml) y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió diclorometano y salmuera. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡tro-2-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]bencensulfonam¡da (3,50 g, 8,59 mmol) en metanol (860 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 932 mg, 8,76 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de 1 h el recipiente se evacuó tres veces y se purgó con hidrógeno. La agitación se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (3,4 g).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,88 min; EM (IENpos): m/z = 378 [M+H]+
Intermed¡o 88
5-Ammo-2-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-4-¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000098_0003
Se disolvieron 2-cloro-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (550 mg, 1,89 mmol) y 1 -ciclopentil-4 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (989 mg, 3,77 mmol) en n-propanol (25 ml) y se añadieron dicloruro de bis(tnfemlfosfm)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (66,4 mg, 94,3 |jmol), trifenilfosfina (24,7 mg, 94,3 pmol) y carbonato de potasio acuoso (2,4 ml, 2,0 M, 4,7 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 8o °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (640 mg, 1,90 mmol) en metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 206 mg, 1,94 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (590 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,87 min; EM (lENpos): m/z = 307 [M+H]+
Intermedio 89
5-Ammo-2-[1-(2-metoxietM)-1H-pirazol-4-N]bencensulfonamida
Figure imgf000099_0001
Se disolvieron 2-cloro-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (550 mg, 1,89 mmol) y 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (951 mg, 3,77 mmol) en n-propanol (25 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladioOl) (CAS 13965-03-2) (66,4 mg, 94,3 pmol), trifenilfosfina (24,7 mg, 94,3 pmol) y carbonato de potasio acuoso (2,4 ml, 2,0 M, 4,7 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-[1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-n¡trobencensulfonam¡da (620 mg, 1,90 mmol) en metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Después se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 206 mg, 1,94 mmol) y el recipiente se evacuó y se llenó nuevamente con hidrógeno (0,1 MPa). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (580 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,59 min; EM (lENpos): m/z = 297 [M+H]+
Intermedio 90
5-Ammo-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000099_0002
Se disolvieron 2-bromo-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (400 mg, 1,19 mmol) y ácido (1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)borón¡co (333 mg, 2,38 mmol) en n-propanol (110 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladioOl) (CAS 13965-03-2) (41,9 mg, 59,5 pmol), trifenilfosfina (21,6 mg, 59,5 pmol) y carbonato de potasio acuoso (1,8 ml, 2,0 M, 3,6 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas (0,4 MPa/40 W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con metanol y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (450 mg, 1,52 mmol) en metanol (33 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 165 mg, 1,55 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (435 mg).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,56 min; EM (lENpos): m/z = 267 [M+H]+
Intermed¡o 91
5-Ammo-2-[1-metN-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-5-N]bencensulfonam¡da
Figure imgf000100_0001
Se disolvieron 2-cloro-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (550 mg, 1,89 mmol) y 1-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol (1,04 g, 3,77 mmol) en n-propanol (25 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (66,4 mg, 94,3 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (24,7 mg, 94,3 |jmol) y carbonato de potas¡o acuoso (2,4 ml, 2,0 M, 4,7 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-5-n¡trobencensulfonam¡da (660 mg, 1,88 mmol) en metanol (190 ml) y el rec¡p¡ente se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó plat¡no sobre carbón (5 % de carga, 375 mg, 1,92 mmol) y el rec¡p¡ente se evacuó y después se purgó con h¡drógeno (0,1 MPa). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (600 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,86 m¡n; EM (lENpos): m/z = 321 [M+H]+
Intermedio 92
5-Ammo-W-[(d¡met¡lammo)metM¡den]-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-3-M]bencensulfonam¡da
Figure imgf000100_0002
Se d¡solv¡eron 5-am¡no-2-bromo-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (300 mg, 980 jm ol) y ác¡do [5­ (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]borón¡co (374 mg, 1,96 mmol) en DMF (27 ml) y se añad¡eron tr¡fen¡lfosf¡na (12,8 mg, 49,0 jm ol) y fluoruro de potas¡o (14,2 mg, 245 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (34,5 mg, 49,0 jmol) segu¡do por soluc¡ón acuosa de fosfato de potas¡o (730 jl, 2,0 M, 1,5 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (365 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,91 m¡n; EM (lENpos): m/z = 373 [M+H]+
Intermed¡o 93
5-Ammo-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)bencensulfonam¡da
Se disolvieron 2-cloro-A/-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (550 mg, 1,89 mmol) y 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (837 mg, 3,77 mmol) en n-propanol (25 ml) y se añadieron dicloruro de b¡s(trifen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (66,4 mg, 94,3 pmol), tr¡fen¡lfosf¡na (24,7 mg, 94,3 pmol) y carbonato de potasio acuoso (2,4 ml, 2,0 M, 4,7 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(1,3-dimet¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (560 mg, 1,89 mmol) en metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 205 mg, 1,93 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (500 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,63 min; EM (lENpos): m/z = 267 [M+H]+
Intermedio 94
5-Ammo-2-[1-(d¡fluorometM)-1H-pirazol-4-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000101_0001
Se disolvieron 2-bromo-W-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (800 mg, 2,3 mmol) y 1 -(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (700 mg, 2,87 mmol) en n-propanol (15 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (84 mg, 119 pmol) y trifenilfosfina (31 mg, 119 pmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (3,6 ml, 2,0 M, 7,2 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se añadió agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-W-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (2,16 g, 5,79 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió platino sobre carbón (5% de carga, 307 mg, 1,57 mmol). El recipiente se evacuó tres veces y se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. De acuerdo con UPCL-EM la reacción no se había completado y se añadió la misma cantidad de platino sobre carbón y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante otras 16 h. Después, la mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 5-am¡no-2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-A/-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (670 mg, 1,95 mmol) en metanol (25 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (25 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, gradiente diclorometano / acetato de etilo) y después se purificó por HPLC ((Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar 53 mg (99 % de pureza, 9 % de rendimiento al cabo de 3 pasos). Las reacciones se repitieron y el material en bruto se usó en los pasos siguientes usando este intermedio.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,58 min; EM (lENpos): m/z = 289 [M+H]+
Intermedio 95
4-[4-(4-ammo-2-sulfamoilfeml)-1H-pirazoM-N]piperídm-1-carboxMato de tere-butilo
Figure imgf000101_0002
Se disolvieron 2-cloro-A/-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (250 mg; 857 pmol) y 4-[4-(4,4,5,5 tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (485 mg, 1,29 mmol) en npropanol (12 ml) y se añadieron dicloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (30,2 mg, 42,9 |jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (11,2 mg, 42,9 pmol) y carbonato de potas¡o acuoso (1,1 ml, 2,0 M, 2,1 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 4-[4-(4-n¡tro-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (400 mg, 886 pmol) en tetrah¡drofurano (89 ml) y el rec¡p¡ente se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó palad¡o sobre carbón (10% de carga, 96,1 mg, 904 pmol) y el rec¡p¡ente se evacuó y después se purgó con h¡drógeno (0,1 MPa). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (380 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,98 m¡n; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
Intermedio 96
1-(Oxetan-2-NmetM)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-1H-pirazol
Figure imgf000102_0001
Se d¡solv¡ó 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (500 mg, 2,58 mmol) en DMF (20,0 ml) y se añad¡ó 2-(bromomet¡l)oxetano (778 mg, 5,15 mmol) y carbonato de ces¡o (1,68 g, 5,15 mmol). La reacc¡ón se calentó durante 1 h a 100 °C en el m¡croondas (0 MPa/18W). La suspens¡ón se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El react¡vo se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (770 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,83 m¡n; EM (lENpos): m/z = 266 [M+H]+
Intermedio 97
5-Bromo-2-cloro-W-[(d¡metMammo)met¡Mden]p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000102_0002
Se d¡solv¡eron 5-bromo-2-clorop¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (3,86 g, 14,2 mmol) y 1,1-d¡metox¡-W,W-d¡met¡lmetanam¡na (3,8 ml, 28 mmol) en DMF (40 ml) y se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó d¡clorometano y salmuera. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (5,12 g).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,89 m¡n; EM (lENpos): m/z = 326 [M+H]+
Intermed¡o98
2-Cloro-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000103_0001
Se disolvieron 5-bromo-2-cloro-A/-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida (5,00 g, 15,3 mmol), 1,1-difenilmetanimina (3,9 ml, 23 mmol), XantPhos (886 mg, 1,53 mmol) y acetato de paladio(II) (172 mg, 765 |jmol) en dioxano (150 ml). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de cesio (15,0 g, 45,9 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h, Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. La mitad del material en bruto se usó sin purificación adicional y 3 g se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice recubierto de amoníaco (Biotage, hexano/ acetato de etilo) para dar 1,00 g (78 % de pureza, 15 % de rendimiento basado en la cantidad total de material de partida)
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 427 [M+H]+
Intermedio 99
2-[1-(D¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-W-[(d¡met¡lammo)metM¡den]-5-[(d¡femlmet¡Mden)ammo]p¡r¡dm-3-sulfonamida
Figure imgf000103_0002
Se disolvieron 2-cloro-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamida (1,50 g, 3,51 mmol, en bruto) y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,71 g, 7,03 mmol) en n-propanol (30 ml)/ DMF (15 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (371 mg, 527 jmol), trifenilfosfina (225 mg, 0,85 mmol), fluoruro de potasio (408 mg, 7,03 mmol) y solución acuosa de fosfato de potasio (1,8 ml, 2,0 M, 3,5 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 100 °C durante 1 h en el microondas (0,1 MPa/30W). El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice recubierto de amoníaco (Biotage, hexano/ acetato de etilo) (1,54 g, 65 % de pureza, 86 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 509 [M+H]+
Intermed¡o 100
5-Ammo-2-[1-(d¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-W-[(d¡met¡lammo)met¡Mden]p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000104_0001
Se disolvió 2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-[(d¡fen¡lmet¡l¡den)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida (1,54 g, 3,03 mmol) en d¡oxano (15 ml) y se añad¡ó HCl acuoso (2,0 ml, 3,0 M, 6,1 mmol). La reacdón se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (2,45 g).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,66 m¡n; EM (lENpos): m/z = 345 [M+H]+
Intermedio 101
W-[(D¡metMammo)met¡Mden]-5-[(d¡femlmet¡Mden)ammo]-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000104_0002
Se secó DMF sobre f¡ltros moleculares y se purgó con argón. Después se d¡solv¡eron 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-[(d¡fen¡lmet¡l¡den)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (350 mg, 820 pmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (341 mg, 1,64 mmol) y fluoruro de potas¡o (143 mg, 2,46 mmol) en DMF seca y desgas¡f¡cada (15 ml) y la soluc¡ón se purgó nuevamente con argón durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó b¡s(tr¡-terc-but¡lfosf¡n)palad¡o(0) (CAS 53199-31-8) (251 mg, 492 pmol). La reacc¡ón se calentó durante 18 h a 100 °C. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (450 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,16 m¡n; EM (lENpos): m/z = 473 [M+H]+
Intermed¡o 102
-Ammo-N-[(d¡met¡lammo)metM¡den]-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Se disolvió A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-[(d¡fen¡lmet¡l¡den)am¡no]-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (430 mg, 910 pmol) en d¡oxano (16,0 ml), se añad¡ó HCl acuoso (610 pl, 3,0 M, 1,8 mmol) y la reacdón se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (500 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,52 m¡n; EM (lENpos): m/z = 309 [M+H]+
Intermedio 103
W-[(D¡met¡lammo)met¡l¡den]-5-[(d¡femlmet¡l¡den)ammo]-5'-(tr¡fluoromet¡l)-2,3'-b¡p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000105_0001
Se d¡solv¡eron 2-cloro-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-[(d¡fen¡lmet¡l¡den)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (150 mg, 351 pmol) y ác¡do [5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]borón¡co (80,5 mg, 422 pmol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (12,4 mg, 17,6 pmol), tr¡fen¡lfosf¡na (4,61 mg, 17,6 pmol) y carbonato de potas¡o acuoso (1,1 ml, 1,0 M, 1,1 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en DMF (10 ml) y se añad¡ó 1,1-d¡metox¡-Ñ,W-d¡met¡lmetanam¡na (140 pl, 1,1 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (260 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,33 m¡n; EM (lENpos): m/z = 538 [M+H]+
Intermed¡o 104
-Ammo-N-[(d¡met¡lammo)met¡l¡den]-5'-(tr¡fluoromet¡l)-2,3'-b¡p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000105_0002
Se d¡solv¡ó W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-[(d¡fen¡lmet¡l¡den)am¡no]-5'-(tr¡fluoromet¡l)-2,3'-b¡p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (230 mg, 428 pmol) en d¡oxano (20 ml), se añad¡ó HCl acuoso (290 pl, 3,0 M, 860 pmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (250 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,81 m¡n; EM (lENpos): m/z = 374 [M+H]+
Intermed¡o 105
2-(2-Clorofeml)-N-[3-{[(d¡met¡lammo)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]acetam¡da
Figure imgf000106_0001
Se disolvió A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 |jmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡-1,3,2-d¡oxaborolano (346 mg, 1,4 mmol) y precatal¡zador CataCX¡um A (20,0 mg, 27,2 jm ol) en metanol (10 ml) y se añad¡ó W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (237 jl, 1,4 mmol) en atmósfera de argón. La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 50 °C. La soluc¡ón se usó s¡n mod¡f¡cac¡ones en el paso s¡gu¡ente.
La reacc¡ón se llevó a cabo múlt¡ples veces sólo a esa escala.
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,23 m¡n; EM (lENpos): m/z = 506 [M+H]+
Intermedio 106
5-Ammo-2-(5-ciclopropiM,3,4-oxadiazol-2-M)-W-[(dimetMammo)metMiden]bencensulfonamida
Figure imgf000106_0002
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-bromo-4-n¡trobenzo¡co (1,50 g, 6,10 mmol) en DMF (50 ml) y se añad¡eron c¡clopropancarboh¡draz¡da (671 mg, 6,71 mmol), HATU (2,78 g, 7,32 mmol) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (5,3 ml, 30 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (7,9 g).
Se d¡solv¡ó 2-bromo-W’-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-4-n¡trobenzoh¡draz¡da (7,87 g, 24,0 mmol) en DMF (100 ml) y se añad¡eron W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (8,4 ml, 48 mmol) y cloruro de 4-met¡lbencensulfon¡lo (4,57 g, 24,0 mmol) en forma suces¡va. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se añad¡ó la m¡sma cant¡dad de react¡vo y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 2 h. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo. Después de lavar con agua, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo y las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (B¡otage, hexano / acetato de et¡lo) para dar 1,35 g (85 % de pureza, 18 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,16 m¡n; EM (lENpos): m/z = 310 [M+H]+
Se d¡solv¡ó 2-(2-bromo-4-n¡trofen¡l)-5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol (1,00 g, 3,22 mmol) en 1,4-d¡oxano (75 ml) y se añad¡eron XantPhos (93,3 mg, 161 jmol), complejo tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o cloroformo (CAS 52522-40-4) (167 mg, 161 jm ol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,1 ml, 6,4 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C y se añad¡ó una soluc¡ón de fen¡lmetanot¡ol (360 jl, 3,1 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 1 h a 100 °C. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un filtro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (1,42 g).
Se d¡solv¡ó 2-[2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trofen¡l]-5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol (1,42 g, 4,02 mmol) en ác¡do acét¡co (40 ml), se añad¡ó W-clorosucc¡n¡m¡da (1,61 g, 12,1 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 3h a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (1,96 g).
Se añad¡ó cloruro de 2-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-5-n¡trobencensulfon¡lo (1,96 g, 5,94 mmol) a una soluc¡ón de amoníaco en 1,4-d¡oxano (0,5 M, 300 ml) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 16 h a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó nuevamente en 1,4-d¡oxano (100 ml) y se trató con soluc¡ón concentrada de amoníaco hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se suspend¡ó en 1,4-d¡oxano y la suspens¡ón se f¡ltró. El mater¡al f¡ltrado se concentró y se obtuvo el producto puro después de la purificación por HPLC (tres veces, Chromatorex C-1810 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar 3,6 g (194 %, 43 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,88 min; EM (lENpos): m/z = 311 [M+H]+
Se disolvió 2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-nitrobencensulfonamida (3,60 g, 11,6 mmol) en DMF (40 ml) y se añadió 1,1-dimetoxi-W,A/-dimetilmetanamina (3,1 ml, 23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvo el compuesto puro después de la cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) (0,4 g, 99 % de pureza, 9 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,91 min; EM (lENpos): m/z = 366 [M+H]+
Se disolvió 2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,09 mmol) en THF (200 ml) y se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 214 mg, 109 jmol). El recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). La agitación se continuó durante 4 h a temperatura ambiente. El análisis CL-EM indicó que no se había completado la reacción. La mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en etanol (200 ml) y se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 214 mg, 109 jmol). El recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa) y la reacción se agitó durante 3 h. Después se añadió más catalizador (214 mg, 109 jmol) y la agitación se continuó durante otras 3 h. La mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (260 mg, 85 % de pureza, 70 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,71 min; EM (lENpos): m/z = 336 [M+H]+
Intermedio 107
2-[4-(D¡fluorometM)-1H-p¡razol-1 -M]-W-[(d¡metilammo)met¡len]-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000107_0001
Se disolvieron 2-cloro-A/-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida (2,02 g, 6,94 mmol) y 1-(1H-pirazol-4-il)etanona (1,00 g, 10,4 mmol) en acetonitrilo, se añadió carbonato de potasio en polvo (2,88 g, 20,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. Después, se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano/agua. La fase orgánica se lavó nuevamente con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Como se había perdido parcialmente el grupo protector, se disolvió nuevamente en DMF (6,6 ml) y se añadió 1,1-dimetoxi-W,A/-dimetilmetanamina (0,882 g, 7,4 mmol). Se agitó durante la noche, se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano/agua. La fase orgánica se lavó nuevamente con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1,3 g de W-[(dimetilamino)metilen]-2-(3-formil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida en bruto.
Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxo-Fluor®; 3,09 ml de solución en tolueno 2,7 M, 8,34 mmol) al material en bruto del paso previo (1,03 g, 2,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 80 °C. Se añadió acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de potasio 2 M para la extracción. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía (ultrarrápida) en columna en un sistema Biotage dio el compuesto del título (600 mg, 1,61 mmol, 24 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min; EM (lENpos): m/z = 374 [M+H]+
Intermed¡o 108
5-Ammo-2-(4-c¡ano-1H-p¡razoM-¡l)-W-[(d¡metMammo)metMen]pmdm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000108_0001
Se disolvió 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da (480 mg, 1,12 mmol) en DMSO (14 ml). Se añadió 1H-pirazol-4-carbon¡trilo (209 mg, 2,25 mmol), yoduro de potasio (187 mg, 1,12 mmol) y fosfato de potasio (358 mg, 1,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y después se concentró al vacío.
Debido a una desprotección parcial, el material se disolvió nuevamente en DMF (2 ml) y se agitó durante la noche con 1,1-d¡metoxi-N,N-d¡met¡lmetanam¡na (0,4 ml). Después se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min, EM (lENpos): m/z = 484 [M+H]+
El compuesto del paso previo se disolvió en dioxano (2,5 ml) y se añadió HCl en dioxano 2 M (1,18 ml, 2,36 mmol), después se agitó durante la noche. Se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (110 mg) que se usó sin purificación adicional en los pasos siguientes.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,58 min, EM (lENpos): m/z = 320 [M+H]+
Intermedio 109
5-Ammo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1 -M)-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000108_0002
Se disolvió 2-cloro-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da (1,00 g, 2,34 mmol) en DMSO (18 ml). Se añadió 4-cloro-1H-pirazol (480 mg, 4,69 mmol), yoduro de potasio (389 mg, 2,34 mmol) y fosfato de potasio (746 mg, 3,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío.
Debido a una desprotección parcial, el material se disolvió nuevamente en DMF (2 ml) y se agitó durante la noche con 1,1-d¡metoxi-N,N-d¡met¡lmetanam¡na (0,5 ml). La agitación durante la noche resultó en un precipitado que se retiró mediante filtración (229 mg de 2-(4-cloro-1H-p¡razol-1-¡l)-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)amino]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida pura). El material filtrado se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío para dar 2-(4-cloro-1H-pirazol-1-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)metilen]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da en bruto (549 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,31 min, EM (lENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,80 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 3H), 7,49 - 7,56 (m, 2H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,79 - 7,83 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
El material puro (229 mg) del paso previo se disolvió en dioxano (2,0 ml) y se añadió HCl en dioxano 2 M (1,00 ml, 2,00 mmol), después se agitó durante la noche. Se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (200 mg) que se usó sin purificación adicional en los pasos siguientes.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,71 min, EM (lENpos): m/z = 329 [M+H]+
Intermed¡o 110
5-Ammo-2-(4-bromo-1H-p¡razol-1-M)-W-[(d¡metMammo)metMen]p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000109_0001
Se disolvió 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da (1,00 g, 2,34 mmol) en DMSO (18 ml). Se añadieron 4-bromo-1H-pirazol (689 mg, 4,69 mmol), yoduro de potasio (389 mg, 2,34 mmol) y fosfato de potasio (746 mg, 3,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y después se concentró al vacío.
Debido a una desprotección parcial, el material se disolvió nuevamente en DMF (2 ml) y se agitó durante la noche con 1,1-d¡metoxi-N,N-d¡met¡lmetanam¡na (0,5 ml). La agitación durante la noche resultó en un precipitado que se retiró mediante filtración (213 mg de 2-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)amino]p¡r¡d¡n-3-sulfonamida pura). El material filtrado se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/ agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío para dar 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)metilen]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da en bruto (758 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,32 min, EM (lENpos): m/z = 537/539 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 3H), 7,49 - 7,56 (m, 2H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,79 - 7,83 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
El material puro (213 mg) del paso previo se disolvió en dioxano (2,0 ml) y se añadió HCl en dioxano 2 M (1,00 ml, 2,00 mmol), después se ag¡tó durante la noche. Se concentró al vacío y se extrajo con acetato de et¡lo/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (168 mg) que se usó sin purificación adicional en los pasos siguientes.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,73 min, EM (lENpos): m/z = 373/375 [M+H]+
Intermed¡o 111
5-Ammo-W-[(d¡met¡lammo)met¡len]-2-(4-flúor-1H-p¡razoM-¡l)pmdm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000109_0002
Se disolvió 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)metilen]-5-[(d¡fen¡lmet¡len)am¡no]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (1,00 g, 2,34 mmol) en DMSO (18 ml). Se añadieron 4-flúor-1H-pirazol (403 mg, 4,69 mmol), yoduro de potasio (389 mg, 2,34 mmol) y fosfato de potasio (746 mg, 3,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío.
Debido a una desprotección parcial, el material se disolvió nuevamente en dimetilformamida (2 ml) y se agitó durante la noche con 1,1-dimetoxi-N,N-d¡met¡lmetanam¡na (0,5 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío, se extrajo con diclorometano/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío para dar N-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-[(d¡fen¡lmetilen)am¡no]-2-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da en bruto (723 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min, EM (lENpos): m/z = 477 [M+H]+
El material en bruto (723 mg) del paso previo se disolvió en dioxano (4,0 ml) y se añadió HCl en dioxano 2 M (3,00 ml, 6,00 mmol), después se agitó durante la noche. Se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar compuesto del título en bruto (455 mg) que se usó sin purificación adicional en los pasos siguientes.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,62 min, EM (IENpos): m/z = 313 [M+H]+
Intermedio 112
5-Ammo-W-[(d¡met¡lammo)met¡l¡den]-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡r¡dm-3-sulfonam¡da
Figure imgf000110_0001
La reacción se llevó a cabo tres veces a una escala de 1 g. Se disolvió 2-cloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamida (3,00 g, 7,03 mmol) y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1,43 g, 10,5 mmol) en DMSO (110 ml, 1,6 mol) y se añadieron yoduro de potasio (583 mg, 3,51 mmol) y fosfato de potasio (2,24 g, 10,5 mmol). La reacción se calentó durante 5 h en el microondas a 100 °C. Después, el sólido se retiró por filtración y al material filtrado se añadió acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo/hexano) para dar 15,7 g (424 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,40 min; EM (IENpos): m/z = 472 [M+H]+
Se disolvió 5-[(difenilmetiliden)amino]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida (3,50 g, 7,42 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y se añadió HCl (4,9 ml, 3,0 M, 15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se secó sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en acetonitrilo y agua y se liofilizó durante la noche.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,56 min; EM (IENpos): m/z = 307 [M+H]+
Intermed¡o 113
1-(4-{[(2-clorofeml)acetM]ammo}-2-sulfamoMfeml)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000110_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.3 y GP4.1, se convirtieron 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (2,04 g, 5,29 mmol), 1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 7,93 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (10,5 g, 6,16 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante cristalización a partir de hexano/acetato de etilo (2/1) (1,10 g, 2,45 mmol, 46 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (IENpos): m/z = 449 [M+H]+
Intermed¡o 114
N-(4-Bromo-3-sulfamo¡lfeml)-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000111_0001
Se disolvió 3-aminobencensulfonamida (70,0 g, 406 mmol) en dimetilformamida (540 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de W-bromosuccinimida (76,0 g, 427 mmol) en dimetilformamida (300 ml) durante 1,5 horas. Se dejó calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 hora y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y se lavó varias veces con agua (250 ml) y solución de salmuera (300 ml). Las fases acuosas se extrajeron nuevamente dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 141 g de 5-amino-2-bromobencensulfonamida en bruto.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,56 min; EM (IENpos): m/z = 251/253 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 5,71 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 7,25 - 7,24 (s a, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,34 (d, 1H). Parte de la 5-amino-2-bromobencensulfonamida en bruto del paso previo (54,3 g) y ácido (2-clorofenil)acético (38,8 g, 0,23 mmol) se suspendieron en dimetilformamida (1000 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (83,9 g, 0,65 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 90,5 g, 0,24 mmol) lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se extrajo con acetato de etilo (1250 ml), se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 M (500 ml) y dos veces con agua (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Este producto en bruto (66 g) se suspendió en diclorometano (350 ml) y se agitó en un baño ultrasónico, para dar un precipitado blanco del compuesto del título que se retiró por filtración y se secó en un horno de secado (25,0 g, 61,9 mmol, 40 % al cabo de 2 pasos, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min; EM (IENpos): m/z = 403/405 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,86 (s, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,70 - 7,78 (m, 2H), 8,34 - 8,38 (m, 1H), 10,65 (s, 1H).
Intermedio 115
W-(4-Bromo-3-{[(d¡met¡lammo)met¡len]sulfamo¡l}feml)-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000111_0002
Se disolvió W-(4-bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (25,0 g, 61,9 mmol) en dimetilformamida (320 ml) y se añadió 1,1-dimetoxi-W,A/-dimetilmetanamina (14,6 g, 119 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Bajo estas condiciones el compuesto del título se disolvió y recristalizó al enfriarse con hielo. Este precipitado se retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo para dar el compuesto del título puro (25,8 g, 56,2 mmol, 97 % de pureza, 91 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 458/460 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,93 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Intermed¡o 116 y Intermed¡o 117
Se disolvieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (409 mg, 0,45 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (Tetrametil-di-tBuXPhos, 215 mg, 0,45 mmol) en tolueno (12 ml) y se evacuaron y se purgaron con argón tres veces. La mezcla se calentó a 120 °C (para dar un color parduzco) y se añadieron 2-bromo-W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida (3,00 g, 8,92 mmol) y 4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (2,08 g, 15,2 mmol), después se añadió fosfato de potasio (3,79 g, 17,9 mmol) y se agitó a 20 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Para volver a proteger el compuesto deseado, el material en bruto se disolvió nuevamente en dimetilformamida (9 ml) y se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con diclorometano/agua. La fase orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía en un sistema Biotage Isolera permitió la purificación y separación los dos compuestos del título.
Intermedio 116
W-[(D¡met¡lammo)met¡len]-5-mtro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000112_0001
193 mg, 0,492 mmol, 6 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (lENpos): m/z = 393 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,87 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,87 (s, 1H).
Intermed¡o 117
W-[(D¡met¡lammo)met¡len]-5-mtro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000112_0002
180 mg, 0,459 mmol, 5 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (lENpos): m/z = 393 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,80 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,35 (d, 1H).
Intermed¡o 118
2-(4-C¡ano-1H-p¡razol-1 -¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da
Figure imgf000112_0003
Se disolvió 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (250 mg, 1,06 mmol) en acetonitrilo (10 ml), después se añadieron 1H-pirazol-4-carbonitrilo (148 mg, 1,59 mmol) y polvo fino de carbonato de potasio (438 mg, 3,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron diclorometano y agua y la fase orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) dio el compuesto del título (128 mg, 0,436 mmol, 41 % de rendimiento, 70 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,78 min; EM (lENpos): m/z = 294 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 7,94 (d a, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
Intermedio 119
5-Ammo-2-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)bencensulfonam¡da
Figure imgf000113_0001
Se disolvieron 2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (128 mg, 0,44 mmol) en metanol (17 ml) y dioxano (3 ml). El recipiente se evacuó y se purgó con nitrógeno, después se añadió paladio sobre carbono (13 mg, 10 % de carga). Se evacuó nuevamente y se purgó con hidrógeno, después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h a temperatura ambiente. El hidrógeno se retiró, el catalizador se separó por filtración y el material filtrado se concentró al vacío. Se disolvió nuevamente en diclorometano y se concentró nuevamente al vacío para dar el compuesto del título (81 mg, 0,308 mmol, 70 % de rendimiento, 79 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,46 min; EM (lENpos): m/z = 264 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 6,06 (s, 2H), 6,77 (dd, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,71 (d, 1H).
Intermedio 120
1-{2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-mtrofeml}-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000113_0002
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (5 g, 12,9 mmol) en acetonitrilo (250 ml) se le añadieron 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,72 g, 19,4 mmol, CAS-r N 37622-90-5) y carbonato de potasio en polvo (5,36 g, 38,8 mmol) y se calentó durante 19 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (7,8 g, 98 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,27 min; EM (lENpos): m/z = 491 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,30 (t, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H).
Intermed¡o 121
ác¡do 1-{2-[(2,4-D¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-mtrofeml}-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000114_0001
A una solución de 1-{2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-n¡trofen¡l}-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (7,8 g, 12,9 mmol, 80 % de pureza) en tetrahidrofurano (129 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (1,55 g, 64,6 mmol) en agua (11,6 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el material en bruto se suspendió en agua (15 ml), y se acidificó hasta un pH de 5 usando HCl acuoso (55 ml, 1,0 M). La suspensión se agitó durante 30 min y se filtró. El precipitado se secó a 50 °C al vacío (5,7 g, 91 % de rendimiento, 95 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 463 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,50 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,14 (d, 2H), 6,16 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,82 (s a, 1H).
Intermedio 122
(1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-mtrofeml}-1H-pirazol-4-il)carbamato de 2-(trim etilsilil)etilo
Figure imgf000114_0002
A una solución de ácido 1-{2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-n¡trofen¡l}-1H-p¡razol-4-carboxílico (5,7 g, 11,7 mmol, 95 % de pureza) y trietilamina (2,45 ml, 17,6 mmol) en dioxano (59 ml) se le añadió fosforazidato de difenilo (6,45 g, 23,4 mmol), y la solución se calentó a 50 °C durante 75 min. Después, se añadió 2-(trimetils¡l¡l)etanol (8,39 ml, 58,5 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y con salmuera. La fase orgánica se secó usando un filtro Whatman y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (6,5 g, 86 % de rendimiento, 89 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,46 min; EM (lENpos): m/z = 578 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,07 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 4,21 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 9,74 (s, 1H).
Intermedio 123
[1-(4-{[(2-clorofeml)acetil]ammo}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]feml)-1H-pirazol-4-il]carbamato de 2-(trim etils ilil)etilo
Figure imgf000115_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (11,1 g, 50,3 mmol) a una solución de (1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (6,5 g, 89 % de pureza, 10,1 mmol) en dioxano (129 ml), después se agitó durante 4 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se neutralizó con solución acuosa al 5 % de hidróxido de sodio, después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 5,5 g de (1-{4-amino-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-1H-pirazol-4-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (5,5 g) se disolvió en DMF (154 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (2,74 g, 16,1 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (5,6 ml, 32,1 mmol) y HATU (6,11 g, 16,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (10,55 g, 50 % de pureza, 75 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,49 min; EM (lENpos): m/z = 700 [M+H]+
Intermedio 124
W-{4-(4-Ammo-1H-pirazoM-M)-3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]fenM}-2-(2-dorofeml)acetamida
Figure imgf000115_0002
A una solución de [1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (10,55 g, 7,53 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 1 M (15,1 ml, 15,1 mmol), y la mezcla se calentó durante 2,5 ha 50 °C. Se añadió más solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 1 M (3,77 ml, 3,77 mmol), y se continuó el calentamiento a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2,9 g, 55 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 556 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,56 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Intermedio 125
W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acetM]ammo}-2-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]feml)-1H-pirazol-4-M]-2,2-difluoroacetamida
Figure imgf000116_0001
Se disolvió W-{4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 360 |jmol) en DMF (6,9 ml), y se añad¡eron ác¡do d¡fluoroacét¡co (45,4 jl, 719 jmol), W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (251 jl, 1,44 mmol) y HATU (274 mg, 719 jmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Después las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en bruto (251 mg) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,24 m¡n; EM (lENpos): m/z = 634 [M+H]+
Intermedio 126
W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acetM]ammo}-2-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]feml)-1H-pirazol-4-M]-3,3,3-trifluoropropanamida
Figure imgf000116_0002
Una mezcla de A/-{4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 288 jmol, 80 % de pureza), W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (150 jl, 863 jmol), y cloruro de 3,3,3-tr¡fluoropropano¡lo (35,6 jl, 345 jmol) en THF (400 j l) se ag¡tó enérg¡camente a temperatura amb¡ente durante 7 días. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o y la mezcla se extrajo tres veces con d¡clorometano. Después las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en bruto (285 mg) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,27 m¡n; EM (lENpos): m/z = 666 [M+H]+
Intermedio 127
(±)-W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acetM]ammo}-2-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]feml)-1H-pirazol-4-M]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida
Figure imgf000117_0001
Se preparó una mezcla de W-{4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-clorofenil)acetamida (216 mg, 350 pmol, 90 % de pureza), A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (305 pl, 1,75 mmol), y cloruro de (±)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropano¡lo (112 mg, 700 pmol) a 0 °C y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o y la mezcla se extrajo tres veces con d¡clorometano. Después las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en bruto (327 mg) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,31 m¡n; EM (lENpos): m/z = 680 [M+H]+
Intermedio 128
-(2-ClorofenM)-W-(3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-{4-(2,5-dimetNpirroNdm-1-M)-1H-pirazoM-il}fenil)acetamida (Mezcla de estereoisómeros)
Figure imgf000117_0002
A una soluc¡ón de A/-{4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (400 mg, 575 pmol, 80% de pureza) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se le añad¡eron 2,5-d¡bromohexano (107 pl, 691 pmol, CAS-RN 24774-58-1) y carbonato de potas¡o en polvo (191 mg, 1,38 mmol), y la mezcla se ag¡tó durante 6 días a 90 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un f¡ltro Whatman. La concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da d¡o el compuesto del título en bruto (531 mg) como una mezcla de estereo¡sómeros que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,29 m¡n y 1,36 m¡n; EM (lENpos): m/z = 638 [M+H]+ each.
Intermedio 129
W-(4-{4-[(2,2-DifluoroetN)ammo]-1H-pirazoM-M}-3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoN]fenM)-2-(2-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000118_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (621 mg, 2,75 mmol) a una solución de 2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (274 mg, 551 pmol) en dioxano (7,1 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 114 mg de 5-amino-2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-A/-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (230 mg) se disolvió en DMF (10 ml), después se añadieron ácido (2­ fluorofenil)acético (114 mg, 738 pmol), W,A/-diisopropiletilamina (343 pl, 1,97 mmol) y HATU (281 mg, 738 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (426 mg, 60 % de pureza, 77 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,25 min; EM (lENpos): m/z = 604 [M+H]+
Intermedio 130
W-(2,2,2-TrifluoroetM)-1H-pirazol-4-amma
Figure imgf000118_0002
A una solución de 1H-pirazol-4-amina (300 mg, 95 % de pureza, 3,43 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se le añadieron trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (741 pl, 5,1 mmol, CAS-RN 6226-25-1), carbonato de potasio en polvo (1,06 g, 7,65 mmol) y trietilamina (720 pl, 5,1 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento posterior, se filtró, y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. La concentración del material filtrado al vacío seguida por cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (435 mg, 73 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,61 min; EM (lENpos): m/z = 166 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,62 (qd, 2H), 5,06 (t, 1H), 7,13 (s, 2H), 12,12 (s, 1H).
Intermedio 131
W-(2,4-DimetoxibencN)-5-mtro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetN)ammo]-1H-pirazoM -il}bencensulfonamida
Figure imgf000119_0001
A una solución de 2-doro-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (371 mg, 911 |jmol) en acetonitrilo (9,6 ml) se le añadieron W-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-p¡razol-4-amina (430 mg, 1,82 mmol) y carbonato de potasio en polvo (377 mg, 2,73 mmol) y se irradió durante 12 h a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (345 mg, 55 % de rendimiento, 75 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,28 min; EM (lENpos): m/z = 516 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,38 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (qd, 2H), 4,16 (d, 2H), 5,80 (t, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,38 (dd, 1H).
Intermedio 132
-(2-Clorofeml)-W-(3-[(2,4-dimetoxibencN)sulfamoM]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetN)ammo]-1H-pirazoM-il}fenil)acetamida
Figure imgf000119_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (558 mg, 2,47 mmol) a una solución de W -^^-d im etoxibencil^-n itro^-{4-[(2,2,2-t^fluoroet¡l)am¡no]-1H-p¡razol-1-¡l}bencensulfonam¡da (340 mg, 495 jmol, 75% de pureza) en dioxano (6,3 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 320 mg de 5-amino-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-{4-[(2,2,2-t^fluoroet¡l)am¡no]-1H-p¡razol-1-¡l}bencensulfonam¡da en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (315 mg) se disolvió en DMF (8,2 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (116 mg, 681 jmol), W,W-diisopropiletilamina (316 jl, 1,82 mmol) y HATU (259 mg, 681 jmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (528 mg, 55 % de pureza, 92 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,33 min; EM (lENpos): m/z = 638 [M+H]+
Intermedio 133
W-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-isopropil-1H-pirazol-1-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000120_0001
A una solución de 2-doro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (1,0 g, 2,59 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se le añadieron clorhidrato de 4-isopropiMH-pirazol (568 mg, 3,88 mmol, CAS-RN 1390654-61-1) y carbonato de potasio en polvo (1,43 g, 10,3 mmol). La mezcla se irradió durante la noche a 120 °C y durante otra noche a 130 °C en el microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (646 mg, 49 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,37 min; EM (lENpos): m/z = 461 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,24 (d, 6H), 2,89 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,40 (dd, 1H).
Intermedio 134
2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencM)sulfamoM]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-N)feml}acetamida
Figure imgf000120_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,42 g, 6,29 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (644 mg, 1,26 mmol, 90 % de pureza) en dioxano (16 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 443 mg de 5-am¡no-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)bencensulfonam¡da en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. El material en bruto del paso previo (220 mg) se disolvió en d Mf (5 ml), después se añadieron ácido (2­ clorofenil)acético (124 mg, 728 pmol), AA-diisopropiletilamina (338 pl, 1,94 mmol) y HATU (277 mg, 728 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (410 mg, 65 % de pureza, 73 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,43 min; EM (lENpos): m/z = 583 [M+H]+
Intermedio 135
A-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropiMH-pirazol-1-il)feml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000121_0001
Se disolvió 5-am¡no-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1H-pirazol-1-¡l)bencensulfonam¡da en bruto (220 mg) en DMF (5 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (112 mg, 728 pmol), W,A/-di¡soprop¡let¡lam¡na (338 pl, 1,94 mmol) y HATU (277 mg, 728 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (407 mg, 65 % de pureza, 74 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,40 min; EM (lENpos): m/z = 567 [M+H]+
Intermedio 136
hexafluorofosfato de 2-[(d¡met¡lammo)met¡len]-4,4,4-tr¡fluoro-W,W-d¡met¡lbutan-1-¡m¡mo
Figure imgf000121_0003
A una solución de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (5,0 g, 35,2 mmol, CAS-RN 406-93-9) en DMF (17,5 ml), a 50 °C se le añadió tricloruro fosfórico (3,28 ml, 35,2 mmol) por goteo. Después de agitar durante 2 h a 70 °C, la solución se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió esta mezcla de reacción y NaOH 5 N (12,7 ml, 63,3 mmol) conjuntamente a lo largo de 30 min a una mezcla de ácido hexafluorofosfórico al 55 % (6,1 ml, 38,0 mol) y NaOH 5 N (14,1 ml) en agua (46 ml) manteniendo la temperatura a <10 °C. La mezcla se agitó durante 1 ha 0 °C y se retiró por filtración. El sólido amarillo se lavó con agua, después se secó al vacío a <40 °C para dar el compuesto del título (545 mg, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,56 min; EM (lENpos): m/z = 209 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,30 (s, 12H), 3,62 (q, 2H), 7,72 (s, 2H).
Intermed¡o 137
4-(2,2,2-Tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol
Figure imgf000121_0002
Se añadió monohidrato de hidrazina (82 mg, 1,69 mmol) por goteo a una solución agitada de hexafluorofosfato de 2-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-4,4,4-tr¡fluoro-W,A/-d¡met¡lbutan-1-¡m¡n¡o (543 mg, 1,53 mmol) en metanol (7,5 ml). La solución resultante se sometió a reflujo durante 90 min, y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (378 pl) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se colocó en agua y se ajustó a pH 10 con NaOH 2 M (3 ml]. El producto se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (226 mg, 88 % de rendimiento, 90 % de pureza) que se usó sin purificación adicional.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,71 min; EM (lENpos): m/z = 151 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,48 (q, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Intermedio 138
W-(2,4-D¡metox¡benc¡l)-5-mtro-2-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da
Figure imgf000122_0001
A una solución de 2-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (417 mg, 1,08 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se le añadieron 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (270 mg, 1,62 mmol, 90 % de pureza) y carbonato de potasio en polvo (447 mg, 3,24 mmol). La mezcla se irradió durante 195 min a 120 °C en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron usando un filtro Whatman. La concentración a presión reducida dio el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (185 mg, 29 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,33 min; EM (lENpos): m/z = 501 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,46 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,16 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H).
Intermed¡o 139
2-(2-Clorofeml)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000122_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (344 mg, 1,53 mmol) a una solución de W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (180 mg, 306 pmol, 85 % de pureza) en dioxano (3,9 ml) y se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se lavaron con salmuera, se secaron usando un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar 196 mg de 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (145 mg) se disolvió en DMF (6 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (63 mg, 371 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (215 pl, 1,24 mmol) y HATU (141 mg, 371 pmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (220 mg, 85 % de pureza, 98 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,37 min; EM (lENpos): m/z = 623 [M+H]+
Intermed¡o 140
W-{3-[(2,4-D¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000123_0001
Se disolvió 5-am¡no-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da en bruto (89 mg) en DMF (4 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (117 mg, 760 pmol), A/,W-di¡soprop¡let¡lam¡na (165 pl, 950 pmol) y HATU (217 mg, 570 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (136 mg, 85 % de pureza, 98 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,36 min; EM (lENpos): m/z = 607 [M+H]+
Intermed¡o 141
2-(5-C¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da
Figure imgf000123_0002
Se agitó 2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-W-h¡drox¡-4-n¡trobencencarbox¡m¡dam¡da (84 mg, 205 pmol) con anhídrido ciclopropancarboxílico (51 pl, 450 pmol) en tolueno (4,2 ml) a reflujo durante la noche. Se añadió más anhídrido ciclopropancarboxílico (27 pl, 225 pmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se colocó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre un filtro Whatman, y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (60 mg, 48 % de rendimiento, 75 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,32 min; EM (lENneg): m/z = 459 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,19 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H).
Intermed¡o 142
2-(2-Clorofen¡l)-W-{4-(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000124_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (252 mg, 1,12 mmol) a una solución de 2-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (103 mg, 224 |jmol) en dioxano (2,9 ml), después se agitó durante 4 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla se extrajo con salmuera. La fase orgánica se filtró sobre Celite, se secó sobre un filtro Whatman, y se concentró al vacío para dar 118 mg de 5-amino-2-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (118 mg) se disolvió en DMF (4,4 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (76,4 mg, 448 jmol), A/,W-diisopropiletilamina (156 jl, 896 jm ol) y HATU (170 mg, 448 jmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre un filtro Whatman y se concentró al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (135 mg, 95 % de pureza, 98 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,35 min; EM (lENpos): m/z = 583 [M+H]+
Intermedio 143
5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000124_0002
A una suspensión de ácido 2-(bencilsulfanil)-4-nitrobenzoico (715 mg, 2,35 mmol, 95 % de pureza) en tolueno (7,4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (343 jl, 4,70 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 210 min. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se destiló conjuntamente con tolueno y después se disolvió en THF (10 ml). Se añadieron 2,2,2-trifluoro-A/-hidroxietanimidamida (341 mg, 2,53 mmol, CAS-RN 4314-35-6) y W,W-diisopropiletilamina (1,20 ml, 6,90 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a reflujo durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (640 mg, 69 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,51 min; EM (lENpos): m/z = 382 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,57 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Intermedio 144
N-(2,4-DimetoxibencN)-5-mtro-2-[3-(trífluorometM)-1,2,4-oxadiazol-5-N]bencensulfonamida
Figure imgf000125_0001
Se agitó 5-[2-(bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (636 mg, 1,58 mmol, 95 % de pureza) con N-clorosuccimida (952 mg, 7,13 mmol) en ácido acético (15 ml) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 565 mg de cloruro de 5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencensulfonilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (565 mg) se disolvió en diclorometano (8 ml), después se añadió carbonato ácido de sodio (531 mg, 6,32 mmol), y después se añadió lentamente 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (291 pl, 1,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (153 mg, 16 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,36 min; EM (lENneg): m/z = 487 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,57 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,56 (t, 1H).
Intermedio 145
2-(2-Clorofeml)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoM]-4-[3-(trífluorometM)-1,2,4-oxadiazol-5-il]feml}acetamida
Figure imgf000125_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (425 mg, 1,88 mmol) a una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencensulfonamida (230 mg, 80% de pureza, 377 pmol) en dioxano (4,8 ml), después se agitó durante 5 h a 70 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 217 mg de 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (216 mg) se disolvió en DMF (8 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (129 mg, 754 pmol), N,N-diisopropiletilamina (263 pl, 1,51 mmol) y HATU (287 mg, 754 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (355 mg, 65 % de pureza, 98 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,43 min; EM (lENneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermedio 146
2-(Bencilsulfaml)-W-(difluoroacetil)-4-mtrobenzohidrazida
Figure imgf000126_0001
A una suspensión de 2-(bencilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida (2,64 g, 95 % de pureza, 8,27 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se le añadieron A/,W-diisopropiletilamina (1,73 ml, 9,92 mmol) y difluoroanhídrido acético (1,13 ml, 9,10 mmol) a -50 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se vertió sobre solución acuosa de hidróxido de sodio (5 %). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se usó sin purificación (3,57 g, 91 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENneg): m/z = 380 (M-H)-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 4,32 (s, 2H), 5,97 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Intermedio 147
2-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000126_0002
Una solución de 2-(bencilsulfanil)-W-(difluoroacetil)-4-nitrobenzohidrazida (3,57 g, 80 % de pureza, 7,49 mmol) y 2,2­ dióxido de 3,3,3-trietil-1-(metoxicarbonil)diazatian-3-io-1-ida (7,38 g, 31,0 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se irradió durante 30 min a 150 °C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2,18 g, 76 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,33 min; EM (lENpos): m/z = 364 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,54 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).
Intermedio 148
2-[5-(DifluorometM)-1,3,4-oxadiazol-2-M]-W-(2,4-dimetoxibencM)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000127_0002
Se agitó 2-[2-(bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (1,23 g, 95 % de pureza, 2,93 mmol) con N-clorosuccimida (1,76 g, 13,2 mmol) en ácido acético (29 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 3g de cloruro de 2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitrobencensulfonilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (3 g) se disolvió en diclorometano (13,5 ml), después se añadió carbonato ácido de sodio (983 mg, 17,7 mmol), y después se añadió lentamente 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (484 pl, 3,22 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0 °C y durante 22 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (242 mg, 16 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min; EM (lENpos): m/z = 488 (M+H+NHa)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,53 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H).
Intermedio 149
2-(2-Clorofen¡l)-W-{4-[5-(d¡fluorometM)-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-3-[(2,4-d¡metox¡bencM)sulfamo¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000127_0001
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,12 g, 4,95 mmol) a una solución de 2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (466 mg, 990 pmol) en dioxano (12,7 ml), después se agitó durante 4,5 ha 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 489 mg de 5-amino-2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional.
El material en bruto del paso previo (218 mg) se disolvió en DMF (5,1 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (127 mg, 742 pmol), N,N-diisopropiletilamina (345 pl, 1,98 mmol) y HATU (282 mg, 742 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 23 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (499 mg, 60 % de pureza, 23 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,83 min; EM (lENpos): m/z = 593 (M+H)+
Intermed¡o 150
W-{4-[5-(D¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]feml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000128_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-[5-(d¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da en bruto (218 mg) en DMF (5 ml), después se añad¡eron ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (92 mg, 594 jmol), A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (207 |jl, 1,19 mmol) y HATU (226 mg, 594 jmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Después las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (466 mg, 37 % de pureza, 60 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,80 m¡n; EM (lENpos): m/z = 577 [M+H]+
Intermedio 151
5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000128_0002
A una suspens¡ón de ác¡do 2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trobenzo¡co (1,94 g, 6,69 mmol) en tolueno (20 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (3,42 ml, 46,8 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 150 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se dest¡ló conjuntamente con tolueno y después se d¡solv¡ó en THF (77 ml). Esta soluc¡ón se añad¡ó por goteo a lo largo de 30 m¡n a una soluc¡ón de acetoh¡draz¡da (991 mg, 13,4 mmol) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,28 ml, 7,36 mmol) en THF (11 ml), y la mezcla se ag¡tó de temperatura amb¡ente a reflujo durante 75 m¡n. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar 2,44 g de W-acet¡l-2-(benc¡lsulfan¡l)-4-n¡trobenzoh¡draz¡da en bruto.
Una soluc¡ón de la h¡draz¡da en bruto (2,43 g) y 2,2-d¡óx¡do de 3,3,3-tr¡et¡l-1-(metox¡carbon¡l)d¡azat¡an-3-¡o-1-¡da (7,55 g, 31,7 mmol) en tetrah¡drofurano (75 ml) se ¡rrad¡ó durante 30 m¡n a 150 °C en el m¡croondas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da dando el compuesto del título en bruto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (2,08 g, 86 % de rend¡m¡ento, 90 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,25 m¡n; EM (lENpos): m/z = 328 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,61 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H).
Intermedio 152
N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-M)-5-mtrobencensulfonamida
Figure imgf000129_0001
Se agitó 2-[2-(bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol (1,81 g, 5,51 mmol) con A/-clorosucdmida (3,32 g, 24,8 mmol) en ácido acético (55 ml) a temperatura ambiente durante 210 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 7,34 g de cloruro de 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-nitrobencensulfonilo en bruto que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
El material en bruto del paso previo (7,34 g) se disolvió en diclorometano (61 ml), después se añadió carbonato ácido de sodio (1,85 g, 22,1 mmol), y después se añadió lentamente 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (911 pl, 6,07 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (462 mg, 17 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 435 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 2,65 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,14 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
Intermedio 153
2-(2-Clorofeml)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)feml}acetam¡da
Figure imgf000129_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,07 g, 4,75 mmol) a una solución de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-nitrobencensulfonamida (459 mg, 951 pmol, 90 % de pureza) en dioxano (12,1 ml), después se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron al vacío para dar 459 mg de 5-amino-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto que se usó sin purificación adicional.
El material en bruto del paso previo (127 mg) se disolvió en DMF (3,2 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (80,1 mg, 470 pmol), A/,W-diisopropiletilamina (218 pl, 1,25 mmol) y HATU (179 mg, 470 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (260 mg, 60 % de pureza, 88 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,23 min; EM (lENpos): m/z = 557 (M+H)+
Intermed¡o 154
W-{3-[(2,4-D¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)feml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000130_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-(5-metil-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da en bruto (229 mg) en DMF (5 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (147 mg, 951 pmol), W,A/-di¡soprop¡let¡lam¡na (331 pl, 1,90 mmol) y HATU (362 mg, 951 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (427 mg, 60 % de pureza, 88 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (lENpos): m/z = 541 [M+H]+
Intermedio 155
N-{3-[(2,4-DimetoxibencN)sulfamoN]-4-(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-N)feml}-2-(4-metilfeml)acetamida
Figure imgf000130_0002
Se disolvió 5-am¡no-2-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-il)-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da en bruto (229 mg) en DMF (5 ml), después se añadieron ácido (4-metilfenil)acét¡co (143 mg, 952 pmol), A/,W-di¡soprop¡let¡lam¡na (332 pl, 1,90 mmol) y HATU (362 mg, 952 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (351 mg, 72 % de pureza, 88 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min; EM (lENpos): m/z = 537 [M+H]+
Intermedio 156
3-(4-{[(2-clorofeml)acetM]ammo}-2-{[(dimetilammo)metNen]sulfamoN}feml)-1H-pirroM-carboxNato de terc-butilo
Figure imgf000131_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamoil}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (500 mg, 1,09 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡rrol-1-carboxilato de ferc-butilo (479 mg, 1,64 mmol) y fluoruro de potasio (139 mg, 2,4 mmol) en DMF seca y desgas¡f¡cada (11 ml) y la soluc¡ón se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió b¡s(tr¡-ferc-but¡lfosfin)palad¡o(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 pmol). La reacción se calentó durante 3 h a 100 °C. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (470 mg, 75 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,30 min; EM (lENpos): m/z = 545 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 1,57 (s, 9H), 2,74 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Intermedio 157
2-(2-Clorofeml)-W-[3-{[(d¡met¡lammo)met¡len]sulfamo¡l}-4-(1H-p¡rrol-3-¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000131_0002
Se disolvió 3-(4-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-{[(d¡met¡lam¡no)metilen]sulfamo¡l}fen¡l)-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de fercbutilo (350 mg, 610 pmol, 95 % de pureza) en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,18 ml, 15,3 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (60 mg, 18 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (lENpos): m/z = 445 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,66 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,16 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Intermed¡o 158
2-(2-Clorofeml)-W-[3-{[(d¡met¡lammo)met¡len]sulfamo¡l}-4-(1-met¡MH-p¡rrol-3-¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000132_0001
Se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 436 |jmol), 1-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡rrol (181 mg, 872 jmol, CAS-RN 953040-54-5) y fluoruro de potas¡o (76 mg, 1,3 mmol) en DMF seca y desgas¡f¡cada (4,4 ml) y la soluc¡ón se purgó nuevamente con argón durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó b¡s(tr¡-terc-but¡lfosf¡n)palad¡o(0) (11 mg, 22 jmol, CAS-RN 53199-31-8). La reacc¡ón se calentó durante 4 h a 100 °C. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón, y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un f¡ltro Whatman, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da dando el compuesto del título en bruto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (107 mg, 51 % de rend¡m¡ento, 95 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,07 m¡n; EM (lENpos): m/z = 459 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,67 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,09 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,49 (s, 1H).
Intermedio 159
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-ciano-1-metM-1H-pirrol-2-N)-3-{[(dimetMammo)metilen]sulfamoN}feml]acetamida
Figure imgf000132_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 jmol), ác¡do (5-c¡ano-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)borón¡co (163 mg, 1,09 mmol, Ca S-RN 860617-71-6) y fluoruro de potas¡o (95 mg, 1,64 mmol) en DMF seca y desgas¡f¡cada (5,5 ml) y la soluc¡ón se purgó nuevamente con argón durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó b¡s(tr¡-terc-but¡lfosf¡n)palad¡o(0) (14 mg, 27 jmol, CAS-RN 53199-31-8). La reacc¡ón se calentó durante 3 h a 100 °C. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de carbonato ác¡do de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo. El producto prec¡p¡tó de ambas fases, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó a pres¡ón reduc¡da dando el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente (100 mg, 35 % de rend¡m¡ento, 94 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,13 m¡n; EM (lENpos): m/z = 484 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,82 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Síntesis de Ejemplos
Ejemplo 1
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-oxop¡r¡dm-1(2H)-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000133_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.1, GP2.2, GP3.1 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), piridin-2-ol (123 mg, 1,29 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (240 mg, 1,41 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (9,3 mg, 0,0222 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza). El regioisómero conectado por O también se aisló.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,74 min; EM (lENpos): m/z = 418 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,89 (s, 2H), 6,32 (td, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 2
W-[4-(4-Cloro-2-oxopindm-1(2W)-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)-acetamida
Figure imgf000133_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.1, GP2.1, GP3.1 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,50 g, 3,88 mmol), 4-cloropiridin-2-ol (502 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (634 mg, 3,72 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %))) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Fenomenex Kinetex C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido trifluoroacético) (7,3 mg, 0,0161 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza). El regioisómero conectado por O también se aisló.
CL-EM (Procedimiento C): Tr = 1,91 min; EM (lENpos): m/z = 452 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 3
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(3,5-didoro-2-oxopmdm-1(2H)-M)-3-sulfamoNfenM]-acetamida
Figure imgf000133_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.1, GP2.1, GP3.1 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (3,00 g, 7,76 mmol), 3,5-dicloropiridin-2-ol (1,27 g, 7,76 mmol) y ácido (2­ clorofenil)acético (879 mg, 5,16 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Fenomenex Kinetex C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1% de ácido trifluoroacético) seguida por cristalización desde metanol (13 mg, 0,0267 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento C): Tr = 2,14 min; EM (IENpos): m/z = 486 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 4
W-[4-(3-Cloro-2-oxopindm-1(2W)-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)-acetamida
Figure imgf000134_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.1, GP2.1, GP3.1 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,50 g, 3,88 mmol), 3-cloropiridin-2-ol (502 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (646 mg, 3,78 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (YMC Triart C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) seguida por cristalización desde metanol (21,8 mg, 0,0482 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza). El regioisómero conectado por O también se aisló.
CL-EM (Procedimiento C): Tr = 1,83 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 6,33 (t, 1H), 7,25 -7,36 (m, 4H), 7,41 -7,47 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplos 5 y 6
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (161 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (202 mg, 1,18 mmol) sin purificación de intermedios en 2-(2-clorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida y 2-(2-clorofenil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida. Los dos regioisómeros se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico).
Ejemplo 5
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-metiMH-1,2,4-tnazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-acetamida
Figure imgf000134_0002
37 mg, 0,0912 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,89 min; CL-EM (Procedimiento F): Tr = 3,37 min; EM (IENpos): m/z = 406 [M+H]+ RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,36 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 6
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-metiMH-1,2,4-tnazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-acetamida
Figure imgf000135_0001
8 mg, 0,0197 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,89 min; CL-EM (Procedimiento F): Tr = 1,68 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+ RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,22 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 7
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoM-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000135_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (266 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (175 mg, 1,02 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (35 mg, 0,0761 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,79 min; EM (IENpos): m/z = 460 [M+H]+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 8
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-metM-3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000135_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (293 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (203 mg, 1,19 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (YMC Triart C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (49,4 mg, 0,104 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,29 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 9
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1H-¡midazoM-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000136_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 1H-imidazol (132 mg, 1,94 mmol) y ácido (2­ clorofenil)acético (203 mg, 1,19 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (6 mg, 0,0154 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,68 min; EM (lENpos): m/z = 391 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 10
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-imidazol-1-N]feml}acetamida
Figure imgf000136_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (264 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (199 mg, 1,17 mmol) sin purificación de intermedios el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (11 mg, 0,0240 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 11
2-(2-Clorofem l)-W-{3-sulfamoil-4-[3-(tNfluorometM)-1H-pirazol-1 -il]fenil}acetamida
Figure imgf000136_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (264 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (243 mg, 1,42 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (6,7 mg, 0,0146 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,26 - 8,30 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 12
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[3-(difluorometM)-1H-pirazoM -il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
Figure imgf000137_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.3 y GP4.1, se convirtió W-(2,4-dimetoxibencil)-2-flúor-5-nitrobencensulfonamida (250 mg, 0,68 mmol), 3-(difluorometil)-1H-pirazol (120 mg, 1,01 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (102 mg, 0,60 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (4 mg, 0,00907 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 6,75 -6,78 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,31 -7,36 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 13
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-ciclopropN-3-(difluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000137_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.3 y GP4.2, se convirtió W-(2,4-dimetoxibencil)-2-flúor-5-nitrobencensulfonamida (350 mg, 0,95 mmol), 5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol (224 mg, 1,42 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (202 mg, 1,18 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (12,7 mg, 0,0264 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 481 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,70 - 0,75 (m, 2H), 0,76 - 0,84 (m, 2H), 1,52 - 1,60 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 14
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-metN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000138_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (291 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (255 mg, 1,50 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (43 mg, 0,0909 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 473 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,19 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 15
2-(2-ClorofenM)-W-{4-[5-metN-3-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000138_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (291 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (268 mg, 1,57 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (36,5 mg, 0,0772 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 473 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,12 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,44 -7,49 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 16
2-(2-Clorofeml)-W-[3-sulfamoN-4-(1H-1,2,4-tnazoM -il)fenil]acetamida
Figure imgf000138_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.3, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 1H-1,2,4-triazol (134 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (303 mg, 1,77 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (27 mg, 0,0689 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,68 min; EM (IENpos): m/z = 392 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,43 -7,50 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 17
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[3-(difluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000139_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida (112 mg, 0,189 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (129 mg, 1,14 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante una hora a 55 °C. Se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo nuevamente dos veces con diclorometano y dos veces con 1-butanol. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC dio el compuesto del título (5 mg, 0,0113 mmol, 6 %, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,79 min; EM (IENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,93 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 18
W-{4-[3-(DifluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-3-sulfamoNfeml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000139_0002
Se disolvió A/-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (94 mg, 0,163 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (112 mg, 0,979 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante una hora a 55 °C. Se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo nuevamente dos veces con diclorometano y dos veces con 1-butanol. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC dio el compuesto del título (2 mg, 0,00470 mmol, 3 %, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,70 min; EM (IENpos): m/z = 426 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,82 (s, 2H), 7,07 - 7,37 (m, 4H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 19
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000140_0001
Se disolvió 5-am¡no-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da (22,3 g, 48,9 mmol) en DMF (460 ml), después se añadieron ácido (2-clorofen¡l)acético (12,5 g, 73,3 mmol), N,N-di¡soprop¡let¡lam¡na (25,3 g, 195 mmol) y HATU (27,9 g, 73,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con solución de b¡carbonato de sod¡o, salmuera y soluc¡ón de cloruro de amon¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró nuevamente al vacío. El producto protegido precipitó parcialmente durante el lavado con cloruro de amonio y se retiró antes de secar con sulfato de sodio.
El residuo y el precipitado se disolvieron en diclorometano (150 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (75 ml), después se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Nuevamente, el producto precipitó parcialmente y se retiró. La solución restante se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y finalmente se concentró al vacío. Durante el tratamiento posterior acuoso, el producto precipitó parcialmente nuevamente. Las fracciones con precipitado combinadas más la fracción concentrada de la fase orgánica se combinaron y se purificaron mediante cristalización desde acetato de etilo en reflujo para dar el compuesto del título (12,3 g, 26,8 mmol, 55 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,06 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,42 -7,48 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 20
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000140_0002
Se disolvió 5-am¡no-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da (350 mg, 0,767 mmol) en DMF (15 ml), después se añadieron ácido (2-fluorofenil)acético (130 mg, 0,843 mmol), N,N-diisopropiletilamina (496 mg, 3,83 mmol) y HATU (466 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró nuevamente al vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (4,37 g, 38,3 mmol), después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (60,5 mg, 0,137 mmol, 18 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (lENpos): m/z = 443 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,82 (s, 2H), 7,17 -7,23 (m, 2H), 7,31 -7,49 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 21
2-[2-(DifluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000141_0001
Se disolvió 5-am¡no-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da (350 mg, 0,767 mmol) en DMF (15 ml), después se añadieron ácido [2-(difluorometil)fen¡l]acét¡co (157 mg, 0,843 mmol), N,N-diisopropiletilamina (496 mg, 3,83 mmol) y HATU (466 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró nuevamente al vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (4,37 g, 38,3 mmol), después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (65 mg, 0,137 mmol, 18 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 475 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,95 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 4H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 22
W-{3-SulfamoM-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}-2-[2-(tnfluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000141_0002
Se disolvió 5-am¡no-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da (350 mg, 0,767 mmol) en DMF (15 ml), después se añadieron ácido [2-(trifluoromet¡l)fen¡l]acét¡co (172 mg, 0,843 mmol), N,N-diisopropiletilamina (496 mg, 3,83 mmol) y HATU (466 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró nuevamente al vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (4,37 g, 38,3 mmol), después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (48 mg, 0,0975 mmol, 13 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 4,01 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,49 -7,63 (m, 3H), 7,65 -7,76 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 23
W-[4-(3-ferc-ButiMH-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000142_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-ferc-butil-1H-1,2,4-triazol (242 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (296 mg, 1,74 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) (96 mg, 0,214 mmol, 17 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,92 min; EM (lENpos): m/z = 448 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,34 (s, 9H), 3,92 (s, 2H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,43 -7,50 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 24
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-cloro-1H-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000142_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (201 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (203 mg, 1,19 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (9 mg, 0,0211 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,70 min; EM (lENpos): m/z = 426 [M+H]+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 25
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000142_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-1H-pirazol (199 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (313 mg, 1,83 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (55 mg, 0,129 mmol, 10 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 26
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000143_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-flúor-1H-pirazol (167 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (151 mg, 1,89 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (43 mg, 0,105 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,88 min; EM (lENpos): m/z = 409 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 27
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(4-isopropoxi-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000143_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.5 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,03 mmol), 4-isopropoxi-1H-pirazol (196 mg, 1,55 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (264 mg, 1,55 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (16 mg, 0,0356 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 449 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,27 (d, 6H), 3,89 (s, 2H), 4,25 - 4,32 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 28
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000143_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.5 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,03 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (228 mg, 1,55 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (264 mg, 1,55 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (27 mg, 0,0575 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 469/471 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 29
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-isobutiMH-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000144_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-isobutil-1H-pirazol (243 mg, 1,94 mmol) y ácido (2­ clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (27 mg, 0,0603 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,93 min; EM (IENpos): m/z = 448 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,93 (d, 6H), 1,99 -2,11 (m, 1H), 2,57 (d, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,27 -7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 30
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(metMsulfaml)-1H-p¡razol-1-M]-3-sulfamoilfeml}acetam¡da
Figure imgf000144_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.5 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,03 mmol), 4-(metilsulfanil)-1H-pirazol (177 mg, 1,55 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (264 mg, 1,55 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (31 mg, 0,0709 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 437 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,49 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 31
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-metoxi-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-metoxi-1H-pirazol (190 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (304 mg, 1,78 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (83 mg, 0,0197 mmol, 15 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,90 min; EM (lENpos): m/z = 421 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,75 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 32
N-[4-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000145_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 1H-bencimidazol (229 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (322 mg, 1,89 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (83 mg, 0,0197 mmol, 15 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,83 min; EM (lENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,52 (m, 3H), 7,58 (s, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 33
W-[4-(4-Cloro-1H-imidazoM-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000145_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-1H-imidazol (199 mg, 1,94 mmol) y ácido (2­ clorofenil)acético (255 mg, 1,50 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (23 mg, 0,0541 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,75 min, EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,65 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 34
2-(2-Clorofenil)-W-{4-[3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
Figure imgf000146_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), N,N-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-amina (217 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (310 mg, 1,82 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32%)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (45 mg, 0,103 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,80 min; EM (lENpos): m/z = 435 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,93 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 35
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-etiMH-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000146_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-etil-1H-1,2,4-triazol (188 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (286 mg, 1,67 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (20 mg, 0,0476 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,75 min; EM (lENpos): m/z = 420 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,25 (t, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 36 y Ejemplo 37
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol (212 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (310 mg, 1,82 mmol) sin purificación de intermedios en (2-clorofenil)-N-[4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida y 2-(2-clorofenil)-N-[4-(5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida. Los dos regioisómeros se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico).
Ejemplo 36
(2-Clorofeml)-W-[4-(3-ciclopropiMH-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000147_0001
83,4 mg, 0,124 mmol, 10 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento E): Tr = 1,86 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,83 -0,88 (m, 2H), 0,94 -1,01 (m, 2H), 2,06 -2,13 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,53 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 37
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(5-cidopropiMH-1,2,4-tnazoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000147_0002
12,6 mg, 0,0292 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento E): Tr = 1,82 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,92 (s, 4H), 1,63 -1,71 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 38
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[3-(metoximetM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000147_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol (219 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (306 mg, 1,80 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) (14,5 mg, 0,0333 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,67 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,31 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 39
-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000148_0001
Procedimiento 1: Se añadió Pd/C (10 % de carga, 350 mg) a una solución de 2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (9,09 g, 20,5 mmol) en una mezcla de metanol (120 ml) y tetrahidrofurano (250 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo un flujo de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración, seguido por lavado con tetrahidrofurano y concentración del material filtrado al vacío. Se extrajo con acetato de etilo/agua. Se añadió solución de carbonato de sodio y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se retiró mediante filtración y se descartó. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida en bruto (6,37 g) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,06 min; EM (lENpos): m/z = 414 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d a, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,40 - 6,48 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (t a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
El material en bruto del paso previo (6,37 g) se disolvió en DMF (87 ml), después se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (3,94 g, 23,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,97 g, 46,2 mmol) y HATU (8,78 g, 23,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró nuevamente al vacío para dar 2-(2-clorofenil)-N-{4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)-sulfamoil]fenil}acetamida en bruto (9,77 g) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,27 min; EM (lENpos): m/z = 566 [M+H]+
El material en bruto del paso previo (9,77 g) se disolvió en una mezcla de diclorometano (30 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano y se concentró al vacío nuevamente para retirar el ácido trifluoroacético restante. Después se agitó en una mezcla de diclorometano/agua durante el fin de semana. El precipitado resultante se retiró mediante filtración y se obtuvo compuesto del título puro (5,40 g, 13,0 mmol, 63 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza). La pureza pudo haberse mejorado por recristalización desde acetato de etilo/hexanos.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,84 min, EM (lENpos): m/z = 416 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,29 -7,36 (m, 2H), 7,42 -7,49 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 10,84 (s a, 1H).
Procedimiento 2: Se disolvió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (81 mg, 0,31 mmol) en dimetilformamida (1 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (119 mg, 0,92 mmol), ácido (2-clorofenil)acético (63 mg, 0,37 mmol) y HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 140 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró al vacío, se añadió acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) dio el compuesto del título (33 mg, 0,0794 mmol, 26 % de rendimiento, 50 % de pureza).
Ejemplo 40
W-[4-(4-íerc-ButiMH-imidazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000148_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2 (pero con 4,5 eq de 4-terc-butil-1H-imidazol y 9 eq de base, durante 2d a 100 °C), GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-doro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-5-mtrobencensulfonam¡da (500 mg, 1,29 mmol), 4-terc-butiMH-imidazol (723 mg, 5,82 mmol) y ácido (2-clorofen¡l)acético (333 mg, 1,95 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Trairt C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (25 mg, 0,0559 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,91 min; EM (lENpos): m/z = 447 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,24 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,28 -7,36 (m, 2H), 7,36 -7,49 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 41
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-ciano-1H-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000149_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.5 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,03 mmol), 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (145 mg, 1,55 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (264 mg, 1,55 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Trairt C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (3,8 mg, 0,00912 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 7,60 - 7,69 (m, 3H), 7,92 - 8,02 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 42
W-[4-(4-Bromo-1H-imidazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000149_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-bromo-1H-imidazol (285 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (20 mg, 0,0426 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,97 min; EM (lENpos): m/z = 469/471 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,29 -7,35 (m, 2H), 7,41 -7,48 (m, 4H), 7,65 (s, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 43 y Ejemplo 44
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil^-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (231 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en 2-(2-clorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida y 2-(2-clorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida. Los dos regioisómeros se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (YMC Triart C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico).
Ejemplo 43
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡dm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000150_0001
1 mg, 0,00226 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento G): Tr = 1,52 min; EM (IENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,53 - 7,56 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 44
-(2-Clorofeml)-N-[4-(1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡dm-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000150_0002
5 mg, 0,0113 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento G): T r= 1,61 min; EM (IENpos): m/z = 442 (M+H)+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (m, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 45 y Ejemplo 46
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.5 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3H-imidazo[4,5-c]piridina (231 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en 2-(2-clorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida y 2-(2-clorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida. Los dos regioisómeros se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Fenomenex Kinetex C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Luna Hilic 5 p 250x30 mm, CO2/metanol 0,5 % de amoníaco (32 %)).
Ejemplo 45
-(2-Clorofeml)-N-[4-(1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000150_0003
5 mg, 0,0113 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento H): Tr = 2,75 min, EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,31 -7,38 (m, 2H), 7,43 -7,50 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,61 -7,68 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,37 -8,43 (m, 1H), 8,47 -8,54 (m, 2H), 9,15 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 46
-(2-Clorofeml)-N-[4-(3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000151_0001
5 mg, 0,0113 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 85 % de pureza
CL-EM (Procedimiento H): Tr = 3,34 min; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 1H), 8,42 - 8,48 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 47
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(2,4-d¡met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000151_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 2,4-dimetil-1H-imidazol (207 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (262 mg, 1,53 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters YMC Triart C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (1 mg, 0,00239 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,76 min; EM (lENpos): m/z = 419 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,97 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 5H), 7,41 -7,49 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 48
2-(2-Fluorofeml)-N-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1 -¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
Figure imgf000151_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (450 mg, 1,17 mmol), 4-flúor-1H-pirazol (150 mg, 1,75 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (284 mg, 1,85 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (38 mg, 0,0969 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 93 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,97 min; EM (IENpos): m/z = 393 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,80 (s, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 2H), 7,29 - 7,44 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 49
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(difluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000152_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-1H-pirazol (199 mg, 1,94 mmol) y ácido [2-(difluorometil)fenil]acético (330 mg, 1,77 mmol) sin purificación de intermedios el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (29 mg, 0,0659 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 4H), 7,49 - 7,62 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 50
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000152_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-1H-pirazol (199 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (273 mg, 1,77 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (25 mg, 0,0659 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 409 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,80 (s, 2H), 7,16 -7,23 (m, 2H), 7,30 -7,44 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 51
2-[2-(DifluorometN)feml]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000153_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (450 mg, 1,17 mmol), 4-flúor-1H-pirazol (150 mg, 1,75 mmol) y ácido [2-(difluorometil)fenil]acético (343 mg, 1,85 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (24 mg, 0,566 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 52
W-[4-(4-Ciano-1H-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000153_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.4 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,00 g, 2,59 mmol), 1H-pirazol-4-carbonitrilo (361 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (226 mg, 1,47 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart C-185 pm, 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (44 mg, 0,110 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,73 min; EM (lENpos): m/z = 400 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,81 (s, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 53
2-(2-Metoxifenil)-W-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il]fenil}acetamida
Figure imgf000153_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (3,4 mg, 0,00747 mmol, 4 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (lENpos): m/z = 456 [M+H]+
Ejemplo 54
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000154_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,7 mg, 0,0286 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 444 [M+H]+
Ejemplo 55
2-(3-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000154_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,6 mg, 0,0262 mmol, 13% de rendimiento, 100% de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 444 [M+H]+
Ejemplo 56
-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tn azoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000154_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,8 mg, 0,0289 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 478 [M+H]+
Ejemplo 57
2-[2-(Difluorometoxi)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000155_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (3,4 mg, 0,00692 mmol, 3 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 492 [M+H]+
Ejemplo 58
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tn azoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000155_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,2 mg, 0,0109 mmol, 5 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 478 [M+H]+
Ejemplo 59
2-(3-Cloropmdm-4-M)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tn azoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000155_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-cloropiridin-4-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,0 mg, 0,0174 mmol, 9 % de rendimiento, 82 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,92 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 60
2-[4-(DifluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[3-(trifluorometM)-1H-1,2,4-tnazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000156_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,4 mg, 0,0240 mmol, 12 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 476 [M+H]+
Ejemplo 61
2-(2-ClorofenM)-2,2-difluoro-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tn azoM-N]fem l}acetamida
Figure imgf000156_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-clorofenil)(difluoro)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,2 mg, 0,0327 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 496 (M+H)+
Ejemplo 62
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-clorofenM)-2,2-difluoroacetamida
Figure imgf000156_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-clorofenil)(difluoro)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,8 mg, 0,0115 mmol, 6 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 505 [M+H]+
Ejemplo 63
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000157_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (9,6 mg, 0,0212 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 453 [M+H]+
Ejemplo 64
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(trifluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000157_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (23,4 mg, 0,0465 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 503 [M+H]+
Ejemplo 65
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(3-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000157_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,3 mg, 0,0271 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 453 [M+H]+
Ejemplo 66
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-metNfeml)acetamida
Figure imgf000158_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,9 mg, 0,0576 mmol, 29 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 449 [M+H]+
Ejemplo 67
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-cloropmdm-3-M)acetamida
Figure imgf000158_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,4 mg, 0,0285 mmol, 14 % de rendimiento, 79 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 68
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-cloro-4-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000158_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (3,0 mg, 0,00615 mmol, 3 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 487 [M+H]+
Ejemplo 69
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(difluorometoxi)feml]acetamida
Figure imgf000159_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,5 mg, 0,0429 mmol, 21 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 501 [M+H]+
Ejemplo 70
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-[2-(trifluorometoxi)fenM]acetamida
Figure imgf000159_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,8 mg, 0,0324 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 519 [M+H]+
Ejemplo 71
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-cloro-4,5-difluorofenM)acetamida
Figure imgf000159_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (4,6 mg, 0,00910 mmol, 5 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 505 [M+H]+
Ejemplo 72
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(3-cloropmdm-4-N)acetamida
Figure imgf000160_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-cloropiridin-4-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,9 mg, 0,0125 mmol, 6 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 73
W-[4-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[4-(difluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000160_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (15,7 mg, 0,0323 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 485 [M+H]+
Ejemplo 74
2-(2-Bromofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000160_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,8 mg, 0,0613 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 469 [M+H]+
Ejemplo 75
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-metoxifeml)acetamida
Figure imgf000161_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (2,7 mg, 0,0642 mmol, 3 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 421 [M+H]+
Ejemplo 76
2-(4-Clorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000161_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,8 mg, 0,0136 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 425 [M+H]+
Ejemplo 77
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000161_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (33,9 mg, 0,0765 mmol, 38 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 78
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-mtrofeml)acetamida
Figure imgf000162_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-nitrofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,3 mg, 0,0190 mmol, 10 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
Ejemplo 79
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2,4-diclorofeml)acetamida
Figure imgf000162_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (4,2 mg, 0,00914 mmol, 5 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 80
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2,6-diclorofeml)acetamida
Figure imgf000162_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,6-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (43,4 mg, 0,0944 mmol, 47 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 81
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(3,4-difluorofeml)acetamida
Figure imgf000163_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (7,1 mg, 0,0166 mmol, 8 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 427 [M+H]+
Ejemplo 82
2-(3-Clorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000163_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,4 mg, 0,0268 mmol, 13% de rendimiento, 100% de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min, EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
Ejemplo 83
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(3,5-difluorofeml)acetamida
Figure imgf000163_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,3 mg, 0,0148 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 427 [M+H]+
Ejemplo 84
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(4-fluorofeml)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,2 mg, 0,0201 mmol, 10 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 409 [M+H]+
Ejemplo 85
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-hidroxifeml)acetamida
Figure imgf000164_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,5 mg, 0,0307 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min; EM (IENpos): m/z = 407 [M+H]+
Ejemplo 86
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(4-hidroxifeml)acetamida
Figure imgf000164_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,5 mg, 0,0135 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,93 min; EM (IENpos): m/z = 407 [M+H]+
Ejemplo 87
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2,3-difluorofeml)acetamida
Figure imgf000164_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,3-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18,4 mg, 0,0431 mmol, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 427 [M+H]+
Ejemplo 88
2-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000165_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,5 mg, 0,0327 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 89
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-cloropmdm-3-M)acetamida
Figure imgf000165_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,3 mg, 0,0500 mmol, 25 % de rendimiento, 81 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min, EM (IENpos): m/z = 426 [M+H]+
Ejemplo 90
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-cloro-3-(tnfluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000165_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (30,4 mg, 0,0616 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,24 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
Ejemplo 91
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(difluorometoxi)feml]acetamida
Figure imgf000166_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,7 mg, 0,0453 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 457 [M+H]+
Ejemplo 92
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(trifluorometoxi)feml]acetamida
Figure imgf000166_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,1 mg, 0,0297 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 475 [M+H]+
Ejemplo 93
2-(2-Cloro-4,5-difluorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000166_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (9,8 mg, 0,0212 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 94
2-(2-Cloro-4-metoxifeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000167_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,4 mg, 0,0360 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
Ejemplo 95
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metNfenM)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000167_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-flúor-3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18,3 mg, 0,0400 mmol, 20 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 457 [M+H]+
Ejemplo 96
2-(2-Cloro-3,6-difluorofenM)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000167_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-3,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,1 mg, 0,0436 mmol, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 97
2-(2-Cloro-5-metNfenM)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000168_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (29,6 mg, 0,0674 mmol, 34 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 439 [M+H]+
Ejemplo 98
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000168_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,2 mg, 0,0388 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 99
W-[4-(4-Cloro-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2,5-d¡clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000168_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,5-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (26,1 mg, 0,0568 mmol, 28 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 100
W-[4-(4-Cloro-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-¡soprop¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000169_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-isopropilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (24,2 mg, 0,0559 mmol, 28 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 433 [M+H]+
Ejemplo 101
2-(2-Cloro-5-metoxifenM)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000169_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,0 mg, 0,0176 mmol, 9 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
Ejemplo 102
2-(2-Cloro-4,6-difluorofenM)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000169_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,8 mg, 0,0559 mmol, 28 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 103
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-[2-cloro-6-(tnfluorometM)fenM]acetamida
Figure imgf000170_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (26,7 mg, 0,0541 mmol, 27 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
Ejemplo 104
2-(5-Bromo-4-flúor-2-metNfeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000170_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (5-bromo-4-flúor-2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,2 mg, 0,0223 mmol, 11 % de rendimiento, 83 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,24 min; EM (IENpos): m/z = 501 [M+H]+
Ejemplo 105
2-(2-Cloro-6-metoxifeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000170_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (23,6 mg, 0,0518 mmol, 26 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
Ejemplo 106
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2,6-difluorofeml)propanamida
Figure imgf000171_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido 2-(2,6-difluorofenil)propanoico (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,1 mg, 0,0479 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
Ejemplo 107
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[4-(difluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000171_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,0 mg, 0,0454 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
Ejemplo 108
2-(4-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000171_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18,5 mg, 0,0403 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 109
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2,2-difluoroacetamida
Figure imgf000172_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-clorofenil)(difluoro)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (3,4 mg, 0,00737 mmol, 4 % de rendimiento, 81 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 110
2-(2-NitrofenM)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000172_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-nitrofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,0 mg, 0,0298 mmol, 15 % de rendimiento, 91 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 111
2-(2,4-Didorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000172_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,4 mg, 0,0332 mmol, 17 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,28 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
Ejemplo 112
2-(2-Metoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000173_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,8 mg, 0,0304 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
Ejemplo 113
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000173_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (10,0 mg, 0,0210 mmol, 10 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 477 [M+H]+
Ejemplo 114
2-(3-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000173_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,5 mg, 0,0305 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 115
2-(3,5-Difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000174_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,4 mg, 0,0356 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 116
2-(2,6-Didorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000174_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,6-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (15,8 mg, 0,0320 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
Ejemplo 117
2-(2-Bromofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000174_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (7,4 mg, 0,0147 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 503 [M+H]+
Ejemplo 118
2-(3,4-Difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000175_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,3 mg, 0,0289 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 119
2-(4-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000175_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,9 mg, 0,0472 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 120
2-(3-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000175_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,6 mg, 0,0275 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 121
2-(4-Metoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000175_0004
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,3 mg, 0,0315 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
Ejemplo 122
2-(2,3-Difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000176_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,3-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,0 mg, 0,0174 mmol, 92 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
Ejemplo 123
2-(2-MetNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000176_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,4 mg, 0,0488 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 439 [M+H]+
Ejemplo 124
-(3-MetNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000176_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (15,8 mg, 0,0360 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 439 [M+H]+
Ejemplo 125
2-[2-(Difluorometoxi)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000177_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (5,3 mg, 0,0108 mmol, 5 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 491 [M+H]+
Ejemplo 126
2-(2-Cloropmdm-3-M)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000177_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,7 mg, 0,0276 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 460 [M+H]+
Ejemplo 127
2-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000177_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (9,1 mg, 0,0191 mmol, 10 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 477 [M+H]+
Ejemplo 128
2-(2-Cloro-5-metNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000178_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,7 mg, 0,0290 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 473 [M+H]+
Ejemplo 129
W-{3-SulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}-2-[2-(tnfluorometoxi)feml]acetamida
Figure imgf000178_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (9,5 mg, 0,0189 mmol, 9 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 509 [M+H]+
Ejemplo 130
2-(2-Cloro-4,5-difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000178_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,1 mg, 0,0346 mmol, 17 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,24 min; EM (IENpos): m/z = 495 [M+H]+
Ejemplo 131
2-[2-Cloro-3-(tN fluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000179_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (15,3 mg, 0,0290 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,28 min; EM (IENpos): m/z = 527 [M+H]+
Ejemplo 132
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metNfenM)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000179_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-flúor-3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (10,9 mg, 0,0222 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 491 [M+H]+
Ejemplo 133
2-(2-Cloro-3,6-difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000179_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-3,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,4 mg, 0,0331 mmol, 17 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 495 [M+H]+
Ejemplo 134
2-[2-Cloro-6-(tN fluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000180_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,2 mg, 0,0213 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (IENpos): m/z = 527 [M+H]+
Ejemplo 135
2-(2-Cloro-4-metox¡fem l)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-p¡razol-1-¡l]fem l}acetam¡da
Figure imgf000180_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,9 mg, 0,0366 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 489 [M+H]+
Ejemplo 136
2-(2,5-D¡dorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-p¡razol-1-N]feml}acetam¡da
Figure imgf000180_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,5-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (10,3 mg, 0,0209 mmol, 10 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
Ejemplo 137
2-(2-Isoprop¡lfeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000181_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-isopropilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (19,8 mg, 0,0424 mmol, 21 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,30 min; EM (IENpos): m/z = 467 [M+H]+
Ejemplo 138
2-(2-Cloro-5-metoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000181_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,7 mg, 0,0137 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 489 [M+H]+
Ejemplo 139
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000181_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,6 mg, 0,0264 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 477 [M+H]+
Ejemplo 140
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[2-(trifluorometN)feml]acetamida
Figure imgf000182_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (1 l,8 mg, 0,0267 mmol, 13 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (lENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 141
2-(5-Bromo-4-flúor-2-metNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000182_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (5-bromo-4-flúor-2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (19,5 mg, 0,0364 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,29 min; EM (lENpos): m/z = 535 [M+H]+
Ejemplo 142
2-(2-Cloro-6-metoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000182_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (23,8 mg, 0,0487 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (lENpos): m/z = 489 [M+H]+
Ejemplo 143
2-(2-Cloro-4,6-difluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000183_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (7,7 mg, 0,0156 mmol, 8 % de rendimiento, 91 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (IENpos): m/z = 495 [M+H]+
Ejemplo 144
2-(3-Fluorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000183_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,9 mg, 0,0328 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 393 [M+H]+
Ejemplo 145
2-(3,4-Difluorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000183_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,0 mg, 0,0390 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 411 [M+H]+
Ejemplo 146
2-(3,5-Difluorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,4 mg, 0,0278 mmol, 14 % de rendimiento, 81 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 411 [M+H]+
Ejemplo 147
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-hidroxifeml)acetamida
Figure imgf000184_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,8 mg, 0,0225 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,93 min; EM (lENpos): m/z = 391 [M+H]+
Ejemplo 148
2-(3-Clorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000184_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (15,2 mg, 0,0372 mmol, 19 % de rendimiento, 86 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (lENpos): m/z = 409 [M+H]+
Ejemplo 149
-(4-Fluorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000184_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,3 mg, 0,0517 mmol, 26 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (lENpos): m/z = 393 [M+H]+
Ejemplo 150
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(4-hidroxifeml)acetamida
Figure imgf000185_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (l3 ,9m g, 0,0356 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,85 min; EM (lENpos): m/z = 391 [M+H]+
Ejemplo 151
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(3-metNfeml)acetamida
Figure imgf000185_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,1 mg, 0,0157 mmol, 8 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min, EM (lENpos): m/z = 389 [M+H]+
Ejemplo 152
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(4-metNfeml)acetamida
Figure imgf000185_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (11,4 mg, 0,0293 mmol, 15 % de rendimiento, 91 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (lENpos): m/z = 389 [M+H]+
Ejemplo 153
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(4-metoxifeml)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,8 mg, 0,0539 mmol, 27 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min, EM (lENpos): m/z = 405 [M+H]+
Ejemplo 154
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-metNfeml)acetamida
Figure imgf000186_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18,9 mg, 0,0487 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min, EM (lENpos): m/z = 389 [M+H]+
Ejemplo 155
2-(2,3-Difluorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000186_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,3-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (10,4 mg, 0,0253 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 411 [M+H]+
Ejemplo 156
-(2-Etoxifeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000186_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-etoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,2 mg, 0,0483 mmol, 24 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (lENpos): m/z = 419 [M+H]+
Ejemplo 157
2-[2-(Difluorometoxi)feml]-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000187_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,9 mg, 0,0338 mmol, 17 % de rendimiento, 88 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 441 [M+H]+
Ejemplo 158
2-(2-Cloropmdm-3-M)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000187_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (7,1 mg, 0,0173 mmol, 9 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,88 min; EM (lENpos): m/z = 410 [M+H]+
Ejemplo 159
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metNfeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000187_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-flúor-3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,7 mg, 0,0401 mmol, 20 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (lENpos): m/z = 441 [M+H]+
Ejemplo 160
W-[4-(4-Fluoro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[2-(trifluorometoxi)feml]acetamida
Figure imgf000188_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,4 mg, 0,0358 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
Ejemplo 161
2-(2-Cloro-4,5-difluorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfemlo]
Figure imgf000188_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,4 mg, 0,0144 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 445 [M+H]+
Ejemplo 162
2-[2-Cloro-3-(tnfluorometN)feml]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000188_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,6 mg, 0,0285 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (lENpos): m/z = 477 [M+H]+
Ejemplo 163
2-(2,5-Didorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazol-1-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000189_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,5-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,8 mg, 0,0311 mmol, 16 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (lENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 164
2-(2-Cloro-3,6-difluorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000189_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-3,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (19,1 mg, 0,0429 mmol, 22 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (lENpos): m/z = 445 [M+H]+
Ejemplo 165
2-(2-Cloro-5-metNfeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000189_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,6 mg, 0,0487 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 423 [M+H]+
Ejemplo 166
2-(5-Bromo-4-flúor-2-metNfeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000190_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (5-bromo-4-flúor-2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,7 mg, 0,0282 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (lENpos): m/z = 485 [M+H]+
Ejemplo 167
W-[4-(4-Fluoro-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-isoprop¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000190_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-isopropilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,3 mg, 0,0511 mmol, 26 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (lENpos): m/z = 417 [M+H]+
Ejemplo 168
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000190_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,7 mg, 0,0391 mmol, 20 % de rendimiento, 84 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (lENpos): m/z = 427 [M+H]+
Ejemplo 169
2-[2-Cloro-6-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
Figure imgf000191_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (1o,8 mg, 0,0226 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min, EM (lENpos): m/z = 477 [M+H]+
Ejemplo 170
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(4-metoxifeml)acetamida
Figure imgf000191_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,2 mg, 0,0290 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (lENpos): m/z = 421 [M+H]+
Ejemplo 171
2-(2,6-D¡fluorofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-3-sulfamo¡lfeml]propanam¡da
Figure imgf000191_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (12,2 mg, 0,0287 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
Ejemplo 172
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(4-metNfeml)acetamida
Figure imgf000192_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,8 mg, 0,0217 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min, EM (IENpos): m/z = 405 [M+H]+
Ejemplo 173
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-metNfeml)acetamida
Figure imgf000192_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (13,7 mg, 0,0338 mmol, 17 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 405 [M+H]+
Ejemplo 174
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(3-metNfeml)acetamida
Figure imgf000192_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (27,3 mg, 0,0674 mmol, 34 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 405 [M+H]+
Ejemplo 175
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-etoxifeml)acetamida
Figure imgf000193_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-etoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,3 mg, 0,0651 mmol, 33 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 435 [M+H]+
Ejemplo 176
2-(2-Etoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000193_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-etoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (4,9 mg, 0,0105 mmol, 5 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 469 [M+H]+
Ejemplo 177
2-(2-Bromofeml)-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000193_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,9 mg, 0,0395 mmol, 20 % de rendimiento, 91 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 453 [M+H]+
Ejemplo 178
2-(2,4-Didorofeml)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000194_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8,3 mg, 0,0187 mmol, 9 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 179
2-(2,6-DidorofenM)-W-[4-(4-flúoMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000194_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,6-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,0 mg, 0,0451 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 443 [M+H]+
Ejemplo 180
W-[4-(4-Ciano-1H-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamida
Figure imgf000194_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-nitrofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (19,0 mg, 0,0446 mmol, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 427 [M+H]+
Ejemplo 181
2-(4-ClorofenM)-N-[4-(4-dano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000195_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,8 mg, 0,0428 mmol, 21 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (lENpos): m/z = 416 [M+H]+
Ejemplo 182
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoxifenil)acetamida
Figure imgf000195_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (24,1 mg, 0,0586 mmol, 29 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 412 [M+H]+
Ejemplo 183
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000195_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (37,3 mg, 0,0860 mmol, 43 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (lENpos): m/z = 434 [M+H]+
Ejemplo 184
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida
Figure imgf000196_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,1 mg, 0,0625 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 185
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000196_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (24,7 mg, 0,0618 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (IENpos): m/z = 400 [M+H]+
Ejemplo 186
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-diclorofenil)acetamida
Figure imgf000196_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,9 mg, 0,0575 mmol, 29 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 187
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-diclorofenil)acetamida
Figure imgf000197_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,6-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (27,8 mg, 0,0617 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 188
2-(2-Bromofeml)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000197_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (32,0 mg, 0,0695 mmol, 35 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 460 [M+H]+
Ejemplo 189
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
Figure imgf000197_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (4,0 mg, 0,00958 mmol, 5 % de rendimiento, 86 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 418 [M+H]+
Ejemplo 190
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
Figure imgf000198_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,2 mg, 0,0149 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 418 [M+H]+
Ejemplo 191
2-(3-ClorofenM)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000198_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-clorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,6 mg, 0,0688 mmol, 34 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 416 [M+H]+
Ejemplo 192
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000198_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (8:7 mg, 0,0218 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0:99 min; EM (IENpos): m/z = 400 [M+H]+
Ejemplo 193
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroxifenil)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18:5 mg, 0,0466 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0:88 min; EM (IENpos): m/z = 398 [M+H]+
Ejemplo 194
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroxifenil)acetamida
Figure imgf000199_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,4 mg, 0,0362 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0:79 min; EM (IENpos): m/z = 398 [M+H]+
Ejemplo 195
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamida
Figure imgf000199_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (27,2 mg, 0,0688 mmol, 34 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 396 [M+H]+
Ejemplo 196
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoxifenil)acetamida
Figure imgf000199_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,9 mg, 0,0629 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min; EM (IENpos): m/z = 412 [M+H]+
Ejemplo 197
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamida
Figure imgf000200_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,9 mg, 0,0377 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 396 [M+H]+
Ejemplo 198
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
Figure imgf000200_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (22,0 mg, 0,0556 mmol, 28 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 396 [M+H]+
Ejemplo 199
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoxifenil)acetamida
Figure imgf000200_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-etoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (27,6 mg, 0,0649 mmol, 32 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 426 [M+H]+
Ejemplo 200
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamida
Figure imgf000201_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,3-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,0 mg, 0,0671 mmol, 34 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (IENpos): m/z = 418 [M+H]+
Ejemplo 201
2-(2-Cloropir¡dm-3-M)-W-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000201_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (20,7 mg, 0,0497 mmol, 25 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,83 min; EM (IENpos): m/z = 417 [M+H]+
Ejemplo 202
2-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000201_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (23,4 mg, 0,0539 mmol, 27 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 434 [M+H]+
Ejemplo 203
N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il^-sulfamoilfeml^-p-jdifluorometoxifem^acetamida
Figure imgf000202_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(difluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,4 mg, 0,0635 mmol, 32 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 448 [M+H]+
Ejemplo 204
W-[4-(4-Ciano-1H-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida
Figure imgf000202_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,1 mg, 0,0539 mmol, 27 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 466 [M+H]+
Ejemplo 205
2-(2-Cloro-4,5-difluorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000202_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,5-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (16,5 mg, 0,0365 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
Ejemplo 206
2-[2-Cloro-3-(tnfluorometN)feml]-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000203_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,4 mg, 0,0298 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 484 [M+H]+
Ejemplo 207
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metNfenM)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000203_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-flúor-3-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (28,1 mg, 0,0627 mmol, 31 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 448 [M+H]+
Ejemplo 208
2-(2-Cloro-3,6-difluorofenM)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000203_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-3,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (6,5 mg, 0,0144 mmol, 7 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
Ejemplo 209
2-(2-Cloro-5-metNfenM)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfenM]acetamida
Figure imgf000204_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-metilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (19,4 mg, 0,0451 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 430 [M+H]+
Ejemplo 210
2-(2-Cloro-4-metoxifeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000204_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (14,9 mg, 0,0334 mmol, 17 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 446 [M+H]+
Ejemplo 211
W-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-diclorofenil)acetamida
Figure imgf000204_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,5-diclorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (17,1 mg, 0,0380 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 212
2-(5-Cloro-2-metoxifeml)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000205_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (5-cloro-2-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (26,8 mg, 0,0601 mmol, 30 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 446 [M+H]+
Ejemplo 213
W-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(propan-2-il)fenil]acetamida
Figure imgf000205_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-isopropilfenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (33,3 mg, 0,0786 mmol, 39 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 424 [M+H]+
Ejemplo 214
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000205_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (23,0 mg, 0,0530 mmol, 27 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min, EM (IENpos): m/z = 434 [M+H]+
Ejemplo 215
2-[2-Cloro-6-(tnfluorometN)feml]-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000206_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (25,0 mg, 0,0517 mmol, 26 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 484 [M+H]+
Ejemplo 216
2-(2-Cloro-6-metox¡feml)-W-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000206_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-metoxifenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (7,8 mg, 0,0175 mmol, 9 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 446 [M+H]+
Ejemplo 217
2-(2-Cloro-4,6-d¡fluorofeml)-W-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000206_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-4,6-difluorofenil)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (18,0 mg, 0,0398 mmol, 20 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
Ejemplo 218
2-(3-Cloropir¡dm-4-M)-W-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000207_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-cloropiridin-4-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (31,2 mg, 0,0748 mmol, 37 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,81 min; EM (IENpos): m/z = 417 [M+H]+
Ejemplo 219
W-[4-(4-C¡ano-1H-p¡razol-1 -il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamida
Figure imgf000207_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (21,8 mg, 0,0505 mmol, 25 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
Ejemplo 220
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2,2-d¡fluoroacetam¡da
Figure imgf000207_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP5.2, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-clorofenil)(difluoro)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (10,9 mg, 0,0241 mmol, 12 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
Ejemplo 221
2-(2-Fluorofeml)-N-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000208_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6, se convirtió 5-amino-W-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,126 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (29,2 mg, 0,189 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0309 mmol, 25 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,97 min; EM (lENpos): m/z = 454 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,80 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,52 (m, 5H), 7,87 (dd, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 222
W-{3-Sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}-2-[2-(tr¡fluorometox¡)feml]acetam¡da
Figure imgf000208_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6, se convirtió 5-amino-W-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,126 mmol) y ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético (41,7 mg, 0,189 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0270 mmol, 21 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,11 min; EM (lENpos): m/z = 520 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,85 (s, 2H), 7,34 - 7,49 (m, 6H), 7,51 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 223
W-{4-[1-(D¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfen¡l}-2-(2-met¡lfen¡l)acetam¡da
Figure imgf000208_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (2-metilfenil)acético (30,8 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (13 mg, 0,0309 mmol, 23 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,93 min; EM (lENpos): m/z = 421 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,72 (s, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 3H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 224
W-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfeml}-2-[2-(trifluorometil)feml]acetamida
Figure imgf000209_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (42,0 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0295 mmol, 22 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,00 min; EM (lENpos): m/z = 475 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,97 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,63 - 7,74 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 225
-[2-(Difluorometil)feml]-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000209_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido [2-(difluorometil)fenil]acético (38,2 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0307 mmol, 22 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (lENpos): m/z = 457 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,30 - 7,56 (m, 6H), 7,60 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 226
W-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfeml}-2-(2-metoxifeml)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-W-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (2-metoxifenil)acético (34,1 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (15 mg, 0,0344 mmol, 25 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,89 min; EM (lENpos): m/z = 437 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,91 (td, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
Ejemplo 227
W'{4-[1-(DifluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}-2-(4-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000210_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-W-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (4-fluorofenil)acético (31,6 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0330 mmol, 24 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,89 min; EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,68 (s, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 2H), 7,32 - 7,44 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 228
2-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoMfeml}acetamida
Figure imgf000210_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-W-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)acético (38,7 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (13 mg, 0,0283 mmol, 21 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,20 (td, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,46 - 7,53 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 229
2-(2,3-Didorofeml)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000211_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (2,3-diclorofenil)acético (42,1 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (14 mg, 0,0295 mmol, 22 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 475 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,97 (s, 2H), 7,33 -7,45 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,67 (s, 1H).
Ejemplo 230
2-(3-Cloropmdm-4-M)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000211_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (47,0 mg, 0,137 mmol) y ácido (3-cloropiridin-4-il)acético (35,2 mg, 0,205 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (11 mg, 0,0249 mmol, 18 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,72 min; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,96 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 231
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(3-cidobutiMH-1,2,4-tnazoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000211_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (350 mg, 0,904 mmol), 3-ciclobutil-1H-1,2,4-triazol (167 mg, 1,36 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (231 mg, 1,36 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (8,8 mg, 0,0197 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (lENpos): m/z = 446 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,85 - 1,97 (m, 1H), 1,98 - 2,08 (m, 1H), 2,22 - 2,32 (m, 4H), 3,63 (quin, 1H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,38 - 7,50 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 232
W-[4-(4-AcetiMH-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
Figure imgf000212_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (350 mg, 0,904 mmol), 1-(1H-pirazol-4-il)etanona (149 mg, 1,36 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (231 mg, 1,36 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (5,4 mg, 0,0125 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,94 min; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,44 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,38 - 7,49 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 233
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-isopropiMH-1,2,4-tnazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000212_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (350 mg, 0,904 mmol), 3-isopropil-1H-1,2,4-triazol (51 mg, 1,36 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (231 mg, 1,36 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (16 mg, 0,0369 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min, EM (lENpos): m/z = 434 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,28 (d, 6H), 3,05 (sept., 1H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 234
W-[4-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-[2-(trifluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000213_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP3.3 y GP4.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida (500 mg, 1,18 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (362 mg, 1,77 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HpLC preparativa (Waters XBridge C185 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (70 mg, 0,153 mmol, 13 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,99 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,48 - 7,58 (m, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 2H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 235
1-(4-{[(2-clorofeml)acetM]ammo}-2-sulfamoMfeml)-1H-pirazol-4-carboxMato de etilo
Figure imgf000213_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,00 g, 0,645 mmol), 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (544 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (661 mg, 3,88 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (22 mg, 0,0475 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 463 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,29 (t, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 236
1-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000213_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,00 g, 0,645 mmol), 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (544 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (596 mg, 3,88 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (28 mg, 0,0627 mmol, 10 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,92 min; EM (lENpos): m/z = 447 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 1,29 (t, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 237
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[4-(2-hidroxipropan-2-M)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoMfeml}acetamida
Figure imgf000214_0001
Una solución de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano 1,4 M (4,8 ml, 6,72 mmol) se añadió lentamente en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C a una solución de 1-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (250mg, 0,600 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La agitación a 0°C se continuó durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se detuvo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío.
La purificación mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) dio el compuesto del título (25 mg, 0,0578 mmol, 10 %, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,79 min; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,45 (s, 6H), 3,79 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 238
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(2-hidroxipropan-2-N)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000214_0002
Una solución de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano 1,4 M (2,8 ml, 3,89 mmol) se añadió lentamente en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C a una solución de 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,324 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La agitación a 0 °C se continuó durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se detuvo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío.
La purificación mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) dio el compuesto del título (30 mg, 0,0668 mmol, 21 %, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,85 min; EM (lENpos): m/z = 449 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,45 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,54 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 239
2-(2-Cloropmdm-3-M)-W-{3-sulfamoN-4-[3-(tN fluorometM)-1H-1,2,4-tn azoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000215_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP5.1, se convirtió 5-amino-W-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloropiridin-3-il)acético (0,40 mmol) en el compuesto del título (4,0 mg, 0,00868 mmol, 4 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,63 min; EM (lENpos): m/z = 461 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,97 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 3H), 7,91 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,04 - 9,06 (m, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 240
2-(2-Clorofeml)-W-metN-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000215_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamida (200 mg, 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató en porciones con hidruro de sodio (14,4 mg, 0,39 mmol, 65 % de pureza). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió solución de yodometano en metilferc-butiléter 2 M y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)-A/-metilacetamida que se disolvió nuevamente en metanol (1 ml). Se añadió amoníaco acuoso (1 ml, 33 %) y se continuó la agitación durante la noche. Se añadió un segundo lote de amoníaco acuoso (1 ml, 33 %) y se continuó la agitación durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (28 mg, 0,0592 mmol, 15 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,00 min; EM (lENpos): m/z = 473 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMsO-d6) 8 [ppm]: NMe superpuesto con señal de agua, 3,55 - 3,90 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,31 -7,36 (m, 1H), 7,39 -7,44 (m, 1H), 7,55 -7,64 (m, 2H), 7,71 -7,78 (m, 1H), 7,80 -7,84 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 241 y Ejemplo 242
Se disolvieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (81,7 mg, 0,079 mmol) y di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (42,9 mg, 0,089 mmol) en tolueno (1,2 ml), se evacuó y se llenó nuevamente tres veces con argón y después se calentó a reflujo (dando un color marrón). En un recipiente separado se disolvieron 2-bromo-A/-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida (600 mg, 1,79 mmol) y 4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol (294 mg, 2,15 mmol) en tolueno (1,2 ml), se evacuó y se llenó nuevamente tres veces con argón y se añadió después a la solución caliente de catalizador. Se añadió fosfato de potasio (758 mg, 3,58 mmol) y se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio una mezcla en bruto de dos regioisómeros que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
El intermedio del paso previo se disolvió nuevamente en metanol (9 ml), se añadió paladio sobre carbón (90 mg, 10 % de carga) y se agitó durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración y después se concentró al vacío. El intermedio en bruto se disolvió nuevamente en DMF (10 ml). Se añadieron ácido (2-clorofenil)acético (383 mg, 2,25 mmol), HATU (855 mg, 2,25 mmol) y A/,W-diisopropiletilamina (775 mg, 5,99 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se extrajo con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, después se filtró y se concentró al vacío. El intermedio del paso previo se disolvió nuevamente en metanol (5 ml) y se añadió amoníaco acuoso (2,5 ml, 33 %), después se agitó durante la noche. Se añadió un segundo lote de amoníaco acuoso (2 ml, 33 %) y se agitó nuevamente durante la noche. Se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar los dos regioisómeros 2-(2-clorofenil)-A/-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamida ( l7 mg, 0,0370 mmol, 2% de rendimiento, 85% de pureza) y 2-(2-clorofenil)-W-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamida (11 mg, 0,0239 mmol, 1 % de rendimiento, 90 % de pureza), que se separaron bajo esas condiciones de HPLC.
Ejemplo 241
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoM-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-M]feml}acetamida
Figure imgf000216_0001
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 460 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,30 - 7,48 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 242
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoM-4-[4-(tN fluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000216_0002
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (lENpos): m/z = 460 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 243
-(2-Cloro-5-cianofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-M]feml}acetamida
Figure imgf000216_0003
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida (50 mg, 0,11 mmol) en ácido trifluoroacético (0,25 ml) y se trató en porciones con W-yodosuccinimida (111 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después a 65 °C durante 3,5 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio 10 %, después se neutralizó (hasta pH8) con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se realizó otro paso de lavado con agua. Después la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío.
Se disolvió nuevamente en DMSO (0,5 ml) en un tubo para presión, se añadieron cianuro de cobre(l) (14,6 mg, 0,16 mmol) y WW-dimetiletilenediamina (14,4 mg, 0,16 mmol) y el tubo para presión sellado se calentó a 140 °C durante dos horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Chiralpak IA 5 p 250x30 mm, etanol/hexano 0,1 Vol-% de dietilamina) y una tercera vez mediante HPLC preparativa (Chiralpak IE 5 p 250x30 mm, etanol/hexano 0,1 Vol-% de dietilamina) para dar el compuesto del título (5 mg, 0,0103 mmol, 9 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) 8 [ppm]: 3,84 (s, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,96 - 7,98 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H).
Ejemplo 244
2-(2-ClorofenM)-W-{3-ciano-5-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-M]fenM}acetamida
Figure imgf000217_0001
Se añadieron 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (51,4 mg, 0,10 mmol), W-ciano-4-metil-W-fenilbencensulfonamida, (54,5 mg, 0,20 mmol), hexafluoroantimoniato de tns^cetonitri^pentametilciclopentadienilrodioON) (8,3 mg, 0,01 mmol) y carbonato de plata (11,0 mg, 0,04 mmol) en un tubo para presión, se purgó con argón, después se añadió dioxano (0,5 ml). El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante la noche. Se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1% de amoníaco acuoso (32%) para dar 2-(2-clorofeml)-W-(3-ciano-5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da.
Este intermedio se redisolvió en metanol (2 ml) y se añadió amoníaco acuoso (1 ml, 25 %), después se agitó a 50 °C durante la noche, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (6,3 mg, 0,0130 mmol, 13 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,81 min; EM (lENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,45 -7,50 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
Ejemplo 245
2-(5-Bromo-2-clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-pirazol-1-N]feml}acetamida
Figure imgf000217_0002
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}acetam¡da (100 mg, 0,22 mmol) en ácido trifluoroacético, se añadió W-bromosuccinimida (48,4 mg, 0,27 mmol) y se agitó a 60 °C durante la noche. Se añadió otra porción de W-bromosuccinimida (19,4 mg, 0,11 mmol) y se agitó nuevamente a 60 °C durante la noche. Se añadió agua (1 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Chiralpak ID 5p 250x30 mm, etanol/hexano 0,1 % de ácido trifluoroacético) y otro paso de lavado con HCl 1 M dio 2-(5-bromo-2-clorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-1-ilfeni^acetamida (8,3 mg, 0,0154 mmol, 7 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,19 min; EM (lENpos): m/z = 537/539 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 246
W-[4-(3-Cloro-1H-1,2,4-tnazoM-N)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000218_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.5, GP3.3 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (161 mg, 1,03 mmol), 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (201 mg, 1,56 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (273 mg, 1,77 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32%)) y una tercera vez mediante HPLC preparativa (YMC Triart C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (13 mg, 0,0317 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,66 min; EM (lENpos): m/z = 410 [M+H]+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,82 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,44 (m, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 247
2-(2-ClorofenM)-W-[3-ciano-4-(4-flúoMH-pirazoM -il)-5-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000218_0002
Se añadieron 2-(2-clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida (51,4 mg, 0,11 mmol), N-ciano-4-metil-N-fenilbencensulfonamida, (58,7 mg, 0,22 mmol), hexafluoroantimoniato de tris(acetonitril)pentametilciclopentadienilrodio(NI) (8,3 mg, 0,01 mmol) y carbonato de plata (11,9 mg, 0,04 mmol) en un tubo para presión, se purgó con argón, después se añadió dioxano (0,5 ml). El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante la noche. Se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2-(2-clorofenil)-N-[3-ciano-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida.
Este intermedio se redisolvió en metanol (2 ml) y se añadió amoníaco acuoso (2 ml), después se agitó a 50 °C durante la noche. Se añadió agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) dio el compuesto del título (4,9 mg, 0,0113 mmol, 10 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 434 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, metanol-d4) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Ejemplo 248
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-metiMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000219_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamoil]-4-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l}acetam¡da (170 mg, 306 |jmol) en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (142 jl, 1,84 mmol), después se ag¡tó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (71 jl, 0,92 mmol) y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (26 mg, 21 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 405 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 249
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-metoxMH-1,2,4-tnazoM-il)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000219_0002
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(3-metox¡-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fen¡l}acetam¡da (17 mg, 18 jmol, 60 % de pureza) en diclorometano (0,8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (13,7 jl, 178 jmol), después se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (13,7 jl, 178 jmol) y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (4,3 mg, 47 % de rendimiento, 82 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,73 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,26 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 250
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(4-ciclopropiMH-imidazoM-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000219_0003
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-{4-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metoxibenc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}acetam¡da (35,0 mg, 60,2 jm ol) en diclorometano (1,6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (231 jl, 3,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (13,7 jl, 178 jm ol) y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (13,4 mg, 51 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento D): Tr = 0,84 min; EM (lENpos): m/z = 431 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 251
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000220_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l}acetam¡da (69,5 mg, 125 |jmol) en d¡clorometano (4,0 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (480 jl, 6,3 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (12 mg, 22 % de rend¡m¡ento, 95 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,74 m¡n; EM (lENpos): m/z = 405 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,14 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 252
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-c¡clopropil-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamoMfeml]acetam¡da
Figure imgf000220_0002
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-{4-(3-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}acetam¡da (306 mg, 527 jm ol) en d¡clorometano (6,8 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (410 jl, 5,3 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (12 mg, 5 % de rend¡m¡ento, 90 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,13 m¡n; EM (lENpos): m/z = 431 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,69 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 253
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2H-pirazolo[3,4-6]pmdm-2-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000220_0003
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(2H-p¡razolo[3,4-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l}acetam¡da (751 mg, 863 jmol, 68 % de pureza) en d¡clorometano (11 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,0 ml, 26 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 horas. Se añad¡ó más ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,66 ml, 34,5 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (41 mg, 11 % de rend¡m¡ento, 98 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,99 m¡n; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm] 3,93 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 254
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-c]pmdm-2-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000221_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(2H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l}acetam¡da (1,09 g, 1,84 mmol) en d¡clorometano (24 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,4 ml, 18 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (210 mg, 26 % de rend¡m¡ento, 99 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,78 m¡n; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 3,94 (s, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 255
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2H-pirazolo[4,3-6]piridm-2-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000221_0002
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(2H-p¡razolo[4,3-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l}acetam¡da (405 mg, 171 pmol, 25 % de pureza) en d¡clorometano (2,2 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (790 pl, 10 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (20 mg, 25 % de rend¡m¡ento, 95 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,97 m¡n; EM (lENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 3,93 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 256
2-(2-Clorofenil)-W-{4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
Figure imgf000221_0003
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}acetam¡da (551 mg, 570 pmol, 62 % de pureza) en d¡clorometano (7,3 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,2 ml, 28 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (203 mg, 74 % de rend¡m¡ento, 94 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 449 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,72 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 257
-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-flúor-1H-pirazoM-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000222_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida (840 mg, 601 |jmol, 40 % de pureza) en diclorometano (7,7 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2,3 ml, 30 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (36 mg, 14 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,93 min; EM (lENpos): m/z = 409 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,90 (s, 2H), 6,26 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 258
-(2-Clorofeml)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)ammo]-1H-pirazoM-il}-3-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000222_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)acetamida (190 mg, 184 jmol, 60 % de pureza) en diclorometano (2,4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (710 jl, 9,2 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 14 % de rendimiento, 90 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,97 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,34 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,18 (t, 1H), 6,12 (tt, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 259
-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazoM-il]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000222_0003
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida (336 mg, 222 jmol, 40 % de pureza) en diclorometano (4,3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético ( 860 jl, 11 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (66 mg, 62 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 455 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,12 (td, 2H), 6,22 (tt, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 260
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-{[(2,2-d¡fluoroetil)ammo]metM}-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamoMfeml]acetam¡da
Figure imgf000223_0001
Se disolvió {[1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)carbamato de ferc-butilo (75,0 mg, 102 pmol) en diclorometano (3,0 pl) y se trató con ácido trifluoroacético (390 pl, 5,1 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (9 mg, 16 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,79 min; EM (IENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,87 (td, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,01 (tt, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 261
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000223_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}acetamida (112 mg, 156 pmol, 85 % de pureza) en diclorometano (3,0 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (600 pl, 7,8 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (8 mg, 10 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 262
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(4-met¡l-1H-p¡razoM-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000223_0003
Se disolvió W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (599 mg, 65% de pureza, 1,003 mmol) en diclorometano (29 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (514 pl, 6,67 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido trifluoroacético (257 jl, 334 |jmol) y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (85 mg, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento D): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 389 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,09 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (ddd, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 263
W-[4-(4-C¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000224_0001
Se disolvió W-{4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (50,0 mg, 44,3 jmol, 50 % de pureza) en diclorometano (280 j l) y se trató con ácido trifluoroacético (170 jl, 2,2 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (2,3 mg, 11 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,74 min; EM (lENpos): m/z = 415 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 264
W-[4-(3-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000224_0002
Se disolvió A/-{4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (507 mg, 494 jmol, 55 % de pureza) en diclorometano (3,2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (230 jl, 3,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido trifluoroacético (799 jl, 10,4 mmol) y la agitación se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (115 mg, 53 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (lENpos): m/z = 415 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,69 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 265
2-(2-Fluorofen¡l)-W-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfen¡l}acetam¡da
Figure imgf000225_0001
Se disolvió A/-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[4-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (500 mg, 566 pmol, 66 % de pureza) en d¡clorometano (7,3 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,2 ml, 28 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (197 mg, 72 % de rend¡m¡ento, 90 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,06 m¡n; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,72 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 266
2-(2-Clorofeml)-W-(2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000225_0002
Se d¡solv¡eron 2-cloro-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (300 mg, 776 pmol) y ác¡do fen¡lborón¡co (113 mg, 931 pmol) en DMF (10 ml), después se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (127 mg, 155 pmol) y carbonato de potas¡o acuoso (1,2 ml, 1,0 M, 1,2 mmol). La reacc¡ón se calentó durante 1 h a 120 °C en el m¡croondas. Después, se añad¡ó acetato de et¡lo y se lavó con agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, hexano/ acetato de et¡lo 1/1) para dar W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-4-n¡trob¡fen¡l-2-sulfonam¡da 260 mg (99 % de pureza, 78 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,33 m¡n; EM (lENneg): m/z = 427 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,62 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,28 -6,37 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H).
Se d¡solv¡ó W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-4-n¡trob¡fen¡l-2-sulfonam¡da (260 mg, 607 pmol) en THF (15 ml) y se añad¡ó palad¡o sobre carbón (10 % de carga, 6,46 mg, 60,7 pmol). El rec¡p¡ente se evacuó y se purgó con h¡drógeno (0,1 MPa) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. La mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente. Se d¡solv¡ó 4-am¡no-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da (90,0 mg, 226 pmol) en DMF (4,0 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (46,2 mg, 271 pmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (190 pl, 1,1 mmol) y HATU (129 mg, 339 pmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 16 h. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]b¡fen¡l-4-¡l}acetam¡da (490 mg, 889 pmol) en d¡clorometano (2 ml) y se trató con ác¡do trífl¡co (2,0 ml, 26 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se evaporó y el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de NaOH/NaCl (30 g / 5 g en 90 g agua). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía HPLC (Waters XBr¡gde C18 5p 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (43 mg, 97% de pureza, 12% de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,13 m¡n; EM (lENpos): m/z = 401 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,89 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 5H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,60 (s, 1H).
Ejemplo 267
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(c¡cloprop¡lmetM)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000226_0001
Se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 436 jmol), 1-(cidopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (216 mg, 872 jmol), d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 jmol), fluoruro de potas¡o (50,7 mg, 872 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (5,72 mg, 21,8 jm ol) en n-propanol (3,6 ml). Después se añad¡eron fluoruro de potas¡o (50,7 mg, 872 |jmol) y carbonato de potas¡o acuoso (540 jl, 2,0 M, 1,1 mmol) y la soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó durante 3 ha 80 °C. El mater¡al en bruto se f¡ltró sobre cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(4-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)acetam¡da (240 mg, 480 jm ol) en metanol (4,9 ml) y se añad¡ó soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o al 32 % (210 jl, 7,2 mmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se repart¡ó entre d¡clorometano y agua, las fases orgán¡cas se comb¡naron y se secó sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto f¡nal (9,20 mg, 95 % de pureza, 4 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos)
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,00 m¡n; EM (lENpos): m/z = 445 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,30 -0,43 (m, 2H), 0,50 -0,59 (m, 2H), 1,21 -1,34 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,99 (d, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,78 - 7,86 (m, 1H), 8,01 - 8,09 (m, 1H), 8,28 -8,35 (m, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 268
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000226_0002
Se d¡solv¡ó 5-am¡no-2-[1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]bencensulfonam¡da (190 mg, 641 jm ol) en DMF (4,5 ml) y se añad¡ó HATU (390 mg, 1,03 mmol), W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (560 j l , 3,2 mmol) y ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (131 mg, 769 jmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h a 50 °C. Después se añad¡eron agua y d¡clorometano, las fases se separaron y las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman. Los d¡solventes se ret¡raron a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (70,0 mg, 95 % de pureza, 23 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,92 m¡n; EM (lENpos): m/z = 449 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,24 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,56 (s, 1H).
Ejemplo 269
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000227_0001
Se disolvió 4-[4-(4-am¡no-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (190 mg, 451 |jmol) en DMF (3,2 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (92,3 mg, 541 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (390 jl, 2,3 mmol) y HATU (274 mg, 721 jmol). La reacdón se ag¡tó a 50 °C durante 18 h. Se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 4-[4-(4-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (260 mg, 453 jm ol) en d¡clorometano (2,7 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,7 ml, 23 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente dos veces con tolueno. El compuesto del título puro se obtuvo después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (pr¡mero: Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %); después Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) (2,6 mg, 96 % de pureza, 2 % de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,87 m¡n; EM (lENneg): m/z = 472 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,87 - 2,03 (m, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 2,73 - 2,86 (m, 2H), 3,15 - 3,23 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,25 -4,38 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,25 -7,38 (m, 2H), 7,41 -7,50 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 2H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 270
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[1-(piperidm-4-M)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml} acetamida
Figure imgf000227_0002
Se d¡solv¡ó 4-[4-(4-am¡no-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (190 mg, 451 jm ol) en DMF (3,7 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (83,4 mg, 541 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (390 jl, 2,3 mmol) y HATU (274 mg, 721 jmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 18 h. Después se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 4-[4-(4-{[(2-fluorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (250 mg, 448 jm ol) en d¡clorometano (2,6 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,7 ml, 22 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con tolueno dos veces. El compuesto del título puro se obtuvo después de someterse a HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (13,6 mg, 90 % de pureza, 12 % de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,81 m¡n; EM (lENneg): m/z = 456 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,74 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 2,09 (m, 2H), 2,63 - 2,75 (m, 2H), 3,06 - 3,17 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,17 -4,32 (m, 1H), 7,13 -7,23 (m, 4H), 7,26 -7,48 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,51 -10,61 (m, 1H).
Ejemplo 271
W-{4-[1-(Azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoMfeml}-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000228_0001
Se disolvieron 2-cloro-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (170 mg, 583 |jmol) y 3-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (305 mg, 874 jm ol) en npropanol (7,8 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (20,5 mg, 29,1 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (7,64 mg, 29,1 jm ol) y carbonato de potas¡o acuoso (730 jl, 2,0 M, 1,5 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 3-[4-(4-n¡tro-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (250 mg, 590 jm ol) en THF (59 ml)/metanol (50 ml) y el rec¡p¡ente se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó palad¡o sobre carbón (10 % de carga, 64,1 mg, 602 jm ol) y el rec¡p¡ente se evacuó y después se purgó con h¡drógeno (0,1 MPa). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 3-[4-(4-am¡no-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (230 mg, 585 jm ol) en DMF (4,1 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (120 mg, 701 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (510 jl, 2,9 mmol) y HATU (356 mg, 935 jmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 18 h. Después se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 3-[4-(4-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (150 mg, 275 jm ol) en d¡clorometano (1,6 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,1 ml, 14 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. Se añad¡ó d¡clorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con tolueno y el producto puro se obtuvo después de la pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) (4,90 mg, 90 % de pureza, 4 % de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento I): T r= 1,05 m¡n; EM (lENneg): m/z = 444 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,87 (s, 2H), 3,94 -4,04 (m, 2H), 4,07 -4,18 (m, 2H), 5,23 -5,35 (m, 1H), 7,09 - 7,28 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 3H), 7,76 - 7,88 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,28 - 8,38 (m, 2H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 272
2-(3-Clorofeml)-W-(2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000228_0002
Se d¡solv¡ó 4-am¡no-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da (75,0 mg, 188 jm ol) en DMF (1,5 ml) y se añad¡ó ác¡do (3-clorofen¡l)acét¡co (38,5 mg, 226 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (160 jl, 940 jm ol) y HATU (107 mg, 282 jmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 2 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 2-(3-clorofen¡l)-N-{2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]b¡fen¡l-4-¡l}acetam¡da (340 mg, 617 jm ol) en d¡clorometano (1,9 ml),y se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,9 ml, 24 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y se lavó con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o/ cloruro de sod¡o (30 g / 5 g en 90 g agua). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (41,7 mg, 98 % de pureza, 17 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENneg): m/z = 399 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,73 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 273
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000229_0001
Se disolvieron 2-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-metil-1H-pirazol (159 mg, 1,94 mmol) y carbonato de potasio (536 mg, 3,88 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y la reacción se agitó a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió W-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,16 mmol) en acetato de etilo/etanol (1/1, 40 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 123 mg, 116 pmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 5-amino-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (410 mg, 1,02 mmol) en DMF (30 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (209 mg, 1,22 mmol), después se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (890 pl, 5,1 mmol) y HATU (799 mg, 2,04 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano/ acetato de etilo) para dar 80 mg (14 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida (80,0 mg, 144 pmol) en diclorometano (2,0 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el compuesto del título puro se obtuvo después de la purificación mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (9,00 mg, 95 % de pureza, 15 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (IENneg): m/z = 403 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,31 (d, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,86 - 8,08 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 274
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(6-clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000229_0002
Se disolvieron 2-bromo-A/-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (632 mg, 1,88 mmol) y 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (450 mg, 1,88 mmol) en n-propanol (35 ml) y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (66,1 mg, 93,9 pmol) y trifenilfosfina (24,6 mg, 93,9 pmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (5,6 ml, 1,0 M, 5,6 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (660 mg, 1,79 mmol) en THF (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 698 mg, 179 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió platino sobre carbón (698 mg, 179 jm ol) nuevamente y la agitación se continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-W-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida (630 mg, 1,86 mmol) en DMF (25 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (381 mg, 2,23 mmol), después se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,3 mmol) y HATU (1,41 g, 3,72 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadió agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, gradiente de etanol en diclorometano 2 %) para dar 100 mg (11 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (lENneg): m/z = 489 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[4-(6-cloropiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamida (100 mg, 204 |jmol) en metanol (30 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (30 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (4,90 mg, 95 % de pureza, 5 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,01 min; EM (lENneg): m/z = 434 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,26 - 7,36 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,84 (ddd, 2H), 8,36 (dd, 2H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 275
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3,5-d¡met¡M,2-oxazol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000230_0001
Se disolvieron 2-bromo-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,19 mmol) y ácido (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)borónico (335 mg, 2,38 mmol) en n-propanol (110 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (41,9 mg, 59,5 jmol), trifenilfosfina (21,6 mg, 59,5 jm ol) y carbonato de potasio acuoso (1,8 ml, 2,0 M, 3,6 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1 h en el microondas. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con metanol y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-nitrobencensulfonamida (450 mg, 1,51 mmol) en metanol (69 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 164 mg, 1,54 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 5-amino-2-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)bencensulfonamida (200 mg, 748 jmol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (153 mg, 898 jmol), después se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (620 jl, 3,7 mmol) y HATU (455 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 4 h, después se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto puro se obtuvo después de la purificación por HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) (28,4 mg, 95 % de pureza, 9 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 0,99 min; EM (lENneg): m/z = 418 [M-H]-RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,94 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,67 (s, 1H).
Ejemplo 276
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{1-[(3-met¡loxetan-3-¡l)metM]-1H-p¡razol-4-M}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000231_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (225 mg, 490 |jmol) y 1-[(3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l]-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (273 mg, 981 jm ol) en n-propanol (9,0 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (17,3 mg, 24,5 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (6,43 mg, 24,5 jm ol) y fluoruro de potas¡o (6,55 mg, 113 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (610 jl, 2,0 M, 1,2 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-{1-[(3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}fen¡l)acetam¡da (270 mg, 509 jm ol) en metanol (5,2 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (300 j l ) a 50 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (20,8 mg, 95 % de pureza, 8 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,99 m¡n; EM (lENneg): m/z = 473 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,17 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,50 (m, 3H), 7,69 - 7,71 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 277
-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-{4-[1-(2-metoxietM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000231_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-cloro-4-fluorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 524 jm ol) y 1-(2-metox¡et¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (264 mg, 1,05 mmol) en n-propanol (9,6 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (18,5 mg, 26,2 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (6,88 mg, 26,2 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (660 jl, 2,0 M, 1,3 mmol). La reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 1 h (0,5 MPa/25 W). Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (37,8 mg, 95 % de pureza, 15 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,93 m¡n; EM (lENneg): m/z = 465 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,25 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,23 (td, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 278
2-(2-Cloro-4-fluorofeml)-W-[4-(1-ciclopropN-1H-pirazol-4-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000232_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-cloro-4-fluorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 524 |jmol) y 1-c¡cloprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (246 mg, 1,05 mmol) en n-propanol (9,6 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (18,5 mg, 26,2 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (6,88 mg, 26,2 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (660 jl, 2,0 M, 1,3 mmol). La reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 1 h en el m¡croondas (0,2 MPa / 25W). Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en metanol (5 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (38,2 mg, 95 % de pureza, 15 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,98 m¡n; EM (lENneg): m/z = 447 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,94 -1,01 (m, 2H), 1,05 -1,11 (m, 2H), 3,74 (tt, 1H), 3,87 (s, 2H), 7,17 -7,25 (m, 3H), 7,41 - 7,52 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 279
2-(2-Clorofeml)-W-(3-sulfamo¡l-4-{1-[2-(trifluorometox¡)etN]-1H-p¡razol-4-N}feml)acetam¡da
Figure imgf000232_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 jm ol) y 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-[2-(tr¡fluorometox¡)et¡l]-1H-p¡razol (334 mg, 1,09 mmol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (7,15 mg, 27,2 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (680 jl, 2,0 M, 1,4 mmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 18 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente. Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-{1-[2-(tr¡fluorometox¡)et¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}fen¡l)acetam¡da (250 mg, 448 jm ol) en metanol (4,6 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (0,2 ml) a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (1,60 mg, 95 % de pureza, 1 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,06 m¡n; EM (lENneg): m/z = 501 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 7,14 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 280
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1-c¡clobut¡l-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000233_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (225 mg, 490 |jmol) y ácido (1-c¡clobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co (163 mg, 981 jm ol) en n-propanol (9,0 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (17,3 mg, 24,5 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (6,43 mg, 24,5 jm ol) y fluoruro de potas¡o (6,55 mg, 113 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (610 jl, 2,0 M, 1,2 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-[4-(1-c¡clobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l]acetam¡da (250 mg, 500 jm ol) en metanol (5,1 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (71,8 mg, 95 % de pureza, 31 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,10 m¡n; EM (lENneg): m/z = 443 [M-H]-.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,74 - 1,84 (m, 2H), 2,35 -2,44 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,85 (qu¡n, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 281
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{1-[2-(p¡rrol¡dm-1-N)etM]-1H-p¡razol-4-M}-3-sulfamoNfeml)acetam¡da
Figure imgf000233_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (90,0 mg, 196 jm ol) y 1- [2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l]-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (114 mg, 392 jm ol) en n-propanol (3,6 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(M) (CAS 13965-03-2) (6,90 mg, 9,81 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (2,57 mg, 9,81 jm ol) y fluoruro de potas¡o (2,62 mg, 45,1 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (250 jl, 2,0 M, 490 jmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-{1-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}fen¡l)acetam¡da (110 mg, 203 jmol) en metanol (2,1 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (80 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (4,00 mg, 95 % de pureza, 4 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,81 m¡n; EM (lENneg): m/z = 486 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,69 (s, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 282
2- (2-Clorofeml)-W-[4-(5-c¡anop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000234_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 |jmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-carbonitrilo (125 mg, 545 jm ol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (7,15 mg, 27,2 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (1,6 ml, 1,0 M, 1,6 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-[4-(5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l]acetam¡da (270 mg, 560 jm ol) en metanol (25 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (25 ml) a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante dos corr¡das de HPLC (pr¡mero Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el producto f¡nal (10,4 mg, 98 % de pureza, 4 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,90 m¡n; EM (lENneg): m/z = 425 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,53 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,02 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 283
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{1-[oxetan-2-NmetM]-1H-pirazol-4-M}-3-sulfamoMfeml)acetamida
Figure imgf000234_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 jm ol) y 1-[oxetan-2-¡lmet¡l]-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (288 mg, 1,09 mmol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡ó d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (7,15 mg, 27,2 jm ol) y fluoruro de potas¡o (7,28 mg, 125 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (680 jl, 2,0 M, 1,4 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el producto f¡nal (16,7 mg, 95 % de pureza, 6 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,88 m¡n; EM (lENneg): m/z = 459 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,29 - 4,51 (m, 4H), 4,98 - 5,05 (m, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 284
2-(2-Clorofeml)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(2,2,2-trífluoroetoxi)pirímidm-5-il]feml}acetamida
Figure imgf000235_0001
Se disolvieron N-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (210 mg, 458 |jmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (251 mg, 824 jm ol) en n-propanol (6,2 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (16,1 mg, 22,9 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (6,00 mg, 22,9 jmol), fluoruro de potas¡o (53,2 mg, 915 jmol) y carbonato de potas¡o acuoso (690 jl, 2,0 M, 1,4 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡eron 2-(2-clorofen¡l)-N-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l)acetam¡da (250 mg, 450 jmol) en metanol (4,6 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (4,6 ml) a temperatura amb¡ente durante 18 h. Después se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (50 j l ) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (dos veces, Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (2,50 mg, 95 % de pureza, 1 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-e M (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,05 m¡n; EM (lENneg): m/z = 499 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 5,09 (q, 2H), 7,30 - 7,48 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,61 (s, 2H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 285
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(2-metoxipirímidm-5-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000235_0002
El compuesto del título se a¡sló como subproducto en la desprotecc¡ón de 2-(2-clorofen¡l)-N-{3-sulfamo¡l-4-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l}acetam¡da (56,8 mg, 95 % de pureza, 28 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,85 m¡n; EM (lENneg): m/z = 431 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,28 - 7,41 (m, 5H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (s, 2H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 286
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{1-[2-(propan-2-Noxi)etM]-1H-pirazol-4-M}-3-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000236_0001
Se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (200 mg, 404 jmol), 1-[2-(propan-2-iloxi)etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (226 mg, 808 |jmol) y fluoruro de potasio (51,6 mg, 888 jm ol) en DMF seca y desgasificada (8,0 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (10,3 mg, 20,2 jmol). La reacción se calentó durante 18 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[2-(propan-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamida (230 mg, 432 jm ol) en metanol (4,4 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (170 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (11,8 mg, 95 % de pureza, 5 % de rendimiento al cabo de 2 pasos). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (lENneg): m/z = 475 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,05 (d, 6H), 3,54 (spt, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 287
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(3-hidroxi-3-metNbutM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000236_0002
Se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 jmol), 2-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]butan-2-ol (283 mg, 1,01 mmol) y fluoruro de potasio (64,5 mg, 1,11 mmol) en DMF seca y desgasificada (14 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (12,9 mg, 25,2 jmol). La reacción se calentó durante 18 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamida (250 mg, 470 jm ol) en metanol (4,8 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (180 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (31,3 mg, 95 % de pureza, 14 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,92 min; EM (lENneg): m/z = 475 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,15 (s, 6H), 1,88 - 1,99 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,16 - 4,23 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,29 -7,37 (m, 2H), 7,41 -7,49 (m, 3H), 7,66 -7,70 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 288
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(2-h¡drox¡propan-2-N)-1-metN-1H-p¡razol-3-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000237_0001
Se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (500 mg, 1,01 mmol) y 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (537 mg, 2,02 mmol) en n-propanol (19 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (35,5 mg, 50,5 jmol), trifenilfosfina (13,2 mg, 50,5 jm ol) y fluoruro de potasio (13,5 mg, 232 jmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2,0 M, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) (260 mg, 47 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,10 min; EM (lENneg): m/z = 516 [M-H]-Se disolvió 3-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de propilo (250 mg, 458 jmol) en THF seco (8,3 ml) y se añadió bromuro de metilmagnesio en THF (14 ml, 1,0 M, 14 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a 22 °C, después se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil)acetamida (250 mg, 483 jm ol) en metanol (5,0 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,6 ml) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el producto final (10,1 mg, 95 % de pureza, 4 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (lENneg): m/z = 461 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,55 (s, 6H), 3,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,78 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 289
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡dm-3-il]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000237_0002
Se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 jm ol) y [5-(difluorometoxi)piridin-3-il](trifluoro)borato de potasio (380 mg, 1,51 mmol) en n-propanol (9,3 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (17,8 mg, 25,2 jmol), trifenilfosfina (6,62 mg, 25,2 jm ol) y fluoruro de potasio (7,33 mg, 126 jmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (760 jl, 2,0 M, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 2 h en el microondas. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(4-[5-(difluorometoxi)piridin-3-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (250 mg, 478 pmol) en metanol (4,9 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,6 ml) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (39,1 mg, 95 % de pureza, 17 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (lENneg): m/z = 466 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 7,15 - 7,54 (m, 8H), 7,65 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,39 - 8,49 (m, 3H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 290
W-[4-(2-Cloro-5-metox¡pmdm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000238_0001
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 pmol), ácido (2-cloro-5-metoxipiridin-3-il)borónico (189 mg, 1,01 mmol) y fluoruro de potasio (64,5 mg, 1,11 mmol) en DMF seca y desgasificada (14 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió precatalizador CataCXium A (18,4 mg, 25,2 pmol). La reacción se calentó durante 18 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió W-[4-(2-cloro-5-metoxipiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-clorofenil)acetamida (350 mg, 25 % de pureza, 168 pmol) en metanol (1,7 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (25,5 mg, 90 % de pureza, 29 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENneg): m/z = 464 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 5H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 291
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2-hidroxietM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000238_0002
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 pmol), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol (240 mg, 1,01 mmol) y fluoruro de potasio (65,0 mg, 1,1 mmol) en DMF seca y desgasificada (6,6 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (12,9 mg, 25,2 pmol). La reacción se calentó durante 4 h a 100 °C.
Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamida (250 mg, 510 pmol) en metanol (5,2 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (28,1 mg, 90 % de pureza, 11 % de rendimiento al cabo de 2 pasos). La segunda fracción se cristalizó adicionalmente desde éter dietílico (47,1 mg, 95 % de pureza, 20 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,89 min; EM (lENneg): m/z = 433 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,75 (q, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 292
W-[4-(5-íerc-ButiMH-pirazol-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000239_0001
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron clorhidrato de W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 pmol), (3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-il)trifluoroborato de potasio (232 mg, 1,01 mmol) y fluoruro de potasio (65,0 mg, 1,1 mmol) en DMF seca y desgasificada (14 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tri-tercbutilfosfin)paladio(0) (Ca s 53199-31-8) (12,9 mg, 25,2 pmol). La reacción se calentó durante 18 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. Después de retirar el disolvente la reacción se repitió. Después de la filtración sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió A/-[4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-clorofenil)acetamida (270 mg, 30 % de pureza, 161 pmol) en metanol (1,7 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (63 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (10,1 mg, 90 % de pureza, 12 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (lENneg): m/z = 445 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,33 (s, 9H), 3,88 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,86 - 7,97 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 10,64 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Ejemplo 293
W-[4-(1-BenciMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000239_0002
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (200 mg, 436 pmol) y 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (248 mg, 872 pmol) en n-propanol (8,0 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 |jmol) y trifenilfosfina (5,72 mg, 21,8 jmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió carbonato de potasio acuoso (540 j l , 2,0 M, 1,1 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió A/-[4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-clorofenil)acetamida (250 mg, 466 jm ol) en metanol (4,8 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,6 ml) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (5,50 mg, 80 % de pureza, 2 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,29 min; EM (lENneg): m/z = 479 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,22 - 7,37 (m, 8H), 7,42 - 7,46 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).
Ejemplo 294
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(6-met¡lp¡r¡dazm-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000240_0001
Se disolvieron 2-bromo-A/-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,19 mmol) y 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (524 mg, 2,38 mmol) en n-propanol (110 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (41,9 mg, 59,5 jmol), trifenilfosfina (21,6 mg, 59,5 jm ol) y carbonato de potasio acuoso (1,8 ml, 2,0 M, 3,6 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas (0,4 MPa/40 W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(6-metilpiridazin-4-il)-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,36 mmol) en THF (140 ml)/metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (148 mg, 1,39 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 5-amino-2-(6-metilpiridazin-4-il)bencensulfonamida (200 mg, 757 jmol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (155 mg, 908 jmol), después se añadieron W,W-diisopropiletilamina (630 jl, 3,8 mmol) y HATU (460 mg, 1,21 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Después se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó dos veces mediante HPLC (primero Waters XBrigde C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico, después Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (2,20 mg, 95 % de pureza, 1 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,78 min; EM (lENneg): m/z = 415 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,66 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 3H), 7,43 - 7,55 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 295
2-(2-Clorofeml)-N-{3-sulfamo¡l-4-[6-(trífluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000241_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (150 mg, 327 |jmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (208 mg, 817 jm ol) y precatal¡zador CataCX¡um A (11,9 mg, 16,3 jm ol) en metanol seco (20,0 ml) en atmósfera de argón, después se añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (140 jl, 820 jmol). La reacc¡ón se calentó durante 2 h a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡eron fluoruro de potas¡o (38,0 mg, 654 jmol) y 2-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (148 mg, 654 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó b¡s(tr¡-terc-but¡lfosf¡n)palad¡o(0) (CAS 53199-31-8) (8,35 mg, 16,3 jmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]fen¡l)acetam¡da (56,0 mg, 107 jm ol) en metanol (25 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (1,6 ml) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (5,50 mg, 95 % de pureza, 10 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,16 m¡n; EM (lENneg): m/z = 468 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,92 (s, 2H), 7,07 (s a, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,92 - 8,04 (m, 3H), 8,18 - 8,24 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 296
W-{4-[1-(D¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamo¡lfeml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000241_0002
Se d¡solv¡eron A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 565 jm ol) y 1- (d¡fluoromet¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (276 mg, 1,13 mmol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,9 mg, 28,3 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (7,41 mg, 28,3 jm ol) y fluoruro de potas¡o (7,55 mg, 130 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (710 jl, 2,0 M, 1,4 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó W-(4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (280 mg, 584 jm ol) en metanol (2,4 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (21,8 mg, 96 % de pureza, 8 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,00 m¡n; EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,77 (s, 2H), 7,14 -7,20 (m, 2H), 7,30 -7,34 (m, 1H), 7,37 -7,42 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,66 - 7,96 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 297
2- (2-Clorofeml)-W-{6-[1-(d¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-5-sulfamo¡lp¡r¡dm-3-¡l}acetam¡da
Figure imgf000242_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]p¡rid¡n-3-sulfonam¡da (750 mg, 2,18 mmol) en DMF (43 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acét¡co (372 mg, 2,18 mmol), después se añadieron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,9 ml, 11 mmol) y HATU (994 mg, 2,61 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar 160 mg (15 % de rendimiento al cabo de 4 pasos). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,00 min; EM (lENneg): m/z = 495 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-N-(6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamoil}p¡r¡d¡n-3-¡l)acetamida (160 mg, 322 pmol) en metanol (10 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (10 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (dos veces, Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (18,9 mg, 92 % de pureza, 13 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,71 min; EM (lENneg): m/z = 440 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,94 (s, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,71 - 8,08 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 298
W-[4-(6-Cloro-5-metMp¡r¡dm-3-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000242_0002
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron clorhidrato de N-(4-bromo-3-{[(dimet¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (1:1) (300 mg, 606 pmol), ácido (6-cloro-5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)borónico (208 mg, 1,21 mmol) y fluoruro de potasio (77,4 mg, 1,33 mmol) en DMF seca y desgasificada (9,3 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tri-tercbutilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (15,5 mg, 30,3 pmol). La reacción se calentó durante 1 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se sometió nuevamente a las condiciones de reacción. Después, la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió N-[4-(6-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-{[(dimet¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l]-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 495 pmol) en metanol (2,0 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Después se añadió hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) y la reacción se calentó a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo en hexano 35 %) y el compuesto del título puro se obtuvo después de la recristalización desde diclorometano/ éter dietílico (6,30 mg, 90 % de pureza, 3 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (lENneg): m/z = 448 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,36 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 5H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 299
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(c¡cloprop¡lammo)p¡r¡m¡dm-5-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000243_0001
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron o clorhidrato de A/-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-dorofenil)acetamida (1:1) (250 mg, 505 |jmol), W-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (264 mg, 1,01 mmol) y fluoruro de potasio (64,5 mg, 1,11 mmol) en DMF seca y desgasificada (7,7 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tri-ferc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (12,9 mg, 25,2 jm ol) y la solución se purgó nuevamente con argón. La reacción se calentó durante 2 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(4-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (250 mg, 487 jm ol) en metanol (2,0 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Después se añadió hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (34,0 mg, 95 % de pureza, 14 % de rendimiento al cabo de 2 pasos)
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,91 min; EM (lENneg): m/z = 456 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,48 - 0,53 (m, 2H), 0,65 - 0,71 (m, 2H), 2,73 (tq, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 5H), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 300
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[1-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-pirazol-4-N]feml}acetamida
Figure imgf000243_0002
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (250 mg, 545 jmol), 1-(tetrahidrofurano-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (288 mg, 1,09 mmol) y fluoruro de potasio (69,6 mg, 1,20 mmol) en DMF seca y desgasificada (7,7 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tri-ferc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (13,9 mg, 27,2 jmol). La reacción se purgó nuevamente durante 1 minuto con argón y se calentó durante 18 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se sometió nuevamente a las condiciones de reacción. Después de la filtración y eliminación del disolvente, el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamida (300 mg, 20 % de pureza, 116 jm ol) en metanol (0,5 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (45 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) y el compuesto del título puro se obtuvo después de la cristalización desde diclorometano / éter dietílico (4,70 mg, 95 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (lENneg): m/z = 459 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,36 -2,42 (m, 1H), 3,76 - 3,91 (m, 4H), 3,92 - 4,04 (m, 3H), 4,99 - 5,11 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 301
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(metMammo)pmmidm-5-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000244_0001
Se disolvieron N-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 jm ol) y N-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (256 mg, 1,1 mmol) en n-propanol (8,1 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (5,4 jl, 27 |jmol), fluoruro de potas¡o (7,91 mg, 136 jm ol) y fosfato de potas¡o acuoso (540 j l , 2,0 M, 1,1 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-N-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(met¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l)acetam¡da (300 mg, 616 jm ol) en metanol (2,5 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (240 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, acetato de et¡lo), el sól¡do se tr¡turó en éter d¡etíl¡co / acetato de et¡lo y el mater¡al f¡ltrado después se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (36,0 mg, 95 % de pureza, 13 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,84 m¡n; EM (lENneg): m/z = 430 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,84 (d, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,18 (q, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 5H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 302
2-(2-Clorofeml)-W-[6-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-5-sulfamoilpiridm-3-N]acetamida
Figure imgf000244_0002
Se d¡solv¡ó 5-am¡no-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (500 mg, 1,62 mmol) en DMF (15 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (277 mg, 1,62 mmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,4 ml, 8,1 mmol) y HATU (925 mg, 2,43 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡eron agua y acetato de et¡lo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, grad¡ente de etanol en d¡clorometano 2 %) para dar 120,0 mg (16 % de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos). CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,93 m¡n; EM (lENneg): m/z = 459 [M-H]-Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-N-[5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]acetam¡da (120 mg, 260 jm ol) en metanol (20 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (20 ml) a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (2,60 mg, 97 % de pureza, 2 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,65 m¡n; EM (lENneg): m/z = 404 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,81 - 3,98 (m, 5H), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 303
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2,2-d¡fluoroetM)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamoMfeml}acetam¡da
Figure imgf000245_0001
Se secó DMF sobre filtros moleculares y se purgó con argón. Después se disolvieron N-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-dorofenil)acetamida (250 mg, 545 |jmol), 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (281 mg, 1,09 mmol) y fluoruro de potasio (69,6 mg, 1,20 mmol) en DMF seca y desgasificada (8,3 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (13,9 mg, 27,2 jmol). La reacción se calentó durante 1 ha 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se disolvió en DMF seco (8,0 ml). Se añadieron 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (281 mg, 1,09 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jm ol) y solución acuosa de fosfato de potasio (540 jl, 2,0 M, 1,1 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h en el microondas. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 100 mg (36 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,07 min; EM (lENneg): m/z = 508 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-N-(4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (100 mg, 196 jm ol) en metanol (0,8 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (280 j l) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hidróxido de sodio acuoso al 32 % (280 j l) y la reacción se calentó a 50 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (9,20 mg, 95 % de pureza, 10 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (lENneg): m/z = 453 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 4,65 (td, 2H), 6,19 - 6,59 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 304
W-{3-Sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-3-¡l]feml}-2-[2-(tr¡fluorometM)feml]acetam¡da
Figure imgf000245_0002
Se disolvió 5-amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (185 mg, 497 jm ol) en DMF (3,5 ml) y se añadió ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético (122 mg, 596 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (410 jl, 2,5 mmol) y HATU (302 mg, 795 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano/ acetato de etilo) para dar 200 mg (41 % de pureza, 72 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min; EM (lENneg): m/z = 557 [M-H]-Se disolvió N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-2-[2 (trifluorometil)fenil]acetamida (200 mg, 358 |jmol) en metanol (1,5 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (0,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) y se continuó la agitación a 50 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo en hexano 40 %) y después mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (10,0 mg, 95 % de pureza, 5 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENneg): m/z = 502 [M-H]-RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): Shift [ppm]= 4,00 (s, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 2H), 7,48 - 7,59 (m, 2H), 7,65 -7,70 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,08 - 8,23 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 305
2-(2-Clorofeml)-N-[3-sulfamoil-5'-(trífluorometM)-2,3'-bipmdm-5-il]acetamida
Figure imgf000246_0001
Se disolvió 5-amino-W-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamida (250 mg, 670 jm ol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (126 mg, 737 jmol), después se añadieron W,W-diisopropiletilamina (580 jl, 3,3 mmol) y HATU (306 mg, 804 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. Después se añadió la misma cantidad de ácido y la agitación se continuó durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar 160 mg (45 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,13 min; EM (lENneg): m/z = 524 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-5-il]acetamida (160 mg, 304 jm ol) en metanol (20 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (20 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (11,6 mg, 99 % de pureza, 8 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,81 min; EM (lENneg): m/z = 469 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,96 (s, 2H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 8,28 - 8,35 (m, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,02 (dd, 2H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 306
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)pirimidm-5-il]feml}acetamida
Figure imgf000246_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (250 mg, 494 jm ol) se le añadieron 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (224 mg, 988 jm ol) y fluoruro de potasio (57,4 mg, 988 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (12,6 mg, 24,7 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil)acetamida (300 mg, 570 pmol) en metanol (2,3 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco (810 pl, 7,0 M, 5,7 mmol) a temperatura ambiente. Después se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 pl) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (19,1 mg, 95 % de pureza, 7 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (lENneg): m/z = 469 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,92 (s, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,55 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 307
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000247_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 197 pmol) se le añadieron 3-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (95,7 mg, 395 pmol) y fluoruro de potasio (23,0 mg, 395 pmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (5,05 mg, 9,88 pmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 81,3 mg (76 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min; EM (lENneg): m/z = 539 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(trifluorometoxi)piridin-3-il]fenil)acetamida (190 mg, 351 pmol) en metanol (1,4 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco (500 pl, 7,0 M, 3,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% (200 pl) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (27,3 mg, 95 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,11 min; EM (lENneg): m/z = 484 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,41 (m, 3H), 7,43 - 7,53 (m, 4H), 7,80 - 7,97 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 308
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡dm-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000247_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 pmol) se le añadieron 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (78,7 mg, 395 pmol) y fluoruro de potasio (23,0 mg, 395 pmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (5,05 mg, 9,88 |jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 50,0 mg (51 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (IENneg): m/z = 496 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-[4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]acetamida (50,0 mg, 100 jm ol) en metanol (0,4 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco (140 jl, 7,0 M, 3,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% (200 j l) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (6,30 mg, 95 % de pureza, 13 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (IENneg): m/z = 441 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,93 -1,17 (m, 4H), 2,11 -2,28 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 7,19 -7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,57 (s, 2H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 309
-(2-Clorofeml)-N-[4-(2-etoxipirímidm-5-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000248_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 5-bromo-2-etoxipirimidina (80,3 mg, 395 jm ol) y fluoruro de potasio (23,0 mg, 395 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (5,05 mg, 9,88 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 50,0 mg (50 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (IENneg): m/z = 500 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil]acetamida (50,0 mg, 99,6 jm o l) en metanol (0,4 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco (140 jl, 7,0 M, 3,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (1,00 mg, 95 % de pureza, 2 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,96 min; EM (IENneg): m/z = 445 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 7,09 - 7,63 (m, 7H), 7,87 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 310
-(2-Clorofeml)-N-{4-[2-(propan-2-ilammo)pmmidm-5-M]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000248_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 5-bromo-A/-(propan-2il)pirimidin-2-amina (85,4 mg, 395 |jmol) y fluoruro de potasio (23,0 mg, 395 |jmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (5,05 mg, 9,88 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 50,0 mg (49 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,17 min; EM (lENneg): m/z = 513 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(propan-2-ilam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-il]fenil)acetamida (50,0 mg, 97,1 jmol) en metanol (0,4 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco (140 jl, 7,0 M, 3,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (2,70 mg, 95 % de pureza, 6 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,03 min; EM (lENneg): m/z = 458 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,18 (d, 6H), 3,89 (s, 2H), 4,07 (spt, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,31 -7,39 (m, 4H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 311
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(propan-2-¡lox¡)p¡r¡m¡dm-5-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000249_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 5-bromo-2-(propan-2-iloxi)pirimidina (94,6 mg, 436 jm ol) y fluoruro de potasio (25,3 mg, 436 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió paladio-tri-ferc-butilfosfano (1:2) (5,57 mg, 10,9 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,16 min; EM (lENpos): m/z = 516 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(propan-2-iloxi)pirimidin-5-il]fenil)acetamida (150 mg, 291 jm ol) en metanol (1,1 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (140 j l) a 50 °C durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (23,7 mg, 95 % de pureza, 17 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (lENneg): m/z = 459 [M-H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,35 (d, 6H), 3,89 (s, 2H), 5,24 (quin, 1H), 6,99 - 7,67 (m, 7H), 7,85 - 8,04 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,51 (s, 2H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 312
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(et¡lammo)p¡r¡m¡dm-5-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000249_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 5-bromo-W-etilpirimidin-2-amina (88,1 mg, 436 jm ol) y fluoruro de potasio (25,3 mg, 436 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (5,57 mg, 10,9 |jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 501 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(et¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]fen¡l)acetam¡da (150 mg, 299 jm ol) en metanol (1,2 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (140 j l) a 50 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el producto final 25,1 mg (95 % de pureza, 18 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 446 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,15 (t, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,14 - 7,41 (m, 6H), 7,42 - 7,56 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 313
-(2-Clorofeml)-N-[4-(2-metilpirímidm-5-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000250_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 5-bromo-2-metilpirimidina (75,4 mg, 436 jm ol) y fluoruro de potasio (25,3 mg, 436 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (5,57 mg, 10,9 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 472 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(2-metilpirimidin-5-il)fenil]acetamida (150 mg, 318 jm ol) en metanol (1,3 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (10,0 mg, 93 % de pureza, 7 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (lENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,67 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,63 (s, 2H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 314
-(2-Clorofeml)-N-{4-[2-(propilammo)pirímidm-5-M]-3-sulfamoMfeml}acetamida
Figure imgf000250_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (150 mg, 297 jm ol) se le añadieron 5-bromo-A/propilpirimidin-2-amina (141 mg, 654 |jmol) y fluoruro de potasio (38,0 mg, 654 |jmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (8,35 mg, 16,3 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 90,0 mg (53 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,12 min; EM (lENpos): m/z = 515 [M+H+]
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(prop¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-5-¡l]fen¡l)acetam¡da (90,0 mg, 175 jm ol) en metanol (1,8 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (30,3 mg, 95 % de pureza, 36 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,01 min; EM (lENpos): m/z = 460 [M+H+]
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,91 (t, 3H), 1,56 (sxt, 2H), 3,23 - 3,29 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,21 - 7,37 (m, 6H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 315
2-(2-Clorofeml)-W-(3-sulfamoil-4-{2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)ammo]pmm¡dm-5-¡l}feml)acetam¡da
Figure imgf000251_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (150 mg, 297 jm ol) se le añadieron 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (167 mg, 654 jm ol) y fluoruro de potasio (38,0 mg, 654 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tri-terc-butilfosfin)pa!adio(0) (CAS 53199-31-8) (8,35 mg, 16,3 jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 150 mg (80 % de pureza, 66 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 555 [M+H+]
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-5-il}fenil)acetamida (150 mg, 80 % de pureza, 216 jmol) en metanol (2,2 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (41,3 mg, 95 % de pureza, 36 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 500 [M+H+]
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 4,12 - 4,25 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,81 - 7,92 (m, 2H), 8,32 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 316
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(c¡clobutMox¡)p¡r¡m¡dm-5-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000252_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (150 mg, 297 pmol) se le añadieron 5-bromo-2-(ciclobutiloxi)pirimidina (150 mg, 654 pmol) y fluoruro de potasio (38,0 mg, 654 pmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (8,35 mg, 16,3 pmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 110 mg (64 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,20 min; EM (lENpos): m/z = 528 [M+H+]
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(4-[2-(ciclobutiloxi)pirimidin-5-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (110 mg, 208 pmol) en metanol (2,3 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 pl) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (10,6 mg, 95 % de pureza, 10 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,07 min; EM (lENpos): m/z = 473 [M+H+]
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,59 -1,71 (m, 1H), 1,81 (q, 1H), 2,06 -2,24 (m, 2H), 2,39 -2,47 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,08 - 5,26 (m, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 5H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,50 (s, 2H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 317
W-[4-(2-Cloro-4-metMp¡r¡m¡dm-5-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000252_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (400 mg, 792 pmol) se le añadieron 5-bromo-2-cloro-4-metilpirimidina (362 mg, 1,74 mmol) y fluoruro de potasio (101 mg, 1,74 mmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (22,3 mg, 43,6 pmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 124 mg (28 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,12 min; EM (lENneg): m/z = 504 [M-H+]
Se disolvió W-[4-(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-clorofenil)acetamida (124 mg, 245 pmol) en metanol (2,5 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 pl) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32%), después Waters XBrigde C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (2,60 mg, 95 % de pureza, 2 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (lENpos): m/z = 451 [M+H+]
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,20 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,56 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 8,31 - 8,45 (m, 2H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 318
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-2-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000253_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (300 mg, 594 pmol) se le añadieron 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (296 mg, 1,31 mmol) y fluoruro de potasio (76,0 mg, 1,31 mmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (16,7 mg, 32,7 pmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 150 mg (44 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,17 min; EM (lENpos): m/z = 525 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil)acetamida (50,0 mg, 95,2 pmol) en metanol (1,2 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (9,90 mg, 95 % de pureza, 21 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,17 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 6,90 - 7,22 (s, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 319
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-cloropmdm-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000253_0002
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-A/-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (300 mg, 594 pmol) se le añadieron 2-bromo-5-cloropiridina (252 mg, 1,31 mmol) y fluoruro de potasio (76,0 mg, 1,31 mmol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (16,7 mg, 32,7 pmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 100 mg (31 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,11 min; EM (lENneg): m/z = 489 [M-H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-fenil]acetamida (68,8 mg, 140 pmol) en metanol (0,6 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 pl) a temperatura ambiente durante 1 h, después se agitó a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Waters XBrigde C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (7,20 mg, 93 % de pureza, 11 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,13 min; EM (lENneg): m/z = 434 [M-H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 7,39 - 7,51 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 -8,15 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 320
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1,2-d¡met¡MH-¡m¡dazol-4-¡l)-3-sulfamoilfeml]acetam¡da
Figure imgf000254_0001
A una solución que contenía el intermedio éster borónico 2-(2-clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (100 mg, 198 jm ol) se le añadieron 4-bromo-1,2-dimetil-1 H-imidazol (76,3 mg, 436 jm ol) y fluoruro de potasio (25,3 mg, 436 jm ol) en atmósfera de argón. La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (7,67 mg, 10,9 |jmol). La solución se purgó nuevamente con argón y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, hexano / acetato de etilo) para dar 11,6 mg (11 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,8 min; EM (ESlnes): m/z = 472 [M-H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)fenil]acetamida (11,6 mg, 24,5 jmol) en amoníaco en metanol (1,2 ml, 7 M, 10 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (1,80 mg, 95 % de pureza, 17 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 419 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,34 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 - 7,55 (m, 3H), 7,87 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 321
W-{6-[1-(D¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-5-sulfamo¡lp¡ridm-3-M}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000254_0002
Se disolvió 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida (400 mg, 1,16 mmol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (179 mg, 1,16 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,8 mmol) y HATU (530 mg, 1,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar 30,0 mg (5 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 481 [M+H]+
Se disolvió N-(6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}piridin-3-il)-2-(2-fluorofenil)acetamida (30,0 mg, 62,4 jm ol) en amoníaco en metanol (10 ml, 7 M) y se agitó a temperatura ambiente. Después el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (10,1 mg, 99 % de pureza, 38 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,66 min; EM (lENpos): m/z = 426 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,83 (s, 2H), 7,15 -7,24 (m, 2H), 7,31 -7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,71 -8,07 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 322
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(p¡rrol¡dm-1-¡l)pmdm-3-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000255_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 |jmol) y ácido [5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]borón¡co (209 mg, 1,09 mmol) en n-propanol (8,1 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (7,16 mg, 27 jm ol) y fluoruro de potas¡o (7,91 mg, 136 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó fosfato de potas¡o acuoso (540 j l , 2,0 M, 1,1 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 3 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,16 m¡n; EM (lENpos): m/z = 526 [M+H]+
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l)acetam¡da (190 mg, 361 jmol) en metanol (1,5 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o al 32 % (200 jl, 3,6 mmol) durante 1 h a temperatura amb¡ente, después se ag¡tó a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (79,1 mg, 95 % de pureza, 44 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,08 m¡n; EM (lENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,87 -2,06 (m, 4H), 3,22 -3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 6,86 -6,97 (m, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 323
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-h¡drox¡etanam¡da
Figure imgf000255_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (1,45 g, 3,16 mmol), 1-c¡cloprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (740 mg, 3,16 mmol), d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (111 mg, 158 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (41,5 mg, 158 jm o l) en n-propanol (40 ml) y la soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos. Después se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (9,5 ml, 1,0 M, 9,5 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 ha 80 °C. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo tres veces. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage Isolera, grad¡ente hexano / acetato de et¡lo) para dar 310 mg (20 % de rend¡m¡ento).
Este ¡ntermed¡o am¡da (310 mg, 638 jm ol) se d¡solv¡ó en metanol (30 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (30 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (43,3 mg, 99 % de pureza, 15 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,88 m¡n; EM (lENpos): m/z = 447 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,98 (dd, 2H), 1,04 - 1,14 (m, 2H), 3,67 - 3,80 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,30 - 7,49 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 10,42 (s, 1H).
Ejemplo 324
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}-2-h¡drox¡etanam¡da
Figure imgf000256_0001
Este compuesto se aisló como un subproducto formado durante la reacción de Suzuki (observado cuando se usó carbonato de potasio como base):
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (1,10 g, 2,40 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (585 mg, 2,40 mmol), dicloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (84,4 mg, 12o pmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (31,4 mg, 120 pmol) en n-propanol (40 ml) y la soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos. Después, se añad¡ó carbonato de potas¡o acuoso (7,2 ml, 1,0 M, 7,2 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 100 °C. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo tres veces. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage Isolera, grad¡ente hexano / acetato de et¡lo) para dar 460 mg (39 % de rend¡m¡ento).
Este ¡ntermed¡o am¡da (460 mg, 928 pmol) se d¡solv¡ó en metanol (40 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (40 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (4,7 mg, 95 % de pureza, 1 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,86 m¡n; EM (lENpos): m/z = 457 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 5,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,30 - 7,44 (m, 4H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,67 - 8,06 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,50 (s, 1H).
Ejemplo 325
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(5-cloropmdm-3-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000256_0002
Se d¡solv¡eron 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,00 g, 2,59 mmol) y ác¡do (5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (814 mg, 5,17 mmol) en DMF (10 ml), después se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(M) (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 pmol) y carbonato de potas¡o acuoso (6,2 ml, 1,0 M, 6,2 mmol). La reacc¡ón se calentó durante 1 h a 120 °C en el m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, hexano/ acetato de et¡lo 1/1) para dar 700 mg (58 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,20 m¡n; EM (lENpos): m/z = 396 [M+H]+
Se suspend¡ó h¡erro (421 mg, 7,54 mmol) y acetato de amon¡o (404 mg, 7,54 mmol) en agua (20 ml). Se d¡solv¡ó 2-(5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (700 mg, 1,51 mmol) en THF/metanol (10 ml/10 ml) y se añad¡ó a la suspens¡ón acuosa. La mezcla de reacc¡ón se calentó durante 2 h a 80 °C y una vez completa la reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se d¡solv¡ó 5-am¡no-2-(5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)bencensulfonam¡da (690 mg, 1,59 mmol) en d¡clorometano (9,4 ml) y la soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó cloruro de (2-clorofen¡l)acet¡lo (110 pl, 800 pmol) y tr¡et¡lam¡na (1,3 ml, 9,5 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 4 h a 0 °C. Se añad¡ó cloruro de (2-clorofen¡l)acet¡lo (110 pl, 800 pmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h. Después, se añad¡ó agua y las fases se separaron. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (B¡otage, gradiente de acetato de etilo en hexano 10 %) para dar 179 mg (19 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,32 min; EM (lENpos): m/z = 586 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{4-(5-cloropiridin-3-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida (179 mg, 305 |jmol) en diclorometano (3,9 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3,9 ml, 50 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (12,0 mg, 95 % de pureza, 9 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 3H), 7,41 (s, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,82 - 7,94 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 326
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(d¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000257_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (1,50 g, 3,27 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (958 mg, 3,92 mmol) y fluoruro de potasio (418 mg, 7,19 mmol) en DMF (36 ml). La mezcla se purgó con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(triferc-but¡lfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (83,5 mg, 163 jmol). La reacción se calentó durante 1 ha 100 °C, se filtró sobre un filtro de fibra de vidrio y el procedimiento se repitió. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (2,78 g).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (2,78 g, 5,61 mmol) en metanol (90 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (90 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, etanol en diclorometano 8 %) y después mediante HPLC (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (1,09 g, 99 % de pureza, 34 % al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,89 (s, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,69 - 8,00 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 327
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-fluorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000257_0002
Se disolvieron 2-bromo-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,19 mmol) y ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico (335 mg, 2,38 mmol) en n-propanol (110 ml, 1,5 mol) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (41,9 mg, 59,5 jmol), trifenilfosfina (21,6 mg, 59,5 jm ol) y solución acuosa de carbonato de potasio (1,8 ml, 2,0 M, 3,6 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 1 h (0,4 MPa/40 W). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-nitrobencensulfonamida (400 mg, 1,35 mmol) en metanol (37 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 71,4 mg, 366 pmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (400 mg).
Se disolvió 5-amino-2-(5-fluoropiridin-3-il)bencensulfonamida (200 mg, 748 pmol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (153 mg, 898 pmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (620 pl, 3,7 mmol) y HATU (455 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a 50 °C. Después, se añadió diclorometano y agua y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (4,70 mg, 95 % de pureza, 1 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,93 min; EM (lENpos): m/z = 420 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,34 - 8,44 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 328
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2-metNpropN)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000258_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (200 mg, 436 pmol) y 1- (2-metilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (220 pl, 870 pmol) en n-propanol (5,9 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 pmol), trifenilfosfina (5,72 mg, 21,8 pmol) y solución acuosa de carbonato de potasio (540 pl, 2,0 M, 1,1 mmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y después se calentó a 80 °C durante 3 h. Después, la mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida.
El material en bruto se disolvió en metanol (51 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (100 ml) a 40 °C hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 2 N. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (10,9 mg, 98 % de pureza, 5 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,09 min; EM (lENneg): m/z = 445 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,86 (d, 6 H), 2,01 -2,22 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,51 (m, 3H), 7,64 - 7,73 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 329
2- (2-Clorofeml)-W-[4-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000259_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 436 |jmol) y 1- c¡clopent¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (229 mg, 872 jm ol) en n-propanol (5,9 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (5,72 mg, 2 l,8 jm ol) y soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (540 jl, 2 M, 1,1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y después se ag¡tó durante 2 h a 80 °C. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (250 mg).
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-[4-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l]acetam¡da (250 mg, 486 jm ol) en metanol (5,0 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o al 32 % (300 j l) a 65 °C hasta completarse la reacc¡ón. Se añad¡ó d¡clorometano y agua y las fases se separaron. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (7,80 mg, 98 % de pureza, 3 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,12 m¡n; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,74 - 1,89 (m, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 2,03 - 2,17 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,63 - 4,77 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,50 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,56 (s, 1H).
Ejemplo 330
2- (2-Clorofeml)-W-[2'-flúor-3'-(propan-2-¡lox¡)-2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l]acetam¡da
Figure imgf000259_0002
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 545 jm ol) y ác¡do [2-flúor-3-(propan-2-¡lox¡)fen¡l]borón¡co (108 mg, 545 jm ol) en n-propanol (10 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (7,15 mg, 27,2 jmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (1,6 ml, 1,0 M, 1,6 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 2 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (630 mg).
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-[2-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-2'-flúor-3'-(propan-2-¡lox¡)b¡fen¡l-4-¡l]acetam¡da (630 mg, 1,18 mmol) en metanol (25 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco 33 % (25 ml) a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el producto f¡nal (37,6 mg, 95 % de pureza, 6 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,24 m¡n; EM (lENpos): m/z = 477 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,24 - 1,34 (m, 6 H), 3,89 (s, 2H), 4,54 -4,66 (m, 1H), 6,77 -6,90 (m, 1H), 7,00 - 7,11 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,22 -7,39 (m, 3H), 7,43 -7,52 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 331
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000260_0001
Se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (500 mg, 1,09 mmol) y ácido [5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]borón¡co (520 mg, 2,72 mmol) en n-propanol (15 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (38,4 mg, 54,5 pmol), tr¡fen¡lfosf¡na (14,3 mg, 54,5 pmol), fluoruro de potas¡o (23,1 mg, 270 pmol) y soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (1,4 ml, 2,0 M, 2,7 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas (0,1 MPa/ 15W). Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l)acetam¡da (1,50 g, 2,86 mmol) en metanol (29 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (1,6 ml) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, acetato de et¡lo en hexano 40% ) y después med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (562 mg, 95% de pureza, 40% de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,13 m¡n; EM (lENneg): m/z = 468 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,91 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 8,10 - 8,16 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 332
W-[4-(6-Cloro-5-metoxipmdm-3-N)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000260_0002
Se d¡solv¡eron clorh¡drato de W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (1:1) (250 mg, 50 % de pureza, 252 pmol) y 2-cloro-3-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (81,6 mg, 303 pmol) en DMF (7 ml) y se añad¡ó fluoruro de potas¡o (32,3 mg, 555 pmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó b¡s(tr¡-terc-but¡lfosf¡n)palad¡o(0) (CAS 53199-31-8) (6,45 mg, 12,6 pmol). La soluc¡ón se purgó nuevamente con argón durante 1 m¡nuto y después se calentó a 100 °C durante 18 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (270 mg).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,12 m¡n; EM (lENpos): m/z = 521 [M+H]+
Se d¡solv¡ó W-[4-(6-cloro-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l]-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (270 mg, 259 pmol) en metanol (2,7 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (100 pl, 850 pmol) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0 ,2 % de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (24,2 mg, 95 % de pureza, 19 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,02 m¡n; EM (lENpos): m/z = 466 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 ): Sh¡ft [ppm]= 3,86 -3,91 (m, 5H), 7,28 - 7,39 (m, 5H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 333
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(1-ciclopropiMH-pirazol-4-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000261_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (200 mg, 600 |jmol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (2-cloro-6-fluorofen¡l)acét¡co (136 mg, 720 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (520 jl, 3,0 mmol) y HATU (456 mg, 1,20 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (750 mg).
Se disolvió 2-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-N-[4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-sulfamoil}fenil]acetamida (302 mg, 600 jm ol) en metanol (5,0 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (10 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (21,5 mg, 94 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 5 pasos). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (lENneg): m/z = 447 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,91 -1,00 (m, 2H), 1,04 -1,12 (m, 2H), 3,66 -3,79 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 7,13 - 7,33 (m, 3H), 7,33 - 7,46 (m, 3H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 8,00 - 8,08 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 334
2-(2-Cloro-3-fluorofeml)-W-[4-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000261_0002
Se disolvió 5-am¡no-2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)bencensulfonam¡da (200 mg, 793 jm ol) en DMF (6 , 6 ml) y se añadió ácido (2-cloro-3-fluorofenil)acét¡co (179 mg, 951 jmol), después se añadieron N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (690 jl, 4,0 mmol) y HATU (482 mg, 1,27 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Después, se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (111 mg, 95 % de pureza, 32 % de rendimiento al cabo de 4 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,90 min; EM (lENneg): m/z = 421 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,27 - 7,45 (m, 4H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 7,77 - 7,83 (m, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,60 (s, 1H).
Ejemplo 335
W-[4-(1-íerc-ButiMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000262_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-(1-ferc-but¡l-1H-pirazol-4-¡l)bencensulfonam¡da (125 mg, 425 |jmol) en DMF (3,0 ml) y se añadió ácido (2-clorofeml)acético (86,9 mg, 510 jmol), después se añadieron WW-diisopropiletilamina (370 jl, 2,1 mmol) y HATU (258 mg, 679 jmol). La reacción se agitó durante 18 h a 50 °C. Se añadieron agua y diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (5,60 mg, 80 % de pureza, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,07 min; EM (lENneg): m/z = 445 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,54 (s, 9H), 3,87 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,52 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,78 - 7,86 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,56 (s, 1H).
Ejemplo 336
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(propan-2-¡lox¡)p¡r¡dm-3-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000262_0002
Se disolvieron W -^-bromo^-^dimetilam ino^etiNden^ulfamoNfeml^-p-clorofem^acetamida (200 mg, 436 jm ol) y ácido ^-(propan-^-ilox^piridin^-i^borónico (78,9 mg, 436 jm ol) en n-propanol (10 ml) y se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfin^aladioOl) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 jmol), trifenilfosfina (5,72 mg, 21,8 jmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (1,3 ml, 1,0 M, 1,3 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (590 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[2-(propan-2-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l)acetam¡da (590 mg, 1,15 mmol) en metanol (51 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (51 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (19,5 mg, 96 % de pureza, 4 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (lENneg): m/z = 458 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,15 (d, 6 H), 3,89 (s, 2H), 5,15 - 5,28 (m, 1H), 6 , 86 - 6,99 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,75 - 7,85 (m, 1H), 8,07 - 8,14 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 337
2-(2-Cloro-3-fluorofeml)-W-[4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000263_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]bencensulfonam¡da (200 mg, 600 |jmol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (2-cloro-3-fluorofenil)acét¡co (136 mg, 720 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (520 jl, 3,0 mmol) y HATU (456 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Después, se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de et¡lo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional ( 810 mg).
Se disolvió 2-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-N-[4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)-metiliden]sulfamo¡l}fen¡l]acetam¡da (302 mg, 600 jm ol) en metanol (5 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 h, después se añadió la misma cantidad de solución de amoníaco y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBrigde C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (19,7 mg, 98 % de pureza, 7 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,06 min; EM (lENneg): m/z = 502 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,90 - 1,00 (m, 2H), 1,03 -1,14 (m, 2H), 3,68 -3,81 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,28 - 7,49 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,74 - 7,83 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 338
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(p¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000263_0002
Se disolvieron 2-cloro-N-(2,4-d¡metox¡bencil)-5-n¡trobencensulfonam¡da (1,00 g, 2,59 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (477 mg, 3,88 mmol) en DMF (8,0 ml), después se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (4,1 ml, 1,0 M, 4.1 mmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y después se añadió dicloruro de bis(trifen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 jmol). La reacción se calentó durante 1 h a 120 °C en el microondas. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo / hexano) para dar 390 mg (35 % de rendimiento).
Se disolvió N-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-n¡tro-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)bencensulfonam¡da (390 mg, 908 jm ol) en THF (20 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 966 mg, 908 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añadió la misma cantidad de paladio sobre carbón y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (490 mg).
Se disolvió 5-amino-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)bencensulfonam¡da (245 mg, 613 jmol) en DMF (5,0 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (113 mg, 736 jmol), después se añadieron N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (530 jl, 3.1 mmol) y HATU (303 mg, 797 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (490 mg).
Se disolvió N-{3-[(2,4-d¡metox¡bencil)sulfamo¡l]-4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l}-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (328 mg, 613 jm ol) en diclorometano (2 , 0 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 , 0 ml, 26 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (49,2 mg, 97 % de pureza, 21 % de rendimiento al cabo de 4 pasos). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,75 min; EM (lENneg): m/z = 384 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,79 (s, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 4H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,49 - 8,58 (m, 2H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 339
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(1-metN-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000264_0001
Se disolvió 5-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida (200 mg, 793 jm ol) en DMF (6 , 6 ml) y se añadió ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético (179 mg, 951 jmol), después se añadieron W,W-diisopropiletilamina (690 jl, 4,0 mmol) y HATU (482 mg, 1,27 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (67,6 mg, 95 % de pureza, 19 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,89 min; EM (lENneg): m/z = 421 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,86 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,45 (m, 3H), 7,62 - 7,69 (m, 1H), 7,75 - 7,79 (m, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 340
2-(2-Clorofeml)-W-[3'-flúor-5'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l]acetam¡da
Figure imgf000264_0002
Se disolvieron 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (330 mg, 1,39 mmol) y ácido [3-flúor-5-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]borónico (552 mg, 2,79 mmol) en n-propanol (130 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (CAS 13965-03-2) (49,1 mg, 69,7 jmol), trifenilfosfina (18,3 mg, 69,7 jm ol) y solución acuosa de carbonato de potasio (2,1 ml, 2,0 M, 4,2 mmol). La reacción se purgó con argón durante 5 minutos y después se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas (0,4 MPa/40W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (550 mg).
Se disolvió 3'-flúor-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-4-nitrobifenil-2-sulfonamida (330 mg, 931 jm ol) en THF (93 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 185 mg, 950 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el recipiente se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (350 mg).
Se disolvió 4-amino-3'-flúor-5'-(2-hidroxipropan-2-il)bifenil-2-sulfonamida (175 mg, 539 jm ol) en DMF (3,8 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (110 mg, 647 jmol), después se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (470 jl, 2,7 mmol) y HATU (328 mg, 863 |jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Después se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (dos veces Waters XBrigde C l8 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (10,0 mg, 98 % de pureza, 4 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,28 min; EM (lENneg): m/z = 475 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,43 (s, 6 H), 3,89 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,99 -7,08 (m, 1H), 7,12 -7,22 (s, 2H), 7,22 - 7,40 (m, 5H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,76 - 7,90 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 341
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-metox¡p¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000265_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (250 mg, 545 jm ol) y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (192 mg, 817 jm ol) en n-propanol (10 ml), se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 jm ol) y trifenilfosfina (7,15 mg, 27,2 jm ol) y la solución se purgó con argón durante 5 minutos. Después se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (1,6 ml, 1,0 M, 1,6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 100 °C. La mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, etanol en diclorometano 5 %) para dar 60 mg (23 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,05 min; EM (lENneg): m/z = 485 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]acetamida (60,0 mg, 123 jm ol) en metanol (10 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (10 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (4,2 mg, 90 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,92 min; EM (lENneg): m/z = 430 [M-H]-RMN 1 H (400MHz, CD3OD): 8 [ppm]= 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,31 (d, 3H), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,52 - 7,60 (m, 1H), 7,82 - 7,92 (m, 1H), 8,12 - 8,35 (m, 2H), 8,41 - 8,53 (m, 1H).
Ejemplo 342
2-(2-Clorofeml)-W-[3'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l]acetam¡da
Figure imgf000265_0002
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (200 mg, 436 jm ol) y ácido [3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]borónico (157 mg, 872 jm ol) en n-propanol (12 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (c As 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 jmol), trifenilfosfina (7,90 mg, 21,8 jm ol) y fluoruro de potasio (50,7 mg, 872 jmol). La solución se purgó durante 5 minutos con argón y se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (650 jl, 2,0 M, 1,3 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (250 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[2-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-3'-(2-hidroxipropan-2-il)bifenil-4-il]acetamida (250 mg, 486 jm ol) en metanol (1,8 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (140 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC ((Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (7,70 mg, 95 % de pureza, 3 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (lENneg): m/z = 457 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,43 (s, 6 H), 3,89 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,18 - 7,40 (m, 5H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 343
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[1-(propan-2-M)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamoMfeml}acetam¡da
Figure imgf000266_0001
Se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fenil)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 565 pmol) y 1-(propan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (267 mg, 1,13 mmol) en n-propanol (10 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (19,9 mg, 28,3 pmol), trifenilfosfina (7,41 mg, 28,3 pmol) y fluoruro de potasio (7,55 mg, 130 pmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (710 pl, 2,0 M, 1,4 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas (0,4 MPa / 25W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (270 mg).
Se disolvió N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (250 mg, 530 pmol) en metanol (15 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (470 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (47,5 mg, 95 % de pureza, 20 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min; EM (lENneg): m/z = 415 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,44 (d, 6 H), 3,76 (s, 2H), 4,43 -4,56 (m, 1H), 7,09 -7,24 (m, 4H), 7,27 -7,51 (m, 3H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 8,02 - 8,05 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 344
W-[4-(1-C¡clopropil-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000266_0002
Se disolvió 5-amino-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida (200 mg, 600 pmol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (111 mg, 720 pmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (520 pl, 3,0 mmol) y HATU (456 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió N-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida (282 mg, 600 pmol) en metanol (5 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (5 5 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (27,2 mg, 98 % de pureza, 11 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,91 min; EM (IENneg): m/z = 413 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,91 - 1,01 (m, 2H), 1,04 - 1,13 (m, 2H), 3,67 - 3,82 (m, 3H), 7,13 - 7,26 (m, 4H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,98 - 8,07 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 345
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-4-N]feml}acetamida
Figure imgf000267_0001
Se disolvió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (3,40 g, 9,01 mmol) en DMF (63 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (1,84 g, 10,8 mmol), después se añadieron W,W-diisopropiletilamina (7,8 ml, 45 mmol) y HATU (5,48 g, 14,4 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice recubierto de amoníaco (gradiente de acetato de etilo en hexano 10 %) para dar 2,1 g (50 % de pureza, 43 % de rendimiento). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENneg): m/z = 528 [M-H]-Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamida (350 mg, 660 pmol) en metanol (15 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (190 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. Se añadió HCl acuoso (100 pl, 6,0 M) para ajustar el pH a 7. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (31 mg, 80 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,02 min; EM (IENneg): m/z = 473 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,45 - 1,61 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 1H), 1,88 - 2,01 (m, 2H), 2,02 - 2,17 (m, 1H), 3,60 - 3,71 (m, 1H), 3,81 - 3,98 (m, 3H), 5,42 (dd, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 346
W-[4-(1-íerc-ButiMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000267_0002
Se disolvió 5-amino-2-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida (125 mg, 425 pmol) en DMF (3,5 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (78,5 mg, 510 pmol), después se añadieron W,A/-diisopropiletilamina (370 pl, 2,1 mmol) y HATU (258 mg, 679 pmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (12,8 mg, 96 % de pureza, 7 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,03 min; EM (IENneg): m/z = 429 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,54 (s, 9H), 3,77 (s, 2H), 7,11 -7,22 (m, 4H), 7,29 -7,37 (m, 1H), 7,37 -7,43 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 347
W-[3'-Fluoro-5'-(2-h¡drox¡propan-2-M)-2-sulfamoilb¡feml-4-M]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000268_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (500 mg, 1,13 mmol) y ác¡do [3-(etox¡carbon¡l)-5-fluorofen¡l]borón¡co (479 mg, 2,26 mmol) en n-propanol (21 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (39,8 mg, 56,5 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (14,8 mg, 56,5 jm ol) y fluoruro de potas¡o (15,1 mg, 260 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón y se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (1,4 ml, 2,0 M, 2,8 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, acetato de et¡lo / hexano) para dar 220 mg (37 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,28 m¡n; EM (lENneg): m/z = 528 [M-H]-Se d¡solv¡ó 2'-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-5-flúor-4'-{[(2-fluorofen¡l)acet¡l]am¡no}b¡fen¡l-3-carbox¡lato de et¡lo (220 mg, 415 jm ol) en THF seco (7,6 ml), se añad¡ó soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o en THF (12 ml, 1,0 M, 12 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 h a temperatura amb¡ente. Después se añad¡ó acetato de et¡lo segu¡do por soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio. El prec¡p¡tado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón, las fases se separaron y la fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (430 mg).
Se d¡solv¡ó W-[2-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-3’-flúor-5’-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 485 jm ol) en metanol (1,8 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (430 |jl) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (50,2 mg, 95 % de pureza, 21 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,01 m¡n; EM (lENneg): m/z = 459 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,43 (s, 6 H), 3,79 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,98 - 7,10 (m, 1H), 7,15 - 7,37 (m, 8 H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,76 - 7,86 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 348
W-[4-(1-C¡clopentil-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000268_0002
Se d¡solv¡eron 5-am¡no-2-(1-c¡clopent¡l-1H-p¡razol-4-¡l)bencensulfonam¡da (290 mg, 947 jm ol) en DMF (7,8 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (175 mg, 1,14 mmol), después se añad¡eron W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (820 jl, 4,7 mmol) y HATU (576 mg, 1,51 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 16 h. Se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en metanol (2 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (210 j l ) a 80 °C durante 2 h. El pH se ajustó a 7 med¡ante la ad¡c¡ón de HCl acuoso 6 N. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (37,1 mg, 95 % de pureza, 8 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,26 min; EM (IENneg): m/z = 441 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,57 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 2,03 (m, 2H), 2,03 - 2,15 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,63 - 4,79 (m, 1H), 7,13 - 7,25 (m, 4H), 7,28 - 7,49 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 349
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000269_0001
Se disolvieron W-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (500 mg, 1,09 mmol), 1- ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (510 mg, 2,18 mmol) y fluoruro de potasio (139 mg, 2,4 mmol) en DMF seca y desgasificada (30 ml) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos, después se añadió bis(tr¡-terc-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 pmol). La reacción se calentó durante 2 h a 100 °C. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]acetamida (560 mg, 1,15 mmol) en metanol (54 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (560 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo / hexano) y después mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (192 mg, 95 % de pureza, 37 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,96 min; EM (IENneg): m/z = 429 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,94 -1,01 (m, 2H), 1,05 -1,10 (m, 2H), 3,67 -3,80 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 350
2- (2-Cloro-6-fluorofeml)-W-{4-[1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000269_0002
Se disolvió 5-amino-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (190 mg, 641 pmol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético (145 mg, 769 pmol), después se añadiweon W,A/-diisopropiletilamina (560 pl, 3,2 mmol) y HATU (390 mg, 1,03 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (53,8 mg, 99 % de pureza, 18 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento I): T r= 1,17 min; EM (IENneg): m/z = 465 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,24 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,50 (m, 3H), 7,69 - 7,72 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,00 - 8,02 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 351
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-5-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000270_0001
Se disolvió 5-amino-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)bencensulfonam¡da (200 mg, 751 |jmol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-clorofen¡l)acét¡co (154 mg, 901 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (620 jl, 3,8 mmol) y HATU (457 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Se añadieron agua y diclorometano y las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice recubierto de amoníaco (Biotage, hexano / acetato de etilo) y después se sometió a purificación HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (12,6 mg, 95 % de pureza, 4 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,87 min; EM (lENneg): m/z = 417 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 2,16 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 352
2-(2-Clorofeml)-W-(4'-cloro-2-sulfamo¡lb¡feml-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000270_0002
Se disolvieron 2-cloro-A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (400 mg, 1,03 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (243 mg, 1,55 mmol) en DMF (50 ml), después se añadieron dicloruro de bis(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 jm ol) y solución acuosa de carbonato de potasio (2,5 ml, 1,0 M, 2,5 mmol). La reacción se calentó durante 1 h a 120 °C en el microondas (0,2 MPa, 50W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, acetato de etilo / hexano) para dar 467 mg (82 % de pureza, 97 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,39 min; EM (lENneg): m/z = 461 [M-H]-Se disolvió 4'-cloro-W-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-4-n¡trob¡fen¡l-2-sulfonam¡da (467 mg, 1,01 mmol) en dioxano (4,8 ml) y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,14 g, 5,04 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. Después la mezcla se filtró sobre gel de sílice, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se suspendió en diclorometano y se filtró nuevamente. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (230 mg).
Se disolvió 4-am¡no-4'-cloro-W-(2,4-dimetox¡benc¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da (110 mg, 254 jm ol) en DMF (1,8 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (52,0 mg, 305 jmol), después se añadieron N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (210 jl, 1,3 mmol) y HATU (155 mg, 407 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 4 h y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (150 mg).
Se disolvió W-(4'-cloro-2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]b¡fen¡l-4-¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (150 mg, 256 jm ol) en diclorometano (1,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (990 jl, 13 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con tolueno. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (29,8 mg, 95 % de pureza, 25 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,20 min; EM (lENneg): m/z = 432 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,89 (s, 2H), 7,17 - 7,27 (m, 3H), 7,30 - 7,39 (m, 4H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 353
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-metN-3-(tnfluorometM)-1H-p¡razol-5-M]-3-sulfamoNfeml}acetam¡da
Figure imgf000271_0001
Se disolvió 5-am¡no-2-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]bencensulfonam¡da (300 mg, 937 |jmol) en DMF (6 , 6 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (192 mg, 1,12 mmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (820 jl, 4,7 mmol) y HATU (570 mg, 1,50 mmol). La reacdón se ag¡tó a 50 °C durante 18 h. Se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C18 5 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (28,2 mg, 99% de pureza, 6 % de rend¡m¡ento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,14 m¡n; EM (lENneg): m/z = 471 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,59 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 354
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(p¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000271_0002
Se d¡solv¡eron A/-{4-bromo-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (250 mg, 451 jm ol) y ác¡do p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co (83,2 mg, 677 jm ol) en DMF (10 ml), después se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (1,1 ml, 1,0 M, 1,1 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (Ca s 13965-03-2) (47,7 mg, 67,7 jmol). La reacc¡ón se calentó durante 30 m¡nutos a 120 °C en el m¡croondas. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (740 mg).
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l}acetam¡da (347 mg, 628 jm ol) en d¡clorometano (5,0 ml) y se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5,0 ml, 65 mmol). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (49,6 mg, 95 % de pureza, 19 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,85 m¡n; EM (lENneg): m/z = 400 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,27 -7,36 (m, 5H), 7,38 -7,42 (m, 1H), 7,44 -7,46 (m, 2H), 7,73 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,89 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,49 - 8,59 (m, 2H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 355
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-metN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000272_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (200 mg, 436 |jmol) y ácido [1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]borón¡co (169 mg, 872 jm ol) en n-propanol (8,0 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (15,3 mg, 21,8 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (5,72 mg, 21,8 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (540 jl, 2,0 M, 1,1 mmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (250 mg).
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fen¡l)acetam¡da (250 mg, 474 jm ol) en metanol (4,9 ml) y se trató con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 32 % (130 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en d¡clorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (3,60 mg, 98 % de pureza, 2 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 1,20 m¡n; EM (lENneg): m/z = 471 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,14 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,41 - 7,53 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 356
2-(2-Clorofeml)-N-(3'-cloro-2-sulfamoilbifeml-4-il)acetamida
Figure imgf000272_0002
Se d¡solv¡eron 2-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (400 mg, 1,03 mmol) y ác¡do (3-clorofen¡l)borón¡co (243 mg, 1,55 mmol) en DMF (20 ml), después se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 jm ol) y soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (2,5 ml, 1,0 M, 2,5 mmol). La reacc¡ón se calentó durante 1 h a 120 °C en el m¡croondas (0,2 MPa, 50W). Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (B¡otage, acetato de et¡lo/ hexano) para dar 702 mg.
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,39 m¡n; EM (lENneg): m/z = 461 [M-H]-Se d¡solv¡ó 3’-cloro-W-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-4-n¡trob¡fen¡l-2-sulfonam¡da (470 mg, 1,02 mmol) en d¡oxano (4,9 ml) y se añad¡ó d¡h¡drato de cloruro de estaño (II) (1,15 g, 5,08 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 70 °C. Después la mezcla se f¡ltró sobre gel de síl¡ce, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se suspend¡ó en d¡clorometano y se f¡ltró nuevamente. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (652 mg).
Se d¡solv¡ó 4-am¡no-3’-cloro-A/-(2,4-d¡metox¡benc¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da (200 mg, 60 % de pureza, 277 jm ol) en DMF (2,0 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (56,7 mg, 333 jmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (230 jl, 1,4 mmol) y HATU (169 mg, 443 jmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 4 h. Se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (170 mg).
Se d¡solv¡ó A/-{3’-cloro-2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]b¡fen¡l-4-¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (170 mg, 290 jm ol) en d¡clorometano (1,5 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,1 ml) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con tolueno. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Waters XBr¡gde C185 j 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (22,6 mg, 95 % de pureza, 17 % de rend¡m¡ento al cabo de 4 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,15 min; EM (lENneg): m/z = 433 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 3H), 7,31 - 7,35 (m, 3H), 7,38 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 357
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{1-[(2,2-d¡cloroc¡cloprop¡l)met¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000273_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida (200 mg, 448 jm ol) en DMF (3 ml) y se añadieron carbonato de cesio (292 mg, 897 |jmol), yoduro de potasio (74,5 mg, 448 |jmol) y 2-(bromometil)-1,1-diclorociclopropano (101 mg, 493 jmol). La reacción se agitó durante 18 h a 100 °C. Se añadió la misma cantidad de reactivos y la agitación se continuó durante 24 h a 100 °C. Después se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(4-{1-[(2,2-diclorociclopropil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)acetamida (302 mg, 531 jm ol) en metanol (4,4 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25% (4,4 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (200 j l ) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (6,80 mg, 95 % de pureza, 2 % de rendimiento al cabo de 3 pasos). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,11 min; EM (lENneg): m/z = 511 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,57 -1,71 (m, 1H), 1,81 -1,90 (m, 1H), 2,26 -2,35 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,30 -8,39 (m, 1H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 358
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000273_0002
Se disolvió 5-amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida (250 mg, 939 jmol) en DMF (6 , 6 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (192 mg, 1,13 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (820 jl, 4,7 mmol) y HATU (571 mg, 1,50 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (4 ml) y se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (210 jl). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después, la reacción se neutralizó con HCl 6 N y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto final (19,6 mg, 90 % de pureza, 4 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (IENneg): m/z = 417 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,52 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,77 - 7,88 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 359
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(propan-2-M)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoMfeml}acetamida
Figure imgf000274_0001
Se disolvieron 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 2,11 mmol) y 1-(propan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (998 mg, 4,23 mmol) en n-propanol (28 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (CAS 13965-03-2) (74,4 mg, 106 pmol), trifenilfosfina (27,7 mg, 106 pmol) y solución acuosa de carbonato de potasio (3,2 ml, 2,0 M, 6,3 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó durante 1 ha 120 °C en el microondas (0,4 MPa/40 W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con metanol y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (700 mg).
Se disolvió 5-nitro-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (700 mg, 2,26 mmol) en THF (230 ml) y metanol (50 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10% de carga, 245 mg, 2,30 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (600 mg).
Se disolvió 5-amino-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (300 mg, 1,07 mmol) en DMF (7,5 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (219 mg, 1,28 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (880 pl, 5,4 mmol) y HATU (651 mg, 1,71 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (66 , 6 mg, 95 % de pureza, 14 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento I): T r= 1,27 min; EM (IENneg): m/z = 431 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,45 (d, 6 H), 3,88 (s, 2H), 4,45 - 4,58 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,78 - 7,89 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 360
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000274_0002
Se disolvieron A/-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (900 mg, 1,96 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (490 mg, 2,35 mmol) en DMF (25 ml), después se añadió fluoruro de potasio (251 mg, 4,32 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió bis(triferc-butilfosfin)paladio(0 ) (Ca s 53199-31-8) (50,1 mg, 98,1 pmol). La reacción se calentó durante 1 h a 100 °C. La mezcla se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y el disolvente se retiró a presión reducida. El en bruto se sometió otra vez al procedimiento de reacción descrito precedentemente. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (2,39 g).
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-[3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamoil}-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]acetam¡da (2,39 g, 5,20 mmol) en metanol (80 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (80 ml) a temperatura ambiente. El análisis por UPLC indicó una reacción incompleta, se añadió solución acuosa de amoníaco al 25 % (80 ml) y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, etanol en diclorometano 10 %) seguida por HPLC (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (327 mg, 98 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,86 min; EM (lENneg): m/z = 403 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,78 - 3,96 (m, 5H), 7,17 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,38 - 7,52 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 361
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2-h¡drox¡-3,3-d¡metMbutM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000275_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-[3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡liden]sulfamo¡l}-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]acetam¡da (250 mg, 561 pmol) en DMF (10 ml) y se añadieron 2-ferc-butiloxirano (1,68 g, 16,8 mmol) y carbonato de cesio (365 mg, 1,12 mmol). La reacción se calentó a 130 °C durante 30 minutos en el microondas. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (306 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-{1-[2-hidrox¡-3,3-d¡met¡lbut¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}fenil)acetamida (306 mg, 560 pmol) en metanol (5,8 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (480 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (8,80 mg, 95 % de pureza, 3 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,28 min; EM (lENneg): m/z = 489 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,93 (s, 9H), 3,37 - 3,51 (m, 1H), 3,85 - 3,93 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H), 4,91 (d, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 362
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(5-fluoropmdm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000275_0002
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fenil)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (750 mg, 1,70 mmol) y ácido (5-fluoropir¡d¡n-3-il)borón¡co (478 mg, 3,39 mmol) en n-propanol (15 ml) y se añadieron dicloruro de bis(tr¡fen¡lfosfin)paladio(N) (Ca s 13965-03-2) (59,7 mg, 84,8 pmol) y trifenilfosfina (22,2 mg, 84,8 pmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (2,1 ml, 2,0 M, 4,2 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (970 mg).
Se disolvió W-[3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (970 mg, 2,12 mmol) en metanol (50 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (50 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por UPLC indicó una reacción incompleta, y se añadió solución acuosa de amoníaco al 25 % (50 ml) nuevamente. Se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (126 mg, 99 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,83 min; EM (lENneg): m/z = 402 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,80 (s, 2H), 7,14 -7,24 (m, 2H), 7,30 -7,47 (m, 5H), 7,68 -7,75 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,33 - 8,44 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 363
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-met¡l-1-feml-1H-p¡razol-4-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000276_0001
Se disolvieron 2-cloro-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-nitrobencensulfonam¡da (170 mg, 583 pmol) y 5-metil-1 -fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (248 mg, 874 pmol) en n-propanol (7,8 ml) y se añadieron dicloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (20,5 mg, 29,1 pmol), trifenilfosfina (7,64 mg, 29,1 pmol) y solución acuosa de carbonato de potasio (730 pl, 2,0 M, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (210 mg). El grupo protector se retiró parcialmente bajo las condiciones de reacción. La mezcla se sometió a los pasos siguientes.
Se disolvió 2-(5-metil-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-n¡trobencensulfonam¡da (210 mg, 586 pmol) en metanol (30 ml) y THF (59 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 63,6 mg, 598 pmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (190 mg).
Se disolvió 5-amino-2-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-pirazol-4-¡l)bencensulfonam¡da (190 mg, 579 pmol) en DMF (4,1 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (118 mg, 694 pmol), después se añadieron N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (500 pl, 2,9 mmol) y HATU (352 mg, 926 pmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (130 pl) a 45 °C hasta haberse completado la desprotección. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %), después Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (10,0 mg, 95 % de pureza, 3 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,35 min; EM (lENneg): m/z = 479 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,16 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 3H), 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,51 - 7,62 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,84 - 7,93 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 364
4'-{[(2-Clorofeml)acetM]ammo}-W-[2-(d¡met¡lammo)etM]-2'-sulfamo¡lb¡feml-3-carboxam¡da
Figure imgf000277_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}fen¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da (300 mg, 654 |jmol) y W-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (229 mg, 719 jm ol) en n-propanol ( l3 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (23,0 mg, 32,7 jm ol) y tr¡fen¡lfosf¡na (8,58 mg, 32,7 jmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y se añad¡ó soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (2,0 ml, 1,0 M, 2,0 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 2 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (350 mg).
Se d¡solv¡ó 4'-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-W-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-2'-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}b¡fen¡l-3-carboxam¡da (350 mg, 614 jm ol) en metanol (40 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco al 25 % (40 ml) a temperatura amb¡ente hasta completarse la reacc¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (19,5 mg, 96 % de pureza, 6 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,95 m¡n; EM (lENneg): m/z = 513 [M-H]-RMN 1H (600MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,20 (s, 6 H), 2,44 (t, 2H), 3,34 - 3,40 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 3H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,76 - 7,86 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,31 - 8,44 (m, 2H), 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 365
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(pirazolo[1,5-a]pirímidm-3-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000277_0002
Se d¡solv¡eron 2-bromo-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡trobencensulfonam¡da (229 mg, 680 jm ol) y 3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na (250 mg, 1,02 mmol) en n-propanol (9,1 ml) y se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(N) (CAS 13965-03-2) (23,9 mg, 34,0 jmol), tr¡fen¡lfosf¡na (8,92 mg, 34,0 jm ol) y soluc¡ón acuosa de carbonato de potas¡o (850 jl, 2,0 M, 1,7 mmol). La soluc¡ón se purgó con argón durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 4 h. Después la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se repart¡ó entre d¡clorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se dest¡ló conjuntamente con THF y se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (260 mg).
Se d¡solv¡ó A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-5-n¡tro-2-(p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)bencensulfonam¡da (260 mg, 694 jmol) en metanol (30 ml) y THF (70 ml) y el rec¡p¡ente se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó palad¡o sobre carbón (10 % de carga, 75,4 mg, 708 jm ol) y el rec¡p¡ente se evacuó y después se purgó con h¡drógeno (0,1 MPa). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente.
Se d¡solv¡ó 5-am¡no-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-2-(p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)bencensulfonam¡da (330 mg, 958 jmol) en DMF (6,7 ml) y se añad¡ó ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (196 mg, 1,15 mmol), después se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (830 jl, 4,8 mmol) y HATU (583 mg, 1,53 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 16 h. Se añad¡eron agua y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre un f¡ltro Whatman y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (480 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil]acetamida (450 mg, 905 pmol) en metanol (10 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (100 pl) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (9,60 mg, 95 % de pureza, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,90 min; EM (lENneg): m/z = 440 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,90 (s, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,83 -7,91 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,51 -8,61 (m, 1H), 9,11 -9,21 (m, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 366
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(p¡rrol¡dm-1-¡lcarboml)pmdm-3-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000278_0001
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (250 mg, 545 pmol) y pirrolidin-1 -il[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]metanona (165 mg, 545 pmol) en DMF (10 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (19,2 mg, 27,2 pmol), trifenilfosfina (7,15 mg, 27,2 pmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (1,6 ml, 1,0 M, 1,6 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (280 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil)acetamida (280 mg, 505 pmol) en metanol (25 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (25 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (67,3 mg, 97 % de pureza, 26 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,89 min; EM (lENneg): m/z = 497 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,73 - 1,99 (m, 4H), 3,43 -3,52 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 7,29 -7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,82 - 7,89 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8 , 68 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 367
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000278_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamida (197 mg, 414 pmol) en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (950 pl, 12 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (30,9 mg, 95 % de pureza, 18 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,89 min; EM (lENneg): m/z = 389 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,70 - 7,91 (m, 2H), 7,91 -8,11 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,57 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
Ejemplo 368
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[1-metM-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000279_0001
Se disolvieron 2-cloro-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (550 mg, 1,89 mmol) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol (1,04 g, 3,77 mmol) en n-propanol (25 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(N) (CAS 13965-03-2) (66,4 mg, 94,3 jmol), trifenilfosfina (24,7 mg, 94,3 |jmol) y solución acuosa de carbonato de potasio (2,4 ml, 2,0 M, 4,7 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (660 mg).
Se disolvió 2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-nitrobencensulfonamida (660 mg, 1,88 mmol) en metanol (30 ml) y THF (30 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió platino sobre carbón (5 % de carga, 375 mg, 1,92 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (600 mg). Se observó una desprotección parcial bajo las condiciones de reacción; la mezcla se utilizó en los pasos siguientes.
Se disolvió 5-amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencensulfonamida (300 mg, 937 jm ol) en DMF (7,8 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (173 mg, 1,12 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (820 jl, 4,7 mmol) y HATU (570 mg, 1,50 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida.
El material en bruto se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (1,6 ml) a 80 °C durante 2 h. La reacción se neutralizó y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (10,2 mg, 95 % de pureza, 2 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (lENneg): m/z = 455 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,58 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,29 - 7,48 (m, 5H), 7,84 - 7,93 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 369
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[1-(2-metoxietM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000279_0002
Se disolvió 5-amino-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (190 mg, 641 jm ol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (119 mg, 769 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (560 jl, 3,2 mmol) y HATU (390 mg, 1,03 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h, después se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%)) para dar el compuesto del título (66,4 mg, 95 % de pureza, 23 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,96 min; EM (lENneg): m/z = 529 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,24 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,29 - 7,48 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 370
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(2-hidroxi-2-metNpropM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000280_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida (180 mg, 404 jm ol) en DMF (4 ml), se añadieron 2,2-dimetiloxirano (1,3 ml, 14 mmol) y carbonato de cesio (263 mg, 807 jm ol) y la reacción se calentó durante 30 minutos a 130 °C en el microondas (0,2 MPa / 35W). Después la mezcla se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (250 mg).
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamida (250 mg, 483 jm ol) en metanol (5,0 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (270 j l ) a 80 °C hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32%), después Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (2,60 mg, 95 % de pureza, 1 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,88 min; EM (lENneg): m/z = 461 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,09 (s, 6 H), 3,88 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
Ejemplo 371
2-(5-Cloro-2-fluorofeml)-W-[4-(1-ciclopropiMH-pirazol-4-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000280_0002
Se disolvió 5-amino-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-W-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida (200 mg, 600 jm ol) en DMF (10 ml) y se añadió ácido (5-cloro-2-fluorofenil)acético (136 mg, 720 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (520 jl, 3,0 mmol) y HATU (456 mg, 1,20 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadió agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-W-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]acetamida (302 mg, 600 jm ol) en metanol (5,0 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (5,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió la misma cantidad de amoníaco y se continuó la agitación hasta completarse la reacción. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (27,6 mg, 96 % de pureza, 10 % de rendimiento al cabo de pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENneg): m/z = 447 [M-H]-RMN 1 H (600MHz, CD3OD): 8 [ppm]= 1,03 - 1,08 (m, 2H), 1,13 -1,19 (m, 2H), 3,66 -3,73 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,29 -7,36 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo 372
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(6-met¡lp¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000281_0001
Se disolvieron 2-bromo-W-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida (200 mg, 595 jmol) y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (261 mg, 1,19 mmol) en n-propanol (55 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (CAS 13965-03-2) (20,9 mg, 29,7 jmol), trifenilfosfina (10,8 mg, 29,7 jm ol) y solución acuosa de carbonato de potasio (890 jl, 2,0 M, 1,8 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas. Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. Se observó desprotección bajo las condiciones de reacción y se utilizó la sulfonamida libre en los pasos siguientes.
Se disolvió 2-(6-metilpiridin-3-il)-5-nitrobencensulfonamida (450 mg, 1,53 mmol) en metanol (70 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 167 mg, 1,56 mmol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se destiló conjuntamente con THF y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (400 mg).
Se disolvió 5-amino-2-(6-metilpiridin-3-il)bencensulfonamida (200 mg, 760 jm ol) en DMF (5,3 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (155 mg, 911 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (630 jl, 3,8 mmol) y HATU (462 mg, 1,22 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (33,3 mg, 95 % de pureza, 10 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (lENneg): m/z = 414 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,11 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,20 -7,39 (m, 6 H), 7,42 -7,52 (m, 2H), 7,62 -7,70 (m, 1H), 7,78 - 7,89 (m, 1H), 8,31 - 8,44 (m, 2H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 373
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(oxetan-3-M)-1H-p¡razol-4-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000281_0002
Se disolvió 2-bromo-5-nitrobencensulfonamida (100 mg, 356 jm ol) y 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (107 mg, 427 jm ol) en n-propanol (4,8 ml) y se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (CAS 13965-03-2) (12,5 mg, 17,8 jmol), trifenilfosfina (4,67 mg, 17,8 jm ol) y solución acuosa de carbonato de potasio (530 jl, 2,0 M, 1,1 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 minutos y la reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas (0,4 MPa/40 W). Después la mezcla se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se destiló conjuntamente con metanol y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente ( 120 mg).
Se disolvió 5-nitro-2-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (120 mg, 370 |jmol) en THF (37 ml) y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (10 % de carga, 40,2 mg, 377 jm ol) y el recipiente se evacuó y después se purgó con hidrógeno (0,1 MPa). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente ( 110 mg).
Se disolvió 5-amino-2-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida (110 mg, 374 jm ol) en DMF (2,6 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (76,5 mg, 448 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (330 jl, 1,9 mmol) y HATU (227 mg, 598 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C185 j 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (38,6 mg, 95 % de pureza, 22 % de rendimiento al cabo de 3 pasos).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,09 min; EM (lENneg): m/z = 445 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,88 (s, 2H), 4,86 - 5,00 (m, 4H), 5,54 - 5,68 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,40 -7,51 (m, 3H), 7,78 -7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,27 - 8,35 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 374
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000282_0001
Se disolvió 5-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida (200 mg, 793 jm ol) en DMF (6 , 6 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (147 mg, 951 jmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (350 jl, 4,0 mmol) y HATU (482 mg, 1,27 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Waters XBrigde C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (75,6 mg, 95 % de pureza, 23 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,90 min; EM (lENneg): m/z = 387 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,76 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,12 - 7,27 (m, 4H), 7,30 - 7,44 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 375
W-[4-(1,3-DimetiMH-pirazol-4-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000282_0002
Se usó una mezcla de material de partida (dimetilamino)metileno protegido / desprotegido:
Se disolvió 5-amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida (250 mg, 939 jm ol) en DMF (7,8 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (174 mg, 1,13 mmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (820 jl, 4,7 mmol) y HATU (571 mg, 1,50 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadió diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió nuevamente en metanol (10 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso al 32 % (0,2 ml) a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante (Waters XBrigde C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar el compuesto del título (28,0 mg, 90 % de pureza, 7 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (lENneg): m/z = 456 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,99 (s, 3H), 3,77 (s, 5H), 6,91 (s, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 10,56 (s, 1H).
Ejemplo 376
W-[4-(5-C¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000283_0001
Se disolvió 5-amino-2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida (100 mg, 298 pmol) en DMF (5,0 ml) y se añadió ácido (2-fluorofenil)acético (55,2 mg, 358 pmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) y HATU (227 mg, 596 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (290 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min; EM (lENpos): m/z = 472 [M+H]+
Se disolvió W-[4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida (290 mg, 615 pmol) en metanol (50 ml) y se trató con solución concentrada de amoníaco (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el compuesto del título puro se obtuvo después de la purificación por HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (56,8 mg, 98 % de pureza, 22 % de rendimiento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,07 - 1,22 (m, 4H), 2,34 (tt, 1H), 3,82 (s, 2H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 377
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000283_0002
Se disolvió 5-amino-2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida (100 mg, 298 pmol) en DMF (5,0 ml) y se añadió ácido (2-clorofenil)acético (61,0 mg, 358 pmol), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) y HATU (227 mg, 596 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió 0,5 eq de todos los reactivos y la agitación se continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre un filtro Whatman y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente (340 mg).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (lENpos): m/z = 488 [M+H]+
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-[4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-sulfamoil}fenil]acetamida (340 mg, 697 pmol) en metanol (10 ml) y se trató con soluc¡ón concentrada de amoníaco (10 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el producto puro se obtuvo después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) (56,6 mg, 93 % de pureza, 17 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,06 m¡n; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,06 - 1,22 (m, 4H), 2,28 -2,39 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 7,29 -7,38 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 378
W-{4-[4-(DifluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000284_0001
De acuerdo con los proced¡m¡entos generales GP2.3 y GP6.1, se conv¡rt¡ó 2-[4-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-n¡trobencensulfonam¡da (250 mg, 0,670 mmol) y ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (154 mg, 1,00 mmol) s¡n pur¡f¡cac¡ón de ¡ntermed¡os en el compuesto del título y se pur¡f¡có al f¡nal med¡ante HPLC preparat¡va (Waters xBr¡dge C185 p 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0 , 1 % de ác¡do fórm¡co).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,02 m¡n, EM (lENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,80 (s, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,15 -7,23 (m, 2H), 7,30 -7,47 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,41 - 8,44 (m, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 379
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(difluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000284_0002
De acuerdo con los proced¡m¡entos generales GP2.3 y GP6.1, se conv¡rt¡ó 2-[4-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]-5-n¡trobencensulfonam¡da (250 mg, 0,670 mmol) y ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (154 mg, 1,00 mmol) s¡n pur¡f¡cac¡ón de ¡ntermed¡os en el compuesto del título y se pur¡f¡có al f¡nal med¡ante HPLC preparativa (Waters xBr¡dge C185 p 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0 , 1 % de ác¡do fórm¡co).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,05 m¡n, EM (lENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,29 -7,37 (m, 2H), 7,39 -7,49 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,41 - 8,44 (m, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 380
2-(2-Clorofeml)-W-{5-sulfamoM-6-[4-(t N fl uorometM)-1H-pirazoM-N]pindm-3-N}acetamida
Figure imgf000285_0001
Se disolvieron 5-am¡no-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (250 mg, 690 |jmol) y ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (177 mg, 1,03 mmol) en DMF (10 ml) y se añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (600 jl, 3,4 mmol) y 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (310 jl, 1,0 mmol) en forma suces¡va. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó acetato de et¡lo y agua. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se secó sobre un f¡ltro Whatman. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el paso s¡gu¡ente (400 mg).
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-N-(5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]sulfamo¡l}-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l)acetam¡da (400 mg, 777 jm ol) en metanol (37 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o al 40 % (24 jl, 1,9 mmol) durante 1 ha 50 °C. Después, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) para dar 3,8 mg del compuesto del título (95 % de pureza, 1 % de rend¡m¡ento al cabo de 2 pasos).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,93 m¡n; EM (lENpos): m/z = 460 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,95 (s, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8 , 86 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 381
2-(2-Fluorofeml)-W-{5-sulfamoN-6-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazol-1-N]pindm-3-N}acetamida
Figure imgf000285_0002
El compuesto del título se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 380 comenzando a part¡r de 5-am¡no-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da (250 mg, 690 jm ol) en 2 pasos después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (12,8 mg, 90 % de pureza, 4 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento B): Tr = 0,90 m¡n; EM (IENpos): m/z = 444 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm]= 3,85 (s, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 2H), 7,29 - 7,47 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8 , 86 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Ejemplo 382
W-[6-(4-Ciano-1H-pirazol-1 -il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000285_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general GP6.1, se conv¡rt¡ó 5-am¡no-2-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡len]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da en bruto (200 mg) y ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (145 mg, 0,94 mmol) s¡n pur¡f¡cac¡ón de ¡ntermed¡os en el compuesto del título y se pur¡f¡có al f¡nal med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (13 mg, 0,0325 mmol, 2% de rendimiento al cabo de 5 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min, EM (IENpos): m/z = 401 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,85 (s, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 383
2-(2-Clorofeml)-W-[6-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡lp¡r¡dm-3-¡l]acetam¡da
Figure imgf000286_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida en bruto (55 mg) y ácido (2-clorofenil)acético (41 mg, 0,26 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título. El compuesto del título precipitó durante la reacción y se obtuvo mediante filtración, no siendo necesario purificarse adicionalmente (20,5 mg, 0,0492 mmol, 9 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min, EM (IENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,95 (s, 2H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,43 -7,50 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 11,08 (s, 1H).
Ejemplo 384
2-(2-Fluorofeml)-W-[6-(4-flúor-1H-p¡razol-1 -¡l)-5-sulfamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l]acetam¡da
Figure imgf000286_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-flúor-1H-pirazol-1- il)piridin-3-sulfonamida en bruto (150 mg) y ácido (2-fluorofenil)acético (111 mg, 0,72 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters xBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (24 mg, 0,061 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min, EM (IENpos): m/z = 394 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 8 , 88 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 385
4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l]acetam¡da
Figure imgf000286_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamida en bruto (150 mg) y ácido (2-clorofenil)acético (123 mg, 0,72 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters xBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (25 mg, 0,061 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min, EM (lENpos): m/z = 410 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,84 (s, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 8 , 88 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 386
W-[6-(4-Bromo-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoNpiridm-3-M]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000287_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida en bruto (84 mg) y ácido (2-fluorofenil)acético (50,5 mg, 0,33 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título. El producto deseado precipitó durante la reacción y se obtuvo mediante filtración, no siendo necesario purificarse adicionalmente (14 mg, 0,0308 mmol, 12 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min, EM (lENpos): m/z = 454/456 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,84 (s, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8 , 88 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 387
2-(2-Clorofeml)-W-[6-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoNpiridm-3-N]acetamida
Figure imgf000287_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida en bruto (100 mg) y ácido (2-clorofenil)acético (77,8 mg, 0,46 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título. El compuesto del título precipitó durante la reacción y se obtuvo mediante filtración, no siendo necesario purificarse adicionalmente (38 mg, 0,0891 mmol, 27 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min, EM (lENpos): m/z = 426 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,43 -7,49 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 388
W-[6-(4-Cloro-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoNpiridm-3-M]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000288_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida en bruto (100 mg) y ácido (2-fluorofenil)acético (70 mg, 0,46 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título. El compuesto del título precipitó durante la reacción y se obtuvo mediante filtración, no siendo necesario purificarse adicionalmente (8 mg, 0,0195 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min, EM (lENpos): m/z = 410 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,84 (s, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8 , 88 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 389
W-[6-(4-Bromo-1H-p¡razol-1-M)-5-sulfamo¡lp¡ridm-3-M]-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000288_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.1, se convirtió 5-amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida en bruto (84 mg) y ácido (2-clorofenil)acético (55,9 mg, 0,33 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título. El compuesto del título precipitó durante la reacción y se obtuvo mediante filtración, no siendo necesario purificarse adicionalmente (20 mg, 0,0425 mmol, 17 % de rendimiento al cabo de 5 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min, EM (lENpos): m/z = 470/472 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,31 -7,36 (m, 2H), 7,43 -7,49 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 390
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluorometM)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000288_0003
Se disolvió 2-(2-fluorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}acetamida (268 mg, 451 pmol) en diclorometano (7,3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,7 ml, 23 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (25 mg, 12 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-Em (Procedimiento A): Tr = 0,93 min
EM (lENpos): m/z = 445 (M+H)+
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,85 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 391
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000289_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-N-{3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]fen¡l}acetam¡da (276 mg, 451 pmol) en d¡clorometano (7,3 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,7 ml, 23 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (23 mg, 11 % de rend¡m¡ento, 95 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,97 m¡n
EM (lENpos): m/z = 461 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,95 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 392
2-(2-Clorofen¡l)-W-{4-[3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfen¡l}acetam¡da
Figure imgf000289_0002
De acuerdo con los proced¡m¡entos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se conv¡rt¡ó 2-cloro-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (500 mg, 1,29 mmol), 3-(1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡na (283 mg, 1,94 mmol) y ác¡do (2-clorofen¡l)acét¡co (197 mg, 1,15 mmol) s¡n pur¡f¡cac¡ón de ¡ntermed¡os en el compuesto del título y se pur¡f¡có al f¡nal med¡ante HPLC preparat¡va (Waters XBr¡dge C185 p 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) y después otra vez med¡ante HPLC preparativa (Waters XBr¡dge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ác¡do tr¡fluoroacét¡co) (10 mg, 0,0213 mmol, 2 % de rend¡m¡ento al cabo de 4 pasos, 96 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,90 m¡n; EM (lENpos): m/z = 469 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,48 (dt, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 393
-(2-Fluorofeml)-W-[4-(1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000289_0003
De acuerdo con los proced¡m¡entos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.3, se conv¡rt¡ó 2-cloro-N-(2,4-d¡metox¡benc¡l)-5-n¡trobencensulfonam¡da (250 mg, 0,65 mmol), 1H-p¡razol (66 mg, 0,97 mmol) y ác¡do (2-fluorofen¡l)acét¡co (120 mg, 0,78 mmol) s¡n pur¡f¡cac¡ón de ¡ntermed¡os en el compuesto del título y se pur¡f¡có al f¡nal med¡ante HPLC preparativa (Waters XBr¡dge C185 p 100x30 mm, aceton¡tr¡lo/agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co) (11 mg, 0. 294 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,91 min; EM (IENpos): m/z = 375 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,80 (s, 2H), 6,51 (t, 1H), 7,15 -7,23 (m, 2H), 7,30 -7,37 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 394
W-[4-(4-ferc-Butil-1H-pirazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000290_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-ferc-butil-1H-pirazol (241 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (28 mg, 0,0626 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (IENpos): m/z = 447 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,27 (s, 9H), 3,89 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 5,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 395 y Ejemplo 396
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 2H-indazol (229 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (321 mg, 1,88 mmol) sin purificación de intermedios en los dos compuestos del título y se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), seguida por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 395
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(1H-mdazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000290_0001
58 mg, 0,132 mmol, 10 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,33 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,26 (ddd, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 5H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (dt, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 396
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2H-mdazol-2-M)-3-sulfamoilfeml]acetam¡da
Figure imgf000291_0001
14 mg, 0,0318 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,27 min; EM (IENpos): m/z = 441 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,14 (ddd, 1H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,64 (s a, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 397 y Ejemplo 398
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 2H-indazol (229 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (290 mg, 1,88 mmol) sin purificación de intermedios en los dos compuestos del título y se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), seguida por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 397
2-(2-Fluorofeml)-N-[4-(2H-mdazol-2-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000291_0002
15 mg, 0,0353 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,83 (s, 2H), 7,11 - 7,24 (m, 3H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,43 (td, 1H), 7,63 (s a, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 398
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(1H-mdazoM-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000291_0003
70 mg, 0,0165 mmol, 13 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,27 min; EM (IENpos): m/z = 425 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,83 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 399
1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]ammo}-2-sulfamo¡lfeml)-W,W-d¡metM-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Figure imgf000292_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), N,N-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida (270 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (35 mg, 0,0758 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,91 min; EM (lENpos): m/z = 462 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,97 (s a, 3H), 3,18 (s a, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 400
W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acetM]ammo}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]c¡clopropancarboxam¡da
Figure imgf000292_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), N-(1H-pirazol-4-il)ciclopropancarboxamida (293 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (44 mg, 0,0928 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,76 - 0,82 (m, 4H), 1,72 (quin, 1H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,39 -7,48 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 401
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(p¡razm-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000292_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)pirazina (283 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (41 mg, 0,0874 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 469 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 402
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(pmdm-2-M)-1H-p¡razoM-il]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000293_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)piridina (281 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (54 mg, 0,115 mmol, 9 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,91 min; EM (lENpos): m/z = 468 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,24 (ddd, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,57 (ddd, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 403
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(pmdm-3-M)-1H-p¡razoM-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000293_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3-(1H-pirazol-4-il)piridina (281 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (20 mg, 0,0427 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,92 min; EM (lENpos): m/z = 468 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,09 (dt, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 404
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(pmmidm-4-M)-1H-p¡razol-1 -il]-3-sulfamoilfen¡l}acetam¡da
Figure imgf000293_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (250 mg, 0,65 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)pirimidina (142 mg, 0,97 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (162 mg, 0,95 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) seguida por HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (6,1 mg, 0,0130 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento I): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 469 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 405
2-(2-Fluorofeml)-W-{4-[4-(pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000294_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (250 mg, 0,65 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)pirimidina (142 mg, 0,97 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (146 mg, 0,95 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) seguida por HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (7,3 mg, 0,0161 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento I): T r= 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 453 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,81 (s, 2H), 6,50 - 8,00 (very ancho peak en the baseline, 2H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplos 406 y 407
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.3, se convirtió una mezcla regioisomérica de N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (159 mg, 0,404 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético (99,8 mg, 0,60 mmol) sin purificación de intermedios en los compuestos del título que se purificaron y se separaron mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 406
2-(4-Metoxifeml)-W-{3-sulfamoM-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000294_0002
17 mg, 0,0373 mmol, 9 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,99 min; EM (lENneg): m/z = 454 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,64 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,39 (s a, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 407
2-(4-Metoxifeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000295_0001
48 mg, 0,105 mmol, 26 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,81 min; EM (IENneg): m/z = 454 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,65 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,91 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,33 (s a, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplos 408 y 409
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.3, se convirtió una mezcla regioisomérica de N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (159 mg, 0,404 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético (90,1 mg, 0,60 mmol) sin purificación de intermedios en los compuestos del título que se purificaron y se separaron mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 408
2-(4-MetNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000295_0002
12,4 mg, 0,0282 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 98 % de pureza, después de la purificación adicional mediante otra corrida de HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico)
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,19 min; EM (IENneg): m/z = 438 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,28 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,01 (dd 1H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 409
2-(4-MetNfeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000295_0003
22,3 mg, 0,0507 mmol, 13 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (IENneg): m/z = 438 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,28 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,62 (s a, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 410
2-[4-(DifluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000296_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida (48 mg, 0,123 mmol), y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (36,5 mg, 0,20 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título el cual precipitó de la mezcla de reacción después del último paso (15 mg, 0,0316 mmol, 26 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 95 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (lENneg): m/z = 474 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,81 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 411
2-[4-(DifluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000296_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (45 mg, 0,115 mmol), y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético (40 mg, 0,22 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (16 mg, 0,0337 mmol, 29 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,88 min; EM (lENpos): m/z = 476 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,82 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,37 - 7,60 (m, 6H), 7,67 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
Ejemplo 412
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000296_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida (48 mg, 0,123 mmol), y ácido (2-fluorofenil)acético (30,2 mg, 0,20 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (3 mg, 0,00677 mmol, 6 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENneg): m/z = 442 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,83 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,30 - 7,51 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 413
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000297_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (45 mg, 0,115 mmol), y ácido (2-fluorofenil)acético (33,2 mg, 0,22 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (21 mg, 0,0474 mmol, 41 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,82 min; EM (lENpos): m/z = 444 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,83 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,57 (s a, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 414
2-[2-Cloro-4-(tN fluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tnazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000297_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida (48 mg, 0,123 mmol), y ácido [2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]acético (46,7 mg, 0,20 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (5 mg, 0,00947 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,29 min; EM (lENneg): m/z = 526 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 4,06 (s, 2H), 7,46 (s a, 2H), 7,68 - 7,78 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 415
2-[2-Cloro-4-(tN fluorometN)feml]-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000297_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (45 mg, 0,115 mmol), y ácido [2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]acético (51,4 mg, 0,22 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (17 mg, 0,0322 mmol, 28 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 528 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 4,06 (s, 2H), 7,57 (s a, 2H), 7,65 - 7,77 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 416
2-(2,4-D¡d orofem l)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-2H-1,2,3-tn azol-2-N]fem l}acetam¡da
Figure imgf000298_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida (48 mg, 0,123 mmol), y ácido (2,4-diclorofenil)acético (40,2 mg, 0,20 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título el cual precipitó de la mezcla de reacción después del último paso (26 mg, 0,0526 mmol, 43 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (lENneg): m/z = 492 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,41 - 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 417
2-(2,4-D¡dorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tN fluorometM)-1H-1,2,3-tnazoM-N]feml}acetam¡da
Figure imgf000298_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP2.4 y GP6.4, se convirtió W-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida (45 mg, 0,115 mmol), y ácido (2,4-diclorofenil)acético (44,1 mg, 0,22 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)) (17 mg, 0,0344 mmol, 30 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (IENpos): m/z = 494 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,53 - 7,71 (m, 4H), 7,97 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 418
2-(2-Clorofeml)-W-[3-sulfamo¡l-4-(1,3-t¡azol-5-¡l)feml]acetam¡da
De acuerdo con el procedimiento general GP8.1, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (150 mg, 0,33 mmol) y 5-bromo-1,3-tiazol (97,3 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1% de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (5,9 mg, 0,0145 mmol, 4 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento I): Tr = 1,22 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 419
2-(2-Clorofeml)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-3-il)feml]acetamida
Figure imgf000299_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 3-bromo-1,2-tiazol (195 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (2,9 mg, 0,00711 mmol, 1 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento J): T r= 1,19 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 420
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000299_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-2-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (19 mg, 0,0450 mmol, 7 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,73 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 421
2-(2-Clorofenil)-W-[4-(2-metoxi-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000300_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-2-metoxi-1,3-tiazol (230 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (25 mg, 0,057 mmol, 9 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 438 [M+H]+
RMN 1H (500MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,89 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 422
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-metox¡-1,3-t¡azol-5-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000300_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-metoxi-1,3-tiazol (230 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (23 mg, 0,0525 mmol, 8 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,97 min; EM (lENpos): m/z = 438 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,89 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,41 -7,47 (m, 3H), 7,83 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 423
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000300_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (20 mg, 0,0474 mmol, 7 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,67 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 424
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-met¡l-1,2-t¡azol-5-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000301_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-3-metil-1,2-tiazol (211 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (32 mg, 0,0758 mmol, 12 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,22 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,45 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,87 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 425
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000301_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (35 mg, 0,0830 mmol, 13 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,43 (d, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,72 - 7,78 (m, 3H), 7,99 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 426
2-(2-Clorofeml)-W-[3-sulfamo¡l-4-(1,2-t¡azol-4-¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000301_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-1,2-tiazol (195 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (9 mg, 0,0221 mmol, 3 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,86 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 427
2-(2-Clorofen¡l)-W-[3-sulfamo¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000302_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-1,3-tiazol (195 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (6 mg, 0,0147 mmol, 2 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento b ): Tr = 1,01 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 428
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-c¡ano-1,3-t¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000302_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrilo (224 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó dos veces mediante HpLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (5 mg, 0,0116 mmol, 2 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,53 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 429
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000302_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-(difluorometil)-1,3-tiazol (254 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (11 mg, 0,0240 mmol, 4 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 458 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,38 (tr, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,49 - 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 430
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-c¡cloprop¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000303_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-ciclopropil-1,3-tiazol (242 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (26 mg, 0,0580 mmol, 9 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 448 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,97 - 1,02 (m, 2H), 1,09 - 1,15 (m, 2H), 2,39 (tt, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 431
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-c¡cloprop¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000303_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-2-ciclopropil-1,3-tiazol (242 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (12 mg, 0,0268 mmol, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 448 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,95 -0,99 (m, 2H), 1,16 -1,21 (m, 2H), 1H superpuesto con señal de disolvente, 3,89 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 432
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-met¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000303_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y clorhidrato de 4-bromo-2-metil-1,3-oxazol (235 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (1 mg, 0,00246 mmol, 1 % de rendimiento, 80 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (lENpos): m/z = 406 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,18 (d, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,96 - 8,03 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 433
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[2-(tnfluorometM)-1,3-tiazol-4-N]feml}acetamida
Figure imgf000304_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (9 mg, 0,0189 mmol, 3 % de rendimiento, 85 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,14 min; EM (ESlpneg): m/z = 474 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 434
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(tnfluorometM)-1,3-tiazol-2-N]feml}acetamida
Figure imgf000304_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (5 mg, 0,0105 mmol, 2 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,18 min; EM (lENpos): m/z = 476 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 435
-(2-Clorofeml)-N-{4-[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-M]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000305_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ol (263 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (25 mg, 0,0537 mmol, 8 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 466 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,54 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 7,28 - 7,40 (m, 4H), 7,41 - 7,48 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 436
-(2-Clorofeml)-N-{4-[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000305_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ol (263 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (42 mg, 0,0901 mmol, 14 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (lENpos): m/z = 466 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,53 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,59 - 7,66 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 437
-(2-Clorofeml)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-4-il)feml]acetamida
Figure imgf000305_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (600 mg, 1,31 mmol) y 4-bromo-1,3-tiazol (389 mg, 2,37 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1% de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (3 mg, 0,00735 mmol, 1 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,89 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 3H), 7,92 - 7,97 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 438
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-c¡cloprop¡l-1,2-oxazol-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000306_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 3-bromo-5-ciclopropil-1,2-oxazol (223 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (12 mg, 0,0427 mmol, 7 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (lENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,79 -0,85 (m, 2H), 1,00 - 1,07 (m, 2H), 2,00 -2,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 439
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2-c¡cloprop¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000306_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-ciclopropil-1,3-oxazol (223 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, metanol/agua 0,1 % de ácido fórmico) (12 mg, 0,0427 mmol, 7 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento I): T r= 1,31 min; EM (lENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 0,98 -1,10 (m, 4H), 2,13 -2,21 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,48 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 440
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(3,3-d¡fluoroazet¡dm-1 -¡l)carboml]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000306_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP7.1, se convirtió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) y 3,3-difluoroazetidina (51,8 mg, 0,56 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (31 mg, 0,0608 mmol, 28 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,97 min; EM (lENpos): m/z = 510 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 4,35 - 4,56 (m, 2H), 4,74 - 5,00 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,38 - 7,49 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 441
W-{4-[4-(Azet¡dm-1-¡lcarboml)-1H-p¡razoM-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}-2-(2-clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000307_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP7.1, se convirtió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) y azetidina (31,8 mg, 0,56 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (17 mg, 0,0359 mmol, 16 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,90 min; EM (lENpos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,24 - 2,32 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,00 (t a, 2H), 4,39 (t a, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 442
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(p¡rrol¡dm-1-¡lcarboml)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000307_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP7.1, se convirtió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) y pirrolidina (39,6 mg, 0,56 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (21 mg, 0,0430 mmol, 20 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,95 min; EM (lENpos): m/z = 488 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 443
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(3,3-d¡fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)carboml]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
Figure imgf000307_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP7.1, se convirtió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) y 3,3-difluoropirrolidina (59,7 mg, 0,56 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (31 mg, 0,0592 mmol, 27 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 524 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,70 (t a, 1H), 3,88 (t a, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (t a, 1H), 4,19 (t a, 1H), 7,29 -7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 4H), 7,62 (t a, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (d a, 1H), 10,81 (s, 1H), 2H probablemente superpuesto con señal de agua
Ejemplo 444
-(4-Clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000308_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-clorofenil)acético en el compuesto del título (12,9 mg, 0,0275 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (lENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 445
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000308_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético en el compuesto del título (18,0 mg, 0,0369 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 488 [M+H]+
Ejemplo 446
W-{3-Sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000308_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(trifluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (10,6 mg, 0,0211 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (lENpos): m/z = 504 [M+H]+
Ejemplo 447
2-(3-Fluorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000309_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético en el compuesto del título (20,7 mg, 0,0457 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 454 [M+H]+
Ejemplo 448
2-(2,4-D¡clorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000309_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético en el compuesto del título (15,0 mg, 0,0297 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 504 [M+H]+
Ejemplo 449
2-(2-Bromofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000309_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético en el compuesto del título (12,9 mg, 0,0251 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 514 [M+H]+
Ejemplo 450
2-(2,4-D¡fluorofeml)-N-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000310_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2,4-difluorofenil)acético en el compuesto del título (13,9 mg, 0,0295 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,10 min; EM (IENpos): m/z = 472 [M+H]+
Ejemplo 451
2-(3,4-Difluorofeml)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trífluorometM)pmdm-3-N]feml}acetamida
Figure imgf000310_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético en el compuesto del título (20,3 mg, 0,0431 mmol, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 472 [M+H]+
Ejemplo 452
2-(3,5-D¡fluorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluorometM)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000310_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético en el compuesto del título (20,3 mg, 0,0431 mmol, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 472 [M+H]+
Ejemplo 453
2-(3-Clorofeml)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trífluorometil)pmdm-3-il]feml}acetamida
Figure imgf000311_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (3-clorofenil)acético en el compuesto del título (7,0 mg, 0,0149 mmol, 7 % de rendimiento, 78 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 454
2-(4-MetNfeml)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trífluorometM)pmdm-3-N]feml}acetamida
Figure imgf000311_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético en el compuesto del título (13,2 mg, 0,0294 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 455
2-(4-Metox¡feml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluorometM)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000311_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético en el compuesto del título (17,9 mg, 0,0385 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 466 [M+H]+
Ejemplo 456
2-(2-Fluoro-4-metilfeml)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trífluorometil)pmdm-3-il]feml}acetamida
Figure imgf000312_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-flúor-4-metilfenil)acético en el compuesto del título (21,6 mg, 0,0462 mmol, 23 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (IENpos): m/z = 468 [M+H]+
Ejemplo 457
2-(2-Fluoro-4-metox¡feml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)pmdm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000312_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido (2-flúor-4-metoxifenil)acético en el compuesto del título (23,5 mg, 0,0486 mmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 484 [M+H]+
Ejemplo 458
2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l]feml}acetam¡da
Figure imgf000312_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-A/-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida (0,20 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (17,1 mg, 0,0352 mmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 486 [M+H]+
Ejemplo 459
2-(4-Clorofeml)-W-[4-(6-cloropmdm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000313_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (4-clorofenil)acético en el compuesto del título (14,0 mg, 0,0321 mmol, 15 % de rendimiento, 81 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
Ejemplo 460
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000313_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético en el compuesto del título (15,0 mg, 0,0357 mmol, 17 % de rendimiento, 91 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,02 min; EM (IENpos): m/z = 420 [M+H]+
Ejemplo 461
2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(6-cloropmdm-3-M)-3-sulfamoilfeml]acetam¡da
Figure imgf000313_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2-cloro-6-fluorofenil)acético en el compuesto del título (10,3 mg, 0,0223 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 454 [M+H]+
Ejemplo 462
N-[4-(6-Cloropiridm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[4-(trifluorometil)feml]acetamida
Figure imgf000314_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido [4-(trifluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (12,6 mg, 0,0268 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 463
W-[4-(6-Clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[2-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000314_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (20,0 mg, 0,0426 mmol, 20 % de rendimiento, 76 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,12 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 464
W-[4-(6-Clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(3-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000314_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (3-fluorofenil)acético en el compuesto del título (13,1 mg, 0,0312 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 420 [M+H]+
Ejemplo 465
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2,4-d¡clorofeml)acetam¡da
Figure imgf000315_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético en el compuesto del título (13,0 mg, 0,0276 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 470 [M+H]+
Ejemplo 466
W-[4-(6-Clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2,4-d¡fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000315_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2,4-difluorofenil)acético en el compuesto del título (13,0 mg, 0,0297 mmol, 14 % de rendimiento, 82 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 438 [M+H]+
Ejemplo 467
2-(2-Bromofeml)-W-[4-(6-clorop¡r¡dm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000315_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2-bromofenil)acético en el compuesto del título (18 , 8 mg, 0,0391 mmol, 19 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 480 [M+H]+
Ejemplo 468
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(3,4-d¡fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000316_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)acético en el compuesto del título (13,9 mg, 0,0317 mmol, 15 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,07 min; EM (IENpos): m/z = 438 [M+H]+
Ejemplo 469
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(4-metilfeml)acetam¡da
Figure imgf000316_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (4-metilfenil)acético en el compuesto del título (9,4 mg, 0,0226 mmol, 11 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 416 [M+H]+
Ejemplo 470
W -^-^ -C lo rop iridm ^-il^ -su lfam o ilfe m l^ -^-m e to x ifem ^ace ta m id a
Figure imgf000316_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (4-metoxifenil)acético en el compuesto del título (18,8 mg, 0,0435 mmol, 21 % de rendimiento, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
Ejemplo 471
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-(2-flúor-4-metMfeml)acetamida
Figure imgf000317_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2-flúor-4-metilfenil)acético en el compuesto del título (21,2 mg, 0,0489 mmol, 23 % de rendimiento, 85 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 434 [M+H]+
Ejemplo 472
W-[4-(6-Clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-flúor-4-metox¡feml)acetam¡da
Figure imgf000317_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido (2-flúor-4-metoxifenil)acético en el compuesto del título (15,3 mg, 0,0340 mmol, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,04 min; EM (IENpos): m/z = 450 [M+H]+
Ejemplo 473
W-[4-(6-Cloropmdm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[4-(difluorometM)feml]acetam¡da
Figure imgf000317_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (12 , 6 mg, 0,0279 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,06 min; EM (IENpos): m/z = 452 [M+H]+
Ejemplo 474
W-[4-(6-Clorop¡r¡dm-3-M)-3-sulfamoMfeml]-2-[2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da
Figure imgf000318_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[(dimetilamino)metilen]bencensulfonamida (0,21 mmol) y ácido [2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (13,7 mg, 0,0272 mmol, 13 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 504 [M+H]+
Ejemplo 475
2-(2,4-D¡dorofeml)-W-[4-(5-fluorop¡r¡dm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000318_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-W-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)bencensulfonamida (0,25 mmol) y ácido (2,4-diclorofenil)acético en el compuesto del título (16,0 mg, 0,0352 mmol, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 454 [M+H]+
Ejemplo 476
2-(2-Fluoro-4-met¡lfeml)-W-[4-(5-fluoropmdm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000318_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-W-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)bencensulfonamida (0,25 mmol) y ácido (2-flúor-4-metilfenil)acético en el compuesto del título (42,2 mg, 0,101 mmol, 40 % de rendimiento, 73 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (IENpos): m/z = 418 [M+H]+
Ejemplo 477
2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-[4-(5-fluoropmdm-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000319_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP6.2, se convirtió 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)bencensulfonamida (0,25 mmol) y ácido [4-(difluorometil)fenil]acético en el compuesto del título (27,5 mg, 0,0632 mmol, 25 % de rendimiento, 78 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,00 min; EM (lENpos): m/z = 436 [M+H]+
Ejemplo 478
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000319_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-ciclopropil-1H-pirazol (210 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (330 mg, 1,94 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (1 mg, 0,00232 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,27 min; EM (lENpos): m/z = 431 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,55 - 0,61 (m, 2H), 0,84 - 0,90 (m, 2H), 1,73 -1,81 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 479 y Ejemplo 480
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4,6-difluoro-2H-benzotriazol (300 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-fluorofenil)acético (267 mg, 1,74 mmol) sin purificación de intermedios en los compuestos del título que se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Fenomenex Kinetex C18 EVO 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 479
M-[4-(4,6-D¡fluoro-2H-benzotríazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000319_0003
11 mg, 0,0238 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,32 min; EM (lENpos): m/z = 460 [M-H]
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,84 (s, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 480
W-[4-(4,6-Difluoro-1H-benzotriazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000320_0001
6,1 mg, 0,0132 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,22 min; EM (IENpos): m/z = 460 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,85 (s, 2H), 7,15 - 7,24 (m, 3H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 481 y Ejemplo 482
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.1, GP3.3 y GP4.1, se convirtió 2-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4,6-difluoro-2H-benzotriazol (300 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (296 mg, 1,74 mmol) sin purificación de intermedios en los compuestos del título que se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Fenomenex Kinetex C18 EVO 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 481
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4,6-difluoro-1H-benzotriazol-1-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000320_0002
10,6 mg, 0,0222 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,28 min; EM (IENpos): m/z = 476 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,95 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,41 - 7,54 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 482
-(2-Clorofeml)-N-[4-(4,6-difluoro-2H-benzotríazol-2-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
13,1 mg, 0,0274 mmol, 2 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento J): Tr = 1,36 min; EM (IENpos): m/z = 476 [M-H]-RMN 1H (600MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,95 (s, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,45 - 7,49 (m, 2H), 7,52 - 7,60 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 483
2-(2-Clorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[2-(tnfluorometM)-1,3-tiazol-5-N]feml}acetamida
Figure imgf000321_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (11 mg, 0,0462 mmol, 7 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 476 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 484, Ejemplo 485, Ejemplo 486, Ejemplo 487 y Ejemplo 488
A una mezcla de 2-(2-clorofenil)-A/-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida (200 mg, 0,48 mmol), trifluorometansulfinato de sodio (600 mg, 3,85 mmol) y triflato de cobre (II) (35 mg; 0,10 mmol), en argón, se le añadió acetonitrilo (2 ml). A la mezcla resultante, en agitación vigorosa, se le añadió por goteo hidroperóxido de tere-butilo (70 % en peso en agua, 0,53 ml, 3,85 mmol) a lo largo de 30 min por medio de una bomba de jeringa. Después de agitar durante otras 15 h la mezcla de reacción se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío hasta aproximadamente 1 ml y se purificó mediante HPLC para dar los compuestos del título separados.
Ejemplo 484
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(tnfluorometN)feml]acetamida
Figure imgf000321_0002
0,9 mg, 1 % de rendimiento, 85 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,63 min; EM (IENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,99 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 485
2-[2-Cloro-5-(tnfluorometN)feml]-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000322_0001
6,5 mg, 2 % de rendimiento, 85 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,64 min; EM (lENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,99 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 486
2-[2-Cloro-5-(tnfluorometN)feml]-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(trifluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000322_0002
5,0 mg, 2 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,93 min; EM (lENpos): m/z = 552 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,07 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
Ejemplo 487
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoN-2-(trifluorometN)feml]acetamida
Figure imgf000322_0003
0,7 mg, 1 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,33 min; EM (lENpos): m/z = 484 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 5 [ppm] 3,94 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 488
2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamida
Figure imgf000323_0001
5,3 mg, 2 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,89 min; EM (IENpos): m/z = 552 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 5 [ppm] 4,13 (s, 2H), 6,37 (s, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,71(s, 1H).
Ejemplo 489, Ejemplo 490 y Ejemplo 491
A una mezcla de 2-(2-clorofenil)-W-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (150 mg, 0,30 mmol), trifluorometansulfinato de sodio (378 mg, 2,42 mmol) y triflato de cobre (ll) (22 mg; 0,06 mmol), en argón, se le añadió acetonitrilo (1,5 ml). A la mezcla resultante, en agitación vigorosa, se le añadió por goteo hidroperóxido de ferc-butilo (70 % en peso en H2O, 0,33 ml, 2,42 mmol) a lo largo de 30 min por medio de una bomba de jeringa. Después de agitar durante otras 15 h la mezcla de reacción se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío hasta aproximadamente 1 ml y se purificó mediante HPLC para dar los siguientes intermedios: 2-(2-clorofenil)-W-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)fenil}acetamida (5,4 mg, 3,0 % de rendimiento, 95 % de pureza), 2-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-A/-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (6,1 mg, 3,2% de rendimiento, 90% de pureza), 2-(2-clorofenil)-W-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)fenil}acetamida (5,0 mg, 2,8 % de rendimiento, 95% de pureza) y 2-(2-clorofenil)-W-(4-[1-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (2,3 mg, 1,2 % de rendimiento, 90 % de pureza).
Estos intermedios se volvieron a disolver separadamente en metanol (0,5 ml) y se añadió amoníaco acuoso (0,5 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentró al vacío para dar los compuestos del título.
Ejemplo 489
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoN-2-(trifluorometM)feml}acetamida
Figure imgf000324_0001
4,3 mg, 3 % de rendimiento, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,64 min; EM (lENpos): m/z = 509 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 490
2-[2-Cloro-3-(tnfluorometN)feml]-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000324_0002
5,0 mg, 3 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,82 min; EM (lENpos): m/z = 509 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,99 (s, 2H), 5,50 (bs, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8 , 88 (s, 1H).
Ejemplo 491
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-5-sulfamoN-2-(trifluorometM)feml}acetamida
Figure imgf000324_0003
4,6 mg, 3 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,92 min; EM (lENpos): m/z = 509 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,95 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 492
2-(2-ClorofenM)-W-{4-[1-(difluorometM)-5-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M]-3-sulfamoMfenM}acetamida
Figure imgf000325_0001
2,4 mg, 1 % de rendimiento, 80 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,87 min; EM (lENpos): m/z = 509 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,92 (s, 2H), 5,50 (bs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 493 y Ejemplo 494
En un tubo para presión, a una mezcla de 2-(2-clorofenil)-W-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (200 mg, 0,40 mmol) y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-flúor-1,4-diazoniabicido[2.2.2]octano (286 mg, 0,81 mmol) se le añadió, en argón, acetonitrilo (2 ml). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a 80 °C durante 15 h, después se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar los siguientes intermedios: 2-(2-clorofenil)-W-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-fluorofenil)acetamida (18,5 mg, 8,5% de rendimiento, 95% de pureza) y 2-(2-clorofenil)-A/-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-fluorofenil)acetamida (4,9 mg, 2,0 % de rendimiento, 85 % de pureza).
Estos intermedios se volvieron a disolver separadamente en metanol (0,5 ml) y se añadió amoníaco acuoso (0,5 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentró al vacío para dar los compuestos del título.
Ejemplo 493
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-2-flúor-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000325_0002
16,1 mg, 8 % de rendimiento, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,41 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,95 (s, 2H), 5,95 (bs, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 494
2-(2-ClorofenM)-W-{4-[1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M]-2-flúor-5-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000326_0001
4,1 mg, 2 % de rendimiento, 85 % de pureza
CL-EM (Procedimiento M): Tr = 2,56 min; EM (lENpos): m/z = 459 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,95 (s, 2H), 5,62 (bs, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
Ejemplo 495
2-(2-Clorofeml)-N-{4-[2-(dimetilammo)-1,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfeml}acetamida
Figure imgf000326_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-bromo-A/,W-dimetil-1,3-tiazol-2-amina (123 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (30 mg, 0,0665 mmol, 10 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 452 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,06 (s, 6 H), 3,88 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 496
2-(2-Clorofeml)-W-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-5-il)feml]acetamida
Figure imgf000326_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-1,2-tiazol (195 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters Fenomenex Kinetex EVO C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (6,5 mg, 0,0159 mmol, 2 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento I): T r= 1,25 min; EM (lENpos): m/z = 408 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,41 - 7,52 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 497
1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-W-ciclopropil-W-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000327_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP7.1, se convirtió 1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) y A/-metilciclopropanamina (39,6 mg, 0,56 mmol) en THF (solamente 0,25 ml) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (2,4 mg, 0,00492 mmol, 2 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 488 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 0,58 -0,64 (m, 2H), 0,80 -0,87 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,03 -3,11 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 498
2-(2-ClorofenM)-2-hidroxi-W-{3-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}etanamida
Figure imgf000327_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida (160 mg, 0,35 mmol) en etilenglicol (1,2 ml) en un recipiente para microondas sellable y compresible (5 ml) y se añadió hidrato de trifluoroacetato de cobre (II) (151 mg, 0,52 mmol), el recipiente se selló con un septum y el recipiente se calentó a 150 °C durante 12 horas. Se añadió diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0 , 2 % de solución de amoníaco (32 %)) dando el compuesto del título (1,5 mg, 0,003 mmol, 1 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 474 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 5,53 (d, 1 H) 6,77 (s a, 1 H) 7,29 - 7,49 (m, 5 H) 7,55 - 7,66 (m, 2 H) 8,07 (dd, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,61 (d, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 10,72 (s, 1 H)
Ejemplo 499
2-(2-ClorofenM)-W-{3-cloro-5-sulfamoN-4-[4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000327_0003
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamida (135 mg, 0,26 mmol) en dicloroetano (1 ml) en un recipiente para microondas sellable y compresible (5 ml) y se añadió hidrato de trifluoroacetato de cobre (II) (91 mg, 0,32 mmol), el recipiente se selló con un septum y el recipiente se calentó a 130 °C durante 24 horas. Se añadió metanol (3 ml) y amoníaco acuoso (25 %, 1 ml) y el recipiente se calentó a 50 °C durante 36 horas. Se añadió diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) dando el compuesto del título (5 mg, 0,01 mmol, 4 % de rendimiento al cabo de 2 pasos, 81 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (lENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 3,94 (s, 2H), 7,26 -7,33 (m, 2H), 7,37 -7,45 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 500
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-c¡ano-3-h¡drox¡-1H-p¡razol-1-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000328_0001
Se colocó 2-(2-clorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamida (200 mg, 0,425 mmol) en un recipiente para microondas sellable y compresible (5 ml) y, el recipiente se cerró por compresión y se purgó con argón durante 5 minutos. Una solución de dímero (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (14 mg, 0,021 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (11,4 mg, 0,042 mmol) y bis(pinacolato)diboro (129,4 mg, 0,51 mmol) en THF (0,42 ml) que se había agitado en argón durante 1 hora a 80 °C se añadió en una atmósfera de argón. El recipiente después se calentó a 80 °C durante 24 horas, después de lo cual el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió hidróxido de potasio (72 mg, 1,27 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (2 ml) y se añadió peróxido de hidrógeno (solución en agua 30 %, 0,13 ml, 1,27 mmol) por goteo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió amoníaco acuoso (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió un volumen adicional de amoníaco acuoso ( 6 ml) y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y acetato de etilo (30 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó primero mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH:DCM 2:98 hasta 20:80) y después por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) dando el compuesto del título (5,5 mg, 0,01 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,84 min; EM (lENpos): m/z = 431 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,90 (s, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,41 - 7,48 (m, 2 H) 7,50 (s a, 2 H) 7,55 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 8,34 (d, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 10,79 (s, 1 H) 11,35 - 12,45 (s a, 1 H)
Ejemplo 501
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1H-p¡razolo[4,3-c]piridm-1 -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000328_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.3, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 1H-pirazolo[4,3-c]piridina (231 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (352 mg, 2,07 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1% de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (4,4 mg, 0,0100 mmol, 1 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,72 min; EM (IENpos): m/z = 442 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,93 (s, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 5H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 502
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(4,5-dimetiM,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000329_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-4,5-dimetil-1,3-tiazol (114 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (2,5 mg, 0,00573 mmol, 1 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 1,19 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo 503
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000329_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-2,4-dimetil-1,3-tiazol (114 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Labomatic XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (2,4 mg, 0,00551 mmol, 1 % de rendimiento, 99 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (IENpos): m/z = 436 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,03 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,41 -7,48 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 504
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000329_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 5-bromo-4-metil-1,3-tiazol (106 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Labomatic XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (3,7 mg, 0,00877 mmol, 1 % de rendimiento, 97 % de pureza). CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,90 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,13 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,25 - 7,37 (m, 5H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 505
W-{4-(4-Ammo-1H-pirazoM-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]feml}-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000330_0001
Se disolvió W-{4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-clorofenil)acetamida (403 mg, 435 pmol, 60 % de pureza) en diclorometano (5,6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,7 ml, 22 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (28 mg, 16 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,74 min; EM (lENpos): m/z = 406 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,88 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 506
W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acetil]ammo}-2-sulfamoilfeml)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamida
Figure imgf000330_0002
Se disolvió W-[1-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamida (231 mg, 182 pmol, 50 % de pureza) en diclorometano (3,6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,7 ml, 9,1 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (8 , 6 mg, 10 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,98 min; EM (lENpos): m/z = 484 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,90 (s, 2H), 6,44 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,13 (s, 1H).
Ejemplo 507
W-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida
Figure imgf000331_0001
Se disolvió W-[1-(4-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-trifluoropropanamida (285 mg, 214 |jmol, 50% de pureza) en d¡clorometano (2,8 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,8 ml, 10,7 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 195 min. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (14,9 mg, 13 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,03 min; EM (lENpos): m/z = 516 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,44 (q, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 508 (racémico), Ejemplo 509 (Enantiómero A) y Ejemplo 510 (Enantiómero B)
Ejemplo 508
W-[1-(4-{[(2-ClorofenM)acetM]amino}-2-sulfamoNfenM)-1H-pirazol-4-M]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida
Figure imgf000331_0002
Se disolvió (±)-W-[1-(4-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-tr¡fluoro-2-metilpropanamida (298 mg, 350 pmol, 80 % de pureza) en diclorometano (7 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17,5 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (55 mg, 30 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (lENpos): m/z = 530 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,35 (d, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
Se separaron 51 mg del compuesto racémico en los enantiómeros por HPLC en fase quiral (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; Columna: Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: metanol; ¡socrático: B 21 %; flujo 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 15 Mpa; MWD @ 254nm) dando los dos siguientes isómeros:
Ejemplo 509
W-[1-(4-{[(2-ClorofenM)acetM]amino}-2-sulfamoNfenM)-1H-pirazol-4-M]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida (Enantiómero A)
20 mg, 96 % de pureza
CL (Procedimiento N): Tr = 2,56 min
Ejemplo 510
W-[1-(4-{[(2-ClorofenM)acetM]amino}-2-sulfamoNfenM)-1H-pirazol-4-M]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida (Enantiómero B)
20 mg, 99 % de pureza
CL (Procedimiento N): Tr = 3,62 min
Ejemplo 511 (racémico cis), Ejemplo 512 (Enantiómero A trans) y Ejemplo 513 (Enantiómero B trans) Ejemplo 511
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(c/s)-2,5-dimetilpirrolidm-1-M]-1H-pirazol-1-M}-3-sulfamoilfeml)acetamida
Figure imgf000332_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]-4-{4-(2,5-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1H-p¡razol-1-il}fenil)acetamida (mezcla de estereo¡sómeros) (531 mg, 575 |jmol, 80 % de pureza) en d¡clorometano (7,4 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2,2 ml, 28,8 mmol), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el compuesto del título (23,5 mg, 8 % de rend¡m¡ento, 97 % de pureza) como el ¡sómero meso.
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 0,93 m¡n; EM (lENpos): m/z = 488 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,57 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,19 (d, 6 H), 3,30 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
En otra fracc¡ón, se a¡sló el ¡sómero trans racém¡co 2-(2-clorofen¡l)-W-(4-{4-[(trans)-2,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡razol-1- ¡l}-3-sulfamo¡lfen¡l)acetam¡da (85,6 mg, 21 %, 70 % de pureza).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,02 m¡n; EM (lENpos): m/z = 488 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,52 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,01 (d, 6 H), 3,64 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Se separaron 80 mg del compuesto racém¡co en los enant¡ómeros por HPLC en fase qu¡ral (Instrumento: Labomat¡c HD5000, Labocord-5000; G¡lson GX-241, Labcol Var¡o 4000; Columna: YMC Cellulose SC 5 p 250x30 mm; Eluyente A: hexano 0,1 Vol-% de d¡et¡lam¡na (99 %), Eluyente B: etanol; grad¡ente: B 20-50 % en 20 m¡n; flujo 40,0 ml/m¡n; UV @ 254 nm) dando los dos s¡gu¡entes ¡sómeros:
Ejemplo 512
2- (2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(frans)-2,5-dimetilpirrolidm-1-M]-1H-pirazoM-M}-3-sulfamoilfeml)acetamida (Enantiómero A)
22,3 mg, 100 % de pureza
CL (Proced¡m¡ento O): Tr = 4,35 m¡n
Ejemplo 513
2-(2-Clorofeml)-W-(4-{4-[(frans)-2,5-dimetilpirrolidm-1-M]-1H-pirazoM-M}-3-sulfamoilfeml)acetamida (Enantiómero B)
21 mg, 99 % de pureza
CL (Proced¡m¡ento O): Tr = 5,32 m¡n
Ejemplo 514
W-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)ammo]-1H-pirazol-1-M}-3-sulfamoilfeml)-2-(2-fluorofeml)acetamida
Figure imgf000332_0002
Se d¡solv¡ó A/-(4-{4-[(2,2-d¡fluoroet¡l)am¡no]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-[(2,4-d¡metox¡benc¡l)sulfamo¡l]fen¡l)-2-(2-fluorofen¡l)acetam¡da (420 mg, 417 pmol, 60% de pureza) en d¡clorometano (5,4 ml) y se trató con ác¡do trifluoroacético 1,6 ml, 20,9 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (13,8 mg, 7 % de rendimiento, 95 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (IENpos): m/z = 454 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,33 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,18 (t, 1H), 6,12 (tt, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 515
2-(2-Clorofeml)-W-(3-sulfamo¡l-4-{4-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)ammo]-1H-p¡razol-1 -il}fenil)acetamida
Figure imgf000333_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamida (528 mg, 455 jmol, 55 % de pureza) en diclorometano (5,9 ml) y se trató con ácido trifluoroacético 1,8 ml, 22,8 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (30 mg, 13 % de rendimiento, 99 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 488 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,74 (dq, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,51 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 516
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000333_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida (410 mg, 457 |jmol, 65 % de pureza) en diclorometano (5,9 ml) y se trató con ácido trifluoroacético 1,8 ml, 22,9 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (44 mg, 22 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,22 (d, 6 H), 2,86 (sept, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 517
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1 -¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
Figure imgf000333_0003
Se disolvió W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (407 mg, 467 jmol, 65 % de pureza) en diclorometano (6,0 ml) y se trató con ácido trifluoroacético 1,8 ml, 23,3 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (70 mg, 34 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,17 min; EM (IENpos): m/z = 417 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,22 (d, 6 H), 2,86 (sept, 1H), 3,79 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 518
2-(2-Clorofenil)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(2,2,2-tNfluoroetM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000334_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida (219 mg, 300 pmol, 85 % de pureza) en diclorometano (6,0 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (56 mg, 39 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (IENpos): m/z = 473 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,60 (q, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 519
2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamoN-4-[4-(2,2,2-tnfluoroetM)-1H-pirazoM-N]feml}acetamida
Figure imgf000334_0002
Se disolvió W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (136 mg, 190 pmol, 85 % de pureza) en diclorometano (3,8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,7 ml, 9,50 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (22 mg, 24 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 457 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,60 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 520
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-M)-3-sulfamoMfeml]acetamida
Figure imgf000334_0003
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida (135 mg, 220 pmol, 95 % de pureza) en diclorometano (4,4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (847 pl, 11,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 14 % de rendimiento, 100 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,11 min; EM (IENpos): m/z = 433 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,18 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 521
2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoN-4-[3-(trífluorometM)-1,2,4-oxadiazol-5-N]feml}acetamida
Figure imgf000335_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}acetamida (355 mg, 380 pmol, 65% de pureza) en diclorometano (4,9 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,46 ml, 19,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 7 % de rendimiento, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 461 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,94 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 522
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(d¡fluorometM)-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
Figure imgf000335_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-A/-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida (498 mg, 495 pmol, 60% de pureza) en diclorometano (6,4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,91 ml, 24,8 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (15 mg, 6 % de rendimiento, 90 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,08 min; EM (IENpos): m/z = 443 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 523
W-{4-[5-(D¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
Figure imgf000335_0003
Se disolvió A/-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (466 mg, 297 pmol, 37% de pureza) en diclorometano (3,8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,14 ml, 14,9 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (30 mg, 21 % de rendimiento, 90 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (IENpos): m/z = 427 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,83 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 524
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000336_0001
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}acetamida (260 mg, 313 |jmol, 60% de pureza) en diclorometano (6,4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,21 ml, 15,7 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (51 mg, 39 % de rendimiento, 96 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,96 min; EM (IENpos): m/z = 407 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,59 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 525
2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000336_0002
Se disolvió A/-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida (427 mg, 476 jmol, 60% de pureza) en diclorometano (6,1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,83 ml, 23,8 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (105 mg, 51 % de rendimiento, 95 % de pureza). CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,93 min; EM (IENpos): m/z = 391 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,59 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
Ejemplo 526
W-[4-(5-MetM-1,3,4-oxadiazol-2-M)-3-sulfamoilfeml]-2-(4-metilfeml)acetamida
Figure imgf000336_0003
Se disolvió W-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamida (351 mg, 476 jmol, 72% de pureza) en diclorometano (6,1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,83 ml, 23,8 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título (21 mg, 11 % de rendimiento, 95 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,85 min; EM (IENpos): m/z = 387 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 527
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(1H-pirrol-3-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000337_0001
Se disolvió 3-(4-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 92 pmol) en metanol (2 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco 30 % (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC para dar 22 mg (94 % de pureza, 58 % de rendimiento).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,97 min; EM (IENpos): m/z = 390 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,86 (s, 2H), 6,36 (ddd, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,83 (ddd, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,50 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Ejemplo 528
2-(2-ClorofenM)-W-{4-[5-(difluoroacetM)-1H-pirrol-3-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000337_0002
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]acetamida (67 mg, 136 pmol, 90% de pureza) en diclorometano ( 6 ml) y se trató con difluorocloruro de acetilo (93 mg, 813mmol) y N,N-diisopropiletilamina (242 pl, 1,35 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro Whatman, y se concentraron a presión reducida dando 2-(2-clorofenil)-N-(4-[1-(difluoroacetil)-1H-pirrol-3-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida en bruto (57 mg) que se usó sin purificación adicional.
El producto de acilación en bruto (57 mg) se disolvió en metanol (1 ml) y THF (1 ml) y se trató con solución acuosa de amoníaco al 25 % (2 ml) a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC para dar 7 mg (95 % de pureza, 13 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,95 min; EM (IENpos): m/z = 468 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,88 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,53 (s, 1H).
Ejemplo 529
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1-metN-1H-pirrol-3-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000338_0001
Se disolvió 2-(2-clorofen¡l)-A/-[3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-4-(1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)fen¡l]acetam¡da (105 mg, 229 |jmol) en metanol (0,8 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco 30 % (4,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 días. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar 30 mg (95 % de pureza, 31 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,07 m¡n; EM (lENpos): m/z = 404 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,65 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,50 (s, 1H).
Ejemplo 530
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(5-ciano-1-metM-1H-pirrol-2-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000338_0002
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-A/-[4-(5-c¡ano-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)-3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}fen¡l]acetam¡da (93 mg, 192 jm ol) en metanol (0,8 ml) y THF (0,9 ml) y se trató con soluc¡ón acuosa de amoníaco 30 % (2 ml) a 50 °C durante la noche. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar 43 mg (99 % de pureza, 51 % de rend¡m¡ento).
CL-EM (Proced¡m¡ento A): Tr = 1,07 m¡n; EM (lENpos): m/z = 429 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,37 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 531, Ejemplo 532, Ejemplo 533 y Ejemplo 534
A una mezcla de 2-(2-clorofen¡l)-W-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (200 mg, 0,39 mmol), tr¡fluorometansulf¡nato de sod¡o (486 mg, 3,11 mmol) y tr¡flato de cobre (II) (28 mg; 0,08 mmol), en argón, se le añad¡ó aceton¡tr¡lo (4 ml). A la mezcla resultante, en ag¡tac¡ón v¡gorosa, se le añad¡ó por goteo h¡droperóx¡do de terc-but¡lo (70 % en peso en H2O, 0,42 ml, 3,11 mmol) a lo largo de 30 m¡n por med¡o de una bomba de jer¡nga. Después de ag¡tar durante otras 15 h se añad¡eron más tr¡fluorometansulf¡nato de sod¡o (486 mg, 3,11 mmol) y h¡droperóx¡do de terc-but¡lo (70 % en peso en H2O, 0,42 ml, 3,11 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 h y después se f¡ltró. El f¡ltrado resultante se concentró al vacío hasta aprox¡madamente 1 ml y se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os: 2-(2-clorofen¡l)-A/-(3-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (3,1 mg, 1,1 % de rend¡m¡ento, 80 % de pureza), 2-(2-clorofen¡l)-A/-(5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (5,5 mg, 1,8% de rend¡m¡ento, 75% de pureza), 2-[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-A/-(5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (5,0 mg, 1,5% de rend¡m¡ento, 75% de pureza), 2-[2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-(5-{[(d¡met¡lam¡no)met¡len]sulfamo¡l}-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l)acetam¡da (3,9 mg, 1,3 % de rend¡m¡ento, 85 % de pureza).
Los ¡ntermed¡os correspondentes se volv¡eron a d¡solver en metanol (0,5 ml) y se añad¡ó amoníaco acuoso (0,5 ml), después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 días. Se añad¡ó agua y la mezcla resultante se extrajo tres veces con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentró al vacío, y el res¡duo selecc¡onado se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC para dar los compuestos del título.
Ejemplo 531
2-(2-Clorofem l)-W-{3-sulfamoN-2-(tN fluorometM)-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-N]fem l}acetamida
Figure imgf000339_0001
2 , 8 mg, 1 , 1 % de rendimiento, 80 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 2,93 min; EM (lENpos): m/z = 527 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,94 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 532
2-(2-ClorofenM)-W-{5-sulfamoN-2-(tN fluorometM)-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM -il]fenil}acetamida
Figure imgf000339_0002
0,6 mg, 0,2 % de rendimiento, 75 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,22 min; EM (lENpos): m/z = 527 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 3,99 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo 533
2-[2-Cloro-3-(tnfluorometN)feml]-W-{5-sulfamoN-2-(tN fluorometM)-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM-il]fenil}acetamida
Figure imgf000339_0003
1,5 mg, 0,6 % de rendimiento, 95 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,42 min; EM (lENpos): m/z = 595 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,10 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8 , 68 (s, 1H).
Ejemplo 534
2-[2-Cloro-5-(tnfluorometN)feml]-W-{5-sulfamoN-2-(tN fluorometM)-4-[4-(tN fluorometM)-1H-pirazoM il]fenil}acetamida
Figure imgf000340_0001
1,4 mg, 0,6 % de rendimiento, 99 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,45 min; EM (lENpos): m/z = 595 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,07 (s, 2H), 6,41 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8 , 66 (s, 1H).
Ejemplo 535, Ejemplo 536, Ejemplo 537 y Ejemplo 538
A una mezcla de 2-(2-clorofenil)-A/-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida (200 mg, 0,49 mmol), trifluorometansulfinato de sodio (611 mg, 3,91 mmol) y triflato de cobre (II) (35 mg; 0,10 mmol), en argón, se le añadió acetonitrilo ( 6 ml). A la mezcla resultante, en agitación vigorosa, se le añadió por goteo hidroperóxido de ferc-butilo (70 % en peso en H2O, 0,54 ml, 3,91 mmol) a lo largo de 30 min por medio de una bomba de jeringa. Después de agitar durante otras 15 h se añadieron más trifluorometansulfinato de sodio (611 mg, 3,91 mmol) y hidroperóxido de ferc-butilo (70 % en peso en H2O, 0,54 ml, 3,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, y después se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío hasta aproximadamente 1 ml y se purificó mediante HPLC para dar los compuestos del título separados.
Ejemplo 535
2-[2-Cloro-6-(tNfluorometN)feml]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(trifluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000340_0003
3,0 mg, 0,8 % de rendimiento, 70 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,10 min; EM (lENpos): m/z = 545 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,22 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 536
2-[2-Cloro-3-(tNfluorometN)feml]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(trifluorometM)feml]acetamida
Figure imgf000340_0002
5,4 mg, 1,8 % de rendimiento, 90 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,14 min; EM (IENpos): m/z = 545 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,08 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 537
2-[2-Cloro-5-(tN fluorometN)fenM]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(trifluorometN)feml]acetamida
Figure imgf000341_0001
6,5 mg, 1,7 % de rendimiento, 70 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,19 min; EM (IENpos): m/z = 545 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,06 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 538
2-[2-Cloro-4-(tN fluorometN)fenM]-W-[4-(4-flúor-1H-pirazoM-M)-5-sulfamoN-2-(trifluorometN)feml]acetamida
Figure imgf000341_0002
3,2 mg, 0,9 % de rendimiento, 75 % de pureza
CL-EM (Procedimiento K): Tr = 3,23 min; EM (IENpos): m/z = 545 [M+H]+
RMN 1 H (600MHz, CD3CN) 8 [ppm] 4,06 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 539
W-[4-(3-ferc-ButN-4-ciano-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfenM]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000341_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,00 g, 2,59 mmol), 3-ferc-butil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (579 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (661 mg, 3,88 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-18 10 |jm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (303 mg, 0,642 mmol, 25 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,23 min; EM (IENpos): m/z = 472 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,39 (s, 9H), 3,91 (s, 2H), 7,30 -7,36 (m, 2H), 7,39 -7,48 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 540
W-[4-(3-Bromo-4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoMfenM]-2-(2-dorofeml)acetamida
Figure imgf000342_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (1,00 g, 2,59 mmol), 3-bromo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (667 mg, 3,88 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (480 mg, 2,81 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Chromatorex C-1810 jm , 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (92 mg, 0,186 mmol, 7 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,15 min; EM (IENpos): m/z = 494/496 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 541
2-(2-ClorofenM)-W-{4-[4-doro-3-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-M]-3-sulfamoNfenN}acetamida
Figure imgf000342_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (331 mg, 1.94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (293 mg, 1,72 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (90 mg, 0,182 mmol, 14 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,26 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,92 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 542
2-(2-ClorofenM)-W-[4-(3,4-dimetiMH-pirazoM -il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
Figure imgf000343_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 3,4-dimetil-1H-pirazol (186 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (216 mg, 1,27 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (27 mg, 0,0645 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,13 min; EM (lENpos): m/z = 419 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,01 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 3H), 7,56 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo 543
W-[4-(4-Cloro-3,5-dimetiMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-(2-clorofeml)acetamida
Figure imgf000343_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol (253 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (291 mg, 1,71 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (52 mg, 0,115 mmol, 9 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,21 min; EM (lENpos): m/z = 453 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,42 -7,52 (m, 3H), 7,96 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 544
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000343_0003
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.4, GP3.2 y GP4.3, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 1H-pirazol (132 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (339 mg, 1,99 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después dos veces por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) (25 mg, 0,640 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,01 min; EM (lENpos): m/z = 391 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,90 (s, 2H), 6,51 (dd, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 545
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-ciano-5-metiMH-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000344_0001
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (208 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (292 mg, 1,71 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters YMC C18 5p 100x50 mm, acetonitrilo/agua 0,2% de amoníaco acuoso (32 %)) (110 mg, 0,256 mmol, 20 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 90 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,94 min; EM (lENneg): m/z = 428 [M-H]-RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,09 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,39 (s a, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
Ejemplo 546
-(2-Clorofeml)-W-[4-(3-hidroxi-5-metiMH-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000344_0002
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-ol (190 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (229 mg, 1,34 mmol) sin purificación de intermedios en el compuesto del título y se purificó al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,2 % de amoníaco acuoso (32 %)) (16,1 mg, 0,0383 mmol, 3 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento B): Tr = 0,61 min; EM (lENpos): m/z = 421 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 2,01 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 4H), 7,43 - 7,48 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplos 547 y Ejemplo 548
De acuerdo con los procedimientos generales GP1.2, GP2.2, GP3.2 y GP4.2, se convirtió 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida (500 mg, 1,29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (208 mg, 1,94 mmol) y ácido (2-clorofenil)acético (291 mg, 1,71 mmol) sin purificación de intermedios en los compuestos del título y se purificaron y se separaron al final mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Sepiatec Prep SFC100; Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm; Eluyente A: CO2, Eluyente B: Etanol 0,2 Vol-% de amoníaco acuoso (32 %)).
Ejemplo 547
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-5-metiMH-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000345_0001
45 mg, 0,105 mmol, 8 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 430 [M+H]+
CL-EM (Procedimiento L): Tr = 1,69 min
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,20 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 548
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-3-metiMH-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000345_0002
95 mg, 0,221 mmol, 16 % de rendimiento al cabo de 4 pasos, 98 % de pureza
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,05 min; EM (IENpos): m/z = 430 [M+H]+
CL-EM (Procedimiento L): Tr = 2,81 min
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 2,37 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,37 - 7,50 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 549
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[4-(morfolm-4-M)-1,3-tiazol-2-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000345_0003
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)morfolina (148 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C185 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (16 mg, 0,0325 mmol, 5 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,09 min; EM (IENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,34 - 3,40 (m, 4H), 3,71 - 3,77 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 550
2-(2-Clorofeml)-W-{4-[5-(morfolm-4-M)-1,3-tiazol-2-M]-3-sulfamoNfeml}acetamida
Figure imgf000346_0001
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)morfolina (148 mg, 0,59 mmol) en el compuesto del título y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 |j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (23 mg, 0,0467 mmol, 8 % de rendimiento, 97 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,99 min; EM (lENpos): m/z = 493 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,37 - 3,42 (m, 4H), 3,69 - 3,76 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 5H), 7,38 - 7,47 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 551
2-(2-Clorofeml)-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000346_0002
De acuerdo con el procedimiento general GP8.2, se convirtió W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (300 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1,19 mmol) en el compuesto del título y se purificó mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico), y después otra vez mediante HPLC preparativa (Waters Fenomenex Kinetex EVO C185 j 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) (2,1 mg, 0,00498 mmol, 1 % de rendimiento, 98 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 1,14 min; EM (lENpos): m/z = 422 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMsO-d6) 8 [ppm]: señal de metilo superpuesta con señal de disolvente, 3,90 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 4H), 7,98 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 552
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(p¡ndm-4-M)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
Figure imgf000346_0003
Se disolvieron W-(4-bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida (500 mg, 1,09 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (268 mg, 2,18 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)-paladio(N) (CAS 13965-03-2) (38,4 mg, 54,5 jm ol) y trifenilfosfina (14,3 mg, 54,5 jmol) en n-propanol (10 ml). Después de purgar con argón durante 5 minutos, se añadió carbonato de potasio acuoso (2,7 ml, 1,0 M, 2,7 mmol) y la solución se purgó nuevamente con argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 100 °C. Se añadió la misma cantidad de reactivos y la reacción se calentó durante 1 ha 100 °C. Después, el material en bruto se filtró sobre celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(piridin-4-il)fenil]acetamida en bruto del paso previo (530 mg, 1,16 mmol) en metanol (50 ml) y se añadió amoníaco acuoso (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC (Chromatorex C-18 10 pm, 125x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de amoníaco acuoso (32 %)). Las trazas de óxido de trifenilfosfina se retiraron después de una segunda corrida de HPLC para dar el compuesto del título (79,3 mg, 90 % de pureza, 15 % de rendimiento al cabo de 2 pasos)
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,80 min; EM (lENpos): m/z = 402 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,91 (s, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,55 - 8,61 (m, 2H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 553
1-(4-{[(2-Clorofeml)acetN]ammo}-2-sulfamoilfeml)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000347_0001
Se colocó 2-(2-clorofenil)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamida (200 mg, 0,425 mmol) en un recipiente para microondas sellable y compresible (5 ml), el recipiente se cerró por compresión y se purgó con argón durante 5 minutos. Una solución de dímero (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (14 mg, 0,021 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (11,4 mg, 0,042 mmol) y bis(pinacolato)diboro (129,4 mg, 0,51 mmol) en THF (0,42 ml) que se había agitado en argón durante 1 hora a 80 °C se añadió en una atmósfera de argón. El recipiente después se calentó a 80 °C durante 24 horas, después de lo cual el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió hidróxido de potasio (72 mg, 1,27 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (2 ml) y se añadió peróxido de hidrógeno (solución en agua 30 %, 0,13 ml, 1,27 mmol) por goteo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió amoníaco acuoso (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió un volumen adicional de amoníaco acuoso ( 6 ml) y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano ( 2 x 30 ml) y acetato de etilo (30 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó primero mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH:DCM 2/98 hasta 20/80) y después por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) dando un sólido blanco (9,7 mg, 0,01 mmol, 5 % de rendimiento al cabo de 3 pasos, 92 % de pureza).
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,84 min; EM (lENpos): m/z = 434 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 3,91 (s, 2 H) 7,19 (s a, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 2 H) 7,38 - 7,51 (m, 4 H) 7,57 (d, 1 H) 7,70 (s a, 1 H) 7,97 (dd, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,37 (d, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 10,81 (s, 1 H).
Ejemplo 554, Ejemplo 555, Ejemplo 556 y Ejemplo 557
Se disolvió 2-(2-clorofenil)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida (500 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y se añadió ferroceno (224 mg, 1,2 mmol) junto con ácido trifluoroacético (308 pl, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se añadió peróxido de hidrógeno (acuoso 30 %, 491 pl, 4,81 mmol) a lo largo de 15 minutos usando una bomba de jeringa. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después de lo cual se añadió tiosulfato de sodio acuoso (solución saturada, 2 ml) y la mezcla se agitó durante otros 5 minutos. Después se añadió salmuera (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 70 ml), las fases orgánicas se combinaron, se realizó una prueba de peróxido en la fase orgánica (resultado negativo), la fase orgánica se pasó a través de un filtro repelente de agua y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM 2/98 hasta 20/80 hasta 100/0), seguida por HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p 100x30 mm, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico) dando los cuatro compuestos del título separados como sólidos blancos.
Ejemplo 554
2-(2-Cloro-3-hidroxifeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoilfeml]acetamida
Figure imgf000348_0001
19,2 mg, 0,04 mmol, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,82 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,85 (s, 2 H) 6,85 (dd, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 7,05 - 7,14 (m, 1 H) 7,44 (s a, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 7,97 (dd, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,39 (d, 1 H) 8 , 86 (s, 1 H) 10,13 (s a, 1 H) 10,80 (s, 1 H).
Ejemplo 555
2-(2-Cloro-4-hidroxifeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000348_0002
20 mg, 0,04 mmol, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,84 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,76 (s, 2 H) 6,72 (dd, 1 H) 6,83 (d, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 7,44 (s a, 2 H) 7,57 (d, 1 H) 7,96 (dd, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,39 (d, 1 H) 8 , 86 (s, 1 H) 9,84 (s a, 1 H) 10,75 (s, 1 H).
Ejemplo 556
2-(2-Cloro-5-hidroxifeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000348_0003
17,4 mg, 0,04 mmol, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,87 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 3,79 (s, 2 H) 6,70 (dd, 1 H) 6,84 (d, 1H) 7,21 (d, 1 H) 7,45 (s a, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 7,98 (dd, 1 H) 8,29 - 8,32 (m, 1 H) 8,40 (d, 1 H) 8 , 86 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H) 10,81 (s, 1 H).
Ejemplo 557
2-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-N)-3-sulfamoNfeml]acetamida
Figure imgf000349_0001
19,4 mg, 0,04 mmol, 4 % de rendimiento, 95 % de pureza.
CL-EM (Procedimiento A): Tr = 0,93 min; EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 8 [ppm]: 3,86 (s, 2 H) 6,81 (d, 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 7,44 (s, 2 H) 7,56 (d, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,41 (d, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 10,02 (s, 1 H) 10,74 (s, 1 H).
Ejemplo 558
2-(2-Clorofeml)-W-[4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)-3-sulfamoNfeml]-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000349_0002
Un recipiente Erlenmeyer de 100 ml que contenía medio de crecimiento estéril (20 ml) se inoculó con un criocultivo en DMSO (0,2 ml) de Streptomyces antibioticus (NRRL 3238). Un medio de cultivo que consistía en D-(+)-glucosa monohidrato (10 g/l), extracto de levaduras (1 g/l), extracto de carne (1 g/l), triptosa (2 g/l), se ajustó a pH 7,2 con solución de hidróxido de sodio (16 % en agua) y se esterilizó a 121 °C durante 20 minutos. Después de la inoculación, el recipiente de crecimiento se agitó en un agitador por rotación (165 rpm) a 27 °C durante 72 horas. Un recipiente Erlenmeyer de 2 l que contenía el mismo medio de cultivo estéril (1000 ml, preparado bajo las mismas condiciones) se inoculó con el precultivo (5 ml). Después, el recipiente se agitó en un agitador por rotación (165 rpm) a 27 °C durante 72 horas.
Un fermentador de 10 l se llenó con el mismo medio de cultivo (8,3 l) y se ajustó a pH 7,2. Se añadió aceite de silicio (0,5 ml) y Synperonic (0,5 ml), y se esterilizó a 121 °C durante 40 minutos. El cultivo del recipiente Erlenmeyer de 2 l se añadió al fermentador bajo condiciones estériles. El fermentador se operó a presión manométrica (0,07 MPa), se aireó (3 l min-1) y se agitó (300 rpm) a 27 °C. Después de 8 horas, se añadió el Ejemplo 39 (250 mg, 0,601 mmol), disuelto en DMF (20 ml), y se continuó la fermentación durante 123,5 horas.
El caldo de cultivo se extrajo con metilisobutilcetona (20 l) durante 19,5 horas y nuevamente con metilisobutilcetona (10 l) durante 14,3 horas. Las dos fases orgánicas se combinaron y se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se trató con una mezcla de metanol/agua. Esta solución se extrajo tres veces con n-hexano (50 ml). La fase en metanol/agua se concentró hasta secar. El producto en bruto se absorbió sobre Isolute y se sometió a cromatografía primero por Biotage Isolera, después mediante HPLC preparativa (Waters XBridge C18 5 p, 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 %vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00-0,50 min B 10 % (40 >70 ml/min), 0,51-5,50 min B 21-41 % (70 ml/min), temperatura ambiente) dando el compuesto del título.
25,3 mg, 0,0586 mmol, 10 % de rendimiento, 99 % de pureza.
Rotación óptica: [a]o20 = -15° /-0,2° (c=1, DMSO)
EM (IENpos): m/z = 432 [M+H]+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 5,53 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,43 (s a, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,74 (s, 1H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos según la presente invención.
Los ejemplos fueron evaluados una o más veces en ensayos biológicos seleccionados. Cuando se evaluaban más de una vez, los datos se informan ya sea como valores promedio o como valores de la mediana, en los que
- al valor promedio, también conocido como el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividida por la cantidad de valores obtenidos, y
- el valor de la mediana representa el número del medio del grupo de valores obtenidos cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores del conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores del conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Cuando no es posible el cálculo significativo de valores promedio o valores de la mediana debido a la existencia de valores de mediadas que caen fuera del rango de detección del ensayo (indicado por < o > en las tablas más adelante) todos los valores de medida individuales están indicados. Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaban más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan los valores promedio o los valores de la mediana calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la evaluación de uno o más lotes de síntesis.
ESTUDIOS IN VITRO
Ensayo de FLIPR en células HEK con P2X4 humano
Se plaquearon células HEK293 que expresaban establemente el P2X4 humano en placas de 384 pocillos recubiertos con poli-D-lisina con una densidad de siembre de 30000 células/pocillo y se incubaron durante la noche. La función de P2X4 se evaluó por medida de los cambios de calcio intracelular usando el indicador quelante de calcio Fluo-8 -AM (Molecular Devices) en un lector de placas para obtención de imágenes fluorescentes (estación de FLEX/FLIPR; Molecular Devices). En el día del ensayo, se retiró el medio y las células se incubaron durante 30 min a 37 °C y con 5 % de CO2 en 30 pl de solución amortiguadora de indicador (solución salina balanceada de Hank, HEPES 10 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCh 1 mM, probenecid 2 mM, D-glucosa monohidrato 5 mM, Fluo-8 -AM 5 jM , pH=7,4). Los compuestos diluidos en solución amortiguadora de probenecid (solución salina balanceada de Hank, HEPES 10 mM, CaCl21,8 mM, MgCh 1 mM, probenecid 2 mM, D-glucosa monohidrato 5 mM, pH=7,4) se añadieron en un volumen de 10 pl y se dejaron incubar durante 30 min a temperatura ambiente. La concentración final de DMSO en el ensayo fue 0,5 %. Se añadió el agonista, Bz-ATP (Tocris), en un volumen de 10 j l a una concentración que representa el valor de ECs0. El valor de ECs0 de Bz-ATP se determinó cada día de ensayo antes de obtener el perfil del compuesto. La fluorescencia se midió durante un intervalo de 120 segundos cada un intervalo de 2 segundos. Las longitudes de onda de excitación y de emisión usadas para monitorear la fluorescencia fueron 470-495 nm y 515-575 nm, respectivamente. Los datos se analizaron en base al aumento en las unidades de fluorescencia relativas pico (RFU) comparado con la fluorescencia basal y los datos se normalizaron al control agonista. Los compuestos fueron evaluados por triplicado por placa y los valores promedio se graficaron con Excel XLFit para determinar los valores de CI 50, el porcentaje de inhibición máxima y los coeficientes de Hill.
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(continuación)
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Procedimientos de FLIPR para células de astrocitoma h/m/rP2X41321N1
Se plaquearon células de astrocitoma 1321N1 que expresaban establemente el P2X4 humano o el P2X4 de rata o el P2X4 de ratón en microplacas tratadas con Colágeno I TC con una densidad de siembra de 10000 células/pocillo y se incubaron durante la noche. La función de P2X4 se evaluó por medida de los cambios en el calcio intracelular usando un indicador quelante de calcio Fluo-8 -AM (Molecular Devices) en un lector de placas para obtención de imágenes fluorescentes (estación FLEX/FLIPR; Molecular Devices). En el día del ensayo, se retiró el medio y las células se incubaron durante 30 min a 37 °C y con 5 % de CO2 en 30 pl de solución amortiguadora de indicador (solución salina balanceada de Hank, HEPES 10 mM, CaCh 1,8 mM, MgCh 1 mM, probenecid 2 mM, D-glucosa monohidrato 5 mM, Fluo-8 -AM 5 |jM, pH=7,4). Los compuestos diluidos en solución amortiguadora de probenecid (solución salina balanceada de Hank, HEpES 10 mM, CaCh 1,8 mM, MgCh 1 mM, probenecid 2 mM, D-glucosa monohidrato 5 mM, pH=7,4) se añadieron en un volumen de 10 pl y se dejaron incubar durante 30 min a temperatura ambiente. La concentración final de DMSO en el ensayo fue 0,25 %. Se añadió el agonista, Mg-ATP (Sigma), en un volumen de 10 j l a una concentración que representa el valor de ECs0. Se determinó que el valor de ECs0 era 0,5 j M para P2X4 de humano y de ratón y 5 jM para el P2X4 de rata. La fluorescencia se midió durante un intervalo de 120 segundos cada un intervalo de 2 segundos. Las longitudes de onda de excitación y de emisión usadas para monitorear la fluorescencia fueron 470-495 nm y 515-575 nm, respectivamente. Los datos se analizaron en base al aumento en las unidades de fluorescencia relativas pico (RFU) comparado con la fluorescencia basal y los datos se normalizaron al control agonista. Los compuestos fueron evaluados por triplicado por placa y los valores promedio se graficaron con Excel XLFit para determinar los valores de CI50, el porcentaje de inhibición máxima y los coeficientes de Hill.
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Ensayo de electrofisiología de células HEK con P2X4 Humano
Ensayo de electrofisiología A
Se sembraron células HEK293 que expresaban establemente P2X4 humano en frascos de cultivo celular T75 con una densidad de 7*106 células y se incubaron durante la noche. Se evaluó la función de P2X4 usando la plataforma para patch clamp automatizada PatchLiner (Nanion) en modo de perforación simple. La composición de la solución amortiguadora extracelular fue (en mM) NaCl 145, KCl 4, HEPES 10, CaCh 1, MgCh 0,5, D-glucosa monohidrato 10, pH=7,4. La solución amortiguadora intracelular contenía (en mM): CsF 135, EGTA 1, HEPES 10, NaCl 10, pH 7,2. En el día del ensayo, las células se recolectaron usando Accumax (Sigma) y se resuspendieron en solución amortiguadora extracelular. Se añadió el agonista ligando, adenosina 5'-trisfosfato (ATP, 5 pM), en un volumen de 5 pl, se lavó directamente con solución amortiguadora extracelular (40 pl). Las células se ajustaron a un voltaje de -80 mV y se aplicó el ligando cada 5 min durante 20 min. Durante este periodo la respuesta al agonista fue estable y se midieron los compuestos en concentración simple por modo de pocillo. Se añadieron los compuestos diluidos en solución amortiguadora extracelular (concentración final de DMSO en el ensayo de 0,3 %) en un volumen de 40 pl y se dejaron incubar durante 8 min a temperatura ambiente. Los datos se analizaron en base a la disminución en la amplitud de la corriente pico y se normalizaron al control agonista. Los valores de la media se graficaron en Excel XLFit para determinar los valores de CI50, porcentaje de inhibición máxima y los coeficientes de Hill.
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Ensayo de electrofisiología B
Condiciones de cultivo celular: Se cultivaron células HEK-293 mito-Photina pcDNA3(neo-)/pPURO N/pcDNA3_P2RX4, clon 2a/4 (HEK-293 mito-Photina/hP2RX4) en medio Eagle esencial mínimo EMe M con solución salina balanceada de Earl (BioWhittaker cat. BE12-125F) suplementado con 5 ml de Ultraglutamina 1 200 mM (BioWhittaker cat. BE17-605E/U1), 5 ml de 100X Penicilina/estreptomicina (BioWhittaker cat. DE17-602E; concentración final 1 %), 4 ml de G41850 mg/ml (Sigma cat. G8168-100 ml; concentración final 400 pg/ml), 10 pl de Puromicina 10 mg/ml (InvivoGen cat. ant-pr-1; concentración final 0,2 pg/ml) y 50 ml de suero fetal bovino (Sigma cat. F7524; concentración final 10 %).
Protocolo experimental: se sembraron las líneas celulares HEK-293 72 o 96 horas antes del experimento, a una concentración de 5 o 2,5 millones de células, respectivamente en un frasco T225. Justo antes del experimento las células se lavaron dos veces con D-PBS sin Ca2+/Mg2+ (Euroclone cat. ECB4004L) y se despegaron del frasco con tripsina-EDTA (Sigma, cat. T4174 diluido 1/10). Las células después se resuspendieron en la solución de suspensión: 25 ml de medio EX-CELL ACF CHO (Sigma, cat. C5467); 0,625 ml de HEPES (BioWhittaker, cat. BE17-737E); 0,25 ml de 100x Penicilina/estreptomicina (BioWhittaker, cat. DE17-602E), 0,1 ml de inhibidor de tripsina de soja 10 mg/ml (Sigma, cat. T6522) y se colocaron en el QPatch 16X.
Preparación y almacenamiento del compuesto: Se usaron soluciones madre del compuesto (10 mM; 100 % DMSO; almacenadas a -20 °C). Se prepararon soluciones frescas a partir de las soluciones madre (1 o 3 mM, 100 % DMSO) justo antes de los experimentos (0,1 % de concentración final de DMSO).
La solución de DMSO se obtuvo de SIGMA (cat.# D-5879) y se almacenó a temperatura ambiente.
Análisis de Patch Clamp con QPatch16X (Figura 1): Se realizaron experimentos estándares de fijación de voltaje en célula entera a temperatura ambiente usando la tecnología multiperforación.
Para los experimentos de fijación de voltaje de hP2X4, los datos se muestrearon a 2 KHz. Después del establecimiento del sello y el pasaje a la configuración de célula entera, las células se mantuvieron a -90 mV y se evocó la corriente de hP2X4 mediante el agonista en ausencia (periodo de vehículo, es decir DMSO 0,1 %) o en presencia del compuesto en investigación a concentraciones en aumento; véase el protocolo de aplicación en la Figura 1.
Salida: la corriente hacia adentro máxima inducida por el agonista (ATP 5 microM).
La solución intracelular contenía (mM) CsF 135, NaCl 10, EGTA 1, HEPES 10 (pH 7,2 con CsOH) mientras que la solución extracelular (mM) NaCl 145, KCl 4, MgCh 0,5, CaCh 1, HEPES 10, Glucosa 10 (pH 7,4 con NaOH).
Para la recolección de los datos, se usó el programa de computación y el análisis se realizó fuera de línea usando Excel y GraphPad Prism.
Cuando fue posible, es decir cuando el % de inhibición con la mayor concentración ensayada fue mayor que el 50 %, las curvas de respuesta a dosis se ajustaron con la siguiente ecuación:
Y=100/(1 10 A((LogCl50-X)*HillSlope))
[X es el log de la concentración; Y es la response normalizada (100 % hasta 0 %, disminuyendo cuando X aumenta); LogCl50 misma unidades de log que X; HillSlope es el factor de pendiente sin unidades o pendiente de Hill]
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ESTUDIOS EX VIVO
Ensayo de P2X4 en monocitos humanos
El principio del ensayo es medir el influjo de calcio a través de los canales P2X4 endógenos en monocitos humanos primarios, seguido por activación con 2',3'-O-(4-benzoil-benzoil)-ATP (Bz-ATP). Se midieron los cambios en la concentración de calcio intracelular con un dispositivo FliprTM (Molecular Devices) usando un indicador sensible a calcio (Fluo-8 ). En los monocitos primarios el P2X4 se localiza en la membrana de lisosomas, por lo tanto se tiene que generar la exocitosis para exponer a P2X4 a la membrana celular.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de sangre anticoagulada (células sanguíneas, BC) mediante centrifugación en gradiente de densidad. Se diluyó sangre entera 1:3 con PBS. Las muestras de 30 ml se colocaron en capa cuidadosamente por encima de 15 ml de Biocoll (BIOCHROM) en tubos de centrifuga de 50 ml (Falcon). Los tubos se centrifugaron a 914 xg durante 25 min a TA sin freno. Se retiró la capa de PBMC con una pipeta de 10 ml y se transfirió a tubos con PBS helado en un volumen total de 50 ml. Las células se lavaron dos veces por decantación a 300 xg a 4 °C, durante 10 min y durante 5 min respectivamente. Se resuspendieron los PBMC en 10 ml de medio (X-vivo, Biozym Scientific) y se contaron en una cámara de Neubauer. Los monocitos se aislaron por selección negativa usando el kit de asilamiento de monocitos II de Miltenyi (#130-091-153) de acuerdo con las instrucciones. El aislamiento debe hacerse rápido y las células y soluciones deben mantenerse sobre hielo en todo momento. Se precipitaron por centrifugación los PBMC en lotes de 10exp8 (300 xg, 10 min) y se resuspendieron con 300 pl de solución amortiguadora MACS en un tubo Falcon de 50 ml. Se añadió el reactivo de bloqueo FcR (100 pl) y Biotina-Ab (100 pl), se mezclaron y se incubaron sobre hielo durante 10 min. Se añadió solución amortiguadora MACS (300 pl) y microesferas anti-Biotina (100 pl), se mezclaron y se incubaron sobre hielo durante 15 min. Se lavaron las células por precipitación (300 xg durante 10 min) y se resuspendieron en 500 pl de solución amortiguadora MACS. Para cada lote se colocó una Columna de separación en el separador MACS y se lavó con 3 ml de solución amortiguadora MACS. La suspensión celular se añadió a la columna, seguido por 3 x 3 ml de solución amortiguadora MACS para el lavado, y se recolectó el eluyente que contenía los monocitos. Las células se precipitaron (300 xg durante 10 min), se resuspendieron en medio X-vivo y se contaron. Los monocitos se sembraron en microplacas recubiertas con fibronectina (384 pocillos, negras, de fondo transparente plano; Corning #3848) con una densidad de 30.000 células/pocillo en 50 pl, y se cultivaron durante la noche (37 °C, 5 % CO2).
Se disolvieron las sustancias de ensayo en DMSO 100 % a una concentración madre de 10 mM y se almacenaron a -20 °C en alícuotas. Se prepararon diluciones seriales (2x) en DMSO y se diluyeron 500x con solución amortiguadora de ensayo para generar la placa de antagonista. En la medida de FLlPR, se transfirieron 10 pl por pocillo (dilución 4x) y se obtuvieron unas concentraciones máximas finales de 5 pM y 0,05 % de DMSO en el ensayo. Se almacenó el agonista BzATP a 10 mM en alícuotas y se diluyó a una concentración intermedia de 15 pM para generar la placa de agonista. En la medida de FLIPR, se transfirieron 10 pl por pocillo (dilución 5x) de manera que se obtuvo una concentración final en el ensayo de 3 pM.
Para el experimento, se descartó manualmente el medio de la placa de las células y se cargaron 70 pl/pocillo de solución amortiguadora de carga y se incubó durante 1 h (37 °C, 5 % CO2). La solución amortiguadora de carga contenía HBSS (sin calcio/magnesio), HEPES 10 mM pH 7,4, Fluo- 8 (AM) 5 pM (Tebu-bio) y metilamina 50 mM (Sigma) para generar la exocitosis. La solución amortiguadora de carga se descartó manualmente y se añadieron 30 pl/pocillo de solución amortiguadora de ensayo con bajo calcio (KCl 5 mM, NaCl 145 mM, CaCh 0,5 mM, glucosa 13 mM, HEPES 10 mM pH 7,4). La placa de antagonista se transfirió (10 pl/pocillo) y después de 15 min a TA se transfirió la placa de agonista ( 10 pl/pocillo).
El agregado de agonista se registró durante 240 después de un basal de 10 segundos. Para el análisis, se aplicó una corrección del basal, y se extrajo el máximo de la curva. Los datos se normalizaron al 0 % de inhibición (señal a BzATP 3 pM) y 100 % de inhibición (ausencia de estimulación con BzATP) y se ajustó con una curva de inhibición sigmoidea de cuatro parámetros usando Prism GraphPad para obtener los valores de CI50.
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Ensayo de P2X4 en sangre entera de humano
En este ensayo, ex vivo, primero se sensibiliza la sangre de voluntarios femeninos sanos con lipopolisacárido (LPS) y después se estimula con ATP para iniciar la liberación de Interleuquina 1beta (IL-1p). En este sistema, se evaluó la eficacia de los antagonistas de P2X4 en la producción de IL-1p en sangre entera. Las células primero se trataron con 100 ng/ml de LPS durante 2 h y después se estimularon con ATP 3 mM y se trataron por triplicado con los ejemplos 19, 28, 39, 321, 326 y 380 a diferentes concentraciones. Después de 1 h de incubación, se tomó el sobrenadante y después de la centrifugación se estudió la IL-1p en el sobrenadante usando los kits de ELISA estándar. El ensayo se realizó con sangre de tres donantes diferentes (véanse las Figuras 2a y 2b).
Las Figuras 2a y 2b como ejemplo explicativo no vinculante de los compuestos de acuerdo con la invención representa el efecto de los compuestos de acuerdo con los ejemplos 19, 28, 39, 321, 326 y 380 en la generación de IL-1p en sangre entera humana después de la estimulación con ATP seguido por la sensibilización de las células con lipopolisacárido durante dos horas y tratamiento indicado. Los datos muestran la cantidad absoluta de IL-1p en pg/ml en el sobrenadante de sangre de tres donantes en el eje y los tratamientos con control y tratamientos con diferentes concentraciones de los ejemplos están indicados en el eje x. Para cada barra se muestra el promedio de tres réplicas técnicas y la SD. Los datos muestran la inhibición de la liberación de IL-1p para varios pero no todos los ejemplos ensayados.
ESTUDIOS IN VIVO
Modelo de inflamación por CFA en ratones con observación de comportamiento de dolor
Los ratones C57BL/6 hembra de tipo salvaje (Taconic) recibieron una inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (CFA) (30 pl, 1 mg/ml, Sigma) en la pata trasera izquierda bajo anestesia con isoflurano. Se les administró oralmente a los animales el ejemplo 326 (0,3, 1, y 3 mg/kg, n=10/grupo) en el día 2 posterior a la inyección con CFA. Se evaluó el comportamiento espontáneo relacionado con el dolor en animales con movimiento libre usando el dispositivo de soporte de peso dinámico automatizado (DWB, Bioseb, France) una hora después del tratamiento con compuesto de acuerdo con protocolos publicados y validados (Robinson y col., 2012; Tetreault y col., 2011; Gruen y col. 2014). Para la evaluación del comportamiento, el animal se colocó dentro de una cámara de Plexiglas en la cual se midió la presión ejercida en el piso. Los animales se dejaron mover libremente sin el aparato durante 5 min y posteriormente se registró el comportamiento de dolor durante un periodo de otros 5 min. La distribución relativa del peso se calcula determinando la relación del peso puesto en naíve (contralateral) respecto a al puesto en las patas tratadas con CFA intraplantar (ipsilateral).
En la Figura 3 como ejemplo explicativo no vinculante de los compuestos de acuerdo con la invención se representa la relación de la distribución de peso en porcentaje (eje y) de ratones tratados oralmente con el ejemplo 326 o vehículo 1 hora antes de la medida de distribución de peso. Cada símbolo representa la distribución de peso relativo para un ratón. El análisis estadístico se realizó con un análisis de varianza de una vía, seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunnet contra el grupo control vehículo usando el programa de computación GraphPad PRISM, *p<0,05, **p<0,01. El ejemplo 326 redujo significativamente el comportamiento de dolor.
Modelo de hiperalgesia mecánica inducida por CFA en ratas
Se usaron ratas Sprague Dawley macho. Se indujo hiperalgesia mecánica por inyección de 25 pl de adyuvante completo de Freund (CFA) en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Se midió la hiperalgesia mecánica usando el aparato de medida de aplicación de presión (Ugo Basile, Gemonio, Italia). Brevemente, se aplicó una presión creciente linealmente a un área de aproximadamente 50 mm2 del lado plantar de la pata trasera, hasta que se observó un comportamiento (retirada de la pata) o hasta que la presión alcanzó 1000 gf. La presión en la cual se produce la respuesta conductual se registró como el umbral de retirada de la pata (PWT, del inglés Paw Withdrawal Threshold). Se determinaron los PWT correspondiente a la inyectada con CFA y a la contralateral para cada rata, en cada grupo de tratamiento y en cada punto de tiempo de los estudios. Las ratas recibieron 3 dosis orales del compuesto de ensayo a aproximadamente 12 horas de intervalo comenzando 1 hora antes de la inyección con CFA. Se realizó la prueba de hiperalgesia mecánica 2 horas antes de la inyección con CFA y 2 horas después de la última dosis (Figuras 4a y 4b).
Las Figuras 4a y 4b como ejemplo explicativo no vinculante de los compuestos de acuerdo con la invención representan el umbral de retirada de la pata en gramos (eje y) de la pata ipsilateral de todos los animales estudiados antes del tratamiento con CFA y 26 h después del tratamiento con CFA y tratamiento con vehículo o Ejemplo 39 (Fig.4a) o 326 (Fig.4b). Se realizó el análisis estadístico con análisis de varianza de una vía, seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunnett contra los grupos control con vehículo usando el programa de computación GraphPad PRISM, *p<0,05, **p<0,01 ***p<0,001. Los ejemplos 39 y 326 aumentaron significativamente el PWT en comparación con los animales tratados con vehículo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
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    caracterizado porque:
    X representa C-R2a o N;
    R1 representa un grupo seleccionado entre:
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    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R2 representa fenilo o heteroarilo,
    en las que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
    están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
    R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en las que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
    R3 representa hidrógeno o flúor;
    R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3;
    R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
    R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C ^ M a lc o x i C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
    R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
    R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
    R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
    R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquMo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
    R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil C1-C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
    Figure imgf000368_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    n representa 0, 1, 2 o 3;
    o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.2
    2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia),
    Figure imgf000369_0002
    caracterizado porque:
    R1 representa un grupo seleccionado entre:
    Figure imgf000369_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R2 representa fenilo o heteroarilo,
    en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
    R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2b representa hidrógeno o halógeno;
    R2c representa hidrógeno o halógeno; en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
    R3 representa hidrógeno o flúor;
    R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
    R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
    R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C ^ M a lc o x i C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C^C 4)-SO2-;
    R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
    R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
    R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
    R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
    R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
    R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi Ci-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil Ci-C4)-S- o (alquil C-i-C4)-SO2-;
    R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
    Figure imgf000370_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    n representa 0, 1, 2 o 3;
    o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
    3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ib)
    Figure imgf000370_0002
    aracterizado porque:
    R1 representa un grupo seleccionado entre:
    Figure imgf000371_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R2 representa fenilo o heteroarilo,
    en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
    están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
    R3 representa hidrógeno o flúor;
    R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
    R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o F3CS-; R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
    R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C ^ M a lc o x i C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-; o
    R6a y R6b adyacentes entre sí representan juntos un grupo seleccionado entre -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-;
    R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
    R8 representa, en forma independiente en cada instancia, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4;
    R9 y R10 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 o (CH3)2N-alquilo C1-C4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de entre 4 y 6 miembros, en el cual dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NH, NRa en la cual Ra representa un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y está opcionalmente sustituido, entre una y tres veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno o alquilo C1-C4;
    R11 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, R9R10N-(alquil C1-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (alquil C1-C4)-S- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R11a representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, morfolino,
    Figure imgf000372_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R12 representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, (haloalcoxi C1-C4)-(alquil C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    n representa 0, 1, 2 o 3;
    o un N-óxido, una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
    4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque:
    R1 representa
    Figure imgf000372_0002
    en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;
    R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
    R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-.
    5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque:
    R1 representa
    Figure imgf000372_0003
    en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R6 representa halógeno, ciano, nitro, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;
    R6a y R6b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, respectivamente
    R6a hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil C1-C4)-SO2-;
    R6b hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, HO-(alcoxi C2-C4)-, (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C2-C4)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- o (alquil Ci-C4)-SO2-.
    6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque:
    Figure imgf000373_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R7a y R7b son iguales o diferentes y representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, alquilo C1-C4, difluorometilo o trifluorometilo.
    7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque:
    R2 representa fenilo,
    en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros.
    8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque:
    R2 representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros,
    en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
    9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 , caracterizado porque:
    R2 representa un grupo seleccionado entre:
    Figure imgf000373_0002
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
    10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque:
    R2 representa un grupo seleccionado entre:
    Figure imgf000373_0003
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dichos grupos están opcionalmente sustituidos una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una vez con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
    11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque:
    R2 representa heteroarilo monocíclico de 6 miembros,
    en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
    12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque:
    R2 representa heteroarilo bicíclico condensado en [5.6],
    en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido entre una y tres veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11 , en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí.
    13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque:
    R3 representa hidrógeno; y
    R4 representa hidrógeno, metilo o OH.
    14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque:
    R8 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o haloalquilo C1-C4.
    15. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque:
    R9 representa, en forma independiente en cada caso, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
    R10 representa, en forma independiente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-C4.
    16. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, seleccionado de la siguiente lista:
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3,5-dicloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(3-Cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida
    N-[4-(3-ferc-Butil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-isopropoxi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-isobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(metilsulfanil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-metoxi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    (2-Clorofenil)-N-[4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofeml)-N-{4-[3-(iT ietoxiiT ietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfaiT ioNfeml}acetaiT iida
    2-(2-Clorofeml)-N-[4-(4-dano-1H-pirazoM-il)-3-sulfaiT ioilfenN]acetaiT iida
    N-[4-(4-ferc-Butil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-dorofeml)acetamida
    2-(2-Clorofeml)-N-[4-(3-dano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfai r ioNfemi]acetaiT iida
    N-[4-(4-Bromo-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-dorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometil)fenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-[2-(Difluorometoxi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3-Cloropiridin-4-il)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-2,2-difluoro-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-dorofenil)-2,2-difluoroacetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-cloropiridin-3-il)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-doro-4-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoxi)fenil]acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-cloropiridin-4-il)acetamida
    N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamida
    2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoxifenil)acetamida
    2-(4-Clorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-diclorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-diclorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
    2-(3-Clorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamida
    2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-doropiridin-3-il)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]acetamida N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoxi)fenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida
    2-(2-Cloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-4-metoxifenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-6-flúor-3-metilfenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-didorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-isopropilfenil)acetamida
    2-(2-Cloro-5-metoxifenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-doro-6-(trifluorometil)fenil]acetamida 2-(5-Bromo-4-flúor-2-metilfenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-6-metoxifeml)-N-[4-(4-doro-1H-pirazoM-il)-3-sulfair ioNfeml]acetaiT iida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2,6-difluorofeml)propanamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamida
    2-(4-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoroacetamida
    2-(2-Nitrofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2,4-Didorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(3,5-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2,6-Didorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Bromofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(3,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(4-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(3-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(4-Metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2,3-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(3-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-[2-(Difluorometoxi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloropiridin-3-il)-N-[3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-5-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida 2-(2-Cloro-4,5-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-6-flúor-3-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-3,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-4-metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2,5-Didorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Isopropilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    2-(2-Cloro-5-metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida
    2-(5-Bromo-4-flúor-2-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-6-metoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3-Fluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(3,4-Difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroxifenil)acetamida
    2-(3-Clorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamida
    2-(2,3-Difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Etoxifenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-[2-(Difluorometoxi)fenil]-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloropiridin-3-il)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-6-flúor-3-metilfenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida
    2-(2-Cloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2,5-didorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(5-Bromo-4-flúor-2-metilfenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-isopropilfenil)acetamida
    2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoxifenil)acetamida
    2-(2,6-Difluorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]propanamida N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(4-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoxifenil)acetamida
    2-(2-Etoxifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2,4-Didorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2,6-Didorofenil)-N-[4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamida
    2-(4-Clorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoxifenil)acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-didorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2,6-didorofeml)acetamida
    2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
    2-(3-Clorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoxifenil)acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamida
    2-(2-Cloropiridin-3-il)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoxi)fenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida 2-(2-Cloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-doro-6-flúor-3-metilfenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-4-metoxifenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2,5-didorofeml)acetamida
    2-(5-Cloro-2-metoxifenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(propan-2-il)fenil]acetamida 2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-6-metoxifenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(3-Cloropiridin-4-il)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoroacetamida 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamida
    N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetamida N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metilfenil)acetamida N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida 2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metoxifenil)acetamida N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida 2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2,3-Didorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(3-Cloropiridin-4-il)-N-[4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-cidobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-AcetiMH-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfeml]-2-(2-dorofeml)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-isopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida N-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida 1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
    1- (4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
    2- (2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-lH-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Cloropiridin-3-il)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-metil-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Cloro-5-cianofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{3-ciano-5-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(5-Bromo-2-clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida N-[4-(3-Cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[3-ciano-4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}acetamida 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil} acetamida
    N-{4-[1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(3-Clorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(6-cloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{1-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-cianopiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{1-[oxetan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{1-[2-(propan-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(difluorometoxi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-[4-(2-Cloro-5-metoxipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-[4-(5-ferc-Butil-1H-pirazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    N-[4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(6-metilpiridazin-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamida
    N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}acetamida N-[4-(6-Cloro-5-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-clorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[l-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[3-sulfamoil-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-5-il]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometoxi)piridin-3-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2-cidopropilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloxi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(etilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(propilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-5-il}fenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(cidobutiloxi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-[4-(2-Cloro-4-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-dorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-doropiridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-{6-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}-2-(2-fluorofenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-hidroxietanamida 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-hidroxietanamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-doropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1-cidopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[2'-flúor-3'-(propan-2-iloxi)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamida
    N-[4-(6-doro-5-metoxipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-dorofenil)acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(1-ferc-butN-1H-pirazol-4-N)-3-sulfair ioNfenN]-2-(2-dorofeml)acetaiT iida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Cloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[3'-flúor-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[3'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    N-[4-(1-Cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamida N-[4-(1-ferc-Butil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    N-[3'-Fluoro-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]-2-(2-fluorofenil)acetamida N-[4-(1-Cidopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4'-doro-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-(3'-doro-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-(4-{1-[(2,2-didorocidopropil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    4'-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-sulfamoilbifenil-3-carboxamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida 2-(2-Clorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[l-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofeml)-N-{4-[1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-[4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(6-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(5-cidopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-cidopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida
    N-{4-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida
    N-[6-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[6-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamida
    2-(2-Fluorofenil)-N-[6-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamida
    2-(2-dorofenil)-N-[6-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamida
    N-[6-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-[6-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamida
    N-[6-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamida
    N-[6-(4-Bromo-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡lp¡nd¡n-3-¡l]-2-(2-dorofeml)acetam¡da
    2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}acetamida
    2-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamida
    2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    W-[4-(4-terc-But¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-dorofeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(1H-¡ndazol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2H-¡ndazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(2H-¡ndazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(1H-¡ndazol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    1- (4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-N,W-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
    W-[1-(4-{[(2-Clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]ddopropancarboxam¡da 2- (2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(pmm¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Fluorofen¡l)-W-{4-[4-(pmm¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(4-Metox¡fen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l]fen¡l}acetam¡da
    2-(4-Metox¡feml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(4-Met¡lfen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-2H-1,2,3-tnazol-2-¡l]feml}acetam¡da
    2-(4-Met¡lfen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-2H-1,2,3-tnazol-2-¡l]feml}acetam¡da 2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da 2-(2-Fluorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-2H-1,2,3-tnazol-2-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Fluorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-[2-Cloro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-2H-1,2,3-tnazol-2-¡l]feml}acetam¡da 2-[2-Cloro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da 2-(2,4-D¡dorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-2H-1,2,3-tnazol-2-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2,4-D¡dorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,3-t¡azol-5-¡l)feml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,2-t¡azol-3-¡l)feml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-metox¡-1,3-t¡azol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-metox¡-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(3-met¡l-1,2-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,2-t¡azol-4-¡l)feml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡l)feml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-1,3-t¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-ddoprop¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-ddoprop¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-met¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[2-(trifluoromet¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,3-t¡azol-4-¡l)feml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(5-ddoprop¡l-1,2-oxazol-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2-ddoprop¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-(4-{4-[(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)carboml]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da W-{4-[4-(Azet¡d¡n-1-¡lcarbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfen¡l}-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lcarboml)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-(4-{4-[(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)carboml]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da 2-(4-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Cloro-6-fluorofernl)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    W-{3-Sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}-2-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    2-(3-Fluorofen¡l)-Ñ-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2,4-D¡dorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Bromofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2,4-D¡fluorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(3,4-D¡fluorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(3,5-D¡fluorofen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(3-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(4-Met¡lfen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(4-Metox¡fernl)-Ñ-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Fluoro-4-met¡lfen¡l)-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Fluoro-4-metox¡feml)-Ñ-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-{3-sulfamo¡l-4-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]feml}acetam¡da
    2-(4-Clorofeml)-A/-[4-(6-dorop¡rid¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
    2-(2-Cloro-6-fluorofeml)-W-[4-(6-dorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(3-fluorofeml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2,4-d¡dorofeml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2,4-d¡fluorofeml)acetam¡da
    2-(2-Bromofeml)-W-[4-(6-dorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(3,4-d¡fluorofeml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(4-met¡lfen¡l)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(4-metox¡feml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-flúor-4-met¡lfeml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-flúor-4-metox¡feml)acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-[4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    W-[4-(6-Clorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-[2-doro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    2-(2,4-D¡dorofeml)-A/-[4-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Fluoro-4-met¡lfeml)-W-[4-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-[4-(D¡fluoromet¡l)feml]-W-[4-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-ddoprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    W-[4-(4,6-D¡fluoro-2H-benzotriazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
    W-[4-(4,6-D¡fluoro-1H-benzotriazol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4,6-d¡fluoro-1H-benzotnazol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4,6-d¡fluoro-2H-benzotriazol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[2-(trifluoromet¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    2-[2-Cloro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-[2-Cloro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)feml]acetam¡da 2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    2-[2-Cloro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)feml]acetam¡da 2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)feml}acetam¡da 2-[2-Cloro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-W-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da 2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-sulfamo¡l-2-(trifluoromet¡l)feml}acetam¡da 2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da 2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-flúor-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-flúor-5-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[2-(d¡met¡lam¡no)-1,3-t¡azol-4-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[3-sulfamo¡l-4-(1,2-t¡azol-5-¡l)feml]acetam¡da
    1- (4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-A/-ddoprop¡l-W-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da 2- (2-Clorofeml)-2-h¡drox¡-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]íeml}etanam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-doro-5-sulfamo¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-3-h¡drox¡-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4,5-d¡met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(2,4-d¡met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    W-{4-(4-Am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-3-[(2,4-d¡metox¡bendl)sulfamo¡l]fen¡l}-2-(2-dorofeml)acetam¡da
    W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-2,2-d¡fluoroacetam¡da
    W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-tr¡fluoropropanam¡da
    W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropanam¡da (racém¡ca) W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropanam¡da (Enant¡ómero A)
    W-[1-(4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lpropanam¡da (Enant¡ómero B)
    2-(2-Clorofeml)-A/-(4-{4-[(ds)-2,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-(4-{4-[(trans)-2,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da (Enant¡ómero A)
    2-(2-Clorofeml)-A/-(4-{4-[(trans)-2,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)acetam¡da (Enant¡ómero B)
    W-(4-{4-[(2,2-D¡fluoroet¡l)am¡no]-1H-p¡razol-1-¡l}-3-sulfamo¡lfeml)-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-(3-sulfamo¡l-4-{4-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no]-1H-p¡razol-1-¡l}feml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(4-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Fluorofeml)-W-{3-sulfamo¡l-4-[4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(5-ddoprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[5-(d¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    W-{4-[5-(D¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}-2-(2-fluorofeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Fluorofeml)-W-[4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    W-[4-(5-Met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(4-met¡lfen¡l)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(1H-p¡rrol-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[5-(d¡fluoroacet¡l)-1H-p¡rrol-3-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(5-dano-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{3-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da
    2-[2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-{5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da 2-[2-Cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-{5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]feml}acetam¡da 2-[2-Cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da 2-[2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da 2-[2-Cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da 2-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-W-[4-(4-flúor-1H-p¡razol-1-¡l)-5-sulfamo¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)feml]acetam¡da W-[4-(3-terc-But¡l-4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-dorofeml)acetam¡da
    W-[4-(3-Bromo-4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]-2-(2-dorofeml)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    W-[4-(4-Cloro-3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(3-dano-5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(3-h¡drox¡-5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(4-dano-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[4-(morfol¡n-4-¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-{4-[5-(morfol¡n-4-¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]-3-sulfamo¡lfeml}acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(5-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    2-(2-Clorofeml)-A/-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-3-sulfamo¡lfeml]acetam¡da
    1- (4-{[(2-Clorofeml)acet¡l]am¡no}-2-sulfamo¡lfeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
    2- (2-Cloro-3-h¡drox¡feml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Cloro-4-h¡drox¡feml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Cloro-5-h¡drox¡feml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Cloro-6-h¡drox¡feml)-A/-[4-(4-dano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]acetam¡da
    2-(2-Clorofen¡l)-N-[4-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-3-sulfamo¡lfen¡l]-2-h¡drox¡acetam¡da.
    17. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 de fórmula:
    2-(2-Clorofenil)-N-[4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida.
    18. Un compuesto de fórmula general I, o un estereoisómero, un tautómero, un óxido de N, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
    19. Un compuesto de fórmula general I, o un estereoisómero, un tautómero, un N óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
    20. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 18 o 19, en el que dicha enfermedad es una enfermedad, afección o trastorno genitourinario, gastrointestinal, proliferativo o relacionado con el dolor; cáncer; enfermedades fibróticas que incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis renal y fibrosis de otros órganos; enfermedades ginecológicas, dismenorrea, dispareunia, endometriosis y adenomiosis; dolor asociado a la endometriosis; síntomas asociados a endometriosis, en los que dichos síntomas son en particular asociados a endometriosis, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis; hipersensibilidad idiopática de la vejiga; trastornos gastrointestinales que incluyen síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea dominante, reflujo gastroesofágico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn y similar; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; infarto de miocardio; aterosclerosis; trastornos de lípidos; trastornos funcionales del intestino, síndrome del intestino irritable, artritis, osteoartritis y artritis reumatoide, y enfermedades o síndromes asociados al dolor (incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático), dolor inflamatorio, dolor lumbar, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con enfermedades fibróticas, dolor central, dolor debido al síndrome de boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, dolores de cabeza en racimo, hiperalgesia, alodinia, dolor debido a una lesión nerviosa traumática, dolor debido a lesiones postraumáticas, dolor debido a fracturas y lesiones deportivas, dolor debido a la neuralgia del trigémino, dolor asociado con la neuropatía de fibras pequeñas, dolor asociado con la neuropatía diabética, dolor lumbar crónico, dolor del miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor asociado con distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer, dolor asociado con quimioterapia, VIH y neuropatía inducida por tratamiento del VIH, prurito; alteración de la cicatrización de heridas y enfermedades del esqueleto como degeneración de las articulaciones, espondilitis anquilosante.
    21. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, en el que dicha enfermedad es una enfermedad ginecológica, dismenorrea, dispareunia o endometriosis, adenomiosis, dolor asociado con endometriosis u otros síntomas asociados con endometriosis, en el que dichos síntomas son dismenorrea asociada con endometriosis, dispareunia, disuria o disquecia.
    22. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
    23. Un intermedio de fórmula 3a, 3b, 4a o 4b
    Figure imgf000383_0001
    3a 3b 4a 4b
    en las que
    R2 representa fenilo o heteroarilo,
    en el que dichos grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos entre una y tres veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o
    están sustituidos una vez con R11a y opcionalmente una o dos veces con R11, en forma independiente en cada caso iguales o diferentes entre sí, o están sustituidos con dos sustituyentes R11 adyacentes que representan juntos un grupo metilendioxi para formar un anillo de 5 miembros;
    R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno.
    24. Un intermedio de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000384_0002
    en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre:
    Figure imgf000384_0001
    en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula en la cual R6, R6a, R6b, R7 y R7b tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ;
    R2a representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2b representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2;
    R2c representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2, en el que no menos que uno de R2a, R2b y R2c representa hidrógeno;
    R3 representa hidrógeno o flúor;
    R4 representa hidrógeno, flúor, metilo o OH;
    W representa un grupo amino que está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, (dimetilamino)metileno o 2,4-dimetoxibencilo);
    V representa cloro o bromo.
    25. Un compuesto con la siguiente fórmula:
    1 2-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    2 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-flúor-5-nitrobencensulfonamida
    3 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
    4 2-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    5 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    6 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    7 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]bencensulfonamida
    8 2-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    9 2-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    10 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
    11 5-Amino-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
    12 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida
    13 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
    14 5-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-bencensulfonamida
    15 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida 16 N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 17 2-Cloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida
    18 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]bencensulfonamida
    19 5-Amino-N-[(diirietilaiTimo)iTietilen]-2-[5-(trifluoroiTietil)pindin-3-il]bencensulfonaiTiida
    20 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobencensulfonamida
    21 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-bencensulfonamida
    22 2-(2-Clorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamida 23 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida
    24 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    25 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    26 2-(4-Cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    27 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    28 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    29 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)bencensulfonamida
    30 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bencensulfonamida
    31 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)bencensulfonamida
    32 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobencensulfonamida
    33 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    35 2-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitro-bencensulfonamida
    36 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-[4-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobencensulfonamida
    37 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
    38 2-[4-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    39 2-(2-Clorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida 42 2-(4-{[(2,2-Difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    43 (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo 44 {[1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)carbamato de ferc-butilo
    45 2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzonitrilo
    46 2-Ciano-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    47 2-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-N'-hidroxi-4-nitrobencencarboximidamida
    48 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencensulfonamida
    49 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}acetamida 50 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
    51 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamida
    52 2-(2-Clorofenil)-N-{4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida
    53 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamida
    54 2-(2-Clorofenil)-N-{4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxi-bencil)sulfamoil]fenil}acetamida
    55 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamida
    56 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamida
    57 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamida
    58 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
    59 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(3-flúor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
    60 2-(2-Clorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)acetamida 61 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    62 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)-sulfamoil]fenil}acetamida 63 N-{4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    64 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoxietil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 66 2-(Bencilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida
    67 2-(Bencilsulfanil)-4-nitro-N'-(trifluoroacetil)benzohidrazida
    68 2-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol
    69 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencensulfonamida
    70 2-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}acetamida 71 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 72 2-Bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    73 5-Amino-2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)bencensulfonamida
    74 N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-clorofenil)acetamida
    76 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobencensulfonamida
    77 5-Amino-2-bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida
    78 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
    79 N-(4-Bromo-3-{(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida
    80 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)acetamida
    81 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida
    82 4-Amino-N-(2,4-dimetoxibencil)bifenil-2-sulfonamida
    83 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
    84 5-Amino-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]bencensulfonamida
    85 5-Amino-2-(1-ferc-butil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
    86 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
    87 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida 88 5-Amino-2-(1-cidopentil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
    89 5-Amino-2-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida
    90 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)bencensulfonamida
    91 5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencensulfonamida
    92 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-bencensulfonamida
    93 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencensulfonamida
    94 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]bencensulfonamida
    95 4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]pipendin-1-carboxilato de ferc-butilo
    97 5-Bromo-2-doro-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida
    98 2-Cloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamida
    99 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenil-metiliden)amino]pindin-3-sulfonamida 100 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamida
    101 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamida 10 2 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pindin-3-sulfonamida
    103 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamida
    104 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamida
    105 2-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
    106 5-Amino-2-(5-cidopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-bencensulfonamida
    1072-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-bencensulfonamida
    108 5-Amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
    109 5-Amino-2-(4-doro-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
    11 0 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamida
    111 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-flúor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamida
    112 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-sulfonamida
    113 1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
    114 N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-dorofenil)acetamida
    115 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-dorofenil)acetamida
    116 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]bencensulfonamida
    117 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]bencensulfonamida
    1182-(4-Ciano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    119 5-Amino-2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida
    120 1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
    121 ácido 1-{2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-carboxílico
    122 (1-{2-[(2,4-dimetoxibendl)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
    123 [1-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
    124 N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-dorofenil)acetamida
    125 N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamida
    126 N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida
    127 (±)-N-[1-(4-{[(2-Clorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamida
    128 2-(2-Clorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamida (Mezcla de estereoisómeros)
    129 N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida
    130 N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amina
    131 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}bencensulfonamida
    132 2-(2-Clorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamida
    133 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobencensulfonamida
    1342-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamida
    135 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(4-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    138 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida
    1392-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 140 N-{3-[(2,4-Dimetoxibendl)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 141 2-(5-Cidopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida
    1422-(2-Clorofenil)-N-{4-(5-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida 143 5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
    144 N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencensulfonamida
    1452-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}acetamida 1462-(Bencilsulfanil)-N'-(difluoroacetil)-4-nitrobenzohidrazida
    1472-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol
    1482-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-nitrobencensulfonamida 1492-(2-Clorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}acetamida 150 N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida 151 5-[2-(Bencilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
    152 N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-nitrobencensulfonamida
    1532-(2-Clorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}acetamida
    154 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamida
    155 N-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamida
    1563-(4-{[(2-dorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo 1572-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]acetamida
    1582-(2-Clorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1-metil-1H-pirrol-3-il)fenil]acetamida
    1592-(2-Clorofenil)-N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamida.
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