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ES2828623T3 - Inhibidores covalentes de PAD4 - Google Patents

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ES2828623T3
ES2828623T3 ES17749074T ES17749074T ES2828623T3 ES 2828623 T3 ES2828623 T3 ES 2828623T3 ES 17749074 T ES17749074 T ES 17749074T ES 17749074 T ES17749074 T ES 17749074T ES 2828623 T3 ES2828623 T3 ES 2828623T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disease
methyl
pyrrolo
benzodiazole
pyridin
Prior art date
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Active
Application number
ES17749074T
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Jean Beaumont
Rajesh Devraj
Philip Stephen Kerry
Gnanasambandam Kumaravel
Pui Leng Loke
Mirco Meniconi
Jordan John Palfrey
Carl North
Cristina Lecci
Heather Tye
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Padlock Therapeutics Inc
Original Assignee
Padlock Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Padlock Therapeutics Inc filed Critical Padlock Therapeutics Inc
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Abstract

Un compuesto de formula I **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: G es **(Ver fórmula)** o **(Ver **(Ver fórmula)** R1 es hidrogeno o alifatico C1-6; R2 es hidrogeno o alifatico C1-10; X se selecciona de N o CH; R3 es -R, u -OR; y cada R es independientemente hidrogeno o alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de fluor.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores covalentes de PAD4
Antecedentes de la invención
La PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidilarginina deiminasa (PAD) capaces de catalizar la citrulinación de arginina en citrulina en secuencias peptídicas. La PAD4 es responsable de la desiminación o citrulinación de diversas proteínas in vitro e in vivo, con las consecuencias de diversas respuestas funcionales en diversas enfermedades (Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627). Ejemplos de enfermedades a modo de ejemplo incluyen artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrófilas a la patogénesis (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de pAD4 también tienen una aplicabilidad más amplia como herramientas y terapias para enfermedades humanas a través de mecanismos epigenéticos.
Los inhibidores de PAD4 tienen utilidad contra la artritis reumatoide (AR). La AR es una enfermedad autoinmune que afecta aproximadamente al 1 % de la población (Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Se caracteriza por la inflamación de las articulaciones que conduce a la destrucción debilitante de hueso y cartílago. Se ha sugerido una asociación genética débil entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a la AR, aunque de manera inconsistente, en varios estudios de población (Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515). Se ha detectado PAD4 (junto con un miembro de la familia PAD2) en el tejido sinovial, donde es responsable de la desiminación de diversas proteínas articulares. Se presume que este proceso conduce a una ruptura de la tolerancia, y el inicio de respuestas inmunitarias, a sustratos citrulinados tales como fibrinógeno, vimentina y colágeno en las articulaciones de la A r . Estos anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) contribuyen a la patogénesis de la enfermedad y también pueden usarse como una prueba de diagnóstico para la A r (por ejemplo, la prueba CCP2 disponible comercialmente o la prueba de proteína cíclica citrulinada 2). Además, el aumento de la citrulinación también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogénesis de la enfermedad a través de su capacidad para afectar directamente a la función de varios mediadores inflamatorios y articulares (por ejemplo, fibrinógeno, antitrombina, múltiples quimiocinas). En un subconjunto más pequeño de pacientes con AR, se pueden medir los anticuerpos anti-PAD4 y pueden correlacionarse con una forma más erosiva de la enfermedad.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles para la reducción de la actividad patológica de los neutrófilos en diversas enfermedades. Los estudios sugieren que el proceso de formación de la trampa extracelular de neutrófilos (NET), un mecanismo de defensa innato por el cual los neutrófilos pueden inmovilizar y destruir patógenos, está asociado con la citrulinación de histonas y es deficiente en ratones knockout para PAD4 (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895­ 1902 y Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 pueden tener aplicabilidad para enfermedades en las que la formación de NET en los tejidos contribuye a lesiones locales y patologías de la enfermedad. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, vasculitis de vasos pequeños (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lupus eritematoso sistémico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 y Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colitis ulcerosa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrosis quística, asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), trombosis venosa profunda (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010) , 15880-5), periodontitis (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), septicemia (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), apendicitis (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5), e ictus. Además, hay evidencia de que las NET pueden contribuir a la patología en enfermedades que afectan a la piel, por ejemplo, en el lupus eritematoso cutáneo (Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) y psoriasis (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), por lo que un inhibidor de pAD4 puede mostrar beneficios para combatir las enfermedades cutáneas NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de PAD4 pueden afectar a funciones adicionales dentro de los neutrófilos y tienen una aplicabilidad más amplia a las enfermedades neutrófilas.
Los estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de PAD como herramienta (por ejemplo, cloroamidina) en varios modelos animales de enfermedad, incluida la artritis inducida por colágeno (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011) , 4396-4404), colitis experimental inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) (Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), reparación de la médula espinal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14), encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). El informe de colitis DSS también demuestra que la cloroamidina impulsa la apoptosis de las células inflamatorias tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que los inhibidores de PAD4 pueden ser eficaces de manera más general en enfermedades inflamatorias generalizadas.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles en el tratamiento de cánceres (Slack.J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Se ha demostrado la sobreexpresión de PAD4 en numerosos cánceres (Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40). Se ha sugerido un papel antiproliferativo para los inhibidores de PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citrulina residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana de p53 tal como p21, que están implicados en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745­ 4758).
El papel mencionado anteriormente de PAD4 en la desiminación de residuos de arginina en histonas puede ser indicativo de un papel de PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. PAD4 es el miembro primario de la familia PAD que se observa que reside en el núcleo, así como y en el citoplasma. La evidencia preliminar de que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa, así como una deiminasa es inconsistente y no está probada. Sin embargo, puede reducir la metilación de la histona-arginina (y, por tanto, la regulación epigenética asociada con esta marca) indirectamente a través del agotamiento de los residuos de arginina disponibles mediante la conversión en citrulina. Los inhibidores de PAD4 son útiles como herramientas epigenéticas o terapéuticas para afectar a la expresión de diversos genes diana en entornos de enfermedad adicionales. A través de dichos mecanismos, los inhibidores de PAD4 también pueden ser eficaces para controlar los niveles de citrulinación en las células madre y, por lo tanto, pueden afectar terapéuticamente al estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre incluyendo, pero sin limitación, células madre embrionarias, células madre neuronales, células madre hematopoyéticas, y células madre cancerosas. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad insatisfecha de identificar y desarrollar inhibidores de PAD4 para el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.
El documento WO 2014/015905 divulga 2-(azaindol-2-il)-bencimidazoles como inhibidores de PAD4 y Huw D Lewis et al., Nat. Chem. Biol., 11 (3), 2015 (189-191) divulgan inhibidores adicionales de PAD4.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de PAD4:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que cada uno de G, R1, R2, R3 y X es como se define y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado demuestra selectividad por PAD4 con respecto a PAD2. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto proporcionado. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados con PAD4. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento e incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematosis cutáneo, y psoriasis.
Descripción detallada de la invención
1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención
En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que cada variable es como se define en el presente documento y se describe en las realizaciones. Dichos compuestos tienen la estructura de fórmula I:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
G es
Figure imgf000004_0002
cada R4 se selecciona independientemente de
Figure imgf000004_0001
R1 es hidrógeno o alifático Ci-6;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10;
X se selecciona de N o CH;
R3 es -R, u -OR; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
2. Definiciones
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos generalmente en el presente documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5 a ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley y Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento como "carbocido", "cidoalifático" o "cidoalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. Se conocen bien en la técnica sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio y N+(alquilo C1-4K Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Salvo que se especifique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se especifique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, salvo que se especifique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes incluyendo la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis, como sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Los términos "afinidad medible" e "inhibir de forma medible", como se usan en el presente documento, significan un cambio medible en la actividad de PAD4 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y PAD4, y una muestra equivalente que comprende PAD4 en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000006_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
G es
Figure imgf000006_0003
cada R4 se selecciona independientemente de
Figure imgf000006_0002
o
R1 es hidrógeno o alifático Ci-6;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10;
X se selecciona de N o CH;
R3 es -R, u -OR; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor. Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R1 es hidrógeno o alifático Ci-6. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alifático Ci-6. En algunas realizaciones, R1 es metilo.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o alifático C1-10. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10. En algunas realizaciones, R2 es -CH2-ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R3 es -R u -OR. En algunas realizaciones, R3 es -R. En algunas realizaciones, R3 es -OR. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 es -OCH3.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, X se selecciona de N o CH. En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, X es CH.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, G es
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones, G es
En otras realizaciones, G es
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000008_0002
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000008_0003
En otras realizaciones, G es
Figure imgf000008_0004
En ciertas realizaciones, G es
Figure imgf000008_0005
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000008_0006
En otras realizaciones, G es
Figure imgf000009_0001
En ciertas realizaciones, G es
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones.
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000009_0004
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000009_0005
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000010_0003
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000010_0004
En algunas realizaciones, G es
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones, G se selecciona de
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000012_0002
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000012_0003
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000012_0004
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000012_0005
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000013_0004
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000013_0005
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000014_0003
En algunas realizaciones, G es
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En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000014_0005
En algunas realizaciones, G es
Figure imgf000014_0006
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R4 se selecciona independientemente de
Figure imgf000014_0007
o
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000015_0004
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000015_0005
En algunas realizaciones,
Figure imgf000015_0006
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I se selecciona de los representados a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos a modo de ejemplo de Fórmula I
Figure imgf000017_0001

Figure imgf000018_0001

Figure imgf000019_0001
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se representa en la Tabla 1, anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado que comprende PAD4 que tiene un residuo de cisteína, Cys645, en el que Cys645 está unido covalente e irreversiblemente a un inhibidor descrito anteriormente y en el presente documento, de modo que se mantiene la inhibición de PAD4.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X :
Figure imgf000020_0001
en la que:
Cys645 es la cisteína 645 de PAD4;
el Modificador es un grupo bivalente resultante de la unión covalente de un Grupo de sitio activo (Warhead) con el Cys645 de la PAD4; y
el grupo de sitio activo (Warhead) es un grupo funcional en G capaz de unirse covalentemente al Cys645 de la PAD4.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-a:
Figure imgf000020_0002
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-b:
Figure imgf000020_0003
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-c:
Figure imgf000021_0001
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-d:
Figure imgf000021_0002
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-e:
Figure imgf000021_0003
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-f:
Figure imgf000022_0001
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-g:
Figure imgf000022_0002
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-h:
Figure imgf000022_0003
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de fórmula X-i:
Figure imgf000022_0004
en la que cada uno de Cys645, el Modificador, R1, R2, R3, y X es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento.
Un Modificador de la presente invención es un grupo bivalente resultante de la unión covalente de un Grupo de sitio activo (Warhead) con el Cys645 de PAD4. Se entenderá que los modificadores a modo de ejemplo a continuación se muestran como conjugados con el sulfhidrilo de Cys645 de PAD4.
Tabla X. Modificadores conjugados con Cys645
Figure imgf000023_0001
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración oral a un paciente.
El término "sujeto", como se usan en el presente documento, se usa indistintamente con el término "paciente" y significa un animal, preferentemente un mamífero. En algunas realizaciones, un sujeto o paciente es un ser humano. En otras realizaciones, un sujeto (o paciente) es un sujeto (o paciente) veterinario. En algunas realizaciones, un sujeto (o paciente) veterinario es un sujeto canino, felino o equino.
El término "soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los transsoportees, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión.
Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente, también se añadan agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saporíferos o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede lograrse en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, tanto con un conservante como sin él, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento, tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Mucho más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para su administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables se administran con alimento.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trate. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saporíferos y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable con frecuencia ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, se realiza absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones de depósito inyectables inmovilizando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y/o colirios también están incluidos en el alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una composición en una forma monodosis variará dependiendo del huésped tratado, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, adoptando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos que se escalonan o se administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral, o incluso quimioterapia preventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Como alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación unitaria, mezclados junto con un compuesto de la presente invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos principios activos pueden suministrarse de forma simultánea, secuencialmente, o dentro de un periodo de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.
Como se usa en el presente documento, el término "combinación", "combinado", y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultáneamente o secuencial en formas de dosificación unitarias individuales o conjuntamente en una única forma de dosificación unitaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales soportees para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones de la presente invención deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de la presente invención pueden actuar de manera sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será inferior del necesario en una monoterapia usando solamente dicho agente terapéutico.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las presentes composiciones divulgadas variará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Debe entenderse también que los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica, y el criterio del médico a cargo del tratamiento, y la gravedad de la enfermedad concreta que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también variará dependiendo del compuesto concreto en composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PAD4.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4 puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de PAD4. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de PAD4 se exponen en los Ejemplos a continuación. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PAD4 selectivamente en comparación con PAD2.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la vista de antecedentes de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar la recaída.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de PAD4 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de PAD4. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por PAD4 en un paciente que lo necesita.
En una realización, un trastorno mediado por PAD4 es una enfermedad, afección o trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4. En algunas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematosis cutáneo, y psoriasis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es artritis reumatoide. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus sistémico. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es vasculitis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus eritematoso cutáneo. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es psoriasis.
En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, o psoriasis en un sujeto humano que lo necesite.
En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto humano que lo necesite. En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lupus sistémico en un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de. En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de vasculitis, en un sujeto humano que lo necesite. En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lupus eritematoso cutáneo en un sujeto humano que lo necesite. En una realización, se proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de psoriasis en un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria agudo, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrópica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, hepatitis autoinmune, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, dermatitis, endotoxemia, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad del injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, dolor de cabeza, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zoster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lesión pulmonar, lupus, lupus, nefritis por lupus, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, septicemia, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, transplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del t Nf (TRAPS), toxoplasmosis, transplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis, y granulomatosis de Wegener.
En una realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematosis cutáneo, o psoriasis. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lupus sistémico. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de vasculitis. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lupus eritematoso cutáneo. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de psoriasis. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematosis cutáneo, o psoriasis. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de lupus sistémico. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de vasculitis. En el presente documento se divulga el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de lupus eritematoso cutáneo. En el presente documento se divulga un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de psoriasis. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4 que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, o psoriasis, que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de lupus sistémico que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de vasculitis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de psoriasis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ningún modo.
Ejemplos
Como se representa en los Ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones a modo de ejemplo, los compuestos se preparan con de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Lista de abreviaturas comunes utilizadas en la sección experimental.
AcOH: ácido acético
(Boc)2O: dicarbonato de di-terc-butilo
HPLC quiral: cromatografía líquida de alto rendimiento quiral
DCM: diclorometano
Peryodinano de Dess Martin: 1,1,1-Tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA: N, N-diisopropiletilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio
H-Cube: reactor de hidrogenación de flujo continuo
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
HCl: ácido clorhídrico
Kieselguhr: tierra de diatomeas
LCMS: Cromatografía líquida-espectrometría de masas
M: molar
Me: metilo
MeCN: acetonitrilo
Mel: yoduro de metilo
min: minutos
ml: mililitros
MeOH: metanol
MsCl: cloruro de metanosulfonilo
NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida sódica
RMN: Resonancia magnética nuclear
°C: grados Celsius
Pd/C: paladio sobre carbono
Pd(OH)2/C: hidróxido de paladio sobre carbono
HPLC prep.: cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa
STAB: triacetoxiborohidruro sódico
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMSCl: Cloruro de íerc-butildimetilsililo
TBTU: Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,W,W'W'-tetrametiluronio
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Tret: tiempo de retención
Métodos de HPLC preparativa
Método de HPLC preparativa básica
Columna: XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
Fase móvil: 5 - 95 % de acetonitrilo (0,2 % de hidróxido de amonio) en agua (0,2 % de hidróxido de amonio) durante 14 minutos
Caudal: 40 ml/min
Detección UV: 215 y 254 nm
Método de HPLC preparativa ácida
Columna: SunfireTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
Fase móvil: 5 - 95 % de acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico) en agua (0. 1 % de ácido fórmico) durante 14 minutos Caudal: 40 ml/min
Detección UV: 215 y 254 nm
Métodos de LCMS analítica:
Método A
MET/u-HPLC (Método MSQ1 a bajo pH durante 7 min)
Columna: Phenomenex Kinetex-XB C18, 2,1 mm x 100 mm, 1,7 |jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (MeCN) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
5,30 - 100
5,80 - 100
5,82 - 5
Método B
MET/CR/1600 (Método MS10 a alto pH durante 7 min)
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mmx100 mm, 3 jm
Caudal: 0,5 ml/min
Fase móvil: A, bicarbonato de amonio 2 mM en agua de calidad HPLC a pH 10
B MeCN de calidad HPLC
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura: 50 °C
Detección: 215 nm
Tiempo de gradiente: (minutos) - % de B
0,0 - 5
5,50 - 100
5,90 - 100
5,92 - 5
9,00 - 5
Método C
METCR 1416 (Método a bajo pH Shimadzu durante 7 min)
Columna: Waters Atlantis dC18, 2,1 mmx100 mm, columna de 3 |jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
5,00 - 100
5,40 - 100
5,42 - 5
Método D
METCR 1410 (Método a bajo pH Shimadzu durante 2 min)
Columna: Kinetex Core-Shell C18, 2,1 mmx50 mm, columna de 5 jm
Caudal: 1,2 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
1,20-100
1.30 - 100
1.31 - 5
Método H
MET/u-HPLC (Método a alto pH MS16 durante 7 min)
Columna: columna Waters UPLC CSH C18, 2,1 mmx100 mm 5 jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Bicarbonato de amonio 2 mM modificado a pH 10 con hidróxido de amonio (acuoso) y B, acetonitrilo Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
5,30 - 100
5,80 - 100
5,82 - 5
Método J
MET/CR/0990 (Método a alto pH durante 3 min)
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mmx100 mm, 3 jm
Caudal: 1 ml/min
Fase móvil: A, bicarbonato de amonio 2 mM en agua de calidad HPLC a pH 10
B MeCN de calidad HPLC
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura: 60 °C
Detección: 215 nm
Tiempo de gradiente: (minutos) - % de B
0,0-1
1,80 - 100
2,10 - 100
2,30 - 1
Métodos de HPLC quiral analítica y preparativa:
Método E:
Método de HPLC preparativa quiral
Columna: Lux C1 (21,2 mm x 250 mm, 5 |jm)
Caudal: 50 ml/min
Fase móvil: 40:60 de MeOH:CO2 (0,1 % v/v de NH3)
Volumen de inyección: 500 j l (2,5 mg)
Temp.: 40 °C
Detección: 220 nm
Método F:
Métodos de análisis de pureza quiral
Columna: Lux C1 (4,6 mm x 250 mm, 5 um)
Caudal: 4 ml/min
Volumen de inyección: 1,0 j l
Temp.: 40 C
Detección UV: 210-400 nm
Condiciones isocráticas 40:60 de MeOH:CO2 (0,1 % v/v de NH3)
Ciertos compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con el Esquema 1, etapas 1 a 9, a continuación.
Ejemplo 1. Síntesis de trans-rac-2-[1-(ciclopropNmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-N]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AE3989-001 (EOAI3442248, I-9)
Figure imgf000032_0001
Ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AR3164-001 - etapa 1
A una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (CAS 221675-35-0, 4,40 g, 23,1 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió hidruro sódico (60 %, 1,05 g, 26,3 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos y se añadió (bromometil)ciclopropano (CAS 7051-34-5, 2,70 ml, 27,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en THF (40 ml) y se añadió hidróxido de socio acuoso 5 M (22 ml, 110 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3,5 h. Se añadió más cantidad de THF (20 ml) e hidróxido de sodio acuoso 5 M (22 ml, 110 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y se añadieron agua (10 ml) y ácido clorhídrico acuoso 5 M (100 ml). El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó para obtener 3,46 g (69,2 %) de ácido 1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AR3164-001 en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,03 min, M/z = 217 (M 1).
Esquema 1 Etapa 2
Figure imgf000033_0001
4-(Metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo EV-AR3152-001 - etapa 2
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (CAS 329-59-9, 5,00 g, 25,1 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron clorhidrato de metanamina (1:1) (2,00 g, 29,6 mmol) y carbonato de potasio (4,50 g, 32,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (350 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (250 ml). La capa orgánica se lavó adicionalmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N (150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 5,30 g (cuantitativo) de 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo EV-AR3152-001 en forma de un polvo de color amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 1,07 min, M/z = 211 (M 1).
Esquema 1 Etapa 3
Figure imgf000033_0002
3-Amino-4-(metilamino)benzoato de metilo EV-AR3155-001 - etapa 3
A una solución agitada de 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (EV-AR3152-001, 5,30 g, 25,2 mmol) en etanol (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd al 10 %/C (1,30 g, 0,05 mmol). A continuación, la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (100 ml) y se añadió Kieselguhr. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró al vacío. El filtro se lavó con metanol (3 x 50 ml) y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4,39 g (96,6 %) de 3-amino-4-(metilamino)benzoato de metilo EV-AR3155-001 en forma de un polvo de color pardo. LCMS (método D): tiempo de retención 0,75 min, M/z = 181 (M 1).
Esquema 1 Etapa 4
Figure imgf000033_0003
2-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo EV- AR3167-001 - etapa 4
A una solución de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxflico (EV-AR3164-001,2,20 g, 10,2 mmol) en DMF seca (40 ml) se le añadieron HATU (4,95 g, 12,8 mmol) y DIPEA (2,25 ml, 12,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadió 3-amino-4-(metilamino)benzoato de metilo (EV-AR3155-001,2,02 g, 11,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en ácido acético (40 ml) y se agitó a 80 °C durante 2 h, a continuación a 85 °C durante 30 minutos, y después a 90 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 12-100 %/heptano) para obtener 3,08 g (83,2 %) de 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo EV-AR3167-001 en forma de un polvo de color rosa. LCMS (método D): tiempo de retención 1,20 min, M/z = 361 (M 1).
Esquema 1 Etapa 5
Figure imgf000034_0001
Ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxNico EV-AR3168-002 - etapa 5
A una suspensión de 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo (EV-AR3167-001, 3,08 g, 8 ,46 mmol) en metanol (60 ml) se le añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (30 ml, 60,0 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (50 ml) seguido de HCl acuoso 2 M hasta que se logró un pH de 3. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró a través de un filtro sinterizado. El sólido se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó al aire durante 64 h para proporcionar 1,81 g (61,2 %) de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR3168-001 en forma de un sólido de color beige. LCMS (método D): tiempo de retención 1,05 min, M/z = 347 (M 1). El filtrado se acidificó adicionalmente mediante la adición de HCl acuoso 2 M hasta que comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se dejó en reposo durante 1 h y se filtró a través de un filtro sinterizado. El sólido se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó al aire al vacío durante 3 h para obtener 460 mg de (15,7 %) ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR3168-002 en forma de un polvo de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,06 min, M/z = 347 (M 1).
Esquema 1 Etapa 6
Figure imgf000034_0002
(3R,4R)-3-amino-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1 -carboxilato de trans-rac-íerc-butilo-EV-AE3986-001 - etapa 6
Una solución de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AQ1914-001, 100 mg, 0,29 mmol) y HATU (121 mg, 0,32 mmol) en DMF seca (2 ml) se trató con DIPEA (55 |jl, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación se añadió (3R,4R)-3,4-diaminopirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo (CAS 1020571-45-2, 58 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (5 ml) y después con cloruro de sodio acuoso saturado (3 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 1-9 %/DCM) para obtener 40 mg (25 %) de (3R,4R)-3-amino-4-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-ferc-butilo EV-AE3986-001 en forma de un sólido cristalino incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 0,98 min, M/z = 530 (M 1).
Esquema 1 Etapa 7
Figure imgf000035_0001
Ácido trans-rac-fórmico; (3R,4R)-3-{2-[1 -(cidopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo - EV-AE3988-001 - etapa 7
Una solución de (3R,4R)-3-amino-4-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-ferc-butilo (EV-AE3986-001,40 mg, 0,08 mmol), clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (15 mg, 0,091 mmol) y HATU (34 mg, 0,091 mmol) en DMF seca (1 ml) se trató con DIPEA (29 pl, 0,16 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (5 ml). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (método ácido) para obtener 18 mg (34,7 %) de ácido trans-rac-fórmico; (3R,4R)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo EV-AE3988-001 en forma de un sólido cristalino incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,00 min, M/z = 641 (M 1).
Esquema 1 Etapa 8
Figure imgf000035_0002
Diclorhidrato de trans-rac-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pmdm-2-M]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida - EV-AE3989-001 -etapa 8
A ácido trans-rac-fórmico; (3R,4R)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (EV-AE3988-001, 17 mg, 0,03 mmol) se le añadió HCl 2 M en éter (0,13 ml, 0,25 mmol) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió otra porción de HCl 2 M en éter (0,13 ml) y el vial de reacción se agitó vorticialmente, después se dejó en reposo durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se secó al vacío para obtener 15 mg (97 %) de diclorhidrato de transrac-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AE3989-001 en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. LCMS (método C): tiempo de retención 2,80 min, M/z = 541 (M 1).
Ejemplo 2. HPLC quiral para obtener (3S,4S)-3-{2-[1-(ddopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de trans-ferc-butilo y (3R,4R)-3-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de trans-ferc-butilo - EV-AU3235-001 y EV-AU3235-002 -etapa 9
Esquema 1 Etapa 9
Figure imgf000036_0001
Se purificaron 115 mg de (3R,4R)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo por HPLC quiral (método E) para obtener 35 mg de (3S,4S)-3-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo EV-AU3235-001 (esteroquímica absoluta asignada arbitrariamente) y 39 mg de (3R,4R)-3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo EV-AU3235-002 (esteroquímica absoluta asignada arbitrariamente).
EV-AU3235-001 Pureza quiral (UV, 254 nm): 100 %, tiempo de retención: 1,89 min (método F)
EV-AU3235-002 Pureza quiral (UV, 254 nm): 99 %, tiempo de retención: 2,27 min (método F)
Ejemplo 3. Síntesis de triclorhidrato de 2-[1-(ddopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-N-[(3S,4S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida-1-5, EV-AU3253-001 -Etapa 8
Esquema 1 Etapa 8
Figure imgf000036_0002
Se trató (3S,4S)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2 -enamido]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (EV-AU3253-001, 35 mg, 0,054 mmol) como en la etapa 8 , Esquema 1 para obtener 35 mg (99 %) de 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3S,4S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-M]-1 -metil-1 H-1 ,3-benzodiazol-5-carboxamida I-5, EV-AU3253-001, en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 1,43 min, M/z = 541 (M 1).
Ejemplo 4. Síntesis de triclorhidrato de 2-[1-(ciclopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetil-amino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida-I-4, EV-AU3254-001 -Etapa 8
Esquema 1 Etapa 8
Figure imgf000037_0001
Se trató (3R,4R)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (EV-AU3254-001, 39 mg, 0,06 mmol) como en la etapa 8 , Esquema 1 para obtener 39 mg (98 %) de triclorhidrato de 2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida I-4, eV-AU3254-001, en forma de un polvo de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 1,44 min, M/z =541 (M 1).
Casos especiales para el Esquema 1 (Esquemas 1.1 - 1.9)
Ejemplo 5. Síntesis de Rac-2-[1-(ciclopropMmetM)-1H-mdol-2-M]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetMammo)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida, I-2
Rac-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida Ev-Au9306-001 (EOAI3449033, I -2 ) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 a través de la síntesis de 3-amino-5-metoxi-4-(metilamino)benzoato de metilo EV-AR0068-002 como se describe en el Esquema 1.1:
Esquema 1.1
Figure imgf000037_0002
3-Metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metilo EV-AR0065-002 - etapa 1
A una solución agitada de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (CAS 63603-09-8, 2,00 g, 8,14 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K 2 CO 3 (99 %, 1,37 g, 9,81 mmol). A esta solución se le añadió clorhidrato de metanamina (1:1) (0,62 g, 9,18 mmol) y la mezcla se agitó en un tubo sellado en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 16 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y se repartió entre DCM (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 10 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un polvo de color naranja que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 15-40 %/heptano) para obtener 1,49 g (76 %) de 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metilo EV-AR0065-002 en forma de un polvo de color naranja. LCMS (método D): tiempo de retención 1,13 min, M/z = 241 (M 1).
3-Amino-5-metoxi-4-(metilamino)benzoato de metilo EV-AR0068-002 - etapa 2
A una solución agitada de 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (EV-AR0065-002, 1,49 g, 6,20 mmol) en etanol (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd al 10 %/C (0,18 g, 0,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Kieselguhr y el filtro se lavó exhaustivamente con metanol (150 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1,21 g (89 %) de 3-amino-5-metoxi-4-(metilamino)benzoato de metilo EV-AR0068-002 en forma de un polvo de color púrpura pálido. LCMS (método D): tiempo de retención 0,63 min, M/z = 211 (M 1).
Ejemplo 6. Síntesis de prop-2-enoato de rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-3-ilo, I-11
Prop-2-enoato de rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-3-ilo EV-AE3981-002 (EOAI3441779, I-11) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.2, etapas 1 a 3, a partir de ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR3168-002 sintetizado como se describe en el Esquema 1:
(3R,4S)-3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AE3975-001 - etapa 1
Esquema 1.2 Etapa 1
Figure imgf000038_0001
A una solución agitada de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AR3168-002, 100 mg, 0,29 mmol) y HATU (131 mg, 0,35 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió DIPEA (60 Ml, 0,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se añadió (3S,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo (CAS 138026-97-8, 70 mg, 0,35 mmol) y la reacción continuó durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-5 %/DCM) para proporcionar 135 mg (84 %) de 3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AE3975-001 en forma de un polvo de color castaño. LCMS (método D): tiempo de retención 1,14 min, M/z = 531 (M 1).
3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-(prop-2-enoiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AE3979-001 - etapa 2
Esquema 1.2 Etapa 2
Figure imgf000039_0001
A una solución agitada de 3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ir]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AE3975-001, 50 mg, 0,094 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron cloruro de prop-2-enoílo (CAS 814-68-6, 0,011 ml, 0,14 mmol) y DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-3 %/d Cm ) para obtener 32 mg (58 %) de 3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-(prop-2-enoiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AE3979-001 en forma de un aceite incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,31 min, M/z = 585 (M 1).
Clorhidrato de prop-2-enoato de cis-rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-3-ilo EV-AE3981-O02 - etapa 3
Esquema 1.2 Etapa 3
Figure imgf000039_0002
Se añadió HCl 2 M en éter (0,23 ml, 0,57 mmol) a 3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-(prop-2-enoiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AE3979-001, 30 mg, 0,057 mmol) y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido se destiló azeotrópicamente con DCM (1 ml). El disolvente se eliminó al vacío y el sólido se secó para obtener 25 mg (83 %) de clorhidrato de prop-2-enoato de cis-rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-3-ilo EV-AE3981-002 en forma de un polvo de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 1,96 min, M/z = 485 (M 1).
Ejemplo 7. Síntesis de Cis-rac-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-N,1-dimetil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida, I-1
Cis-rac-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-N,1-dimetil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AU3282-001 (EOAI3449646, I-1) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.3, etapas 1 a 8 , a partir de 3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo EV-AU3248-001 sintetizado como se describe en el Esquema 1.2:
(3R,4S)-3-[(ferc-ButildimetMsiNl)oxi]-4-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AU3250-001 - etapa 1
Esquema 1.3 Etapa 1
Figure imgf000040_0001
A una solución agitada de (3R,4S)-3-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AU3248-001, 820 mg, 1,55 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadieron imidazol (158 mg, 2,32 mmol) y TBDMSCl (280 mg, 1,85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50-100 %/heptanos) para obtener 638 mg (61 %) de (3R,4S)-3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AU3250-001 en forma de un polvo incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,55 min, M/z = 645 (M 1).
(3R,4S)-3-[(ferc-ButMdimetMsMM)oxi]-4-{N-metM-2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3257-001 - etapa 2
Esquema 1.3 Etapa 2
Figure imgf000040_0002
A una solución agitada de (3R,4S)-3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AU3250-001,630 mg, 0,98 mmol) en THF (12 ml) a -78 °C se le añadió NaHMDS 2 M en THF (1,47 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadió yodometano (0,36 ml, 5,86 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado (10 ml) y después cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml). A continuación, el extracto orgánico se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 40-100 %/heptanos) para obtener 470 mg (67 %) de (3R,4S)-3-[(fercbutildimetilsilil)oxi]-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AU3257-001 en forma de un polvo incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,60 min, M/z = 659 (M 1).
(3R,4S)-3-Hidroxi-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3260-001 - etapa 3
Esquema 1.3 Etapa 3
Figure imgf000041_0001
A una solución agitada de (3R,4S)-3-[(ferc-butildimetMsilM)oxi]-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropil-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo (EV-AU3257-001, 420 mg, 0,64 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C se le añadió TBAF 1 M en THF (1,27 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-10 %/EtOAc) para obtener 379 mg (98 %) de (3R,4S)-3-hidroxi-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3260-001 en forma de un polvo incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,18 min, M/z = 545 (M 1).
(3R,4S)-3-(Metanosulfoniloxi)-4-{N-metil-2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3262-001 - etapa 4
Esquema 1.3 Etapa 4
Figure imgf000041_0002
A una solución agitada de (3R,4S)-3-hidroxi-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de rac-terc-butilo (EV-AU3260-001, 379 mg, 0,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadieron Et3N (145 pl, 1,04 mmol) y MsCl (65 pl, 0,84 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 410 mg (95 %) de (3R,4S)-3-(metanosulfoniloxi)-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3262-001 en forma de un polvo incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,24 min, M/z = 623 (M 1).
(3R,4R)-3-Azido-4-{N-metil-2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-íerc-butilo EV-AU3263-001 - etapa 5
Esquema 1.3 Etapa 5
Figure imgf000042_0001
A una solución agitada de (3R,4S)-3-(metanosulfoniloxi)-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de cis-rac-terc-butilo (EV-AU3262-001, 410 mg, 0,66 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió azida de sodio (128 mg, 1,98 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 ml). La solución se lavó con agua (3 x 10 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y el extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con EtOAc al 50-100 %/heptanos) para obtener 272 mg (72 %) de (3R,4R)-3-azido-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1 -carboxilato de trans-racterc-butilo EV-AU3263-001 en forma de un polvo incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,32 min, M/z = 570 (M 1).
(3R,4R)-3-Amino-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3267-001 - etapa 6
Esquema 1.3 Etapa 6
Figure imgf000042_0002
Una solución de (3R,4R)-3-azido-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo (EV-AU3263-001, 272 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (8 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de papel, el filtro se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío para obtener 230 mg (80 %) de (3R,4R)-3-amino-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3267-001 en forma de un polvo de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,07 min, M/z = 544 (M 1).
(3R,4R)-3-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido]-4-{N-metil-2-[1 -(cicloprapilmetM)-1H-pirralo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3279-001 - etapa 7
Esquema 1.3 Etapa 7
Figure imgf000043_0001
A una solución agitada de (3R,4R)-3-amino-4-{N-metil-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo (EV-AU3267-001, 70 mg, 0,13 mmol) y clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (26 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron hAt U (59 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (49 pl, 0,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, el disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para dar 20 mg (24 %) de (3R,4R)-3-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1 ,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1-carboxilato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3279-001 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,14 min, M/z = 655 (M 1).
Clorhidrato de trans-rac-2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-N,1-dimetil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida, I-1 (EV-AU3282-001 ) - etapa 8
Esquema 1.3 Etapa 8
Figure imgf000043_0002
Se añadió HCl 2 M en éter dietílico (0,76 ml) a (3R,4R)-3-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]-4-{N-metil-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}pirrolidin-1 -carboxilato de trans-racterc-butilo (EV-AU3279-001, 20 mg, 0,03 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 17 mg (78 %) de clorhidrato de rac-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]pirrolidin-3-il]-N,1 -dimetil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida I-1 (EV-AU3282-001) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 1,43 min, M/z = 555 (M 1).
Ejemplo 8. Síntesis de Cis-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-ammo-1-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-3
Cis-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida eV-Au 3261-001 (EOAI3449030, I-3) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.4, etapas 1 a 10, usando el intermedio 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo EV-AR6658-001 sintetizado como se describe en el Esquema 1:
(3R,4R)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-rac-íerc-butilo EV-AU3233-001 - Etapa 1
Esquema 1.4 Etapa 1
Figure imgf000044_0001
A una solución de (3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-rac-ferc-butilo (250 mg, 1,16 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le añadieron trietilamina (484 pl, 3,47 mmol) y cloroformiato de bencilo (198 pl, 1,39 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 15 minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h más. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20-80 %/heptanos) para obtener 0,21 g (52 %) de (3R,4R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-rac-ferc-butilo EV-AU3233-001 en forma de un aceite viscoso incoloro. Lc Ms (método D): tiempo de retención 1,12 min, M/z = 373 (M Na).
Clorhidrato de N-[(3R,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-bencilo EV-AU3238-001 - Etapa 2
Esquema 1.4 Etapa 2
Figure imgf000044_0002
(3R,4R)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-rac-ferc-butilo (EV-AU3233-001 y EV-AU3236-001 combinados, 390 mg, 1,11 mmol) se disolvieron en HCl 4 M en dioxano (5,56 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para obtener 0,27 g (86 %) de clorhidrato de N-[(3R,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-bencilo EV-AU3238-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 0,64 min, M/z = 251 (M 1).
N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(CidopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metiMH-1,3-benzo-diazol-5-carbonM}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-bencilo EV-AU3240-001 - Etapa 3
Esquema 1.4 Etapa 3
Figure imgf000044_0003
A una solución de 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo (EV-AR6658-001, 330 mg, 0,95 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,55 ml, 3,33 mmol) y HATU (435 mg, 1,14 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió clorhidrato de N-[(3R,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de bencilo (273 mg, 0,95 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 5 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/heptanos, seguido de MeOH al 0-20 %/EtOAc) para obtener 0,48 g (70 %) de N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(cidopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-bencilo EV-AU3240-001 en forma de un aceite viscoso incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,11 min, M/z = 579 (M 1).
Trans-rac-(3R,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1H-1,3-benzo-diazol-5-carbonil}piperidin-4-ol EV-AU3242-001 - Etapa 4
Esquema 1.4 Etapa 4
Figure imgf000045_0001
Una solución de N-[(3R,4R)-1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-bencilo (EV-AU3240-001, 480 mg, 0,83 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd/C (5 %, 176,55 mg, 0,08 mmol). La reacción se filtró a través de un lecho Kieselguhr, el filtro se lavó con MeOH y se concentró al vacío para obtener 0,38 g (90 %) de trans-rac-(3R,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol EV-AU3242-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 0,90 min, M/z = 445 (M 1).
N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(Cidopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3245-001 - Etapa 5
Esquema 1.4 Etapa 5
Figure imgf000045_0002
A una solución de trans-rac-(3R,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil- 1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol (EV-AU3242-001, 87 %, 380 mg, 0,74 mmol) en Dc M (5 ml) se le añadieron trietilamina (114 pl, 0,82 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (178 mg, 0,82 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (10 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 0,27 g (63 %) de N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-tercbutilo EV-AU3245-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,09 min, M/z = 545 (M 1).
N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-(metanosulfoniloxi)piperidin-3-il]carbamato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3251-001 - Etapa 6
Esquema 1.4 Etapa 6
Figure imgf000045_0003
A una solución de N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de trans-rac-terc-butilo (EV-AU3245-001, 269 mg, 0,49 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C se le añadieron trietilamina (103 pl, 0,74 mmol) y cloruro de mesilo (46 pl, 0,59 mmol). La reacción se agitó y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 0,31 g (81 %) de N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-(metanosulfoniloxi)piperidin-3-il]carbamato de trans-rac-terc-butilo EV-AU3251-001 en forma de un aceite viscoso incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,18 min, M/z = 623 (M 1).
N-[(3R,4S)-4-azido-1 -{2-[1 -(cidopropilmetil)-l H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-íerc-butilo EV-AU3252-001 - Etapa 7
Esquema 1.4 Etapa 7
Figure imgf000046_0001
A una solución de N-[(3R,4R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-(metanosulfoniloxi)piperidin-3-il]carbamato de trans-rac-terc-butilo (EV-AU3251-001, 313 mg, 0,5 mmol) en DMSO (1,5 ml) se le añadió azida de sodio (98 mg, 1,51 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 90 °C durante 14 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/heptanos) para obtener 0,12 g (43 %) de N-[(3R,4S)-4-azido-1 -{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3252-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,25 min, M/z = 570 (M 1).
N-[(3R,4S)-4-amino-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonM}piperidin-3-iljcarbamato de cis-rac-íerc-butilo EV-AU3256-001 - Etapa 8
Esquema 1.4 Etapa 8
Figure imgf000046_0002
Una solución de N-[(3R,4S)-4-azido-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo (EV-AU3252-001, 125 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (4 ml) se trató con Pd/C (5 % p/p, 47 mg, 0,02 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La mezcla en bruto se filtró a través de un papel de filtro de fibra de vidrio, el filtro se lavó con MeOH y el filtrado se concentró para obtener 0,10 g (85 %) de N-[(3R,4S)-4-amino-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3256-001 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 0,98 min, M/z = 544 (M 1).
N-[(3R,4S)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-íerc-butilo EV-AU3258-001 - Etapa 9
Esquema 1.4 Etapa 9
A una solución de clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (18 mg, 0,11 mmol) y N-[(3R,4S)-4-amino-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo (EV-AU3256-001, 50 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron Ha Tu (42 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (35 pl, 0,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 25 mg (37 %) de N-[(3R,4S)-1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo EV-AU3258-001 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 2,12 min, M/z = 655 (M 1).
Cis-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-amino-1-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil} piperidin-4-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, 1-3 (EV-AU3261-001) - Etapa 10 Esquema 1.4 Etapa 10
Figure imgf000047_0001
Se disolvió N-[(3R,4S)-1 -{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]carbamato de cis-rac-terc-butilo (EV-AU3258-001, 25 mg, 0,04 mmol) en HCl 2 M en éter dietílico (1,93 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para obtener 18 mg (75 %) de cis-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida I-3 (EV-AU3261-001) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 1,48 min, M/z = 555 (M 1).
Ejemplo 9. Síntesis de Cis-rac-2-[1-(ddopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida, I-8
Cis-rac-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AE3994-001 (EOAI3447033, I-8 ) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.5, etapas 1 a 3, a partir de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR6658-001 sintetizado como se describe en el Esquema 1 :
(3R,5S)-3-amino-5-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}piperidin-1-carboxilato de cis-rac-íerc-butilo EV-AE3991-001 - Etapa 1
Esquema 1.5 Etapa 1
Figure imgf000047_0002
A una solución de ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AR6658-001, preparada como en el Esquema 1, 100 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron DIPEA (167 pl, 1,01 mmol) y HATU (132 mg, 0,35 mmol) y la reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió (3R,5S)-3,5-diaminopiperidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AU3202-001 preparado como se describe en J. Org. Chem., 2013, 78(23), pág. 12236-12242), 155 mg, 0,72 mmol) en DMF (1 ml) y la reacción se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 22 mg (14 %) de (3R,5S)-3-amino-5-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}piperidin-1 -carboxilato de cis-racferc-butilo EV-AE3991-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,00 min, M/z = 544 (M 1).
(3R,5S)-3-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-amido}-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AE3993-001 - Etapa 2
Esquema 1.5 Etapa 2
Figure imgf000048_0001
Una solución de (3R,5S)-3-amino-5-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}piperidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AE3991-001, 22 mg, 0,04 mmol), clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetil-amino)but-2-enoico (8 mg, 0,049 mmol) y HATU (18 mg, 0,049 mmol) en DMF seca (0,5 ml) se trató con DIPEA (16 pl, 0,089 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (5 ml). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 6 mg (22 %) de (3R,5S)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo EV-AE3993-001 en forma de un sólido cristalino incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención 1,03 min, M/z = 655 (M 1).
Diclorhidrato de cis-rac-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida, 1-8 (EV-AE3994-001) -Etapa 3
Esquema 1.5 Etapa 3
Figure imgf000048_0002
A (3R,5S)-3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-amido}-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-1-carboxilato de cis-rac-ferc-butilo (EV-AE3993-001, 6 mg, 0,009 mmol) se le añadió HCl 2 M en éter (0,05 ml, 0,092 mmol). La mezcla de suspensión se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió otra porción de HCl 2 M en éter (0,05 ml), la mezcla de reacción se agitó brevemente y a continuación se dejó en reposo durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener 5 mg (92 %) de diclorhidrato de rac-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida I-8 (EV-AE3994-001) en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método C): tiempo de retención 2,90 min, M/z = 555 (M 1).
Ejemplo 10. Síntesis de Cis-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-{2-[1-(ddopropNmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-10
Cis-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida eV-Au 3215-001 (EOAI3442261, I-10) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.6, etapas 1 a 5, a partir de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (sintetizado como se describe en el Esquema 1).
3-{2-[1 -(Cidopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-3,6,7-triazabicido[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6,7-dibencilo EV-AT0494-001 - Etapa 1
Esquema 1.6 Etapa 1
Figure imgf000049_0001
A una solución de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AT0481-001, 410 mg, 1,18 mmol) en DMF (8 ml) se le añadieron DIPEA (235 pl, 1,42 mmol) y HATU (540 mg, 1,42 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 3,6,7-triazabiciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6,7-dibencilo (EV-AT0491-001 preparado como se describe en J. Org. Chem., 2013, 78(23), pág. 12236-12242, 497 mg, 1,3 mmol) en DMF (2 ml) y la reacción se agitó durante 2 h más. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (80:100 de EtOAc/heptanos, después 0: MeOH al 5 %/EtOAc) para 0,82 g (96 %) de 3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-3,6,7-triazabiciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6,7-dibencilo EV-AT0494-001 en forma de un sólido de color naranja. LCMS (método D): tiempo de retención 1,28 min, M/z = 710 (M 1).
Cis-rac-(3R,5S)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3,5-diamina EV-AT0497-001 - Etapa 2
Esquema 1.6 Etapa 2
Figure imgf000049_0002
Una solución 0,05 M de 3-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-3,6,7-triazabiciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6,7-dibencilo (EV-AT0494-001, 22 ml) en EtOH se sometió a condiciones H-Cube (1 ml/min, 1 bar, 80 °C, modo hidrógeno total) sobre un cartucho de catalizador de Pd/C (10 %). El disolvente se eliminó al vacío para obtener 0,41 g (82 %) de cis-rac-(3R,5S)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3,5-diamina EV-AT0497-001 en forma de un aceite de color naranja. LCMS (método D): tiempo de retención 0,76 min, M/z = 444 (M 1).
Ácido fórmico; N-(5-amino-1-{2-[1-(cidopropNmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il)carbamato de cis-íerc-butilo EV-AT0498-001 - Etapa 3
Esquema 1.6 Etapa 3
Figure imgf000050_0001
A una solución de cis-rac-(3R,5S)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3,5-diamina (EV-AT0497-001, 415 mg, 0,94 mmol) en DCM (7,5 ml) se le añadieron trietilamina (144 pl, 1,03 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (184 mg, 0,84 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (MeCN al 10-90 % en agua, conteniendo ambos disolventes el 0,1 % de ácido fórmico) para obtener 0,17 g (30 %) de ácido fórmico; N-(5-amino-1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il)carbamato de cis-terc-butilo EV-AT0498-001 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 2,17 min, M/z = 544 (M 1).
N-(1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido]piperidin-3-il)carbamato de cis-íerc-butilo EV-AU3206-001 - Etapa 4
Esquema 1.6 Etapa 4
Figure imgf000050_0002
A una solución de clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (20 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadieron HATU (55 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (60 pl, 0,36 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido fórmico; N-(5-amino-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-2 -il]-1 -metil-1 H-1 ,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il)carbamato de cis-terc-butilo (EV-AT0498-001, 52,52 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) y la reacción se agitó durante 3 h más. El disolvente se eliminó al vacío, y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 14 mg (18 %) de ácido fórmico; N-(5-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il)carbamato de cis-terc-butilo EV-AU3206-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 2,24 min, M/z = 655 (M 1).
Cis-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-10 (EV-AU3215-001) - Etapa 5
Esquema 1.6 Etapa 5
Figure imgf000051_0001
Ácido fórmico; N-(5-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il)carbamato de cis-terc-butilo (EV-AU3206-001, 14 mg, 0,02 mmol) se disolvió en HCl 2 M en éter dietílico (1,08 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 19 mg (91 %) de cis-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-{2-[1-(d d opropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida I-10, (EV-AU3215-001) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención 1,33 min, M/z = 555 (M 1).
Ejemplo 11. Síntesis de (2E)-N-[2-(1-{2-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil] formamido)etil]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-7
(2E)-N-[2-(1-{2-[1-(Cid opropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]-4-(dimetilamino)but-2-enamida EV-AE3995-001 (EOAI3447034, I-7) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.7, etapas 1 a 4, a partir de ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR3168-002 sintetizado como se describe en el Esquema 1 :
N-(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}etil)carbamato de terc-butilo EV-AU3211-001- Etapa 1
Esquema 1.7 Etapa 1
Figure imgf000051_0002
A una solución agitada de N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (CAS 89711-08-0, 649 mg, 4,07 mmol) y diclorhidrato de 2-(1H-imidazol-5-il)etan-1-amina (CAS 56-92-8, 500 mg, 2,72 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió ácido acético (0,16 ml, 2,72 mmol) seguido de la adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g, 9,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa (10-100 % en MeCN/agua, conteniendo ambos disolventes NH3 al 0,1 %) para obtener 80 mg (9 %) de N-(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}etil)carbamato de terc-butilo EV-AU3211-001 en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms (método J): tiempo de retención 1,28 min, M/z = 255 (M 1).
N-[2-(1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1 H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]carbamato de íerc-butilo EV-AU3217-001 - etapa 2
Esquema 1.7 Etapa 2
Figure imgf000052_0001
A una solución agitada de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AR3168-002, 109 mg, 0,31 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron HATU (132 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (110 pl, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió directamente a HPLC preparativa (método básico) para obtener 25 mg (14 %) de N-[2-(1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1 H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]carbamato de tercbutilo EV-AU3217-001 en forma de un polvo incoloro. Lc MS (método D): tiempo de retención 0,99 min, M/Z = 583 (M 1).
Diclorhidrato de N-(2-ammoetM)-2-[1-(cidopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-N-[2-(1H-imidazol-5-M)etN]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AE3992-001 - etapa 3
Esquema 1.7 Etapa 3
Figure imgf000052_0002
Se añadió HCl 2 M en éter (0,22 ml, 0,43 mmol) a N-[2-(1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]carbamato de terc-butilo (Ev -Au 3217-001, 25 mg, 0,043 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (2 ml). El sólido resultante se secó para proporcionar 27 mg (cuantitativo) de diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida EV-AE3992-001 en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 0,78 min, M/z = 483 (M 1).
Formiato de (2E)-N-[2-(1-{2-[1 -(ddopropNmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-M}-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-7 (EV-AE3995-001) - etapa 4 Esquema 1.7 Etapa 4
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada de diclorhidrato de N-(2-aminoetil) -2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M]-N-[2-(1 H-imidazol-5-il)etil]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxamida (EV-AE3992-001, 27 mg, 0,049 mmol), HATU (22 mg, 0,058 mmol) y clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (10 mg, 0,058 mmol) en DMF seca (1 ml) se le añadió DIPEA (30 pl, 0,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa (método ácido) para proporcionar 2,6 mg (8 %) de formiato de (2E)-N-[2-(1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il}-N-[2-(1 H-imidazol-5-il)etil]formamido)etil]-4-(dimetilamino)but-2-enamida EV-AE3995-001 en forma de un sólido incoloro. LC-MS (método C): tiempo de retención 2,72 min, M/z = 594 (M 1).
Ejemplo 12. Síntesis de (2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(ddopropNmetN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-12
(2E)-N-[(3R)-1-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida EV-AQ1925-001 (EOAI3426752, I-12) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.8, etapas 1 a 3, a partir de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AR3168-002 sintetizado como se describe en el Esquema 1:
N-[(3R)-1-{2-[1 -(ddopropNmetN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-M]-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carboml}piperidm-3-il]carbamato de íerc-butilo EV-AP0493-002 - Etapa 1
Esquema 1.8 Etapa 1
Figure imgf000053_0002
A una solución agitada de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AR3168-002, 300 mg, 0,87 mmol) y HATU (362 mg, 0,95 mmol) en DMF seca (9 ml) se le añadió DIPEA (166 pl, 0,95 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió N-[(3R)-piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (CAS 309956-78-3, 208 mg, 1,04 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 1-10 %/DCM) para obtener 352 mg (76 %) de N-[(3R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo EV-AP0493-002 en forma de un sólido cristalino de color amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 1,34 min, M/z = 529 (M 1).
Clorhidrato de (3R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-i l]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina EV-AP4097-001 - Etapa 2
Esquema 1.8 Etapa 2
Figure imgf000054_0001
A una solución agitada de N-[(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (EV-AP0493-002, 352 mg, 0,66 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (7 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se secó para obtener 299 mg (96 %) de clorhidrato de (3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina EV-AP4097-001 orma de un polvo de color amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 1,00 min, M/z = 429 (M 1). (2E)-N-[(3R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, I-12 (EV-AQ1925-001) - Etapa 3
Esquema 1.8 Etapa 3
Figure imgf000054_0002
A una solución agitada de clorhidrato de (3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina (EV-AP4097-001, 50 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (21 mg, 0,13 mmol), D iPEA (62 mg, 0,54 mmol) y TBTU (45 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se sometió a HPLC preparativa (método básico) para proporcionar 25 mg (43 %) de (2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida I-12 (EV-AQ1925-001) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 1,88 min, M/z = 540 (M 1).
Ejemplo 13. Síntesis de N-[(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]prop-2-enamida, I-13
N-[(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]prop-2-enamida EV-AO7886-002 (EOAI3426521, I-13) se sintetizóde acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.9 a partir de clorhidrato de (3R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina EV-AP4097-001 sintetizado como se describe en el Esquema 1,8:
Esquema 1.9
Figure imgf000055_0001
N-[(3R)-1 -{2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pi rrolo[2,3-b]piridin-2-M]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonM}piperidin-3-il]prop-2-enamida, I-13 (EV-A07886-002) - Etapa 1
A una solución agitada de DIPEA (178 pl, 1,02 mmol), DMAP (1,2 mg, 0,01 mmol) y clorhidrato de (3R)-1-{2-[1-(cidopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina (EV-AP4097-001 , 50 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de prop-2 -enoílo (26 pl, 0,32 mmol) en DCM (3 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua (1 ml) y las capas se separaron usando un filtro hidrófobo. La fase orgánica se concentró al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para proporcionar 21 mg (41 %) de N-[(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-il]prop-2-enamida I-13 (EV-A07886-002) en forma de un sólido cristalino incoloro. LCMS (método A): tiempo de retención 2,61 min, M/z = 483 (M 1).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
 Ejemplo 14. Síntesis de N-[(1S,4R,6R,7R)-7-ammo-2-{2-[1-(ciclopropMmetM)-1H-pirrolo[2,3-b]pindm-2-M]-7-metoxi-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carbonM}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-M]-N-metilprop-2-enamida, I-16 y N-[(1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida, I-17
N-[(1S,4R,6R,7R)-7-amino-2-{2-[1-(cid opropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabicid o[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697) LCMS (método A): tiempo de retención 1,93 min, M/z = 554,4 (M+1) y N-[(1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-{2-[1-(cid opropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metM-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabicid o[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698) LCMS (método A): tiempo de retención 2,10 min, M/z = 554,4 (M+1) se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.10, etapas 1-10, a partir de ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico EV-AV3032-001 que se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Esquema 1.10 Etapa 1
Figure imgf000059_0001
(1R,4R,6S,7R)-7-Bromo-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol EV-AY4949-001 - etapa 1
Una solución de bromuro de (4R,6R)-3-bromo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azatriciclo[2.2.1.0]heptan-1-io (EV-AW8588-001, 8,70 g, 19,4 mmol) (sintetizado como en Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1242 - 1246) en acetonitrilo: agua (1:1, 100 ml) se agitó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-80 %/heptano) para proporcionar 4,29 g (73 %) de (1R,4R,6S,7R)-7-bromo-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol EV-AY4949-001 en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (250 MHz, Cloroformo-d) 57,38 - 7,14 (m, 5H), 4,10 (s, 2H), 3,58 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 2,58 - 2,46 (m, 1H), 2,28 - 1,91 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Sin datos LCMS.
Esquema 1.10 Etapa 2
Figure imgf000059_0002
Bromhidrato de (1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol EV-AY4952-001 - etapa 2
Se disolvió (1R,4R,6S,7R)-7-bromo-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ol (EV-AY4949-001, 4,29 g, 14,2 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 4,62 g (cuantitativo) de bromhidrato de (1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-6 -ol EV-AY4952-001 en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 0,20 min, M/z = 233 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 3
N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de íerc-butilo EV-AY4953-001 - etapa 3
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,41 g, 15,6 mmol) a una solución de bromhidrato de (1R,4R,6S,7R)-7-amino-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabicido[2.2.1]heptan-6-ol (EV-AY4952-001, 4,62 g, 14,2 mmol) y trietilamina (2,97 ml, 21,28 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (35 ml), agua (2 x 30 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (35 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con DCM: éter dietílico (1:4, 20 ml), se filtró y se secó para obtener 3,24 g (65 %) de N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AY4953-001 en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,02 min, M/z = 333 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 4
Figure imgf000060_0001
N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de íerc-butilo EV-AW5569-001 - etapa 4
Una solución de N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-[(1S)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AY4953-001, 350 mg, 1,05 mmol) en etanol (10 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd/C (5 %, 224 mg, 0,11 mmol), la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro (lavando con metanol). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 170 mg (71 %) de N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW5569-001 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 m Hz , Cloroformo-d) 55,84 (s, 1H), 3,99 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,53 - 2,41 (m, 2H), 1,98 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). Sin datos LCMS.
Esquema 1.10 Etapa 5
Figure imgf000060_0002
N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboml}-6-hidroxi-2-azabiddo[2.2.1]heptan-7-M]carbamato de íerc-butilo EV-AY5029-001 - etapa 5
A una solución de ácido 2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carboxílico (EV-AV3032-001,0,969 g, 2,58 mmol) en DMF (12 ml) se le añadieron HATU (1,08 g, 2,83 mmol) y DIPEA (1,12 ml, 6,44 mmol) seguido de N-[(1S,4R,6S,7R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AW5569-001, 98 %, 0,60 g, 2,58 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se recogió, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50-100 %/heptano, después metanol al 5 %/EtOAc) para proporcionar 736 mg (48 %) de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AY5029-001 en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,19 min, M/z = 587 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 6
Figure imgf000061_0001
N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4415-001 - etapa 6
A una solución de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-hidroxi-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AY5029-001, 490 mg, 0,84 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió peryodinano de Dess-Martin (710 mg, 1,67 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para proporcionar 471 mg (89 %) de N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4415-001 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,25 min, M/z = 585 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 7
Figure imgf000061_0002
N-[(1S,4R,7R)-6-[bencil)metil)amino]-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboml}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4411-003 - etapa 7
Una solución de N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AZ4415-001, 86 %, 109 mg, 0,16 mmol) en DCE (1,5 ml) a temperatura ambiente se agitó con 3 A de tamices moleculares activados. Se añadieron N-metil-1-fenilmetanamina (41 pl, 0,32 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (STAB, 51 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (10 pl, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró y los tamices moleculares se lavaron con DCM (20 ml). La solución de DCM se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y el producto acuoso se extrajo de nuevo con DCM (3 x 15 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se cargó sobre un cartucho de 2 g de SCX-II. El cartucho se lavó abundantemente con metanol y amoniaco 2,8 M en metanol. Las fracciones relevantes se concentraron al vacío para obtener 71 mg (52 %) de N-[(1S,4R,7R)-6-[bencil)metil)amino]-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4411-003 en forma de un aceite incoloro. LCMS (método H): tiempo de retención 4,43 min y 4,83 min, M/z = 690 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 8
Figure imgf000061_0003
N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(metilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4413-002 - etapa 8 Una solución 0,05 M de N-[(1S,4R,6S,7R)-6-[bencil)metil)amino]-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxM-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AZ4411-003, 81 %, 71 mg, 0,08 mmol) en metanol (2,1 ml) se sometió a condiciones H-Cube (1 ml/min, 60 bar, 60 °C, 2 pases) sobre un cartucho de catalizador de Pearlman (Pd(OH) 2 al 20 %/C). La solución resultante se concentró al vacío para obtener 45 mg (60 %) de N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxM-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(metilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4413-002 en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 1,08 min, M/z = 600 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 9
Figure imgf000062_0001
N-[(1S,4R,6R,7R)-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4414-002 y N-[(1S,4R,6S,7R)-2-(2-[1-(ciclopropMmetN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-N]-7-metoxM -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4414-003 -etapa 9
A una solución de N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(metilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AZ4413-002, 67 %, 45 mg, 0,05 mmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió trietilamina (14 |jl, 0,1 mmol) seguido de cloruro de prop-2-enoílo (9 jl, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió más cantidad de cloruro de prop-2-enoílo (5 ul) a la reacción y la agitación continuó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 14 mg (37 %) de N-[(1S,4R,6R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4414-002 (quiralidad asignada arbitrariamente) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 3,19 min, M/z = 654 (M 1). También se aislaron 4,4 mg (12 %) de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AZ4414-003 (quiralidad asignada arbitrariamente) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 3,29 min, M/z = 654 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 10
Figure imgf000062_0002
N-[(1S,4R,6R,7R)-7-Amino-2-{2-[1 -(ciclopropMmetN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-N]-7-metoxM-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carboml}-2-azabicido[2.2.1]heptan-6-M]-N-metMpmp-2-enamida; ácido trifluoroacético I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697) - etapa 10
A una solución agitada de N-[(1 S,4R,6R,7R)-2-{2-[1 -(ciclopropM metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M ]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1.3- benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AZ4414-002, 14 mg, 0,02 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (20 pl, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió más cantidad de TFA (80 pl, 1,04 mmol) y la reacción continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en agua y se secó por liofilización para proporcionar 12 mg (78 %) de N-[(1S,4R,6R,7R)-7-amino-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metiM H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida; ácido trifluoroacético I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método H): tiempo de retención 1,93 min, M/z = 554 (M 1).
N-[(1S,4R,6S,7R)-7-ammo-2-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboml}-2-azabicido[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida; ácido trifluoroacético I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698) - etapa 10
A una solución agitada de N-[(1 S,4R,6S,7R)-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1.3- benzodiazol-5-carbonil}-6-(N-metilprop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AZ4414-003, 92 %, 4,4 mg, 0,01 mmol) en DCM (0,4 ml) se le añadió TFA (29 pl, 0,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cantidad de TFA (20 pl, 0,26 mmol) y la reacción continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en agua y se secó por liofilización para proporcionar 5 mg (cuantitativo) de N-[(1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il]-N-metilprop-2-enamida; ácido trifluoroacético I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698) en forma de un sólido de color blanco pegajoso. LCMS (método A): tiempo de retención 2,10 min, M/z = 554 (M 1).
Ejemplo 15. Síntesis de prop-2-enoato de (1S,4R,6S,7R)-7-ammo-2-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carboml}-2-azabiddo[2.2.1]heptan-6-ilo, I-15
prop-2-enoato de (1S,4R,6S,7R)-7-amino-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1.3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilo I-15 (EV-AY5035-001) (EOAI3470264) LCMS (método A): tiempo de retención 2,23 min, M/z = 541,3 (M+1) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 a través de la síntesis de prop-2-enoato de (1S,4R,6S,7R)-7-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilo EV-AY5034-002 descrito en el Esquema 1.10, etapa 11.
Esquema 1.10 Etapa 11
Figure imgf000063_0001
Prop-2-enoato de (1S,4R,6S,7R)-7-{[(íerc-butoxi)carboml]ammo}-2-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilo (EV-AY5034-001) - etapa 11
A una solución fría (0 °C) de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AY5029-001, 120 mg, 0,20 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trietilamina (70 pl, 0,51 mmol) seguido de cloruro de prop-2-enoílo (20 pl, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió trietilamina (70 pl, 0,51 mmol) seguido de cloruro de prop-2-enoílo (40 pl, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió usando cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) y se extrajo usando DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-100 %/heptano) y por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 6 mg (18 %) de prop-2-enoato de (1S,4R,6S,7R)-7-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilo EV-AY5034-002 en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,25 min, M/z = 641 (M 1).
Ejemplo 16. Síntesis de N-[(1S,4R,6S,7R)-7-ammo-2-{2-[1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il]prop-2-enamida, I-14
N-[(1 S,4R,6S,7R)-7-amino-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-azabicido[2.2.1]heptan-6-il]prop-2-enamida I-14 (EV-AY4929-001) (EOAI3470263) LCMS (método A): tiempo de retención 2,07 min, M/z = 540,3 (M+1) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 a través de la síntesis de N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metiMH-1,3-benzodiazol-5-carbonN}-6-(prop-2-enamido)-2-azabiddo[2.2.1]heptan-7-N]carbamato de terc-butilo EV-AW8586-002 descrito en el Esquema 1.10, etapas 12-14.
Esquema 1.10 Etapa 12
Figure imgf000064_0001
N-[(1S,4R,6S,7R)-2-(2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8584-001 - etapa 12
Se añadió DIAD (107 |jl, 0,51 mmol) a una solución agitada de trifenilfosfano (134 mg, 0,51 mmol) en THF anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, a continuación se añadió una solución de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AY5029-001, 200 mg, 0,34 mmol) en THF anhidro (5 ml) seguido de 1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (41 jl, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-100 %/heptano) para obtener 138 mg (48 %) de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8584-001 en forma de una espuma de color blanco. LCMS (método d): tiempo de retención 1,28 min, M/z = 716 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 13
Figure imgf000064_0002
N-[(1 R,4R,6S,7R)-6-amino-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8585-005 - etapa 13
A una solución de N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de tercbutilo (EV-AW8584-001, 134 mg, 0,19 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió hidrazina hidrato (1:1) (27 jl, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 50 °C durante 18 h, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió EtOAc (10 ml) al residuo, y la mezcla se agitó durante 5 minutos y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-100 %/heptano) para obtener 75 mg (63 %) de N-[(1R,4R,6S,7R)-6-amino-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8585-005 en forma de una espuma de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,05 min, M/z = 586 (M 1).
Esquema 1.10 Etapa 14
N-[(1 R,4R,6S,7R)-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(prop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8586-002 - etapa 14
A una solución de N-[(1R,4R,6S,7R)-6-amino-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo (EV-AW8585-005, 92 %, 75 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió trietilamina (18 j l , 0,13 mmol) seguido de cloruro de prop-2-enoílo (10 |jl, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (método ácido) para obtener 44 mg (59 %) de N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-6-(prop-2-enamido)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de terc-butilo EV-AW8586-002 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (método A): tiempo de retención 3,13 min, M/z = 640 (M 1).
Ensayos biológicos
Ejemplo 17. Ensayo de actividad de espectrometría de masas (RFMS) de PAD4 RapidFire
Los compuestos de la presente invención se ensayaron como inhibidores de PAD4 usando el protocolo de ensayo que se describe a continuación.
Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % para lograr una concentración final de compuesto de 100 mM. Las soluciones madre de compuesto se almacenaron a TA. Se preparó una serie de diluciones en DMSO y se mezclaron 8 veces con un volumen de mezcla de 20 j l . Las condiciones finales del ensayo fueron las siguientes:
Volumen de reacción: 20 j l
Tampón de ensayo (como se ha mencionado anteriormente): Tris-HCl 100 mM (pH 7,6), DTT 2 mM, CaCh 1 mM Concentraciones finales:
- 100 nM de enzima hPAD4
- 50 jM (8 veces sub-Km) de sustrato peptídico
- DMSO al 0,5 %
Tiempo total de incubación: 65 min a 37 °C
Solución de parada: 40 j l de TCA al 5 % en ACN
Se añadieron 0,25 j l de solución de compuesto a 10 j l de PAD4200 nM en tampón de ensayo (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM). Después de 5 min, se añadieron 10 j l de 100 jM de sustrato en tampón (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM, CaCl22 mM) y la reacción se incubó durante 60 min a 37 °C. La reacción enzimática se interrumpió mediante la adición de 40 j l de TCA al 5 % en solución de parada de ACN (concentración final de TCA al 1,7 %). El sustrato que contenía arginina y el producto que contenía citrulina (desplazamiento de masa de 1 Da) se sometieron a extracción en fase sólida en el sistema Agilent RapidFire (RF) 300 y se detectaron en un dispositivo de espectrometría de masas (MS) de triple cuadrupolo acoplado Agilent 6460 QQQ bajo la aplicación de monitorización de reacción múltiple (MRM) para cuantificación.
La Tabla 2, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en los ensayos de PAD4 descritos anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron una CI50 de 0,1 - 1 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una CI50 de 1 -5 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una CI50 de 5 - 10 jM ; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron una CI50 de >10 jM . El término pCl50 = -log(Cl5o). Los compuestos que tienen una actividad designada como "E" proporcionaron una pCl50 de 1 - 4; los compuestos que tienen una actividad designada como "F" proporcionaron una pCl50 de 4 - 5; y los compuestos que tienen una actividad designada como "G" proporcionaron una pCl50 de >5. "NA" representa "no analizado".
Ejemplo 18. Estudio de modificación covalente utilizando MS (espectrometría de masas)
Se utilizó espectrometría de masas para analizar la modificación covalente de la proteína mediante inhibidores seleccionados. Se usó PAD4 humana recombinante a 4 mg/ml en Tris 20 mM a pH 7,6, NaCl 400 mM, TCEP 5 mM. Cuando fue aplicable, el tampón se complementó con CaCl25 mM para determinar la sensibilidad de modificación al calcio. Los inhibidores se disolvieron en DMSO a concentraciones finales de 0,2 mM a 5 mM y se incubaron con proteína a 27 °C durante 16 horas antes del análisis. Se realizaron experimentos de control con proteína y DMSO en ausencia de inhibidor. Las muestras se centrifugaron durante 15 segundos a 10000 rpm a temperatura ambiente inmediatamente antes del análisis usando un espectrómetro de masas Waters LCT-Premier TOF, usando una fase móvil de acetonitrilo del 5 % al 80 % en agua complementada con ácido fórmico al 0,1 %.
Ejemplo 19. Cinética de inactivación
La unión covalente de un compuesto activo a la enzima diana conduce a una pérdida dependiente del tiempo de la actividad enzimática. La velocidad de inactivación depende de la concentración de inhibidor ([I]) y se puede cuantificar en condiciones de pseudoprimer orden ([I]>>[hPAD4]).
Se realizaron experimentos de cinética de inactivación en 3 placas de poliestireno de 84 pocillos a 37 °C. Los compuestos (10-200 |jM) y las soluciones de hPAD4 (4 |jM) se preincubaron en tampón de ensayo (Tris-HCl 100 mM, pH 7,6) que contenía CaCh 10 mM y DTT 2 mM durante 10 minutos para alcanzar una temperatura de 37 °C. Se mezclaron volúmenes iguales (10 j l) de compuesto y soluciones de hPAD4 en varios puntos de tiempo entre 0 y 70 minutos. A los 70 minutos, la solución de inactivación se diluyó 10 veces en tampón de reacción enzimática (Tris-HCl 100 mM, pH 7,6) que contenía sustrato peptídico 166,7 jM (H-TSTGGRQGSHH-CONH2), CaCl21,1 mM y DTT 2 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37 °C, la reacción enzimática se interrumpió mediante una dilución de 3 veces en una solución de TCA al 5 % en ACN. La citrulinación de arginina del sustrato peptídico se determinó mediante espectrometría de masas de extracción en fase sólida (SPE-MS). Se utilizó un Agilent RapidFire 300 equipado con un cartucho HILIC (HI) para el muestreo con disolventes TFA al 0,1 % en H2O/ACN (20/80) para P1 y TFA al 0,1 % en H2O/ACN (50/50) para P2 y P3. El sustrato y el producto peptídico se detectaron usando un Agilent 6460 QQQ acoplado y monitorización de reacción múltiple (MRM) en las transiciones 562,3/969,4 y 562,8/541, respectivamente, en modo de iones positivos. El contenido de DMSO de la reacción de inactivación fue del 1 %. Se utilizaron Cl-amidina (100 mM, concentración final durante la reacción de inactivación enzimática) y DMSO al 1 % como controles positivos y negativos de la reacción de inactivación, respectivamente.
Las constantes de velocidad de pseudoprimer orden de la reacción de inactivación, kobs, se determinaron ajustando la pérdida dependiente del tiempo de la actividad de hPAD4 residual, Ares, con la ecuación: A res (t) = e-kobsn. Un gráfico de las constantes de velocidad de pseudoprimer orden frente a las concentraciones molares de los inhibidores permitió la determinación de las constantes de reacción cinética: kinact - velocidad máxima de inactivación en el infinito [I]; Ki -concentración de inhibidor, a la que la velocidad de inactivación es igual a 1/2kinact; kinact/K i.
Se ensayaron ciertos compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente y se encontró que modificaban covalentemente PAD4.
La Tabla 3, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de modificación covalente descrito anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1.
Tabla 2. Actividad de PAD4
Figure imgf000066_0001
continuación
Figure imgf000067_0001
Tabla 3. Estudio de modificación covalente: Cinética de inactivación*
Figure imgf000067_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000068_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
G es
Figure imgf000068_0002
cada R4 se selecciona independientemente de
h2c^ Y ° V
Figure imgf000069_0001
O
o
R1 es hidrógeno o alifático Ci-6;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10;
X se selecciona de N o CH;
R3 es -R, u -OR; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es
Figure imgf000069_0002
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es
Figure imgf000069_0003
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G se selecciona de
Figure imgf000070_0001
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es metilo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es alifático Ci -10.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es -CH2-ciclopropilo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es N.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es CH.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
Figure imgf000071_0001
y
Figure imgf000072_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en combinación con un agente terapéutico adicional.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o una composición farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 12 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o una composición farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por PAD4 en un sujeto que lo necesite, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección mediados por PAD4 se seleccionan del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria agudo, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrópica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, hepatitis autoinmune, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, dermatitis, endotoxemia, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad del injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, dolor de cabeza, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zoster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lesión pulmonar, lupus, lupus, nefritis por lupus, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, septicemia, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, transplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, transplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis, y granulomatosis de Wegener.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección mediados por PAD4 se seleccionan de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematosis cutáneo, y psoriasis.
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