ES2828696T3

ES2828696T3 - Compuestos cíclicos útiles como moduladores de TNF alfa

Info

Publication number: ES2828696T3
Application number: ES16748045T
Authority: ES
Inventors: Hai-Yun Xiao; Murali T G Dhar; Bin Jiang; Jingwu Duan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-08-03
Filing date: 2016-08-02
Publication date: 2021-05-27
Anticipated expiration: 2036-08-02
Also published as: EP3331889B1; US10335392B2; CN108137609A; JP2018525377A; CN108137609B; KR20180031773A; US20180221344A1; MX2018001173A; WO2017023902A1; EA201890421A1; EP3331889A1; KR102679517B1; BR112018001980A2; CA2994703A1; AU2016301215A1; IL257159A; JP6811233B2

Abstract

Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: el anillo A es un anillo carbociclico de 3 a 6 miembros en donde dicho anillo es un anillo no aromatico saturado o parcialmente saturado en donde todos los atomos de todos los anillos son de carbono o un anillo heterociclico de 5 miembros; X es CR1 o N; Y es -(CR5R5)m-; Z es -(CR5R5)n-; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; a condicion de que m+n sea cero, 1 o 2; R1 es H, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es H, R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con de cero a 6 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con de cero a 4 R1a, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R3 es H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 R1a, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o - (CRgRg)r(heteroarilo monociclico o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R4 es H, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-4; cada R5 es independientemente H, halo, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rh, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, - (CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, - (CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), - (CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); o dos R5 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman C=O, C=NORb o un anillo espirocarbociclico o espiroheterociclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Ri; R6 y R8 son independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-5, - NRxRx, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); cada R7 es independientemente halo, -OH, -CN, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, haloalquilo C1-5, -NRxRx, alcoxi C1- 5, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R9 es -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R10 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R9 y R10 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo espirocarbociclico o espiroheterociclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Ri; cada R1a es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3 sustituido con de cero a 6 Ra, haloalcoxi C1-3, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 6 Ra, heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Ra, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, - NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc o -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc; cada Ra es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)rC(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-4), -OC(O)(alquilo C1-3), - NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -OC(O)NH(alquilo C1-3), -NHC(O)NH(alquilo C1-3), - C(=NH)(NH2), carbociclilo C3-7, arilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o biciclico, - O(arilo), - O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)p(alquilo C1-3), -S(O)p(arilo), -S(O)p(heterociclilo), -NHS(O)2(arilo), - NHS(O)2(heterociclilo), -NHS(O)2NH(arilo), -NHS(O)2NH(heterociclilo), -NH(aril)-NH(heterociclilo), -NHC(O)(arilo), - NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heterociclilo), - NHC(O)NH(arilo), - NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C1-3), -OC(O)O(arilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(arilo), - OC(O)NH(heterociclilo), - NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NH(arilo), - C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2(arilo), -N(alquil C1- 3)S(O)2(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2NH(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2NH(heterociclilo), -N(alquil C1-3)(arilo), - N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)(heterociclilo), - N(alquil C1-3)CO2H - N(alquil C1-3)C(O)NH(arilo), -(CH2)0-3C(O)NH(heterociclilo), - OC(O)N(alquil 1-3)(arilo), -OC(O)N(alquil C1- 3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)O(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil C1-3)(arilo), - C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -NHS(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -NHS(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), - 10 NHP(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -NHC(O)N(alquil C1-3)(arilo), - NHC(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1- 3)S(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(arilo), - N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo) o -Si(alquilo C1-3)3; o dos Ra unidos al mismo atomo de carbono forman =O; cada Rb es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero 15 a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Rc es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; o cuando se unen al mismo nitrogeno, dos Rc junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 Rg; cada Rd es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Rf es independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Ra, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 3 Ra o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Ra; cada Rg es independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CF3 o fenilo; cada Rh es independientemente -OH o halo; cada Ri es independientemente H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; o dos Ri unidos al mismo atomo de carbono del anillo espirocarbociclico o espirociclico, forman =O; o dos Ri unidos a atomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbociclico o espirociclico, forman un anillo benzo junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 Rf; cada Rx es independientemente H o alquilo C1-5; cada Ry es independientemente alquilo C1-5; cada p es independientemente cero, 1 o 2; q es cero, 1 o 2; y cada r es independientemente cero, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos cíclicos útiles como moduladores de TNF alfa

La presente invención generalmente se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de la señalización de TNFa. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos, composiciones que comprenden dichos compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la actividad de TNFa, incluyendo trastornos inflamatorios y autoinmunitarios.

El TNFa es el primer miembro arquetípico de la superfamilia de TNF (TNFSF) de ligandos. Los ligandos de TNFSF están implicados en la regulación de varios procesos biológicos clave, incluidos diferenciación celular, la supervivencia celular, muerte celular e inflamación. Los ligandos de la superfamilia del TNF desempeñan un papel central en la regulación y orquestación de las respuestas inmunitarias e inflamatorias a múltiples niveles. Una característica estructural común e los ligandos de TNFSF es la formación de complejos triméricos que se pueden unir a receptores de TNFSF específicos y los activan. De forma similar a otros miembros de la familia, el TNFa es una proteína transmembrana de tipo II que puede secretarse como una forma soluble tras la escisión proteolítica por una metaloproteasa. Tanto las formas transmembrana como soluble del TNFa forman complejos triméricos biológicamente activos que señalizan a través de los receptores 1 y 2 del TNF. El TNFa puede actuar sobre múltiples tipos de células (linfocitos T, monocitos, células endoteliales) a través de los TNFR para inducir la activación del sistema inmunitario, la producción de citocinas inflamatorias, la osteoclastogénesis y la muerte celular.

En función de sus funciones fisiológicas y fisiopatológicas, los ligandos de TNF y TNFSF están implicados en la patogenia de una serie de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios (véase, por ejemplo, E.C. Keystone et al., J Rheumatol, 2010, 37, 27-39; y L.M. Sedger y M.F. McDermott, Cytokine Growth Factor Rev, 2014, 25(4), 453-72). Hasta ahora, se han desarrollado varios agentes moduladores del TNFa y están disponibles en el mercado. El mecanismo de acción de los agentes terapéuticos basados en proteínas clínicamente probados dirigidos contra TNFa es actuar como antagonistas competitivos para inhibir la unión del TNFa a TNFR1 y TNFR2. Estos agentes incluyen anticuerpos específicos para TNFa, incluidos adalimumab, golimumab, certolizumab pegol e infliximab. Otro agente aprobado para el tratamiento de trastornos mediados por TNFa es etanercept, una quimera de la molécula de inmunoglobulina y el ectodominio TNFR2 que también evita la unión del TNFa a los receptores celulares.

Siendo moduladores de la actividad del TNFa humano, los compuestos heterocíclicos son beneficiosos en el tratamiento y/o en la prevención de una serie de enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.

WO 2013/186229, WO 2014/009295 y WO 2014/009296 desvelan compuestos útiles como moduladores del TNFa.

A la vista de las numerosas afecciones que se ha contemplado que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación del TNF, es evidente de inmediato que los nuevos compuestos capaces de modular la señalización del TNFa y los métodos de uso de estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos heterocíclicos descubiertos como inhibidores eficaces de la actividad de TNFa. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de TNFa y que son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos; o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en la modulación de TNFa.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticas aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias.

Una realización proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En particular, las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen, pero sin limitación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, nefritis por lupus, lupus cutáneo, espondilitis anquilosante, síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS, Cryopirín-Assoáated Periodic Syndromes), síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS, TNF Receptor Associated Periodic Syndrom), granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.

La presente divulgación también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica en un kit con instrucciones para usar el compuesto o la composición.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.

Breve descripción de los dibujos

La invención se ilustra por referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuación.

La FIG. 1 muestra las estructuras de los compuestos de fórmula (I), fórmula (I-a), fórmula (I-b), fórmula (I-c), fórmula (I-d), fórmula (I-e) y fórmula (I-f).

La FIG. 2 muestra las estructuras de los compuestos de fórmula (II), fórmula (II-a), fórmula (II-b), fórmula (II-c), fórmula (II-d), fórmula (III), fórmula (III-a), fórmula (III-b), fórmula (III-c) y fórmula (III-d).

La FIG. 3 muestra las estructuras de los compuestos de fórmula (IV), fórmula (IV-a), fórmula (IV-b), fórmula (IV-c), fórmula (IV-d), fórmula (V), fórmula (V-a), fórmula (V-b), fórmula (V-c) y fórmula (V-d).

La FIG. 4 muestra las estructuras de los compuestos de fórmula (VI), fórmula (VII-a), fórmula (VII-b), fórmula (VIII-a), fórmula (VIII-b), fórmula (VIII-c) y fórmula (VIII-d).

La FIG. 5 muestra las estructuras de los compuestos de fórmula (IX-a), fórmula (IX-b), fórmula (IX-c), fórmula (IX-d), fórmula (IX-e), fórmula (IX-f) y fórmula (IX-g).

La FIG. 6 muestra la síntesis general de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 1.

La FIG. 7 muestra la síntesis general de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 2.

La FIG. 8 muestra la síntesis general de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 3.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):

o una sal del mismo, en donde:

el anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros en donde dicho anillo es un anillo no aromático saturado o parcialmente saturado en donde todos los átomos de todos los anillos son de carbono o un anillo heterocíclico de 5 miembros;

X es CRi o N;

Y es -(CR5R5)m-;

Z es -(CR5R5V;

m es cero, 1 o 2;

n es cero, 1 o 2; a condición de que m+n sea cero, 1 o 2;

Rⁱes H, halo, -CN, alquilo C^{i -4}, haloalquilo C^1-4o alcoxi C^1-4;

R²es H, R^{i a}, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6sustituido con de cero a 6 R^{i a}, alquinilo C^2-6sustituido con de cero a 4 R^{i a}, -(CR^gR^g) ^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^ia) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a});

R³es H, halo, -CN, -CF³, -OCF³, -NO², alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^{i a}, -(CR^gR^g)^rOR^e, -(CR^gR^g) ^rNR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pR^b, -(CR^gR^g) ^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}) o -(CR^gR^g)^r(heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a});

R⁴es H, halo, -CN, alquilo C^{i -4}, haloalquilo C^{i -4}o alcoxi C^{i - 4};

cada R⁵es independientemente H, halo, -CN, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^h, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CR^gR^g)^rC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rC(O)OR^b, -(CR^gR^g) ^rC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rOR^e, -(CR^gR^g) ^rOC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rOC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g)^rOC(O)OR^d, -(CR^gR^g) ^rNR^cR^c, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)R^d, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)ORd, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g)^rNR^bS(O)^pR^d, -(CR^gR^g)^rS(O)^pR^b, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pNR^cR^c, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}) o -(CR^gR^g)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a}); o dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOR^bo grupo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Rⁱ;

R⁶y R⁸son independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C^{i - 5}, hidroxialquilo C^{i - 5}, haloalquilo C^{i - 5}, alcoxi C^{i - 5}, -NR^xR^x, -OC(O)NR^xR^x, -NR^xC(O)OR^y, -NR^xC(O)R^y, - (CR^gR^g) ^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a});

cada R⁷es independientemente halo, -OH, -CN, alquilo C^{i - 5}, hidroxialquilo C^{i - 5}, haloalquilo C^{i - 5}, -NR^xR^x, alcoxi C^{i -5}, -OC(O)NR^xR^x, -NR^xC(O)OR^y, -NR^xC(O)R^y, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}) o -(CR^gR^g)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a});

R⁹es -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{i a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{i a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{i a});

R^{i o}es H, alquilo C^{i -6}o haloalquilo C^{i -6};

o R⁹y R^iojunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Rⁱ;

cada R^{i a}es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^a, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^{i- 3}sustituido con de cero a 6 R^a, haloalcoxi C^{i - 3}, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 R^a, arilo sustituido con de cero a 6 R^a, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Ra, -C(O)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^c, -OC(O)OR^d, -NR^cR^c, -NR^bC(O)R^d, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bS(O)^pR^d, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bS(O)^pNR^cR^c, -S(O)^pR^b, -S(O)^pNR^cR^co -C(O)NR^b(CH²) ^{i -3}NR^cR^c; cada R^aes independientemente halo, -CN, -OH, -NO², -NH², alquilo C^{i - 3}, fluoroalquilo C^{i - 3}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^{i - 3}, fluoroalcoxi C^{i - 3}, -(CH²) ^rC(O)OH, -C(O)(alquilo C^{i - 3}), -C(O)O(alquilo C^i-4), -OC(O)(alquilo C^{i - 3}), -NH(alquilo C^{i - 3}), -N(alquilo ^ ^-3)², -C(O)NH(alquilo C^{i- 3}), -OC(O)NH(alquilo C^{i - 3}), -NHC(O)NH(alquilo C^{i - 3}), -C(=NH)(NH²), carbociclilo C^{3 -7}, arilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o bicíclico, - O(arilo), -O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)^p(alquilo C^{i - 3}), -S(O)^p(arilo), - S(O)^p(heterociclilo), -NHS(O)²(arilo), -NHS(O)²(heterociclilo), -NHS(O)²NH(arilo), - NHS(O)²NH(heterociclilo), -NH(aril)-NH(heterociclilo), -NHC(O)(arilo), - NHC(O)(alquilo C^{i - 3}), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heterociclilo), - NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C^{i - 3}), -OC(O)O(arilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(arilo), -OC(O)NH(heterociclilo), - NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C^{i - 3}), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C^{i - 3})S(O)²(arilo), -N(alquil C^{i -3})S(O)²(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})S(O)²NH(arilo), - N(alquil C^{i -3})S(O)²NH(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})(arilo), -N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)(arilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)(heterociclilo), - N(alquil C^{i -3})CO²H -N(alquil C^{i -3})C(O)NH(arilo), -(CH²)^o-3C(O)NH(heterociclilo), - OC(O)N(alquil ^{i -3})(arilo), -OC(O)N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)O(arilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil C^{i -3})(arilo), -C(O)N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -NHS(O)²N(alquil C^{i -3})(arilo), -NHS(O)²N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -NHP(O)²N(alquil C^i-a)(arilo), -NHC(O)N(alquil C^i-a)(arilo), - NHC(O)N(alquil C^i-a)(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})S(O)²N(alquil C^{i -3})(arilo), -N(alquil C^{i -3})S(O)²N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)N(alquil C^{i -3})(arilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)N(alquil C^{i -3})(heterociclilo) o -Si(alquilo C^{i -3})³; o dos R^aunidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R^bes independientemente H, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, arilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f;

cada R^ces independientemente H, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, arilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f; o cuando se unen al mismo nitrógeno, dos R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 R^g; cada R^des independientemente H, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, arilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f;

cada R^ees independientemente H, alquilo C^{i -6}sustituido con de cero a 6 R^f, haloalquilo C^1-3, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, arilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f;

cada R^fes independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C^1-6sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^1-3, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^a, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, arilo sustituido con de cero a 3 R^ao heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^a;

cada R^ges independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C^1-3, -CF³o fenilo;

cada R^hes independientemente -OH o halo;

cada Rⁱes independientemente H, halo, -CN, -OH, alquilo C^{1 -3}, fluoroalquilo C^1-3o alcoxi C^1-3; o dos Rⁱunidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman =O; o dos Rⁱunidos a átomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 R^f;

cada R^xes independientemente H o alquilo C^1-5;

cada R^yes independientemente alquilo C^1-5;

cada p es independientemente cero, 1 o 2;

q es cero, 1 o 2; y

cada r es independientemente cero, 1,2, 3 o 4.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CR¹y Anillo A, Y, Z, c, Rⁱ, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R¹es H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N y Anillo A, Y, Z, c, Rⁱ, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen las estructuras de fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) o fórmula (V). En esta realización también se incluyen compuestos en los que el Anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros y compuestos en los que el Anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 4 miembros.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es ciclopropilo y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (II).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es ciclobutilo y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (III).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es ciclopentilo y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (IV).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es ciclohexilo y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de (V).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero, n es cero y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-a).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde la sum de m y n es 1; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen las estructuras de fórmula (I-b) o fórmula (I-c).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es 1 y n es cero; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-b).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero y n es 1; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-c).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde la sum de m y n es 2; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen las estructuras de fórmula (I-d), fórmula (I-e) o fórmula (I-f).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es 2 y n es cero; y el Anillo

A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-d).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es 1 y n es 1; y el Anillo A,

X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^{í o}se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-e).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero y n es 2; y el Anillo

A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (I-f).

La presente divulgación desvela un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que el Anillo A es un anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros; y compuestos en los que el Anillo A es un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros.

La presente divulgación desvela un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico de 3 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (VI) en la que W es O, S, NH o NR⁷.

La presente divulgación desvela un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico de 4 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (VII-a) o fórmula (VII-b), en donde W es O, S,

NH o NR⁷; y a condición de que q sea cero o 1 cuando W es NR⁷.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose d realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (VIII-a), fórmula (VIII-b) o fórmula (VIII-c), en donde W es O, S, Nh o NR⁷; y a condición de que q sea cero o 1 cuando W es NR⁷. En esta realización también se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (VIII-d), en donde cada W es independientemente O, S, NH o NR⁷; y a condición de que q sea cero o 1 cuando es W es NH; y q sea cero cuando ambos W son NH.

La presente divulgación desvela un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros; y X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose d realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (IX-a), fórmula (IX-b), fórmula (IX-c) o fórmula

(IX-d), en donde W es O, S, NH o NR⁷; y a condición de que q sea cero o 1 cuando W es NR⁷. En esta realización también se incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (IX-e), fórmula (IX-f) o fórmula (IX-g), en donde

W es O, S, NH o NR⁷; y a condición de que q sea cero o 1 cuando es W es NH; y q sea cero cuando ambos W son

NH.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CR^í; R^íes H, F, Cl, Br,

-CN, alquilo C^{í -4}, fluoroalquilo C^{í -4}, cloroalquilo C^{í -4}o alcoxi C^{í - 4}; y el Anillo A, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R^íes H, F, Cl, -CN, alquilo

C^{í -3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, cloroalquilo C^í-2y alcoxi C^{í - 3}. En esta realización también se incluyen compuestos en los que

R^íes H, F, -CN, alquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^í-2y alcoxi C^{í - 2}.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R²es H, R^{í a}, haloalquilo C^{í -3}, alquenilo C^2-4sustituido con de cero a 6 R^{í a}, alquinilo C^2-4sustituido con de cero a 4 R^{í a}, -(CR^gR^g) ^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3

R^{í a}); y el Anillo A, X, Y, Z, c, R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^{í o}, R^{í a}, R^gy r se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R²es H, R^{í a}, fluoroalquilo C^{í - 3}, alquenilo C^2-4sustituido con de cero a 6 R^{í a}, alquinilo C^2-4sustituido con de cero a 4 R^{í a}, -(CH²) ^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CH²)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}). En esta realización también se incluyen compuestos en los que R²es H, R^{í a}, fluoroalquilo C^{í - 2}, alquenilo C^2-3sustituido con de cero a 4 R^{í a}, alquinilo C^2-3sustituido con de cero a 3 R^{í a}, -CH²(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -CH²(arilo sustituido con de cero a

3 R^{í a}), -CH²(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -CH²(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^ía).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R³es H, F, Cl, Br, -CN, -CF³, -OCF³, -NO², alquilo C^{í -4}sustituido con de cero a 6 R^{í a}, -(CR^gR^g)^rOR^e, -(CR^gR^g) ^rNR^cR^c, -(CR^gR^g)^rS(O)^pR^b, -(CR^gR^g)^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CR^gR^g) ^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^ía), (CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g)^r(heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^ía); y el Anillo A, X, Y, Z, c, p, r, R², R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^{í a}, R^b, R^c, R^d, R^e, R^gy r se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R³es H, F, Cl, -CN, -CF³, -OCF³, -NO², alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^{í a}, -(CR^gR^g)^rOH, -(CR^gR^g)^rO(alquilo C^{í - 3}), -(CR^gR^g) ^rNH², -(CR^gR^g)^rNH(alquilo C^{í - 3}), -(CR^gR^g)^rN(alquilo C^{í -3})², -(CR^gR^g)^rS(O)^p(alquilo C^{í - 3}), -(CR^gR^g) ^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g)^r(heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}. También se incluyen compuestos en los que R³es H, F, Cl, -CN, -CF³, -OCF³, -NO², alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^{í a}, -(CH²) ^rOH, -(CH²)^rO(alquilo C^{í - 3}), -(CH²VNH², -(CH²) ^rNH(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^rN(alquil C^{í -3})², -(CH²) ^rS(O)^p(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^r(cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CH²)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²) ^r(heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^ía).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁴es H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í - 3}, haloalquilo C^{í - 3}o alcoxi C^{í - 3}; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R^{í o}se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R⁴es H, F, Cl, -CN, alquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}o alcoxi C^{í - 3}. También se incluyen compuestos en los que R⁴es H, F, -CN, alquilo C^{í - 2}, fluoroalquilo C^í-2o alcoxi C^{í - 2}.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde la suma de m n es 1 o 2; cada R⁵es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í -4}sustituido con de cero a 6 Rh, haloalquilo C^{í -4}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CR^gR^g) ^rC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rC(O)OR^b, -(CR^gR^g) ^rC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rOR^e, -(CR^gR^g)^rOC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rOC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g)^rOC(O)OR^d, -(CR^gR^g) ^rNR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rNR^bC(O)R^d, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)OR^d, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rNR^bS(O)^pR^d, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pR^b, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pNR^cR^c, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}); o dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOR^bo anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 R|; y el Anillo A, X, Y, Z, c, p, r, R^{í a}, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^{í o}, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g, R^hy Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos los compuestos en los que cada R⁵es independientemente H, F, Cl, -CN, alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^h, fluoroalquilo C^{í -4}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²) ^rC(O)R^b, -(CH²) ^rC(O)OR^b, -(CH²)^rC(O)NR^cR^c, -(CH²) ^rOR^e, -(CH²)^rOC(O)R^b, -(CH²)^rOC(O)NR^cR^c, -(CH²)^rOC(O)OR^d, -(CH²)^rNR^cR^c, -(CH²)^rNR^bC(O)R^d, -(CH²)^rNR^bC(O)OR^d, -(CH²)^rNR^bC(O)NR^cR^c, -(CH²) ^rNR^bS(O)^pR^d, -(CH²)^rS(O)^pR^b, -(CH²>S(O)^pNR^cR^c, -(CH²)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CH²)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}; o dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOR^bo anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Rⁱ. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada Rs es independientemente H, F, Cl, -CN, alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^h, fluoroalquilo C^{í - 3}, -(CH²)^rC(O)(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rC(O)O(alquilo C^{í- 3}), -(CH²) ^rC(O)NH², -(CH²)^rC(O)NH(alquilo C^{í- 3}), -(CH²)^rC(O)N(alquilo ^ ^-3)², -(CH²)^rOH, -(CH²) ^rO(alquilo C^{í - 3}), - (CH²) ^rOC(O)(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^rOC(O)NH², -(CH²)^rOC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rOC(O)N(alquilo C^{í -3})², -(CH²) ^rOC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -(CH²VNH², -(CH²) ^rNH(alquilo C^í-3), -(CH²) ^rN(alquil C^{í -3})², -(CH²)^rNR^bC(O)(alquilo C^{í- 3}), -(CH²)^rNR^bC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^rNR^bC(O)NH², -(CH²)^rNR^bC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rNR^bC(O)N(alquilo C^{í -3})², - (CH²) ^rNR^bS(O)^p(alquilo C^{í- 3}), -(CH²)^rS(O)^p(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^rS(O)^pNH², -(CH²)^rS(O)^pNH(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rS(O)^pN(alquilo C^{í -3}¿, -(CH²) ^r(cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²) ^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde la suma de m n es 1 o 2; cada R⁵es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í -4}sustituido con de cero a 6 Rh, haloalquilo C^{í -4}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CR^gR^g) ^rC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rC(O)OR^b, -(CR^gR^g) ^rC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rOR^e, -(CR^gR^g)^rOC(O)R^b, -(CR^gR^g)^rOC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g)^rOC(O)OR^d, -(CR^gR^g) ^rNR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rNR^bC(O)R^d, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)OR^d, -(CR^gR^g)^rNR^bC(O)NR^cR^c, -(CR^gR^g) ^rNR^bS(O)^pR^d, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pR^b, -(CR^gR^g) ^rS(O)^pNR^cR^c, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}); y el Anillo A, X, Y, Z, c, p, r, R^{í a}, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^{í o}, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g, R^hy Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos los compuestos en los que cada R⁵es independientemente H, F, Cl, -CN, alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^h, fluoroalquilo C^{í -4}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, -(CH²) ^rC(O)R^b, -(CH²)^rC(O)OR^b, -(CH²) ^rC(O)NR^cR^c, -(CH²) ^rOR^e, -(CH²)^rOC(O)R^b, -(CH²) ^rOC(O)NR^cR^c, -(CH²>OC(O)OR^d, -(CH²)^rNR^cR^c, -(CH²) ^rNR^bC(O)R^d, -(CH²)^rNR^bC(O)OR^d, -(CH²)^rNR^bC(O)NR^cR^c, -(CH²) ^rNR^bS(O)^pR^d, -(CH²)^rS(O)^pR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^cR^c, -(CH²)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}; o dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOR^bo anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Rⁱ. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada Rs es independientemente H, F, Cl, -CN, alquilo C ^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^h, fluoroalquilo C^{í - 3}, -(CH²) ^rC(O)(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rC(O)NH², -(CH²)^rC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^rC(O)N(alquilo C^{í -3})², -(CH²) ^rOH, -(CH²) ^rO(alquilo C^{í - 3}), -(CH²)^rOC(O)(alquilo C^{í -3}), -(CH²) ^rOC(O)NH², -(CH²) ^rOC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), - (CH²) ^rOC(O)N(alquilo C^{í -3})², -(CH²) ^rOC(O)O(alquilo C^{í - 3}), (CH²)^rNH², -(CH²) ^rNH(alquilo C^1-3), -(CH²) ^rN(alquil C^{i -3})², -(CH²)^rNR^bC(O)(alquilo C^1-3), -(CH²)^rNR^bC(O)O(alquilo C^1-3), -(CH²) ^rNR^bC(O)NH², -(CH²)^rNR^bC(O)NH(alquilo C^1-3), -(CH²)^rNR^bC(O)N(alquilo C^{i -3})², -(CH²) ^rNR^bS(O)^p(alquilo C^1-3), -(CH²)^rS(O)^p(alquilo C^1-3), -(CH²) ^rS(O)^pNH², - (CH²)^rS(O)^pNH(alquilo C^1-3), -(CH²)^rS(O)^pN(alquilo C^{i -3})², -(CH²)^r(cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CH²)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²) ^r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde la suma de m n es 1 o 2; dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOR^bo anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Rⁱ; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R^{í a}, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^{í o}, R^by Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOH, C=NO(alquilo C^{í - 3}) o anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Rⁱ. También se incluyen compuestos en los que dos R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NOH, C=NO(alquilo C^{í- 3}) o anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C ^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}y alcoxi C^{í - 3}.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁶y R⁸son independientemente H, F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C^{í -4}, hidroxialquilo C^{í -4}, haloalquilo C^{í -4}, -NR^xR^x, alcoxi C^{í - 3}, -OC(O)NR^xR^x, -NR^xC(O)OR^y, -NR^xC(O)R^y, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}); y el Anillo A, X, Y, Z, c, r, R², R³, R⁴, R⁷, R⁹, R^{í o}, R^{í a}, R^r, R^xy R^yse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R⁶y R⁸son independientemente H, F, Cl, -OH, -CN, alquilo C^{í - 3}, hidroxialquilo C^{í - 3}, haloalquilo C^{í - 3}, -NH², - NH(alquilo C^{í -3}), -NH(alquilo C^{í -3})², alcoxi C^{í - 3}, -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), - OC(O)N(alquilo C^{í -3})², -NR^xC(O)O(alquilo C^{í -3}), -NR^xC(O)(alquilo C^{í - 3}), -(CR^gR^g)^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}. En esta realización también se incluyen compuestos en los que R⁶y R⁸son independientemente H, F, Cl, -OH, -CN, alquilo C^{í - 3}, hidroxialquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, -NH², -NH(alquilo C^{í - 3}), -NH(alquilo C^{í -3})², alcoxi C^{í - 3}, -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)N(alquilo C^{í -3})², - NHC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -NHC(O)(alquilo C^{í - 3}), -(CH²) ^r(cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²) ^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^ía).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R⁷es independientemente F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C ^{í - 5}, hidroxialquilo C^{í - 5}, fluoroalquilo C^{í - 5}, -NR^xR^x, alcoxi C^{í - 5}, -OC(O)NR^xR^x, -NR^xC(O)OR^y, -NR^xC(O)R^y, -(CR^gR^g)^r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(arilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}); y el Anillo A, X, Y, Z, c, r, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R^{í o}, R^{í a}, R^g, R^r, R^xy R^yse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R⁷es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C^{í - 3}, hidroxialquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, -NH², - NH(alquilo C^{í - 3}), -N(alquilo C^{í -3})², alcoxi C^{í - 3}, -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), - OC(O)N(alquilo C^{í -3})², -NR^xC(O)O-alquilo C^{í -3}, -NR^xC(O)alquilo C^{í - 3}, -(CR^gR^g)^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}. También se incluyen compuestos en los que R⁷es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C^{í - 3}, hidroxialquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, -NH², -NH(alquilo C^{í - 3}), -N(alquilo C^{í -3})², alcoxi C^{í - 3}, -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)N(alquilo ^ ^-3)², -NR^xC(O)O-alquilo C^{í - 3}, -NR^xC(O)alquilo C^{í - 3}, -(CH²)^r(cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 3 R^ía), -(CH²)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^ía) o -(CH²)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁹es -(CR^gR^g)^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g)^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CR^gR^g) ^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CR^gR^g) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^ía); y el Anillo A, X, Y, Z, c, r, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R^{í o}, R^{í a}y R^gse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R⁹es -(CHR^g) ^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CHR^g) ^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CHR^g)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CHR^g)^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}). También se incluyen compuestos en los que R⁹es -(CH²)^r(cicloalquilo C^3-8sustituido con de cero a 3 R^{í a}), - (CH²) ^r(fenilo sustituido con de cero a 3 R^{í a}), -(CH²)^r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R^{í a}) o -(CH²) ^r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^{í a}). En otros compuestos incluidos en esta realización, cada R^ges independientemente H, F, -OH, -CN, -CH³, -CF³o fenilo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R^{í o}es H, alquilo C^{í -4}o haloalquilo C^{í - 4}; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸y R⁹se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R^íoes H, alquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}o cloroalquilo C^{í - 3}. También se incluyen compuestos en los que R^íoes H, alquilo C^í-2o fluoroalquilo C^{í - 2}.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R^gy R^{í o}junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Rⁱ; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸y Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R^gy R^{í o}junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbocíclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Rⁱ. También se incluyen compuestos en los que R^gy R^{í o}junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de espiroheterociclilo de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Rⁱ.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^{í a}es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í -4}sustituido con de cero a 6 R^a, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^a, haloalcoxi C^{í - 3}, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 R^a, arilo sustituido con de cero a 6 R^a, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, -C(O)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^c, -OC(O)OR^d, -NR^cR^c, -NR^bC(O)R^d, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bS(O)^pR^d, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bS(O)^pNR^cR^c, -S(O)^pR^b, -S(O)^pNR^cR^co -C(O)NR^b(CH²) ^{í -3}NR^cR^c; y el Anillo A, X, Y, Z, p, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R^g, R^{í o}, R^a, R^b, R^c, R^dy Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^{í a}es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^a, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^a, fluoroalcoxi C^{í - 3}, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 R^a, fenilo sustituido con de cero a 6 R^a, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, -C(O)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NR^bS(O)^pNR^cR^c, -S(O)^pR^b, -S(O)^pNR^cR^co -C(O)NR^b(CH²) ^{í -3}NR^cR^c. También se incluyen compuestos en los que cada R^{í a}es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C^{í - 3}sustituido con de cero a 6 R^a, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^{í- 3}sustituido con de cero a 6 R^a, fluoroalcoxi C^{í - 3}, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 R^a, fenilo sustituido con de cero a 6 R^a, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, -C(O)(alquilo C ^{í - 3}), -C(O)O(alquilo C^{í - 3}), -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^{í -3}), -C(O)N(alquilo C^{í -3})², -C(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)N(alquilo C^{í -3})², -OC(O)OH, -OC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -NH², -NH(alquilo C^{í- 3}), -N(alquilo C^{í - 3})², -NR^bC(O)(alquilo C^{í - 3}), -NR^bC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -NR^bS(O)^p(alquilo C^{í- 3}), -NR^bC(O)NH², -NR^bC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -NR^bC(O)N(alquilo ^ ^-3)², -NR^bS(O)^pNH², -NR^bS(O)^pNH(alquilo C^{í - 3}), -NR^bS(O)^pN(alquilo C^{í -3})², -S(O)^p(alquilo C^{í- 3}), -S(O)^pNH², -S(O)^pNH(alquilo C^{í - 3}), -S(O)^pN(alquilo C^{í -3})², -C(O)NR^b(CH²) ^{í -3}NH², -C(O)NR^b(CH²) ^{í -3}NH(alquilo C^{í- 3}) o -C(O)NR^b(CH²) ^{í -3}N(alquilo C^{í -3})².

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^aes independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO², -NH², alquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^{í - 3}, fluoroalcoxi C^{í - 3}, -(CH²) ^rC(O)OH, -C(O)(alquilo C^{í - 3}), -C(O)O(alquilo C^í-4), -OC(O)(alquilo C^{í - 3}), -NH(alquilo C^{í - 3}), -N(alquilo C^{í -3})², -C(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -NHC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -C(=NH)(NH²), cicloalquilo C^{3 -7}, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o bicíclico, -O(fenilo), -O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)^p(alquilo C^{í - 3}), -S(O)^p(fenilo), -S(O)^p(heterociclilo), -NHS(O)²(fenilo), -NHS(O)²(heterociclilo), -NHS(O)²NH(fenilo), -NHS(O)²NH(heterociclilo), -NH(fenilo), -NH(heterociclilo), -NHC(O)(fenilo), - NHC(O)(alquilo C^{í- 3}), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(fenilo), -OC(O)(heterociclilo), -NHC(O)NH(fenilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)O(fenilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(fenilo), -OC(O)NH(heterociclilo), -NHC(O)O(fenilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C ^í-3), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(fenilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²(fenilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²NH(fenilo), -N(alquil C ^í-3)S(O)²NH(heterociclilo), -N(alquil C^{í- 3})(fenilo), -N(alquil C^{í - 3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)(fenilo), -N(alquil C^í-a)C(O)(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})CO²H -N(alquil C^{í -3})C(O)NH(fenilo), -(C H )^o-3C(O)NH(heterociclilo), -OC(O)N(alquil C^{í -3})(fenilo), -OC(O)N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)O(fenilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(C^{í -3}alquil)(fenilo), -C(O)N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -NHS(O)²N(alquil C^{í -3})(fenilo), -NHS(O)²N(alquil C^{í- a})(heterociclilo), -NHP(O)²N(alquil C^í-a)(fenilo), -NHC(O)N(alquil C^{í -3})(fenilo), -NHC(O)N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²N(alquil C^í-a)(fenilo), -N(alquil C^{í- a})S(O)²N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)N(alquil C^{í -3})(fenilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)N(alquil C^{í -3})(heterociclilo) o - Si(alquilo C^{í -3})³; o dos R^aunidos al mismo átomo de carbono forman =O; y el Anillo A, X, Y, Z, p, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R^gy R^íose definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^aes independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO², -NH², alquilo C^{í - 3}, fluoroalquilo C^{í - 3}, alcoxi C^{í - 3}, fluoroalcoxi C^{í - 3}o cicloalquilo C^{3 -7}. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^aes independientemente -(CH²>C(O)OH, -C(O)(alquilo C^í-2), -C(O)O(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)(alquilo C^í-2), -NH(alquilo C^í-2), -N(alquilo C^{í- a})², -C(O)NH(alquilo C^{í- 3}), -OC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -NHC(O)NH(alquilo C^{í - 3}), -C(=NH)(NH²), -S(O)^p(alquilo C^{í- 3}), -NHC(O)(alquilo C^{í - 3}), -NHC(O)O(alquilo C^{í - 3}) o -N(alquil C^{í -3})CO²H. Adicionalmente, en esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^aes independientemente fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o bicíclico, -O(fenilo), -O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)^p(fenilo), -S(O)^p(heterociclilo), -NHS(O)²(fenilo), -NHS(O)²(heterociclilo), -NHS(O)²NH(fenilo), -NHS(O)²NH(heterociclilo), -NH(fenilo), -NH(heterociclilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(fenilo), -OC(O)(heterociclilo), -NHC(O)NH(fenilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C^{í - 3}), -OC(O)O(fenilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(fenilo), -OC(O)NH(heterociclilo), -NHC(O)O(fenilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(fenilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²(fenilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})S(O)²NH(fenilo), -N(alquil C ^{í -3})S(O)²NH(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})(fenilo), -N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)(fenilo), -N(alquil C^í-a)C(O)(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)NH(fenilo), -(CH²)^o-3C(O)NH(heterociclilo), -OC(O)N(alquil C^{í -3})(fenilo), -OC(O)N(alquil C^{í -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{í -3})C(O)O(fenilo), -N(alquil C^{í -} ³)C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil C^{i -3})(fenilo), -C(O)N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -NHS(O)²N(alquil C^{i -3})(fenilo), -NHS(O)²N(alquil C^{i- a})(heterocidilo), -NHP(O)²N(alquil C^{i- a})(fenilo), -NHC(O)N(alquil C^{i -3})(fenilo), -NHC(O)N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})S(O)²N(alquil C^{i -3})(fenilo), -N(alquil C^{i -3})s (o )²N(alquil C^{i -3})(heterociclilo), -N(alquil C^{i -3})C(O)N(alquil C^{i -3})(fenilo) o -N(alquil C^{i -3})C(O)N(alquil C^{i -3})(heterocidilo).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^bes independientemente H, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^fse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^bes independientemente H, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^fo cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^f. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^bes H, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde cada R^ces independientemente H, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f; o cuando se unen al mismo nitrógeno, dos R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 R^g; y el Anillo A, X, Y, Z, p, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^fy R^gse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H o alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f. También se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dos R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 R^g; y el Anillo A, X, Y, Z, p, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^gse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que los dos R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolinilo, piperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 R^g. En esta realización también se incluyen compuestos en los que los dos R^cjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 R^g.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^des independientemente H, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^fse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H o alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f. También se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^ees independientemente H, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f, fluoroalquilo C^1-3, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^fse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H o alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^f. También se incluyen compuestos en los que cada R^ces independientemente H, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^f, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^f, fenilo sustituido con de cero a 3 R^fo heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^f.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^fes independientemente H, F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C^1-4sustituido con de cero a 6 R^a, alcoxi C^1-3, cicloalquilo C^3-7sustituido con de cero a 6 R^a, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, fenilo sustituido con de cero a 3 R^ao heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^a; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^ase definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^fes independientemente H, F, Cl, -OH, -CN, alquilo C^1-3sustituido con de cero a 6 R^ao alcoxi C^1-3. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^fes independientemente H, cicloalquilo C^3-6sustituido con de cero a 6 R^a, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 R^a, fenilo sustituido con de cero a 3 R^ao heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 R^a.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^ges independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C^1-3, -CF³o fenilo; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^ges independientemente H, F, -OH, -CN, -CH³, -CF³o fenilo. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^ges independientemente H o -CH³.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^hes independientemente -OH, F, Cl o Br; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^hes independientemente -OH, F o Cl. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^ges -OH o F.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada Rⁱes independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, alquilo C^1-3, fluoroalquilo C^1-3o alcoxi C^{1 -3}; o dos Rⁱunidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman =O; o dos Rⁱunidos a átomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 R^f; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^fse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada Rⁱes independientemente H, F, Cl, Br, cada Rⁱes independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, alquilo C^1-3, fluoroalquilo C^1-3o alcoxi C^1-3;. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada Rⁱes independientemente H, F, -CN, -OH, -CH³, -CF³o -OCH³.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dos Rⁱunidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman =O; o dos Rⁱunidos a átomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 R^fy Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰y R^fse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que dos Rⁱunidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman =O. En esta realización también se incluyen compuestos en los que dos Rⁱunidos a átomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 R^f.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^xes independientemente H o alquilo C^1-3; y el Anillo A, X, Y, Z, p, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^e, R^dy Rⁱse definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^xes independientemente H o alquilo C^1-2. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^xes H o -CH³.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que tienen la estructura:

en donde: Rⁱes H; R²es Br; o fenilo, piridinilo, pirimidinilo o dihidropiridinilo, cada uno sustituido con -CN, -C(O)NH², -C(O)NH(CH³), -C(O)OC(CH³)³, -C(CH³)²OH,-CH²C(CH³)²OH, -CH²C(O)OH, -S(O)²NH², morfolinilo, hidroxioxetanilo, dioxotiomorfolinilo, carboximetilpiperazinilo y piperazinonilo; R³es F; R⁴es H; R⁶es H; R⁷es H o fenilo; R⁸es H; y R⁹es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH³, -OCHF², -O(fenilo), -O(fluorofenilo), -OCH²(fenilo) y -OCH²(piridinilo).

en donde: Rⁱes H; R²es metoxipiridinilo; R³es H; R⁴es H; R⁶es H; R⁷es H, -C(O)CH³,-C(O)OC(CH³)³, -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(C(CH³)³) o -C(O)(fenilo); R⁸es H; y R⁹es fenilo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R^yes independientemente alquilo C^1-3; y el Anillo A, X, Y, Z, c, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R^yes independientemente alquilo C^1-2. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R^yes -CH³.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (1); 2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (2); 2-(5-((1 aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (3); ácido 2-(4-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)acético (4); 4-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)bencenosulfonamida (5); 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (6); 5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (7); 5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-N-metilpicolinamida (8); 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (9); 5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinonitrilo (10); rac-(1aR,8S,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (11); 2-(4-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)fenil)propan-2-ol (12); 2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)piridin-2-il)propan-2-ol (13); 3-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)oxetan-3-ol (14); 1, 1 -dióxido de 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)tiomorfolina (15); 1-(4-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (16); 4-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fiuoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (17); ácido 2-(4-(5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acético (18); 5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (19); rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(5-((1 aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (21); 5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (22); rac-2-(5-((1 aR,8S,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (23); rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (24); rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (25); rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (26); 2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (27); 2-(5-((1 aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (28); 2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (29); 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (30); 4-(5-((1 aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (31); 4-(5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (32); ácido 2-(4-(5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acético (33); 2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi) fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (34); 2-(5-((1 aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (35); o rac-5-((1R,1aS,8S,8aR)-8-(2,5-dimetilfenil)-1-fenil-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-N-metilpicolinamida (43).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-1,2,3,3a,10,10a-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (36); rac-(3aR,10S,10aS)-N-(terc-butil)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1 H)-carboxamida (37); rac-1-((3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10a-tetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1H)-il)etan-1-ona (38); rac-(3aR,10S,10aS)-N-etil-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1 H)-carboxamida (39); rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10a-tetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (40); o rac-((3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1 H)-il)(fenil)metanona (41);

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: rac (4aR,11R,11aS)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-11-fenil-4,4a,11,11a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoindol (42).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (1); 2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (2); 2-(5-((1 aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (3); ácido 2-(4-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)acético (4); 4-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)bencenosulfonamida (5); 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (6); 5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (7); 5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-N-metilpicolinamida (8); 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (9); 5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinonitrilo (10); o rac-(1aR,8S,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (11).

Definiciones

Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. En cambio, diversos rasgos de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.

A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.

Como se usa en el presente documento, la frase "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I); y dos o más compuestos de fórmula (I).

Salvo que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de toda la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.

El término "nitro" se refiere al grupo -NO².

El término "oxo" se refiere al grupo =O.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo y i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C^1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.

El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C^{i -4}" pretende incluir grupos alquilo Cⁱ, C², C³y C⁴sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF³, -CCl³, -CFCl²y -CH²CF³.

El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C^1-4" pretende incluir grupos alquilo Cⁱ, C², C³y C⁴sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF³y -CH²CF³.

El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH²OH, -CH²CH²OH e hidroxialquilo C^1-4.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Dichos grupos a modo de ejemplo incluyen etenilo o alilo. Por ejemplo, "alquenilo C^2-6" representa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada, con de dos a seis átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Dichos grupos a modo de ejemplo incluyen etinilo. Por ejemplo, "alquinilo C^2-6" representa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada, con de dos a seis átomos de carbono.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C^3-6" representa grupos cicloalquilo con de tres a seis átomos de carbono.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH³). Por ejemplo, "alcoxi C^1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.

Los términos "haloalcoxi" y "-O(haloalquilo)" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "haloalcoxi C^1-4" pretende incluir grupos haloalcoxi Cⁱ, C², C³y C⁴.

Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C^1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi Cⁱ, C², C³y C⁴.

Los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos cíclicos que tienen al menos un anillo no aromático saturado o parcialmente saturado en donde todos los átomos de todos los anillos son de carbono. El anillo carbociclilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia. Por lo tanto, el término incluye anillos no aromáticos tales como, por ejemplo, anillos de cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los grupos carbociclilo bicíclico de ejemplo incluyen, indanilo, indenilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftenilo, hexahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo, decahidronaftalenilo, bicicloheptanilo, biciclooctanilo y biciclononanilo.

El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos derivados de una molécula que contiene uno o varios anillos aromáticos mediante la eliminación de un hidrógeno que está unido al uno o más anillos aromáticos. Los grupos arilo que tienen dos o más anillos deben incluir solamente anillos aromáticos.

Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo. El anillo arilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos cíclicos que tienen al menos un anillo no aromático saturado o parcialmente saturado y en donde uno o más de los anillos tienen al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene un heteroátomo preferentemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. El anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y con la condición además de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

Los grupos heterociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros, aromáticos, sustituidos y no sustituidos, y a grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico son aromáticos y pueden contener solamente átomos de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo bicíclicos deben incluir solamente anillos aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes.

Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.

Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo y pirrolopiridilo.

Los términos "espirocarbociclo", "espirocarbocíclico" o "espirocarbociclilo" se refieren a un anillo carbocíclico unido al resto molecular por un átomo de carbono en el anillo carbocíclico que se comparte con el resto molecular.

Los términos "espiroheterociclo", "espiroheterocíclico" o "espiroheterociclilo" se refieren a un anillo heterocíclico unido al resto molecular por un átomo de carbono en el anillo heterocíclico que se comparte con el resto molecular.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.

Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.

Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TNFa o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD³.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, el cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.

En la presente invención también se incluye una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables y atóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales "de vehículo") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía mucosal o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.

Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.

Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona, y acacia; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Adicionalmente, un comprimido puede estar sin recubrimiento o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante más tiempo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de tiempo a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.

Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.

Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tales como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.

Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tales como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) o bien en un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tales como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión oleosa agradable al paladar, se pueden añadir al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saporífero a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tales como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y gentes colorantes.

Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.

Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados, para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se usan aceites fijos estériles convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.

Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tales como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.

Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tales como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tales como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.

Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.

Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un acondicionamiento o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias incluyendo el compuesto de fórmula (I). El acondicionamiento puede, por ejemplo, comprender papel metálico o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El acondicionamiento o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.

Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pastillas se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y composiciones de esta invención, dependen de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y, mucho más preferentemente, entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.

Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y, a continuación, se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado entre cualquier excipiente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (I) que se describe en el presente documento, o un profármaco del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). En una realización, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan la actividad de TNFa. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas a la modulación de TNFa.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos ya sea como terapia independiente o en combinación con otras terapias que podrían proporcionar terapéuticamente un mayor beneficio. Las dolencias para las que los compuestos de la presente invención podrían ser beneficiosos incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen el lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedades crónicas, enfermedad de Still (inicio juvenil y/o en adulto), enfermedad de Behcet y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión renal aguda, nefropatía diabética, uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis por lupus, enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo la distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplantes de órganos (incluyendo el rechazo de aloinjertos de riñón).

Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, convulsiones y epilepsia.

Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante la insuficiencia cardíaca) e infarto de miocardio.

Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo la diabetes mellitus insulinodependiente y la diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.

Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo el edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad, vascularización (incluyendo la vascularización corneal y la neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.

Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas al cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares de cáncer incluyen neoplasias hemáticas (incluyendo la leucemia y el linfoma) y neoplasias no hemáticas (incluyendo el cáncer de tumores sólidos), sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide.

Una realización proporciona un método de tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesita tratamiento, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el paciente es un ser humano. Por ejemplo, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar un trastorno en el método de la presente realización.

Una realización proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la actividad de TNFa.

Preferentemente, el paciente es un ser humano. Por ejemplo, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar un trastorno en el método de la presente realización.

Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia. En la presente realización, el uso en terapia puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

La presente divulgación desvela el uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria. En la presente realización, el uso para la fabricación de un medicamento puede incluir la administración de una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria.

La presente divulgación desvela el uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. La presente realización puede incluir el uso para la fabricación de un medicamento e incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del cáncer.

La presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) como herramientas farmacológicas en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos o en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos. En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles como radioligandos o pueden acoplarse a un fluoróforo y utilizarse en ensayos para identificar compuestos farmacológicamente activos.

En una realización, los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad funcional de TNFa con valores de CI⁵⁰de monos de 10 |jM, por ejemplo, de 0,001 a menos de 10 |jM, medido mediante el ensayo HEK-Blue inducido por TNF. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad funcional de TNFa con valores de CI⁵⁰de monos de 1 j M, por ejemplo, de 0,001 a menos de 1 j M. Otros compuestos preferidos inhiben la actividad funcional de TNFa con valores de CI⁵⁰de 100 nM y menos, por ejemplo, de 1 a 100 nM.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I), tal como los especificados en la sección de ejemplos siguiente, se han probado en uno o más de los ensayos descritos a continuación.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. A continuación se describen esquemas sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos.

Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Asimismo, en la descripción de los métodos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y por lo tanto deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un texto de referencia imprescindible que desvela las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercerca Edición, Wiley and Sons (1999)).

El esquema 1 (FIG. 6) ilustra una síntesis general de compuestos de los tipos 6 y 8. La reacción de fluoro nitro compuestos 1 con anión de lactamas 2, normalmente generadas con NaH en DMF, puede proporcionar productos acoplados 3. El grupo nitro en los compuestos 3 puede reducirse usando condiciones tales como polvo de hierro en ácido acético para obtener compuestos de anilina 4. La ciclación de 4 puede efectuarse usando condiciones ácidas, tales como ácido acético a temperatura elevada, para proporcionar productos de imidazol 5. El grupo bromo en 5 puede usarse para incorporar grupos O-sustituidos o N-sustituidos de arilo, heteroarilo y alquilo, mediante el empleo de protocolos de síntesis bien establecidos en la bibliografía. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura con ácidos o ésteres borónicos permite la incorporación de grupos arilo y heteroarilo (Chem. Soc. Rev.

2013, 42, 5270) para proporcionar compuestos 6. Como alternativa, el grupo bromuro en 5 puede convertirse en boronatos (7) a través de una reacción mediada por paladio con bis(pinacolacto)diboro. Los compuestos 7 pueden a su vez experimentar una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura con haluros de arilo o heteroarilo fácilmente disponibles para proporcionar compuestos 6. Pueden sintetizarse análogos 8 O- y N-sustituidos a partir de bromuro 5 empleando el protocolo de Buchwald-Hartwig (Aldrichimica Acta 2012, 45, 59 y Synlett 2011, 268). Adicionalmente, Pueden introducirse grupos alquilo en 5 usando los métodos de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura modificados por Greg Fu (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662 y J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1340).

En el esquema 2 (FIG. 7) se ilustra una vía de síntesis general al material de lactama 2 (Esquema 1). La adición de Grignard a imidas cíclicas 10 seguida de una reducción in situ del aminal resultante puede proporcionar los isómeros cis de Y-lactamas 11 (J. Organometallic Chem. 2001, 624, 244). Para sintetizar los isómeros trans correspondientes, pueden reducirse succinimidas 10 en primer lugar con borohidruro de sodio seguido de un tratamiento con etanol en condiciones ácidas para proporcionar hemiaminal 12. La reacción posterior con reactivo de Grignard, normalmente a temperatura elevada, puede proporcionar los isómeros trans de Y-lactamas 13.

Algunas de las succinimidas 10 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de anhídridos succínicos 9 disponibles en el mercado usando condiciones bien documentadas. Pueden sintetizarse succinimidas más funcionalizadas o anhídridos succínicos a partir de anhídrido maleico o maleimida usando reacciones de ciclopropanación publicadas (Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4631), reacciones de foto cicloadición [2+2] (Org. React.

1993, 44, 297), cicloadiciones [3+2] con trimetilenometano y sus equivalentes sintéticos (Org. React. 2004, 61, 1) o cicloadiciones de Diels-Alder (e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001, DOI: 10.1002/047084289X.rm012).

La síntesis de las 5 y s-lactamas análogas de 11 y 13 puede lograrse usando una secuencia de síntesis similar al esquema 2 a partir de los anhídridos cíclicos o imidas cíclicas correspondientes, que a su vez pueden prepararse siguiendo las condiciones publicadas en la bibliografía (por ejemplo, J. Org. Chem. 1989, 54, 4335; J. Chem. Soc.

1958, 4097; J. Chem. Soc. 1953, 3002; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1973, 2671; J. Org. Chem. 1997, 42, 118).

El esquema 3 (FIG. 8) ilustra una síntesis general de compuestos del tipo 23. Pueden convertirse aldehídos o cetonas 14 funcionalizados adecuadamente en aminas 17 empleando el protocolo de Ellman (Chem. Rev. 2010, 110, 3600), en concreto, la formación de sulfinamida imina para proporcionar 15, reacción de Grignard para proporcionar 16 e hidrólisis ácida para proporcionar 17. Las aminas 17 pueden reaccionar con orto-fluoronitro compuestos 1 para proporcionar productos 18. El tratamiento de 18 y aldehído 19 con SnCh puede producir imidazoles 20 en una sola etapa (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9871). Después de la hidrólisis del grupo protector ftalilo, la amina1 21 resultante puede tratarse con nitrito de isoamilo para generar un diazo intermedio in situ, que puede experimentar una ciclopropanación catalizada por rodio con el resto de olefina para proporcionar 22 (J. Org. Chem. 2001, 66, 8260). Los compuestos 22 pueden convertirse en análogos 23 O-sustituidos y N-sustituidos de arilo, heteroarilo y alquilo, empleando protocolos descritos para los compuestos del esquema 1.

ABREVIATURAS

DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano

DIEA diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

h hora u horas

HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión

LCMS cromatografía líquida-espectroscopía de masas

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

min minuto o minutos

mmol milimol o milimoles

RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear

NH4OAc acetato de amonio

PdCh(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II);

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en cualquier otro lugar en la presente solicitud se han definido anteriormente. Los intermedios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, Intermedio 1, Intermedio 2, etc.) y se abrevian como Int. 1, Int. 2, etc. Los compuestos de los ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en que se prepararon (por ejemplo, "1-A" indica el ejemplo 1, etapa A), o por el ejemplo solamente cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "1" indica el compuesto del título del ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternas de intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la materia de síntesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o más consideraciones tales como tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación, susceptibilidad a catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad a instrumentación especializada y número disminuido de etapas lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir adicionalmente la preparación de los ejemplos de la presente invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en las reivindicaciones y los ejemplos bosquejados pueden reemplazarse con reemplazos bioisósteros bien conocidos en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato.

Método A (CLEM): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 2-98 % de B en 1 minuto, después mantener 0,5 minutos al 98 % de B; Flujo: 0,80 ml/min. Productos detectados a una longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positiva.

Método B (CLEM): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B en 3 minuto, después mantener 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min. Productos detectados a una longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positiva.

Método C (HPLC): Columna: Phenomenex Kinetex, C18 (2,1 x 50) mm, 2,6 micrómetros; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 10:90 con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 90:10 con TFA al 0,1 %; Gradiente: 0 100 % de B en 1,5 minuto, después mantener 0,5 minutos al 100 % de B; Flujo: 1 ml/min.

Método D (HPLC): Columna: YMC CombiScreen ODS-A S5 (4.6 x 50) mm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 10:90 con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 90:10 con T fA al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B en 4 minuto, después mantener 1 minutos al 100 % de B; Flujo: 4 ml/min.

EJEMPLO 1

rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 1A: rac-(1 R,4R,5S)-4-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Se añadió 1-yodo-2-metoxibenceno (5,48 g, 23,4 mmol) a una solución agitada de THF 1,3 M de complejo de cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio (18 ml, 23,4 mmol) a -20 °C en atmósfera de nitrógeno. El vial de pesaje se aclaró con THF (3 ml) y el aclarado se añadió a la solución. La mezcla se agitó a -20 °C durante 45 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. Este reactivo de Grignard recién preparado se canalizó a una suspensión de THF (20 ml) de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1 g, 9 mmol) a -10 °C. El matraz para preparar el reactivo de Grignard se aclaró con THF (5 ml) y el aclarado se añadió a la suspensión. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,02 g, 16,2 mmol), seguido de adición gota a gota de ácido clorhídrico 1,5 M (30 ml). La suspensión se disolvió lentamente con la liberación de H2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La fase orgánica combinada se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 40 g, 0-10 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,69 g, rendimiento del 93 %). Cl EM (Método A): tiempo de retención = 0,68 min, m/z = 204 (M+H); RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,34-7,28 (m, 2H), 6,98 (td, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,46 (s a, 1H), 5,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,02 (ddd, J = 8,6; 7,7; 5,0 Hz, 1H), 0,77-0,72 (m, 1H).

Intermedio 1B: rac-(1 R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Una solución en DMF (20 ml) de rac-(1R,4R,5S)-4-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (1,69 g, 8,33 mmol) se añadió al NaH (0,366 g, 9,16 mmol, suspensión al 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente. El vial de pesaje se aclaró con DMF (5 ml) y se añadió a la mezcla. Después de 40 min, se añadió a la suspensión 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno sólido (2,17 g, 9,11 mmol). El vial de pesaje se aclaró con DMF (10 ml) y se añadió a la mezcla. La solución de color pardo oscuro resultante se calentó a 65 °C en atmósfera de N2 durante 2,5 h. El análisis por CLEM indicó que la reacción estaba completa en aproximadamente dos tercios. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (40 ml), se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2x60 ml). La solución de EtOAc se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,95 g, rendimiento del 55 %). CLEM (Método A): tiempo de retención = 1,00 min, m/z = 421, 423 (M+H); RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,57-2,49 (m, 1h), 2,16 (ddd, J = 8,7; 5,8; 3,2 Hz, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H), 1,01 (td, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H).

Intermedio 1C: rac-(1R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Se añadió una solución 1 M en CH2Ch de BBr3 (13,9 ml, 13,9 mmol) a una solución agitada en CH2Ch (15 ml) de rac-(1R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (1,95 g, 4,63 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (40 ml) y se diluyó con CH2Cl2 (10 ml). Se añadió NaHCO3 sólido adicional en pequeñas porciones hasta que cesó la formación de burbujas. La mezcla bifásica se concentró para retirar CH2Ch. La suspensión acuosa resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,88 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 407, 409 (M+H); Rm N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,86-6,77 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 8,7; 5,8; 3,1 Hz, 1H), 1,30-1,23 (m, 1H), 1,04 (td, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H).

Intermedio 1D: rac-(1 R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-(difluorometoxi)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-ona

Una solución de KOH (1,5 g, 26,7 mmol) en agua (1,5 ml) se añadió a una suspensión agitada en MeCN (15 ml) de rac-(1R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (1,7 g, 4,17 mmol) a -20 °C. La suspensión se convirtió lentamente en una solución de color pardo. Después de 5 min, se añadió fosfonato de dietil(bromodifluorometilo) (2,23 g, 8,35 mmol). El vial de pesaje se aclaró con MeCN (3 ml) y se añadió. La temperatura de reacción se mantuvo entre -20 y 0 °C durante 30 min, a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (26 ml). Después de la dilución con EtOAc (20 ml), la fase orgánica se separó y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 4 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,22 g, rendimiento del 64 %). CLEM (Método A): tiempo de retención = 1,00 min, m/z = 457, 459 (M+H); Rm N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92-6,53 (m, 1H), 5,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 8,8; 5,9; 3,2 Hz, 1H), 1,25-1,20 (m, 1 h), 1,07-1,00 (m, 1 h).

Intermedio 1E: rac-(1 aR,8R,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1, 1 a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Una suspensión en ácido acético (25 ml) de rac-(1R,4R,5S)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-(difluorometoxi)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (1,22 g, 2,67 mmol) y polvo de hierro (1,488 g, 26,7 mmol) se agitó a 120 °C en un vial sellado durante 2 h. El material en bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice para retirar la mayor parte de la sal de hierro. El lecho se aclaró con 10 % de MeOH-CH²Cl²(3x25 ml). El filtrado combinado se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 40 g, 0-10 % de MeOH/CH²Cl²) para proporcionar el compuesto del título (0,84 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 409, 411 (M+H); Rm N ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,48-7,41 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93-6,53 (m, 2H), 5,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 8,3; 6,1; 3,7 Hz, 1H), 1,20 (td, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 0,92-0,85 (m, 1H).

Ejemplo 1:

Una solución agitada en dioxano (0,5 ml) de ejemplo 1 (6,5 mg, 0,016 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (8,4 mg, 0,032 mmol), aducto de PdCb(dppf)-CH²Cl²(1,3 mg, 1,6 |jmol) y K³PO⁴2 M acuoso (0,024 ml, 0,048 mmol) se desgasificó dos veces mediante ciclo de recarga de vacío-N². El tubo sellado se calentó a 95 °C durante 40 min. El material en bruto se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 4 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (3,9 mg, rendimiento del 50 %). CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,77 min, m/z = 467 (M+H); RMN ¹H (400 Mh z , cloroformo-d) 58,79 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 6,94-6,54 (m, 3H), 6,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,11-3,02 (m, 1h ), 2,72 (ddd, J = 8,3; 6,1; 3,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,25-1,21 (m, 1H), 0,96 0,90 (m, 1H).

EJEMPLO 2

2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 2A: (1 aR,8R,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Se separó intermedio 1A, rac-(1aR,8R,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol, (0,84 g) en dos enantiómeros por CFS quiral preparatoria (Lux Celulosa-4 3x25 cm, 5 ^m, CO²/MeOH 78:22, 160 ml/min, 10 MPa (100 bar), 40 °C). El isómero (1aR,8R,8aS) se obtuvo como el primer enantiómero en eluir (0,29 g, rendimiento del 34 %). CFS quiral analítica (Lux Celulosa-4 0,46x25 cm, 5 ^m, CO²/MeOH 70:30, 3 ml/min, 10 MPa (100 bar), 40 °C): tiempo de retención = 2,70 min (99,6 % de e.e.); CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 409, 411 (M+H); RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,49-7,39 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92-6,53 (m, 2H), 5,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 8,3, 6,1,3,6 Hz, 1H), 1,20 (td, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H), 0,92-0,84 (m, 1H). El isómero (1 aS,8S,8aR) fue el segundo enantiómero en eluir (0,27 g, 32 %). CFS quiral analítica (Lux Celulosa-40,46x25 cm, 5 ^m, CO²/MeOH 70:30, 3 ml/min, 10 MPa (100 bar), 40 °C): tiempo de retención = 3,37 min (98,1 % de e.e.); CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 409, 411 (M+H); RMN ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 57,50-7,41 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93-6,53 (m, 2H), 5,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 8,3; 6,2; 3,7 Hz, 1H), 1,20 (td, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 0,92-0,85 (m, 1H).

Ejemplo 2:

Una solución agitada en dioxano (0,5 ml) del enantiómero (1aR,8R,8aS) (intermedio 2A, 22,8 mg, 0,056 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (19,6 mg, 0,074 mmol), aducto de PdCb(dppf)-CH²G ²(4,6 mg, 5,6 ^mol) y K³PO⁴2 M acuoso (0,084 ml, 0,167 mmol) se desgasificó dos veces mediante ciclo de recarga de vacío-N². Después, el tubo sellado se calentó a 95 °C durante 50 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparatoria (Xbridge C-18, 19x150 mm, partículas de 5 ^m, fase móvil A acetonitrilo/agua 5:95 con NH⁴OAc 10 mM, fase móvil B acetonitrilo/agua 95:5 con NH⁴OAc 10 mM, gradiente del 28-68 % de B durante 20 min, flujo 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a través de evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (15,9 mg, rendimiento del 61 %). LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,726 min, m/z = 467 (M+H); RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d^s) 58,83 (s, 2H), 7,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,54-7,21 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 2,98 (dt, J = 12,3, 6,1 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,24-1,16 (m, 1H), 0,79 (d, J = 4,1 Hz, 1H).

EJEMPLO 3

2-(5-((1 aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Sustituyendo el enantiómero (1aR,8R,8aS) por el enantiómero (1aS,8S,8aR), el compuesto del título se preparó de la misma manera que se esbozó en la última etapa del ejemplo 2. LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,731 min, m/z = 467 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,84 (s, 2H), 7,62 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,57-7,24 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 h), 6,02 (d, J = 5,8 Hz, 1 h), 5,09 (s, 1H), 2,98 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,25-1,16 (m, 1H), 0,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H).

Los ejemplos de la tabla 1 a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se desvela en el ejemplo 2, sustituyendo por el éster o el ácido borónico apropiado.

TABLA 1

continuación

EJEMPLO 11

rac-(1aR,8S,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Intermedio 11A: (E)-N-(2-(difluorometoxi)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución agitada de 2-(difluorometoxi)benzaldehído (5 g, 29,0 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (3,70 g, 30,5 mmol) en THF anhidro (90 ml) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (17,20 ml, 58,1 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h y después se enfrió. Se añadieron salmuera (6 ml), hexano (15 ml) y acetato de etilo (15 ml) a 0 °C. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. La torta de filtro se aclaró con acetato de etilo. La capa acuosa del filtrado se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando ISCO (columna de gel de sílice de 120 g, elusión en gradiente del 5 al 100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó (E)-N-(2-(difluorometoxi)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8 g, 29,1 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un líquido. CL/EM (M+H): 276; Tiempo de retención de CL: 1,168 min (método C de HPLC analítica).

Intermedio 11B: 1-(2-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-amina

Una solución de bromuro de vinilmagnesio 1 M en THF (72,6 ml, 72,6 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (E)-N-(2-(difluorometoxi)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8 g, 29,1 mmol) en DCM anhidro (100 ml) durante 30 min a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h antes de que la temperatura se elevase lentamente a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a 0 °C para interrumpir la reacción. Se añadieron agua (20 ml) y hexanos (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un líquido.

El líquido se disolvió en MeOH anhidro (60 ml). A continuación, Se añadió una solución en dioxano 4 N de HCl (18,16 ml, 72,6 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró para retirar el metanol. El residuo se mezcló con EtOAc (20 ml) y hexano (40 ml). La mezcla se extrajo con agua (3 x 10 ml). Las soluciones acuosas combinadas se basificaron con NaOH a pH = 10 y se extrajeron con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-(2-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-amina (6 g, 30,1 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un líquido. CL/EM (M+H): 200 (M-NH²): 183; Tiempo de retención de CL: 0,738 min (método C de HPLC analítica).

Intermedio 11C: 5-bromo-N-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-4-fluoro-2-nitroanilina

A una solución agitada de 1-(2-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-amina (5,78 g, 29 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se le añadieron 4-bromo-2,5-difluoronitrobenceno (6,90 g, 29,0 mmol) y DIEA (10,13 ml, 58,0 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agitó a 110 °C durante 1,5 h en atmósfera de nitrógeno y después se enfrió. Se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y agua (50 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en EtOAc y algunos hexanos para proporcionar 5-bromo-N-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-4-fluoro-2-nitroanilina (6,96 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (M-la anilina): 183; Tiempo de retención de CL: 1,472 min (método C de HPLC analítica).

Intermedio 11D: 2-((6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona

A una solución agitada de 5-bromo-N-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-4-fluoro-2-nitroanilina se le añadió una solución acuosa de amoníaco (2 ml) a 0 °C. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (3 ml). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 12 g, elusión en gradiente del 5 al 100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2-((6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona impura (0,087 g) en forma de un sólido. CL/EM (M+H): 556, 558; Tiempo de retención de CL: 1,318 min (método C de HPLC analítica). El producto se usó tal cual sin purificación adicional.

Intermedio 11E: (6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina

Una mezcla de la 2-((6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona (87 mg, 0,156 mmol) anterior, hidrato de hidracina (7,59 |jl, 0,156 mmol) y EtOH al 100 % (2 ml) se agitó a 85 °C durante 3 h. El sólido se retiró por filtración. El filtrado se purificó usando HPLC de fase inversa (Phen Luna 5u 30 x 100 mm (Axia); disolvente A: 10% de MeOH: 90 % de H²O: TFA al 0,1 %; disolvente B: 90 % de MeOH, 10 % de H²O, TFA al 0,1%). La concentración, la basificación con K²CO³y la extracción con EtOAc proporcionaron (6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina (18 mg). CL/EM (M+H): 426, 428; Tiempo de retención de CL: 0,925 min (método C de HPLC analítica).

Ejemplo 11:

A una solución agitada de (6-bromo-1-(1-(2-(difluorometoxi)fenil)alil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina (15 mg, 0,035 mmol) y dímero de octanoato de rodio (5,48 mg, 7,04 jmol) en CH²Cl²anhidro (4 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (5,67 j l, 0,042 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió nitrito de isoamilo adicional (5,67 j l, 0,042 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se concentró. La purificación usando HPLC en fase inversa (Columna: C18 Phen Luna S5 ODS 21,20X 100 mm; Disolvente A: 95 % de H²O/5 % de H²O/NH⁴OAc 10 Mm; Disolvente B: 5 % de H²O/95 % de H²O/NH⁴OAc 10 Mm; gradiente del 20 % al 100 % de disolvente B durante 10 min) y la liofilización proporcionaron productos cis y trans.

(1aS,8R,8aR)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (2 mg, 4,50 jmol, rendimiento del 12,78 %): CL/EM (M+H): 409, 411; Tiempo de retención de CL: 1,020 min (Método C de HPLC analítica); RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,12 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 1h), 2,69 (dddd, J = 8,3, 6,0, 3,7, 1,2 Hz, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,01 (dd, J = 9,5, 4,3 Hz, 1H) (1aR,8R,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (2 mg, 4,50 jmol, rendimiento del 12,78 %): CL/EM (M+H): 409, 411; Tiempo de retención de CL: 1,072 min (Método C de HPLC analítica); RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,49-7,39 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,66 (ddd, J = 8,3; 6,2; 3,7 Hz, 1H), 1,19 (td, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H).

Los ejemplos de la tabla 2 a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se desvela en el ejemplo 2, sustituyendo por el éster o el ácido borónico apropiado.

Tabla 2

continuación

EJEMPLO 20

rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el isómero rac-(1aR,8S,8aS) del ejemplo 11 se convirtió en el ejemplo 20. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,74 min, m/z = 467 (M+h ); RMN 1H (500 MHz, cloroformod) 58,78 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,87-6,55 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,49 (dt, J = 7,9, 5,2 Hz, 1 h), 1,62 (s, 6H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,10-1,04 (m, 1H).

EJEMPLO 21

2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 21A: (1S,4S,5R)-3-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(2-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

El intermedio 1C (8,76 g) se separó en dos enantiómeros mediante CFS preparativa quiral (Lux Celulosa-4 5x25 cm, 5 |jm, CO2/MeOH 70:30, 300 ml/min, 10 MPa (100 bar), 35 °C). El isómero (1S,4S,5R) se obtuvo como el primer enantiómero en eluir (3,98 g, rendimiento del 45 %). CFS quiral analítica (Lux Celulosa-4 0,46x25 cm, 5 jm , CO2/MeOH 80:20, 3 ml/min, 14 MPa (140 bar), 40 °C): tiempo de retención = 4,773 min (>99 % de e.e.); CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 407, 409 (M+H); RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,61-2,53 (m, 1h), 2,19 (ddd, J = 8,7; 5,8; 3,2 Hz, 1H), 1,29-1,23 (m, 1H), 1,04 (td, J = 8,1,5,4 Hz, 1H).

El isómero (1R,4R,5S) fue el segundo enantiómero en eluir (3,97 g, rendimiento del 45 %). CFS quiral analítica (Lux Celulosa-4 0,46x25 cm, 5 jm , CO2/MeOH 80:20, 3 ml/min, 14 MPa (140 bar), 40 °C): tiempo de retención = 6,047 min (98 % de e.e.); CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,88 min, m/z = 407, 409 (M+H); RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 8,7; 5,8; 3,2 Hz, 1h), 1,29-1,24 (m, 1h), 1,04 (td, J = 8,1,5,3 Hz, 1H).

Intermedio 21B: 2-((1 aS,8aR)-5-bromo-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-8-il)fenol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del intermedio IE, El intermedio 21A se convirtió en el intermedio 21B. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,75 y 0,77 min, m/z = 359, 361 (M+H).

Intermedio 21C: formiato de 2-((1aS,8aR)-5-bromo-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-8-il)fenilo

A una suspensión agitada en CHCb (2 ml) de intermedio 21B (200 mg, 0,557 mmol) y DCC (172 mg, 0,835 mmol) se le añadió ácido fórmico (0,214 ml, 5,57 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se convirtió lentamente en una solución transparente. La reacción fue ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió DCC (172 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,77 y 0,79 min, m/z = 387, 389 (M+H).

Intermedio 21D: (1aS,8aR)-5-bromo-8-(2-(diclorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Una solución en 1,2-dicloroetano (3 ml) de intermedio 21C (277,7 mg, 0,717 mmol) y PCI5 (226 mg, 1,085 mmol) se calentó a 40 °C en un vial de seguridad sellado durante 3 h. La solución en bruto se añadió a NaHCO3 saturado (20 ml) gota a gota y la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y después se separó en dos capas. La solución de CH2Ch inferior se separó, se lavó con agua (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,86 y 0,92 min, m/z = 443 (M+H).

Intermedio 21E: (1 aS,8aR)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Se añadió piridina HF (354 |jl, 4 mmol) al intermedio 21D (180 mg, 0,407 mmol) en un vial de plástico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se añadió a NaHCO3 saturado (5 ml) gota a gota y se diluyó con CH2Cl2 (10 ml). La solución se lavó con NaHCO3 saturado (3x5 ml) hasta el pH acuoso ~7 y después se concentró. El residuo se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el intermedio 21E (31,3 mg, rendimiento del 19 % en tres etapas). CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,83 y 0,87 min, m/z = 409, 411 (M+H).

Ejemplo 21:

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 21E (19 mg, 0,046 mmol) se convirtió en el ejemplo 21 (6,4 mg, rendimiento del 30 %). Se aisló mediante HPLC de fase inversa preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 25 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) como primer isómero en eluir. LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,833 min, m/z = 467 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 2H), 7,55 (d, J = 11,4 Hz, 1h), 7,47-7,11 (m, 5H), 6,91-6,76 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,61 (s a, 1H), 2,72 (s a, 1H), 1,55-1,45 (m, 7H), 1,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H). También se aisló ejemplo 3 (8,4 mg, rendimiento del 39 %) como segundo isómero en eluir.

EJEMPLO 22

5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 21, el intermedio 21E (12 mg, 0,029 mmol) se convirtió en sal de TFA del ejemplo 22 (2,5 mg, rendimiento del 15 %). Se aisló mediante HPLC de fase inversa preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 10-45 % de B durante 25 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) como primer isómero en eluir. LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,488 min, m/z = 451 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,63 (s, 1H), 8,12 (s a, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,59-7,00 (m, 7H), 5,84 (s, 1H), 2,74 (s a, 1H), 1,51 (d, J = 5,4 Hz, 1h), 1,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H). También se aisló ejemplo 19 (3,1 mg, rendimiento del 23 %) como segundo isómero en eluir.

EJEMPLO 23

rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 23A: 2-(5-bromo-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-8-il)fenol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del intermedio IE, el intermedio 1C se convirtió en el intermedio 23A. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,72 y 0,74 min, m/z = 359, 361 (M+H).

Intermedios 23B y 23C: rac-(1aR,8R,8aS)-5-bromo-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol y rac-(1 aR,8S,8aS)-5-bromo-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Una solución en THF seco (1 ml) de intermedio 23A (50 mg, 0,139 mmol), trifluorometanosulfonato de difenilyodonio (180 mg, 0,418 mmol) y terc-butóxido de potasio (46,9 mg, 0,418 mmol) se calentó a 40 °C en un vial sellado durante 2 h. La mezcla resultante se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar intermedio 23B (22,4 mg, rendimiento del 37 %) como primer isómero en eluir. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,97 min, m/z = 435, 437 (M+H).

Se obtuvo el intermedio 23C (5,8 mg, rendimiento del 10 %) como segundo isómero en eluir. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,91 min, m/z = 435, 437 (M+H). También se obtuvo una mezcla 1:4 de ambos intermedios 23b y 23c (26,5 mg, rendimiento del 44 %).

Ejemplo 23:

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 23C (26,5 mg, 0,061 mmol) se convirtió en el ejemplo 23 (7 mg, rendimiento del 23 %). LCm S (Método B): tiempo de retención = 2,029 min, m/z = 493 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 2H), 7,50 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,20-6,83 (m, 7H), 5,84 (s, 1H), 2,66 (s a, 1H), 1,55-1,43 (m, 7H), 0,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H).

EJEMPLO 24

rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 23B (22,4 mg, 0,051 mmol) se convirtió en ejemplo 24 (9,3 mg, rendimiento del 36 %). LCMS (Método B): tiempo de retención = 2,059 min, m/z = 493 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,86 (s, 2H), 7,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,03 (m, 6H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 h), 6,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,95 (s a, 1H), 2,72 (s a, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

EJEMPLOS 25 y 26

rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol y rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 25A: 8-(2-(benciloxi)fenil)-5-bromo-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Una solución en DMF (0,5 ml) de intermedio 23A (20 mg, 0,056 mmol), bromuro de bencilo (0,066 ml, 0,557 mmol) y K2CO3 (154 mg, 1,114 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material en bruto se diluyó con LiCl al 10 % (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3x2 ml). El EtOAc combinado se secó sobre Na2SO4 y después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener intermedio 25A (23 mg, rendimiento del 92 %) en forma de una mezcla de dos isómeros. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,91 y 0,95 min, m/z = 449, 451 (M+H).

Ejemplos 25 y 26

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 25A (23 mg, 0,051 mmol) se convirtió en los ejemplos 25 y 26. La mezcla de productos en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-100 % de B durante 20 min, después mantener 5min al 100% de B; Flujo: 20 ml/min) para proporcionar ejemplo 25 (3,9 mg, rendimiento del 15 %) como primer isómero en eluir y ejemplo 26 (8,8 mg, pureza del ~60 %) como segundo isómero en eluir. Datos analíticos para el ejemplo 25: LCMS (Método B): tiempo de retención = 2,054 min, m/z = 507 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO de) 58,76 (s, 2H), 7,51 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,39 (s a, 2H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 5,19 (s a, 2H), 2,63 (s a, 1H), 1,49 (s, 8H), 0,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Datos analíticos para el ejemplo 26: LCMS (Método B): tiempo de retención = 2,112 min, m/z = 507 (M+H).

EJEMPLOS 27 y 28

2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol y 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 27A: (1aS,8aR)-5-bromo-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del intermedio 23B, el intermedio 21B (20 mg, 0,056 mmol) se convirtió en el intermedio 27A (22,7 mg, rendimiento del 94 %) en forma de una mezcla de dos isómeros. CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,91 y 0,97 min, m/z = 435, 437 (M+H).

Ejemplos 27 y 28

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 27A (22,7 mg, 0,052 mmol) se convirtió en los ejemplos 27 y 28. La mezcla de productos en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-100 % de B durante 20 min, después mantener 5min al 100% de B; Flujo: 20 ml/min) para proporcionar ejemplo 27 (1,6 mg, rendimiento del 6 %) como primer isómero en eluir y ejemplo 28 (8,9 mg, rendimiento del 34 %) como segundo isómero en eluir. Datos analíticos para el ejemplo 27: LCMS (Método B): tiempo de retención = 2,121 min, m/z = 493 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,84 (s, 2H), 7,54 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1 h), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 2,68 (s a, 1 h ), 1,56-1,43 (m, 8H), 0,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H). Datos analíticos para el ejemplo 28: Lc Ms (Método B): tiempo de retención = 2,195 min, m/z = 493 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,87 (s, 2H), 7,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22-7,06 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,92 (s a, 1H), 2,69 (s a, 1H), 1,50 (s, 6H), 0,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

EJEMPLOS 29 y 30

2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol y 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 29A: (1aS,8aR)-5-bromo-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del intermedio 23B, el intermedio 21B (20 mg, 0,056 mmol) se convirtió en el intermedio 29A (25,6 mg, rendimiento del 100 %). CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,91 y 0,96 min, m/z = 453, 455 (M+H).

Ejemplos 29 y 30:

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 29A (25,6 mg, 0,056 mmol) se convirtió en los ejemplos 29 y 30. La mezcla de productos en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 19 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) para proporcionar ejemplo 29 (2,7 mg, rendimiento del 9 %) como primer isómero en eluir y ejemplo 30 (7,4 mg, rendimiento del 25 %) como segundo isómero en eluir. Datos analíticos para el ejemplo 29: LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,981 min, m/z = 511 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,83 (s, 2H), 7,52 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,99 (s a, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,72 (s a, 1H), 2,59 (s a, 1H), 1,51 (s, 7H), 1,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H). Datos analíticos para el ejemplo 30: LCMS (Método B): tiempo de retención = 2,047 min, m/z = 511 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,85 (s, 2H), 7,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,36-7,22 (m, 4H), 7,11-7,02 (m, 2h), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,71 (s a, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H).

EJEMPLOS 31 y 32

4-(5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina y 4-(5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 21E (10 mg, 0,024 mmol) se acopló con 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)morfolina (14 mg, 0,049 mmol) para proporcionar los ejemplos 31 y 32. La mezcla de productos en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) para proporcionar ejemplo 31 (2,2 mg, rendimiento del 17 %) como primer isómero en eluir y ejemplo 32 (1 mg, rendimiento del 7 %) como segundo isómero en eluir. Datos analíticos para el ejemplo 31: LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,939 min, m/z = 494 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,41 (s, 2H), 7,55-7,22 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82 (s a, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,71 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 3,65 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 2,72 (s a, 1 h), 1,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 4.1 Hz, 1H). Datos analíticos para el ejemplo 32: LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,988 min, m/z = 494 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,54 (s, 2H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57-7,23 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,73 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 2,70 (s a, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1.02 (d, J = 3,9 Hz, 1H).

EJEMPLO 33

ácido 2-(4-(5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acético

Intermedio 33A: 2-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo

A una solución de 5-bromo-2-(piperazin-1-il)pirimidina (1,0 g, 4,11 mmol) y carbonato de potasio (1,137 g, 8,23 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 2-bromoacetato de metilo (0,629 g, 4,11 mmol), la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (65 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 65 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/gradiente de hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener 2-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo (1,15 g, 3,47 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/e M (m H): 315; Tiempo de retención de CL: 0,55 min (método A de HPLC analítica).

Intermedio 33B: 2-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo

Una mezcla de 2-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo (600 mg, 1,904 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (483 mg, 1,904 mmol), acetato de potasio (374 mg, 3,81 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (78 mg, 0,095 mmol) en dioxano (6,0 ml) se purgó en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/gradiente de hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener 2-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo (267 mg, 0,700 mmol, rendimiento del 36,8 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (M+H): 363; Tiempo de retención de CL: 0,66 min (método A de Hp LC analítica). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,60 (s, 2H), 4,03-3,90 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,70-2,57 (m, 4H), 1,34 (s, 12H).

Ejemplo 33

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 21E (9 mg, 0,022 mmol) se acopló con 2-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo (16 mg, 0,044 mmol). Después de que la reacción de acoplamiento se completase, se añadieron MeOH (0,25 ml) y NaOH 1 M (0,25 ml) a la mezcla en bruto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se neutralizó con HCl 1 M (0,25 ml), se diluyó con MeOH (0,5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 25 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) para producir ejemplo 33 (4,2 mg, rendimiento del 34 %).

LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,321 min, m/z = 551 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,38 (s, 2H), 7,52-7,20 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,78 (s a, 3h), 3,17 3,11 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,71 (s a, 1H), 2,63 (s a, 4H), 1,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H).

EJEMPLOS 34 y 35

2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol y 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol

Intermedio 34A: (1aS,8aR)-5-bromo-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del intermedio 25A, el intermedio 21B (20 mg, 0,056 mmol) se convirtió en el intermedio 34A (25 mg, rendimiento del 100 %). CLEM (Método A): tiempo de retención = 0,67 y 0,69 min, m/z = 450, 452 (M+H).

Ejemplo 34

Siguiendo condiciones análogas a la síntesis del ejemplo 2, el intermedio 34A (25 mg, 0,056 mmol) se convirtió en los ejemplos 34 y 35. La mezcla de productos en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 min, después mantener 5 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) para proporcionar ejemplo 34 (4,6 mg, rendimiento del 16 %) como primer isómero en eluir y ejemplo 35 (20,2 mg, pureza del ~ 60 %) como segundo isómero en eluir. Datos analíticos para el ejemplo 34: LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,634 min, m/z = 508 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 2H), 8,55 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,46 (s a, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (s a, 1H), 5,94 (s a, 1H), 5,32 (s a, 2 h), 2,67 (s a, 1H), 1,50 (s, 7H), 1,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H). Datos analíticos para el ejemplo 35: LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,690 min, m/z = 508 (M+H).

EJEMPLO 36

rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-1,2,3,3a,10,10a-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol

Una mezcla de rac-(3aR,10S,10aS)-2-bencil-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-1,2,3,3a,10,10ahexahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (440 mg, 0,931 mmol), preparado a partir de (3aR,6aS)-5-benciltetrahidropirrol[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona siguiendo un procedimiento similar a la síntesis de ejemplo 1, hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (327 mg) y ácido clorhídrico 1 N (3,72 ml, 3,72 mmol) en CH2Ch (5 ml) y MeOH (15 ml) se redujo con 0,28 MPa (40 psi) de hidrógeno usando un agitador Parr durante 4 h. El análisis por Cl EM mostró que la reacción era incompleta. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (654 mg). Después de otras 16 h, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y secó al vacío para proporcionar producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo, que se asumió que era sal tri-clorhidrato (478 mg).

Una porción del producto en bruto (15,5 mg) se disolvió en DMF (1 ml) y se neutralizó con base de Hunig (0,028 ml, 0,158 mmol). El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0-60 % de B en 15 minuto, después mantener 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para obtener ejemplo 36 en forma de una sal de tri-TFA (9,3 mg). LCMS (Método B): tiempo de retención = 1,594 min, m/z = 383,2 (M+H); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s a, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,92-6,78 (m, 2H), 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,18-4,03 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s a, 1h ), 3,53 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 3,04 (s a, 1 h), 2,81 (s a, 1H).

EJEMPLO 37

rac-(3aR,10S,10aS)-N-(ferc-butil)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1H)-carboxamida

Se añadió base de Hunig (0,049 ml, 0,278 mmol) a una mezcla agitada de sal tri-HCl de rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-ilo)-10-fenil-1,2,3,3a,10,10a-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol en bruto(18 mg) del ejemplo 30 e isocianato de terc-butilo (13,79 mg, 0,139 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se inactivó con hidróxido de amonio (2 gotas), se agitó durante 5 minutos y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (1,5 ml) y se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-67 % de B en 20 minuto, después mantener 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 37 (7,3 mg). CLEM (Método A): tiempo de retención = 1,484 min, m/z = 482,3: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,24 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,16 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 4H), 3,64 (t, J = 9,5 Hz, 1h ), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 1H), 1,13 (s, 9H).

Los ejemplos 38-41 de la tabla 3 a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se desvela en el ejemplo 37, sustituyendo con el isocianato, cloroformo o cloruro de ácido apropiado. Se preparó ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento general que se desvela en el ejemplo 1, sustituyendo con (3aR,7aS)-3a,4,7,7atetrahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. Se preparó ejemplo 43 de acuerdo con el procedimiento general que se desvela en el ejemplo 1, sustituyendo con (1R,5S,6s)-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, que se sintetizó siguiendo un procedimiento publicado (documento WO2012/122391).

Tabla 3

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.

Ensayo de HEK-Blue inducido por TNF o CD40L

Se sembraron compuestos de ensayo diluidos en serie en DMSO en una placa de ensayo (LABCYTE, n.° de cat. LP-0200) a concentraciones finales que iban de 0,004 |jM a 25 |jM. Después se añadió TNFa (concentración final 0,5 ng/ml) o CD40L (concentración final 30 ng/ml) en tampón de ensayo [DMEM, glucosa 4,5 g/l (Gibco, Cat. 21063 029), FBS al 10 % (Sigma, F4135), penicilina-estreptomicina al 1 % (Gibco, Cat. 15140-122), Anti-Anti al 1 % (Gibco, Cat. 15240-112) y L-glutamina 2 mM (Gibco, Cat. 25030-081)] a la placa de ensayo. Después de una preincubación de 30 minutos a 37 °C y un 5 % de CO2, se sembraron células HEK-Blue™-CD40L (INVIVOGEN, código de cat. hkbcd40) que contenían un gen indicador de fosfatasa alcalina secretada impulsado por NF-kB en la placa de ensayo a una densidad de 20.000 células por pocillo. Esta placa después se incubó durante 18 h a 37 °C y con un 5 % de CO2. La expresión de la fosfatasa alcalina secretada se midió usando QUANTI-Blue™ (INVIVOGEN, código de cat. repqb1) de acuerdo con las especificaciones del fabricante y la placa de ensayo se leyó en un PerkinElmer Envision a 620 nm.

Los datos de inhibición para el compuesto de ensayo en un intervalo de concentraciones se trazaron como porcentaje de inhibición del compuesto de ensayo (100 % = inhibición máxima). Se determinaron valores de CI50 después de corregir el fondo [(lectura de la muestra - media de control bajo)/ (media de control alto - media de control bajo)] donde el control bajo es DMSO sin estimulación y el control alto es DMSO con estimulación. La CI50 se define como la concentración del compuesto de ensayo que produce el 50 % de la inhibición y se cuantificó usando la ecuación logística de 4 parámetros para ajustar los datos.

La Tabla 2 enumera los valores de CI50 medidos en el ensayo de HEK-Blue inducido por TNF para los Ejemplos 1 a 21 de la presente invención. Los resultados en la Tabla 2 se documentan como: "A" representa un valor de CI50 de menos de 1 j M, "B" representa un valor de CI50 en el intervalo de 1 j M a menos de 10 j M; y "C" representa un valor de CI50 en el intervalo de 10 j M a 25 j M. Los compuestos de la presente invención, como se ejemplifica en los Ejemplos 1 a 21 mostraron valores de CI50 medidos en el ensayo de HEK-Blue inducido por TNF de 25 j M o menos.

Tabla 4

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en donde:

X es CRi o N;

Y es -(CR5R5)m-;

Z es -(CR5R5V;

m es cero, 1 o 2;

n es cero, 1 o 2; a condición de que m+n sea cero, 1 o 2;

Ri es H, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es H, Ria, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con de cero a 6 Ria, alquinilo C2-6 sustituido con de cero a 4 Ria, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria);

R3 es H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, alquilo Ci-6 sustituido con de cero a 6 Ria, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria);

R4 es H, halo, -CN, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4;

cada R5 es independientemente H, halo, -CN, alquilo Ci-6 sustituido con de cero a 6 Rh, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, -(CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, -(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria); o dos R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C=O, C=NORb o un anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Ri;

R6 y R8 son independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo Ci-5, hidroxialquilo Ci-5, haloalquilo Ci-5, alcoxi Ci-5, -NRxRx, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria);

cada R7 es independientemente halo, -OH, -CN, alquilo Ci-5, hidroxialquilo Ci-5, haloalquilo Ci-5, -NRxRx, alcoxi Ci-5, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria);

R9 es -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 Ria), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 Ria) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ria);

Rio es H, alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6;

o R9 y Rio junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbocíclico o espiroheterocíclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Ri;

cada Ria es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo Ci-6 sustituido con de cero a 6 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi Ci-3 sustituido con de cero a 6 Ra, haloalcoxi Ci-3, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 6 Ra, heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Ra, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc o -C(O)NRb(CH2)i-3NRcRc; cada Ra es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, alquilo Ci-3, fluoroalquilo Ci-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-3, fluoroalcoxi Ci-3, -(CH2)rC(O)OH, -C(O)(alquilo Ci-3), -C(O)O(alquilo Ci-4), -OC(O)(alquilo Ci-3), -NH(alquilo Ci-3), -N(alquilo ^-3)2, -C(O)NH(alquilo Ci-3), -OC(O)NH(alquilo Ci-3), -NHC(O)NH(alquilo Ci-3), -C(=NH)(NH2), carbociclilo C3-7, arilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o bicíclico, - O(arilo), -O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)p(alquilo Ci-3), -S(O)p(arilo), -S(O)p(heterociclilo), -NHS(O)2(arilo), -NHS(O)2(heterociclilo), -NHS(O)2NH(arilo), -NHS(O)2NH(heterociclilo), -NH(aril)-NH(heterociclilo), -NHC(O)(arilo), - NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heterociclilo), - NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C1-3), -OC(O)O(arilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(arilo), -OC(O)NH(heterociclilo), - NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2(arilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2NH(arilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2NH(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)(arilo), -N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)C(O)(arilo), -N(alquil Ci-3)C(O)(heterociclilo), - N(alquil Ci-3)CO2H -N(alquil Ci-3)C(O)NH(arilo), -(CH2)o-3C(O)NH(heterociclilo), - OC(O)N(alquil i-3)(arilo), -OC(O)N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)c(O)O(arilo), -N(alquil Ci-3)C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil Ci-3)(arilo), -C(o)N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -NHS(O)2N(alquil Ci-3)(arilo), -NHS(O)2N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -NHP(O)2N(alquil Ci-a)(arilo), -NHC(O)N(alquil Ci-a)(arilo), - NHC(O)N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2N(alquil Ci-3)(arilo), -N(alquil Ci-3)S(O)2N(alquil Ci-3)(heterociclilo), -N(alquil Ci-3)C(O)N(alquil Ci-3)(arilo), -N(alquil Ci-3)C(O)N(alquil Ci-3)(heterociclilo) o -Si(alquilo Ci-3)3; o dos Ra unidos al mismo átomo de carbono forman =O;

cada Rb es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Rc es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf; o cuando se unen al mismo nitrógeno, dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 Rg; cada Rd es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Rf;

cada Rf es independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Ra, heterociclilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 3 Ra o heteroarilo mono o bicíclico sustituido con de cero a 3 Ra;

cada Rg es independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CF3 o fenilo;

cada Rh es independientemente -OH o halo;

cada Ri es independientemente H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; o dos Ri unidos al mismo átomo de carbono del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman =O; o dos Ri unidos a átomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbocíclico o espirocíclico, forman un anillo benzo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 Rf;

cada Rx es independientemente H o alquilo C1-5;

cada Ry es independientemente alquilo C1-5;

cada p es independientemente cero, 1 o 2;

q es cero, 1 o 2; y

cada r es independientemente cero, 1,2, 3 o 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:

el anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:

el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:

m n es cero o 1; y

el anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:

X es CRi;

el anillo A es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; y

m n es cero o 1.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, que tienen la estructura:

en la que:

Ri es H;

R2 es Br; o fenilo, piridinilo, pirimidinilo o dihidropiridinilo, cada uno sustituido con -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)OC(CH3)3, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OH, -S(O)2NH2, morfolinilo, hidroxioxetanilo, dioxotiomorfolinilo, carboximetilpiperazinilo y piperazinonilo;

R3 es F;

R4 es H;

R6 es H;

R7 es H o fenilo;

R8 es H; y

R9 es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -OCHF2, -O(fenilo), -O(fluorofenilo), -OCH2(fenilo) y -OCH2(piridinilo).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, que tienen la estructura:

en la que:

R1 es H;

R2 es metoxipiridinilo;

R3 es H;

R4 es H;

R6 es H;

R7 es H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(C(CH3)3) o -C(O)(fenilo);

R8 es H; y R9 es fenilo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (1); 2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (2); 2-(5-((1 aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (3); ácido 2-(4-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)acético (4); 4-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)bencenosulfonamida (5); 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (6); 5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (7); 5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-N-metilpicolinamida (8); 4-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (9); 5-((1aR,8R,8aS)- 8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinonitrilo (10); rac-(1aR,8S,8aS)-5-bromo-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (11); 2-(4-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)fenil)propan-2-ol (12); 2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)piridin-2-il)propan-2-ol (13); 3-(5-((1 aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)oxetan-3-ol (14); 1, 1 -dióxido de 4-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)tiomorfolina (15); 1-(4-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (16); 4-((1aR,8R,8aS) 8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]cidopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (17); ácido 2-(4-(5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-I , 1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acético (18); 5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (19); rac-2-(5-((1 aR,8S,8aS)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1 a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(5-((1 aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (21); 5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)picolinamida (22); rac-2-(5-((1 aR,8S,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (23); rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (24); rac-2-(5-((1aR,8S,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (25); rac-2-(5-((1aR,8R,8aS)-8-(2-(benciloxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (26); 2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (27); 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-fenoxifenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (28); 2-(5-((1 aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (29); 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (30); 4-(5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (31); 4-(5-((1aS,8S,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)morfolina (32); ácido 2-(4-(5-((1aS,8R,8aR)-8-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-fluoro-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)acético (33); 2-(5-((1aS,8R,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi) fenil)-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (34); 2-(5-((1aS,8S,8aR)-4-fluoro-8-(2-(piridin-4-ilmetoxi) fenil)-1,1a,8,8atetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ol (35); rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-1,2,3,3a,10,10a-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol (36); rac-(3aR, 10S,10aS)-N-(terc-butil)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1)-carboxamida (37); rac-1-((3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10a-tetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1H)-il)etan-1-ona (38); rac-(3aR,10S,10aS)-N-etil-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1 H)-carboxamida (39); rac-(3aR,10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10a-tetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (40); rac-((3aR, 10S,10aS)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-3,3a,10,10atetrahidrobenzo[d]pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-2(1 H)-il)(fenil)metanona (41); rac-(4aR,11R,11aS)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-11 -fenil-4,4a,11,11a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoindol (42); o rac-5-((1R,1aS,8S,8aR)-8-(2,5-dimetilfenil)-1-fenil-1,1a,8,8a-tetrahidrobenzo[d]ciclopropa[3,4]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-il)-N-metilpicolinamida (43).

9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de los mismos; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en terapia.

I I . Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.

12. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.