ES2827948T3

ES2827948T3 - Sistema eficaz para la administración de medicamento sincronizada con la respiración a los pulmones

Info

Publication number: ES2827948T3
Application number: ES16717650T
Authority: ES
Inventors: Raffaele Dellaca'; Ilaria Milesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2015-04-22
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2021-05-25
Anticipated expiration: 2036-04-21
Also published as: CN107666933A; US20180110948A1; WO2016170087A1; EP3285645A1; EP3285645B1; HK1247140A1

Abstract

Un sistema para administrar un tensioactivo pulmonar liquido a pacientes que respiran espontaneamente, que comprende: - i) un cateter, adaptado para alcanzar la region faringea del paciente, incluyendo el cateter al menos un primer canal, que esta adaptado para transportar hasta la region faringea del paciente un flujo de tensioactivo pulmonar liquido, - ii) un primer medio de bomba, conectado a un primer extremo del al menos primer canal, adaptado para crear una presion que empuja la columna de tensioactivo pulmonar liquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal; - iii) un medio de deteccion de la respiracion, para medir un valor indicativo de si el paciente esta en una fase de inspiracion o de espiracion; - iv) un medio de deteccion de la presion, conectado al primer canal, para medir un valor indicativo de la presion del tensioactivo pulmonar liquido; - v) un microprocesador, configurado para activar selectivamente el primer medio de bomba de acuerdo con las senales recibidas desde el medio de deteccion de la respiracion y desde el medio de deteccion de la presion, de manera que el primer medio de bomba se active solamente durante la fase de inspiracion y el flujo producido por el primer medio de bomba esta adaptado para contrarrestar el retraso inducido por la impedancia hidraulica del sistema; caracterizado por que el primer medio de bomba incluye una bomba volumetrica y la impedancia hidraulica se estima de acuerdo con el valor medido de la presion en el primer canal y con el volumen suministrado por la bomba; en donde adaptar el flujo producido por el primer medio de bomba incluye adaptar el flujo de acuerdo con una funcion que tiene una pluralidad de un conjunto de coeficientes predeterminados, estando cada conjunto de coeficientes asociado a un intervalo de valores de la impedancia hidraulica estimada.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema eficaz para la administración de medicamento sincronizada con la respiración a los pulmones

Campo de la tecnología

La presente invención se refiere al campo de la instilación retrofaríngea de medicamento y particularmente a un sistema para la administración de un tensioactivo pulmonar por atomización mediante administración sincronizada con la respiración.

Antecedentes de la invención

Los bebés pretérmino son propensos a desarrollar IRDS (síndrome de estrés respiratorio infantil) debido a la inmadurez generalizada del pulmón. Hoy en día, la gestión clínica de los bebés RDS pretérmino se basa principalmente en 1) proporcionar soporte respiratorio y 2) administrar tensioactivo pulmonar exógeno. La estrategia actual más ampliamente aceptada para proporcionar soporte respiratorio a los recién nacidos se centra en evitar la ventilación mecánica invasiva y la intubación en favor de estrategias de soporte respiratorio no invasivas tales como presión nasal positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), la presión nasal positiva intermitente con ventilación (NIPPV) o la cánula nasal de alto flujo (HFNC) siempre que la ventilación mecánica no sea estrictamente necesaria. Incluso aunque estas estrategias mostraran buenos resultados, no abordan directamente la deficiencia de tensioactivo y un número significativo de recién nacidos sigue necesitando terapia exógena con tensioactivos. La administración de tensioactivo pulmonar se realiza actualmente mediante administración en bolo, dado que esta es la única estrategia de administración eficaz clínicamente probada. Desafortunadamente, la administración en bolo requiere intubación, un procedimiento complejo e invasivo que puede asociarse a diversos efectos secundarios. Además, la administración en bolo frecuentemente está asociada a fluctuaciones hemodinámicas y sistémicas, debido a la cantidad de líquido administrada a los pulmones y debido a la repentina reducción posterior de la resistencia pulmonar, que, a su vez, se consideran riesgos potenciales adicionales para los bebés. Debido a estas implicaciones, se ha dedicado un gran esfuerzo a encontrar formas alternativas para la administración de tensioactivos pulmonares. En particular, se ha estudiado ampliamente la administración mediante nebulización. En más detalle, se han introducido nebulizadores comerciales a lo largo del circuito del ventilador. Hasta ahora, los resultados de estos ensayos no son concluyentes, mostrando muy poca deposición del tensioactivo en los pulmones.

A su vez, la escasa deposición podría deberse a una o más de las siguientes causas: 1) una cantidad significativa de depósitos de tensioactivo a lo largo de las conexiones del ventilador, 2) si el paciente está bajo CPAP, el tensioactivo que no es inspirado se deposita en las vías aéreas superiores y a continuación es tragado por el recién nacido en vez de alcanzar los pulmones, y 3) si el nebulizador no está sincronizado con la respiración del neonato, el tensioactivo nebulizado durante la espiración se exhala.

Una posible estrategia alternativa que podría superar estos problemas fue propuesta por Wagner et al. (Wagner MH, Amthauer H, Sonntag J, Drenk F, Eichstadt hW, Obladen M "Endotracheal surfactant atomization: an alternative to bolus instillation?" Crit Care Med. 2000; 28(7):2540). Utilizaron un tubo traqueal modificado con un atomizador insertado en la punta del tubo, que produjo partículas relativamente grandes en comparación con la nebulización típica (-100 |jm) solo durante la inspiración (sincronizada manualmente por un operario). A pesar de los grandes problemas tecnológicos y a pesar de la necesidad de intubación, esta estrategia mostró ser eficaz y fue desarrollada adicionalmente por Chiesi y Polytechnic of di Milano (véase la solicitud de patente WO2013/160129). La realización implementada resultante proporciona una mejora destinada a superar las limitaciones de las estrategias previas. De hecho, este dispositivo permite: 1) administrar tensioactivo en la región faríngea del recién nacido durante la respiración espontánea y 2) maximizar la cantidad de tensioactivo administrada sincronizando la atomización con la fase de inspiratoria de la respiración. El dispositivo divulgado en el documento WO2013/160129 se muestra esquemáticamente en la Figura 1: incluye un catéter de atomización pequeño y flexible que se puede insertar en la región faríngea del paciente conectado a una bomba de infusión que administra el medicamento líquido (por ejemplo, tensioactivo) y una fuente de gas comprimido. El catéter de atomización incluye un primer canal donde el medicamento líquido fluye para su transporte hasta la región faríngea del paciente y un segundo canal que transporta un flujo de gas presurizado en la punta del catéter. La bomba desplaza la columna de medicamento líquido hasta la punta del catéter de manera que, cuando el medicamento y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, el líquido se rompe en partículas pequeñas, lo que produce la atomización del medicamento y la administración del fármaco en los pulmones del paciente.

El sistema incluye además un sensor de presión a lo largo de la línea del tensioactivo para medir un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, utilizándose dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración y activar la bomba solo durante la fase de inspiración. La presión medida a lo largo de la línea de tensioactivo será la suma de dos contribuciones: 1) la caída de presión debida al flujo de medicamento a través del catéter y 2) la presión varía debido a la actividad respiratoria.

Como la luz del medicamento es muy fina y el medicamento podría ser viscoso, la resistencia al flujo asociada a este canal puede ser muy alta. Además, dado que el medicamento líquido debe cargarse en el sistema y, durante este procedimiento, es muy probable que aparezcan pequeñas burbujas de aire en la línea del medicamento y, estas burbujas, que son compresibles, se comportan como distensores hidráulicos. El acoplamiento entre la alta resistencia y los distensores produce constantes de tiempo potencialmente altas que tienen dos impactos perjudiciales sobre el funcionamiento del sistema:

1) tiempo de ascenso largo en la presión del medicamento cuando se activa la bomba de infusión, que produce retrasos largos desde que se pone en marcha la bomba volumétrica hasta que el tensioactivo fluye por la punta del catéter.

2) evita una pronta detección de la fase de respiración necesaria para sincronizar la administración de tensioactivo en fase con la respiración ya que la señal de la respiración puede retrasarse y quedar enmascarada por la activación del motor.

En la solicitud de patente WO2013/160129, la administración del medicamento y la detección de la presión se ha llevado a cabo con una única luz de catéter, pero esta es solo una de las posibles implementaciones. Por ejemplo, en la solicitud de patente codependiente PCT/EP2014/072278 presentada por los mismos solicitantes, Chiesi y Polytechnic of Milano y aún no publicada, se divulga una realización alternativa con un canal separado dedicado a la detección de la respiración.

Añadiendo una línea de detección dedicada, fue posible superar el problema de la detección de la respiración, ya que la línea de detección puede diseñarse sin las estrictas restricciones del catéter de atomización, pero, por otra parte, sigue permaneciendo el problema relacionado con el retraso en la administración.

Si se pone un cuidado especial para eliminar todas las burbujas de aire, la señal de presión registrada en la línea de medicamento permite la detección de la fase respiratoria. En la Figura 2 es posible apreciar la reproducibilidad entre la presión medida a lo largo de la linea de tensioactivo y la registrada en la faringe cuando se lleva a cabo un cebado cuidadoso y casi no se introducen burbujas en el circuito. El diagrama de la Figura 2 muestra la comparación de los siguientes valores:

- presión medida a lo largo de la línea (línea continua) de medicamento (tensioactivo);

- presión faríngea (línea discontinua);

- señal de activación del motor de la bomba de infusión (línea gruesa).

El diagrama de la Figura 2 muestra el comportamiento de la presión medida a lo largo de la línea de medicamento durante la administración sincronizada del medicamento en el caso que se haya introducido una cantidad muy pequeña de burbujas (por ejemplo, 0,01 ml en total) durante el procedimiento de cebado. Estas condiciones se pueden conseguir poniendo un cuidado especial en la eliminación de las burbujas de gas procedentes del circuito del medicamento, pero que requiere de un operario experto para llevar a cabo el cebado y esto requiere mucho tiempo. Por lo tanto, es poco probable que sucedan las condiciones de la Figura 2. En el caso de un cebado incorrecto del circuito, la constante de tiempo del sistema aumenta y, en condiciones extremas con una gran cantidad de burbujas, podría producir una alteración muy importante de la respuesta del sistema como se muestra en la Figura 3.

La consecuencia de un tiempo de ascenso prolongado es principalmente que el momento en el que el medicamento comienza a fluir por la punta de atomización está "retardado" en comparación con el momento en que la bomba de infusión se enciende, lo que compromete la posibilidad de administrar el medicamento solo durante la fase inspiratoria y, por lo tanto, reduciendo la cantidad total de medicamento que potencialmente se puede administrar al pulmón del paciente durante cada inspiración, lo que lleva a un tiempo más prolongado para completar el tratamiento y al desperdicio de medicamento. Además, cuando la bomba se apaga, debido a la constante de tiempo larga, el flujo no se detiene inmediatamente, y parte del medicamento se desperdicia si se administra durante la espiración.

En la Figura 3, la línea fina representa la activación del motor y la presión esperada, la línea gruesa representa la presión real (proporcional al flujo) detectada en la línea del tensioactivo. El área punteada representa la cantidad de medicamento que se administra correctamente durante la inspiración, mientras que el área sombreada representa el medicamento que se ha desperdiciado por administrarse durante la espiración del paciente.

Otro efecto secundario de la constante de tiempo aumentada está relacionado con la detección de la actividad de la respiración. Si el tiempo de ascenso es demasiado largo, la actividad de respiración queda totalmente enmascarada por la activación del motor, que tiene una amplitud más grande (es igual al flujo del tensioactivo multiplicado por la resistencia hidráulica del catéter) en comparación con la actividad de respiración del bebé, lo que evita la detección de la fase respiratoria en la línea del tensioactivo.

Las posibles opciones para reducir la constante de tiempo del sistema son:

1) Reducir la resistencia hidráulica en la luz del tensioactivo. Esto se puede llevar a cabo, pero si la luz del tensioactivo es demasiado grande, el flujo de aire necesario para atomizar será muy alto, ya que la superficie de contacto entre el tensioactivo y el aire comprimido es pequeña en comparación con la sección transversal de la luz del tensioactivo. Un flujo de aire alto, tal como mayor de 1,5 litros por minuto (LPM) no es compatible con el sistema, por tanto, esta solución no se puede implementar.

2) Reducir la distensibilidad del sistema. Esto se puede obtener usando componentes rígidos, tales como jeringas de vidrio y optimizando los componentes mecánicos de las bombas de infusión y, por encima de todo, reduciendo la cantidad de burbujas en el tensioactivo con un cebado cuidadoso, que es la causa principal de la distensibilidad. Desafortunadamente, este procedimiento es muy laborioso y es difícil quitar completamente las burbujas del sistema. Además, el resultado del proceso de cebado es bastante impredecible, haciendo que las condiciones de trabajo del sistema sean difíciles de definir.

Ambas opciones de ajuste propuestas descritas anteriormente son bastante pesadas y laboriosas y no pueden resolver completamente el problema.

Por todos estos motivos, sería muy apreciado un método y sistema mejorados para administrar el tensioactivo pulmonar exógeno que sea capaz de compensar el retraso en la administración producido por las características mecánicas e hidráulicas del sistema. Además, la posibilidad de implementar este método sin requerir mayores cambios en los componentes mecánicos y electrónicos es otra característica deseable.

Objetivos de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en superar al menos algunos de los problemas asociados a la técnica anterior.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un sistema como se define en las reivindicaciones adjuntas.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los inventores proporcionan un sistema para administrar un tensioactivo pulmonar líquido a pacientes que respiran espontáneamente de acuerdo con la reivindicación 1.

En una realización preferida, adaptar el flujo producido por el primer medio de bomba incluye aumentar el flujo inicial del primer medio de bomba hasta que la presión medida por el medio de detección de la presión alcanza un valor predeterminado.

Los conjuntos de coeficientes predeterminados se pueden almacenar en una tabla de búsqueda accesible a un microprocesador.

En una realización de la presente invención, el medio de detección de la respiración incluye un sensor de presión, para medir un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, utilizándose dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración. En una posible realización opcional, la determinación de si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración se lleva a cabo detectando el inicio de la fase de inspiración y calculando el final de la fase de inspiración de acuerdo con valores predeterminados indicativos de la duración de la fase de inspiración.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el sensor de presión coincide con el medio de detección de la presión conectado al primer canal. Como alternativa, el medio de detección de la respiración puede usar un canal separado para detectar las fases de inspiración y espiración.

En cualquier caso, el medio de detección de la presión y el medio de detección de la respiración pueden conectarse y proporcionar retroalimentación al microprocesador que calculará las acciones correctivas adecuadas para contrarrestar la impedancia hidráulica de acuerdo con los valores medidos recibidos del medio de detección de la presión y del medio de detección de la respiración.

En una realización preferida, el catéter incluye al menos un canal de gas dedicado adaptado para transmitir a la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado, comprendiendo el sistema además: un medio de bombeo de gas conectado a un primer extremo del canal de gas, adaptado para producir el flujo de gas presurizado; de manera que cuando la columna de medicamento líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna líquida se rompe en una pluralidad de partículas que hacen que el medicamento atomizado sea administrado al interior de los pulmones del paciente.

Preferentemente, el medicamento en aerosol comprende un tensioactivo pulmonar exógeno, seleccionado, por ejemplo, entre el grupo que consiste en tensioactivos pulmonares naturales modificados (por ejemplo, poractant alfa), tensioactivos artificiales y tensioactivos reconstituidos.

Además, en una realización preferida, el gas presurizado incluye aire u oxígeno. Otro aspecto adicional de la presente divulgación proporciona un programa informático para controlar el método descrito anteriormente.

El sistema de la invención podría utilizarse en la prevención y/o tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (RDS) del neonato (nRDS) y del adulto (ARDS), así como en la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad relacionada con una deficiencia o disfunción del tensioactivo tal como el síndrome de aspiración del meconio, infección pulmonar (por ejemplo, neumonía), lesión pulmonar directa y displasia broncopulmonar.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente divulgación se dirige al uso de un tensioactivo pulmonar administrado mediante el sistema descrito anteriormente para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad mencionada anteriormente. El sistema de la presente invención proporciona una administración eficaz del medicamento en aerosol, controlando el comportamiento de la bomba de infusión para acelerar el tiempo de ascenso y descenso incluso aunque la constante de tiempo intrínseca del sistema sea larga. Adicionalmente, en una realización de la presente invención, al mismo tiempo, la información acerca de la actividad de respiración contenida tanto directamente en la línea del tensioactivo como almacenada en la acción del controlador se puede usar para extrapolar el patrón de la respiración. El sistema de la presente invención proporciona algunas ventajas que incluyen el uso de componentes con los que ya está familiarizado el personal del hospital, por ejemplo, catéteres y sensores de presión desechables; todas las partes en contacto con el tensioactivo pulmonar y el paciente son baratos y desechables, garantizando tratamientos higiénicos y seguros, lo que es particularmente importante cuando el paciente es un neonato pretérmino.

Breve descripción de los dibujos

A continuación, se hace referencia, a modo de ejemplo, a los dibujos anexos, en los que:

la Figura 1 es un diagrama esquemático de uno de los posibles sistemas de la técnica anterior;

las Figuras 2-3 muestran el comportamiento de la presión medido a lo largo de la línea de medicamento durante la administración sincronizada del medicamento en condiciones ideales (Fig. 2) y en casos reales (Fig. 3) de acuerdo con el sistema de la técnica anterior de la Fig. 1;

la Figura 4 representa esquemáticamente la descripción matemática de un sistema de acuerdo con una realización de la presente invención, mientras que la Figura 5 es un diagrama de bloques del mismo;

la Figura 6 muestra una representación matemática esquemática de un sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la Figura 7 es un diagrama de bloques esquemático de un sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la Figura 8 muestra una representación esquemática de un sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la Figura 9 representa esquemáticamente una comparación entre los comportamientos del Sistema de control de bucle abierto frente al Sistema de control de bucle cerrado;

la Figura 10 es una fotografía que representa una implementación de un sistema de acuerdo con una realización de la presente invención;

la Figura 11 representa el resultado obtenido con un sistema de acuerdo con una realización de la presente invención;

las Figuras 12-24 son representaciones esquemáticas de sistemas, diagramas de bloques, resultados y comportamientos de realizaciones adicionales de la presente invención.

Definiciones

La expresión "medicamento líquido" abarca cualquier medicamento en donde el principio activo está disuelto o suspendido en el medio líquido, preferentemente suspendido. Los términos "neonatos" y "recién nacidos" se usan como sinónimos para identificar pacientes muy jóvenes, incluyendo bebés pretérmino que tienen una edad de gestación de 24 a 36 semanas, más particularmente entre 26 y 32 semanas.

Por la expresión "tensioactivo pulmonar" se entiende un tensioactivo pulmonar exógeno administrado a los pulmones que podría pertenecer a una de las siguientes clases:

i) tensioactivos pulmonares "naturales modificados" que son extractos de lípidos de pulmón picado de mamífero o de lavado pulmonar. Estas preparaciones tienen cantidades variables de proteínas SP-B y SP-C y, dependiendo del método de extracción, pueden contener lípidos tensioactivos no pulmonares, proteínas u otros componentes. Algunos de los tensioactivos pulmonares naturales modificados presentes en el mercado, como Survanta™, están enriquecidos con componentes sintéticos tales como tripalmitina, dipalmitoilfosfatidilcolina y ácido palmítico. ii) tensioactivos pulmonares "artificiales" que son simplemente mezclas de compuestos sintéticos, principalmente fosfolípidos y otros lípidos que están formulados para imitar la composición lipídica y el comportamiento del tensioactivo pulmonar natural. Están desprovistos de proteínas tensioactivas pulmonares;

iii) tensioactivos pulmonares "reconstituidos" que son tensioactivos pulmonares artificiales a los que se han añadido proteínas/péptidos tensioactivos pulmonares aislados de animales o proteínas/péptidos fabricados mediante tecnología recombinante, tales como los descritos en el documento WO 95/32992 o análogos de proteínas tensioactivas pulmonares sintéticas, tales como los descritos en los documentos WO 89/06657, WO 92/22315 y WO 00/47623.

La expresión "procedimiento de ventilación no invasivo (NIV)" define una modalidad de ventilación que soporta la respiración sin necesidad de intubación.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Con referencia a las figuras acompañantes, se ilustra una implementación del sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. En el ejemplo aquí descrito, los inventores abordan el problema de administrar la cantidad correcta de medicamento atomizado a un paciente: en concreto, los inventores administraron un tensioactivo pulmonar a una población de pacientes, por ejemplo, un neonato pretérmino. El tensioactivo pulmonar utilizado es poractant alfa, formulado como una suspensión acuosa de 80 mg/ml, y comercialmente disponible como Curosurf® de Chiesi Farmaceutici SpA.

Sin embargo, cualquier tensioactivo pulmonar actualmente en uso, o desarrollado posteriormente para usar en un sistema de dificultad respiratoria y otras dolencias pulmonares podría ser adecuado para usar en la presente invención. Estos incluyen tensioactivos pulmonares (TS) naturales, artificiales y reconstituidos modificados.

Los tensioactivos pulmonares naturales modificados actuales incluyen, pero sin limitación, tensioactivo pulmonar lípido de bovino (BLES™, BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), calfactant (Infasurf™, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), bovactant (Alveofact™, Thomae, Alemania), tensioactivo pulmonar de bovino (Pulmonary surfactant TA™, Tokyo Tanabe, Japón), poractant alfa (Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia) y beractant (Survanta™, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, III).

Los ejemplos de tensioactivos artificiales incluyen, pero sin limitación, pumactant (Alec™, Britannia Pharmaceuticals, R.U.) y palmitato de colfoscerilo (Exosurf™, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex).

Los ejemplos de tensioactivos reconstituidos incluyen, pero sin limitación, lucinactant (Surfaxin™, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) y el producto que tiene la composición divulgada en la Tabla 2 del Ejemplo 2 del documento WO2010/139442. Preferentemente, el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo natural modificado o un tensioactivo reconstituido. Más preferentemente el tensioactivo pulmonar es poractant alfa (Curosurf®). En otra realización preferida, el tensioactivo reconstituido tiene una composición divulgada en el documento WO2010/139442 (véase la Tabla 2 del Ejemplo 2 del documento WO2010/139442).

La dosis del tensioactivo pulmonar que se va a administrar varía con el tamaño y edad del paciente, así como con la gravedad de la dolencia del paciente. Los expertos en la técnica relevante podrán determinar fácilmente estos factores y ajustar la dosificación de acuerdo con ello.

Otros principios activos podrían estar ventajosamente comprendidos en el medicamento de acuerdo con la invención, incluidas entidades químicas pequeñas, macromoléculas tales como proteínas, péptidos, oligopéptidos, polipéptidos, poliaminoácidos, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos y polisacáridos de alto peso molecular y citoblastos mesenquimales derivados de cualquier tejido, en particular de un tejido de neonato. En un ejemplo particular, las entidades químicas pequeñas incluyen las actualmente usadas en la prevención y/o tratamiento de enfermedades respiratorias neonatales, por ejemplo corticosteroides inhalados, tales como dipropionato de beclometasona y budesonida.

El método de acuerdo con un ejemplo de la presente divulgación aprovecha conceptos matemáticos que son comunes en diversos campos de tecnología (por ejemplo, hidráulica, electrónica, automatización y teoría del control); en el siguiente párrafo, los inventores proporcionan una breve descripción de los conceptos básicos.

Descripción del sistema

La descripción de la invención se acompañará de la formulación matemática y la modelización que deberá ayudar a comprender los problemas resueltos por la presente invención.

El sistema de administración comprehensivo para el medicamento y el entorno de la faringe se puede modelar de una manera muy simplificada, aunque consistente, como se describe en la Figura 4

Donde:

C(t) = distensibilidades del sistema, principalmente debidas a las burbujas. Puede ser dependiente del tiempo porque podría cambiar de acuerdo con la cantidad de espuma y de burbujas.

R(t) = resistencia del sistema, debida principalmente al catéter. Podría ser dependiente del tiempo debido a oclusiones parciales o retorcimiento del catéter.

Generador de flujo(t) = se trata de la acción de la bomba volumétrica.

Pfaringe(t) = presión en la faringe debida a la actividad de respiración y el soporte de ventilación.

Pmedida(t) = presión medida a lo largo de la linea del tensioactivo, que se debe a la activación de la bomba de infusión y a la actividad respiratoria del paciente.

Esta hipótesis es precisa ya que el sistema está constituido por: 1) el catéter de atomización, que es una línea fina larga rellena con líquido viscoso, por tanto, está bien aproximada por una resistencia hidráulica, y 2) las distensibilidades que se deben principalmente a las burbujas y al marco mecánico. Este modelo, de acuerdo con experiencias anteriores y la actividad experimental, es muy sencillo pero capaz de describir el sistema, aunque no tiene en cuanta las no linealidades, que puede introducir la bomba de infusión o las contribuciones inerciales, que se consideran poco importantes debido a que la cantidad de masa en la línea de tensioactivo pulmonar es mínima.

Este modelo pone de manifiesto que los problemas del tiempo de ascenso y descenso están principalmente relacionados con el comportamiento intrínseco de filtración de paso bajo del sistema que es un único polo.

Pasando de la representación eléctrica a un esquema de bloques, se obtiene la representación de la Figura 5 que explica que la presión en la faringe (Pfaringe) no está directamente transducida al sensor de presión a lo largo de la línea de medicamento, sino que se ve afectada por el comportamiento hidráulico del catéter de atomización y se ha cambiado a Pfaringe'.

En esta representación, el vector 0(t) abarca todas las características del sistema de bomba de infusión y catéter de atomización, y resalta la dependencia temporal.

De acuerdo con esta implementación, el sistema se define como en la Ecuación 1,

Ecuación 1 0(t)=[R(t) C(t)]'

En un caso real, las características mecánicas del dispositivo cambian de vez en cuando porque, incluso aunque la resistencia de las luces de los catéteres del tensioactivo es muy reproducible, la cantidad de burbujas disueltas en el tensioactivo puede cambiar significativamente y de forma impredecible. Por esta razón, el dispositivo no se puede considerar como un sistema independiente del tiempo. Además, durante la administración del tensioactivo, algunas burbujas pueden fluir fuera del catéter disminuyendo la distensibilidad real del sistema.

Entrando en el dominio de Laplace, el sistema se puede definir por su transformada de Laplace como en la Ecuación 2 y 3:

Ecuación 2 Bomba de infusión y catéter de atomización

PBomba de infusión

= Sys1(s) = —

Flujo

R

1 sRC

Ecuación 3

Pfaringe’ 1

Catéter de atomización = Svs2(s) = —--------- = -------—

' v 1 Pfaringe 1 sRC

COMO REDUCIR EL TIEMPO DE ASCENSO Y DESCENSO

En un primer aspecto de la presente invención, se describe una nueva estrategia para acortar el tiempo de ascenso y descenso. El objetivo de esta estrategia es realizar la administración del medicamento de forma más eficaz y más coherente activando la señal el inicio/parada de la bomba volumétrica conectada a la línea de medicamento, evitando el desperdicio debido al flujo generado por la descarga del elemento distensible, Figura 3.

Por claridad, dado que los efectos de la presión faríngea serán poco importantes, ya que son mucho más pequeños que el cambio de presión debido a la activación de la bomba, el sistema puede modelizarse como en la Figura 6 y su correspondiente esquema de bloques descrito en la Figura 7.

La primera realización (Realización 1) se representa en la Figura 8. Las propiedades mecánicas del bloque "BOMBA DE INFUSIÓN Y CATéT e R DE ATOMIZACIÓN", descritas por 0(t), son desconocidas. Los parámetros 0(t) del modelo se han identificado continuamente y se han asociado a una "PLANTA ESTIMADA", descrita por 0(t)*. Una vez que se conocen la resistencia estimada (R(t)*) y la distensibilidad (C(t)*) del sistema, se implementa un árbol de decisiones de acuerdo con sus valores. Si están fuera de un intervalo aceptable, un bloque de "ADVERTENCIA DE ALARMA" advertirá al operario acerca del funcionamiento incorrecto del sistema, de lo contrario, la administración se iniciará (o continuará). Los valores identificados de R(t)* y C(t)* se usan incluso para seleccionar la mejor estrategia para la gestión de la bomba alterando el bloque del CONTROLADOR. Los parámetros que describen el CONTROLADOR, abarcados en el vector y(t), se ajustarán, gracias a un "MECANISMO DE AJUSTE", de acuerdo con los valores de R(t)* y C(t)* dentro de un conjunto predefinido de combinaciones.

La meta del bloque de bucle cerrado, el CONTROLADOR, es controlar el motor de la bomba de infusión para hacer que la presión medida a lo largo de la línea de tensioactivo sea tan similar como sea posible a un punto de consigna de presión ideal previamente seleccionado y que corresponde al caudal deseado de tensioactivo durante el tiempo de administración y cero durante el tiempo de espera (es decir, la fase de espiración).

La teoría del control proporciona algunas estrategias para diseñar un CONTROLADOR, tal como la teoría del control óptimo, en que los parámetros que describen el CONTROLADOR pueden seleccionarse en un dominio infinito y pueden asumir cualquier valor. No obstante, esta estrategia imposibilita predecir el comportamiento del controlador para cualquier posible conjunto de parámetros identificados, siendo infinitos. Como consecuencia, pueden surgir posibles problemas sobre la fiabilidad y seguridad del sistema ya que algunos parámetros, aunque resuelven el problema matemático, podrían no ser adecuados para el sistema mecánico específico. En la presente invención, en cambio, los inventores usan una estrategia basada en un tabla de consulta. Se identificaron unas cuantas condiciones de trabajo para la "BOMBA DE INFUSIÓN Y LOS CATÉTERES DE ATOMIZACIÓN" de acuerdo con las propiedades mecánicas de la "PLANTA ESTIMADA" y después se usó un CONTROLADOR caracterizado por un conjunto de valores predefinidos y ensayados, uno para cada posible condición de la "BOMBA DE INFUSIÓN Y LOS CATÉTERES DE ATOMIZACIÓN". Esta estrategia se basa intrínsecamente en un número finito de posibles condiciones de trabajo, que posibilita ensayar cada una de ellas garantizando la seguridad y un comportamiento conocido del sistema.

En más detalle, el tensioactivo fluye a un caudal dado (por ejemplo 1,2 ml/h) y esto produce una determinada caída de presión en la entrada del catéter de atomización que se puede medir. La caída de presión está linealmente relacionada, (ya que el flujo es laminar tal como en esta solicitud) con el caudal por un coeficiente que es la impedancia hidráulica del sistema. La cantidad de caída de presión necesaria para producir el flujo deseado es constante salvo que existan grandes cambios en las características físicas del sistema (por ejemplo, oclusión del catéter). La presión en el catéter no alcanza instantáneamente el nivel de presión deseado cuando el motor de la bomba de infusión se enciende debido a la distensibilidad del sistema (por "distensibilidad del sistema", los inventores entienden el comportamiento que, junto con la alta resistencia del catéter de atomización, introduce una pérdida en el rendimiento, por ejemplo, el comportamiento elástico del marco mecánico de la bomba de infusión y, lo más importante, las burbujas de gas en el circuito del tensioactivo). Si el motor está controlado por un control de bucle cerrado bajo adecuado, en el caso de una constante de tiempo baja, el controlador accionará el motor para que gire más rápido, permitiendo que se alcance más rápidamente la presión deseada en la línea de tensioactivo. Una vez que se ha alcanzado la presión diana, el controlador ralentizará el giro del motor como se indica en la Figura 9, evitando el sobregiro. El sensor de presión a lo largo de la línea del tensioactivo se puede usar para evaluar la presión real y para regular la velocidad del motor, de acuerdo con una ley de control anteriormente definida con el objetivo final de mantener el flujo constante y para reducir los tiempos de ascenso y descenso.

Además, el bloque de identificación es una característica central del sistema ya que permite incluso activar el bloque de "ALARMA Y ADVERTENCIA" gracias a:

1) La detección de la resistencia en tiempo real. Como se supone que la resistencia es constante porque depende de la dimensión del catéter de atomización, un aumento puede ser debido a una oclusión o retorcimiento del catéter.

2) Estimación de la cantidad de burbujas en la línea de medicamento. Inmediatamente después de cebar el circuito, el algoritmo de identificación estima la distensibilidad y, si es demasiado alta, el dispositivo puede advertir al operario.

ACTIVIDAD DE ENSAYO IN VITRO

Una posible realización del sistema que permite alcanzar el objetivo de controlar la administración de la atomización sobre la base del modelo identificado se notifica en los siguientes párrafos. Se va a proporcionar una corta descripción del dispositivo (dispositivo de atomización), seguido por una posible implementación de cada bloque descrito en la Figura 8 y los comportamientos obtenidos. Al final del párrafo, se presentarán observaciones generales del sistema completo.

Dispositivo de atomización

El dispositivo consiste en un dispositivo de atomización modificado, como se representa en la Figura 10, compuesto por un sistema de bomba volumétrica especialmente fabricada (bomba de infusión). El sistema, en el presente ejemplo, está compuesto por:

1) Un motor CC de bajo coste con un codificador montado sobre el rotor. El eje del motor está acoplado a un engranaje para producir un movimiento lineal a partir del giro del motor.

2) Un sensor de presión conectado a la línea de tensioactivo.

3) Una unidad electrónica que comprende a) una unidad de control; b) un panel de acondicionamiento de la señal para el sensor de presión; y c) los circuitos de accionamiento para controlar el motor.

4) Una posible realización del catéter de atomización como la notificada en el documento PCT/EP2014/072278.

5) Un compresor de gas y un regulador de presión para generar y controlar el flujo de aire de atomización.

6) Un soporte de plástico especialmente fabricado, desarrollado para anclar rígidamente el pistón de la jeringa al eje del motor. Por lo tanto, El eje puede estirar y empujar el pistón de la jeringa.

7) Un bastidor de plexiglás desarrollado para alinear el eje de la jeringa y hacer sólida la estructura.

En esta realización ilustrativa, la jeringa se rellena con Curosurf® y la salida de la jeringa se conecta a un catéter de atomización mediante un tubo de resistencia baja/distensibilidad baja. La punta del catéter de atomización se inserta en un pulmón de ensayo donde detecta un cambio de presión similar al producido por la actividad de respiración. La presión en la línea de tensioactivo se detecta a la salida de la jeringa mediante un sensor de presión.

Identificación del sistema

El bloque de la bomba de infusión y el catéter de atomización se ha descrito en la Ecuación 2. Dada la ecuación, existen diversas estrategias para identificar los valores de los parámetros que se pueden seleccionar sobre la base de las fuentes informáticas que están disponibles y de la unidad del controlador electrónico.

Una estrategia general bien conocida se basa en el método Nelder-Mead Simplex que puede resolver cualquier tipo de problema de minimización, pero puesto que el problema de los inventores es lineal en el espacio paramétrico, los inventores decidieron usar un algoritmo de mínimos cuadrados recursivo (RLS).

El RLS tiene dos ventajas: 1) no requiere recursos de computación importantes; 2) su función objetiva presenta solamente un mínimo global.

El algoritmo recursivo actualiza sus parámetros para cualquier muestra nueva dada; por lo tanto, pueden describir modelos de tiempo variables. Para conseguir que el algoritmo siga más rápidamente la variación de los parámetros, los inventores introdujeron también un factor de olvido.

El algoritmo RLS debe poder identificar adecuadamente el sistema incluso durante la acción del controlador, ya que los parámetros del propio controlador se basan en el estado del sistema y, por tanto, deberían cambiar a medida que cambia el sistema.

Protocolo

El sistema se ceba con Curosurf®, intentando evitar burbujas o espuma. Después de esto, se introduce un volumen de aire conocido en el circuito para cambiar la distensibilidad. Para cada condición, se:

1. Arranca el motor en bucle abierto (es decir, sin estar conectado al controlador), y se le deja alcanzar el flujo diana deseado, 1,2 ml/min;

2. Detiene el motor y se espera la recuperación;

3. Se arranca el motor, con la misma cantidad de burbujas pero activando el controlador de bucle cerrado.

La medición de bucle abierto es equivalente a la etapa de respuesta del sistema. Se usa para estimar los parámetros utilizando el método Nelder-Mead Simplex, que se considera la regla de oro.

Se usó el RLS con factor de olvido para estimar los mismos parámetros durante la activación de la bomba en bucle cerrado.

Resultados

Los parámetros estimados por el método RLS y por el Método Nelder-Mead Simplex se compararon en la Tabla 1. Se expresan en unidades arbitrarias.

Tabla 1: Tabla com arativa

Notas:

- Como el catéter de atomización es siempre el mismo, los inventores esperarían que la resistencia fuera constante e independiente de la presencia y cantidad de burbujas. Los inventores observaron un ligero aumento de la resistencia (con ambos métodos), debido probablemente a que alguna no linealidad afecta al modelo cuando se alcanzan valores de alta distensibilidad.

- Se estimó la resistencia con un error muy pequeño, menos de un 4 %. Análogamente para la distensibilidad, que mostró un error menor de un 4 %.

Estos resultados sugieren que el método RLS es fiable en la estimación del modelo.

Controlador

La teoría de la ciencia del control trata diversas estrategias para optimizar el control bajo para un sistema dinámico. Los inventores decidieron implementar el controlador por medio de un controlador PID, cuyos parámetros se optimizan para que la respuesta del sistema sea tan rápida como sea posible y se seleccionan de acuerdo con la cantidad de burbujas notificada según una tabla de consulta empíricamente descubierta.

Protocolo

El sistema de atomización fue el descrito anteriormente.

El sistema se ceba con Curosurf®, intentando evitar burbujas o espuma, aunque los inventores saben que es realmente difícil evitar totalmente las burbujas. A continuación se introduce un volumen de aire conocido en el circuito para cambiar la distensibilidad y se realiza un barrido. Un barrido consiste en:

4. Arrancar el motor en bucle abierto, es decir, sin controlador, y hacer que alcance el flujo deseado, 1,2 ml/min; 5. Detener el motor y esperar la recuperación;

6. Arrancar el motor, con la misma cantidad de burbujas, y controlarlas para conseguir la presión diana tan rápido como sea posible y mantener la presión estacionaria.

La cantidad de burbujas introducidas a propósito es la que se enumera a continuación, evidentemente representan la cantidad de gas que el usuario podría insertar involuntariamente.

1) 0,3 ml

2) 0,5 ml

3) 0,7 ml

4) 0,9 ml

Resultados y discusiones

En la tabla siguiente, se notifica el tiempo de ascenso para cualquier cantidad de burbujas. El tiempo de ascenso se define como el tiempo que necesita la presión para aumentar de 10 hasta el 90 % del nivel final. Los resultados se también representan en la Figura 11.

Es evidente que, usando el controlador, se acorta el tiempo necesario para establecer una atomización adecuada hasta 50 veces y, además, la región donde se espera que el flujo de tensioactivo sea constante es más uniforme ya que el controlador actúa para mantener el sistema en sus valores diana.

Mecanismo de ajuste

En esta realización, se llevó a cabo el mecanismo de ajuste creando una tabla de consulta que asocia los parámetros del controlador al sistema identificado. En esta realización, el uso de una tabla con un número predefinido de estados en vez de un sistema autoadaptativo libre permite predefinir todos los valores posibles de los parámetros y, por lo tanto, determinar todos los posibles comportamientos de la acción del controlador. Limitar la acción del controlador en un intervalo predeterminado permite garantizar que el controlador siempre trabaje de un modo seguro evitando comportamientos impredecibles del controlador que podrían surgir cuando eventos inesperados de funcionamiento incorrecto afecten las variables medidas.

La Tabla 3 notifica los parámetros PID optimizados para cualquier cantidad dada de burbujas y el tiempo de ascenso en bucle abierto y cerrado.

Tabla 3: Parámetros PID

Evidentemente, estos parámetros se ajustan de acuerdo con el marco mecánico específico, por tanto, deben redefinirse cuando se cambia la estructura de la bomba de infusión.

Notas generales

En conclusión, gracias a esta estrategia, se consiguieron tres objetivos:

1. Reducción del tiempo del tiempo de ascenso de la señal de presión independientemente de la dimensión de la luz del tensioactivo. Esto permite realizar el diseño del catéter más independientemente de la constante de tiempo y, por tanto, reducir la luz interna, lo que, en principio, puede reducir el flujo del gas de atomización.

2. Reducción de la sensibilidad del sistema a las burbujas. Esto reducirá el tiempo de cebado ya que el tiempo de ascenso era compatible con la aplicación incluso en el caso de una gran cantidad de burbujas.

3. Identificación del modelo. Esto proporcionará información útil sobre el estado del sistema, por ejemplo, proporciona retroalimentación acerca del retorcimiento del catéter o acerca del grado de obstrucción del catéter.

Además, esta estrategia es muy eficaz desde un punto de vista del coste ya que el regulador no requiere nuevos componentes mecánicos ni nuevos sensores, pero necesita solo un ajuste del firmware (o del software).

Los expertos en la materia pueden apreciar, como en el caso de la variante no se podría considerar como una versión simplificada de la misma invención.

CÓMO REDUCIR EL TIEMPO DE ASCENSO Y DESCENSO Y SINCRONIZAR LA ADMINISTRACIÓN

Un segundo aspecto de la invención se refiere a la detección de la actividad de respiración del paciente usando la medida de la presión a lo largo de la línea de tensioactivo. Para este segundo aspecto, ha de considerarse el modelo completo del sistema, como se notifica en las Figuras 4 y 5. Los segundos problemas relacionados con la administración del fármaco atomizado en la región faríngea, se refieren a la capacidad del sistema de identificar la fase inspiratoria de la respiración. La presente invención desea proporcionar nuevos conceptos que permitan la administración de tensioactivo y la detección de la fase de respiración utilizando solo el sensor de presión presente en la línea de tensioactivo y, por lo tanto, sin necesitar la presencia de la línea de detección, con ventajas en términos de costes y facilidad de uso.

Como se ha mencionado anteriormente y con referencia a la Figura 5, la presión real en la faringe no es accesible, sin embargo, es posible medir una versión filtrada por la impedancia hidráulica de los catéteres de atomización, notificada como Pfaringe'. Se divulgarán dos realizaciones más: La Realización 2, que se basa en la detección del inicio de la inspiración solamente, seguido por una suposición sobre la duración de la fase inspiratoria, y la Realización 3, que permite la recuperación de la señal completa de la presión faríngea y, por lo tanto, la detección tanto del comienzo de la inspiración como del comienzo de la espiración.

REALIZACIÓN 2

Una posible estrategia para detectar la fase de respiración es la ilustrada en la Figura 12:

Se proporciona la Pmedida mediante la suma de las contribuciones del flujo de tensioactivo resultante de la activación intermitente de la bomba de infusión añadida a la presión faríngea desarrollada por la actividad de respiración espontánea. Puesto que el catéter de atomización presenta una alta resistencia fluidodinámica al flujo de tensioactivo, la presión generada por la activación de la bomba de infusión es normalmente mucho mayor que la desarrollada por la actividad de respiración (en algunas realizaciones podría ser hasta 10 veces mayor).

La realización 2 se basa en la siguiente consideración: durante la activación del motor, la actividad de respiración sobre la señal de presión registrada en la línea de tensioactivo puede quedar enmascarada por la caída de presión debida al flujo de tensioactivo, por el contrario, cuando la bomba de infusión no está activa, la señal de la respiración se detecta con facilidad. Por lo tanto, se puede obtener una posible solución detectando el comienzo de la inspiración sobre la línea de tensioactivo (ya que durante la espiración, la administración de tensioactivo se detiene) para iniciar la activación de la bomba y, como el final de la espiración quedará enmascarado por la actividad de la bomba de infusión, detener el motor sobre la base de un tiempo de inspiración promedio estimado anteriormente.

Se puede estimar el tiempo de espiración midiendo la longitud de la inspiración (Ti) y la duración total de la respiración (Ttot) para calcular Ti/Ttot para unas pocas respiraciones espontáneas del paciente realizadas en un periodo en el que se suspendió la administración, entonces, es posible usar la duración Ti estimada durante la fase de administración en las siguientes respiraciones para detener el motor en la espiración final.

SIMULACIÓN Y ENSAYO IN VITRO DE LA REALIZACIÓN 2

Para probar los comportamientos de la invención como se describe en la Realización 2, se llevaron a cabo dos ensayos: 1) una simulación matemática en la que se estudió la eficacia de la administración del medicamento sobre la base de los datos reales de presión registrados en la faringe; 2) un ensayo in vitro en el que se ha usado un prototipo del dispositivo atomizador para administrar el medicamento disparado por una señal de respiración emulada generada por medio de un simulador especialmente fabricado.

Ensayo de simulación

Protocolo

Se consideraron los datos de 5 bebés pretérmino que recibieron tres soportes de ventilación diferentes. La Tabla 4 recoge las características de la población de pacientes considerada.

Tabla 4: Características de los pacientes incluidos en el estudio.

Paciente Peso al nacimiento [g] ^{Edad gestacional al nacimiento}

_{[semanas+días]}

n.° 1 1415 32

n.° 2 1420 32

n.° 3 2340 32+4

n.° 4 1680 32+4

n.° 5 1690 31

En estos pacientes, estuvieron disponibles los siguientes registros:

1) Volumen respiratorio de la pared torácica medido con el pletismógrafo de inductancia respiratoria (RIP);

2) Presión faríngea medida con un sistema transductor con catéter insertado en la faringe del paciente.

Se detectaron el inicio y el final de cada inspiración en la señal RIP de modo semiautomático y se consideraron estos valores como referencia para las comparaciones.

Se ejecutó el algoritmo sobre la señal de la presión faríngea. La suposición es que, durante la activación del motor no se puede detectar el final de la inspiración derivada de la señal de la presión faríngea. El algoritmo trabaja como una máquina con dos estados finitos. Tan pronto como un estado termina, el algoritmo cambia al otro estado:

1) Estado uno: estado de inicialización de los parámetros del patrón de respiración. La administración del tratamiento se suspendió durante unas pocas respiraciones (por ejemplo diez) y durante este periodo se identificaron los puntos de datos de final de la inspiración y final de la espiración sobre la presión faríngea y se usaron estos datos para estimar Ti/Ttot promedio. Una vez que se concluyó la estimación de los parámetros del patrón de respiración, el algoritmo cambia al estado de administración.

2) Estado dos: estado de administración. En este estado, el algoritmo detecta el inicio de la inspiración sobre la señal de la presión faríngea y utiliza el valor estimado de Ti obtenido en el estado uno para detener la bomba de infusión al final de la espiración. Como los valores de Ti pueden cambiar durante la administración, el estado de administración actúa durante un periodo predeterminado (por ejemplo 50, 100, 150, 200 o 250 segundos), tras el cual se suspende la administración y el sistema vuelve a cambiar al estado uno para producir una nueva estimación actualizada de Ti.

Resultados y discusiones

Se consideraron dos parámetros para evaluar los comportamientos del algoritmo:

• La relación entre el tiempo de activación de la bomba de infusión determinado por el algoritmo durante la inspiración frente al tiempo de la duración real de la inspiración del paciente;

• La relación entre el tiempo de activación del tiempo de infusión durante la espiración del paciente frente a la duración final de la respiración. Los resultados se recogen en la Tabla 5 (comportamientos del algoritmo).

Tabla 5: comportamientos del algoritmo

La Tabla 5 muestra que el tratamiento se administró incorrectamente solo durante el 6 % de la duración total de las respiraciones y que se administró correctamente durante más del 70 % (en promedio) de la duración de las inspiraciones incluso en el peor de los casos de X igual a 250 s.

Los datos notificados parecen indicar que los valores de Ti estimados en el estado uno son bastante estables con el tiempo (Figura 13). Se llevó a cabo un análisis estadístico para aclarar este aspecto mediante un ensayo ANOVA unilateral. Como se esperaba, no se encontró diferencia estadística entre la población (p<0,0001). También, la administración de tensioactivo durante la espiración no muestra una dependencia del intervalo entre la fase de inicialización (p<0,0001), al menos si este varía de 50 a 250 segundos.

Actividad de ensayo in vitro

Configuración y protocolo

El sistema de ensayo de laboratorio (Figura 14) consistió en un dispositivo de atomización modificado y un generador de presión capaz de reproducir la señal de presión real en la faringe. El generador de presión produjo una señal de presión igual a la presión faríngea real medida en un bebé pretérmino en una cámara. la presión en dicha cámara se detectó al mismo tiempo por el catéter de atomización y por un segundo sensor de presión usado como patrón de oro para análisis adicionales.

Para probar las capacidades del algoritmo de detección de la respiración, se usó la posible realización del dispositivo atomizado descrita anteriormente. El generador de presión consistió en un servomotor lineal controlado cuyo eje se conectó al pistón de una jeringa; el movimiento del motor produce un flujo que está relacionado linealmente con su velocidad, el flujo produce a continuación una presión, que es el objetivo de los inventores, añadiendo una resistencia hidráulica en serie a la línea. La presión generada es igual al flujo multiplicado por la resistencia. La trampa representada en la Figura 14 recoge el líquido atomizado evitando que el medicamento entre en contacto con el motor/jeringa de la realización.

Una vez que la bomba de infusión se ha cargado de tensioactivo, se inicia el algoritmo de sincronización. El inicio de la inspiración se detecta en la señal de presión, mientras que el inicio de la espiración se basa en la relación Ti/tot estimada durante el estado de inicialización, como se ha descrito anteriormente. Como los ensayos de simulación evaluaron que el intervalo entre un estado de inicialización y el siguiente no es un parámetro muy sensible, en este experimento se ha establecido en 250 segundos.

Resultados y discusiones

La Figura 15 muestra resultados cualitativos. Cabe destacar que:

1) La sincronización entre la activación del motor y el inicio de la inspiración es bastante sensible;

2) El sistema muestra un tiempo de ascenso y de descenso muy rápido (aproximadamente 0,05 s);

3) El sistema muestra cambios de presión muy reproducibles en la línea del tensioactivo, lo que sugiere un control muy fino del tensioactivo administrado.

Aunque esta estrategia es capaz de proporcionar una solución eficaz para muchas aplicaciones sigue existiendo una posible limitación debido a un patrón de respiración muy variable del bebé que puede producirse espontáneamente o como consecuencia del tratamiento, es decir, a medida que el medicamento alcanza el pulmón y el proceso de curación comienza. En este caso, los posibles errores de inicio y detención de la administración pueden llegar a ser más relevantes. De hecho, como el final de la espiración de cada respiración individual no se detecta realmente, sino que se estima a partir de respiraciones anteriores, podría haber diferencias relevantes entre el valor estimado y el real en el caso de un patrón de respiración muy irregular y variable en el tiempo, que conduce al desperdicio de tensioactivo. La realización 3 divulga una solución que permite detectar tanto el final de la inspiración como el final de la espiración.

REALIZACIÓN 3: reconstrucción de la señal de respiración completa

La Realización 3 proporciona una solución al problema de administrar el medicamento en fase con el patrón de respiración del paciente con un medio de bomba que puede generar un flujo de medicamento hacia el pulmón del paciente de un modo rápido gracias a la estrategia descrita en la realización anterior. La Realización 3 difiere de la Realización 2 en que proporciona una forma de reconstruir completamente la actividad de respiración del paciente.

Este objetivo se puede logra al menos por medio de dos estrategias que se detallan a continuación.

REALIZACIÓN 3 - ESTRATEGIA 1

En la Figura 16 se recoge el esquema de trabajo completo de la Realización 3-ESTRATEGIA 1, donde las diferencias comparadas con la Realización 2 están incluidas dentro de una línea discontinua.

La acción de controlador es actuar para conseguir que la respuesta del sistema sea tan similar a la presión de referencia como sea posible, Preferencia, es decir, una señal de tipo escalonado es igual al flujo multiplicado por la resistencia hidráulica del catéter.

Como la presión medida, Pmedida, también contiene la contribución de la actividad de respiración, la acción del controlador intenta compensar incluso dicha señal, por tanto, la salida del controlador contendrá contenido informativo acerca de Pfaringe'. Si el bloque de la bomba de infusión y el catéter de atomización y el bloque de la planta estimada se alimentan con la misma señal, es decir, la salida del controlador, la Pbomba de infusión estimada y la Pmedida serán diferentes. Esto es debido a que la salida del sistema estimado no incluye la actividad de respiración sino solo la respuesta de un sistema de primer orden para la acción del controlador. A continuación, al restar la señal estimada de la presión medida real, se puede obtener la señal respiratoria.

SIMULACIÓN Y ENSAYO DE LA REALIZACIÓN 2

Se ejecutaron las simulaciones para probar esta realización. Se consideraron las siguientes suposiciones:

1) la simulación requiere describir tanto el sistema de administración real constituido por la "bomba de infusión y el catéter de atomización", como se indica en la Figura 16, como el sistema que se estima a partir de la presión y el flujo registrados, "planta estimada" como se notifica en la Figura 16, cuyos parámetros se identifican en línea de forma continua. Como aparece en el ensayo in vitro de la realización 2, el proceso de identificación introduce un error promedio en la estimación de los parámetros que es de alrededor del 5 %, por tanto, se añadió un error del 5 % a los parámetros de la "planta estimada", con respecto a los parámetros de la "bomba de infusión y el catéter de atomización" reales.

2) El "Controlador", como se recoge en la Figura 16, se ha seleccionado de la familia de PID y se ha diseñado para alcanzar un tiempo de ascenso y de descenso de 50 ms como se obtuvo en el ensayo in vitro de la realización 2.

3) Preferentemente, la Figura 16 representa el registro de las señales de presión ideal en la línea de tensioactivo, en el caso de que el sistema no tenga ninguna distensibilidad. Se trata de una señal escalonada. Los inventores ejecutaron dos simulaciones considerando dos cantidades diferentes de burbujas.

El valor utilizado en las simulaciones se notifica en la tabla siguiente:

Tabla 6

La Pfaringe usada en ambas simulaciones es la presión faríngea medida en un lechón a término respirando espontáneamente bajo CPAP. El lechón pesa 1 kg. Esto podría considerarse una buena referencia para el patrón de respiración del bebé, Figura 17.

Resultados

Tiempo de ascenso y descenso

La Figura 18 muestra el tiempo y descenso obtenido con dos cantidades diferentes de burbujas de aire. En la misma figura, se informa también de la respuesta de bucle abierto del sistema. Es interesante señalar que con una cantidad total de burbujas de gas igual a 0,1 ml, la cantidad de tensioactivo administrada durante la espiración (que se desperdicia) es comparable a la administrada durante la inspiración. En el caso de más burbujas, 0,2 ml, el sistema no puede funcionar correctamente, y el tensioactivo se administra continuamente, incluso durante la espiración. Detección de la presión faríngea

En la Figura 19, la señal estimada de la presión de la faringe se notifica y compara con la real. A pesar del fuerte efecto de paso bajo y los cambios bruscos cuando el motor se encendía apagaba, seguía siendo posible identificar la fase de respiración. ESTRATEGIA 2

REALIZACIÓN 3 - ESTRATEGIA 2

La última realización, realización 4, presenta una estrategia que es capaz de reconstruir totalmente la señal e incluso compensar el retraso en la línea de tensioactivo. Si la constante de tiempo del sistema es particularmente alta, esto significa que el retraso entre la presión faríngea real, Pfaringe, y la registrada, Pfaringe', es también alto y los conceptos anteriormente mencionados podrían presentar algunas limitaciones que se pueden superar mediante la estrategia de la Figura 20.

El Esquema de Realización 2-ESTRATEGIA 2 difiere de la Realización 2-ESTRATEGIA 1, Figura 12, debido a dos bloques:

1) Banda muerta

2) Reconstrucción de la señal y retraso de la detección.

El fin de estos bloque se describe en detalle a partir de este punto:

Banda muerta

En los conceptos anteriores, la acción del controlador tiene dos objetivos: compensar la constante de tiempo y compensar el efecto de la actividad de respiración que se ha eliminado de la señal medida, Pmedida.

La inserción del bloque de banda muerta permite al controlador compensar solo durante los efectos de la constante de tiempo y no la actividad de respiración. Este resultado se obtiene ajustando la resolución usada por el controlador para cambiar el flujo en mayor cantidad que la amplitud de la señal de respiración, que es varias veces más pequeña que la señal de activación. En otras palabras, los cambios en la presión medida debidos a la actividad de respiración, están bajo el umbral que va a considerar el controlador y no dan como resultado acciones sobre la bomba de infusión. Como resultado final, que es el objetivo de insertar la banda muerta, Pmedida contiene la actividad de respiración tanto si el motor se activa bajo la acción del controlador y como si el motor se apaga.

Reconstrucción de la señal y detección del retraso de fase

Reconstrucción de la señal

Gracias al bloque de banda muerta, la señal de respiración es siempre detectable en la Pmedida salvo durante la transición del motor de encendido a apagado y viceversa. Como el escalón de presión de estas fases es conocido, es posible reconstruir completamente la señal eliminando esta de PReferencia. Esto dará como resultado algún tiempo de borrado limitado al tiempo de ascenso y de descenso pero, si el controlador funciona correctamente, esto se limitará a unos pocos milisegundos.

La Figura 21 muestra este concepto: parte superior) Pmedida contiene actividad de respiración, parte inferior) la presión faríngea se reconstruyó eliminando la señal de activación debida a la activación del motor.

Detección del retraso en la señal de detección

Aunque la banda muerta permite reconstruir la señal de respiración, sigue existiendo el problema asociado al retraso añadido por las características mecánicas del catéter (Figura 22).

El final real de la espiración, EE, se retrasa en comparación con el medido, EE', lo que significa que la administración del fármaco no estaría en fase con la respiración real sino que estaría retrasada un tiempo que depende de la constante de tiempo del sistema y de las frecuencias de respiración y se puede calcular mediante la Ecuación 4, donde Sys 2 es el bloque que representa el catéter de atomización como en la Ecuación 3 y Traspiración es la inversa de la frecuencia respiratoria.

Ecuación 4

Señal de disparo para la realización 5

Para funcionar correctamente, el sistema de atomización debe dispararse con prontitud al comienzo de la inspiración. Para alcanzar este objetivo, todos los elementos descritos anteriormente han de combinarse entre sí:

1) La señal reconstruida se retrasa un momento, T^retraso, que podría estimarse por medio de los parámetros estimados del sistema.

2) Como se ha mostrado anteriormente, con referencia a la Realización 2-ESTRATEGIA 1, dada la señal de la presión faríngea, es posible predecir con una buena precisión la duración de la siguiente inspiración y de la siguiente espiración.

Por lo tanto, una vez que se ha detectado la inspiración final de la señal reconstruida, la siguiente activación del motor, T^disparo, Ecuación 5, se produciría después de un tiempo igual a la duración media de la espiración, T^espiración', corregido por el retraso introducido por la línea de tensioactivo, T^retrasocomo se estima en la Ecuación 4.

Ecuación 5

Actividad de ensayo in vitro

El objetivo de la actividad de ensayo in vitro es demostrar la factibilidad de la estrategia que se puede inferir por la capacidad del sistema para reconstruir la presión faríngea.

Configuración

La configuración fue la misma que la indicada para la Realización 2. La cantidad de burbuja añadida es de 0,2 ml. Resultados

La Figura 23 muestra la presión medida a lo largo de la línea de tensioactivo durante el arranque y la parada del motor. En esta realización, el controlador se ha ajustado para minimizar los disparos adicionales en la señal de presión incluso aunque esta haya aumentado ligeramente los tiempos de ascenso y descenso. La actividad de respiración sigue siendo difícil de detectar ya que está parcialmente enmascarada por el encendido y el apagado del motor.

La Figura 24 muestra la señal reconstruida en comparación con la presión real. Presentan una tendencia similar y, aunque la señal reconstruida tiene una forma ligeramente diferente en comparación con la real, las inspiraciones y espiraciones finales se detectan bien.

Ventajosamente, el sistema de la invención se aplicó a neonatos pretérmino que tienen respiración espontánea y preferentemente un peso al nacer extremadamente bajo (ELBW), neonatos con peso al nacer muy bajo (VLBW), y neonatos con peso al nacer bajo (LBW) de una edad gestacional de 24-35 semanas, que muestran signos tempranos de síndrome de dificultad respiratoria como se indica bien por signos clínicos y/o la demanda de oxígeno suplementaria (fracción de oxígeno inspirada (FO 2) > 30 %).

Como soporte respiratorio no invasivo, en una realización preferida, se podría aplicar una presión positiva continua de las vías respiratorias nasales (PPCVRn) a dichos neonatos, de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en la materia. Preferentemente, se utiliza una máscara nasal o puntas nasales. Puede utilizarse cualquier máscara nasal disponible comercialmente, por ejemplo la proporcionadas por The CPAP Store LLC y CPAP Company. La PPCVR nasal se aplica normalmente a una presión comprendida entre 1 y 12 cm de agua, preferentemente 2 y 8 cm de agua, aunque la presión puede variar dependiendo de la edad del neonato y la condición pulmonar.

En otra realización preferida, se podría aplicar ventilación a presión positiva intermitente nasal (NIPPV).

Como alternativa, podrían aplicarse a los neonatos otros procedimientos de ventilación no invasivos tales como la cánula nasal de flujo humidificado de alta temperatura (HHHFNC) y presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias (BiPAP).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema para administrar un tensioactivo pulmonar líquido a pacientes que respiran espontáneamente, que comprende:

- i) un catéter, adaptado para alcanzar la región faríngea del paciente, incluyendo el catéter al menos un primer canal, que está adaptado para transportar hasta la región faríngea del paciente un flujo de tensioactivo pulmonar líquido,

- ii) un primer medio de bomba, conectado a un primer extremo del al menos primer canal, adaptado para crear una presión que empuja la columna de tensioactivo pulmonar líquido hacia el segundo extremo del al menos primer canal;

- iii) un medio de detección de la respiración, para medir un valor indicativo de si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración;

- iv) un medio de detección de la presión, conectado al primer canal, para medir un valor indicativo de la presión del tensioactivo pulmonar líquido;

- v) un microprocesador, configurado para activar selectivamente el primer medio de bomba de acuerdo con las señales recibidas desde el medio de detección de la respiración y desde el medio de detección de la presión, de manera que el primer medio de bomba se active solamente durante la fase de inspiración y el flujo producido por el primer medio de bomba está adaptado para contrarrestar el retraso inducido por la impedancia hidráulica del sistema; caracterizado por que el primer medio de bomba incluye una bomba volumétrica y la impedancia hidráulica se estima de acuerdo con el valor medido de la presión en el primer canal y con el volumen suministrado por la bomba;

en donde adaptar el flujo producido por el primer medio de bomba incluye adaptar el flujo de acuerdo con una función que tiene una pluralidad de un conjunto de coeficientes predeterminados, estando cada conjunto de coeficientes asociado a un intervalo de valores de la impedancia hidráulica estimada.

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que adaptar el flujo producido por el primer medio de bomba incluye aumentar el flujo inicial del primer medio de bomba hasta que la presión medida por el medio de detección de la presión alcanza un valor predeterminado.

3. El sistema de la reivindicación 1, en el que los conjuntos de coeficientes predeterminados se pueden almacenar en una tabla de búsqueda accesible a un microprocesador.

4. El sistema de cualquier reivindicación anterior, en el que el medio de detección de la respiración incluye un sensor de presión para medir un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, utilizándose dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración.

5. El sistema de la reivindicación 4, en el que la determinación de si el paciente está en una fase de inspiración o de espiración se lleva a cabo detectando el inicio de la fase de inspiración y calculando el final de la fase de inspiración de acuerdo con valores predeterminados indicativos de la duración de la fase de inspiración.

6. El sistema de las reivindicaciones 4 o 5, en el que el sensor de presión coincide con el medio de detección de la presión conectado al primer canal.

7. El sistema de cualquier reivindicación anterior, en el que el catéter incluye al menos un canal de gas dedicado, adaptado para transmitir a la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado, comprendiendo el sistema, además:

- un medio de bomba, conectado a un primer extremo del canal de gas, adaptado para producir el flujo de gas presurizado; de manera que, cuando la columna de tensioactivo pulmonar líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna líquida se rompe en una pluralidad de partículas que hacen que el tensioactivo pulmonar atomizado sea administrado al interior de los pulmones del paciente.