ES2821474T3 - Métodos de tratamiento de pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia - Google Patents

Abstract

Un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina humana de tipo 9 (PCSK9), en donde dicho inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 y comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (HCVR) expuesta en SEQ ID NO: 1, y la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (LCVR) expuesta en SEQ ID NO: 6, para su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia en un paciente de alto riesgo cardiovascular que tiene: (a) un nivel sérico de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) superior a 70 mg/dL a pesar de tomar una dosis máxima tolerada diaria estable de la terapia con estatinas durante al menos 4 semanas; y (b) enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC, definiéndose los equivalentes incluyendo uno o más de los cuatro siguientes criterios: 1) enfermedad arterial periférica (EAP); 2) accidente cerebrovascular isquémico; 3) enfermedad renal crónica; y/o 4) antecedentes de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales seleccionados del grupo que consiste en: a) antecedentes de hipertensión, b) antecedentes de índice tobillo-brazo <=0,90, c) antecedentes de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección con >2+ proteína, d) antecedentes de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, y e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de los tratamientos terapéuticos de enfermedades y trastornos que están asociados a niveles elevados de lípidos y lipoproteínas. Más específicamente, la invención se refiere al uso de inhibidores de PCSK9 para tratar pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada.

ANTECEDENTES

La hipercolesterolemia, particularmente un aumento en los niveles de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (C-LDL), constituye un riesgo importante de desarrollo de aterosclerosis y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) (Sharrett et al., 2001, Circulation 104:1108-1113). El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad se identifica como el objetivo primario de la terapia hipocolesterolemiante y es aceptada como un criterio de valoración terapéutico sustituto válido. Numerosos estudios han demostrado que la reducción de los niveles de C-LDL reduce el riesgo de ECC con una fuerte relación directa entre los niveles de C-LDL y eventos de ECC; por cada 1 mmol/L (~40 mg/dL) de reducción en C-LDL, la mortalidad y morbilidad de la enfermedad cardiovascular (ECV) se reduce en 22 %. Mayores reducciones en C-LDL producen mayor reducción en acontecimientos, y datos comparativos de tratamiento con estatinas de intenso frente a estándar sugieren que cuanto más bajo sea el nivel de C-LDL, mayor será el beneficio en los pacientes de riesgo cardiovascular (CV) muy alto.

Las actuales medicaciones reductoras de LDL-C incluyen estatinas, inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimiba [EZE]), fibratos, niacina y secuestrantes de ácidos biliares. Las estatinas son las más comúnmente recetadas, ya que han mostrado una mayor capacidad de reducir LDL-C y reducir los acontecimientos de ECC. Sin embargo, muchos pacientes en riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) tienen mal controlado el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a pesar de la terapia con estatinas. Sullivan et al. (JAMA Dec 19, 2012, vol.

308, no. 23) informan del ensayo aleatorizado GAUSS y un efecto del anticuerpo monoclonal contra PCSK9 evolocumab sobre los niveles de LDL-C en pacientes intolerantes a las estatinas. Hirayama et al. informan del estudio de fase 2 YUKAWA y los efectos de evolocumab en pacientes hipercolesterolémicos japoneses tratados con estatinas en alto riesgo cardiovascular. El documento de patente EP 2706 070 A1 describe tratamientos para reducir los niveles de LDL-C en sangre por administración del anticuerpo monoclonal contra PCSK9 alirocumab.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina humana de tipo 9 (PCSK9), en donde dicho inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 y comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (HCVR) expuesta en SEQ ID NO: 1, y la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (LCVR) expuesta en SEQ ID NO: 6, para su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia en un paciente de alto riesgo cardiovascular que tiene:

(a) un nivel sérico de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) superior a 70 mg/dL a pesar de tomar una dosis máxima tolerada diaria estable de la terapia con estatinas durante al menos 4 semanas; y

(b) enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC, definiéndose los equivalentes incluyendo uno o más de los cuatro siguientes criterios: 1) enfermedad arterial periférica (EAP); 2) accidente cerebrovascular isquémico; 3) enfermedad renal crónica; y/o 4) antecedentes de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales seleccionados del grupo que consiste en: a) antecedentes de hipertensión, b) antecedentes de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección con >2+ proteína, d) antecedentes de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, y e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura.

Según un aspecto, los usos de la presente invención comprenden administrar una o más dosis del inhibidor de PCSK9 a un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada (es decir, hipercolesterolemia que no está controlada suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada en ausencia de un inhibidor de PCSK9, con o sin otra terapia modificadora de lípidos). Según ciertas realizaciones de la presente invención, el inhibidor de PCSK9 se administra al paciente de alto riesgo cardiovascular como una terapia adyuvante a la terapia con estatinas existente del paciente.

Según otro aspecto, los usos de la presente invención comprenden seleccionar un paciente de alto riesgo cardiovascular que recibe una pauta terapéutica que comprende una dosis diaria de una estatina (por ejemplo, una terapia con estatinas de dosis máxima tolerada), y administrar al paciente una o más dosis de un inhibidor de PCSK9 en combinación con (es decir, "además de") la terapia con estatinas.

Un aspecto de la invención incluye el uso en el tratamiento de un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante que comprende administrar una o más dosis del inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) al paciente, en donde el paciente presenta un control insuficiente de la hipercolesterolemia a pesar del tratamiento con la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante en ausencia del inhibidor de PCSK9.

Otro aspecto de la invención incluye el uso en la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante que comprende administrar una o más dosis del inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) al paciente, en donde el paciente presenta un control insuficiente de LDL-C a pesar del tratamiento con una terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante en ausencia del inhibidor de PCSK9.

Otro aspecto de la invención incluye el uso en el tratamiento de hipercolesterolemia en un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante que comprende administrar una o más dosis del inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) al paciente, en donde el paciente presenta un control insuficiente de la hipercolesterolemia a pesar del tratamiento con la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante en ausencia del inhibidor de PCSK9.

Otro aspecto de la invención incluye el uso para mejorar el nivel sérico de uno o más componentes lipídicos en un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que están controladas suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante que comprende administrar una o más dosis del inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) al paciente, en donde el paciente presenta un control insuficiente del componente lipídico a pesar del tratamiento con la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada con o sin otra terapia hipolipemiante en ausencia del inhibidor de PCSK9. En ciertos aspectos, la invención proporciona una disminución en el nivel sérico de un componente lipídico seleccionado del grupo que consiste en LDL-C, Apo B, no HDL-C, colesterol total, Lp(a) y triglicéridos. En ciertos aspectos, la invención proporciona un aumento en el nivel sérico de un componente lipídico seleccionado del grupo que consiste en HDL-C y ApoA-1.

En ciertos aspectos, la ECC establecida se define por antecedentes de ECC, que incluye uno o más de los siguientes: infarto agudo de miocardio (IM), IM silencioso, angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria y ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas.

Los equivalentes de riesgo de ECC incluyen uno o más de los cuatro siguientes criterios: 1) enfermedad arterial periférica (EAP); 2) accidente cerebrovascular isquémico; 3) enfermedad renal crónica (ERC); y/o 4) antecedentes desconocidos de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales, que incluyen: a) antecedentes de hipertensión, b) antecedentes de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección con >2+ proteína, d) antecedentes de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, y e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura.

El inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada/región variable de la cadena ligera (HCVR/LCVR) de SEQ ID NOs: 1/6. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera que tienen SEQ ID NOs: 2, 3, 4, 7, 8 y 10. En algunos aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se une al mismo epítope en PCSK9 que un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera que tienen SEQ ID NOs: 12, 13, 14, 16, 17 y 18. En algunos aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compite por unirse a PCSK9 con un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera que tienen SEQ ID NOs: 12, 13, 14, 16, 17 y 18.

En ciertos aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 se administra al paciente en una dosis de aproximadamente 75 mg a una frecuencia de una vez cada dos semanas. En algunos aspectos, la dosis de aproximadamente 75 mg se mantiene si el LDL-C del paciente medido después de cinco o más dosis es <70 mg/dL. En algunos aspectos, la dosis de aproximadamente 75 mg se interrumpe si el LDL-C del paciente medido después de cinco o más dosis sigue siendo >70 mg/dL, y el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 se administra posteriormente al paciente en una dosis de aproximadamente 150 mg a una frecuencia de una vez cada dos semanas. En algunos aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 se administra al paciente en una dosis de aproximadamente 150 mg a una frecuencia de una vez cada dos semanas.

En ciertos aspectos, el inhibidor de PCSK9 se administra al paciente en combinación con la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada. En algunos aspectos, la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada comprende una dosis diaria de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de atorvastatina. En algunos aspectos, la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada comprende una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de rosuvastatina. En algunos aspectos, la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada comprende una dosis diaria de aproximadamente 80 mg de simvastatina. En algunos aspectos, el inhibidor de PCSK9 se administra al paciente en combinación con la otra terapia hipolipemiante, en donde la otra terapia hipolipemiante comprende un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en ezetimiba, un fibrato, niacina, un ácido graso omega-3 y una resina de ácido biliar.

En ciertos aspectos, el método mejora al menos un parámetro asociado a la hipercolesterolemia seleccionado del grupo que consiste en: (a) reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad del paciente (LDL-C) en al menos 40 %; (b) reducción de apolipoproteína B100 (ApoB) del paciente en al menos 35 %; (c) reducción del colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (no HDL-C) del paciente en al menos 35 %; (d) reducción del colesterol total del paciente en al menos 20 %; (e) aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad del paciente (HDL-C) en al menos 1 %; (f) reducción de triglicéridos del paciente en al menos 1 %; (g) reducción de la lipoproteína a (Lp(a)) del paciente en al menos 10 %; y (h) aumento de la apolipoproteína A-1 del paciente en al menos 1 %.

Otras realizaciones de la presente invención serán evidentes de una revisión de la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1A es una representación gráfica del diseño del estudio para ODYSSEY COMBO I. La Figura 1B es una representación gráfica del diseño del estudio para ODYSSEY COMBO II. LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; THL, terapia hipolipemiante; NCEP ATP III, Panel III de tratamiento de adultos del programa nacional de educación sobre el colesterol; PO, por vía oral; c/2sem, cada 2 semanas; R, aleatorización; SC, subcutánea; TLC, cambios terapéuticos del estilo de vida.

La Figura 2 es un gráfico que muestra el cambio en porcentaje medio por MC de LDL-C calculado (+/- DE) desde el nivel basal para placebo y alirocumab con el tiempo para el análisis ITT - población ITT en el estudio ODYSSEY COMBO I. Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC) y errores estándar (EE) tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos del grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de LDL-C basal por momento de tiempo.

La Figura 3 es un gráfico que muestra el cambio en porcentaje medio por MC de LDL-C calculado (+/- DE) desde el nivel basal para placebo y alirocumab con el tiempo para el análisis durante el tratamiento - población ITTm en el estudio ODYSSEY COMBO I. El periodo de eficacia del tratamiento termina en la fecha de la última inyección 21 días. Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC) y errores estándar (EE) tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de LDL-C basal por momento de tiempo.

La Figura 4 es un gráfico de niveles de LDL-C con el tiempo para pacientes tratados con alirocumab con/sin aumento de dosis en la semana 12 en el estudio ODYSSEY COMBO I.

La Figura 5 es un gráfico del porcentaje de reducción de LDL-C desde el nivel basal en la semana 24 para diversos subgrupos demográficos de alirocumab y placebo en el estudio ODYSSEY COMBO I.

La Figura 6 es un gráfico que muestra el cambio en porcentaje medio por MC de LDL-C calculado (+/- DE) desde el nivel basal con el tiempo para la población ITT en el estudio ODYSSEY COMBO II. Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC) y errores estándar (EE) tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de LDL-C basal por momento de tiempo.

La Figura 7 es un gráfico de concentraciones de LDL-C alcanzadas a las 24 semanas por decil de LDL-C basal en pacientes para los grupos de alirocumab y de ezetimiba en el estudio ODYSSEY COMBO II.

La Figura 8 es un gráfico de concentraciones de LDL-C frente al momento de tiempo del estudio por estado de aumento de dosis (análisis por intención de tratar) para los grupos de alirocumab y de ezetimiba en el estudio ODYSSEY COMBO II. MC = mínimos cuadrados; DE = desviación estándar; EE = error estándar.

La Figura 9 es un diagrama del porcentaje de cambio desde el nivel basal hasta la semana 24 en LDL-C en diversos subgrupos (análisis ITT) de los grupos de alirocumab y de ezetimiba en el estudio ODYSSEY COMBO II. IMC = índice de masa corporal; IC = intervalo de confianza; ERC = enfermedad renal crónica; MC = mínimos cuadrados; IM = infarto de miocardio; SC = subcutánea; TG = triglicérido.

La Figura 10 es una representación gráfica del diseño del estudio para ODYSSEY LONG TERM. Las visitas telefónicas se indican en cursiva, y continúan cada 4 semanas entre las visitas en el sitio hasta la finalización de la visita del periodo de tratamiento de doble ciego. Las etiquetas del diseño del estudio se definen como sigue: HFhe: hipercolesterolemia familiar heterocigótica; LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; THL: terapia hipolipemiante; c/2sem: cada dos semanas; y SC: subcutánea.

La Figura 11 es un gráfico que muestra el cambio en porcentaje medio por MC de LDL-C calculado (+/- DE) desde el nivel basal para placebo y alirocumab con el tiempo para la población ITT en el estudio ODYSSEY LONG TERM en el momento del análisis previamente especificado. Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC) y errores estándar (EE) tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de LDL-C basal por momento de tiempo.

La Figura 12 es un conjunto de gráficos que muestran el cambio en porcentaje medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana 24 para LDL-C en las poblaciones con HNFhe y con HFhe del estudio ODYSSEY LONG TERM (A), así como la misma población de pacientes con HFhe separada por niveles de LDL-C basales (<160 mg/dL y >160 mg/dL (B); y <190 mg/dL y >190 mg/dL. (C)). Todos los pacientes recibieron una estatina previa (al nivel máximo tolerado). Un subconjunto de pacientes también recibió una terapia hipolipemiante adicional.

La Figura 13 es un gráfico que muestra la diferencia en el cambio en porcentaje medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana 24 en diferentes subgrupos del estudio ODYSSEY LONG TERM. Las etiquetas en el gráfico se definen como sigue: ERC: enfermedad renal crónica; TG: triglicéridos. Todos los pacientes recibieron una estatina previa (al nivel máximo tolerado). Un subconjunto de pacientes también recibió una terapia hipolipemiante adicional.

La Figura 14 es un gráfico que demuestra la diferencia en el cambio en porcentaje medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana 24 en los subgrupos de uso de estatina específica y de THL del estudio ODYSSEY LONG TERM. Todos los pacientes recibieron una estatina previa (al nivel máximo tolerado). Un subconjunto de pacientes también recibió una terapia hipolipemiante adicional.

La Figura 15 es un gráfico que muestra el cambio en porcentaje medio por MC de LDL-C calculado (+/- DE) desde el nivel basal para placebo y alirocumab con el tiempo para la población ITT en el estudio ODYSSEY LONG TERM. Los valores por encima de los puntos de datos indican niveles de colesterol LDL absolutos medios por MC, los valores por debajo de los puntos de datos indican cambio en % medio por MC desde el nivel basal. Los valores por debajo del diagrama indican el número de pacientes con valores de colesterol LDL disponibles para el análisis ITT en cada momento de tiempo, es decir, mediciones de colesterol LDL tomadas tanto durante el tratamiento como después del tratamiento (para pacientes que habían interrumpido el tratamiento del estudio pero habían vuelto a la clínica para las evaluaciones). Se tuvieron en cuenta los datos ausentes para usar un modelo de efectos mixtos con medidas repetidas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de describir la presente invención, se debe entender que la presente invención no se limita a los métodos y las condiciones experimentales particulares descritas, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir realizaciones particulares solo, y no pretende ser limitante, puesto que el alcance de la presente invención se limitará solo por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico citado particular, significa que el valor puede variar desde el valor citado en más de 1 %. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).

Hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria establecida o equivalentes de riesgo de ECC no suficientemente controladas por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada

La presente invención se refiere, en general, al inhibidor de PCSK9 y a composiciones para tratar pacientes de alto riesgo cardiovascular que tienen hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por estatinas, es decir, la hipercolesterolemia no está controlada suficientemente por una pauta terapéutica que comprende una dosis máxima tolerada diaria de una estatina. Como se usa en el presente documento, la expresión "no está controlada suficientemente", en referencia a hipercolesterolemia, significa que la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en el suero del paciente, la concentración de colesterol total y/o la concentración de triglicéridos no se reduce a un nivel médico aceptable reconocido (teniendo en cuenta el riesgo relativo del paciente de enfermedad cardíaca coronaria) después de al menos 4 semanas en una pauta terapéutica que comprende una dosis diaria estable de una estatina. Por ejemplo, "un paciente con hipercolesterolemia que no está controlada suficientemente por una estatina" incluye pacientes con una concentración sérica de LDL-C superior a aproximadamente 70 mg/dL, 100 mg/dL, 130 mg/dL, 140 mg/dL o más (dependiendo del riesgo de enfermedad cardíaca subyacente del paciente) después de que el paciente haya estado en una pauta de estatinas diaria estable durante al menos 4 semanas.

El paciente de alto riesgo cardiovascular que es tratable por el inhibidor de PCSK9 de la presente invención tiene hipercolesterolemia (una concentración sérica de LDL-C superior o igual a 70 mg/dL) a pesar de tomar una dosis diaria estable de una estatina (con o sin otra terapia modificadora de lípidos) durante al menos 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, o más. La hipercolesterolemia del paciente de alto riesgo cardiovascular está controlada insuficientemente por una terapia con estatinas de dosis máxima tolerada (también denominado en el presente documento "una pauta terapéutica con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria").

Como se usa en el presente documento, "terapia con estatinas de dosis máxima tolerada" significa una pauta terapéutica que comprende la administración de dosis diaria de una estatina que es la dosis máxima tolerada para un paciente particular. Dosis máxima tolerada significa la mayor dosis de estatina que se puede administrar a un paciente sin causar efectos secundarios adversos inaceptables en el paciente. La terapia con estatinas de dosis máxima tolerada incluye, pero no se limita a, por ejemplo, 40-80 mg de atorvastatina al día, 20-40 mg de rosuvastatina al día, u 80 mg de simvastatina (si ya se está con esta dosis durante >1 año). Sin embargo, los pacientes que no son capaces de tolerar la dosis de estatina anterior podrían tomar una dosis más baja de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina diaria siempre que haya un motivo aceptable para no usar la dosis más alta. Algunos ejemplos de motivos aceptables para que un paciente tome una dosis de estatina más baja incluyen: efectos adversos con dosis más altas, edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC), prácticas regionales, información local para la prescripción, medicaciones simultáneas, preocupación por acontecimientos adversos cognitivos y afecciones asociadas tales como intolerancia a la glucosa/glucosa alterada en ayunas, hiperglucemia, glucohemoglobina, enfermedad hepática o aumento de enzimas hepáticas, y síntomas musculares y/o elevada creatina fosfocinasa.

La presente invención también incluye usos para tratar pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controlados suficientemente por terapia con estatinas de dosis máxima tolerada que comprende la administración diaria de otras estatinas tales como cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina.

Selección de pacientes

La presente invención incluye un inhibidor de PCSK9 y composiciones útiles para tratar pacientes de alto riesgo cardiovascular que tienen hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controlados suficientemente por una pauta terapéutica con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria.

La ECC establecida se define como un antecedente documentado de ECC, que incluye uno o más de los siguientes: infarto agudo de miocardio (IM), IM silencioso, angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria (por ejemplo, intervención coronaria percutánea [ICP] o cirugía para revascularización coronaria [RVC]), y ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas (tales como arteriografía coronaria, prueba de esfuerzo usando tapiz rodante, ecocardiografía de esfuerzo u obtención de imágenes nucleares).

Los equivalentes de riesgo de ECC incluyen uno o más de los 4 criterios siguientes: 1) enfermedad arterial periférica (EAP); 2) accidente cerebrovascular isquémico; 3) enfermedad renal crónica; y/o 4) antecedentes desconocidos de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales, que incluyen: a) antecedentes de hipertensión (establecida con medicación antihipertensora), b) antecedentes de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección (semana -2) con >2+ proteína, d) antecedentes de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura (ECC en padre o hermano antes de los 55 años; ECC en madre o hermana antes de los 65 años).

Como se usa en el presente documento, en la enfermedad arterial periférica (EAP), se debe cumplir uno de los siguientes criterios [a, b, o c]): a) claudicación intermitente actual (molestia muscular en la extremidad inferior producida por ejercicio que es tanto reproducible como aliviada por reposo de 10 minutos) de supuesto origen aterosclerótico junto con índice tobillo-brazo igual o inferior a 0,90 en cualquier pierna en reposo, o b) antecedentes de claudicación intermitente junto con procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica, o c) antecedentes de isquemia crítica de las extremidades junto con trombólisis, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica.

Como se usa en el presente documento, el accidente cerebrovascular isquémico documentado incluye accidente cerebrovascular isquémico con un déficit neurológico isquémico focal que persistió más de 24 horas, que se consideró que era de origen aterotrombótico. Se puede realizar tomografía computerizada (TAC) o imagen por resonancia magnética (IRM) para descartar hemorragia y enfermedad neurológica no isquémica.

Como se usa en el presente documento, la enfermedad renal crónica (ERC) se define por una filtración glomerular estimada (FGe) de >30-<60 mL/min/1,73 m2 durante 3 meses o más.

Según ciertas realizaciones, el paciente de alto riesgo cardiovascular se puede seleccionar basándose en que tiene uno o más factores de riesgo adicionales seleccionados del grupo que consiste en edad (por ejemplo, mayor de 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 años), raza, origen nacional, sexo (masculino o femenino), hábitos de ejercicio (por ejemplo, persona que hace ejercicio regularmente, persona que no hace ejercicio), otras afecciones médicas preexistentes (por ejemplo, diabetes de tipo II, hipertensión arterial, etc.) y estado actual de la medicación (por ejemplo, tomando actualmente beta-bloqueantes, niacina, ezetimiba, fibratos, ácidos grasos omega-3, resinas de ácidos biliares, etc.).

Según la presente invención, se pueden seleccionar pacientes de alto riesgo cardiovascular basándose en una combinación de uno o más de los anteriores criterios de selección o características terapéuticas.

Administración de un inhibidor de PCSK9 como terapia adyuvante a la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada

La presente invención incluye usos en donde a un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por una pauta terapéutica estable con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria en ausencia de un inhibidor de PCSK9 se administra un inhibidor de PCSK9 según una cantidad y frecuencia de administración particular, y en donde el inhibidor de PCSK9 se administra como un adyuvante a la pauta terapéutica con estatinas del paciente. Por ejemplo, según ciertas realizaciones, si un paciente de alto riesgo cardiovascular tiene hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente a pesar de estar en una pauta terapéutica estable con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria que comprende, por ejemplo, 40-80 mg de atorvastatina, el paciente de alto riesgo cardiovascular se puede administrar con el inhibidor de PCSK9 en una cantidad y intervalo de administración particular mientras que el paciente continúa con su pauta terapéutica estable con estatinas diaria.

Los usos de la presente invención incluyen pautas terapéuticas adyuvantes en donde el inhibidor de PCSK9 se administra como terapia adyuvante a la misma pauta terapéutica estable con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria (es decir, misma cantidad de administración de estatina) con la que estaba el paciente de alto riesgo cardiovascular antes de recibir el inhibidor de PCSK9. En otras realizaciones, el inhibidor de PCSK9 se administra como terapia adyuvante a una pauta terapéutica con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria que comprende una estatina en una cantidad que es superior o inferior a la dosis de estatina con la que estaba el paciente antes de recibir el inhibidor de PCSK9. Por ejemplo, después de empezar una pauta terapéutica que comprende un inhibidor de PCSK9 administrado a una frecuencia y cantidad de administración particular, la dosis diaria de estatina administrada o recetada al paciente puede (a) seguir siendo la misma, (b) aumentar o (c) disminuir (por ejemplo, ajuste ascendente o ajuste descendente) en comparación con la dosis diaria de estatina que está tomando el paciente de alto riesgo cardiovascular antes del comienzo de la pauta terapéutica con inhibidor de PCSK9, dependiendo de las necesidades terapéuticas del paciente.

Eficacia terapéutica

Los usos de la presente invención darán como resultado la mejora en el nivel sérico de uno o más componentes lipídicos seleccionados del grupo que consiste en LDL-C, ApoB, no HDL-C, colesterol total, HDL-C, ApoA-1, triglicéridos y Lp(a). Por ejemplo, según ciertas realizaciones de la presente invención, la administración de una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de PCSK9 a un paciente de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente por una pauta terapéutica estable con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria (por ejemplo, administración del inhibidor de PCSK9 además de la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada del paciente) dará como resultado una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) sérico de al menos aproximadamente 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, o mayor; una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en ApoB de al menos aproximadamente 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, o mayor; una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en no HDL-C de al menos aproximadamente 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, o mayor; una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en colesterol total de al menos aproximadamente 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, o mayor; un aumento del porcentaje medio desde el nivel basal en HDL-C de al menos aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, o mayor; un aumento del porcentaje medio desde el nivel basal en ApoA-1 de al menos aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, o mayor; una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en triglicéridos de al menos aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, o mayor; y/o una reducción del porcentaje medio desde el nivel basal en Lp(a) de al menos aproximadamente 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, o mayor.

Inhibidores de PCSK9

Los usos de la presente invención comprenden administrar a un paciente de alto riesgo cardiovascular una composición terapéutica que comprende el inhibidor de PCSK9. Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de PCSK9" es cualquier agente que se une a o interacciona con PCSK9 humana e inhibe la función biológica normal de PCSK9 in vitro o in vivo. Los ejemplos no limitantes de categorías de inhibidores de PCSK9 incluyen antagonistas de PCSK9 de molécula pequeña, antagonistas de PCSK9 basados en péptido (por ejemplo, moléculas de "pepticuerpo"), y anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a PCSK9 humana.

El término "proproteína convertasa subtilisina/kexina humana de tipo 9" o "PCSK9 humano" o "hPCSK9", como se usa en el presente documento, se refiere a PCSK9 que tiene la secuencia de ácidos nucleicos mostrada en SEQ ID NO: 197 y que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 198, o un fragmento biológicamente activo de la misma.

El término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, pretende referirse a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de los mismos (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (abreviada en el presente documento HCVR o V^h) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, C^h1, C^h2 y C^h3. Cada cadena ligera comprende una región variable de la cadena ligera (abreviada en el presente documento LCVR o V^l) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (C^l1). Las regiones V^h y V^l se pueden subdividir además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercalas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones estructurales (FR). Cada V^h y V^l está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, c DR2, FR3, CDR3, FR4. En diferentes realizaciones de la invención, las FR del anticuerpo anti-PCSK9 (o porción de unión al antígeno del mismo) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden ser modificadas naturalmente o artificialmente. Se puede definir una secuencia de aminoácidos consenso basándose en un análisis comparativo directo de dos o más CDR.

El término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, también incluye fragmentos de unión al antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Los términos "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo, y similares, como se usan en el presente documento, incluyen cualquier polipéptido o glucoproteína que existe de forma natural, obtenible enzimáticamente, sintético, o genéticamente manipulado, que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión al antígeno de un anticuerpo se pueden derivar, por ejemplo, de moléculas de anticuerpo completas que usan cualquier técnica convencional adecuada, tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de dominios variables y opcionalmente constantes de anticuerpos que codifican ADN. Dichos ADN se conocen como y/o está fácilmente disponibles de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (incluyendo, por ejemplo, bibliotecas de fago-anticuerpo), o se pueden sintetizar. El ADN se puede secuenciar y manipular químicamente o usando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear restos de cisteína, modificar, añadir o delecionar aminoácidos, etc.

Los ejemplos no limitantes de fragmentos de unión al antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas de Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades mínimas de reconocimiento que consisten en los restos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 limitado. También están englobadas dentro de la expresión "fragmento de unión al antígeno", como se usa en el presente documento, otras moléculas manipuladas, tales como anticuerpos específicos de dominio, anticuerpos de un solo dominio, anticuerpos de dominio delecionado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (por ejemplo, nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP) y dominios IgNAR variables de tiburón.

Un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo normalmente comprenderá al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR que es adyacente o está en marco con una o más secuencias de la región estructural. En los fragmentos de unión al antígeno que tienen un dominio V^h asociado a un dominio V^l, los dominios V^h y V^l pueden estar situados en cualquier disposición adecuada el uno con respecto al otro. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros V^h-V^h, V^h-V^l o V^l-V^l. Alternativamente, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio V^h o V^l monomérico.

En ciertas realizaciones, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable enlazado covalentemente a al menos un dominio constante. Las configuraciones a modo de ejemplo no limitantes de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo de la presente invención incluyen: (i) V^h-C^h1 ; (ii) V^h-C^h2; (iii) V^h-C^h3; (iv) V^h-C^h1-C^h2; (v) V^h-C^h1-C^h2-C^h3; (vi) V^h-C^h2-C^h3; (vii) V^h-C^l ; (viii) V^l-C^h1 ; (ix) V^l-C^h2; (x) V^l-C^h3; (xi) V^l-C^h1-C^h2; (xii) V^l-C^h1-C^h2-C^h3; (xiii) V^l-C^h2-C^h3; y (xiv) V^l-C^l. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, que incluye cualquiera de las configuraciones a modo de ejemplo enumeradas anteriormente, los dominios variables y constantes pueden estar o bien directamente enlazados entre sí, o pueden estar enlazados por una región de bisagra o de conector total o parcial. Una región bisagra puede consistir en al menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula de polipéptido. Además, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo de la presente invención puede comprender un homodímero o heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominios variables y constantes enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios V^h o V^l monoméricos (por ejemplo, por enlace(s) disulfuro).

Como con las moléculas de anticuerpo completas, los fragmentos de unión al antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un fragmento de unión al antígeno multiespecífico de un anticuerpo normalmente comprenderá al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada dominio variable es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítope diferente en el mismo antígeno. Se puede adaptar para su uso en el contexto de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo de la presente invención cualquier formato de anticuerpo multiespecífico, que incluye los formatos de anticuerpo biespecífico a modo de ejemplo desvelados en el presente documento, usando técnicas rutinarias disponibles en la técnica.

La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijarse al complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Así, el isotipo de un anticuerpo se puede seleccionar basándose en si se desea que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.

El término "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir, sin embargo, restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que se han injertado sobre secuencias de la región estructural humana secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamífero, tales como un ratón.

El término "anticuerpo humano recombinante", como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedadora (descrita más adelante), anticuerpos aislados de una biblioteca combinatoria recombinante de anticuerpos humanos (descrita más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para los genes de la inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de la inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. En ciertas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humana, a mutagénesis somática in vivo) y así las secuencias de aminoácidos de las regiones V^h y V^l de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan y relacionan con las secuencias de V^h y V^l de la línea germinal humana, no pueden existir naturalmente dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpo humano in vivo.

Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con heterogeneidad de bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen juntos por un enlace disulfuro de cadena pesada intercatenario. En una segunda forma, los dímeros no están ligados a través de enlaces disulfuro intercatenarios y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta de una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (semianticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de purificación por afinidad.

La frecuencia de aparición de la segunda forma en los diversos isotipos de IgG intacta es debida a, pero no se limita a, diferencias estructurales asociadas al isotipo de la región de bisagra del anticuerpo. Una sustitución de un único aminoácido en la región bisagra de la bisagra de lgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) hasta los niveles normalmente observados usando una bisagra de IgG 1 humana. La presente invención engloba anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región bisagra, C^h2 o C^h3 que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma deseada de anticuerpo.

Un "anticuerpo aislado", como se usa en el presente documento, significa un anticuerpo que se ha identificado y separado y/o recuperado de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o retirado de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe naturalmente o se produce naturalmente, es un "anticuerpo aislado" para los fines de la presente invención. Un anticuerpo aislado incluye también un anticuerpo in situ dentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. Según ciertas realizaciones, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.

El término "se une específicamente a", o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Se conocen bien en la técnica los métodos de determinación de si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno, e incluyen, por ejemplo, diálisis en equilibrio, resonancia de plasmones superficiales, y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente a" PCSK9, como se usa en el contexto de la presente invención, incluye anticuerpos que se unen a PCSK9 o una porción del mismo con una K^d inferior a aproximadamente 1000 nM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 300 nM, inferior a aproximadamente 200 nM, inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 90 nM, inferior a aproximadamente 80 nM, inferior a aproximadamente 70 nM, inferior a aproximadamente 60 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 40 nM, i aproximadamente 30 nM, inferior a aproximadamente 20 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, i aproximadamente 5 nM, inferior a aproximadamente 4 nM, inferior a aproximadamente 3 nM, inferior a aproximadamente 2 nM, inferior a aproximadamente 1 nM o inferior a aproximadamente 0,5 nM, como se mide en un ensayo de resonancia de plasmones superficiales. Un anticuerpo aislado que se une específicamente a PCSK9 humano puede tener, sin embargo, reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PCSK9 de otras especies (no humanas).

En general, los anticuerpos anti-PCSK9 pueden comprender una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos en la región estructural y/o regiones CDR de los dominios variables de la cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias de la línea germinal correspondientes de las que derivaron los anticuerpos. Dichas mutaciones se pueden establecer fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos desveladas en el presente documento con secuencias de la línea germinal disponibles de, por ejemplo, bases de datos de secuencias de anticuerpos públicas. Se desvelan métodos que implican el uso de anticuerpos, y fragmentos de unión al antígeno de los mismos, que derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos desveladas en el presente documento, en donde uno o más aminoácidos dentro de una o más regiones estructurales y/o regiones CDR están mutados al (a los) resto(s) correspondiente(s) de la secuencia de la línea germinal de la que derivó el anticuerpo, o al (a los) resto(s) correspondiente(s) de otra secuencia de la línea germinal humana, o a una sustitución de aminoácidos conservativa del (de los) resto(s) de la línea germinal correspondiente (dichos cambios de secuencia se denominan en el presente documento conjuntamente las "mutaciones de la línea germinal"). Un experto habitual en la técnica, partiendo de las secuencias de región variable de cadena pesada y ligera desveladas en el presente documento, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que comprenden una o más mutaciones individuales de la línea germinal o combinaciones de las mismas. Todos los restos de la región estructural y/o CDR dentro de los dominios V^h y/o V^l se pueden retromutar a los restos encontrados en la secuencia original de la línea germinal de la que derivó el anticuerpo. Por tanto, solo se pueden retromutar ciertos restos a la secuencia original de la línea germinal, por ejemplo, solo los restos mutados encontrados dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4, o solo los restos mutados encontrados dentro de CDR1, CDR2 o CDR3.

Por tanto, se pueden mutar uno o más de los restos de la región estructural y/o CDR al (a los) restos correspondientes de una secuencia diferente de la línea germinal (es decir, una secuencia de la línea germinal que es diferente de la secuencia de la línea germinal de la que derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de la línea germinal dentro de las regiones estructurales y/o CDR, por ejemplo, en donde ciertos restos individuales se mutan al resto correspondiente de una secuencia particular de la línea germinal mientras que ciertos otros restos que se diferencian de la secuencia original de la línea germinal se mantienen o se mutan al resto correspondiente de una secuencia diferente de la línea germinal. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que contienen una o más mutaciones de la línea germinal se pueden probar fácilmente para una o más propiedades deseadas tales como especificidad de unión mejorada, afinidad de unión incrementada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según lo requiera el caso), inmunogenicidad reducida, etc.

Además, se desvelan métodos que implican el uso de anticuerpos anti-PCSK9 que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR desveladas en el presente documento que tienen una o más sustituciones conservativas. Por ejemplo, la presente invención incluye el uso de anticuerpos anti-PCSK9 que tienen secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR con, por ejemplo, 10 o menos, 8 o menos,

6 o menos, 4 o menos, etc., sustituciones de aminoácidos conservativas con respecto a cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR desveladas en el presente documento.

El término "resonancia de plasmones superficiales", como se usa en el presente documento, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real por detección de alteraciones en las concentraciones de proteína dentro de una matriz biosensora, por ejemplo usando el sistema BIAcore™ (Biacore Life Sciences, división de GE Healthcare, Piscataway, NJ).

El término "KD", como se usa en el presente documento, pretende referirse a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.

El término "epítope" se refiere a un determinante antigénico que interacciona con un sitio de unión al antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como un parátope. Un solo antígeno puede tener más de un epítope. Así, diferentes anticuerpos se pueden unir a diferentes áreas sobre un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopes pueden ser o bien conformacionales o lineales. Un epítope conformacional se produce por aminoácidos espacialmente yuxtapuestos de diferentes segmentos de la cadena de polipéptidos lineal. Un epítope lineal es el producido por restos de aminoácidos adyacentes en una cadena de polipéptidos. En ciertas circunstancias, un epítope puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo, o grupos sulfonilo en el antígeno.

Según ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PCSK9 usado según la presente invención es un anticuerpo con características de unión dependiente del pH. Como se usa en el presente documento, la expresión "unión dependiente del pH" significa que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo presenta "unión reducida a PCSK9 a pH ácido en comparación con pH neutro" (para los fines de la presente divulgación, ambas expresiones se pueden usar indistintamente). Por ejemplo, anticuerpos "con características de unión dependiente del pH" incluyen anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se unen a PCSK9 con mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido. En ciertas realizaciones, los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de la presente invención se unen a PCSK9 con una afinidad al menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, o más veces más alta, a pH neutro que a pH ácido.

Según este aspecto de la invención, los anticuerpos anti-PCSK9 con características de unión dependiente del pH pueden poseer una o más variaciones de aminoácidos con respecto al anticuerpo anti-PCSK9 parental. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PCSK9 con características de unión dependiente del pH puede contener una o más sustituciones o inserciones de histidina. Así, se desvelan métodos que comprenden administrar un anticuerpo anti-PCSK9 que comprende secuencias de aminoácidos de CDR (por ejemplo, CDR de la cadena ligera y pesada) que son idénticas a las secuencias de aminoácidos de CDR de un anticuerpo anti-PCSK9 parental, excepto por la sustitución de uno o más aminoácidos de una o más CDR del anticuerpo parental con un resto de histidina. Los anticuerpos anti-PCSK9 con unión dependiente del pH pueden poseer, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o más, sustituciones de histidina, ya sea dentro de una CDR simple de un anticuerpo parental o distribuidas a lo largo de múltiples (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6) CDR de un anticuerpo anti-PCSK9 parental. Por ejemplo, se desvela el uso de anticuerpos anti-PCSK9 con unión dependiente del pH que comprenden una o más sustituciones de histidina en HCDR1, una o más sustituciones de histidina en HCDR2, una o más sustituciones de histidina en HCDR3, una o más sustituciones de histidina en LCDR1, una o más sustituciones de histidina en LCDR2, y/o una o más sustituciones de histidina en LCDR3, de un anticuerpo anti-PCSK9 parental.

Como se usa en el presente documento, la expresión "pH ácido" significa un pH de 6,0 o menos (por ejemplo, inferior a aproximadamente 6,0, inferior a aproximadamente 5,5, inferior a aproximadamente 5,0, etc.). La expresión "pH ácido" incluye valores de pH de aproximadamente 6,0, 5,95, 5,90, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1,5,05, 5,0, o menos. Como se usa en el presente documento, la expresión "pH neutro" significa un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4. La expresión "pH neutro" incluye valores de pH de aproximadamente 7,0, 7,05, 7,1,7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 y 7,4.

Preparación de anticuerpos humanos

Se conocen en la técnica métodos de generación de anticuerpos humanos en ratones transgénicos. Se puede usar cualquiera de dichos métodos conocidos para preparar anticuerpos humanos que se unen específicamente a PCSK9 humano.

Usando la tecnología VELOCIMMUNE® (véase, por ejemplo, el documento de patente US 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro método conocido para generar anticuerpos monoclonales, se aíslan inicialmente anticuerpos quiméricos de alta afinidad por PCSK9 que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de las cadenas pesada y ligera humanas operativamente unidas a loci de regiones constantes de ratones endógenos tal que el ratón produzca un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a estimulación antigénica. Se aísla el ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo y se une operativamente a ADN que codifica las regiones constantes humanas de las cadenas pesada y ligera. Entonces se expresa el ADN en una célula capaz de expresar el anticuerpo completamente humano.

Generalmente, se expone un ratón VELOCIMMUNE® al antígeno de interés, y se recuperan células linfáticas (tales como linfocitos B) de los ratones que expresan los anticuerpos. Las células linfáticas se pueden fusionar con una línea de células de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se criban y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. Se puede aislar el ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y cadena ligera y enlazar a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y cadena ligera. Dicha proteína de anticuerpo se puede producir en una célula, tal como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligeras y pesadas se puede aislar directamente de linfocitos específicos de antígeno.

Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y seleccionan para características deseables, que incluyen afinidad, selectividad, epítope, etc., usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Las regiones constantes de ratón se sustituyen por una región constante humana deseada para generar el anticuerpo completamente humano de la invención, por ejemplo IgG1 o IgG4 no mutante o modificada. Mientras que la región constante seleccionada pueda variar según uso específico, la unión al antígeno con alta afinidad y las características de especificidad por diana residen en la región variable.

En general, los anticuerpos poseen altas afinidades, como se ha descrito anteriormente, cuando se miden uniendo a antígeno ya sea inmovilizado sobre fase sólida o en fase de disolución. Las regiones constantes de ratón se sustituyen por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos completamente humanos. Aunque la región constante seleccionada puede variar según uso específico, la unión al antígeno con alta afinidad y las características de especificidad por diana residen en la región variable.

Los ejemplos específicos de anticuerpos humanos o fragmentos de unión al antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a PCSK9 incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprende las tres CDR de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 1 y 11, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tiene al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad de secuencia. Alternativamente, los ejemplos específicos de anticuerpos humanos o fragmentos de unión al antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a PCSK9 incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprende las tres CDR de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93, 101, 109, 117, 125, 133, 141, 149, 157, 165, 173, 181 y 189, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tiene al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad de secuencia. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno puede comprender las tres CDR de la cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 6 y 15, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tiene al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad de secuencia. Alternativamente, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno puede comprender las tres CDRs de la cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 41,49, 57, 65, 73, 81,89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153, 161, 169, 177, 185 y 193, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tiene al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad de secuencia.

Un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprende las seis CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y LCDR3) de los pares de las secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada y ligera (HCVR/LCVR) seleccionados del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 1/6 y 11/15. Alternativamente, un anticuerpo o proteína de unión al antígeno comprende las seis CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y LCDR3) de los pares de las secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada y ligera (HCVR/LCVR) seleccionados del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 37/41,45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81,85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 y 189/193.

Se desvela un anticuerpo anti-PCSK9, o fragmento de unión al antígeno, que tiene las secuencias de aminoácidos HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 seleccionadas de SEQ ID NOs: 2/3/4/7/8/10 (mAb316P) y 12/13/14/16/17/18 (mAb300N) (véase la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N° 2010/0166768).

Se desvela un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que comprende pares de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 1/6 y 11/15. Alternativamente, el anticuerpo o proteína de unión al antígeno comprende los pares de secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada y ligera (HCVR/LCVR) seleccionados del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 y 189/193.

Composiciones farmacéuticas y métodos de administración que comprenden administrar el inhibidor de PCSK9 de la invención para su uso según la invención, en donde el inhibidor de PCSK9 está contenido en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan con vehículos adecuados, excipientes, y otros agentes que proporcionan transferencia adecuada, administración, tolerancia, y similares. Se pueden encontrar una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas anhidras de absorción, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones Carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

Se conocen diversos sistemas de administración y se pueden usar para administrar la composición farmacéutica de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptor (véase, por ejemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.

Se puede administrar una composición farmacéutica de la presente invención por vía subcutánea o por vía intravenosa con una aguja y jeringa estándar. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de pluma tiene fácilmente aplicaciones en administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Dicho dispositivo de administración de pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez se ha administrado toda la composición farmacéutica dentro del cartucho y el cartucho está vacío, se puede desechar fácilmente el cartucho vacío y reemplazar por un cartucho nuevo que contiene la composición farmacéutica. Entonces se puede reutilizar el dispositivo de administración de pluma. En un dispositivo de administración de pluma desechable, no hay cartucho reemplazable. En lugar de ello, el dispositivo de administración de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica contenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez se vacía el depósito de la composición farmacéutica, se desecha el dispositivo completo.

Numerosos dispositivos de administración de pluma y autoinyector reutilizables tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Ru ), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly y Co., Indianápolis, IN), No Vo PEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma Bd ™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OpT iPEN St A r LET™ y OpTICLIK™ (Sanofi-aventis, Fráncfort, Alemania), por nombrar solo unos pocos. Los ejemplos de dispositivos de administración de pluma desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, c A), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), EPlPEN (Dey, L.P.) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo unos pocos.

En ciertas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba (véase Langer, arriba; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos; véase, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. En otra realización más, un sistema de liberación controlada se puede colocar en la proximidad de la diana de la composición, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, arriba, vol. 2, pp. 115-138). Otros sistemas de liberación controlada se tratan en la revisión por Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

Las preparaciones inyectables pueden incluir formas farmacéuticas para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descrito anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio aceitoso convencionalmente usado para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una disolución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se puede usar en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 moles) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio aceitoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que se pueden usar en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada se rellena preferentemente en una ampolla apropiada.

Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas farmacéuticas en una dosis unitaria apta para ajustarse en una dosis de los principios activos. Dichas formas farmacéuticas en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.

Dosis

La cantidad del inhibidor de PCSK9 administrada según los usos de la presente invención es, en general, una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis de inhibidor de PCSK9 que da como resultado una mejora detectable (al menos aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, o más desde el nivel basal) en uno o más parámetros seleccionados del grupo que consiste en LDL-C, ApoB, no HDL-C, colesterol total, HLDL-C, triglicéridos y Lp(a).

En el caso de un anticuerpo anti-PCSK9, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 600 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, o aproximadamente 600 mg, del anticuerpo anti-PCSK9.

La cantidad de anticuerpo anti-PCSK9 contenida dentro de las dosis individuales se puede expresar en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el anticuerpo anti-PCSK9 se puede administrar a un paciente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.

Terapias de combinación

Como se describe en cualquier parte en el presente documento, los usos de la presente invención pueden comprender administrar un inhibidor de PCSK9 a un paciente de alto riesgo cardiovascular en combinación con la pauta terapéutica estable con estatinas a la dosis máxima tolerada diaria previamente prescrita del paciente. Según ciertas realizaciones de la presente invención, se pueden administrar al paciente agentes terapéuticos adicionales, además de una estatina, en combinación con el inhibidor de PCSK9. Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, (1) un agente que inhibe la captación de colesterol y o la reabsorción de ácidos biliares (por ejemplo, ezetimiba); (2) un agente que aumenta el catabolismo de las lipoproteínas (tal como niacina); y/o (3) activadores del factor de transcripción LXR que desempeña una función en la eliminación del colesterol, tal como 22-hidroxicolesterol.

Pautas de administración

Según ciertas realizaciones de la presente invención, se pueden administrar dosis múltiples del inhibidor de PCSK9 (es decir, una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de PCSK9) a un sujeto durante una evolución temporal definida (por ejemplo, además de una pauta terapéutica con estatinas diaria). Los usos según este aspecto de la invención comprenden administrar sucesivamente a un sujeto de alto riesgo cardiovascular dosis múltiples de un inhibidor de PCSK9. Como se usa en el presente documento, "administrar sucesivamente" significa que cada dosis de inhibidor de PCSK9 se administra al sujeto en un momento en el tiempo diferente, por ejemplo, en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses). La presente invención incluye usos que comprenden administrar sucesivamente al paciente de alto riesgo cardiovascular una dosis inicial individual de un inhibidor de PCSK9, seguido por una o más dosis secundarias del inhibidor de PCSK9, y opcionalmente seguido por una o más dosis terciarias del inhibidor de PCSK9.

Los términos "dosis inicial", "dosis secundaria" y "dosis terciaria" se refieren a la secuencia de administración temporal de las dosis individuales de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCSK9. Así, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al principio de la pauta de tratamiento (también denominado la "dosis de nivel inicial"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundaria y terciaria pueden todas contener la misma cantidad del inhibidor de PCSK9, pero, en general, se pueden diferenciar entre sí en términos de frecuencia de administración. En ciertas realizaciones, sin embargo, la cantidad del inhibidor de PCSK9 contenido en la dosis inicial, secundaria y/o terciaria varía entre sí (por ejemplo, se ajusta por arriba o por abajo según convenga) durante el transcurso del tratamiento. En ciertas realizaciones, se administran dos o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5) al principio de la pauta de tratamiento como "dosis de carga", seguido por dosis posteriores que se administran en una base menos frecuente (por ejemplo, "dosis de mantenimiento").

Según las realizaciones a modo de ejemplo de la presente invención, cada dosis secundaria y/o terciaria se administra 1 a 26 (por ejemplo, 1, 1 / , 2, 2 / , 3, 31/2, 4, 41/2, 5, 51/2, 6, 61/2, 7, 71/2, 8, 81/2, 9, 91/2, 10, 101/2, 11, 11 /, 12, 12 /, 13, 1 3 /, 14, 14 /, 15, 15 /, 16, 16 /, 17, 17 /, 18, 18 /, 19, 19 /, 20, 20 /, 21 ,21 /, 22, 22 /, 23, 23 /, 24, 24 /, 25, 25 /, 26, 26 /, o más) semanas después de la dosis inmediatamente precedente. La expresión "la dosis inmediatamente precedente", como se usa en el presente documento, significa, en una secuencia de múltiples administraciones, la dosis de molécula de unión al antígeno que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.

Los usos según este aspecto de la invención pueden comprender administrar a un paciente de alto riesgo cardiovascular cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un inhibidor de PCSK9. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, solo se administra una dosis secundaria única al paciente. En otras realizaciones, se administran dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más) dosis secundarias al paciente. Asimismo, en ciertas realizaciones, solo se administra una dosis terciaria única al paciente. En otras realizaciones, se administran dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más) dosis terciarias al paciente.

En realizaciones que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria se puede administrar a la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada dosis secundaria se puede administrar al paciente de alto riesgo cardiovascular 1 a 2, 4, 6, 8 o más semanas después de la dosis inmediatamente precedente. Similarmente, en realizaciones que implican múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria se puede administrar a la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada dosis terciaria se puede administrar al paciente 1 a 2, 4, 6, 8 o más semanas después de la dosis inmediatamente precedente. Alternativamente, la frecuencia a la que las dosis secundarias y/o terciarias se administran a un paciente puede variar durante el transcurso de la pauta de tratamiento. La frecuencia de administración también se puede ajustar durante el transcurso de tratamiento por un médico dependiendo de las necesidades del paciente individual tras el examen clínico.

La presente invención incluye pautas de administración que comprenden una opción de ajuste ascendente de la dosis (también denominado en el presente documento "modificación de la dosis"). Como se usa en el presente documento, una "opción de ajuste ascendente de la dosis" significa que, después de recibir un número particular de dosis de un inhibidor de PCSK9, si un paciente no ha alcanzado una reducción especificada en uno o más parámetros terapéuticos definidos, se incrementa a partir de aquí la dosis del inhibidor de PCSK9. Por ejemplo, en el caso de una pauta terapéutica que comprende la administración de 75 mg de dosis de un anticuerpo anti-PCSK9 a un paciente de alto riesgo cardiovascular a una frecuencia de una vez cada dos semanas, si después de 8 semanas (es decir, 5 dosis administradas en la semana 0, Semana 2 y Semana 4, Semana 6 y Semana 8), el paciente no ha alcanzado una concentración de C-LDL en suero inferior a 70 mg/dL, entonces la dosis de anticuerpo anti-PCSK9 se aumenta hasta, por ejemplo, 150 mg administrados una vez cada dos semanas a partir de aquí (por ejemplo, empezando en la semana 12, o después).

En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PCSK9 se administra a un sujeto en una dosis de aproximadamente 150 mg cada dos semanas, por ejemplo, durante al menos seis dosis.

En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PCSK9 se administra a un sujeto en una dosis de aproximadamente 75 mg cada dos semanas, por ejemplo, durante al menos seis dosis.

En algunas realizaciones, el anticuerpo se administra a un sujeto en una dosis de aproximadamente 75 mg cada dos semanas durante 12 semanas, y la dosis sigue siendo de 75 mg cada dos semanas si, en la semana 8, el valor de LDL-C del sujeto fue inferior a 70 mg/dL.

En otras realizaciones, el anticuerpo se administra a un sujeto en una dosis de aproximadamente 75 mg cada dos semanas durante 12 semanas, y la dosis se ajusta de forma ascendente hasta aproximadamente 150 mg cada dos semanas si, en la semana 8, el valor de LDL-C del sujeto fue superior o igual a 70 mg/dL.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proponen de manera que se provea a los expertos habituales en la técnica de una divulgación y descripción completa de cómo preparar y usar los métodos y las composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores experimentales y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, partes son partes en peso, peso molecular es peso molecular medio, temperatura es en grados centígrados, y la presión es atmosférica o próxima a atmosférica.

Ejemplo 1. Generación de anticuerpos humanos contra PCSK9 humano

Se generaron anticuerpos anti-PCSK9 humanos como se describe en la patente de EE. UU. N° 8.062.640. El inhibidor de PCSK9 a modo de ejemplo usado en el siguiente ejemplo es el anticuerpo anti-PCSK9 humano designado "mAb316P", también conocido como "alirocumab." mAb316P tiene las siguientes características de la secuencia de aminoácidos: región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende SEQ ID NO:1; dominio variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende SEQ ID NO:6; región determinante de la complementariedad 1 de la cadena pesada (HCDR1) que comprende SEQ ID NO:2; HCDR2 que comprende SEQ ID NO:3; HCDR3 que comprende SEQ ID NO:4; región determinante de la complementariedad 1 de la cadena ligera (LCDR1) que comprende SEQ ID NO:7; LCDR2 que comprende SEQ ID NO:8; y LCDR3 que comprende SEQ ID NO:10.

Ejemplo 2: Eficacia y seguridad de alirocumab, un anticuerpo monoclonal contra PCSK9 completamente humano ("mAb316P"), en pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia no controlada con dosis máximas toleradas de estatinas

INTRODUCCIÓN

El objetivo de los estudios COMBO I y II fue evaluar la eficacia y la seguridad de alirocumab ("mAb316P") como terapia adyuvante a la terapia con estatinas diaria máxima tolerada estable con o sin otra terapia hipolipemiante, en pacientes con hipercolesterolemia de alto riesgo cardiovascular. COMBO I estuvo controlado por placebo y los pacientes pudieron recibir otras terapias hipolipemiantes, además de la terapia con estatinas; COMBO II comparó alirocumab con ezetimiba en pacientes que recibieron la terapia con estatinas (pero no otras terapias hipolipemiantes). Cada uno de los estudios de COMBO fue aleatorizado, de doble ciego y controlado por placebo. Ambos estudios utilizaron una dosis inicial de alirocumab 75 mg cada 2 semanas (c/2sem; administrada como una disolución de 1 mL por autoinyector). La dosis de los pacientes con niveles de LDL-C >70 mg/dL después de 8 semanas de tratamiento se ajustó de forma ascendente de un modo cegado en la semana 12 hasta alirocumab 150 mg c/2sem (también 1 mL de autoinyector).

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

El criterio de valoración de la eficacia principal para cada estudio fue la diferencia entre los grupos de tratamiento en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24.

Los principales criterios de valoración secundarios para cada estudio fueron: cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 en la población en tratamiento, usando todo los valores de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) durante el periodo de eficacia del tratamiento (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando durante el tratamiento); cambio en el porcentaje en apolipoproteína (Apo) B desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en Apo B desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando durante el tratamiento); cambio en el porcentaje en colesterol no de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C) desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en no HDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando durante el tratamiento); cambio en el porcentaje en colesterol total desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en Apo B desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en no HDL-C desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en colesterol total desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 52 (estimando de ITT); proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la semana 24 (estimando de ITT); proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la semana 24 (estimando durante el tratamiento); cambio en el porcentaje en lipoproteína (a) (Lp(a)) desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en HDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en triglicéridos (TG) en ayunas desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en Apo A1 desde el nivel basal hasta la semana 24 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en Lp(a) desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en HDL-C desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); cambio en el porcentaje en TG en ayunas desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT); y cambio en el porcentaje en Apo A1 desde el nivel basal hasta la semana 12 (estimando de ITT). Apo, apolipoproteína; HDL-C, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; ITT, intención de tratar; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; Lp(a), lipoproteína (a); TG, triglicéridos.

DISEÑO DEL ESTUDIO

COMBO I fue un estudio de fase 3, aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo, de grupos paralelos, multicéntrico, de 52 semanas. Este estudio evaluó la eficacia y la seguridad de alirocumab como terapia adyuvante a dosis máximas toleradas estables de estatina diaria, con o sin otras terapias hipolipemiantes estables, en pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia no controlada (Figura 1A).

COMBO II fue un estudio de fase 3, aleatorizado, de doble ciego, controlado con producto activo, de grupos paralelos, multinacional, de 104 semanas. El estudio reclutó pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia no controlada con terapia con estatina diaria máxima tolerada estable. A diferencia de COMBO I, con un grupo de placebo, COMBO II incorporó un grupo de tratamiento con producto activo (ezetimiba) con diseño de doble simulación (Figura 1B) y no se permitió que los pacientes recibieran ninguna otra terapia hipolipemiante, además de la estatina y su tratamiento aleatorizado.

SELECCIÓN DE PACIENTES

Todos los pacientes en COMBO I y II tenían hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC, con LDL-C insuficientemente controlado con una dosis máxima tolerada diaria de estatina. En COMBO I solo, también se permitió que los pacientes recibieran otras terapias hipolipemiantes además de la estatina, siempre que tanto la estatina como las otras terapias hipolipemiantes fueran de dosis estable durante al menos 4 semanas (6 semanas para fenofibrato) antes de la visita de selección; en COMBO II, se requirió que la dosis de estatina fuera estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección y no se permitieron otras terapias hipolipemiantes. En la selección, los pacientes o tuvieron LDL-C >70 mg/dL (>1,81 mmol/L) con ECV documentada o LDL-C >100 mg/dL (>2,59 mmol/L) sin antecedentes documentos de ECV.

La 'dosis máxima tolerada' de estatina se definió como o rosuvastatina 20 mg o 40 mg al día, atorvastatina 40 mg u 80 mg al día, o simvastatina 80 mg al día (si ya se está con esta dosis durante >1 año). Sin embargo, los pacientes incapaces de tolerar la dosis de estatina anterior siguieron siendo elegibles para inclusión si recibieron una dosis más baja de atorvastatina, rosuvastatina, o simvastatina diaria a condición de que el investigador tuviera un motivo documentado para no usar la dosis más alta.

COMBO I

Los criterios de inclusión para el estudio COMBO I fueron los siguientes. Pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC (véase más abajo para las definiciones) que no están controladas suficientemente con una dosis máxima tolerada diaria de estatina con o sin otra terapia hipolipemiante (THL), tanto en dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección (y 6 semanas para fenofibrato antes de la visita de selección).

Definición de dosis máxima tolerada (es aceptable cualquiera de las siguientes): rosuvastatina 20 mg o 40 mg al día, atorvastatina 40 mg u 80 mg al día, o simvastatina 80 mg al día (si ya se está con esta dosis durante >1 año). Los pacientes que no son capaces de estar en ninguna de las dosis de estatina anteriores se trataron con la dosis de atorvastatina, rosuvastatina, o simvastatina diaria que se considera apropiada para el paciente según el criterio o las preocupaciones del investigador. Algunos ejemplos de motivos aceptables para que un paciente tome una dosis de estatina más baja incluyen: efectos adversos con dosis más altas, edad avanzada, índice de masa corporal (IMC) bajo, prácticas regionales, información local para la prescripción, medicaciones simultáneas y afecciones asociadas tales como intolerancia a la glucosa/glucosa alterada en ayunas.

La ECC establecida se define como un antecedente documentado de ECC, que incluye uno o más de los siguientes: infarto agudo de miocardio (IM), IM silencioso, angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria (por ejemplo, intervención coronaria percutánea [ICP] o cirugía para revascularización coronaria [RVC]) y ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas (tales como arteriografía coronaria, prueba de esfuerzo usando tapiz rodante, ecocardiografía de esfuerzo u obtención de imágenes nucleares).

Los equivalentes de riesgo de ECC incluye uno o más de los 4 criterios siguientes: 1) enfermedad arterial periférica (EAP) documentada (se debe cumplir uno de los siguientes criterios [a, b, o c]): a) claudicación intermitente actual (molestia muscular en la extremidad inferior producida por ejercicio que es tanto reproducible como aliviada por reposo de 10 minutos) de supuesto origen aterosclerótico junto con índice tobillo-brazo igual o inferior a 0,90 en cualquier pierna en reposo, o b) antecedentes de claudicación intermitente junto con procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica, o c) antecedentes de isquemia crítica de las extremidades junto con trombólisis, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica; 2) accidente cerebrovascular isquémico documentado con un déficit neurológico isquémico focal que persistió más de 24 horas, que se consideró que era de origen aterotrombótico. Se debe haber realizado tomografía computerizada (TAC) o imagen por resonancia magnética (IRM) para descartar hemorragia y enfermedad neurológica no isquémica; 3) enfermedad renal crónica (ERC) documentada como se define por filtración glomerular estimada (FGe) de >30-<60 mL/min/1,73 m2 durante 3 meses o más, que incluye la visita de selección; y/o 4) antecedentes desconocidos de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales, que incluyen: a) antecedentes de hipertensión (establecida con medicación antihipertensora), b) antecedentes documentados de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes documentados de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección (semana -2) con >2+ proteína, d) antecedentes documentados de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura (ECC en padre o hermano antes de los 55 años; ECC en madre o hermana antes de los 65 años).

Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión anteriores se seleccionaron para los siguientes criterios de exclusión.

Los criterios de exclusión relacionados con la metodología del estudio fueron los siguientes: Pacientes sin ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC; LDL-C <70 mg/dL (<1,81 mmol/L) en la visita de selección en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular [ECV] documentada); LDL-C <100 mg/dL (<2,59 mmol/L) en la visita de selección en pacientes sin antecedentes de ECV documentada); aquellos que no están con una dosis estable de terapia hipolipemiante (incluyendo estatina) durante al menos 4 semanas y/o fenofibrato durante al menos 6 semanas, según sea aplicable, antes de la visita de selección y desde la selección hasta la aleatorización; que toman actualmente una estatina distinta de simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina; la simvastatina, la atorvastatina o la rosuvastatina no se toma diariamente o no se toma en una dosis registrada; dosis diarias superiores a atorvastatina 80 mg, rosuvastatina 40 mg o simvastatina 40 mg (excepto para pacientes que toman simvastatina 80 mg durante > 1 año, que son elegibles); uso de fibratos, distintos de fenofibrato en el plazo de 6 semanas desde la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización; uso de productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta que pueden afectar los lípidos que no se han tomado en una dosis/cantidad estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización; uso de productos de arroz de levadura roja en el plazo de 4 semanas desde la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización; pacientes que han recibido tratamiento de plasmaféresis en el plazo de 2 meses antes de la visita de selección (semana -2), o tienen planeado recibirlo durante el estudio; IM reciente (en el plazo de 3 meses antes de la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización), angina inestable que conduce a hospitalización, ICP, RVC, arritmia cardíaca incontrolada, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, revascularización carotídea, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica para enfermedad vascular periférica; planes de someterse a ICP programada, RVC, revascularización carotídea o periférica durante el estudio; tensión arterial (TA) sistólica >160 mmHg o TA diastólica >100 mmHg en la visita de selección o la visita de aleatorización; antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) en los últimos 12 meses; antecedentes desconocidos de accidente cerebrovascular hemorrágico; edad <18 años o mayoría de edad legal en la visita de selección, sea cual sea mayor; pacientes que no han sido previamente aconsejados sobre una dieta hipolipemiante antes de la visita de selección; diabetes recientemente diagnosticada (en el plazo de 3 meses antes de la visita de aleatorización) o mal controlada (glucohemoglobina [HbA1c] >8,5 % en la visita de selección); presencia de cualquier enfermedad endocrina clínicamente significativa incontrolada que se sabe que influye en los lípidos y lipoproteínas séricas (nota: se pueden incluir pacientes que toman terapia de reemplazo de tiroides si la dosis ha sido estable durante al menos 12 semanas antes de la selección y entre las visitas de selección y de aleatorización, y el nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) está dentro del intervalo de la normalidad del laboratorio central en la visita de selección); antecedentes de cirugía bariátrica en el plazo de 12 meses antes de la visita de selección; peso inestable definido por una variación >5 kg en el plazo de 2 meses antes de la visita de selección; antecedentes desconocidos de hipercolesterolemia familiar (HF) homocigótica o heterocigótica; antecedentes desconocidos de pérdida de función de la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) (es decir, mutación genética o variación de secuencia); uso de corticosteroides sistémicos, a menos que se usen como terapia de sustitución para la enfermedad hipófiso/suprarrenal con una pauta estable durante al menos 6 semanas antes de la visita de aleatorización (nota: las terapias tópicas, intrarticulares, nasales, inhaladas y oftálmicas con esteroides no se consideran 'sistémicas' y se permiten); uso de terapia de reemplazo hormonal continua con estrógenos o testosterona a menos que la pauta haya sido estable en las 6 últimas semanas antes de la visita de selección (semana -2) y no se planee cambiar la pauta durante el estudio; antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto por cáncer de piel de células basales suficientemente tratado, cáncer de piel de células escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ; antecedentes desconocidos de positividad para VIH; pacientes que han tomado cualquier fármaco en investigación distinto de los kits de placebo para entrenamiento de alirocumab en el plazo de 1 mes o 5 semividas, sea cual sea más largo; pacientes que han participado previamente en cualquier ensayo clínico de alirocumab o cualquier otra terapia anti-PCSK9; pacientes que retiraron el consentimiento durante el periodo de selección (pacientes que no desean continuar o que dejan de volver).

Los criterios de exclusión adicionales fueron afecciones/situaciones tales como: cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el momento de la selección que a criterio del investigador o cualquier subinvestigador descartaría la finalización segura del estudio o limitaría la evaluación de los criterios de valoración tales como enfermedades sistémicas importantes o pacientes con una corta esperanza de vida; considerados por el investigador o cualquier subinvestigador como inapropiados para este estudio por cualquier motivo, por ejemplo, considerados incapaces de cumplir los requisitos específicos del protocolo, tales como visitas programadas; considerados incapaces de administrar o tolerar inyecciones a largo plazo basándose en la opinión del paciente o investigador; investigador o cualquier subinvestigador, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal del estudio, o pariente del mismo directamente implicado en la realización del protocolo, etc.; presencia de cualquier otra afección (por ejemplo, geográfica, social) real o anticipada que el investigador siente que restringiría o limitaría la participación del paciente durante la duración del estudio.

Resultados de laboratorio durante el periodo de selección (que no incluyen las evaluaciones de aleatorización): prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo contra la hepatitis C (confirmado por prueba refleja); beta-gonadotropina coriónica humana (hCG) sérica positiva o prueba del embarazo en orina (incluyendo la semana 0) en mujeres en potencial de procrear; triglicéridos >400 mg/dL (>4,52 mmol/L) (se permite 1 evaluación de repetición); FGe <30 mL/min/1,73 m2; alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3 x límite superior de la normalidad (ULN) (se permite 1 evaluación de repetición); creatina fosfocinasa (CPK) >3 x ULN (se permite 1 evaluación de repetición); hormona estimulante tiroidea (TSH) <límite inferior de la normalidad (LLN) o >ULN.

Los criterios de exclusión relacionados con el tratamiento previo fueron los siguientes. Todas las contraindicaciones a las terapias previas o advertencia/precaución de uso (cuando convenga) como se presenta en el etiquetado nacional de productos respectivo.

Los criterios de exclusión relacionados con alirocumab fueron los siguientes. Hipersensibilidad conocida a terapéuticos de anticuerpo monoclonal; mujeres embarazadas o lactantes; mujeres en potencial de procrear sin método anticonceptivo eficaz de control de la natalidad y/o que no desean o son incapaces de hacerse la prueba del embarazo. Las mujeres en potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada en las visitas de selección y de aleatorización. Deben usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio, y acuerdan repetir la prueba de embarazo en orina en las visitas designadas. Los métodos de contracepción aplicados tienen que cumplir los criterios de un método de control de la natalidad altamente eficaz según la nota de orientación sobre estudios de seguridad no clínicos para la realización de ensayos clínicos humanos y autorización para la comercialización de productos farmacéuticos. Las mujeres posmenopáusicas deben ser amenorreicas durante al menos 12 meses.

COMBO II

Los criterios de inclusión para el estudio COMBO II fueron los siguientes. Pacientes con hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC (véase más abajo para las definiciones) que no están controlados suficientemente con una dosis diaria estable máxima tolerada de estatina durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección.

La definición de dosis máxima tolerada (es aceptable cualquiera de las siguientes): rosuvastatina 20 mg o 40 mg al día, atorvastatina 40 mg u 80 mg al día, y simvastatina 80 mg al día (si ya se está con esta dosis durante >1 año -véanse los criterios de exclusión). Los pacientes que no son capaces de estar en ninguna de la dosis de estatina anterior se deben tratar con la dosis de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina diaria que se considera apropiada para el paciente según el criterio o las preocupaciones del investigador. Algunos ejemplos de motivos aceptables para que un paciente tome una dosis de estatina más baja incluyen: efectos adversos con dosis más altas, edad avanzada, IMC bajo, prácticas regionales, información local para la prescripción, medicaciones simultáneas y afecciones asociadas tales como intolerancia a la glucosa/glucosa alterada en ayunas.

La ECC establecida incluye uno o más de los siguientes: IM agudo; IM silencioso; angina inestable; procedimiento de revascularización coronaria (por ejemplo, ICP o RVC); ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas (tales como arteriografía coronaria, prueba de esfuerzo usando tapiz rodante, ecocardiografía de esfuerzo u obtención de imágenes nucleares).

Los equivalentes de riesgo de ECC incluye uno o más de los 4 criterios siguientes: 1) EAP documentada (se debe cumplir uno de los siguientes criterios [a, b, o c]): a) claudicación intermitente actual de supuesto origen aterosclerótico junto con índice tobillo-brazo igual o inferior a 0,90 en cualquier pierna en reposo, o b) antecedentes de claudicación intermitente junto con procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica, o c) antecedentes de isquemia crítica de las extremidades junto con trombólisis, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica; 2) accidente cerebrovascular isquémico previo documentado con un déficit neurológico isquémico focal que persistió más de 24 horas, que se consideró que era de origen aterotrombótico. Se debe haber realizado TAC o IRM para descartar hemorragia y enfermedad neurológica no isquémica; 3) ERC documentada como se define por FGe >30-<60 mL/min/1,73 m2 durante 3 meses o más, que incluye la visita de selección; y/o 4) antecedentes desconocidos de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales: a) antecedentes de hipertensión (establecida con medicación antihipertensora), b) antecedentes documentados de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes documentados de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección (semana -3) con >2+ proteína, d) antecedentes documentados de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura (ECC en padre o hermano antes de los 55 años; ECC en madre o hermana antes de los 65 años).

Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión anteriores se seleccionaron para los siguientes criterios de exclusión.

Los criterios de exclusión relacionados con la metodología del estudio fueron los siguientes. Pacientes sin ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC; LDL-C <70 mg/dL (<1,81 mmol/L) en la visita de selección en pacientes con antecedentes de ECV documentada; LDL-C <100 mg/dL (<2,59 mmol/L) en la visita de selección en pacientes sin antecedentes de ECV documentada; cambio en la dosis o pauta posológica de estatinas desde la selección hasta la aleatorización; que toman actualmente una estatina que no es simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina; no se toma diariamente simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina o no se toma en una dosis registrada; dosis diarias superiores a atorvastatina 80 mg, rosuvastatina 40 mg o simvastatina 40 mg (excepto para pacientes que toman simvastatina 80 mg durante > 1 año, que son elegibles); uso de inhibidor de la absorción del colesterol (es decir, ezetimiba), ácido graso omega-3 (en dosis >1000 mg al día), ácido nicotínico, secuestrante que se une a ácidos biliares, o productos de arroz de levadura roja en las 4 últimas semanas antes de la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización; uso de fibratos en las 6 últimas semanas antes de la visita de selección; uso de productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta que pueden afectar los lípidos que no se han tomado en una dosis/cantidad estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización; pacientes que han recibido tratamiento de plasmaféresis en el plazo de 2 meses antes de la visita de selección, o tienen planeado recibirlo durante el estudio; IM reciente (en el plazo de 3 meses antes de la visita de selección o entre las visitas de selección y de aleatorización), angina inestable que conduce a hospitalización, ICP, RVC, arritmia cardíaca incontrolada, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, revascularización carotídea, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica para enfermedad vascular periférica; planes de someterse a ICP programada, RVC, revascularización carotídea o periférica durante el estudio; TA sistólica >160 mmHg o TA diastólica >100 mmHg en la visita de selección o la visita de aleatorización; antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de NYHA en los últimos 12 meses; antecedentes desconocidos de accidente cerebrovascular hemorrágico; edad <18 años o mayoría de edad legal en la visita de selección, sea cual sea mayor; pacientes que no han sido previamente aconsejados sobre una dieta hipolipemiante antes de la visita de selección; diabetes recientemente diagnosticada (en el plazo de 3 meses antes de la visita de aleatorización) o mal controlada (HbA1c >9 % en la visita de selección); presencia de cualquier enfermedad endocrina clínicamente significativa incontrolada que se sabe que influye en los lípidos y lipoproteínas séricas (nota: se pueden incluir pacientes que toman terapia de reemplazo de tiroides si la dosis ha sido estable durante al menos 12 semanas antes de la selección y entre las visitas de selección y de aleatorización, y el nivel de TSH está dentro del intervalo de la normalidad del laboratorio central en la visita de selección); antecedentes de cirugía bariátrica en el plazo de 12 meses antes de la visita de selección; peso inestable definido por una variación >5 kg en el plazo de 2 meses antes de la visita de selección; antecedentes desconocidos de FH homocigótica o heterocigótica; antecedentes desconocidos de pérdida de función de PCSK9 (es decir, mutación genética o variación de secuencia); uso de corticosteroides sistémicos, a menos que se usen como terapia de sustitución para la enfermedad hipófiso/suprarrenal con una pauta estable durante al menos 6 semanas antes de la visita de aleatorización (nota: las terapias tópicas, intrarticulares, nasales, inhaladas y oftálmicas con esteroides no se consideran 'sistémicas' y se permiten); uso de terapia de reemplazo hormonal continua con estrógenos o testosterona a menos que la pauta haya sido estable en las 6 últimas semanas antes de la visita de selección y no se planee cambiar la pauta durante el estudio; antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto por cáncer de piel de células basales suficientemente tratado, cáncer de piel de células escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ; antecedentes desconocidos de una prueba positiva para VIH; pacientes que han tomado cualquier fármaco en investigación distinto de los kits de placebo para entrenamiento de alirocumab en el plazo de 1 mes o 5 semividas, sea cual sea más largo; pacientes que han sido previamente tratados con al menos 1 dosis de alirocumab o cualquier otro anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en otros ensayos clínicos; pacientes que retiraron el consentimiento durante el periodo de selección (pacientes que no desean continuar o que dejan de volver).

Los criterios de exclusión adicionales fueron afecciones/situaciones tales como cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el momento de la selección que a criterio del investigador o cualquier subinvestigador descartaría la finalización segura del estudio o limitaría la evaluación de los criterios de valoración tales como enfermedades sistémicas importantes; pacientes con una corta esperanza de vida; considerados por el investigador o cualquier subinvestigador como inapropiados para este estudio por cualquier motivo, por ejemplo considerados incapaces de cumplir los requisitos específicos del protocolo tales como visitas programadas; considerados incapaces de administrar o tolerar inyecciones a largo plazo según el paciente o el investigador; investigador o cualquier subinvestigador, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal del estudio o pariente del mismo directamente implicado en la realización del protocolo, etc.; presencia de cualquier otra afección (por ejemplo, geográfica, social) real o anticipada que el investigador siente que restringiría o limitaría la participación del paciente durante la duración del estudio.

Resultados de laboratorio durante el periodo de selección (que no incluyen las evaluaciones de aleatorización): prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo contra la hepatitis C; beta-hCG sérica positiva o prueba de embarazo en orina (incluyendo la semana 0) en mujeres en potencial de procrear; triglicéridos >400 mg/dL (>4,52 mmol/L) (se permite 1 evaluación de repetición); FGe <30 mL/min/1,73 m2; ALT o AST >3 x ULN (se permite 1 evaluación de repetición); CPK >3 x ULN (se permite una evaluación de repetición); TSH <LLN o >ULN (se permite uno evaluación de repetición).

Criterios de exclusión relacionados con el comparador activo y el tratamiento previo obligatorio fueron los siguientes. Todas las contraindicaciones de ezetimiba o advertencias/precauciones de uso (cuando convenga) como se presenta en el etiquetado nacional de productos respectivo; todas las contraindicaciones de las estatinas previas o advertencia/precaución de uso (cuando convenga) como se presenta en el etiquetado nacional de productos respectivo.

Los criterios de exclusión relacionados con alirocumab fueron los siguientes. Hipersensibilidad conocida a anticuerpo monoclonal o cualquier componente del medicamento; mujeres embarazadas o lactantes; mujeres en potencial de procrear que no utilizan método(s) de control de la natalidad altamente eficaces y/o que ni desean ni son capaces de hacerse la prueba del embarazo. Las mujeres en potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada en las visitas de selección y de aleatorización. Deben usar un método anticonceptivo eficaz durante toda la duración del tratamiento en estudio, y durante 10 semanas después de la última toma de la medicación del estudio (inyección o cápsula, lo que ocurra en último lugar), y acuerdan repetir la prueba de embarazo en orina en las visitas designadas. (Los métodos de contracepción aplicados tienen que cumplir los criterios de un método de control de la natalidad altamente eficaz según la "Nota de orientación sobre estudios de seguridad no clínicos para la realización de ensayos clínicos humanos y autorización para la comercialización de productos farmacéuticos. Las mujeres posmenopáusicas deben ser amenorreicas durante al menos 12 meses).

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Los pacientes que cumplen los criterios de inclusión entraron en un periodo de selección de hasta 2 (COMBO I) o 3 (COMBO II) semanas antes de la aleatorización. Durante la selección, los pacientes completaron el consentimiento informado, se evaluaron adicionalmente los criterios de inclusión / exclusión, se recogió la información de los pacientes y se enseñó a los pacientes el uso del dispositivo autoinyector. Además, se midieron las constantes vitales, se realizó un electrocardiograma de 12 derivaciones y se hicieron análisis de sangre y de orina en ayunas para el análisis. Los AE se evaluaron a partir de la visita de selección durante todo el estudio.

COMBO I

Se aleatorizaron los pacientes elegibles (2:1 de alirocumab:placebo), con estratificación por 1) antecedentes de infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular isquémico, y 2) intensidad del tratamiento con estatinas para garantizar el equilibrio entre los grupos para estos factores. Después de la aleatorización, los pacientes entraron en un periodo de tratamiento de doble ciego de 52 semanas. Además de las terapias con estatinas existentes y otras terapias hipolipemiantes existentes, si es apropiado, los pacientes aleatorizados a alirocumab recibieron una dosis subcutánea (SC) de 75 mg cada 2 semanas (c/2sem), administrada como una única inyección de 1 mL utilizando un autoinyector, desde la aleatorización hasta la semana 12. Los pacientes aleatorizados a placebo recibieron una inyección SC de placebo de 1 mL de un autoinyector idéntico.

En la semana 12, se ajustó de forma ascendente la dosis de los pacientes aleatorizados a alirocumab hasta 150 mg c/2sem si LDL-C de la semana 8 fue >70 mg/dL (1,81 mmol/L). Para mantener el enmascaramiento, no se informó ni al paciente ni al investigador de los niveles de LDL-C de la semana 8 (ni de ningún valor de lípidos después de la aleatorización); la continuación o el ajuste ascendente de la dosis ocurrió de una forma automática y enmascarada. También se administró la dosis de 150 mg c/2sem de alirocumab como una disolución de 1 mL en un autoinyector.

Las evaluaciones de los pacientes en el sitio durante el periodo de tratamiento se programaron en la aleatorización y luego en las semanas 4, 8, 12, 16, 24, 36 y 52 (visita de final del tratamiento) (Figura 1A). Después del periodo de tratamiento, hubo un periodo de seguimiento de 8 semanas.

COMBO II

Se aleatorizaron los pacientes elegibles (2:1 de alirocumab:ezetimiba), con estratificación para 1) antecedentes de IM o accidente cerebrovascular isquémico, 2) intensidad del tratamiento con estatinas y 3) región geográfica, para garantizar el equilibrio entre los grupos en estos factores. Después de la aleatorización, los pacientes entraron en un periodo de tratamiento de doble ciego, con doble simulación, de 104 semanas. Los pacientes se aleatorizaron o a alirocumab 75 mg SC c/2sem más placebo para ezetimiba por vía oral (PO) al día o placebo para alirocumab SC c/2sem más ezetimiba 10 mg PO al día. En la semana 12, se ajustó de forma ascendente la dosis de los pacientes aleatorizados a alirocumab hasta 150 mg c/2sem si LDL-C de la semana 8 fue >70 mg/dL (1,81 mmol/L).

Las evaluaciones de los pacientes en el sitio se programaron en intervalos regulares desde la aleatorización hasta la semana 104 (visita de final del tratamiento) (Figura 1B). Después del periodo de tratamiento, hubo un periodo de seguimiento de 8 semanas.

COMBO I y II

En ambos estudios, se les pidió a los pacientes que mantuvieran una dieta estable (dieta de cambios terapéuticos del estilo de vida o equivalente del Panel III de tratamiento de adultos del programa nacional de educación sobre el colesterol) y la dosis de estatina diaria debía ser estable durante toda la duración del estudio desde la selección hasta la visita de seguimiento. Solo se permitió la modificación de la estatina (y en el caso de COMBO I, otra terapia hipolipemiante previa) en circunstancias especiales.

EVALUACIONES DE SEGURIDAD

Las evaluaciones de seguridad para estos dos estudios fueron las siguientes. La seguridad se evaluó mediante la información de los acontecimientos adversos (AE) (incluyendo acontecimientos cardiovasculares adjudicados), análisis de laboratorio y medición de constantes vitales. Puesto que los efectos reductores de LDL-C de la inhibición de PCSK9, además de una estatina, son desconocidos, se definieron y se monitorizaron varios AE por ser de especial interés, que incluyeron anomalías de alanina aminotransferasa, acontecimientos alérgicos, anemia hemolítica, embarazo, sobredosis con el fármaco en estudio, acontecimientos neurológicos, acontecimientos oftálmicos y reacciones locales del sitio de inyección. Se determinó que los AE eran de especial interés basándose en la revisión de ensayos clínicos previos, correspondencia con autoridades sanitarias y el comité de monitorización de datos, el uso de un anticuerpo monoclonal en este estudio y la vía de administración del fármaco.

Los análisis de seguridad fueron los siguientes. Se informaron descriptivamente los AE (incluyendo acontecimientos cardiovasculares adjudicados), parámetros de laboratorio y constantes vitales, basándose en la población de seguridad (todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis o dosis parcial del tratamiento del estudio). Los análisis de seguridad se centraron en el periodo definido de AE emergentes del tratamiento como el tiempo desde la primera dosis de doble ciego hasta la última dosis de doble ciego del producto en investigación 70 días (10 semanas).

Seguridad: Manifestación de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) informados por el paciente u observados por el investigador, acontecimientos adversos graves (SAE), TEAE que conducen a la interrupción del tratamiento, AE de especial interés (reacciones locales del sitio de inyección, acontecimientos alérgicos, acontecimientos neurológicos seleccionados y acontecimientos cardiovasculares con resultado de la adjudicación), manifestación de PCSA (anomalías potencialmente clínicamente significativas) en parámetros de laboratorio, análisis específicos para diabetes o control alterado de la glucosa y pacientes con 2 LDL-C seguidos <25 mg/dL (0,65 mmol/L).

COMBO I: MÉTODOS ESTADÍSTICOS

Determinación del tamaño de la muestra

El tamaño total final de la muestra fue 306, con una relación de aleatorización de 2:1 (alirocumab 204: placebo 102).

Combo I: Poblaciones de análisis

La población de análisis de la eficacia principal fue la población por intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes aleatorizados que tuvieron un criterio de valoración principal evaluable, es decir, aquellos con un valor de LDL-C calculado basal disponible, y al menos un valor de LDL-C calculado disponible dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 (incluyendo todo el LDL-C calculado durante el tratamiento y sin tratamiento).

La población de análisis de la eficacia secundaria fue la población por intención de tratar modificada (ITTm), definida como todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis o parte de una dosis del medicamento en investigación (IMP) de doble ciego y que tuvieron un valor de LDL-C calculado disponible en el nivel basal y al menos uno dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de eficacia del tratamiento. El periodo de eficacia del tratamiento se definió como el momento desde la primera administración de IMP de doble ciego hasta 21 días después de la última inyección de doble ciego.

La población de seguridad incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis o parte de una dosis del IMP de doble ciego.

Combo I: Análisis de eficacia

Se realizaron análisis de los criterios de evaluación de la eficacia principal usando un enfoque de ITT (basado en la población ITT definida anteriormente), que incluye todos los datos de lípidos, independientemente de si el paciente siguió con la terapia o no. Esto corresponde a estimandos de ITT, definidos para criterios de valoración principales y secundarios clave. Además, también se realizaron análisis usando un enfoque durante el tratamiento (basado en la población ITTm definida anteriormente), que incluye datos de lípidos recogidos durante el periodo de eficacia del tratamiento. Esto corresponde a estimandos durante el tratamiento de criterios de valoración secundarios clave.

El enfoque de ITT analizó todos los pacientes, independientemente de su cumplimiento del tratamiento; evaluó el beneficio de la estrategia de tratamiento y reflejó en la medida de lo posible el efecto en una población de pacientes. El enfoque durante el tratamiento analizó el efecto del tratamiento, restringido al periodo durante el que el paciente recibió en realidad el tratamiento. Evaluó el beneficio que lograría un tratamiento en pacientes adheridos al tratamiento hasta el momento de tiempo considerado.

Se realizaron análisis de eficacia según el tratamiento tal como se aleatorizaron.

Todas las mediciones, programadas o sin programar, en ayunas o sin ayunar, se asignaron a ventanas del análisis para proporcionar una evaluación para los momentos de tiempos de la semana 4 a la semana 52.

Con respecto al análisis de eficacia principal (enfoque de ITT), se analizó el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque de modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM). Se usaron todos los datos posteriores a los basales disponibles de la ventana de análisis de la semana 4 a la semana 52 y el MMRM tuvo en cuenta los datos ausentes. El modelo incluyó los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento (placebo frente a alirocumab), estratos de aleatorización (según IVRS), momento de tiempo (semana 4 a semana 52), interacción de tratamiento por momento de tiempo e interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de valor basal por momento de tiempo. Este modelo proporcionó estimados medios por mínimos cuadrados ajustados al nivel basal (media por MC) en la semana 24 para ambos grupos de tratamiento con su correspondiente intervalo de confianza del 95 %. Para comparar el grupo de alirocumab con el grupo de placebo, se usó una declaración apropiada para probar las diferencias de estas estimaciones al nivel alfa del 5 %.

Se ha definido un procedimiento jerárquico para probar los criterios de valoración secundarios clave mientras que se controla la multiplicidad (usando el orden anterior de los criterios de valoración secundarios clave). El primer criterio de valoración secundario clave fue el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque durante el tratamiento.

Se analizaron las variables secundarias continuas que anticiparon que tenían una distribución normal (es decir, se analizaron lípidos distintos de TG y Lp(a)) usando el mismo modelo de MMRM que para el criterio de valoración principal. Se analizaron los criterios de valoración continuos que anticiparon que tenían una distribución no normal (es decir, TG y Lp(a)) usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por el robusto modelo de regresión con criterio de valoración de interés como variable de respuesta usando la estimación de M (usando el procedimiento SAS ROBUSTREG) con grupo de tratamiento, estratos de aleatorización (según IVRS) y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como efectos para comparar los efectos del tratamiento. Se proporcionaron estimaciones combinadas para la media en ambos grupos de tratamiento, así como las diferencias de estas estimaciones, con sus correspondientes EE, IC del 95 % y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Se analizaron los criterios de valoración binarios de la eficacia secundaria usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por regresión logística estratificada con grupo de tratamiento como el efecto principal y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como covariable, estratificados por factores de aleatorización (según IVRS). Se proporcionaron las estimaciones combinadas de oportunidad relativa frente a placebo, IC del 95 % y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Combo I: Análisis de seguridad

Los análisis de seguridad fueron descriptivos, se realizaron en la población de seguridad según el tratamiento en realidad recibido. Para el análisis de TEAE y PCSA, el análisis de seguridad se centró en el periodo de TEAE definido como el momento desde la primera dosis de IMP de doble ciego hasta 70 días después de la última inyección de doble ciego. Se realizaron análisis de los resultados de laboratorio y constantes vitales con el tiempo en el periodo hasta 21 días después de la última inyección de IMP.

COMBO I: RESULTADOS

Responsabilidad de los pacientes

De los 316 los pacientes aleatorizados, no se trataron dos pacientes en el grupo de alirocumab y, por tanto, no se incluyeron en la población de seguridad. Cinco de los pacientes aleatorizados no se incluyeron en la población ITT (sin valor de LDL-C dentro de una ventana de análisis hasta la semana 24). Siete de los pacientes aleatorizados se excluyeron de la población ITTm (pacientes excluidos de la población ITT y pacientes sin valor de LDL-C dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de tratamiento de la eficacia).

Tabla 1 - Poblaciones de análisis

Placebo Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 c/2sem Todos

Población aleatorizada 107 (100 %) 209 (100 %) 316 (100 %)

Poblaciones de eficacia

Intención de tratar (ITT) 106 (99,1 %) 205 (98,1 %) 311

(98,4 %)

Intención de tratar modificada 105 (98,1 %) 204 (97,6 %) 309 (ITTm) (97,8 %)

Población de seguridad 107 207 314

Nota: Los pacientes de la población de seguridad se tabulan según el tratamiento en realidad recibido (tal como se trataron). Para las otras poblaciones, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado.

En el grupo de alirocumab, entre los 191 pacientes que recibieron al menos una inyección después de la semana 12, 32 (16,8 %) pacientes recibieron un ajuste automático ascendente de la dosis en la semana 12 desde alirocumab 75 mg c/2sem hasta 150 mg c/2sem en un modo cegado.

COMBO I: Distribución del estudio

De los 640 pacientes seleccionados para elegibilidad, 316 se aleatorizaron posteriormente a alirocumab (209) o placebo (107). De los 316 los pacientes aleatorizados, 2 (alirocumab) no se trataron; 231 pacientes (73,1 %) completaron el tratamiento del estudio de 52 semanas (75 placebo; 156 alirocumab); 311 (98,4 %) comprendieron la población ITT (106 placebo; 205 alirocumab, 5 pacientes con niveles de LDL-C ausentes); 309 pacientes comprendieron la población en tratamiento (105 placebo; 204 alirocumab) y 314 pacientes comprendieron la población de seguridad (107 placebo; 207 alirocumab).

Durante el periodo de doble ciego de 52 semanas, el cumplimiento de la medicación del estudio (recepción de >80 % de las inyecciones programadas) fue similar entre los grupos de tratamiento (98 % de alirocumab; 99 % de placebo). Basándose en los niveles de LDL-C de la semana 8 >70 mg/dL, se aumentó la dosis de alirocumab de 32/191 pacientes (16,8 %) hasta 150 mg por vía subcutánea cada 2 semanas en la semana 12 (entre pacientes con al menos 1 inyección después de la semana 12).

Se interrumpió prematuramente el IMP de doble ciego antes de la semana 52 para 32 (29,9 %) pacientes aleatorizados en el grupo de placebo y 51 (24,4 %) pacientes aleatorizados en el grupo de alirocumab. Los principales motivos para la interrupción del tratamiento del estudio fueron "otros motivos" y acontecimientos adversos. Estos "otros motivos" incluyeron los siguientes: el paciente no cumplió los criterios para finalizar el tratamiento debido a o inyección de la semana 50 perdida / fuera de la ventana o visita de la semana 52 fuera de la de ventana (17 pacientes), la retirada del sujeto no se especificó de otro modo (8 pacientes), cierre del sitio (4 pacientes), muerte repentina / muerte (3 pacientes) (no hubo decisión del investigador de detener el tratamiento antes de la muerte), varios (2 pacientes).

COMBO I: Resumen de las características de la población

Las características demográficas, características de la enfermedad y parámetros de lípidos en el nivel basal fueron similares en el grupo de alirocumab en comparación con el grupo de placebo. Las características demográficas basales se exponen en la Tabla 2. Los niveles basales de medicación de lípidos y de lípidos se exponen en la Tabla 3. La definición de ECC incluyó infarto agudo de miocardio (IM), IM silencioso, angina inestable, revascularización coronaria o ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas. Los equivalentes de riesgo de ECC incluyeron enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad renal crónica (filtración glomerular estimada >30 a <60 mL/min/1,73 m2 durante >3 meses) o diabetes mellitus en combinación con 2 o más factores de riesgo adicionales (hipertensión, índice tobillo-brazo <0,90, micro- o macroalbuminuria, análisis de orina por tira reactiva con >2+ proteína, retinopatía o antecedentes familiares de ECC prematura [<55 años en padre/hijo o <65 años en madre/hermana]).

Hubo proporciones numéricamente más altas de pacientes femeninas y pacientes con diabetes de tipo 2 en el grupo de alirocumab. Similarmente, un porcentaje más alto de pacientes en el grupo de placebo estuvieron usando otras THL además de estatina (49,5 % frente a 38,3 % en el grupo de alirocumab). Sin embargo, no se encontró que estas diferencias entre los grupos de tratamiento fueran estadísticamente significativas.

Todos los pacientes excepto uno se tratro con una estatina, recibiendo el 57,6 % estatina de alta intensidad (atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día) y recibiendo el 8,2 % ezetimiba, además de la estatina. LDL-C calculado medio (DE) en el nivel basal fue 102,2 (31,6) mg/dL (2,646 (0,820) mmol/L). Aproximadamente 78 % de la población aleatorizada tuvo un antecedente de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) (Tabla 5).

La exposición a inyecciones fue similar en los grupos de tratamiento con una exposición media de 46 semanas. En el grupo de alirocumab, entre los 191 pacientes que recibieron al menos una inyección después de la semana 12, 32 (16,8 %) pacientes recibieron un ajuste automático ascendente de la dosis en la semana 12 desde alirocumab 75 mg c/2sem hasta 150 mg c/2sem en un modo cegado.

Tabla 2 - Características demográficas basales

Todos los pacientes tomaron la estatina máxima tolerada previa ± otra THL. ^ e proporcionan valores de p que comparan datos basales entre grupos de tratamiento para fines descriptivos, como herramienta de selección, usando la prueba exacta de Fisher para datos cualitativos y la prueba unilateral ANOVA asintótica para puntuaciones de Wilcoxon (prueba de Kruskal-Wallis) para datos continuos.

Tabla 3 - Niveles basales de medicación de lípidos y de lípidos

Tabla 4 - Características de la enfermedad y otros datos basales relevantes - Población aleatorizada Alirocumab 75 c/2sem/hasta

Placebo (N=107) 150 c/2sem (N=209) Todos(N=316) Tiempo desde el diagnóstico de

la hipercolesterolemia (años)

Número 107 209 316 Media (DE) 10,60 (7,98) 11,20 (8,01) 10,99 (7,99) Mediana 9,70 10,05 9,84 Mín : Máx 0,2 : 42,4 0,4 : 46,1 0,2 : 46,1

Clasificación de Fredrickson de

hiperlipoproteinemia

Número 99 188 287 11 a 42 (39,3 %) 83 (39,7 %) 125 (39,6 %) 11 b 56 (52,3 %) 96 (45,9 %) 152 (48,1 %)

IV 1 (0,9 %) 9 (4,3 %) 10 (3,2 %)

Hubo 4 pacientes sin ECC completamente documentada o equivalentes de riesgo de ECC.

Tabla 5 - Antecedentes médicos de interés específico: antecedentes cardiovasculares y factores de riesgo -Población aleatorizada

Alirocumab 75

c/2sem/hasta

Placebo 150 c/2sem

(N=107) (N=209) Todos(N=316) Cualquier antecedente cardiovascular/factores de riesgo 106

(99,1 %) 206 (98,6 %) 312 (98,7 %)

Enfermedad cardíaca coronaria a 83 (77,6 %) 164 (78,5 %) 247 (78,2 %) Infarto agudo de miocardio 47 (43,9 %) 83 (39,7 %) 130 (41,1 %) Infarto de miocardio silencioso 2 (1,9 %) 12 (5,7 %) 14 (4,4 %) Angina inestable 20 (18,7 %) 34 (16,3 %) 54 (17,1 %) 193 Procedimientos de revascularización coronaria 60 (56,1 %) 133 (63,6 %) (61,1 %) Otra ECC clínicamente significativab 14 (13,1 %) 38 (18,2 %) 52 (16,5 %) ECC asociada a 1 o más enfermedades asociadas (entre

hipertensión, diabetes o ERC moderada) y/o asociada a

otra ECV (accidente cerebrovascular isquémico, EAP) 76 (71,0 %) 150 (71,8 %) 226 (71,5 %) Equivalentes de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria3 51 (47,7 %) 85 (40,7 %) 136 (43,0 %) Accidente cerebrovascular isquémico 6 (5,6 %) 21 (10,0 %) 27 (8,5 %) Enfermedad arterial periférica 8 (7,5 %) 3 (1,4 %) 11 (3,5 %) Enfermedad renal crónica moderada 24 (22,4 %) 37 (17,7 %) 61 (19,3 %) Alirocumab 75

c/2sem/hasta

Placebo 150 c/2sem

(N=107) (N=209) Todos(N=316) Antecedentes desconocidos de diabetes mellitus Y 2 o

más factores de riesgo adicionales 25 (23,4 %) 42 (20,1 %) 67(21,2 %) Al menos 2 equivalentes de riesgo de ECC o 1 ECC

equivalente riesgo de asociado a hipertensión o diabetes 50 (46,7 %) 82 (39,2 %) 132 (41,8 %) Nota: Un paciente se puede contar en varias categorías.

a según los puntos previamente listados en el e-CRF.

b diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas.

EAP definida como claudicación intermitente JUNTO CON índice tobillo-brazo < 0,90 o JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o isquemia crítica de las extremidades JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o trombólisis.

Tabla 6 - Antecedentes médicos de interés específico: otros antecedentes médicos de especial interés -Población aleatorizada

Alirocumab 75

Placebo c/2sem/hasta 150 c/2sem Todos (N=107) (N=209) (N=316) Otros antecedentes médicos de especial interés 102

(95,3 %) 202 (96,7 %) 304 (96,2 %) Hipertensión a 95

(88,8 %) 185 (88,5 %) 280 (88,6 %) Diabetes de tipo 1 a 0 0 0 Diabetes de tipo 2 a 42

(39,3 %) 94 (45,0 %) 136 (43,0 %) Antecedentes familiares de enfermedad cardíaca 37

coronaria prematura a (34,6 %) 72 (34,4 %) 109 (34,5 %) Antecedentes familiares de diabetes de tipo 2 a 31

(29,0 %) 60 (28,7 %) 91 (28,8 %) Menopausia (mujeres) a 23

(21,5 %) 67 (32,1 %) 90 (28,5 %) a según los puntos previamente listados en el e-CRF.

Nota: Un paciente se puede contar en varias categorías.

Tabla 7 - TML previa en la aleatorización - Población aleatorizada

Alirocumab 75

Placebo c/2sem/hasta 150 c/2sem Todos (N=107) (N=209) (N=316) Cualquier estatina 107 (100 %) 208 (99,5 %) 315 (99,7 %)

Tomando estatina de alta intensidad 60 (56 ,1 %) 122 (58,4 %) 182 (57,6 %) Dosis diaria de atorvastatina (mg) 34 (31,8 %) 70 (33,5 %) 104 (32,9 %) Alirocumab 75

Placebo c/2sem/hasta 150 c/2sem Todos (N=107) (N=209) (N=316)

10 0 2 (1,0 %) 2 (0,6 %)

20 5 (4,7 %) 4 (1,9 %) 9 (2,8 %)

40 17 (15,9 %) 40 (19,1 %) 57 (18,0 %)

80 12 (11,2 %) 24 (11,5 %) 36 (11,4 %)

Otras dosis 0 0 0 Dosis diaria de rosuvastatina (mg) 34 (31,8 %) 66 (31,6 %) 100 (31,6 %)

5 1 (0,9 %) 3 (1,4 %) 4 (1,3 %)

10 1 (0,9 %) 5 (2,4 %) 6 (1,9 %)

20 16 (15,0 %) 33 (15,8 %) 49 (15,5 %)

40 15 (14,0 %) 25 (12,0 %) 40 (12,7 %)

Otras dosis 1 (0,9 %) 0 1 (0,3 %) Dosis diaria de simvastatina (mg) 39 (36,4 %) 71 (34,0 %) 110 (34,8 %)

10 0 1 (0,5 %) 1 (0,3 %)

20 9 (8,4 %) 16 (7,7 %) 25 (7,9 %)

40 21 (19,6 %) 45 (21,5 %) 66 (20,9 %)

80 9 (8,4 %) 8 (3,8 %) 17 (5,4 %)

Otras dosis 0 1 (0,5 %) 1 (0,3 %)

Cualquier TML distinta de estatinas3 53 (49,5 %) 80 (38,3 %) 133 (42,1 %) Cualquier TML distinta de nutracéuticos 46 (43,0 %) 68 (32,5 %) 114 (36,1 %) Ezetimiba 11 (10,3 %) 15 (7,2 %) 26 (8,2 %) Nutracéuticos 9 (8,4 %) 15 (7,2 %) 24 (7,6 %) a en combinación con estatinas o no.

Estatina de alta intensidad corresponde a atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día.

Tabla 8 - Parámetros de eficacia de lípidos en el nivel basal - Resumen cuantitativo en unidades convencionales - Población aleatorizada

Alirocumab 75

c/2sem/hasta 150 c/2sem

Placebo (N=107) (N=209) Todos(N=316) LDL-C calculado (mg/dL)

Número 107 209 316 Media (DE) 106,0 (35,3) 100,2 (29,5) 102,2 (31,6) Mediana 97,0 98,0 97,0

Q1 : Q3 86,0 : 120,0 81,0 : 114,0 82,0 : 115,0 Alirocumab 75

c/2sem/hasta 150 c/2sem

Placebo (N=107) (N=209) Todos (N=316) Mín : Máx 61 : 256 33 : 240 33 : 256

LDL-C medido (mg/dL)

Número 70 138 208 Media (DE) 100,2 (34,4) 94,8 (29,3) 96,6 (31,2) Mediana 92,0 91,0 91,5

Q1 : Q3 75,0 : 119,0 76,0 : 109,0 75,5 : 110,0

Mín : Máx 53 : 238 28 : 239 28 : 239

No HDL-C (mg/dL)

Número 107 209 316 Media (DE) 133,4 (39,8) 130,0 (34,0) 131,1 (36,0) Mediana 125,0 125,0 125,0

Q1 : Q3 106,0 : 147,0 103,0 : 149,0 104,5 : 148,5

Mín : Máx 79 : 304 61 : 270 61 : 304

C total (mg/dL)

Número 107 209 316 Media (DE) 182,3 (39,6) 178,3 (35,7) 179,7 (37,0) Mediana 176,0 173,0 174,0

Q1 : Q3 156,0 : 204,0 151,0 : 199,0 154,0 : 200,5

Mín : Máx 119:348 119 :316 119:348

HDL-C (mg/dL)

Número 107 209 316 Media (DE) 48,8 (12,7) 48,3 (14,4) 48,5 (13,8) Mediana 47,0 46,0 46,0

Q1 : Q3 40,0 : 55,0 39,0 : 56,0 39,0 : 55,0

Mín : Máx 26 : 98 17:109 17:109

TG en ayunas (mg/dL)

Número 106 209 315 Media (DE) 140,3 (64,3) 151,2 (93,2) 147,5 (84,6) Mediana 123,0 130,0 127,0 Alirocumab 75

c/2sem/hasta 150 c/2sem

Placebo (N=107) (N=209) Todos (N=316)

Q1 : Q3 95,0 : 177,0 92,0 : 189,0 92,0 : 186,0

Mín : Máx 52 : 431 35 : 999 35 : 999

Lipoproteína-(a) (mg/dL)

Número 101 191 292 Media (DE) 49,4 (48,3) 49,6 (51,0) 49,5 (50,0) Mediana 38,0 31,0 33,0

Q1 : Q3 10,0 : 70,0 8,0 : 81,0 9,5 : 79,5

Mín : Máx 2 : 184 2 : 248 2 : 248

Apo-B (mg/dL)

Número 101 191 292 Media (DE) 91,4 (24,1) 90,8 (21,4) 91,0 (22,3) Mediana 88,0 87,0 87,5

Q1 : Q3 76,0 : 103,0 75,0 : 105,0 76,0 : 105,0

Mín : Máx 50:194 51 :166 50:194

Apo-A1 (mg/dL)

Número 101 191 292 Media (DE) 145,1 (23,7) 143,1 (25,0) 143,8 (24,5) Mediana 141,0 142,0 141,5

Q1 : Q3 129,0 : 161,0 125,0 : 157,0 128,0 : 158,0

Mín : Máx 96 : 217 69 : 262 69 : 262

Apo-B/Apo-A1 (relación)

Número 101 191 292 Media (DE) 0,647 (0,207) 0,653 (0,192) 0,651 (0,197) Mediana 0,620 0,620 0,620

Q1 : Q3 0,520 : 0,720 0,520 : 0,760 0,520 : 0,740

Mín : Máx 0,30 : 1,52 0,30 : 1,70 0,30 : 1,70

C total/HDL-C (relación)

Número 107 209 316 Media (DE) 3,934 (1,199) 3,931 (1,211) 3,932 (1,205) Alirocumab 75

c/2sem/hasta 150 c/2sem

Placebo (N=107) (N=209) Todos (N=316)

Mediana 3,711 3,750 3,750

Q1 : Q3 3,052 : 4,474 3,096 : 4,500 3,076 : 4,474

Mín : Máx 2,05 : 7,91 1,87 : 10,59 1,87 : 10,59

El conjunto de LDL-C medido no se planeó en el protocolo inicial y se añadió en una modificación. Por tanto, los valores de LDL-C medido están disponibles para menos pacientes en comparación con los valores de LDL-C calculado.

COMBO I: Administración y duración

La exposición a inyecciones fue similar en los grupos de tratamiento con una exposición media de aproximadamente 46 semanas. En el grupo de alirocumab, entre los 191 pacientes que recibieron al menos una inyección después de la semana 12, 32 (16,8 %) pacientes recibieron un ajuste automático ascendente de la dosis en la semana 12 desde alirocumab 75 mg c/2sem hasta 150 mg c/2sem en un modo cegado.

COMBO I: Criterio de valoración de la eficacia principal

El análisis ITT incluye todos los valores de LDL-C recogidos durante el tratamiento y sin tratamiento hasta la semana 52. Se proporciona el análisis del criterio de valoración principal (cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24) basándose en un modelo de MMRM en la población ITT, usando estimaciones medias por MC en la semana 24. Dieciséis (7,8 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 9 (8,5 %) pacientes en el grupo de placebo no tuvieron un valor de LDL-C calculado en la semana 24. El modelo de MMRM tuvo en cuenta estos valores ausentes.

Los resultados del análisis del criterio de valoración principal se presentan en la Tabla 9, en mmol/L y mg/dL.

Se observó una disminución estadísticamente significativa en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -48,2 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal -2,3 %) (diferencia media por MC frente a placebo de - 45,9 %, p<0,0001).

En el grupo de alirocumab, se observó una reducción de LDL-C desde el nivel basal desde la semana 4 hasta la semana 52.

Se observó una ligera disminución en la reducción de LDL-C con el tiempo en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal en la semana 52 de -42,5 frente a -48,2 en la semana 24) probablemente debido al mayor número de interrupciones del tratamiento en la semana 52 en comparación con la semana 24 y, como resultado, se incluyó mayor número de LDL-C postratamiento en la semana 52 (8,8 % en la semana 52 frente a 3,9 % en la semana 24).

De hecho, el efecto del tratamiento es estable desde la semana 24 hasta la semana 52 cuando solo se consideró LDL-C durante el tratamiento (véase la Figura 3), mientras que se observa una ligera disminución cuando también se incluye LDL-C postratamiento (véase la Figura 2).

Tabla 9 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado y otros parámetros de lípidos en la semana 24 (análisis ITT o durante el tratamiento como se indica)

Tabla 10 - LDL-C calculado con el tiempo - análisis ITT - población ITT

Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 Placebo (N=106) c/2sem (N=205)

Cambio en el Cambio en el porcentaje Cambio porcentaje LDL-C Cambio desde el desde el nivel desde el desde el nivel calculado Valor nivel basal basal Valor nivel basal basal

Media por MC

(EE) (mmol/L)

Nivel basal a 2,709 2,597

(0,081) NA NA (0,054) NA NA

Semana 4 2,524 1,327

(0,062) -0,112 (0,062) -2,3 (2,4) (0,045) -1,308 (0,045) -50,6 (1,7)

Semana 8 2,592 1,264

(0,060) -0,043 (0,060) -0,4 (2,4) (0,043) -1,372 (0,043) -51,6 (1,7)

Semana 12 2,643 1,428

(0,071) 0,007 (0,071) 1,1 (2,5) (0,051) -1,207 (0,051) -46,3 (1,8)

Semana 16 2,595 1,291

(0,069) -0,041 (0,069) 0,6 (2,6) (0,049) -1,345 (0,049) -50,5 (1,9)

Semana 24 2,533 1,332

(0,073) -0,102 (0,073) -2,3 (2,7) (0,052) -1,303 (0,052) -48,2 (1,9)

Semana 36 2,464 1,411

(0,078) -0,172 (0,078) -5,3 (3,4) (0,057) -1,225 (0,057) -44,8 (2,5)

Semana 52 2,586 1,483

(0,090) -0,049 (0,090) 0,5 (3,6) (0,063) -1,153 (0,063) -42,5 (2,5)

Media por MC

(EE) (mg/dL)

Nivel basal a 100,3

104,6(3,1) NA NA (2,1) NA NA

Semana 4 51,2

97,5(2,4) -4,3 (2,4) -2,3 (2,4) (1,7) -50,5 (1,7) -50,6 (1,7)

Semana 8 100,1 48,8

(2,3) -1,7 (2,3) -0,4 (2,4) (1,7) -53,0 (1,7) -51,6 (1,7) Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 Placebo (N=106) c/2sem (N=205)

Cambio en el Cambio en el porcentaje Cambio porcentaje LDL-C Cambio desde el desde el nivel desde el desde el nivel calculado Valor nivel basal basal Valor nivel basal basal

Semana 12 102,0 55,1

(2,8) 0,3 (2,8) 1,1 (2,5) (2,0) -46,6 (2,0) -46,3 (1,8)

Semana 16 100,2 49,8

(2,7) -1,6 (2,7) 0,6 (2,6) (1,9) -51,9 (1,9) -50,5 (1,9)

Semana 24 51,4

97,8 (2,8) -3,9 (2,8) -2,3 (2,7) (2,0) -50,3 (2,0) -48,2 (1,9)

Semana 36 54,5

95,1 (3,0) -6,6 (3,0) -5,3 (3,4) (2,2) -47,3 (2,2) -44,8 (2,5)

Semana 52 57,2

99,9 (3,5) -1,9 (3,5) 0,5 (3,6) (2,4) -44,5 (2,4) -42,5 (2,5)

a El nivel basal se describe usando medias y errores estándar.

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción del valor de LDL-C basal por momento de tiempo

Modelo de MMRM y descripción basal realizados en pacientes con un valor basal y un valor post-basal en al menos una de las ventanas del análisis usadas en el modelo.

COMBO I: Criterios de valoración clave de la eficacia secundarios

La Tabla 11 resume los resultados del análisis sobre los criterios de valoración secundarios clave en el orden jerárquico. Todos los criterios de valoración secundarios clave son estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico hasta el criterio de valoración de HDL-C en la semana 24 (estimando de ITT) incluido. No se alcanzó significación estadística para el criterio de valoración de TG en ayunas en la semana 24 (estimando de ITT).

Tabla 11 - Criterios de valoración clave de la eficacia secundaria

Criterio de valoración Análisis Resultados Valor de p

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje Durante el Diferencia media por MC frente a <0,0001 desde el nivel basal hasta la semana 24 tratamiento placebo de -49,9 %

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 desde el nivel basal hasta la semana 12 placebo de -47,4 %

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje Durante el Diferencia media por MC frente a <0,0001 desde el nivel basal hasta la semana 12 tratamiento placebo de -49,3 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 placebo de -35,8 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el Durante el Diferencia media por MC frente a <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 tratamiento placebo de -37,5 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 el nivel basal hasta la semana 24 placebo de -37,5 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde Durante el Diferencia media por MC frente a <0,0001 el nivel basal hasta la semana 24 tratamiento placebo de -40,4 %

Criterio de valoración Análisis Resultados Valor de p

C total - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 placebo de -25 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 nivel basal hasta la semana 12 placebo de -38,2 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 el nivel basal hasta la semana 12 placebo de -40,1 %

C total - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 nivel basal hasta la semana 12 placebo de -26,4 %

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC frente a <0,0001 desde el nivel basal hasta la semana 52 placebo de -43 %

Proporción de pacientes que alcanzan LDL- ITT Estimado combinado para la <0,0001 C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la oportunidad relativa frente a placebo

semana 24 de 38,5

Proporción de pacientes que alcanzan LDL- Durante el Estimado combinado para la <0,0001 C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la tratamiento oportunidad relativa frente a placebo

semana 24 de 50

Lp(a) - Cambio en el porcentaje desde el ITT Estimado combinado para la diferencia <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 media ajustada frente a placebo de -

14,6 %

HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC frente a 0,0001 nivel basal hasta la semana 24 placebo de 7,3 %

TG en ayunas - Cambio en el porcentaje ITT Estimado combinado para la diferencia 0,7597 desde el nivel basal hasta la semana 24 media ajustada frente a placebo de -

1,2 %

El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados coherentes con el análisis ITT con una diferencia media por MC frente a placebo de -49,9 % en el análisis durante el tratamiento frente a -45,9 % en el análisis ITT. De hecho, algunos pacientes tuvieron valores de LDL-C recogidos después del tratamiento (es decir, más de 21 días después de la última inyección) en la semana 24: 5 pacientes (4,7 %) en el grupo de placebo y 8 pacientes (3,9 %) en el grupo de alirocumab.

Se observó una disminución estadísticamente significativa en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 12 (es decir, antes del posible ajuste ascendente de la dosis) en el análisis ITT en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -46,3 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 1,1 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -47,4 %, p<0,0001). Los resultados obtenidos con el análisis durante el tratamiento fueron similares.

T reinta y nueve (19,5 %) pacientes tuvieron dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL. No se ha observado preocupación de seguridad particular en estos 39 pacientes.

Tabla 12 - Número (%) de pacientes con 2 LDL-C seguidos <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad

Alirocumab 75 Placebo c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=107) (N=207)

Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL

1 0/104 39/200 (19,5 %)

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado <25 mg/dL

(semanas) 2

Número 0 39

Alirocumab 75

Placebo c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=107) (N=207)

Media (DE) 11,48 (9,72)

Mediana 8,00

Mín : Máx 3,9 : 36,3

Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado <15 mg/dL

1 0/104 9/200 (4,5 %)

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado <15 mg/dL

(semanas) 2

Número 0 9

Media (DE) 12,51 (6,83)

Mediana 13,57

Mín : Máx 4,1 : 23,9

El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplieron los criterios

El denominador (/N) dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron al menos dos valores de LDL-C calculado evaluados al menos 21 días separados en el periodo de eficacia

1 2 valores se consideran seguidos si se separan al menos 21 días

2 Primer valor de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL entre los 2 primeros valores seguidos de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL por paciente

COMBO I: Resumen de los resultados de eficacia

En la semana 24, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la población ITT fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -48,2 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal -2,3 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -45,9 %, p<0,0001) (véase la Tabla 9). El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados coherentes con el análisis ITT con una diferencia media por MC frente a placebo de -49,9 % en el análisis durante el tratamiento (p<0,0001) (véase la Tabla 9).

En la semana 12, antes del posible ajuste ascendente de la dosis desde 75 mg hasta 150 mg, también se alcanzó significación estadística en la población ITT (media por MC frente al nivel basal -46,3 % y 1,1 %, para los grupos de alirocumab y de placebo, respectivamente, diferencia media por MC frente a placebo de -47,4 %; p <0,0001) (véase la Tabla 11).

En el grupo de alirocumab, se observó la reducción de LDL-C desde el nivel basal desde la semana 4 hasta la semana 52 (véase la Tabla 10). Se observó una ligera disminución con el tiempo en la reducción de LDL-C en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal en la semana 52 de -42,5 % frente a -48,2 % en la semana 24) probablemente debido al mayor número de interrupciones del tratamiento en la semana 52 en comparación con la semana 24 y, como resultado, se incluyó el mayor número de LDL-C después del basal en la semana 52 (8,8 % en la semana 52 frente a 3,9 % en la semana 24). Los resultados de LDL-C medidos (cuantificación beta) estuvieron de acuerdo con aquellos para LDL-C calculado. Los resultados de un análisis de sensibilidad del criterio de valoración principal, usando un modelo de mezcla de patrones, estuvieron de acuerdo con el análisis ITT. Específicamente, en el grupo ITT, el estimado combinado para el cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal en la semana 24 (%) fue -44,2 (2,1 para el grupo de alirocumab y -1,5 (3,0) para el grupo de placebo. La diferencia media por MC (EE) en % para alirocumab frente a placebo fue -42,7 (3,7) (iC del 95 % de -49,9 a -35,4; p<0,0001). Se realizó el análisis de sensibilidad para evaluar más el impacto de los datos ausentes sobre el criterio de valoración principal. En este análisis, los valores de colesterol LDL calculados ausentes durante el periodo "durante el tratamiento" se imputaron de forma múltiple usando un modelo que suponía valores de colesterol LDL ausentes en la aleatorización y los calculados ausentes durante el periodo después del tratamiento se imputaron de forma múltiple usando extracciones aleatorias de una distribución normal, con media igual al valor basal del propio sujeto.

La Figura 4 muestra niveles de LDL-C con el tiempo para pacientes tratados con alirocumab con/sin aumento de dosis en la semana 12. En pacientes con aumento de dosis, LDL-C se redujo en una 22,8 % medio adicional (DE 27,1) en la semana 24 en comparación con la semana 12. Entre los 32 pacientes (16,8 %) con aumento de dosis de alirocumab en la semana 12 (basado en LDL-C en la semana 8 >70 mg/dL), el LDL-C logrado fue comparable en las semanas 24, 36 y 52 al observado entre pacientes en los que no se realizó aumento de dosis (LDL-C de la semana 8 <70 mg/dL).

Las proporciones relativas de pacientes que lograron LDL-C <70 mg/dL (<1,81 mmol/L) en la semana 24 entre las poblaciones ITT (75,0 %) y durante el tratamiento (77,5 %) fueron significativamente mayores con alirocumab que con placebo (9,0 % y 8,0 %, respectivamente, p<0,0001).

Todos los criterios de valoración secundarios clave que incluye Apo B, no HDL-C, C total, Lp(a), HDL-C en diversos momentos de tiempo fueron estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico, excepto el criterio de valoración de TG en ayunas en la semana 24 (estimando de ITT) (véase la Tabla 11). Se observaron reducciones significativas desde el nivel basal hasta la semana 24 después de la terapia con alirocumab (frente a placebo) en no HDL-C (-39,1 [1,8] % de alirocumab, -1,6 [2,5] % de placebo), apolipoproteína B (-36,7 [1,6] % de alirocumab, -0,9 [2,3] % de placebo), colesterol total (-27,9 [1,3] % de alirocumab, -2,9 [1,8] % de placebo) y lipoproteína(a) (-20,5 [2,0] % de alirocumab, -5,9 [2,8] % de placebo) (todos p<0,0001 alirocumab frente a placebo). No se observó cambio significativo en los niveles de triglicéridos, aunque se observó un aumento significativo y direccionalmente divergente en HDL-C (apolipoproteína A1) en el grupo de alirocumab; 3,5 (1,1) % frente a -3,8 (1,5) % para placebo (p<0,0001; véase la Tabla 9).

El porcentaje de cambios desde el nivel basal en LDL-C en la semana 24 por características demográficas y subgrupos de pacientes para alirocumab frente a placebo se expone en la Figura 5. Todos los intervalos de confianza del 95 % para diferencias en porcentaje de reducción de LDL-C entre alirocumab y placebo dentro de cada nivel de los subgrupos definidos por edad, sexo, raza, etnia, intensidad de la terapia con estatinas previa, otra terapia THL (además de estatina) y antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico están completamente a la izquierda de la línea sin efecto. El efecto del tratamiento se observó en cada nivel dentro de cada subgrupo. Además, las pruebas para interacción por edad, sexo, raza, etnia, intensidad de la terapia con estatinas previa no alcanzaron significancia al nivel del 5 % y, por tanto, demuestran consistencia del efecto del tratamiento dentro de estos subgrupos. Sin embargo, los pacientes con otra terapia THL (además de estatina) y aquellos con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico demostraron un efecto relativamente mayor del tratamiento (valor de p para la interacción 0,012 y 0,018 respectivamente; véase la Figura 5).

Se observaron dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) en 39 (19,5 %) pacientes. No se ha observado preocupación de seguridad particular en estos pacientes.

COMBO I: Resumen de resultados de seguridad

Los porcentajes de pacientes que presentaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), TEAE graves, TEAE que conducen a muerte y TEAE que conducen a interrupción del tratamiento fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los datos de seguridad recogidos hasta la última visita del paciente en la semana 52 se exponen en la Tabla 13.

De los 209 pacientes originalmente aleatorizados a alirocumab, 2 no recibieron el tratamiento, que significa que la población de seguridad comprendió 207 pacientes para alirocumab. Todos los pacientes aleatorizados en el grupo de placebo recibieron su tratamiento asignados, por tanto, la población de seguridad fue 107 pacientes para placebo.

Tabla 13 - Acontecimientos adversos y valores de laboratorio para evaluar la seguridad (población de seguridad)

N° (%) de pacientes Alirocumab (n = Placebo (n =

207) 107) Todos los pacientes que toman la estatina máxima tolerada ± otra THL

TEAE 157 (75,8) 81 (75,7)

SAE emergentes del tratamiento 26 (12,6) 14 (13,1)

TEAE que conducen a muerte 2 (1,0) 3 (2,8)

TEAE que conducen a interrupción 13 (6,3) 8 (7,5)

TEAE por término preferido que ocurren en >5 % de los pacientes en cualquier grupo

Infección de las vías respiratorias superiores 16 (7,7) 11 (10,3) N° (%) de pacientes Alirocumab (n = Placebo (n =

207) 107) Todos los pacientes que toman la estatina máxima tolerada ± otra THL

Artralgia 8 (3,9) 8 (7,5) Nasofaringitis 15 (7,2) 5 (4,7) Infección de las vías urinarias 13 (6,3) 4 (3,7) Mareos 11 (5,3) 6 (5,6) Dolor torácico no cardíaco 2 (1,0) 7 (6,5) Sinusitis 11 (5,3) 4 (3,7) Reacción del sitio de inyección 11 (5,3) 3 (2,8) AE de especial interés*

Reacciones locales del sitio de inyección 11 (5,3) 3 (2,8) Posibles acontecimientos de reacción alérgica general 18 (8,7) 7 (6,5) Acontecimientos neurológicos 5 (2,4) 2 (1,9) Trastornos neurocognitivos 0 (0) 1 (0,9) TEAE cardiovasculares confirmados por adjudicación

Cualquier paciente con acontecimientos cardiovasculares emergentes

del tratamiento confirmados por adjudicación** ^{- 6 (2,9) 3 (2,8)} Muerte por enfermedad cardíaca coronaria (incluyendo causa

indeterminada) ^{1 (0,5) 1 (0,9)} Infarto de miocardio no mortal 1 (0,5) 1 (0,9) Accidente cerebrovascular isquémico mortal y no mortal (incluyendo

accidente cerebrovascular no especificado de otro modo) ^{- 2 (1,0) 0} Angina inestable que requiere hospitalización 0 0 Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización 0 1 (0,9) Procedimiento de revascularización coronaria guiada por isquemia 3 (1,4) 1 (0,9) *Búsquedas de MedDRA de empresa (CMQ). **Un paciente en el grupo de placebo y 1 paciente en el grupo de alirocumab presentaron cada uno 2 acontecimientos que fueron positivamente adjudicados: Infarto de miocardio no mortal y procedimiento de revascularización coronaria guiada por isquemia. Los TEAE son acontecimientos adversos que se desarrollaron, empeoraron o agravaron durante el periodo de TEAE (momento desde la primera hasta la última inyección del tratamiento del estudio 70 días). SAE = acontecimientos adversos graves; TEAE = acontecimientos adversos emergentes del tratamiento; ULN = límite superior de la normalidad.

Los SOC más frecuentemente informados y notables con una mayor frecuencia en el grupo de alirocumab en comparación con el grupo de placebo fueron: "Infecciones e infestaciones": 37,2 % en el grupo de alirocumab frente a 27,1 % en el grupo de placebo; "Trastornos del metabolismo y de la nutrición": 10,1 % en el grupo de alirocumab frente a 5,6 % en el placebo; y "Trastornos cardíacos": 8,2 % en el grupo de alirocumab frente a 4,7 % en el grupo de placebo, aunque no se observó un desequilibrio llamativo para un acontecimiento particular, es considerable que 9 acontecimientos isquémicos ocurrieran en el grupo de alirocumab frente a 3 en el grupo de placebo. Cuando se refiere a los resultados de adjudicación, 5 pacientes presentaron acontecimientos cardiovasculares que se adjudicaron positivamente (2,4 %) frente a 2 pacientes en el grupo de placebo (1,9 %).

Entre los SOC con una frecuencia más baja, el SOC "Trastornos oculares" se observó en 4,3 % de pacientes en el grupo de alirocumab frente a 0,9 % en el grupo de placebo sin desequilibrio para un acontecimiento particular. Ocurrieron dos (1,0 %) y 3 (2,8 %) muertes durante el periodo de tratamiento en los grupos de alirocumab (infarto de miocardio y embolia pulmonar) y placebo (adenocarcinoma esofágico, demencia y muerte súbita cardíaca), respectivamente. Además, ocurrió una muerte después del tratamiento muerte (agravación de la enfermedad de las arterias coronarias) en grupo de alirocumab.

Los acontecimientos CV adjudicados incluyen todos AE CV positivamente adjudicados. Las categorías de adjudicación son las siguientes: muerte por ECC, IM no mortal, accidente cerebrovascular isquémico mortal y no mortal, angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización, y procedimiento de revascularización coronaria guiada por isquemia [ICP, RVC].

Los SAE fueron informados por 12,6 % pacientes en alirocumab y 13,1 % en placebo durante el periodo de TEAE. No existe patrón clínico particular entre los términos preferidos para SAE que fueron individualmente informados con baja frecuencia.

No se observó patrón específico entre los TEAE que condujeron a interrupción permanente del tratamiento.

Entre los acontecimientos de interés, no se detectó señal particular para los TEAE relacionados con acontecimientos neurológicos y trastornos neurocognitivos.

Catorce pacientes, 11 (5,3 %) en el grupo de alirocumab y 3 (2,8 %) en el grupo de placebo, presentaron una reacción local emergente del tratamiento del sitio de inyección. Entre las reacciones alérgicas generales, se observó un desequilibrio para asma con 5 (2,4 %) casos que incluyen 2 casos graves en el grupo de alirocumab frente a ningún caso en el grupo de placebo.

Cinco (7,4 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 1 (2,7 %) paciente en el grupo de placebo que informaron que tenían un control alterado de la glucosa en el nivel basal se clasificaron como diabéticos en el periodo de TEAE. Ningún paciente clasificado con estado normal en el nivel basal se volvió diabético.

El desequilibrio para los valores de PCSA se observó para la disminución de hemoglobina desde el nivel basal >20 g/L (6,3 % en el grupo de alirocumab frente a 3,9 % en el grupo de placebo) y para nuevos casos de valores de eritrocitos >6 Tera/L (2,5 % en el grupo de alirocumab frente a ningún caso en el grupo de placebo). No se observaron otras anomalías relevantes para PCSA.

Se observaron los niveles de LDL-C <25 mg/dL (en 2 mediciones consecutivas separadas >21 días) en 39 pacientes tratados con alirocumab, de los que 9 tuvieron LDL-C <15 mg/dL. El perfil de acontecimientos adversos general pareció similar a los pacientes sin dichos bajos niveles de LDL-C, aunque hubo tasas ligeramente más altas de mialgia (7,7 % en pacientes con LDL-C <25 mg/dL frente a 3,4 % en el grupo de alirocumab en conjunto, 3,7 % con placebo), osteoartritis (7,7 % frente a 3,9 % y 4,7 %), artralgia (5,1 % frente a 3,9 % y 7,5 %) y hernia de disco invertebral (5,1 % frente a 1,0 % y 0 %).

Se detectaron anticuerpos contra alirocumab en un total de 18 pacientes (de los 296 pacientes evaluables; 6,1 %), siendo los anticuerpos contra alirocumab detectados en el nivel basal en cinco pacientes totales posteriormente aleatorizado a alirocumab (3/197; 1,5 %) o placebo (2/99; 2,0 %). Se observó baja positividad de anticuerpos emergentes del tratamiento en 13/197 (6,6 %) pacientes tratados con alirocumab sin títulos que superaran 240. En siete de estos pacientes, los anticuerpos fueron transitorios y se resolvieron a pesar del tratamiento continuo con alirocumab. La mediana del tiempo hasta la detección de los anticuerpos contra alirocumab fue 12 semanas; no se observaron acontecimientos clínicos específicos en pacientes positivos para anticuerpos. Sin embargo, la presencia de anticuerpos anti-alirocumab no tuvo efecto observados sobre la seguridad y la eficacia.

COMBO I: Resultados globales

En esta población de pacientes, con HFhe y niveles basales altos de LDL-C a pesar de la estatina máxima tolerada (con o sin otra THL), se hicieron las siguientes observaciones: 1) el alirocumab autoadministrado produjo reducciones de LDL-C significativamente mayores frente a placebo en la semana 24; 2) la disminución media absoluta desde el nivel basal en LDL-C fue -90,8 mg/dL en la semana 24 con alirocumab frente a -15,5 mg/dL con placebo; 3) los niveles medios logrados de LDL-C fueron 107 mg/dL en la semana 24 con alirocumab frente a 182 mg/dL con placebo; 4) 32 % de los pacientes con alirocumab alcanzaron LDL-C <70 mg/dL a pesar de LDL-C basal >190 mg/dL; 5) 57 % de los pacientes con alirocumab alcanzaron LDL-C <100 mg/dL en la semana 24; y 6) alirocumab fue, en general, bien tolerado y los TEAE fueron, en general, comparables con el grupo de placebo.

COMBO II: MÉTODOS ESTADÍSTICOS

Determinación del tamaño de la muestra

El tamaño total final de la muestra fue 660 con una relación de aleatorización de 2:1 (alirocumab 440: ezetimiba 220).

Combo II: Desarrollo cronológico de los análisis

El análisis de la primera etapa incluyó los criterios de valoración de la eficacia hasta la semana 52 (análisis de la eficacia final) y el análisis de seguridad intermedio, que se realizó en todos los datos de seguridad hasta la fecha límite común del estudio (última visita de la semana 52 del paciente). Los análisis de datos de lípidos más allá de la semana 52 fueron descriptivos. Estos resultados se presentan en el presente documento.

El análisis de la segunda etapa (final) se realizará al final del estudio y consistirá en el análisis final de los criterios de valoración de la eficacia hasta la semana 104 y el análisis de seguridad final.

Combo II: Poblaciones de análisis

La población de análisis de la eficacia principal fue la población por intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes aleatorizados que tuvieron un criterio de valoración principal evaluable, es decir, aquellos con un valor de LDL-C calculado basal disponible, y al menos un valor de LDL-C calculado disponible dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 (incluyendo todo el LDL-C calculado durante el tratamiento y sin tratamiento).

La población de análisis de la eficacia secundaria fue la población por intención de tratar modificada (ITTm), definida como todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis o parte de una dosis del medicamento en investigación (IMP) de doble ciego y que tuvieron un valor de LDL-C calculado disponible en el nivel basal y al menos uno dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de eficacia del tratamiento. El periodo de eficacia del tratamiento se definió como el periodo de tiempo desde la primera administración de IMP de doble ciego (cápsula o inyección, lo que ocurra primero) hasta el día de la última inyección 21 días o el día de la última toma de la cápsula 3 días, lo que ocurra primero.

La población de seguridad incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis o parte de una dosis del IMP de doble ciego.

Combo II: Análisis de eficacia

Se realizaron análisis de los criterios de evaluación de la eficacia principal usando un enfoque de ITT (basado en la población ITT definida anteriormente), que incluye todos los datos de lípidos, independientemente de si el paciente siguió con la terapia o no. Esto corresponde a estimandos de ITT, definidos para criterios de valoración principales y secundarios clave. Además, también se realizaron análisis usando un enfoque durante el tratamiento (basado en la población ITTm definida anteriormente), que incluye datos de lípidos recogidos durante el periodo de eficacia del tratamiento. Esto corresponde a estimandos durante el tratamiento de los criterios de valoración secundarios clave.

El enfoque de ITT analizó todos los pacientes, independientemente de su cumplimiento del tratamiento; evaluó el beneficio de la estrategia de tratamiento y reflejó en la medida de lo posible el efecto en una población de pacientes. El enfoque durante el tratamiento analizó el efecto del tratamiento, restringido al periodo durante el que el paciente recibió en realidad el tratamiento. Evaluó el beneficio que lograría un tratamiento en pacientes adheridos al tratamiento hasta el momento de tiempo considerado.

Se realizaron análisis de eficacia según el tratamiento tal como se aleatorizaron.

Todas las mediciones, programadas o sin programar, en ayunas o sin ayunar, se asignaron a ventanas del análisis para proporcionar una evaluación para los momentos de tiempo de la semana 4 a la semana 104.

Con respecto al análisis de eficacia principal (enfoque de ITT), se analizó el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque de modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM). Se usaron todos los datos posteriores a los basales disponibles de la ventana de análisis de la semana 4 a la semana 52 y el MMRM tuvo en cuenta los datos ausentes. El modelo incluyó los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento (ezetimiba frente a alirocumab), estratos de aleatorización (según IVRS), momento de tiempo (semana 4 a semana 52), interacción de tratamiento por momento de tiempo e interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de valor basal por momento de tiempo. Este modelo proporcionó estimados medios por mínimos cuadrados ajustados al nivel basal (media por MC) en la semana 24 para ambos grupos de tratamiento con su correspondiente intervalo de confianza del 95 %. Para comparar el grupo de alirocumab con el grupo de ezetimiba, se usó una declaración apropiada para probar las diferencias de estas estimaciones al nivel alfa del 5 %.

Se ha definido un procedimiento jerárquico para probar los criterios de valoración secundarios clave mientras que se controla la multiplicidad (usando el orden anterior de los criterios de valoración secundarios clave). El primer criterio de valoración secundario clave fue el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque durante el tratamiento.

Se analizaron las variables secundarias continuas que anticiparon que tenían una distribución normal (es decir, lípidos distintos de TG y Lp(a)) usando el mismo modelo de MMRM que para el criterio de valoración principal. Se analizaron los criterios de valoración continuos que anticiparon que tenían una distribución no normal (es decir, TG y Lp(a)) usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por el robusto modelo de regresión con criterio de valoración de interés como variable de respuesta usando la estimación de M (usando el procedimiento SAS ROBUSTREG) con grupo de tratamiento, estratos de aleatorización (según IVRS) y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como efectos para comparar los efectos del tratamiento. Se proporcionaron estimaciones combinadas para la media en ambos grupos de tratamiento, así como las diferencias de estas estimaciones, con sus correspondientes EE, IC del 95 % y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Se analizaron los criterios de valoración binarios de la eficacia secundaria usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por regresión logística estratificada con grupo de tratamiento como el efecto principal y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como covariable, estratificados por factores de aleatorización (según IVRS). Se proporcionaron las estimaciones combinadas de oportunidad relativa frente a ezetimiba, IC del 95 %, y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Combo II: Análisis de seguridad

Los análisis de seguridad fueron descriptivos, se realizaron en la población de seguridad según el tratamiento en realidad recibido. Para el análisis de TEAE y PCSA, el análisis de seguridad se centró en el periodo de TEAE definido como el momento desde la primera dosis de administración de IMP de doble ciego (cápsula o inyección, lo que ocurra primero) hasta 70 días después de la última inyección de doble ciego. Se realizaron análisis de los resultados de laboratorio y constantes vitales con el tiempo en el periodo hasta 21 días después de la última inyección de IMP. COMBO II: RESULTADOS

Responsabilidad de los pacientes

De los 720 los pacientes aleatorizados, todos los pacientes se trataron y, por tanto, se incluyeron en la población de seguridad.

Trece de los pacientes aleatorizados (12 en el grupo de alirocumab y 1 en el grupo de ezetimiba) no se incluyeron en la población ITT (valor de no LDL-C dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24).

Veintiuno de los pacientes aleatorizados se excluyeron de la población ITTm (pacientes excluidos de la población ITT y pacientes sin valor de LDL-C dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de eficacia del tratamiento).

En el grupo de alirocumab, entre los 446 pacientes que recibieron al menos una inyección después de la semana 12, 82 (18,4 %) pacientes recibieron un ajuste automático ascendente de la dosis en la semana 12 desde alirocumab 75 mg c/2sem hasta 150 mg c/2sem en un modo cegado.

Tabla 14 - Poblaciones de análisis

Combo II: Distribución del estudio

Se evaluaron la distribución del estudio, exposición y análisis de seguridad usando todos los datos hasta la fecha límite común del estudio (definida como la fecha de la última visita de la semana 52 del paciente). Por tanto, este análisis de la primera etapa incluye datos más allá de la semana 52 para algunos pacientes. Los resultados presentados en el presente documento son de este análisis de la primera etapa, e incluyen datos de eficacia hasta la semana 52, datos de seguridad hasta la semana 52-102 (incluyendo todos los datos recogidos hasta la última visita del paciente en SEM52).

Ninguno de los pacientes aleatorizados completó el periodo de tratamiento del estudio de doble ciego de 104 semanas y 612 (85,0 %) pacientes aleatorizados (N=406 en el grupo de alirocumab y N=206 en el grupo de ezetimiba) estaban en tratamiento en el momento de la fecha límite del análisis de la primera etapa.

Se interrumpió prematuramente el IMP de doble ciego antes de la semana 104 para 73 (15,2 %) pacientes aleatorizados en el grupo de alirocumab (incluyendo 71 pacientes que lo interrumpieron antes de la semana 52) y 35 (14,5 %) pacientes aleatorizados en el grupo de ezetimiba (incluyendo 33 pacientes que lo interrumpieron antes de la semana 52).

Los principales motivos para la interrupción del tratamiento del estudio fueron acontecimientos adversos y otros motivos. La categoría "otros" representó la más frecuentemente informada e incluyó los siguientes: el paciente no cumplió los criterios de inclusión / exclusión del protocolo (3 pacientes), retirada del sujeto por motivos personales (14 pacientes), muerte repentina / muerte (5 pacientes) (no hubo decisión del investigador de detener el tratamiento antes de la muerte), perdido de vista durante el seguimiento (1 paciente). En este análisis de la primera etapa, los resultados finales están disponibles para el criterio de valoración de la eficacia principal en la semana 24 y los criterios de valoración clave de la eficacia secundarios evaluados en la semana 12, semana 24 y semana 52. En la semana 24, el criterio de valoración de la eficacia principal estuvo disponible para 428 (91,6 %) en los grupos de alirocumab y 221 (92,1 %) en los de ezetimiba. En la semana 52, el criterio de valoración de la eficacia principal estuvo disponible para 414 (88,7 %) en los grupos de alirocumab y 211 (87,9 %) en los de ezetimiba.

El criterio de valoración principal estuvo ausente para 58 pacientes (39 pacientes (8,4 %) en los grupos de alirocumab y 19 pacientes (7,9 %) en los grupos de ezetimiba). En la visita de la semana 24, los motivos para la ausencia fueron los siguientes: no se tomaron 29 muestras debido a la interrupción prematura del estudio; se tomaron 8 muestras fuera del tiempo de la ventana de análisis; 9 muestras ausentes mientras se hizo la visita de la semana 24; se tomaron 12 muestras pero no se pudo hacer la medición (lipemia, cantidad insuficiente, TG > 400 mg/dL [> 4,52 mmol/L], pérdida de muestra).

COMBO II: Características demográficas y basales

Las características demográficas, características de la enfermedad y parámetros de lípidos en el nivel basal fueron, en general, similares en el grupo de alirocumab en comparación con el grupo de ezetimiba. Para el grupo de alirocumab (N=479), la edad (edad media (DE)) fue 61,7 (9,4), el porcentaje de varones fue 75,2 % (N=360), el porcentaje de blanca raza fue 84,3 % (N=404), el porcentaje de raza negra o afroamericanos fue 4,4 % (N=21), el porcentaje de otras razas fue 11,3 % (N=54) y el iMc (media kg/m2 (DE)) fue 30,0 (5,4). Para el grupo de ezetimiba (N=241), la edad (edad media (Sd )) fue 61,3 (9,2), el porcentaje de varones fue 70,5 % (N=170), el porcentaje de blanca raza fue 85,5 % (N=206), el porcentaje de raza negra o afroamericanos fue 2,9 % (N=7), el porcentaje de otras razas fue 11,6 % (N=28) y el IMC (media kg/m2 (DE)) fue 30,3 (5,1).

Las características basales de los grupos de alirocumab y de ezetimiba se exponen en las Tablas 15-19. LDL-C basal medio (DE) fue 107,3 (35,7) mg/dL (2,778 (0,926) mmol/L). HbA1c (media (De ), %) fue 6,05 (0,75) para el grupo de alirocumab y 6,07 (0,77) para el grupo de ezetimiba. Aproximadamente el 90 % de la población aleatorizada tuvo antecedentes de ECC (es decir, al menos una de las 5 subcategorías de más abajo para ECC) y los pacientes restantes tuvieron equivalentes de riesgo de ECC (Tabla 16), excepto 2 pacientes, en el grupo de alirocumab, que no tuvieron ECC completamente documentada o equivalentes de riesgo de ECC. Globalmente, el 30 % tuvieron antecedentes de diabetes. Todos los pacientes, excepto uno, se trataron con una estatina, recibiendo el 66,7 % estatina de alta intensidad (atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día) y recibiendo el 2,1 % simvastatina 80 mg al día.

En resumen, se seleccionaron 1112 pacientes de alto riesgo cardiovascular, 720 de los cuales fueron elegibles y desearon participar en el estudio. De estos, 479 se asignaron aleatoriamente a alirocumab y 241 a ezetimiba. La edad media (DE) fue 61,6 (9,3) años, el 73,6 % de los participantes eran hombres, el 90,1 % tenía enfermedad cardíaca coronaria, el 30,7 % tenía diabetes de tipo 2, la concentración de LDL-C calculado basal media (DE) fue 107,3 (35,7) mg/dL y el 66,7 % tomaba tratamiento con estatinas de alta intensidad (es decir, atorvastatina 40/80 mg/día o rosuvastatina 20/40 mg/día). Quince pacientes tomaban simvastatina 80 mg. Se equilibraron las características basales entre los dos grupos.

Tabla 15 - Características de la enfermedad y otros datos basales relevantes - Población aleatorizada Alirocumab 75

Ezetimiba 10 c/2sem/hasta 150 c/2sem Todos (N=241) (N=479) (N=720) Tiempo desde el diagnóstico de la

hipercolesterolemia (años)

Número 240 479 719 Media (DE) 8,81 (7,62) 9,43 (7,23) 9,22 (7,36) Mediana 7,48 7,89 7,85

Mín : Máx 0,1 : 53,9 0,1 : 46,8 0,1 : 53,9

Clasificación de Fredrickson de

hiperlipoproteinemia

Número 185 369 554

IIa 113 (46,9 %) 232 (48,4 %) 345 (47,9 %) I Ib 72 (29,9 %) 137 (28,6 %) 209 (29,0 %) IV 0 0 0

Tabla 16 - Antecedentes médicos de interés específico: antecedentes cardiovasculares y factores de riesgo -Población aleatorizada

Alirocumab 75

Ezetimiba 10 c/2sem/hasta 150 Todos (N=241) c/2sem (N=479) (N=720) Cualquier antecedente cardiovascular/factores de riesgo 241 (100 %) 477 (99,6 %) 718

(99,7 %)

Enfermedad cardíaca coronaria a 212(88,0 %) 437 (91,2 %) 649

(90,1 %) Infarto agudo de miocardio 139 (57,7 %) 277 (57,8 %) 416

(57,8 %) Infarto de miocardio silencioso 4 (1,7 %) 11 (2,3 %) 15

(2,1 %) Angina inestable 46 (19,1 %) 106 (22,1 %) 152

(21,1 %) Procedimientos de revascularización coronaria 165 (68,5 %) 330 (68,9 %) 495

(68,8 %) Otra ECC clínicamente significativa b 82 (34,0 %) 184 (38,4 %) 266

(36,9 %) ECC asociada a 1 o más enfermedad asociada (entre 178 (73,9 %) 366 (76,4 %) 544 hipertensión, diabetes o ERC moderada) y/o asociada a (75,6 %) otra ECV (accidente cerebrovascular isquémico, EAP)

Equivalentes de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria 72 (29,9 %) 151 (31,5 %) 223 a (31,0 %) Accidente cerebrovascular isquémico 20 (8,3 %) 40 (8,4 %) 60

(8,3 %) Enfermedad arterial periférica 11 (4,6 %) 24 (5,0 %) 35

(4,9 %) Enfermedad renal crónica moderada 23 (9,5 %) 61 (12,7 %) 84

(11,7 %) Antecedentes desconocidos de diabetes mellitus Y 2 o 31 (12,9 %) 59 (12,3 %) 90 más factores de riesgo adicionales (12,5 %) Al menos 2 equivalentes de riesgo de ECC o 1 equivalente 67 (27,8 %) 141 (29,4 %) 208 de riesgo de ECC asociado a hipertensión o diabetes (28,9 %) Nota: Un paciente se puede contar en varias categorías.

a según los puntos previamente listados en el e-CRF.

b diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas.

EAP definida como claudicación intermitente JUNTO CON índice tobillo-brazo < 0,90 o JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o isquemia crítica de las extremidades JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o trombólisis.

Tabla 17 - Antecedentes médicos de interés específico: otros antecedentes médicos de especial interés -Población aleatorizada

Ezetimiba 10 Alirocumab 75 Todos (N=241) c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=720)

(N=479)

Otros antecedentes médicos de especial interés 219 (90,9 %) 424 (88,5 %) 643 (89,3 %) Hipertensión a 198 (82,2 %) 382 (79,7 %) 580 (80,6 %) Diabetes de tipo 1 a 0 2 (0,4 %) 2 (0,3 %) Diabetes de tipo 2 a 76 (31,5 %) 145 (30,3 %) 221 (30,7 %) Antecedentes familiares de enfermedad 59 (24,5 %) 94 (19,6 %) 153 cardíaca coronaria prematura a (21,3 %) Antecedentes familiares de diabetes de tipo 2 a 38 (15,8 %) 60 (12,5 %) 98 (13,6 %) Menopausia (mujeres) a 65 (27,0 %) 106 (22,1 %) 171 (23,8 %) según los puntos previamente listados en el e-CRF.

Nota: Un paciente se puede contar en varias categorías.

Tabla 18 - TML previa en la aleatorización - Población aleatorizada

Ezetimiba 10 Alirocumab 75 Todos (N=241) c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=720)

(N=479)

Cualquier estatina 241 (100 %) 478 (99,8 %) 719 (99,9 %)

Tomando estatina de alta intensidad 160 (66,4 %) 320 (66,8 %) 480 (66,7 %) Dosis diaria de atorvastatina (mg) 118 (49,0 %) 237 (49,5 %) 355 (49,3 %)

10 6 (2,5 %) 5 (1,0 %) 11 (1,5 %)

20 11 (4,6 %) 26 (5,4 %) 37 (5,1 %)

40 55 (22,8 %) 115 (24,0 %) 170 (23,6 %)

80 46 (19,1 %) 90 (18,8 %) 136 (18,9 %)

Otras dosis 0 1 (0,2 %) 1 (0,1 %) Dosis diaria de rosuvastatina (mg) 75 (31,1 %) 137 (28,6 %) 212 (29,4 %)

5 2 (0,8 %) 9 (1,9 %) 11 (1,5 %)

10 14 (5,8 %) 12 (2,5 %) 26 (3,6 %)

20 41 (17,0 %) 80 (16,7 %) 121 (16,8 %)

40 17 (7,1 %) 34 (7,1 %) 51 (7,1 %)

Otras dosis 1 (0,4 %) 2 (0,4 %) 3 (0,4 %) Dosis diaria de simvastatina (mg) 49 (20,3 %) 105 (21,9 %) 154 (21,4 %)

10 4 (1,7 %) 5 (1,0 %) 9 (1,3 %)

20 16 (6,6 %) 28 (5,8 %) 44 (6,1 %)

40 22 (9,1 %) 61 (12,7 %) 83 (11,5 %)

80 5 (2,1 %) 10 (2,1 %) 15 (2,1 %)

Otras dosis 2 (0,8 %) 1 (0,2 %) 3 (0,4 %)

Cualquier TML distinta de estatinas3 12 (5,0 %) 29 (6,1 %) 41 (5,7 %) Cualquier TML distinta de nutracéuticos 4 (1,7 %) 13 (2,7 %) 17 (2,4 %) Nutracéuticos 8 (3,3 %) 16 (3,3 %) 24 (3,3 %) a en combinación con estatinas o no.

Estatina de alta intensidad corresponde a atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día.

Tabla 19 - Parámetros de eficacia de lípidos en el nivel basal - Resumen cuantitativo en unidades convencionales - Población aleatorizada

Ezetimiba 10 Alirocumab 75 c/2sem/hasta Todos (N=241) 150 c/2sem (N=479) (N=720) LDL-C calculado (mg/dL)

Número 241 479 720 Media (DE) 104,6 (34,1) 108,6 (36,5) 107,3 (35,7) Mediana 98,0 100,0 99,0

Q1 : Q3 81,0 : 122,0 83,0 : 126,0 83,0 : 124,0

Mín : Máx 38 : 243 22 : 303 22 : 303

LDL-C medido (mg/dL)

Número 213 429 642 Media (DE) 101,1 (35,0) 103,8 (34,8) 102,9 (34,9) Mediana 93,0 96,0 95,0

Q1 : Q3 75,0 : 118,0 79,0 : 120,0 78,0 : 119,0

Mín : Máx 47 : 237 26 :284 26 : 284

No HDL-C (mg/dL)

Número 241 479 720 Media (DE) 136,8 (40,4) 139,1 (40,4) 138,3 (40,4) Mediana 128,0 129,0 128,0

Q1 : Q3 109,0 : 154,0 110,0 : 161,0 110,0 : 158,0

Mín : Máx 65 : 317 61 : 322 61 : 322

C total (mg/dL)

Número 241 479 720 Media (DE) 183,9 (41,8) 186,5 (41,2) 185,6 (41,4) Mediana 175,0 178,0 177,0

Q1 : Q3 156,0 : 201,0 159,0 : 209,0 157,0 : 206,5

Mín : Máx 117:347 90 : 411 90 : 411

HDL-C (mg/dL)

Número 241 479 720 Media (DE) 47,2 (13,5) 47,4 (13,3) 47,3 (13,4) Mediana 44,0 45,0 45,0

Q1 : Q3 37,0 : 56,0 38,0 : 54,0 38,0 : 54,0 Ezetimiba 10 Alirocumab 75 c/2sem/hasta Todos (N=241) 150 c/2sem (N=479) (N=720) Min: Max 21 : 112 16 : 117 16 : 117

TG en ayunas (mg/dL)

Número 241 479 720 Media (DE) 159,2 (77,5) 153,9 (77,0) 155,7 (77,1) Mediana 141,0 133,0 137,0

Q1 : Q3 106,0 : 198,0 98,0 : 193,0 100,0 : 195,0

Mín : Máx 47 : 456 46 : 532 46 : 532

Lipoproteína-(a) (mg/dL)

Número 234 470 704 Media (DE) 40,5 (45,0) 45,2 (46,3) 43,6 (45,9) Mediana 23,0 28,0 25,0

Q1 : Q3 8,0 : 56,0 8,0 : 70,0 8,0 : 66,0

Mín : Máx 2 : 233 2 : 245 2 : 245

Apo-B (mg/dL)

Número 234 470 704 Media (DE) 93,5 (23,1) 94,3 (23,2) 94,0 (23,1) Mediana 89,0 90,0 90,0

Q1 : Q3 78,0 : 105,0 78,0 : 108,0 78,0 : 107,0

Mín : Máx 43:193 45:180 43:193

Apo-A1 (mg/dL)

Número 234 470 704 Media (DE) 140,2 (25,5) 140,7 (23,6) 140,5 (24,2) Mediana 137,0 139,0 139,0

Q1 : Q3 121,0 : 159,0 124,0 : 155,0 123,0 : 156,0

Mín : Máx 87 : 248 89 : 237 87 : 248

Apo-B/Apo-A1 (relación)

Número 234 470 704 Media (DE) 0,688 (0,213) 0,689 (0,206) 0,689 (0,208) Mediana 0,650 0,660 0,655 Ezetimiba 10 Alirocumab 75 c/2sem/hasta Todos (N=241) 150 c/2sem (N=479) (N=720)

Q1 : Q3 0,540 : 0,790 0,540 : 0,810 0,540 : 0,800

Mín : Máx 0,33 : 1,65 0,30 : 1,79 0,30 : 1,79

C total/HDL-C (relación)

Número 241 479 720

Media (DE) 4,155 (1,436) 4,188 (1,342) 4,177 (1,373)

Mediana 3,864 3,914 3,902

Q1 : Q3 3,228 : 4,761 3,254 : 4,818 3,249 : 4,815

Mín : Máx 2,10 : 11,57 1,87 : 9,40 1,87 : 11,57

El conjunto de LDL-C medido no se planeó en el protocolo inicial y se añadió en una modificación. Por tanto, los valores de LDL-C medido están disponibles para menos pacientes en comparación con los valores de LDL-C calculado.

COMBO II: Administración y duración

La exposición a inyecciones (alirocumab o placebo) y a cápsulas (ezetimiba o placebo) fue similar en los grupos de tratamiento, con una exposición media de aproximadamente 57 semanas.

En el grupo de alirocumab, entre los 446 pacientes que recibieron al menos una inyección después de la semana 12, 82 (18,4 %) pacientes recibieron un ajuste automático ascendente de la dosis en la semana 12 desde alirocumab 75 mg c/2sem hasta 150 mg c/2sem en un modo cegado.

La duración media (DE) de las exposiciones a la inyección fue 58,0 (18,7) semanas (con una media [DE] de 26,6 [8,8] inyecciones) en el grupo de alirocumab y 57,7 (19,0) semanas (26,6 [9,0] inyecciones) en el grupo de ezetimiba. En el momento de este análisis, el 84,8 % de pacientes en el grupo de alirocumab y el 85,5 % en el grupo de ezetimiba estaban en tratamiento (activo o placebo). Se aumentó la dosis de ochenta y dos (18,4 %) pacientes en el grupo de alirocumab en la semana 12 a la pauta posológica de 150 mg c/2sem debido a que su LDL-C en la semana 8 fue >70 mg/dL.

COMBO II: Criterio de valoración de la eficacia principal

El análisis ITT incluye todos los valores de LDL-C calculado recogidos durante el tratamiento y sin tratamiento hasta la semana 52. Se proporciona el análisis del criterio de valoración principal (cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24) basándose en un modelo de MMRM en la población ITT, usando estimaciones medias por MC en la semana 24. Treinta y nueve (8,4 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 19 (7,9 %) pacientes en el grupo de ezetimiba no tuvieron un valor de LDL-C calculado en la semana 24. El modelo de MMRM tuvo en cuenta estos valores ausentes.

Los resultados del análisis del criterio de valoración principal se presentan en la Tabla 20, en mmol/L y mg/dL.

Se observó una disminución estadísticamente significativa en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -50,6 %) en comparación con el grupo de ezetimiba (media por MC frente al nivel basal -20,7 %) (diferencia media por MC frente a ezetimiba de -29,8 %, p<0,0001).

En el grupo de alirocumab, se observó una reducción de LDL-C desde el nivel basal desde la semana 4 hasta la semana 52 (véase la Figura 6 y la Tabla 20). La reducción de LDL-C se mantuvo hasta la semana 52 en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal en la semana 52 de -49,5 % frente a -50,6 % en la semana 24).

Tabla 20 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24: MMRM -análisis ⁱT^t - población ITT y población en tratamiento

POBLACIÓN ITT

Ezetimiba 10 Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 Colesterol LDL calculado (N=240) c/2sem (N=467) Nivel basal (mmol/L)

Número 240 467

Media (DE) 2,706 (0,884) 2,805 (0,946) Mediana 2,538 2,590

Mín : Máx 0,98 : 6,29 0,57 : 7,85

Nivel basal (mg/dL)

Número 240 467

Media (DE) 104,5 (34,1) 108,3 (36,5) Mediana 98,0 100,0

Mín : Máx 38 : 243 22 : 303

Semana 24 cambio en el porcentaje desde el

nivel basal (%)

Media por MC (EE) -20,7 (1,9) -50,6 (1,4) Diferencia media por MC (EE) frente a -29,8 (2,3) ezetimiba

IC del 95 % (-34,4 a -25,3) Valor de p frente a ezetimiba <0,0001*

Tabla 21 - LDL-C calculado con el tiempo - análisis ITT - población ITT Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 c/2sem Ezetimiba 10 (N=240) (N=467)

Cambio Cambio en el Cambio Cambio en el LDL-C desde el porcentaje desde desde el porcentaje desde calculado Valor nivel basal el nivel basal Valor nivel basal el nivel basal Media por MC

(EE) (mmol/L)

Nivel basal a 2,706 NA NA 2,805 NA NA (0,057) (0,044)

Semana 4 2,002 -0,770 -25,3 (1,6) 1,254 -1,518 -54,7 (1,1)

(0,044) (0,044) (0,031) (0,031)

Semana 8 2,047 -0,725 -24,3 (1,7) 1,259 -1,512 -54,3 (1,2)

(0,045) (0,045) (0,032) (0,032)

Semana 12 2,102 -0,670 -21,8 (1,8) 1,350 -1,422 -51,2 (1,3)

(0,049) (0,049) (0,035) (0,035)

Semana 16 2,069 -0,702 -23,0 (1,8) 1,194 -1,578 -56,4 (1,3)

(0,048) (0,048) (0,035) (0,035)

Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 c/2sem Ezetimiba 10 (N=240) (N=467)

Cambio Cambio en el Cambio Cambio en el LDL-C desde el porcentaje desde desde el porcentaje desde calculado Valor nivel basal el nivel basal Valor nivel basal el nivel basal

Semana 24 2,138 -0,634 -20,7 (1,9) 1,337 -1,435 -50,6 (1,4)

(0,051) (0,051) (0,036) (0,036)

Semana 36 2,187 -0,585 -19,3 (2,0) 1,337 -1,434 -51,2 (1,4)

(0,058) (0,058) (0,041) (0,041)

Semana 52 2,210 -0,562 -18,3 (2,1) 1,381 -1,390 -49,5 (1,5)

(0,061) (0,061) (0,044) (0,044)

Media por MC

(EE) (mg/dL)

Alirocumab 75 c/2sem/hasta 150 c/2sem Ezetimiba 10 (N=240) (N=467)

Cambio Cambio en el Cambio Cambio en el LDL-C desde el porcentaje desde desde el porcentaje desde calculado Valor nivel basal el nivel basal Valor nivel basal el nivel basal

Nivel basal a 104,5 NA NA 108,3 NA NA (2,2) (1,7)

Semana 4 77,3 -29,7 (1,7) -25,3 (1,6) 48,4 -58,6 (1,2) -54,7 (1,1) (1,7) (1,2)

Semana 8 79,0 -28,0 (1,7) -24,3 (1,7) 48,6 -58,4 (1,2) -54,3 (1,2) (1,7) (1,2)

Semana 12 81,1 -25,9 (1,9) -21,8 (1,8) 52,1 -54,9 (1,4) -51,2 (1,3) (1,9) (1,4)

Semana 16 79,9 -27,1 (1,9) -23,0 (1,8) 46,1 -60,9 (1,3) -56,4 (1,3) (1,9) (1,3)

Semana 24 82,5 -24,5 (2,0) -20,7 (1,9) 51,6 -55,4 (1,4) -50,6 (1,4) (2,0) (1,4)

Semana 36 84,4 -22,6 (2,2) -19,3 (2,0) 51,6 -55,4 (1,6) -51,2 (1,4) (2,2) (1,6)

Semana 52 85,3 -21,7 (2,4) -18,3 (2,1) 53,3 -53,7 (1,7) -49,5 (1,5) (2,4) (1,7)

a El nivel basal se describe usando medias y errores estándar.

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción del valor de LDL-C basal por momento de tiempo

Modelo de MMRM y descripción basal realizados en pacientes con un valor basal y un valor post-basal en al menos una de las ventanas del análisis usadas en el modelo.

COMBO II: Criterios de valoración clave de la eficacia secundarios y análisis adicionales

La siguiente tabla resume los resultados del análisis sobre los criterios de valoración secundarios clave en el orden jerárquico. Todos los criterios de valoración secundarios clave son estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico hasta el criterio de valoración de HDL-C en la semana 24 (estimando de ITT) incluido.

No se alcanzó la significación estadística para TG en ayunas en la semana 24 (estimando de ITT) y, por tanto, se detuvo el procedimiento de prueba, los valores de p solo se proporcionan a partir de este criterio de valoración para fines descriptivos.

Tabla 22

Criterio de valoración Análisis Resultados Resultados Valor de p

LDL-C calculado - Cambio en el Durante el Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal tratamiento frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 24 30,6 % basal de - 52,4 %

LDL-C calculado - Cambio en el ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 24, método de 29,7 % basal de - 47,7 % cuantificación beta

LDL-C calculado - Cambio en el ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 12 29,4 % basal de -51,2 %

LDL-C calculado - Cambio en el Durante el Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal tratamiento frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 12 29,7 % basal de -52,4

Apo-B - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la frente a ezetimiba de - MC frente al nivel semana 24 22,4 % basal de -40,7

Apo-B - Cambio en el porcentaje Durante el Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la tratamiento frente a ezetimiba de - MC frente al nivel semana 24 23 % basal de -42,1

No HDL-C - Cambio en el ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 24 22,9 % basal de -42,1

No HDL-C - Cambio en el Durante el Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal tratamiento frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 24 23,5 % basal de -43,7

C total - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la frente a ezetimiba de - MC frente al nivel semana 24 14,7 % basal de -29,3

Apo-B - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la frente a ezetimiba de - MC frente al nivel semana 12 22,5 % basal de -39,7

No HDL-C - Cambio en el ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 12 22 % basal de -42,6

C total - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la frente a ezetimiba de - MC frente al nivel semana 12 14,3 % basal de -29,4

LDL-C calculado - Cambio en el ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 porcentaje desde el nivel basal frente a ezetimiba de - MC frente al nivel hasta la semana 52 31,2 % basal de -49,5

Proporción de pacientes que ITT Estimado combinado para <0,0001 alcanzan LDL-C calculado la oportunidad relativa

<70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la frente a ezetimiba de 5,4

semana 24

Criterio de valoración Análisis Resultados Resultados Valor de p

Proporción de pacientes que Durante el Estimado combinado para <0,0001 alcanzan LDL-C calculado tratamiento la oportunidad relativa

<70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la frente a ezetimiba de 5,9

semana 24

Lp(a) - Cambio en el porcentaje ITT Estimado combinado para Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la la diferencia media MC frente al nivel semana 24 ajustada frente a basal de -27,8

ezetimiba de -21,7 %

HDL-C - Cambio en el porcentaje ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 desde el nivel basal hasta la frente a ezetimiba de MC frente al nivel semana 24 8,1 % basal de _+8,6

TG en ayunas - Cambio en el ITT Estimado combinado para 0,9117 porcentaje desde el nivel basal la diferencia media

hasta la semana 24 ajustada frente a

ezetimiba de -0,3 %

Apolipoproteína A-1 ITT Diferencia media por MC Diferencia media por <0,0001 frente a ezetimiba de MC frente al nivel

6,3 % basal de 5,0

El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados muy coherentes con el análisis ITT (diferencia media por MC frente a ezetimiba de -30,6 % en el análisis durante el tratamiento frente a -29,8 % en el análisis ITT).

Los siguientes criterios de valoración secundarios clave que incluyen Apo B, no HDL-C, C total, Lp(a), HDL-C en diversos momentos de tiempo, así como la proporción de pacientes que alcanzan sus objetivos de LDL-C en la semana 24, fueron estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico.

La mayoría de los pacientes de alto riesgo cardiovascular que recibieron alirocumab con estatina previa alcanzaron su objetivo de LDL-C. La proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la semana 24 fue significativamente más alto en el grupo de alirocumab que en el grupo de ezetimiba (estimado combinado para proporción de 77,0 % en el grupo de alirocumab frente a 45,6 % en el grupo de ezetimiba, p<0,0001).

La diferencia en cambio en el porcentaje en TG en ayunas desde el nivel basal hasta la semana 24 en el análisis ITT no fue estadísticamente significativa. La media por MC frente al nivel basal fue -13,0 % en el grupo de alirocumab y -12,8 % en el grupo de ezetimiba (diferencia media por MC frente a ezetimiba de - 0,3 %, p=0,9117).

Ciento cinco (22,8 %) pacientes presentaron dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL. No se ha observado preocupación de seguridad particular en estos 105 pacientes.

Tabla 23 - Número (%) de pacientes con 2 LDL-C seguidas <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad

Ezetimiba 10 Alirocumab 75 (N=241) c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=479)

Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL 1 0/230 105/460 (22,8 %)

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado <25 mg/dL

(semanas) 2

Número 0 105

Media (DE) 12,56 (12,31)

Mediana 5,14

Ezetimiba 10 Alirocumab 75

(N=241) c/2sem/hasta 150 c/2sem (N=479)

Mín : Máx 3,1 : 64,1

Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado <15 mg/dL 1 0/230 31/460 (6,7 %)

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado <15 mg/dL

(semanas) 2

Número 0 31

Media (DE) 15,07 (13,15)

Mediana 9,14

Mín : Máx 3,1 : 52,1

El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplieron los criterios

El denominador (/N) dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron al menos dos valores de LDL-C calculado evaluados al menos 21 días separados en el periodo de eficacia

12 valores se consideran seguidos si se separan al menos 21 días

2 Primer valor de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL entre los 2 primeros valores seguidos de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL por paciente

Tabla 24 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal hasta la semana 24 en LDL-C y parámetros secundarios de lípidos (análisis durante el tratamiento)

COMBO II: Resumen de los resultados de eficacia

En la semana 24, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la población ITT fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -50,6 %) en comparación con el grupo de ezetimiba (media por MC frente al nivel basal -20,7 %) (diferencia media por MC frente a ezetimiba de -29,8 %, p<0,0001) (Tabla 20). El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados coherentes con el análisis ITT con una diferencia media por MC frente a ezetimiba de -30,6 % en el análisis durante el tratamiento (p<0,0001) (Tabla 24).

La evolución temporal de los cambios en las concentraciones de LDL-C en los grupos de alirocumab y de ezetimiba desde el nivel basal hasta las 52 semanas se muestra en la Figura 6. Las concentraciones medias de LDL-C disminuyeron rápidamente en las primeras 4 semanas, pero hasta un mayor grado en el grupo de alirocumab. En el grupo de alirocumab, la reducción de LDL-C desde el nivel basal se observó desde la semana 4 y se mantuvo hasta la semana 52 (media por MC frente al nivel basal en la semana 52 de -49,5 % frente a -50,6 % en la semana 24) (Tabla 21).

La distribución de valores basales y logrados de LDL-C a las 24 semanas se muestra en la Figura 7. La mediana fue 40 mg/dL para alirocumab en comparación con y 70 mg/dL para ezetimiba. LDL-C medio alcanzado en la semana 24 fue 51,6 (1,4) mg/dL con alirocumab y 82,5 (2,0) mg/dL con ezetimiba; estas diferencias se mantuvieron hasta la semana 52.

La evolución temporal de los cambios en las concentraciones de LDL-C según el estado de aumento de dosis en el grupo de alirocumab se muestra en la Figura 8. Solo el 18 % por ciento de los pacientes en el grupo de alirocumab tuvieron un aumento de la dosis hasta 150 mg SC c/2sem. Estos pacientes tuvieron valores basales de LDL-C mucho más altos frente a los pacientes que no requirieron un aumento de dosis (140,4 [47,4] mg/dL frente a 101,1 [29,7] mg/dL), y el porcentaje de reducciones en LDL-C alcanzado en las semanas 12 y 24 fue más bajo. El aumento de dosis a las 12 semanas condujo a una reducción adicional de 12,4 %. Además, la reducción absoluta en LDL-C por la semana 24 fue ligeramente mayor en el grupo de aumento de dosis (63,5 frente a 56,9 mg/dL) con respecto al resto del grupo de alirocumab.

Para los criterios de valoración clave de la eficacia secundarios, se observaron reducciones estadísticamente significativas para Apo B (22,4 %), Lp(a) (21,7 %) y no HDL-C (22,9 %) (todos p<0,0001), y hubo un aumento del 8,1 % en HDL-C en la semana 24 en el grupo de alirocumab en comparación con ezetimiba (p<0,0001) (Tabla 22). La diferencia estadísticamente significativa no se alcanzó con TG en ayunas en la semana 24 (se redujo desde el nivel basal en 13,5 % en el grupo de alirocumab y 13,3 % en el grupo ezetimiba) y, por tanto, se detuvo el procedimiento de prueba de este criterio de valoración. La eficacia de alirocumab frente a ezetimiba fue coherente en varios subgrupos en la población ITT (Figura 9). En la Tabla 22, el método de cuantificación beta para determinar el cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 fue un análisis de sensibilidad realizado en 180 pacientes en el grupo de ezetimiba y 361 pacientes en el grupo de alirocumab.

COMBO II: Resumen de resultados de seguridad

Se muestran en la Tabla 25 las tasas de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) con respecto a una media de 58 (19) semanas de seguimiento. El porcentaje total de pacientes que presentaron al menos un TEAE fue 71,2 % en el grupo de alirocumab y 67,2 % en el grupo de ezetimiba. Ocurrió un TEAE que condujo a la muerte en 2 (0,4 %) pacientes en el grupo de alirocumab (ambos de origen cardíaco) y en 4 (1,7 %) pacientes en el grupo de ezetimiba (dos de origen cardíaco). Porcentajes de sujetos similares en ambos grupos presentaron un acontecimiento adverso grave (18,8 % de alirocumab frente a 17,8 % de ezetimiba). Una mayor proporción de pacientes en el grupo de alirocumab presentó TEAE que condujeron a la interrupción del tratamiento (7,5 % frente a 5,4 %), sin patrón específico en el nivel de término preferido (Tabla 25).

No hubo indicación de desequilibrio en TEAE en el nivel de la clase de órganos y sistemas, con la excepción de tasas ligeramente más altas con alirocumab para infecciones e infestaciones (27,1 % frente a 25,3 % de ezetimiba), trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (19,6 % frente a 17,0 %) y trastornos gastrointestinales (15,0 % frente a 13,7 %) (Tabla 25). Los acontecimientos cardiovasculares adjudicados también fueron más frecuentes en el grupo de alirocumab (4,8 %, n =23; frente a 3,7 %, n = 9) debido a tasas más altas de infartos de miocardio no mortales y revascularizaciones coronarias.

Las tasas de reacciones locales del sitio de inyección emergentes del tratamiento parecieron ligeramente más altas en el grupo de alirocumab (2,5 % frente a 0,8 % para ezetimiba) (Tabla 25). Las reacciones fueron de intensidad leve, excepto una de intensidad moderada y ninguna fue grave. Dos acontecimientos condujeron a la interrupción en el grupo de alirocumab. Un bajo porcentaje de pacientes en ambos grupos desarrolló mialgia.

Fueron poco comunes las anomalías en las mediciones de laboratorio y ocurrieron en tasas similares en ambos grupos, con la excepción de alanina aminotrasaminasa y aspartato aminotransferasa, que fueron más frecuentes en el grupo de alirocumab, y control alterado de la glucosa, que fue menos frecuente en el grupo de alirocumab (Tabla 25).

Ciento cinco (22,8 % de 460) pacientes en el grupo de alirocumab y ninguno en el grupo de ezetimiba tuvieron dos valores seguidos de LDL-C de <25 mg/dL durante el periodo de tratamiento. Las tasas de TEAE en este grupo fueron similares a aquellas en el grupo de ezetimiba, con la excepción de nasofaringitis, que fue más frecuente en el grupo de alirocumab (Tabla 25).

Tabla 25 - TEAE y parámetros de laboratorio (población de seguridad) a las 52 semanas por clase de sistemas y órganos y término preferido (incluyendo los que ocurren en pacientes con dos valores de LDL-C <25 mg/dL de tratamiento con alirocumab)

COMBO II: Resultados globales

En esta población de pacientes de riesgo CV alto que tuvieron LDL-C mal controlado con la terapia con estatinas máxima tolerada se hicieron las siguientes observaciones: 1) el alirocumab autoadministrado produjo reducciones de LDL-C significativamente mayores que la ezetimiba después de 24 semanas (diferencia media por MC -29,8 %); 2) el alirocumab autoadministrado tuvo buen cumplimiento y fue bien tolerado; 3) 77 % de los pacientes con alirocumab alcanzaron el objetivo de LDL-C de <0,81 mmol/L (70 mg/dL) en la semana 24; las reducciones de LDL-C de -50 % frente al nivel basal se mantuvieron hasta la semana 52 con alirocumab; 4) se alcanzaron niveles medios de LDL-C de 1,4 mmol/L (53,3 mg/dL) en la semana 52 con alirocumab; 5) aproximadamente el 80 % de los pacientes no requirió el ajuste ascendente de la dosis hasta alirocumab 150 mg c/2sem, que sugiere que 75 mg c/2sem pueden ser suficientes para la mayoría de los pacientes; y 6) los TEAE ocurrieron en un frecuencia similar en los grupos de alirocumab y de ezetimiba.

Ejemplo 3: La seguridad y tolerabilidad a largo plazo de alirocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia que no están controladas suficientemente con su terapia modificadora de lípidos: un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo

INTRODUCCIÓN

Este estudio se realizó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de alirocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular que no están en el objetivo de LDL-C. Esta población que no está en el objetivo de LDL-C con TML optimizada representa el grupo de mayor riesgo con una necesidad médica bien identificada sin cumplir que se puede tratar añadiendo alirocumab a su terapia modificadora de LDL-C. Se informan dos conjuntos de resultados: (1) se realizó un análisis intermedio previamente especificado cuando todos los pacientes llegaron a un año y aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes llegaron a los 18 meses de tratamiento; y (2) el análisis final de la población de seguridad, cuando todos los pacientes completaron el estudio.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

El objetivo principal del estudio era evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de alirocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia que no están controlados suficientemente con su terapia modificadora de lípidos.

Los objetivos secundarios del estudio fueron: 1) evaluar el efecto de alirocumab sobre los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) después de 24 semanas de tratamiento en comparación con placebo; 2) evaluar la eficacia de alirocumab sobre los niveles de LDL-C en otros momentos de tiempo; 3) evaluar el efecto de alirocumab sobre la apolipoproteína B (Apo B), colesterol no de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C), colesterol total (C total), lipoproteína a (Lp [a]), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), niveles de triglicéridos (TG) y apolipoproteína A-1 (Apo A-1) después de 24 semanas de tratamiento y en otros momentos de tiempo en comparación con placebo; 4) evaluar el desarrollo de anticuerpos anti-alirocumab; y 5) evaluar la farmacocinética (FC) de alirocumab.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este fue un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo, desequilibrado (2:1, alirocumab :placebo), de grupos paralelos, multicéntrico, multinacional, que evaluó la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de alirocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia que no estuvieron controlados suficientemente con una dosis máxima tolerada registrada diaria de una estatina con o sin otra terapia modificadora de lípidos. Véase la Figura 10. Los pacientes se estratificaron según población de HFhe, antecedentes de IM o accidente cerebrovascular isquémico, tratamiento con estatinas y región geográfica. Los pacientes de alto riesgo cardiovascular se definieron como 1) que tienen HFhe (que puede o puede no tener ECC/equivalentes de riesgo de ECC) o 2) no antes del diagnóstico de HFhe pero que tienen hipercolesterolemia junto con la ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC. Los pacientes deben ser hipercolesterolémicos y estar controlados suficientemente (es decir, LDL-C >70 mg/dL [>1,81 mmol/L]) a pesar de la terapia con dosis máxima tolerada registrada diaria de una estatina con o sin otra terapia modificadora de lípidos en una dosis estable durante al menos 4 semanas (6 semanas para fenofibrato) antes de la selección.

Descripción del protocolo

Los pacientes aleatorizados a alirocumab recibieron 150 mg cada 2 semanas. El esquema de tratamiento se podría ajustar, si se necesitara, durante el transcurso del estudio, mediante modificación del protocolo, para introducir una dosis más baja con un esquema de ajuste de dosis.

El estudio consistió en 3 periodos: selección, tratamiento de doble ciego y seguimiento. El periodo de selección fue de hasta 3 semanas de duración, que incluyó una visita intermedia durante la que se enseñó al paciente (u otra persona designada tal como el cónyuge, pariente, etc.) a autoinyectar/inyectar con placebo. Se realizaron evaluaciones de elegibilidad para permitir la aleatorización de los pacientes en el estudio. El periodo de tratamiento de doble ciego fue un periodo de tratamiento del estudio aleatorizado, de doble ciego, de 18 meses. La primera inyección durante el periodo de doble ciego se hizo en el sitio el día de la aleatorización y tan pronto como fue posible después de la aleatorización en el estudio. El paciente hizo las inyecciones posteriores (autoinyección), u otra persona designada (tal como el cónyuge, pariente, etc.) en una ubicación preferida por el paciente (casa...). El periodo de seguimiento fue un periodo de 8 semanas después del final del periodo de tratamiento de doble ciego.

Se monitorizaron y gestionaron los pacientes que lograron 2 niveles seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL (0,65 mmol/L) durante el estudio.

La estatina y otra terapia modificadora de lípidos (si es aplicable) deben ser estables (incluyendo dosis) durante las primeras 24 semanas del periodo de tratamiento de doble ciego, excepto circunstancias excepcionales en las que las principales preocupaciones (que incluyen, pero no se limitan a, la alerta de triglicéridos registrada por el laboratorio central) garanticen dichos cambios, según el criterio del investigador. En la semana 24 en adelante, la terapia modificadora de lípidos previa solo se podría modificar en ciertas condiciones.

Los pacientes tomaron una dieta estable (dieta NCEP-ATPIII TLC o equivalente) durante toda la duración del estudio desde la selección. El dietista o personal del sitio con formación apropiada revisó la dieta del paciente en la visita de selección y periódicamente durante todo el estudio. La Tabla 26 proporciona un resumen de la dieta TLC para colesterol alto.

Tabla 26

Grasa total 25 % - 35 % de calorías totales* Grasa saturada* <7 % de calorías totales

Grasa poliinsaturada hasta 10 % de calorías totales Grasa monoinsaturada hasta 20 % de calorías totales Hidratos de carbonof 50 % - 60 % de calorías totales * Proteína -15 % de calorías totales Colesterol <200 mg/día (5,172 mmoles/fdía) Esteroles de planta 2 g

Fibra soluble tal como psilio 10 g - 25 g

* ATP III permite un aumento de grasa total hasta el 35 por ciento de calorías totales y una reducción en el hidrato de carbono hasta el 50 por ciento para personas con el síndrome metabólico. Cualquier aumento en el consumo de grasa debe estar en forma de o grasa poliinsaturada o monoinsaturada. Los ácidos grasos trans son otra grasa que aumenta LDL que se debe mantener en un consumo bajo.

f El hidrato de carbono debe derivar predominantemente de alimentos ricos en hidratos de carbono complejos que incluyen granos, especialmente frutos de grano entero, y verduras.

Los pacientes con acontecimientos cardiovasculares desde la aleatorización hasta la visita de seguimiento final tuvieron un paquete de adjudicación preparado y se envió al comité independiente de acontecimientos clínicos.

Los pacientes se sometieron periódicamente a pruebas de la visión cromática durante todo el estudio. Se realizó un subestudio oftalmológico en un subconjunto de la población del estudio.

Duración de la participación en el estudio

La duración del estudio incluyó hasta 3 semanas de periodo de selección, 18 meses de periodo de tratamiento del estudio de doble ciego y 8 semanas de periodo de seguimiento. Así, la duración del estudio por paciente fue aproximadamente 20 meses. El final del estudio por paciente fue la última visita planeada del protocolo o la resolución/estabilización de todos los SAE, y AESI, lo que fuera lo último. El final del estudio se definió como la última visita del periodo de seguimiento para cada paciente.

SELECCIÓN DE PACIENTES

El estudio se diseñó para aleatorizar aproximadamente 2100 pacientes en una relación de aleatorización 2:1 a los siguientes: Alirocumab - aproximadamente 1400 pacientes; placebo - aproximadamente 700 pacientes.

Los pacientes que cumplieron los siguientes criterios se consideraron para reclutamiento en el estudio: 1) pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFhe)* con o sin enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC que no están controladas suficientemente con una dosis diaria estable máxima tolerada de estatina** durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección (semana -3) con o sin otra terapia modificadora de lípidos (TML); o 2) pacientes con hipercolesterolemia y ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC (véase más abajo para las definiciones) que no están controladas suficientemente con una dosis diaria estable máxima tolerada de estatina** durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección (semana -3) con o sin otra terapia modificadora de lípidos (TML).

* El diagnóstico de HFhe se debe hacer o por genotipificación o por criterios clínicos. Para los pacientes no genotipificados, el diagnóstico clínico se puede basar en o los criterios de la OMS/criterios de la Dutch Lipid Clinical Network con una puntuación > 8 puntos o los criterios diagnósticos del registro de Simon Broome con un criterio para HF definida.

** Definición de dosis máxima tolerada (es aceptable cualquiera de las siguientes): 1) rosuvastatina 20 mg o 40 mg al día; 2) atorvastatina 40 mg u 80 mg al día; 3) simvastatina 80 mg al día (si ya se está con esta dosis durante >1 año); 4) los pacientes que no son capaces de estar en ninguna de las dosis de estatina anteriores, se deben tratar con la dosis de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina diaria que se considera apropiada para el paciente según el criterio o las preocupaciones del investigador. Algunos ejemplos de motivos aceptables para que un paciente tome una dosis de estatina más baja incluyen, pero no se limitan a: efectos adversos con dosis más altas, edad avanzada, bajo índice de masa corporal, prácticas regionales, información local para la prescripción, medicaciones simultáneas, afecciones asociadas tales como intolerancia a la glucosa/glucosa alterada en ayunas. Se tuvieron que documentar el (los) motivo(s).

Los antecedentes documentados de ECC incluyen uno o más de los siguientes: i) infarto agudo de miocardio (IM); ii) infarto de miocardio silencioso; iii) angina inestable; iv) procedimiento de revascularización coronaria (por ejemplo, intervención coronaria percutánea [ICP] o cirugía para revascularización coronaria [RVC]); y/o v) ECC clínicamente significativa diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas (tales como arteriografía coronaria, prueba de esfuerzo usando tapiz rodante, ecocardiografía de esfuerzo u obtención de imágenes nucleares).

Los equivalentes de riesgo de ECC incluyen uno o más de los 4 criterios siguientes: i) enfermedad arterial periférica documentada (se debe cumplir uno de los siguientes criterios [a, b, o c]): claudicación intermitente actual (molestia muscular en la extremidad inferior que es tanto reproducible como producida por ejercicio y aliviada por reposo de 10 minutos) de supuesto origen aterosclerótico junto con índice tobillo-brazo <0,90 en cualquier pierna en reposo, o b) antecedentes de claudicación intermitente (molestia muscular en la extremidad inferior que es tanto reproducible como producida por ejercicio y aliviada por reposo de 10 minutos) junto con procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica o c) antecedentes de isquemia crítica de las extremidades junto con trombólisis, procedimiento endovascular o intervención quirúrgica en una o ambas piernas debido a enfermedad aterosclerótica; ii) accidente cerebrovascular isquémico previo documentado con un déficit neurológico isquémico focal que persistió más de 24 horas, que se consideró que era de origen aterotrombótico. Se debe haber realizado TAC o IRM para descartar hemorragia y enfermedad neurológica no isquémica; iii) enfermedad renal crónica (ERC) moderada documentada como se define por 30 < FGe <60 mL/min/1,73 m2 durante 3 meses o más, que incluye la visita de selección; iv) antecedentes desconocidos de diabetes mellitus Y 2 o más factores de riesgo adicionales (como se lista más adelante): a Antecedentes de hipertensión (establecida con medicación antihipertensora), b antecedentes documentados de índice tobillo-brazo <0,90, c antecedentes documentados de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección (semana -3) con >2+ proteína, d antecedentes documentados de retinopatía pre-proliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, e Antecedentes familiares conocidos de ECC prematura (ECC en padre o hermano antes de los 55 años; ECC en madre o hermana antes de los 65 años).

Según los criterios diagnósticos del registro de Simon Broome para hipercolesterolemia familiar heterocigótica, la hipercolesterolemia familiar definida se define como: C total >6,7 mmol/L (260 mg/dL) o colesterol LDL por encima de 4,0 mmol/L (155 mg/dL) en un niño <16 años o C total >7,5 mmol/L (290 mg/dL) o colesterol LDL por encima de 4,9 mmol/L (190 mg/dL) en un adulto. (Niveles o pre-tratamiento o el más alto durante el tratamiento) MÁS xantomas en los tendones en el paciente, o en pariente de primer grado (progenitores, hermanos, descendientes), o en pariente de 2° grado (abuelos, tío, tía) o evidencia basada en ADN de una mutación del receptor de LDL o apo B-100 defectuoso familiar.

Según los criterios diagnósticos del registro de Simon Broome para hipercolesterolemia familiar heterocigótica, la posible hipercolesterolemia familiar se define como: C total >6,7 mmol/L (260 mg/dL) o colesterol LDL por encima de 4,0 mmol/L (155 mg/dL) en un niño <16 años o C total >7,5 mmol/L (290 mg/dL) o colesterol LDL por encima de 4,9 mmol/L (190 mg/dL) en un adulto. (Niveles o pre-tratamiento o el más alto durante el tratamiento) y al menos uno de los siguientes: antecedentes familiares de infarto de miocardio por debajo de 50 años de edad en pariente de 2° grado o por debajo de 60 años de edad en pariente de 1er grado, o antecedentes familiares de colesterol elevado >7,5 mmol/L (290 mg/dL) en parientes adultos de 1er o segundo grado o >6,7 mmol/L (260 mg/dL) en descendiente o hermano de menos de 16 años.

Los criterios de la OMS (criterios clínicos de la Dutch Lipid NetWork) para diagnosticar hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFhe) se exponen en la Tabla 27.

Tabla 27

Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión anteriores se seleccionaron para los siguientes criterios de exclusión.

Los criterios de exclusión relacionados con la metodología del estudio fueron: 1) Sin antecedentes de ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC o sin un diagnóstico de HFhe basado en genotipificación o criterios clínicos; 2) LDL-C <70 mg/dL (<1,81 mmol/L) en la visita de selección (semana-3); 3) no están con una dosis estable de TML (incluyendo estatina) durante al menos 4 semanas y/o fenofibrato durante al menos 6 semanas, según sea aplicable, antes de la visita de selección (semana -3) y desde la selección hasta la aleatorización; 4) que toman actualmente una estatina que no es simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina; 5) simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina no se toma diariamente o no se toma en una dosis registrada; 6) dosis diarias superiores a atorvastatina 80 mg, rosuvastatina 40 mg o simvastatina 40 mg (excepto para pacientes que toman simvastatina 80 mg durante más de un año, que son elegibles); 7) Uso de fibratos distintos de fenofibrato 6 semanas antes de la visita de selección (semana -3) o entre las visitas de selección y de aleatorización; 8) Uso de productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta que pueden afectar los lípidos que no han estado en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección (semana -3) o entre las visitas de selección y de aleatorización; 9) uso de productos de arroz de levadura roja en el plazo de 4 semanas desde la visita de selección (semana -3) o entre las visitas de selección y de aleatorización; 10) paciente que ha recibido tratamiento de plasmaféresis 2 meses antes de la visita de selección (semana -3), o planea recibirlo; 11) IM reciente (en el plazo de 3 meses antes de la visita de selección [semana -3] o entre las visitas de selección y de aleatorización), angina inestable que conduce a hospitalización, arritmia cardíaca incontrolada, RVC, ICP, cirugía carotídea o implantación de prótesis endovascular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), procedimiento endovascular o intervención quirúrgica para enfermedad vascular periférica; 12) planes de someterse a ICP programada, RVC, revascularización carotídea o periférica durante el estudio; 13) antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) en los últimos 12 meses; 14) tensión arterial sistólica >180 mmHg o tensión arterial diastólica >110 mmHg en la visita de selección o la visita de aleatorización; 15) antecedentes desconocidos de accidente cerebrovascular hemorrágico; 16) edad <18 años o mayoría de edad legal en la visita de selección (semana -3), sea cual sea mayor; 17) antecedentes desconocidos de enfermedad activa del nervio óptico; 18) pacientes que no han sido previamente aconsejados sobre una dieta hipolipemiante antes de la visita de selección (semana -3); 19) antecedentes desconocidos de FH homocigótica; 20) antecedentes desconocidos de pérdida de función de PCSK9 (es decir, mutación genética o variación de secuencia); 21) uso de corticosteroides sistémicos, a menos que se usen como terapia de sustitución para la enfermedad hipófiso/suprarrenal con una pauta estable durante al menos 6 semanas antes de la aleatorización. Nota: Terapias esteroideas tópicas, intrarticulares, nasales, inhaladas y oftálmicas no se consideran "sistémica" y se permiten; 22) uso de terapia de reemplazo hormonal continua a menos que la pauta haya sido estable en las 6 últimas semanas antes de la visita de selección (semana -3) y no se planee cambiar la pauta durante el estudio; 23) antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel de células basales suficientemente tratado, cáncer de piel de células escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ; 24) antecedentes desconocidos de positividad para VIH; 25) afecciones/situaciones tales como: a) Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el momento de la selección que a criterio del investigador o cualquier subinvestigador descartaría la finalización segura del estudio o limitaría la evaluación de los criterios de valoración tal como enfermedades sistémicas importantes, pacientes con una corta esperanza de vida, b) pacientes considerados por el investigador o cualquier subinvestigador como inapropiados para este estudio por cualquier motivo, por ejemplo, i) los considerados incapaces de cumplir los requisitos específicos del protocolo, tales como visitas programadas; ii) los considerados incapaces de administrar o tolerar inyecciones a largo plazo según el paciente o el investigador; iii) investigador o cualquier subinvestigador, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal del estudio o pariente del mismo directamente implicado en la realización del protocolo, etc.; iv) presencia de cualquier otra condición (por ejemplo, geográfica, social....) actual o anticipada, que el investigador siente que restringiría o limitaría la participación del paciente durante la duración del estudio; 26) paciente que ha sido previamente tratado con al menos una dosis de alirocumab o cualquier otro anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en otros ensayos clínicos; 27) paciente que ha tomado cualquier fármaco en investigación distinto de los kits de placebo para entrenamiento de alirocumab en el plazo de 1 mes o 5 semividas, sea cual sea más largo; 28) paciente que retira el consentimiento durante el periodo de selección (paciente que no desea continuar o que deja de volver); 29) resultados de laboratorio durante el periodo de selección (que no incluyen los laboratorios de aleatorización): A) Prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpo contra la hepatitis C (confirmado por prueba refleja), B) triglicéridos (TG) >400 mg/dL (>4,52 mmol/L) (se permite 1 laboratorio de repetición); C) prueba de embarazo en suero o en orina positiva en mujeres en potencial de procrear; D) FGe <30 mL/min/1,73 m2 según la ecuación de MDRD de 4 variables; E) HbA1c >10 %; F) ALT o AST >3 x ULN (se permite 1 laboratorio de repetición); G) CPK >3 x ULN (se permite 1 laboratorio de repetición).

Los médicos evalúan frecuentemente la etapa de insuficiencia cardíaca según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA). Este sistema relaciona los síntomas con las actividades cotidianas y la calidad de vida del paciente, como se muestra en la Tabla 28.

Tabla 28

Los criterios de exclusión relacionados con el comparador activo y/o terapias previas obligatorias fueron: 30) Todas las contraindicaciones a las terapias previas o advertencia/precaución de uso (cuando convenga) como se presenta en el etiquetado nacional de productos respectivo.

Los criterios de exclusión relacionados con el actual conocimiento de alirocumab fueron: 31) Hipersensibilidad conocida a terapéuticos de anticuerpo monoclonal; 32) mujeres embarazadas o lactantes; 33) mujeres en potencial de procrear que no utilizan método(s) de control de la natalidad altamente eficaces y/o que ni desean ni son capaces de hacerse la prueba del embarazo. Nota: Las mujeres en potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada en la selección y prueba de embarazo en orina en la visita de aleatorización. Debe usar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y acuerdan repetir la prueba de embarazo en orina en las visitas designadas. Los métodos de anticoncepción aplicados tienen que cumplir los criterios de un método de control de la natalidad altamente eficaz según la "Nota de orientación sobre estudios de seguridad no clínicos para la realización de ensayos clínicos humanos para productos farmacéuticos (CPMP/ICH/286/95)". Las mujeres posmenopáusicas deben ser amenorreicas durante al menos 12 meses.

TRATAMIENTOS DEL ESTUDIO

Se suministró el medicamento (IMP) estéril alirocumab a una concentración de 150 mg/mL como 1 mL de volumen cargado en una jeringa. Durante el periodo de tratamiento de doble ciego, se administró alirocumab o placebo por vía subcutánea como inyección de 1 mL cada 2 semanas, empezando en la semana 0 y continuando hasta la última inyección (es decir, semana 76) que fue 2 semanas antes del final del periodo de tratamiento de doble ciego. El IMP se debe haber administrado idealmente cada dos semanas por vía subcutánea en aproximadamente la misma hora del día, sin embargo, fue aceptable tener un periodo de ventana de ± 3 días.

Se identificaron las siguientes clases de fármacos como medicamentos no investigados (NIMP) debido a que la medicación fue o una terapia previa o una posible medicación de rescate: estatinas (rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina); inhibidores de la absorción del colesterol (ezetimiba); secuestrantes que se unen a ácidos biliares (tales como colestiramina, colestipol, colesevelam); ácido nicotínico; fenofibrato; ácidos grasos omega-3 (> 1000 mg al día).

Los pacientes se aleatorizaron para recibir o placebo o alirocumab durante el periodo de tratamiento del estudio de doble ciego. La relación de aleatorización alirocumab:placebo fue 2:1. La aleatorización se estratificó por población de HFhe (Sí, No), antecedentes de IM agudo o silencioso o accidente cerebrovascular isquémico (Sí, No), tratamiento con estatinas (atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día, frente a simvastatina sea cual sea la dosis diaria, atorvastatina inferior a 40 mg al día o rosuvastatina inferior a 20 mg al día) y región (América del Norte, Europa Occidental, Europa del Este y resto del mundo).

Una medicación simultánea fue cualquier tratamiento recibido por el paciente simultáneamente al estudio (hasta la visita de seguimiento). Las medicaciones simultáneas se debieron mantener a un mínimo durante el estudio. Sin embargo, si se consideró que estas eran necesarias para el bienestar del paciente y que era poco probable que interfirieran con el IMP, pudieron administrarse a criterio del investigador, con una dosis estable (cuando fuera posible). Además de la información específica relacionada con las medicaciones simultáneas proporcionadas en esta sección, cualquier otra medicación simultánea será permitida y se tendrá que registrar. Si el paciente tuvo un LDL-C >160 mg/dL (4,14 mmol/L) en la visita de selección (semana -3) y se trató con una estatina solo, es decir, sin TML adicional, el investigador tuvo que informar del motivo por el que el paciente no estaba con una segunda TML. Se permitieron productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta que pudieran afectar los lípidos solo si se usaron en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección, durante el periodo de selección y se mantuvieron durante las primeras 24 semanas del periodo de tratamiento de doble ciego. Después de la visita de la semana 24, se permitió la modificación de estos productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta, pero en general se deben evitar. Los ejemplos de dichos productos nutracéuticos o terapias de venta sin receta incluyeron ácidos grasos omega-3 en dosis <1000 mg, estanoles vegetales tales como los encontrados en Benecol, aceite de semilla de lino y psilio.

Los pacientes tomaron la dosis máxima tolerada registrada diaria de estatinas con o sin otra terapia modificadora de lípidos durante el estudio. Desde la visita de selección (semana -3) hasta las primeras 24 semanas del periodo de tratamiento de doble ciego (semana 24), no se debe cambiar la terapia modificadora de lípidos previa. No debe tener lugar ajuste de dosis, interrupción o inicio de otras estatinas u otra terapia modificadora de lípidos durante este tiempo, excepto circunstancias excepcionales en las que las principales preocupaciones (que incluyen, pero no se limitan a, alerta de triglicéridos registrada por el laboratorio central) garanticen dichos cambios, según el criterio del investigador.

No se permitieron las siguientes terapias durante el estudio (incluyendo el periodo de selección hasta la visita de seguimiento): fibratos distintos de fenofibrato; productos de arroz de levadura roja; y estatina distinta de simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina.

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD

Se evaluó la seguridad por los siguientes parámetros: registro de los acontecimientos adversos (incluyendo acontecimientos cardiovasculares adjudicados); pruebas analíticas habituales (hematología, química y análisis de orina); pruebas funcionales hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina [ALP] y bilirrubina total); creatina fosfocinasa (CPK); anticuerpo contra la hepatitis C (si es positivo, entonces confirmado con prueba refleja); vitamina E (alfatocoferol) y otras vitaminas liposolubles; cortisol (con niveles de ACTH reflejo, según se necesite, y seguido por prueba de estimulación de ACTH, según se necesite); evaluaciones de hormona gonadal; electrocardiograma (ECG); constantes vitales (tensión arterial sistólica y diastólica y frecuencia cardíaca); exploración física (incluyendo examen neurológico); prueba de la visión cromática (como una prueba de selección para una prueba oftalmológica más completa, según se necesite). Se evaluaron los parámetros de seguridad (acontecimientos adversos [que incluyen acontecimientos cardiovasculares adjudicados], resultados de laboratorio, constantes vitales y ECG) durante todo el estudio.

Se monitorizarán los pacientes que alcanzarán 2 LDL-C calculados seguidos <25 mg/dL (0,65 mmol/L).

Se tomarán muestras para anticuerpos de los pacientes que tienen un título de o por encima de 240 para anticuerpo anti-alirocumab en la visita de seguimiento a los 6 a 12 meses después de la última dosis y a partir de aquí, aproximadamente cada 3 a 6 meses hasta que el título vuelva por debajo de 240.

Los criterios de valoración de la seguridad evaluados en este ensayo fueron: acontecimientos cardiovasculares; acontecimientos alérgicos; tolerabilidad local en el sitio de inyección; otros acontecimientos adversos (incluyendo anemia hemolítica); pruebas analíticas: análisis de orina, hematología (número de eritrocitos, anchura de la distribución de glóbulos rojos (RDW), recuento de reticulocitos, hemoglobina, hematocrito, plaquetas, número de leucocitos con fórmula leucocítica), química estándar (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, calcio, fósforo, nitrógeno ureico, creatinina, ácido úrico, proteína total, albúmina, LDH, Y-glutamil transferasa [yGT]), vitamina E (alfa-tocoferol) y otras vitaminas liposolubles, cortisol (y niveles de ACTH reflexivo, según se necesite, seguido por prueba de estimulación de ACTH, según se necesite), evaluaciones de hormona gonadal, anticuerpo para hepatitis C, pruebas funcionales hepáticas (ALT, AST, ALP y bilirrubina total) y CPK; constantes vitales que incluyen la frecuencia cardíaca y la tensión arterial; y ECG de 12 derivaciones.

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Para todas las visitas después del día 1/semana 0 (visita de aleatorización), se permitió un periodo de tiempo de un cierto número de días. El periodo de ventana para las visitas en las semanas 12 y 24 fue ± 3 días, en la semana 52 fue ± 5 días, y para todas las otras visitas del sitio fue ± 7 días durante el periodo de tratamiento de doble ciego, y el periodo de seguimiento. Se permitió un periodo de ventana de 3 días para la visita de aleatorización (día1/semana 0) y se permitieron ± 7 días para la visita de selección para el entrenamiento de la inyección (semana -1). Se permitió un periodo de ventana de ± 7 días para todas las visitas telefónicas. Para todas las visitas después del día 1 /visita de aleatorización, si se cambió la fecha de una visita, entonces la siguiente visita tuvo lugar según el programa original.

SUBESTUDIO OFTALMOLÓGICO

A pesar de la evidencia de que las anomalías oculares observadas durante los estudios de toxicología en ratas no fueron debidas a la administración de alirocumab, se realizaron exhaustivas evaluaciones oftálmicas en un subconjunto de pacientes en el protocolo para verificar la seguridad oftálmica de alirocumab.

El objetivo primario era evaluar la seguridad oftálmica clínica de alirocumab en pacientes de alto riesgo cardiovascular con hipercolesterolemia que no están controlados suficientemente con su TML.

Los pacientes se sometieron a evaluaciones oftalmológicas por oftalmólogos/optometristas en el periodo de selección. Si se consideró que los pacientes eran elegibles para el principal ensayo del estudio y cumplieron los criterios de elegibilidad adicionales para el subestudio, entonces los pacientes se sometieron a evaluaciones oftalmológicas cada 6 meses durante el periodo de tratamiento de doble ciego de 18 meses.

El criterio de valoración principal fue los acontecimientos adversos relacionados con las anomalías oftalmológicas (usando SMQ "trastornos del nervio óptico", "trastornos retinianos" y "trastornos de la córnea") durante la duración del estudio.

Se esperó que participaran aproximadamente 270 pacientes en este subestudio. Todos los sujetos deben cumplir los criterios de elegibilidad para el estudio principal y los criterios de elegibilidad adicionales expuestos para este subestudio para que fueran elegibles para este subestudio.

El único criterio de inclusión adicional fue el consentimiento informado por escrito firmado.

Los criterios de exclusión adicionales para el subestudio fueron: paciente que retiró el consentimiento para el subestudio oftalmológico durante el periodo de selección (paciente que no desea continuar); paciente incapaz de completar todas las evaluaciones oftalmológicas durante el periodo de selección; paciente con enfermedad activa del nervio óptico (por ejemplo, neuritis óptica) detectada durante las evaluaciones oftalmológicas en el periodo de cribado. Nota - El paciente con glaucoma de ángulo abierto controlado puede ser elegible para el estudio; y el paciente con enfermedad coriorretiniana activa detectada durante las evaluaciones oftalmológicas en el periodo de cribado.

Métodos estadísticos:

Determinación del tamaño de la muestra:

Para la evaluación de la seguridad, un tamaño de la muestra de 2100 pacientes (relación de aleatorización 2:1, es decir, alirocumab:1400 y placebo:700) permite la recogida de datos de seguridad a largo plazo en una amplia base de datos (al menos 1000 pacientes expuestos a alirocumab durante un mínimo de 12 meses, de los que aproximadamente 900 pacientes se expusieron a alirocumab durante 18 meses).

Con este tamaño de muestra y las siguientes suposiciones: duración del reclutamiento de 16 meses, se reclutaron el 44 % de los pacientes en los primeros 9 meses y una tasa de retiradas de 25 % y 35 % a los 12 meses y 18 meses, respectivamente, se da a continuación el número de pacientes esperado expuesto a alirocumab durante un mínimo de 12 meses y 18 meses de tratamiento:

Número de pacientes expuesto a alirocumab según el desarrollo cronológico del análisis:

Además, un tamaño de muestra de 1400 pacientes tratados con alirocumab permite detectar acontecimientos adversos con una tasa >0,002 con 95 % de confianza en el grupo de alirocumab. Se previó que entre 122 y 142 pacientes expuestos a alirocumab se evaluarían en el subestudio oftalmológico durante al menos 12 meses considerando un tamaño de muestra de 270 pacientes y suponiendo una tasa de interrupción de 25 % durante 12 meses. Esto permitiría la detección de un acontecimiento oftalmológico con una manifestación verdadera entre 0,021 y 0,024 en el grupo de alirocumab, con 95 % de confianza.

Desarrollo cronológico de los análisis:

El análisis de la primera etapa incluyó los criterios de valoración de la eficacia final hasta la semana 52 (incluyendo el criterio de valoración de la eficacia principal en la semana 24) y el análisis de seguridad intermedio, que se realizó en todos los datos de seguridad hasta la fecha límite común del estudio (fecha cuando aproximadamente 600 de los pacientes aleatorizados habían completado 18 meses del periodo de tratamiento de doble ciego). Los análisis de datos de lípidos más allá de la semana 52 fueron descriptivos. Los resultados se presentan en el presente documento.

El análisis de la segunda etapa (final) se realizará al final del estudio y consistirá en el análisis final de datos de eficacia en los momentos de tiempo más allá de los momentos de tiempo analizados en el análisis de la primera etapa y el análisis de seguridad final.

Poblaciones de análisis:

La población de análisis de la eficacia principal fue la población por intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes aleatorizados que tuvieron un criterio de valoración de la eficacia principal evaluable, es decir, aquellos con un valor de LDL-C calculado basal disponible, y al menos un valor de LDL-C calculado disponible dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 (incluyendo todo el LDL-C calculado durante el tratamiento y sin tratamiento).

La población de análisis de la eficacia secundaria fue la población por intención de tratar modificada (ITTm), definida como todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis o parte de una dosis del medicamento en investigación (IMP) de doble ciego y que tuvieron un valor de LDL-C calculado disponible en el nivel basal y al menos un valor de LDL-C calculado disponible dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de eficacia del tratamiento. El periodo de eficacia del tratamiento se definió como el momento desde la primera administración de IMP de doble ciego hasta 21 días después de la última inyección de doble ciego.

La población de seguridad incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis o parte de una dosis del IMP de doble ciego.

Análisis de eficacia:

Se realizaron análisis de los criterios de evaluación de la eficacia principal usando un enfoque de ITT (basado en la población ITT definida anteriormente), que incluye todos los datos de lípidos, independientemente de si el paciente siguió con la terapia o no. Esto corresponde a estimandos de ITT, definidos para criterios de valoración principales y secundarios clave. Además, también se realizaron análisis usando un enfoque durante el tratamiento (basado en la población ITTm definida anteriormente), que incluye datos de lípidos recogidos durante el periodo de eficacia del tratamiento. Esto corresponde a estimandos durante el tratamiento de los criterios de valoración secundarios clave.

El enfoque de ITT analizó todos los pacientes, independientemente de su cumplimiento del tratamiento; evaluó el beneficio de la estrategia de tratamiento y reflejó en la medida de lo posible el efecto en una población de pacientes. El enfoque durante el tratamiento analizó el efecto del tratamiento, restringido al periodo durante el que el paciente recibió en realidad el tratamiento. Evaluó el beneficio que lograría un tratamiento en pacientes adheridos al tratamiento hasta el momento de tiempo considerado.

Se realizaron análisis de eficacia según el tratamiento tal como se aleatorizaron.

Todas las mediciones, programadas o sin programar, en ayunas o sin ayunar, se asignaron a ventanas del análisis para proporcionar una evaluación para los momentos de tiempos de la semana 4 a la semana 78.

Con respecto al análisis de eficacia principal (enfoque de ITT), se analizó el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque de modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM). Se usaron todos los datos posteriores a los basales disponibles de la ventana de análisis de la semana 4 a la semana 52 y el MMRM tuvo en cuenta los datos ausentes. El modelo incluyó los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento (placebo frente a alirocumab), estratos de aleatorización (según IVRS), momento de tiempo (semana 4 a semana 52), interacción de tratamiento por momento de tiempo e interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción de valor basal por momento de tiempo. Este modelo proporcionó estimados medios por mínimos cuadrados ajustados al nivel basal (medio por MC) en la semana 24 para ambos grupos de tratamiento con sus correspondientes EE e intervalos de confianza del 95 %. Para comparar el grupo de alirocumab con el grupo de placebo, se usó una declaración de contraste apropiada para probar las diferencias de estas estimaciones al nivel alfa del 5 %.

Se ha definido un procedimiento jerárquico para probar los criterios de valoración secundarios clave mientras que se controla la multiplicidad (usando el orden anterior de los criterios de valoración secundarios clave). El primer criterio de valoración secundario clave fue el cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 usando un enfoque durante el tratamiento.

Se analizaron las variables secundarias continuas que anticiparon que tenían una distribución normal (es decir, lípidos distintos de TG y Lp(a)) usando el mismo modelo de la MMRM que para el criterio de valoración principal. Se analizaron los criterios de valoración continuos que anticiparon que tenían una distribución no normal (es decir, TG y Lp(a)) usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por el robusto modelo de regresión con criterio de valoración de interés como variable de respuesta usando la estimación de M (usando el procedimiento SAS ROBUSTREG) con grupo de tratamiento, estratos de aleatorización (según IVRS) y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como efectos para comparar los efectos del tratamiento. Se proporcionaron estimaciones combinadas para la media en ambos grupos de tratamiento, así como las diferencias de estas estimaciones, con sus correspondientes EE, IC del 95 % y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Se analizaron los criterios de valoración binarios de la eficacia secundaria usando el enfoque de imputaciones múltiples para la manipulación de valores ausentes, seguido por regresión logística estratificada con grupo de tratamiento como el efecto principal y valor(es) basal(es) correspondiente(s) como covariable, estratificados por factores de aleatorización (según IVRS). Se proporcionaron las estimaciones de oportunidad relativa frente a placebo, IC del 95 % y valor de p (mediante el procedimiento de SAS MIANALYZE).

Análisis de seguridad:

Los análisis de seguridad fueron descriptivos, se realizaron en la población de seguridad según el tratamiento en realidad recibido. El análisis de seguridad se centró en el periodo de TEAE definido como el momento desde la primera dosis de la inyección de doble ciego hasta 70 días después de la última inyección de doble ciego. Los TEAE que se desarrollaron, empeoraron o agravaron o PCSA que ocurren después de la primera inyección del paciente en el estudio de extensión de etiqueta abierta (LTS13643) no se consideraron en el periodo de TEAE. El periodo de TEAE se truncó en la fecha límite del estudio común.

RESULTADOS I - ANÁLISIS PREVIAMENTE ESPECIFICADO

Responsabilidad de los pacientes

Se realizó un análisis intermedio previamente especificado cuando todos los pacientes alcanzaron un año y aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes alcanzaron 18 meses de tratamiento. De los 2341 pacientes aleatorizados, tres pacientes no se trataron y, por tanto, no se incluyeron en la población de seguridad.

Treinta y uno de los pacientes aleatorizados no se incluyeron en la población ITT (sin valor de LDL-C dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24).

Cuarenta y uno de los pacientes aleatorizados se excluyeron de la población ITT m (pacientes excluidos de la población ITT y pacientes sin valor de LDL-C dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24 durante el periodo de eficacia del tratamiento).

Tabla 29 - Poblaciones de análisis

Placebo Alirocumab 150 c/2sem Todos

Población aleatorizada 788 (100 %) 1553 (100 %) 2341 (100 %)

Poblaciones de eficacia

Intención de tratar (ITT) 780 (99,0 %) 1530 (98,5 %) 2310 (98,7 %)

Intención de tratar modificada (ITTm) 777 (98,6 %) 1523 (98,1 %) 2300 (98,2 %)

Población de seguridad 788 1550 2338

Nota: Los pacientes de la población de seguridad se tabulan según el tratamiento en realidad recibido (tal como se trataron). Para las otras poblaciones, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado.

Distribución del estudio

En la fecha límite en este análisis previamente especificado, 607 (25,9 %) pacientes habían completado el periodo de tratamiento de doble ciego de 18 meses (definido como una exposición de al menos 76 semanas y realizaron una visita en la semana 78), que incluye al menos 400 pacientes en el grupo de alirocumab, como se acordó con las autoridades sanitarias durante la reunión de consulta del "Final de Fase 2": 405 pacientes (26,1 %) en el grupo de alirocumab y 202 pacientes (25,6 %) en el grupo de placebo.

En el grupo de alirocumab, 1550 de los 1553 recibieron en realidad alirocumab. El 23 % (n=349) de estos pacientes completó las 78 semanas, el 20 % (n=311) interrumpió tratamiento y el 57 % (n=890) está todavía recibiendo el tratamiento. El grupo de pacientes de alirocumab que interrumpió el tratamiento lo hizo debido al mal cumplimiento del protocolo (n = 54), un acontecimiento adverso (n = 98), u otro motivo (n = 159). Las poblaciones de seguridad ITT para el grupo de alirocumab fueron 1530 y 1550 pacientes, respectivamente. En el grupo de placebo, 788 recibieron placebo. El 22 % (n=176) de estos pacientes completó las 78 semanas, el 19 % (n=146) interrumpió el tratamiento y el 59 % (n=466) está todavía recibiendo el tratamiento. Los pacientes del grupo de placebo que interrumpieron el tratamiento lo hicieron debido al mal cumplimiento del protocolo (n = 34), un acontecimiento adverso (n = 44), u otro motivo (n = 67). Las poblaciones de seguridad ITT para el grupo de alirocumab fueron 780 y 788 pacientes, respectivamente. Los pacientes en la población ITT se incluyeron todos en los criterios de valoración de la eficacia hasta la semana 52. Los pacientes en la población de seguridad recibieron o alirocumab o placebo durante al menos 52 semanas.

Se evaluaron la distribución del estudio, la exposición y el análisis de seguridad usando todos los datos hasta la fecha límite común del estudio y, por tanto, incluyen datos más allá de la semana 52 y hasta la semana 78 o hasta la visita de seguimiento. Los resultados finales para el criterio de valoración de la eficacia principal (en la semana 24) y los criterios de valoración clave de la eficacia secundarios (evaluados hasta la semana 52) se proporcionan en este análisis de la primera etapa.

Hubo en total 525 (22,4 %) pacientes aleatorizados que completaron el periodo de tratamiento del estudio hasta la fecha límite en este análisis previamente especificado, es decir, se puso la última inyección de IMP (semana 76) y la visita de final del tratamiento (semana 78) se realizó en el plazo de 21 días después de la última inyección de IMP y al menos 525 días después de la aleatorización.

Se interrumpió prematuramente el IMP de doble ciego para 455 (19,4 %) pacientes aleatorizados (310 (20,0 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 145 (18,4 %) pacientes en el grupo de placebo). Para 1358 (58,0 %) pacientes aleatorizados, el tratamiento continuaba en el momento de la fecha límite del análisis de la primera etapa.

En general, los principales motivos para la interrupción del tratamiento del estudio fueron "otros motivos - otros" y "acontecimiento adverso": Estos "otros motivos" incluyeron los siguientes: el sujeto rechaza continuar (93 pacientes), el paciente no cumplió los criterios del CDR en soporte electrónico para finalizar el tratamiento debido a o que falta la visita de la semana 78/fuera de la ventana (71 pacientes), muerte (6 pacientes) (no hubo decisión del investigador de detener el tratamiento antes de muerte), diversos (5 pacientes), perdido de visa para el seguimiento (4 pacientes), cierre del sitio (3 pacientes) y se mudó el sujeto (2 pacientes).

Además, entre estos 455 pacientes que interrumpieron prematuramente, 219 (14,1 %) pacientes aleatorizados habían interrumpido prematuramente el IMP de doble ciego antes de la visita de la semana 52 en el grupo de alirocumab y 111 (14,1 %) en el grupo de placebo.

Finalmente, 139 (5,9 %) pacientes participaron en el subestudio oftalmológico opcional (en lugar de los 270 pacientes planeados).

En este análisis de la primera etapa, los resultados finales están disponibles para criterio de valoración de la eficacia principal en la semana 24 y los criterios de valoración clave de la eficacia secundarios evaluados en la semana 12, semana 24 y semana 52. En la semana 24, el criterio de valoración de la eficacia principal estuvo disponible para 1384 (90,5 %) en el grupo de alirocumab y 708 (90,8 %) en el grupo de placebo.

El criterio de valoración de la eficacia principal estuvo ausente para 218 pacientes. En la visita de la semana 24, los motivos para la ausencia fueron los siguientes: no se tomaron 108 muestras debido a interrupción prematura del estudio; se tomaron 47 muestras fuera de las ventanas del análisis; no se tomaron 10 muestras; se tomaron 51 muestras, pero no se pudo hacer la medición (cantidad insuficiente, TG>400 mg/dL (4,52 mmol/L) ...); y no se tomaron 2 muestras para pacientes aleatorizados pero no tratados.

Características demográficas y basales

Se aleatorizaron un total de 2341 pacientes en el estudio (1553 en el grupo de alirocumab frente a 788 en el grupo de placebo). Las características demográficas, características de la enfermedad y parámetros de lípidos en el nivel basal fueron similares en el grupo de alirocumab en comparación con el grupo de placebo. Para el grupo de alirocumab (N=1553), la edad (edad media (SD)) fue 60,4 (10,4), el porcentaje de varones fue 63,3 % (N=983), el porcentaje de blanca raza fue 92,8 % (N=1441) y el IMC (media kg/m2 (DE)) fue 30,2 (5,7). Para el grupo de placebo (N=788), la edad (edad media (SD)) fue 60,6 (10,4), el porcentaje de varones fue 60,2 % (N=474), el porcentaje de blanca raza fue 92,6 % (N=730) y el IMC (media kg/m2 (DE)) fue 30,5 (5,5).

El 17,7 % de los pacientes (17,8 % (N=276) de los pacientes con alirocumab y 17,6 % (N=139) del grupo de placebo) tenían HFhe con o sin ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC. El 82,3 % de los pacientes se enrolaron con hipercolesterolemia no familiar con ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC. La gran mayoría de la población aleatorizada (90,6 %) tenía antecedentes de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) o equivalentes de riesgo de ECC. La ECC se informó para el 68,6 % de los pacientes. El 91,5 % de los pacientes se clasificó como de riesgo muy alto (véase la nota más adelante).

Las características demográficas, características de la enfermedad y parámetros de lípidos en el nivel basal fueron similares en el grupo de alirocumab en comparación con el grupo de placebo. El LDL-C calculado basal medio (DE) fue 122,4 (42,2) mg/dL (3,171 (1,092) mmol/L). Con respecto a la terapia modificadora de lípidos previa, 1032 (44,1 %) pacientes tomaron estatina de alta intensidad en la aleatorización (es decir, atorvastatina 40 a 80 mg o rosuvastatina 20 a 40 mg al día) y 334 (14,3 %) estuvieron recibiendo ezetimiba además de la estatina.

Se expone un resumen de las características basales de los grupos de alirocumab y de placebo en la Tabla 34. La exposición a inyecciones fue similar en los grupos de tratamiento con una mediana de exposición de 68 semanas. En la fecha límite (7 de mayo de 2014), 607 (25,9 %) pacientes habían completado el periodo de tratamiento de doble ciego de 18 meses (es decir, completado al menos 76 semanas de exposición y la visita de la semana 78), que incluye al menos 400 pacientes en el grupo de alirocumab, como se acordó con las autoridades sanitarias durante la reunión de consulta del Final de Fase 2: 405 pacientes (26,1 %) en el grupo de alirocumab y 202 pacientes (25,6 %) en el grupo de placebo.

Tabla 30 - Características de la enfermedad y otros datos basales relevantes - Población aleatorizada Placebo Alirocumab 150 c/2sem Todos (N=788 (N=1553) (N=2341) Tipo de hipercolesterolemia

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica

(HFhe) 139 (17,6 %) 276 (17,8 %) 415 (17,7 %) Hipercolesterolemia no familiar (HNF) 649 (82,4 %) 1277 (82,2 %) 1926 (82,3 %)

Pacientes con hipercolesterolemia no familiar

Tiempo desde el diagnóstico de la

hipercolesterolemia (años)

Número 647 1273 1920 Media (DE) 8,95 (7,29) 9,13 (7,65) 9,07 (7,53) Mediana 7,36 7,46 7,44 Mín : Máx -0,0 : 42,1 0,0 : 49,4 -0,0 : 49,4

Clasificación de Fredrickson de

hiperlipoproteinemia

Número 649 1277 1926 11 a 455 (57,7 %) 885 (57,0 %) 1340 (57,2 %) I Ib 194 (24,6 %) 392 (25,2 %) 586 (25,0 %)

IV 0 0 0

Pacientes con hipercolesterolemia familiar

heterocigótica

Tiempo desde el diagnóstico de la

hipercolesterolemia (años)

Número 139 276 415 Media (DE) 10,58 (10,66) 11,09 (11,40) 10,92 (11,15) Mediana 7,37 7,22 7,24 Mín : Máx -1,4 : 44,2 -1,5 : 48,2 -1,5 : 48,2 Placebo Alirocumab 150 c/2sem Todos (N=788 (N=1553) (N=2341) Confirmación de diagnóstico

Por genotipificación 56 (7,1 %) 111 (7,1 %) 167 (7,1 %) Por OMS/Simon Broomea 83 (10,5 %) 165 (10,6 %) 248 (10,6 %) a para diagnóstico de HFhe no confirmada por genotipificación.

Tabla 31 - Antecedentes médicos de interés específico: antecedentes cardiovasculares y factores de riesgo -Población aleatorizada

Placebo Alirocumab 150 Todos (N=788) c/2sem (N=1553) (N=2341)

Cualquier antecedente cardiovascular/factor de riesgo ⁷¹⁹ 1403 (90,_{(91,2 %)} 3 %) 2122 (90,6 %)

Enfermedad cardíaca coronaria a ⁵⁵²

_{(70,1 %)} 1055 (67,9 %) 1607 (68,6 %)

Infarto agudo de miocardio ³⁰⁹

_{(39,2 %)} 563 (36,3 %) 872 (37,2 %) Infarto de miocardio silencioso 16 (2,0 %) 53 (3,4 %) 69 (2,9 %)

Angina inestable ¹⁰⁸

_{(13,7 %)} 183 (11,8 %) 291 (12,4 %)

Procedimientos de revascularización coronaria ³⁶⁸

_{(46,7 %)} 713 (45,9 %) 1081 (46,2 %)

233

Otra ECC clínicamente significativa b _{(29,6 %)} 445 (28,7 %) 678 (29,0 %) ECC asociada a 1 o más enfermedades asociadas (entre 449

hipertensión, diabetes o ERC moderada) y/o asociada a 845 (54,4 %) 1294 (55,3 %) otra ECV (accidente cerebrovascular isquémico, EA ₎

P) _{(57,0 %}

Equivalentes de riesgo de enfermedad cardíaca 323

coronariaa _{(41,0 %)} 639 (41,1 %) 964 (41,2 %) Accidente cerebrovascular isquémico 74 (9,4 %) 158 (10,2 %) 232 (9,9 %) Enfermedad arterial periférica 42 (5,3 %) 80 (5,2 %) 122 (5,2 %)

Enfermedad renal crónica moderada ¹⁰³ 223 (14,4 %) 326 (13,9 %)

(13,1 %)

Antecedentes desconocidos de diabetes mellitus Y 2 o 171

más factores de riesgo adicionales _{(21,7 %)} 316 (20,3 %) 487 (20,8 %) Al menos 2 equivalentes de riesgo de ECC o 1 ECC 308

equivalente riesgo de asociado a hipertensión o diabetes _{(39,1 %)} 592 (38,1 %) 900 (38,4 %)

Categorización de riesgo CV por protocolo

Riesgo CV muy alto ⁷²⁸

_{(92,4 %)} 1413 (91,0 %) 2141 (91,5 %) Placebo Alirocumab 150 Todos (N=788) c/2sem (N=1553) (N=2341) Riesgo CV alto 60 (7,6 %) 140 (9,0 %) 200 (8,5 %) Nota: Un paciente se puede contar en varias categorías.

a según los puntos previamente listados en el e-CRF.

b diagnosticada por pruebas invasivas o no invasivas.

EAP definida como claudicación intermitente JUNTO CON índice tobillo-brazo < 0,90 o JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o isquemia crítica de las extremidades JUNTO CON procedimiento/cirugía de revascularización periférica o trombólisis.

Riesgo CV muy alto se define como pacientes con HFhe con ECC o equivalentes de riesgo de ECC o pacientes con HNF. Riesgo CV alto se define como pacientes con HFhe sin ECC o equivalentes de riesgo de ECC.

Nota: 219 pacientes no tuvieron ni antecedentes médicos de enfermedad cardíaca coronaria ni antecedentes médicos de equivalentes de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria. 200 de ellos son pacientes con HFhe (correspondientes a la categoría de alto riesgo CV). Los otros 19 son HNF sin antecedentes de ECC establecida o equivalentes de riesgo de ECC (es decir, criterio de exclusión E01). Por convención al nivel de programa, estos 19 pacientes con desviación se tienen en cuenta en la categoría de riesgo CV muy alto.

Lo siguiente resume los antecedentes de terapia modificadora de lípidos (TML) que incluyen estatina en la selección: 1245 (53,2 %) pacientes no tomaron atorvastatina 40 a 80 mg, rosuvastatina 20 a 40 mg o simvastatina 80 mg al día. El motivo más común fue la práctica regional y el etiquetado local. Entre los 656 (28,0 %) pacientes que no tomaron la estatina de alta intensidad o simvastatina 80 mg al día debido a práctica regional/etiquetado local, 375 (57,2 %) pacientes tomaron simvastatina 40 mg.

Tabla 32 - TML previa en la aleatorización - Población aleatorizada

Placebo Alirocumab 150 c/2sem Todos (N=788) (N=1553) (N=2341) Cualquier estatina 787 (99,9 %) 1552 (>99,9 %) 2339 (>99,9 %)

Tomando estatina de alta intensidad 342 (43,4 %) 690 (44,4 %) 1032 (44,1 %) Dosis diaria de atorvastatina (mg) 283 (35,9 %) 623 (40,1 %) 906 (38,7 %)

10 33 (4,2 %) 67 (4,3 %) 100 (4,3 %)

20 62 (7,9 %) 138 (8,9 %) 200 (8,5 %)

40 112 (14,2 %) 240 (15,5 %) 352 (15,0 %)

80 73 (9,3 %) 174 (11,2 %) 247 (10,6 %)

Otras dosis 3 (0,4 %) 4 (0,3 %) 7 (0,3 %) Dosis diaria de rosuvastatina (mg) 199 (25,3 %) 362 (23,3 %) 561 (24,0 %)

5 9 (1,1 %) 20 (1,3 %) 29 (1,2 %)

10 34 (4,3 %) 66 (4,2 %) 100 (4,3 %)

20 74 (9,4 %) 134 (8,6 %) 208 (8,9 %)

40 80 (10,2 %) 140 (9,0 %) 220 (9,4 %)

Otras dosis 2 (0,3 %) 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) Dosis diaria de simvastatina (mg) 306 (38,8 %) 567 (36,5 %) 873 (37,3 %) Placebo Alirocumab 150 c/2sem Todos (N=788) (N=1553) (N=2341)

10 21 (2,7 %) 43 (2,8 %) 64 (2,7 %)

20 84 (10,7 %) 150 (9,7 %) 234 (10,0 %)

40 166 (21,1 %) 323 (20,8 %) 489 (20,9 %)

80 30 (3,8 %) 39 (2,5 %) 69 (2,9 %)

Otras dosis 5 (0,6 %) 12 (0,8 %) 17 (0,7 %)

Cualquier TML distinta de estatinasa 220 (27,9 %) 437 (28,1 %) 657 (28,1 %) Cualquier TML distinta de nutracéuticos 176 (22,3 %) 337 (21,7 %) 513 (21,9 %) Ezetimiba 118 (15,0 %) 216 (13,9 %) 334 (14,3 %) Nutracéuticos 68 (8,6 %) 134 (8,6 %) 202 (8,6 %) a en combinación con estatinas o no.

Estatina de alta intensidad corresponde a atorvastatina 40 a 80 mg al día o rosuvastatina 20 a 40 mg al día. Nota: dos pacientes, uno en cada grupo, no recibió estatina en la aleatorización y recibió el IMP (hasta la semana 10 para un paciente y hasta la semana 74 para el otro paciente).

Tabla 33 - Parámetros de eficacia de lípidos en el nivel basal - Resumen cuantitativo en unidades convencionales - Población aleatorizada

Alirocumab 150 c/2sem

Placebo (N=788) (N=1553) Todos (N=2341) LDL-C calculado (mg/dL)

Número 788 1553 2341

Media (DE) 121,9 (41,4) 122,7 (42,6) 122,4 (42,2) Mediana 112,7 114,7 114,0

Q1 : Q3 95,0 : 140,9 94,2 : 141,0 94,6 : 140,9

Mín : Máx 19 : 404 39 : 424 19 : 424

LDL-C medido (mg/dL)

Número 677 1322 1999 Media (DE) 115,6 (38,1) 117,2 (39,0) 116,7 (38,7) Mediana 108,9 110,4 109,7

Q1 : Q3 91,5 : 132,0 90,3 : 134,0 90,7 : 132,8

Mín : Máx 17 : 358 30 : 359 17 : 359

No HDL-C (mg/dL)

Número 788 1553 2341

Alirocumab 150 c/2sem

Placebo (N=788) (N=1553) Todos(N=2341) Media (DE) 152,0 (45,8) 152,6 (46,6) 152,4 (46,3) Mediana 142,5 144,8 144,0

Q1 : Q3 122,0 : 174,5 121,2 : 173,0 121,6 : 174,0

Mín : Máx 31 : 420 54 : 475 31 : 475

C total (mg/dL)

Número 788 1553 2341 Media (DE) 201,9 (47,0) 202,4 (47,4) 202,2 (47,3) Mediana 192,8 194,2 193,8

Q1 : Q3 170,3 : 225,3 171,0 : 223,2 170,7 : 224,7

Mín : Máx 78 : 477 108 : 521 78 : 521

HDL-C (mg/dL)

Número 788 1553 2341 Media (DE) 50,0 (12,4) 49,8 (12,2) 49,9 (12,3) Mediana 48,6 48,0 48,3

Q1 : Q3 41,7 : 56,8 41,3 : 56,4 41,3 : 56,4

Mín : Máx 13:109 14 : 113 13 : 113

TG en ayunas (mg/dL)

Número 787 1553 2340 Media (DE) 151,5 (79,7) 150,7 (85,3) 150,9 (83,4) Mediana 135,0 132,0 132,7

Q1 : Q3 94,7 : 188,5 93,8 : 183,2 94,0 : 185,0

Mín : Máx 35 : 650 31 :1422 31 :1422

Lipoproteína-(a) (mg/dL)

Número 777 1521 2298 Media (DE) 42,1 (47,2) 43,5 (48,7) 43,0 (48,2) Mediana 20,9 22,2 22,0

Q1 : Q3 6,5 : 66,8 7,6 : 66,5 7,3 : 66,7

Mín : Máx 2 : 262 2 : 363 2 : 363

Apo-B (mg/dL)

Alirocumab 150 c/2sem

Placebo (N=788) (N=1553) Todos(N=2341) Número 778 1523 2301 Media (DE) 101,4 (27,3) 101,9 (27,7) 101,7 (27,6) Mediana 97,0 98,0 98,0

Q1 : Q3 84,0 : 115,0 83,0 : 116,0 83,0 : 115,0

Mín : Máx 18 : 247 42 : 268 18 : 268

Apo-A1 (mg/dL)

Número 778 1523 2301 Media (DE) 147,3 (27,3) 146,5 (25,1) 146,8 (25,9) Mediana 145,0 145,0 145,0

Q1 : Q3 130,0 : 162,0 129,0 : 161,0 129,0 : 161,0

Mín : Máx 30 : 291 30 : 295 30 : 295

Apo-B/Apo-A1 (relación)

Número 778 1523 2301 Media (DE) 0,713 (0,250) 0,719 (0,267) 0,717 (0,261) Mediana 0,670 0,680 0,670

Q1 : Q3 0,560 : 0,830 0,550 : 0,830 0,560 : 0,830

Mín : Máx 0,12 : 3,17 0,27 : 4,80 0,12 : 4,80

C total/HDL-C (relación)

Número 788 1553 2341 Media (DE) 4,228 (1,295) 4,252 (1,367) 4,244 (1,343) Mediana 3,965 4,040 4,020

Q1 : Q3 3,355 : 4,835 3,350 : 4,820 3,350 : 4,830

Mín : Máx 1,66 : 12,61 1,81 : 16,64 1,66 : 16,64 Nota: Se evaluó LDL-C medido por el método de cuantificación beta.

Tabla 34 - Resumen de características basales de los grupos de alirocumab y de placebo

Administración y duración

La exposición a inyecciones fue similar en los grupos de tratamiento con una mediana de la exposición de 68 semanas. Es digno de mención que 817 (35,0 %) pacientes se trataron al menos 76 semanas (543 (35,0 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 274 (34,6 %) pacientes en el grupo de placebo). Entre los 817 pacientes, 607 pacientes también completaron la visita de la semana 78 en el momento de la fecha límite del análisis de la primera etapa.

Criterio de valoración de la eficacia principal

El análisis ITT incluye todos los valores de LDL-C recogidos durante el tratamiento y sin tratamiento hasta la semana 52. Se proporciona el análisis del criterio de valoración principal (cambio en el porcentaje en LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24) basándose en un modelo de MMRM en la población ITT, usando estimaciones medias por MC en la semana 24. 146 (9,5 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 72 (9,2 %) pacientes en el grupo de placebo no tuvieron un valor de LDL-C calculado en la semana 24. El modelo de MMRM tuvo en cuenta estos valores ausentes.

Los resultados del análisis del criterio de valoración principal se presentan en la Tabla 35, en mmol/L y mg/dL. Se observó una disminución estadísticamente significativa en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal - 61,0 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 0,8 %) (diferencia media por MC frente a placebo de - 61,9 %, p<0,0001).

En el grupo de alirocumab, se observó una reducción coherente de LDL-C desde el nivel basal desde la semana 4 hasta semana 52. Los valores de LDL-C calculado, cambio desde el nivel basal y cambio en el porcentaje desde el nivel basal para este periodo se presentan en la Tabla 36 y la Figura 11 (análisis ITT de todas las mediciones disponibles durante el periodo de observación de 52 semanas), y demuestran una clara diferencia entre los grupos tratados con alirocumab y con placebo.

Tabla 35 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24: MMRM -análisis ITT - población ITT

Colesterol LDL calculado Placebo (N=780) Alirocumab 150 c/2sem (N=1530)

Nivel basal (mmol/L)

Número 780 1530

Media (DE) 3,159 (1,077) 3,180(1,106) Mediana 2,920 2,974

Mín : Máx 0,49 : 10,47 1,01 : 10,99

Nivel basal (mg/dL)

Número 780 1530

Media (DE) 122,0 (41,6) 122,8 (42,7) Mediana 112,7 114,8

Mín : Máx 19 : 404 39 : 424

Nivel absoluto en la semana 24 (mg/dL) 118,9 (1,2) 48,3 (0,9)

Cambio en el porcentaje en la semana 24 desde el

nivel basal (%)

Media por MC (EE) 0,8 (1,0) -61,0 (0,7) Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -61,9 (1,3)

IC del 95 % (-64,3 a -59,4) Valor de p frente a placebo <0,0001*

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, tratamiento por momento de tiempo e interacción de Colesterol LDL calculado Placebo (N=780) Alirocumab 150 c/2sem (N=1530)

estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas de valor de LDL-C calculado basal e interacción por nivel valor de LDL-C calculado basal por momento de tiempo.

Modelo de MMRM y descripción basal realizados en pacientes con un valor basal y un valor después del nivel basal en al menos una de las ventanas del análisis usadas en el modelo.

El valor de p va seguido por un '*' si es estadísticamente significativo según el enfoque jerárquico fijado usado para garantizar un fuerte control de la tasa de error global de tipo I al nivel de 0,05

Tabla 36 - LDL-C calculado con el tiempo - análisis ITT - población ITT

Placebo (N=780) Alirocumab 150 c/2sem (N=1530)

LDL-C Cambio Cambio en el Cambio Cambio en el calculado desde el porcentaje desde desde el porcentaje desde _Valor nivel basal el nivel basal Valor nivel basal el nivel basal

Media por MC

(EE) (mmol/L)

3,159 3,180

Nivel basal a (0,039) NA NA (0,028) NA NA

3,109 -0,064 1,145 -2,028

Semana 4 (0,025) (0,025) 1,1 (0,9) (0,018) (0,018) -64,8 (0,6)

3,084 -0,089 1,111 -2,061

Semana 8 (0,026) (0,026) 1,0 (0,9) (0,019) (0,019) -65,8 (0,7)

3,112 -0,061 1,184 -1,989

Semana 12 (0,029) (0,029) 1,5 (1,0) (0,020) (0,020) -63,3 (0,7)

3,076 -0,097 1,143 -2,030

Semana 16 (0,029) (0,029) 0,9 (1,0) (0,021) (0,021) -64,5 (0,7)

3,081 -0,092 1,252 -1,921

Semana 24 (0,031) (0,031) 0,8 (1,0) (0,022) (0,022) -61,0 (0,7)

3,066 -0,107 1,278 -1,895

Semana 36 (0,032) (0,032) 0,3 (1,1) (0,023) (0,023) -59,5 (0,8)

3,187 0,014 1,376 -1,797

Semana 52 (0,036) (0,036) 4,4 (1,2) (0,026) (0,026) -56,8 (0,8)

Media por MC

(EE) (mg/dL)

122,0 122,8

Nivel basal a (1,5) NA NA (1,1) NA NA

120,0 44,2

Semana 4 (1,0) -2,5 (1,0) 1,1 (0,9) (0,7) -78,3 (0,7) -64,8 (0,6)

119,1 42,9

Semana 8 (1,0) -3,4 (1,0) 1,0 (0,9) (0,7) -79,6 (0,7) -65,8 (0,7)

120,1 45,7

Semana 12 (1,1) -2,4 (1,1) 1,5 (1,0) (0,8) -76,8 (0,8) -63,3 (0,7)

118,8 44,1

Semana 16 (1,1) -3,7 (1,1) 0,9 (1,0) (0,8) -78,4 (0,8) -64,5 (0,7) Placebo (N=780) Alirocumab 150 c/2sem (N=1530)

LDL-C Cambio Cambio en el Cambio Cambio en el calculado desde el porcentaje desde desde el porcentaje desde _Valor nivel basal el nivel basal Valor nivel basal el nivel basal

118,9 48,3

Semana 24 (1,2) -3,6 (1,2) 0,8 (1,0) (0,9) -74,2 (0,9) -61,0 (0,7)

118,4 49,3

Semana 36 (1,2) -4,1 (1,2) 0,3 (1,1) (0,9) -73,2 (0,9) -59,5 (0,8)

123,0 53,1

Semana 52 (1,4) 0,5 (1,4) 4,4 (1,2) (1,0) -69,4 (1,0) -56,8 (0,8)

a El nivel basal se describe usando medias y errores estándar.

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas). El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, momento de tiempo, interacción de tratamiento por momento de tiempo, interacción de estratos por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal y la interacción del valor de LDL-C basal por momento de tiempo

Modelo de MMRM y descripción basal realizados en pacientes con un valor basal y un valor post-basal en al menos una de las ventanas del análisis usadas en el modelo.

Es digno de mención que como parte de las comprobaciones de las suposiciones del modelo se ha evaluado la homogeneidad del efecto del tratamiento en los niveles basales de lípidos y muestra una interacción significativa de tratamiento por nivel basal de LDL-C (p<0,0001). Para explorar más esta interacción, se presenta a continuación el efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración de la eficacia principal, según 4 clases de nivel basal de LDL-C. Muestra una reducción del efecto del tratamiento frente al placebo para niveles basales de LDL-C más altos (desde -75,0 % para pacientes con LDL-C basal <100 mg/dL hasta -41,3 % para pacientes con LDL-C > 160 mg/dL). Esta observación parece ser debida a cambios en el grupo de placebo, donde el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 disminuye al aumentar las categorías basales de LDL-C. En cambio, el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 es coherente a través de las diferentes subcategorías de LDL-C dentro del grupo de alirocumab.

Tabla 37 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24: Análisis de subgrupos según LDL-C calculado en el nivel basal - análisis ITT

Factor de subgrupo

Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL- Alirocumab 150 Interacción C calculado en la semana 24 (%) Placebo (N=780) c/2sem (N=1530) valor de p

LDL-C calculado basal <0,0001

<100 mg/dL / <2,59 mmol/L

Número 241 470

Medias por MC (EE) 13,6 (1,8) -61,3 (1,3)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -75,0 (2,2)

IC del 95 % (-79,3 a -70,6)

Reducción de LDL-C absoluto medio por

MC, mg/dL 9,5 -51,6

> 100 a <130 mg/dL / > 2,59 a <3,37 mmol/L

Número 285 562

Medias por MC (EE) 0,5 (1,7) -62,0 (1,2)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -62,5 (2,0)

Factor de subgrupo

Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL- Alirocumab 150 Interacción C calculado en la semana 24 (%) Placebo (N=780) c/2sem (N=1530) valor de p IC del 95 % (-66,5 a -58,4)

Reducción de LDL-C absoluto medio por MC, mg/dL 0,0 -71,2

> 130 a <160 mg/dL / > 3,37 a <4,14 mmol/L

Número 143 271

Medias por MC (EE) -5,2 (2,4) -59,8 (1,7)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -54,6 (2,9)

IC del 95 % (-60,3 a -48,8)

Reducción de LDL-C absoluto medio por MC, mg/dL -7,6 -85,3

> 160 mg/dL / > 4,14 mmol/L

Número 111 227

Medias por MC (EE) -18,2 (2,8) -59,5 (1,9)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -41,3 (3,3)

IC del 95 % (-47,8 a -34,8)

Reducción de LDL-C absoluto medio por MC, mg/dL -33,7 -115,8

HDL-C basal 0,0989

<40 mg/dL / <1,04 mmol/L

Número 151 306

Medias por MC (EE) 0,5 (2,3) -65,5 (1,6)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -66,1 (2,8)

IC del 95 % (-71,6 a -60,5)

> 40 mg/dL / > 1,04 mmol/L

Número 629 1224

Medias por MC (EE) 0,9 (1,1) -59,9 (0,8)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -60,8 (1,4)

IC del 95 % (-63,6 a -58,1)

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas).

El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, factor de subgrupo, momento de tiempo, y las interacciones tratamiento por momento de tiempo, estrato por momento de tiempo, factor de subgrupo por momento de tiempo, grupo de tratamiento por factor de subgrupo y grupo de tratamiento por factor de subgrupo por momento de tiempo para LDL-C basal como factor de subgrupo. Para otros factores de subgrupo, el modelo también incluye las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal e interacción de valor de LDL-C basal por momento de tiempo.

El número corresponde al número de pacientes con un valor basal y un valor post-basal en al menos una de las ventanas del análisis usadas en el modelo

Factor de subgrupo

Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL- Alirocumab 150 Interacción C calculado en la semana 24 (%) Placebo (N=780) c/2sem (N=1530) valor de p

El valor de p se proporciona para fines descriptivos solo

Criterios de valoración clave de la eficacia secundarios

La Tabla 38 resume los resultados del análisis sobre los criterios de valoración secundarios clave en el orden jerárquico. Todos los criterios de valoración secundarios clave son estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico.

Tabla 38

Criterio de valoración Análisis Resultados Valor de p

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje desde el Durante el Diferencia media por MC <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 tratamiento frente a placebo de -63,5 %

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC <0,0001 nivel basal hasta la semana 12 frente a placebo de -64,8 %

LDL-C calculado - Cambio en el porcentaje desde el Durante el Diferencia media por MC <0,0001 nivel basal hasta la semana 12 tratamiento frente a placebo de -65,5 %

LDL-C medido (por ultracentrifugación) - Cambio en el ITT Diferencia media por MC <0,0001 porcentaje desde el nivel basal hasta la semana 24 frente a placebo de -61,3 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 24 frente a placebo de -54 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal Durante el Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 24 tratamiento frente a placebo de -55,5 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el nivel ITT Diferencia media por MC <0,0001 basal hasta la semana 24 frente a placebo de -52,3 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el nivel Durante el Diferencia media por MC <0,0001 basal hasta la semana 24 tratamiento frente a placebo de -53,7 %

C total - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 24 frente a placebo de -37,5 %

Apo-B - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 12 frente a placebo de -56 %

No HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el nivel ITT Diferencia media por MC <0,0001 basal hasta la semana 12 frente a placebo de -54,6 %

C total - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 12 frente a placebo de -39 %

Proporción de pacientes de riesgo CV muy alto que ITT Estimado combinado para <0,0001 alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) o la oportunidad relativa pacientes de riesgo CV alto que alcanzan LDL-C frente a placebo de 71,5

calculado <100 mg/dL (2,59 mmol/L) en la semana 24

Criterio de valoración Análisis Resultados Valor de p

Proporción de pacientes de riesgo CV muy alto que Durante el Estimado combinado para <0,0001 alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL (1,81 mmol/L) o tratamiento la oportunidad relativa pacientes de riesgo CV alto que alcanzan LDL-C frente a placebo de 93,4 calculado <100 mg/dL (2,59 mmol/L) en la semana 24

Proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado ITT Estimado combinado para <0,0001 <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la semana 24 la oportunidad relativa

frente a placebo de 74,6

Proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado Durante el Estimado combinado para <0,0001 <70 mg/dL (1,81 mmol/L) en la semana 24 tratamiento la oportunidad relativa

frente a placebo de 97,3

Lp(a) - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Estimado combinado para <0,0001 hasta la semana 24 la diferencia media ajustada frente a placebo de -25,6 %

HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 24 frente a placebo de 4,6 %

TG en ayunas - Cambio en el porcentaje desde el nivel ITT Estimado combinado para <0,0001 basal hasta la semana 24 la diferencia media ajustada frente a placebo de -17,3 %

Apolipoproteína A1 - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC <0,0001 nivel basal hasta la semana 24 frente a placebo de 2,9 %

Lp(a) - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Estimado combinado para <0,0001 hasta la semana 12 la diferencia media ajustada frente a placebo de -25,1 %

HDL-C - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal ITT Diferencia media por MC <0,0001 hasta la semana 12 frente a placebo de 5,6 %

TG en ayunas - Cambio en el porcentaje desde el nivel ITT Estimado combinado para <0,0001 basal hasta la semana 12 la diferencia media ajustada frente a placebo de -17,9 %

Apolipoproteína A1 - Cambio en el porcentaje desde el ITT Diferencia media por MC <0,0001 nivel basal hasta la semana 12 frente a placebo de 4 %

Tabla 39 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en parámetros de lípidos en la semana 24 (población ITTa)

Placebo Alirocumab 150 c/2sem Criterios de valoración secundarios (N=780) (N=1530)

Proporción (%) de pacientes que alcanzan los niveles de LDL-C

calculado en la semana 24

<70 mg/dL (riesgo muy alto) o <100 mg/dL (riesgo alto) 8,5 80,7

valor de p frente a placebo <0,0001*

<70 mg/dL (independientemente del riesgo) 8,0 79,3

valor de p frente a placebo <0,0001

Cambio en el porcentaje desde el nivel basal hasta la semana 78 3,6 (1,3) -52,4 (0,9) en LDL-C calculado

Placebo Alirocumab 150 c/2sem Criterios de valoración secundarios (N=780) (N=1530) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -56,0 (1,6) IC del 95 % -59,1 a -52,8 valor de p frente a placebo <0,001

Cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana

24 (%) en secundaria parámetros de lípidos

No HDL-C 0,7 (0,9) -51,6 (0,6) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -52,3 (1,1) IC del 95 % -54,4 a -50,2 valor de p frente a placebo <0,0001 Apo B 1,2 (1,0) -52,8 (0,7) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -54,0 (1,2) IC del 95 % -56,3 a -51,7 valor de p frente a placebo <0,0001 Colesterol total -0,3 (0,7) -37,8 (0,5) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -37,5 (0,8) IC del 95 % -39,1 a -35,9 valor de p frente a placebo <0,0001 Lipoproteína (a)b -3,7 (1,0) -29,3 (0,7) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -25,6 (1,3) IC del 95 % -28,1 a -23,1 valor de p frente a placebo <0,0001 Triglicéridos en ayunasb 1,8 (1,2) -15,6 (0,8) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -17,3 (1,4) IC del 95 % -20,1 a -14,6 valor de p frente a placebo <0,0001

HDL-C -0,6 (0,5) 4,0 (0,4)

diferencia media por MC (EE) frente a placebo 4.6 (0,7) IC del 95 % 3,3 a 5,9 valor de p frente a placebo <0,0001 Apo A1 1,2 (0,6) 4,0(0,4) diferencia media por MC (EE) frente a placebo 2,9 (0,7) IC del 95 % 1.6 a 4,2 valor de p frente a placebo <0,0001 Placebo Alirocumab 150 c/2sem Criterios de valoración secundarios (N=780) (N=1530) Número de pacientes con valores de LDL-C medido C disponibles 652 1278

Cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana 3,5 (1,1) -57,8 (0,8) 24 en medido LDL-C, %

diferencia media por MC (EE) frente a placebo -61,3 (1,4) IC del 95 % -64,0 a -58,5 valor de p frente a placebo <0,0001 Abreviaturas: IC, intervalos de confianza; HDL, lipoproteína de alta densidad; ITT, intención de tratar; LDL, lipoproteína de baja densidad; MC, mínimos cuadrados; THL, terapia hipolipemiante; SD, desviación estándar; EE, error estándar.

a Se realizaron análisis de la eficacia principal y secundaria usando un enfoque de ITT que incluye pacientes con valor basal de colesterol LDL calculado y al menos un valor de colesterol LDL calculado con o sin tratamiento dentro de una de las ventanas del análisis hasta la semana 24. Se tomaron medias por MC, EE y valor de p del análisis del modelo de efectos mixtos con medidas repetidas. Los valores de p son significativos según el enfoque jerárquico usado para garantizar el control de la tasa de error global de tipo 1 al nivel de 0,05.

b estimaciones combinadas para la media ajustada (EE) mostradas para lipoproteína (a) y triglicéridos.

c LDL-colesterol medido por cuantificación beta.

Tabla 40 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en los parámetros de lípidos en la semana 24 -Análisis durante el tratamientoa

Placebo Alirocumab 150 c/2sem (N=777) (N=1523) LDL-C calculado

Nivel basal, media (DE) mg/dL 121,9 (41,5) 122,8 (42,7) Intervalo 19-404 39-424 Cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana

24 (%) 0,7 (1,0) -62,8 (0,7) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -63,5 (1,2) IC del 95 % -65,9 a -61,2 valor de p frente a placebo <0,0001 Cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana

24 (%) en secundaria parámetros de lípidos

No HDL-C 0,6 (0,9) -53,1 (0,6) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -53,7 (1,0) IC del 95 % -55,7 a -51,6 valor de p frente a placebo <0,0001 Apo B 1,2 (0,9) -54,3 (0,7) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -55,5 (1,2) IC del 95 % -57,7 a -53,2 Placebo Alirocumab 150 c/2sem (N=777) (N=1523) valor de p frente a placebo <0,0001 Colesterol total -0,4 (0,6) -38,8 (0,5) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -38,4 (0,8) IC del 95 % -39,9 a -36,9 valor de p frente a placebo <0,0001 Lipoproteína (a)b -3,9 (1,0) -30,2 (0,7) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -26,3 (1,3) IC del 95 % -28,8 a -23,8 valor de p frente a placebo <0,0001 Triglicéridosb 1,4 (1,2) -15,8 (0,8) diferencia media por MC (EE) frente a placebo -17,2 (1,4) IC del 95 % -20,0 a -14,4 valor de p frente a placebo <0,0001

HDL-C -0,7 (0,5) 4,2 (0,4)

diferencia media por MC (EE) frente a placebo 4,9 (0,7) IC del 95 % 3,6 a 6,1 valor de p frente a placebo <0,0001 Apo A1 1,2(0,6) 4,2 (0,4) diferencia media por MC (EE) frente a placebo 2,9 (0,7) IC del 95 % 1,6 a 4,3 valor de p frente a placebo <0,0001 Abreviaturas: IC, intervalos de confianza; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad; MC, mínimos cuadrados; THL, terapia hipolipemiante; EE, error estándar.

a Solo se incluyeron en el análisis durante el tratamiento los pacientes que estuvieron recibiendo el tratamiento del estudio. El análisis durante el tratamiento excluye cualquier paciente sin un valor de LDL-colesterol calculado disponible entre la primera dosis del tratamiento del estudio hasta que 21 días después de la última inyección. b estimaciones combinadas para media ajustada (EE) mostradas para lipoproteína (a) y triglicéridos.

Se tomaron valores de p del análisis del modelo de efectos mixtos con medidas repetidas.

Tabla 41 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24 (modelo de mezcla de patronesa)

Alirocumab 150 c/2sem Placebo (N=780) (N=1523)

LDL-C calculado

Nivel basal, media (DE) mg/dL 122,0 (41,6) 122,7 (42,7)

Intervalo 19-404 39-424

Cambio medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la

semana 24 (%) 0,7 (1,1) -57,8 (0,8)

diferencia media por MC (EE) frente a placebo -58,5 (1,3)

IC del 95 % -61,1 a -55,8

valor de p frente a placebo <0,0001

Abreviaturas: IC, intervalos de confianza; LDL, lipoproteína de baja densidad; MC, mínimos cuadrados; THL, terapia hipolipemiante; EE, error estándar.

a Se ha realizado este análisis de sensibilidad para evaluar más el impacto de los datos ausentes sobre el criterio de valoración principal: en este enfoque, los valores ausentes de LDL-colesterol calculado durante el periodo "durante el tratamiento" se imputaron de forma múltiple usando un modelo que suponía valores de colesterol LDL ausentes en la aleatorización y los ausentes calculados durante el periodo después del tratamiento se imputaron de forma múltiple usando extracciones aleatorias de una distribución normal, con media igual al valor basal del propio sujeto.

Se describe en el presente documento el análisis detallado para cada criterio de valoración secundario clave.

El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados coherentes con el análisis ITT con una diferencia media por MC frente a placebo de - 63,5 % en el análisis durante el tratamiento frente a -61,9 % en el análisis ITT. De hecho, se recogieron valores de LDL-C de algunos pacientes después del tratamiento (es decir, más de 21 días después de la última inyección en la semana 24: 37 pacientes (2,4 %) en el grupo de alirocumab frente a 20 (2,6 %) en el grupo de placebo. Se puede observar el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en parámetros de lípidos en la semana 24 en la población ITT y la población en tratamiento en la Tabla 39 y la Tabla 40, respectivamente. Se puede observar el análisis del modelo de mezclas de patrones del cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24 en la Tabla 41.

El análisis ITT y durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C calculado desde el nivel basal hasta la semana 12 también muestra resultados coherentes.

En la semana 24, el efecto del tratamiento sobre LDL-C medido es comparable al efecto sobre LDL-C calculado. Los resultados de LDL-C medido se investigarán adicionalmente, que incluyen la correlación entre LDL-C calculado y medido.

El análisis ITT se realizó en Apo B, no HDL-C y C total en la semana 12 y 24. El análisis durante el tratamiento también se realizó en la semana 24 para Apo B y no HDL-C. Los resultados del análisis ITT y durante el tratamiento son similares para estos 2 parámetros de lípidos. El grupo de alirocumab presentó una reducción significativa en los niveles de no HDL-C, ApoB y Lp(a) con respecto a placebo en 24 semanas.

En el análisis ITT en la semana 24, 80,7 % de pacientes de riesgo CV muy alto o de riesgo CV alto alcanzaron LDL-C calculado <70 mg/dL o <100 mg/dL, respectivamente, en el grupo de alirocumab frente a 8,5 % en el grupo de placebo (p<0,0001). Con respecto al análisis durante el tratamiento en la semana 24, el 82,8 % de pacientes de riesgo CV muy alto o de riesgo CV alto alcanzaron LDL-C calculado <70 mg/dL o <100 mg/dL, respectivamente, en el grupo de alirocumab frente a 8,5 % en el grupo de placebo.

Se estudió la proporción de pacientes que alcanzan LDL-C calculado <70 mg/dL en el análisis ITT y durante el tratamiento en la semana 24. El 79,3 % de los pacientes del grupo de alirocumab alcanzaron este nivel en el análisis ITT (81,2 % en el análisis durante el tratamiento) frente a 8,0 % en el grupo de placebo en el análisis ITT (8,0 % en el análisis durante el tratamiento).

Criterio de valoración de la eficacia principal según el estado de los subgrupos

Como se describe a continuación, se analizaron las comparaciones del criterio de valoración de la eficacia principal en diversos subgrupos, que incluyen estado de HFhe, grupos demográficos, antecedentes médicos y pacientes que alcanzaron dos LDL-C seguidos <25 mg/dL.

Se proporciona una comparación en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 entre pacientes que tienen hipercolesterolemia familiar heterocigótica ("HFhe"), y los que no, en la Tabla 43 y las Figuras 12A-C. La Figura 12B muestra una comparación entre la población de pacientes con HFhe que tienen niveles de LDL-C basales de <160 mg/dL o > 160 mg/dL; la Figura 12C muestra una comparación entre la población de pacientes con HFhe que tienen niveles de LDL-C basales de <190 mg/dL o > 190 mg/dL. Todos los pacientes recibieron un tratamiento previo que incluía estatinas máximas toleradas y terapias hipolipemiantes adicionales opcionales. La disminución en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 fue estadísticamente significativa en los grupos de alirocumab en comparación con los grupos de placebo independientemente de si los pacientes tenían HFhe (véase Figura 12A). La disminución en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 también fue estadísticamente significativa en los grupos de alirocumab en comparación con los grupos de placebo independientemente de y si los pacientes con HFhe tuvieron LDL-C > 160 mg/dL o <160 mg/dL (véase la Figura 12B) o LDL-C > 190 mg/dL o <190 mg/dL (véase la Figura 12C).

La diferencia observada entre el cambio en porcentaje medio por MC (EE) desde el nivel basal hasta la semana 24 para LDL-C en pacientes tratados con alirocumab (en comparación con pacientes de placebo) también fue coherente en pacientes con niveles de PCSK9 que fueron inferiores o superiores a la mediana del valor de PCSK9 total o libre. La mediana de los niveles de PCSK9 total fue 637 ng/mL en el grupo de alirocumab y 640 ng/mL en el grupo de placebo. Los niveles de PCSK9 total se definen como todos los circulantes, que incluyen PCSK9 que está libre (no unido), así como PCSK9 que se une por anticuerpos anti-PCSK9 (e inactivos). Para pacientes con niveles de PCSK9 total inferiores a la mediana, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -60,1 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal -2,8 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -57,3 %, p<0,0001). Para pacientes con niveles de PCSK9 total en o por encima de la mediana, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -62,1 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 4,1 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -66,0 %, p<0,0001). El cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 mostró una reducción estadísticamente mayor en sujetos con niveles de PCSK9 total en o por encima de la mediana en comparación con los niveles de PCSK9 total por debajo de la mediana (valor de p de interacción 0,0003).

Similarmente, para pacientes con niveles de PCSK9 libre inferiores a la mediana, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -59,4 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal -1,6 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -58,0 %, p<0,0001). Para pacientes con niveles de PCSK9 libre en o por encima de la mediana, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -62,7 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 3,0 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -66,0 %, p<0,0001). El cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 mostró una reducción estadísticamente mayor en sujetos con niveles de PCSK9 libre en o por encima de la mediana en comparación con los con niveles de PCSK9 libre por debajo de la mediana (valor de p de interacción 0,0015).

La disminución en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 observada en este estudio también fue estadísticamente significativa en los grupos de alirocumab en comparación con los grupos de placebo en tanto hombre como mujeres. En los hombres, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -65,5 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal -0,7 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -64,7 %, p<0,0001). En las mujeres, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -53,4 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 3,2 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -56,6 %, p<0,0001). El cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 mostró una reducción estadísticamente mayor en los hombres que en las mujeres (valor de p de interacción 0,0014).

La disminución en el cambio en el porcentaje en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 observada en el estudio ODDYSEY LONG TERM también fue estadísticamente significativa en los grupos de alirocumab en comparación con los grupos de placebo en diferentes subgrupos, que incluyen raza, edad, IMC, enfermedad renal crónica moderada, estado de diabetes y niveles basales de TG en ayunas (véase la Figura 13), diferentes subgrupos de estatina y terapia hipolipemiante (THL) (véase Figura 14). Todos los pacientes recibieron una estatina previa (al nivel máximo tolerado). Un subconjunto de pacientes también recibió una terapia hipolipemiante adicional.

Se observaron dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) en 562 (37,4 %) pacientes. Se hizo un análisis de la frecuencia de TEAE (PT) frente al grupo de alirocumab global que evaluaba claros desequilibrios.

Se compararon los TEAE que fueron AESI que ocurrieron en pacientes con dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) para frecuencia con el grupo de alirocumab global. Finalmente, se revisaron los AE teóricos para garantizar que no existió dicho término informado, y si estuvo presente se investigaron adicionalmente en los datos a nivel de paciente. No se ha observado preocupación de seguridad particular de dicho análisis en estos pacientes.

Tabla 42 - Número (%) de pacientes con 2 LDL-C seguidos <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad (en el momento del análisis previamente especificado)

Placebo Alirocumab 150 c/2sem (N=788) (N=1550) Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado 0/767 562/1503 (37,4 %) <25 mg/dL 1

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado

<25 mg/dL (semanas) 2

Número 0 562

Media (DE) 11,03 (11,51) Mediana 4,86

Mín : Máx 2,3 : 65,1

Pacientes con 2 valores seguidos de LDL-C calculado 0/767 223/1503 (14,8 %) <15 mg/dL 1

Tiempo hasta el primer valor de LDL-C calculado

<15 mg/dL (semanas) 2

Número 0 223

Media (DE) 12,99 (12,43) Mediana 8,14

Mín : Máx 3,1 : 64,6

El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplieron los criterios

El denominador (/N) dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron al menos dos valores de LDL-C calculado evaluados al menos 21 días separados en el periodo de eficacia

12 valores se consideran seguidos si se separan al menos 21 días

2 Primer valor de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL entre los 2 primeros valores seguidos de LDL-C calculado <25 o <15 mg/dL por paciente

Tabla 43 - Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la semana 24: según el estado de HFhe en la aleatorización - población ITT

Factor de subgrupo

Cambio en el porcentaje desde el nivel basal en Placebo Alirocumab 150 Valor de p de LDL-C calculado en la semana 24 (%) (N=780) c/2sem (N=1530) interacción HFhe 0,6038 Población de HFhe

Número 145 271

Medias por MC (EE) 7,0 (2,4) -56,3 (1,9)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -63,2 (2,9)

IC del 95 % (-69,0 a -57,5)

Población de HNFhe

Número 635 1259

Medias por MC (EE) -0,5(1,1) -62,1 (0,8)

Diferencia media por MC (EE) frente a placebo -61,5 (1,4)

IC del 95 % (-64,3 a -58,8)

Nota: Medias por mínimos cuadrados (MC), errores estándar (EE) y valor de p tomados del análisis MMRM (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas).

El modelo incluye los efectos categóricos fijos de grupo de tratamiento, estratos de aleatorización según IVRS, factor de subgrupo, momento de tiempo, y las interacciones tratamiento por momento de tiempo, estratos por momento de tiempo, factor de subgrupo por momento de tiempo, grupo de tratamiento por factor de subgrupo, y grupo de tratamiento por factor de subgrupo por momento de tiempo, así como las covariables fijas continuas del valor de LDL-C basal e interacción de valor de LDL-C basal por momento de tiempo interacción.

El número corresponde al número de pacientes con un valor basal y un valor post-basal en al menos un de las ventanas del análisis usadas en el modelo

El valor de p se proporciona para fines descriptivos solo

Resumen de los resultados de eficacia:

En la semana 24, el cambio en el porcentaje desde el nivel basal en LDL-C calculado en la población ITT fue significativamente mayor en el grupo de alirocumab (media por MC frente al nivel basal -61,0 %) en comparación con el grupo de placebo (media por MC frente al nivel basal 0,8 %) (diferencia media por MC frente a placebo de -61,9 %, p<0,0001) (véase la Tabla 35). El análisis durante el tratamiento del cambio en el porcentaje de LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 muestra resultados coherentes con el análisis ITT con una diferencia media por MC frente a placebo de -63,5 % en el análisis durante el tratamiento (p<0,0001). De hecho, en la semana 24, algunos pacientes (2,5 % de pacientes globales) tuvieron valores de LDL-C recogidos después del tratamiento (es decir, más de 21 días después de la última inyección). En la semana 24, el efecto del tratamiento sobre LDL-C medido (media por MC frente al nivel basal -61,3 %) es comparable al efecto sobre LDL-C calculado (análisis ITT).

En el grupo de alirocumab, se observó una reducción coherente de LDL-C desde el nivel basal desde la semana 4 hasta la semana 52.

Se evaluó la homogeneidad del efecto del tratamiento en los niveles basales de lípidos y mostró una significativa interacción de tratamiento por nivel de LDL-C basal (p<0,0001). Esta observación parece ser debida a cambios en el grupo de placebo. De hecho, el cambio en LDL-C desde el nivel basal hasta la semana 24 es coherente en las diferentes subcategorías de LDL-C dentro del grupo de alirocumab. El cambio en el porcentaje medio por MM (EE) desde el nivel basal hasta la semana 24 para LDL-C en los pacientes del grupo de alirocumab fue estadísticamente significativo y coherente en un intervalo de valores basales de LDL-C (Tabla 37).

Todos los criterios de valoración secundarios clave fueron estadísticamente significativos según el procedimiento de prueba jerárquico.

Se observaron dos valores seguidos de LDL-C calculado <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) en 562 (37,4 %) pacientes. No se ha observado preocupación de seguridad particular en estos pacientes.

Resumen de resultados de seguridad:

A efectos de este estudio, TEAE son acontecimientos adversos que se desarrollaron, empeoraron o agravaron durante el periodo de TEAE (tiempo desde la primera dosis del tratamiento de doble ciego hasta setenta días después de la última dosis). En el momento del análisis previamente especificado, los porcentajes de pacientes que presentaron TEAE, TEAE graves y TEAE que conducen a interrupción del tratamiento fueron similares entre los grupos de tratamiento (véase la Tabla 44).

Los SOC más frecuentemente informados en ambos grupos de tratamiento (> 10 %) fueron "infecciones e infestaciones" (45,5 % en el grupo de alirocumab frente a 46,1 % en el grupo de placebo), "trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo " (27,2 % en el grupo de alirocumab frente a 28,6 % en el grupo de placebo), "trastornos gastrointestinales" (18,6 % en el grupo de alirocumab frente a 18,8 % en el grupo de placebo), "trastornos del sistema nervioso" (17,0 % en el grupo de alirocumab frente a 17,8 % en el grupo de placebo) "trastornos generales y condiciones en el lugar de administración" (15,4 % en el grupo de alirocumab frente a 17 % en el grupo de placebo), "lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento" (13,4 % en el grupo de alirocumab frente a 14,2 % en el grupo de placebo) y "trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos" (11,0 % frente a 10,9 %). La Tabla 45 lista el número de TEAE para las clases de sistemas y órganos seleccionadas. La Tabla 46 lista el porcentaje de TEAE diferentes en los grupos tratados con alirocumab y placebo, así como lista específicamente los TEAE observados en los pacientes tratados con alirocumab (por porcentaje de pacientes) con dos mediciones seguidas de LDL-C de menos de 25 mg/dL. Todos los pacientes recibieron una estatina previa (al nivel máximo tolerado). Un subconjunto de pacientes también recibió una terapia hipolipemiante adicional. Los pacientes que han alcanzado niveles de LDL-C inferiores a 25 mg/dL en dos o más periodos consecutivos constituyen 36,3 % de la población de pacientes tratados con alirocumab (562 pacientes de los 1550). Se muestran ciertos valores de interés de laboratorio (alanina aminotransferasa > 3 x ULN, aspartato aminiotransferasa > 3 x ULN y creatina cinasa >3 x ULN) en la Tabla 47. Algunos pacientes con alirocumab (31 de los 1461,2,1 %) tuvieron niveles de vitamina E plasmática reducida por debajo del límite externo de la normalidad durante el periodo de TEAE (en comparación con 1 paciente de los 738 en el grupo de placebo, 0,1 %).

No se observó un marcado desequilibrio en la frecuencia de TEAE (término preferido). Los siguientes TEAE fueron los más frecuentemente informados en ambos grupos de tratamiento (> 5 % en cualquier grupo): nasofaringitis (12,6 % en alirocumab frente a 12,7 % en el grupo de placebo), infección de las vías respiratorias superiores (7,0 % frente a 8.0 %), reacción del sitio de inyección (5,7 % frente a 4,3 %), gripe (5,4 % frente a 5,5 %), diarrea (5,3 % frente a 5.1 %), infección de las vías urinarias (5,2 % frente a 6,2 %), bronquitis (5,2 % frente a 4,7 %) y cefalea (4,8 % frente a 5,6 %). La mayoría de las reacciones del sitio de inyección (reacciones locales emergentes del tratamiento del sitio de inyección) fueron de intensidad leve o moderada, ocurriendo la primera reacción en los tres primeros meses de terapia (57 días de alirocumab frente a 100 días de placebo) para la mayoría de los pacientes.

Los TEAE de especial interés incluyeron: reacciones locales emergentes del tratamiento del sitio de inyección; acontecimientos alérgicos de reacción general; acontecimientos neurológicos; trastornos neurocognitivos; acontecimientos cardiovasculares adjudicados; trastornos neurocognitivos; y anemia hemolítica. La prevalencia de estos acontecimientos en los grupos de alirocumab y de placebo se expone en la Tabla 48. La prevalencia de acontecimientos adversos neurocognitivos específicos en los grupos de alirocumab y de placebo se expone en la Tabla 49.

Se informó de diecinueve (19) muertes durante el estudio (11 (0,7 %) en el grupo de alirocumab frente a 8 (1,0 %) en el grupo de placebo). Centrándose en los TEAE que conducen a muerte, se informó de 7 (0,5 %) muertes en el grupo de alirocumab frente a 8 (1,0 %) en el grupo de placebo. Por adjudicación, la causa principal de la muerte fue cardiovascular en ambos grupos de tratamiento (durante el periodo de TEAE, 5 (0,3 %) muertes cardiovasculares en el grupo de alirocumab frente a 5 (0,6 %) en el grupo de placebo).

Se informó de SAE para 394 pacientes (255 (16,5 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 139 (17,6 %) pacientes en el grupo de placebo) durante el periodo de TEAE. No se observa desequilibrio entre grupos.

No se informó de patrón específico entre los TEAE que conducen a interrupción permanente del tratamiento.

Entre los acontecimientos de interés, no se detectó señal particular para TEAE relacionados con acontecimientos neurológicos y acontecimientos oftalmológicos (incluyendo en el subestudio oftalmológico). Para trastornos neurocognitivos, se observaron 18 (1,2 %) en el grupo de alirocumab frente a 4 (0,5 %) en el grupo de placebo que incluye principalmente amnesia, deterioro de la memoria y estado confusional. No se informó ningún caso de anemia hemolítica.

Con respecto a la reacción alérgica general, proporciones de pacientes similares informaron al menos dicho acontecimiento en grupos de alirocumab (140 [9,0 %]) frente a placebo (71 [9,0 %]).

124 (5,3 %) pacientes (90 (5,8 %) de los pacientes del grupo de alirocumab y 34 (4,3 %) pacientes del grupo de placebo) presentaron una reacción local emergente del tratamiento del sitio de inyección. La mayoría de estos acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada.

Según el análisis exploratorio de "diabetes y control alterado de la glucosa", un total de 36 (6,3 %) pacientes en el grupo de alirocumab y 10 (3,6 %) pacientes en el grupo de placebo clasificados por tener "control alterado de la glucosa" en el nivel basal se definieron como diabéticos en el periodo de TEAE. Dos pacientes clasificados con estado normal en el nivel basal se volvieron diabéticos (uno en cada grupo de tratamiento).

No hubo desequilibrio para PCSA de parámetros de laboratorio, ECG y constantes vitales.

Tabla 44 - Acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (en el momento del análisis previamente especificado)

Tabla 45 - TEAE por clase de sistemas y órganos (>2 %) en cualquier grupo (en el momento del análisis previamente especificado)

Tabla 46 - TEAE listados por subgrupo de paciente (en el momento del análisis previamente especificado)

Tabla 47 - Valores de laboratorio de interés (en el momento del análisis previamente especificado)

Tabla 48 - Acontecimientos adversos de especial interés (en el momento del análisis previamente especificado)

Tabla 49 - Acontecimientos adversos neurocognitivos (en el momento del análisis previamente especificado)

RESULTADOS II - ANÁLISIS FINAL

Aunque se completaron todos los criterios de valoración de la eficacia principales y secundarios en el momento del análisis intermedio previamente especificado, el estudio continuó hasta la finalización, permitiendo el análisis de la población de seguridad completa.

Resumen de las características de la población de seguridad:

La exposición media al fármaco del estudio fue 70 semanas en los 2338 pacientes incluidos en el análisis de seguridad (1550 en los grupos de alirocumab y 788 en el de placebo), proporcionando 2061 años-paciente de exposición a alirocumab 150 mg cada dos semanas. El cumplimiento medio global para estudiar el tratamiento (es decir, el porcentaje de días que un paciente recibió sus inyecciones según el programa de administración planeado) fue 98,0 % y 97,6 % en los grupos de alirocumab y de placebo, respectivamente. La duración media del seguimiento (independientemente del cumplimiento del tratamiento) en la población de seguridad fue 80,9 semanas para alirocumab y 80,1 semanas para placebo. Las tasas de interrupción del tratamiento del estudio fueron 28 % para alirocumab y 25 % para placebo.

Eficacia

Se observó una reducción de colesterol LDL coherente desde el nivel basal desde la semana 4 hasta 78 en el grupo de alirocumab (Figura 15). Los resultados del LDL medido estuvieron de acuerdo con aquellos para el colesterol LDL calculado. El porcentaje de disminución en el LDL colesterol fue ligeramente más bajo en la semana 78 (52 %) frente a la semana 24 (61 %) en el análisis por intención de tratar; esta observación estuvo influida por los valores recogidos después de la interrupción prematura del tratamiento.

Seguridad

Porcentajes de pacientes similares presentaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento en ambos grupos de tratamiento (81 % con alirocumab frente a 83 % con placebo) (Tabla 50). Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción del fármaco del estudio ocurrieron en 7,2 % de los pacientes con alirocumab y 5,8 % de los pacientes con placebo. Con respecto a los acontecimientos adversos específicos, hubo diferencias entre los grupos de alirocumab y de placebo en las tasas de reacciones en el sitio de inyección (5,9 % frente a 4,2 %, respectivamente), mialgia (5,4 % frente a 2,9 %, respectivamente), acontecimientos neurocognitivos (1,2 % frente a 0,5 %, respectivamente) y acontecimientos oftalmológicos (2,9 % frente a 1,9 %, respectivamente; tabla 50).

Entre los pacientes de alirocumab, 575 (38 % del total) tuvieron dos niveles seguidos de colesterol LDL calculado inferior a 25 mg/dL. Las tasas de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento entre estos pacientes fueron comparables con aquellas entre el grupo de alirocumab global.

Tabla 50. AE de interés y valores de laboratorio para evaluar la seguridad (análisis de seguridad) N° de pacientes Alirocumab Placebo Valor de p Pacientes con la estatina máxima tolerada ± otra THL (N=1550) (N=788) Resumen de TEAE*

TEAE 1255 (81,0) 650 (82,5) 0,3983 SAE emergentes del tratamiento 290 (18,7) 154 (19,5) 0,6555 TEAE que conducen a muerte 8 (0,5) 10 (1,3) 0,0760 TEAE que conducen a interrupción 111 (7,2) 46 (5,8) 0,2559 AE cardiovasculares de interés

Muerte por ECC que incluye causa desconocida 4 (0,3) 7 (0,9) 0,2559 IM no mortal 14 (0,9) 18 (2,3) 0,0129 Accidente cerebrovascular isquémico mortal y no mortal 9 (0,6) 2 (0,3) 0,3528 Angina inestable que requiere hospitalización 0 1 (0,1) 0,337 Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización 9 (0,6) 3 (0,4) 0,761 Procedimiento de revascularización coronaria guiada por 48 (3,1) 24 (3,0) 1 isquemia

Acontecimientos cardiovasculares positivamente adjudicados 72 (4,6) 40 (5,1) 0,682 (incluyendo todos los AE cardiovasculares enumerados

anteriormente)

Análisis a posteriori de un subgrupo de MACE adjudicados1' 27 (1,7) 26 (3,3) 0,0116 Otros AE de interés

Acontecimientos de la reacción alérgica general 156 (10,1) 75 (9,5) 0,7142 Reacción del sitio de inyección local 91 (5,9) 33 (4,2) 0,0968 Mialgia 84 (5,4) 23 (2,9) 0,0063 Acontecimientos neurológicos* 65 (4,2) 35 (4,4) 0,8289 Trastornos neurocognitivos§ 18 (1,2) 4 (0,5) 0,1727 Amnesia 5 (0,3) 0 0,1747 Deterioro de la memoria 4 (0,3) 1 (0,1) 0,6686 Estado confusional 4 (0,3) 1 (0,1) 0,6686 Acontecimientos oftalmológicos 35 (2,9) 15 (1,9) 0,6516 Anemia hemolítica 0 0 NC Diabetes en pacientes sin antecedentes de diabetes, n/N (%)» 18/994 (1,8) 10/509 (2,0) 0,8419 Empeoramiento de la diabetes en pacientes con antecedentes 72/556 (12,9) 38/279 (13,6) 0,8284 de diabetes, n/N (%)“

Valores de laboratorio de interés

Alanina aminotransferasa >3 veces ULN, n/N (%) 28/1533 (1,8) 16/779 (2,1) 0,748 Aspartato aminotransferasa >3 veces ULN, n/N (%) 22/1533 (1,4) 18/779 (2,3) 0,1316 Creatina cinasa >3 veces ULN, n/N (%) 56/1507 (3,7) 38/771 (4,9) 0,1819 Valores de la p calculados usando la prueba exacta de Fisher y no ajustados para multiplicidad. : Se proporciona para fines descriptivos solo.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina humana de tipo 9 (PCSK9), en donde dicho inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 y comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (HCVR) expuesta en SEQ ID NO: 1. y la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (LCVR) expuesta en SEQ ID NO: 6, para su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia en un paciente de alto riesgo cardiovascular que tiene:

(a) un nivel sérico de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) superior a 70 mg/dL a pesar de tomar una dosis máxima tolerada diaria estable de la terapia con estatinas durante al menos 4 semanas; y

(b) enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida o equivalentes de riesgo de ECC, definiéndose los equivalentes incluyendo uno o más de los cuatro siguientes criterios: 1) enfermedad arterial periférica (EAP); 2) accidente cerebrovascular isquémico; 3) enfermedad renal crónica; y/o 4) antecedentes de diabetes mellitus y 2 o más factores de riesgo adicionales seleccionados del grupo que consiste en: a) antecedentes de hipertensión, b) antecedentes de índice tobillo-brazo <0,90, c) antecedentes de microalbuminuria o macroalbuminuria o análisis de orina por tira reactiva en la visita de selección con >2+ proteína, d) antecedentes de retinopatía preproliferativa o proliferativa o tratamiento láser para retinopatía, y e) antecedentes familiares conocidos de ECC prematura.

2. El inhibidor de PCSK9 para su uso de según la reivindicación 1, en donde el paciente ha recibido al menos otra terapia hipolipemiante.

3. El inhibidor de PCSK9 para su uso según la reivindicación 1, en donde el paciente tiene hipertensión arterial preexistente.

4. El inhibidor de PCSK9 para su uso según la reivindicación 1, en donde el paciente tiene diabetes mellitus de tipo 2 preexistente.

5. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg.

6. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg cada dos semanas.

7. El inhibidor de PCSK9 para su uso según la reivindicación 6, en donde (a) la dosis de aproximadamente 75 mg se mantiene si el LDL-C del paciente medido después de cinco o más dosis es <70 mg/dL, y/o (b) la dosis de aproximadamente 75 mg se interrumpe si el LDL-C del paciente medido después de cinco o más dosis sigue siendo >70 mg/dL, y el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9 se administra posteriormente al paciente en una dosis de aproximadamente 150 mg a una frecuencia de una vez cada dos semanas.

8. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra por vía subcutánea.

9. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra por vía subcutánea con un dispositivo de administración de pluma, preferentemente un dispositivo de administración de pluma precargado de un dispositivo de administración de pluma reutilizable que utiliza un cartucho sustituible que contiene el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, o con un dispositivo de administración de autoinyector.

10. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el inhibidor de PCSK9 se administra al paciente en combinación con la terapia con estatinas de dosis máxima tolerada.

11. El inhibidor de PCSK9 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo logra uno o más de lo siguiente cuando se administra al sujeto:

(i) reducción del LDL-C del paciente en al menos 40 %;

(ii) reducción de apolipoproteína B100 (ApoB) del paciente en al menos 35 %;

(iii) reducción del colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (no HDL-C) del paciente en al menos 35 %;

(iv) reducción del colesterol total del paciente en al menos 20 %;

(v) aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) del paciente en al menos 1 %;

(vi) reducción de triglicéridos del paciente en al menos 1 %;

(vii) reducción de la lipoproteína a (Lp(a)) del paciente en al menos 10 %; y

(viii) aumento de la apolipoproteína A1 del paciente en al menos 1 %.

12. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de PCSK9 según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra por inyección en bolo.