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ES2820223T3 - Agonistas de APJ de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol - Google Patents

Agonistas de APJ de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol Download PDF

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ES2820223T3
ES2820223T3 ES17788068T ES17788068T ES2820223T3 ES 2820223 T3 ES2820223 T3 ES 2820223T3 ES 17788068 T ES17788068 T ES 17788068T ES 17788068 T ES17788068 T ES 17788068T ES 2820223 T3 ES2820223 T3 ES 2820223T3
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ES
Spain
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phenyl
amino
sulfonyl
butyl
substituted
Prior art date
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ES17788068T
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English (en)
Inventor
Jeremy M Richter
J Alex Bates
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisomero, un enantiomero, un diastereomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** el anillo B se selecciona independientemente entre arilo y heterociclilo que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condicion de que R3 y R5 no sean ambos H; R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3- 6 sustituido con 0-3 Re; con la condicion de que, cuando R2 es alquilo C1-5, el atomo de carbono, excepto el que esta unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, - (CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaR,a, -(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, - (CH2)nOC(=O)NRaRa R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6; R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6; R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8; R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y -(CH2)n-carbociclilo C3-12 sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, - (CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re; R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo biciclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo biciclico, cada uno sustituido con 1-6 R10; como alternativa, R4 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico mono o biciclico, sustituido con 1-6 R10; R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico sustituido con 0-5 Re; Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n35 cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y - (CH2)nNRfRf; Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (optimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo o Rf y Rf, junto con el atomo de nitrogeno al que estan ambos unidos, forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4 y p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas de APJ de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol y análogos de los mismos, que con agonistas de APJ, composiciones que los contienen y usos de los mismos, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca isquémica y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca (IC) y las complicaciones relacionadas constituyen una carga sanitaria importante en los países desarrollados con una prevalencia estimada de 5.700.000 solo en los Estados Unidos (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). A pesar de los considerables avances en las dos últimas décadas, el pronóstico sigue siendo muy pobre, con tasas de supervivencia de solamente ~50 % dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Además de una pobre supervivencia, la calidad de vida deteriorada y las hospitalizaciones recurrentes constituyen una clara necesidad médica no satisfecha de nuevas opciones de tratamiento.
La IC es un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad del corazón de suministrar suficiente aporte de sangre y oxígeno para satisfacer las demandas metabólicas de los órganos del cuerpo. Los síntomas principales asociados con la IC incluyen dificultad para respirar debido a edema pulmonar, fatiga, tolerancia reducida al ejercicio y edemas en las extremidades inferiores. La etiología de la IC es muy compleja, con múltiples factores de riesgo asociados y causas posibles.
Entre las causas principales de la IC se encuentran la arteriopatía coronaria y la isquemia cardíaca, el infarto agudo de miocardio, cardiomiopatías intrínsecas e hipertensión crónica no controlada. La IC se puede desarrollar de forma agua (deterioro funcional después de un infarto de miocardio) o como una afección crónica, caracterizada por una remodelación desadaptativa del tejido cardíaco a largo plazo, hipertrofia y disfunción cardíaca (por ejemplo debido a hipertensión de larga duración no controlada). De acuerdo con los criterios de diagnóstico y el tipo de disfunción ventricular, la IC se clasifica en dos grupos principales, IC con "fracción de expulsión reducida" (ICFEr) o la IC con "fracción de expulsión conservada" (ICFEp). Ambos tipos están asociados con signos y síntomas similares, pero difieren en el tipo de deterioro funcional ventricular (Borlaug, B. A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).
El receptor APJ (APLNR) y su ligando peptídico endógeno apelina, se han implicado como moduladores importantes de la función cardiovascular y candidatos para la intervención terapéutica en la IC (para una revisión véase Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).
La evidencia acumulada de los modelos preclínicos de enfermedad en pacientes humanos con insuficiencia cardíaca han implicado la apelina y el agonismo de APJ como beneficiosos en el contexto de la IC. Los ratones que no tienen apelina o el gen APJ tienen alteración de la contractilidad de los miocitos (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). Los ratones knockout (KO) de apelina desarrollan disfunciones cardíacas progresivas con la edad y son más susceptibles a la IC en el modelo de constricción transaórtica (TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). El deterioro funcional en la IC crónica es el resultado de una demanda prolongada del corazón y se asocia con una remodelación cardíaca desadaptativa, que se manifiesta por la hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación y fibrosis intersticial que eventualmente conduce a una disminución del gasto cardíaco.
La administración aguda de apelina aumenta el gasto cardíaco en roedores en condiciones normales y también en modelos de insuficiencia cardíaca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). El gasto cardíaco mejorado es resultado del aumento directo de la contractilidad cardíaca y la reducción de la resistencia vascular periférica en los lechos arterial y venoso (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). La reducción de la resistencia vascular conduce a una menos precarga y poscarga en el corazón y, por lo tanto, una menor carga de trabajo (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). Similar a los estudios con roedores, la infusión aguda de apelina a sujetos humanos sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca produce respuestas hemodinámicas similares con gasto cardíaco aumentado y respuesta vasodilatadora aumentada en las arterias periféricas y coronarias (Japp, A.G. et al., Circulation, 121 (16):1818-1827 (2010)).
No se conocen bien los mecanismos que subyacen a la acción inotrópica de la apelina, pero parecen ser distintos de los agonistas pi-adrenérgicos (dobutamina) debido a la falta de aumento de la frecuencia cardíaca. La acción vasodilatadora de la apelina está mediada principalmente por las vías endoteliales de la sintasa de óxido nítrico (Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). La apelina se induce en condiciones de hipoxia, promueve la angiogénesis y se ha demostrado que limita el tamaño del infarto en los modelos de isquemia-reperfusión (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
Además de los estudios mencionados anteriormente que evalúan la administración aguda de apelina, diversos estudios han demostrado de forma clara los efectos beneficiosos de la administración prolongada de apelina en varios modelos de IC crónica en roedores, incluyendo el modelo de angiotensina II, el modelo TAC y el modelo de rata sensible a la sal Dahl (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1):137-144 (2012)). En estos estudios, la infusión prolongada de apelina redujo la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca y se asoció con una mejora del rendimiento cardíaco.
También está surgiendo evidencia genética de que los polimorfismos en el gen APJ están asociados con una progresión más lenta de la IC (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Fundamentalmente, aunque la expresión de APJ y la apelina se puede reducir o variar de forma considerable con la progresión de la IC, los efectos hemodinámicos cardiovasculares se mantienen en pacientes con IC desarrollada y que reciben terapia de tratamiento de referencia (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
En resumen, existe una cantidad significativa de evidencias que indica que el agonismo del receptor APJ desempeña un papel cardioprotector en la IC y podría ser un beneficio potencial para los pacientes con IC. La semivida muy corta de la apelina en circulación limita su utilidad terapéutica y, en consecuencia, existe una necesidad de agonistas del receptor APJ con un perfil farmacocinético y de señalización mejorados mientras se mantienen o mejoran los efectos beneficiosos de la apelina agonista de APJ endógena. El documento WO2015188073 divulga pirazol amidas sustituidas como agonistas de APJ.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol y análogos de los mismos, que son útiles como agonistas de APJ, incluyendo los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, diabetes y afecciones relacionadas que incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, hipertensión pulmonar, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, angina, enfermedad renal, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes distintos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R1 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000004_0001
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000004_0002
el anillo B se selecciona independientemente entre arilo y heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condición de que R3 y R5 no son ambos H;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6; R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y -(CH2)n-carbociclilo C3-12 sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo bicíclico, cada uno sustituido con 1-6 R10;
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico, sustituido con 1-6 R10;
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto, en donde
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0002
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4; -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, -NHC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, -NHS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -OC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y arilo, cada uno sustituido con 1­ 6 R10; como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000006_0001
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III):
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer o del segundo aspecto, en donde
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)i-4Oalquilo C1-5 y -(CH2) i -3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6 y -NHC(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000007_0001
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000007_0002
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carboddilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000008_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000008_0003
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IV):
Figure imgf000008_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo y tercer aspectos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000009_0001
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 y -CH2(CH3)2;
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000009_0005
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo C1-4, alquilo C1-4 y -C(=O)N(alquilo Ci-4)2 y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, -CH3, -CH2CH3 y -OMe.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (V):
Figure imgf000009_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo y tercer aspectos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000009_0003
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000009_0004
y
Figure imgf000010_0001
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000010_0004
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo C1-4, alquilo C1-4 y -C(=O)N(alquilo Ci-4)2 y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, -CH3, -CH2CH3 y -OCH3.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VI):
Figure imgf000010_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
(R5)o-s (R5)o-s (R5)o-s (R 5)0-5
, ¡> -N r~ __ V _ s — R3 . S "N ,X_ / / ) x c , ¡-N r _ ~ __ x A , , / ° N
Figure imgf000010_0003
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y arilo, cada uno sustituido con 1­ 3 R10; como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000011_0001
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VI) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance de los aspectos primero y sexto, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000011_0002
3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)i-4Oalquilo C1-5 y -(CH2) i -3Ocicloalquilo C3-6;
R3a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000012_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000013_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000013_0003
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un octavo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII):
Figure imgf000013_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer, el sexto y el séptimo aspectos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000014_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo C1-4, alquilo C1-4 y -C(=O)N(alquilo C1-4)2;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000014_0002
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000014_0004
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H y n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.
En un noveno aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer, sexto, séptimo y octavo aspectos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000014_0003
-CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 y -CH2(CH3)2;
R5 es R6; R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000015_0003
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R9 es
Figure imgf000015_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000015_0004
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1
En un décimo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer, sexto, séptimo, octavo y noveno aspectos, en donde
R9 es
Figure imgf000015_0002
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4.
En un undécimo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, dentro del alcance del primer, sexto, séptimo, octavo y noveno aspectos, en donde
R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000016_0005
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4.
La invención se puede realizar de otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, se pretende que cualquier elemento (incluyendo las definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por ejemplo, en una realización no limitante, R1 es
Figure imgf000016_0001
el anillo B es
Figure imgf000016_0002
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000016_0003
R3 es H, F, Cl o Br; R4 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2(CH3)2; R5 es R6; R6 es
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000017_0002
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000017_0003
el anillo B es
Figure imgf000017_0004
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2
Figure imgf000017_0005
R3 es H; R4 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2(CH3)2; R5 es R6; R6 es
Figure imgf000017_0006
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000018_0001
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000018_0002
el anillo B es
Figure imgf000018_0003
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000018_0004
R3 es H, F, Cl o Br; R4 y R9 juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000018_0005
R5 es R6; R6 es
Figure imgf000018_0006
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000018_0007
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000019_0001
el anillo B es
Figure imgf000019_0002
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000019_0003
R3 es H; R4 y R9 juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000019_0004
R5 es R6; R6
Figure imgf000019_0005
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000019_0006
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000019_0007
el anillo A es
Figure imgf000020_0001
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000020_0006
R3 es H, F, Cl o Br; R4 es -CH3, -CH2CH3; -CH2CH2CH3 o - CH2(CH3)2; R5 es R6; R6 es
Figure imgf000020_0002
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000020_0003
R10 es H, F, Cl, CN, o - CH3 o -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000020_0004
el anillo A es
Figure imgf000020_0005
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000021_0001
R3 es H; R4 es -CHa, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o - CH2(CH3)2; R5 es R6; R6 es
Figure imgf000021_0002
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000021_0003
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000021_0004
el anillo A es
Figure imgf000021_0005
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000021_0006
o
R3 es H, F, Cl o Br; R4 y R9 juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000022_0001
R5 es R6; R6 es
Figure imgf000022_0002
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000022_0003
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización no limitante, R1 es
Figure imgf000022_0004
el anillo A es
Figure imgf000022_0005
R2 es -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000022_0006
R3 es H; R4 y R9 juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000023_0001
R5 es R6; R6
Figure imgf000023_0002
R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 o C(=O)NH2; R9 es
Figure imgf000023_0003
R10 es H, F, Cl, CN, o -CH3 u -OCH3; Re es H o -CH3.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de EC50 s 10 |jM, usando el ensayo de APJ hcAMP divulgado en el presente documento, preferentemente, valores de EC50 s 5 j M, más preferentemente, valores de EC50 s 1 j M, incluso más preferentemente, valores de EC50 s 5 j M, incluso más preferentemente, valores de EC50 s 5 j M, incluso más preferentemente, valores de EC50 s 0,01 j M.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en el cual el intervalo de potencia EC50 de APJ hcAMP es A.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en el cual el intervalo de potencia EC50 de APJ hcAMP es B.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en el cual el intervalo de potencia EC50 de APJ hcAMP es C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos representados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre (S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 001, (S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 002, 1-(4-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1 H)-ona, 003, 6-butil-3-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 004
3-((2-butil-5-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo, 005 (6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 006 (S)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 007
(R)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 008
(R)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(indolin-1-il)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 009
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 010
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 011
6-butil-3-((4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 012
6-butil-5-(indolin-1-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 013
6-butil-5-(metil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 014
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 015
6-butil-3-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 016
6-butil-5-(metil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 017
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-doropiridin-2(1H)-ona, 018 (S)-(6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 019
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)feml)sulfoml)-5-(isopropil(feml)amino)piridm-2,4-diol, 020
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 021
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 022
(R) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 023
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 024
6-butil-5-(isopropil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 025
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(isopropil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 026
6-butil-5-(isopropil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 027
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 028
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 029
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 030
6-butil-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 031
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 032
6-butil-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 035
(S) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-((4-metoxifeml)(metil)amino)piridm-3-il)(3-femlpirrolidin-1-il)metanona, 036
6-butil-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 037
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 038
6-butil-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 039
6-butil-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 040
6-butil-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 042
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol, 044 (6-butil-2,4-dihidroxi-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-3-il)((S)-3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 045 6-butil-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 046
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol, 047 6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol, 048 6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 049
6-(ddopropilmetil)-5-(etil(feml)amino)-3-((4-(2-metilpiridm-3-il)feml)sulfoml)pindin-2,4-diol, 050
6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 051
6-(ddopropilmetil)-5-(etil(feml)amino)-3-((4-(3-metilpiridm-4-il)feml)sulfoml)pindin-2,4-diol, 052
(6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 053 4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 054 4 - ((6-(ddopropilmetil)-5-(etil(feml)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfoml)-N-metil-[1,1-bifeml]-2-carboxamida, 055 4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2- carboxamida, 056
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 057
5- (etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 058
5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol, 059 4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 060
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 061 4'-((6-(ciclopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 062 5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol, 063 5- (etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 064
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 065
(R) -(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 066
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 067
(S) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(fenil(propil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 068
(R)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(fenil(propil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona, 069
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 070
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 071
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 072
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 073
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(4-(2,3-diclorobencil)piperazin-1-il)metanona, 074
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona, 075
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona, 076
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 077
6- butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 078
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 079
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 080
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 081
1-(4-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-cloropiridin-2(1H)-ona, 082
4'-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, 083
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-(fenilsulfonil)piridin-2,4-diol, 084
4'-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 085 6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 086
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((2-(metoximetilH1,1-bifenil]-4-il)sulfonil)piridin-2,4-diol, 087
3-([1,1-bifenil]-4-ilsulfonil)-6-butil-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol, 088
6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 090
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol, 091
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-2,4-diol, 092
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol, 093
6-butil-5-(metil(p-tolil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 094
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol, 095
6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 096
6-butil-5-(metil(p-tolil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 097
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1 H)-ona, 098
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1H)-ona, 099
6-butil-3-((4-cidopropilfenil)sulfonil)-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-2,4-diol, 100
6-butil-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 101
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 102
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 103
6-butil-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 104
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 105
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 106
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 107
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 108
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 109
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 110
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 111
6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 112
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo, 113
5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol, 114
6- butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 115 6-butil-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol, 116
3-((2-butil-5-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo, 117 6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 118
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo, 119
5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol, 120
5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol, 122
6- butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 123 6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 124
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol, 125
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol, 126
6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4- diol, 127 6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol, 128
6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 129 (3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)metanona, 130
3-((4-bromofenil)sulfonil)-5-(etil(fenil)amino)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol, 131
(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)metanona, 132
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 133
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)piridin-2,4-diol, 134
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 135
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol, 136
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 137 4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 138
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 139 4'-((6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 140 4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 141 4'-((6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 142
4'-((6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 143
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonilH1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 144
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 145
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, 146
II. Otras realizaciones de la invención
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además otro u otros agentes terapéuticos. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueador del receptor p-adrenérgico, bloqueador del receptor de angiotensina II, diurético, antagonista de la aldosterona y digitálicos.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la actividad del APJ o la apelina.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del APJ y la apelina que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ADHF), fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y las secuelas de los mismos, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la insuficiencia cardíaca tal como ADHF.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión pulmonar.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome coronario agudo y la isquemia cardíaca.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia para el tratamiento y/o prevención de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.
En otra realización, la presente invención proporciona un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o prevención de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo un agente inotrópico seleccionado, tal como un agonista p-adrenérgico (por ejemplo dobutamina).
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación de un compuesto de la presente invención y uno agente o agentes terapéuticos más para su uso en terapia de forma simultánea, por separado o secuencial.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y un agente o agentes terapéuticos más para su uso de forma simultánea, por separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
Cuando se desee, el compuesto de la presente invención se puede usar junto con uno o más de otros tipos de agentes cardiovasculares y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el agonista de APJ de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes cardiovasculares administrados por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los agentes terapéuticos siguientes: agentes antihipertensores, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, bloqueantes del receptor de angiotensina, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores de los receptores p-adrenérgicos, diuréticos, agentes vasorrelajantes tales como nitratos, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, bloqueadores de los canales de calcio, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes potenciadores de la memoria, agentes antidemencia, agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la enfermedad arterial periférica, agentes para tratar los tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
En otra realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales usados en composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los agentes terapéuticos siguientes para tratar la insuficiencia cardíaca: inhibidores de ACE, p-bloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, digitálicos, agentes inotrópicos.
La presente invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del ámbito de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o en formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales.
Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como ejemplos, "alquilo Ci a C12" o "alquilo C1-12" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12; "alquilo C4 a Ci8" o "alquilo C4-18" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, Ci6, C17 y Ci8. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo Ci a C6" o "alquilo C1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Cuando se usa la expresión "cadena de hidrocarburos", este pretende incluir "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", a menos que se especifique de otro modo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "Alcoxi Ci a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci-6", pretende incluir grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De forma similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono, bi o policíclicos. Por ejemplo, "cicloalquilo C3 a C6" o "cicloalquilo C3-6" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. Cicloalquenilo C4-6 pretende incluir grupos cicloalquenilo C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Tal como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo y naftilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo.
El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye un grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, nafti ridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen los anillos condensados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen los anillos condensados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico estable, de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y que comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n = 0-4 y m = 0-4) y similares.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M e R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P. G. M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente.
Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, UK (2012), cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Se puede usar la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en donde la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de fórmula I incluyen alquilo Ci-6, alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2a edición, reproducido (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado empleado de otra manera.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, tal como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "kPa" para kiloPascal, "conc." para concentrado, "ac" para "acuoso", "sat" o "sat. "para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida-espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC RP" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E", "Z" y "ee" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
AcOH u HOAc ácido acético
CAN acetonitrilo
Alq alquilo
BBr3 tribromuro de boro
Bn bencilo
Boc terc-butil oxicarbonilo
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Bu butilo
/'-Bu isobutilo
t-Bu terc-butilo
t-BuOH terc-butanol
Cbz carbobenciloxi
CDCl3 deutero-cloroformo
CD3OD deutero-metanol
CDI 1,1-carbonildiimidazol
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN acetonitrilo
CHCl3 cloroformo
CO2 dióxido de carbono
DCM diclorometano
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et etilo
Et3N o TEA trietilamina
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
K2CO3 carbonato potásico
K2HPO4 hidrogenofosfato de potasio
LCMS cromatografía líquida espectrometría de masas
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LG grupo saliente
Me metilo
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro sódico
NO2CO3 carbonato sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OAC acetato amónico
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PG grupo protector
Ph fenilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
i-PrOH o IPA isopropanol
Tr tiempo de retención
SiO2 óxido de sílice
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TiCl4 tetracloruro de titanio
T3P® anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico
Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos a modo de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y ejemplos funcionales, así como con procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que son usados por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a partir de ahora en el presente documento y en los ejemplos de trabajo.
La protección y la desprotección en los procesos que siguen pueden llevarse a cabo por procedimientos habitualmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)). Se encuentran métodos generales de síntesis orgánica y transformación de grupos funcionales en: Trost, B. M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6a edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2a Edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999) y las referencias en los mismos.
Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y entonces se deben usar métodos alternativos.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas al experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley y Sons (1991)).
Esquema 1
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La condensación inicial del bromocetoéster A con la amina B produce el intermedio C. Como alternativa, el compuesto C se puede preparar mediante la alquilación de la amina B con el bromoacetato D seguido de condensación del intermedio E con el cloruro de ácido F. El intermedio C se puede convertir en la amina intermedia G. La acilación con el cloruro de ácido L seguido de ciclación proporciona compuestos de sulfona de estructura general M. Como alternativa, la condensación de G con el compuesto H proporciona el compuesto I después de ciclación. La formación de amida con J proporciona compuestos con la estructura general de K.
IV. BIOLOGÍA
El receptor de APJ se descubrió en 1993 como un receptor acoplado a la proteína G huérfano (GPCR) y posteriormente se descubrió que reconocía el péptido apelina como su ligando endógeno. Pertenece a la clase A de los GPCR y tiene una estructura clásica de dominio transmembrana 7, que muestra la mayor homología de secuencia al receptor de angiotensina AT1 receptor (para una revisión véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ se expresa en una amplia variedad de tejidos periféricos y en el CNS y tiene una expresión relativamente alta en la placenta, el miocardio, las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso, así como en los miocitos cardíacos (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). El péptido apelina se identificó originalmente en el extracto de estómago bovino y sigue siendo hasta la fecha el único ligando endógeno conocido y agonista del receptor APJ (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). La expresión tisular del gen de la apelina refleja fielmente el patrón de expresión de APJ y se ha postulado que actúa de manera autocrina o paracrina, a menudo ejemplificado mediante referencia al "sistema apelina-APJ". El gen de la apelina codifica un péptido precursor de 77 aminoácidos que se escinde para formar un péptido secretado maduro que experimenta una escisión proteolítica adicional formando fragmentos C-terminales más cortos. La apelina-36, -17 y -13 representan las formas activas principales siendo la forma piroglutamada de la apelina-13 la más estable y la forma más abundante presente en el tejido cardíaco (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). La apelina tiene una semivida muy corta en la circulación, se estima que es de menos de 5 minutos (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 18181827 (2010)).
Se sabe que la activación del receptor APJ inhibe los niveles del AMP (cAMP) estimulado por forscolina de una manera sensible a la toxina de la tosferina, lo que indica el acoplamiento a las proteínas Gi. Se informa que la afinidad de unión de la apelina y los valores EC50 en el ensayo de cAMP están en el rango subnanomolar (para una revisión véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)). Además de la inhibición de cAMP, la activación del receptor APJ también conduce al reclutamiento de la p-arrestina, la internalización del receptor y la activación de las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) (para una revisión véase Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211 (2005)). En el presente no está claro cuál de estos mecanismos de señalización contribuye a la modulación de los efectos psicológicos posteriores de la apelina. Se ha mostrado que el receptor APJ interactúa con el receptor AT1. Si bien la apelina no se une a AT1 y la angiotensina II no se une a APJ, se ha postulado que ciertas acciones fisiológicas de la apelina están mediadas, al menos en parte, mediante antagonismo funcional de la ruta de la angiotensina II y el receptor AT1 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
También es deseable y se prefiere encontrar compuesto con características ventajosas y mejoradas en comparación con los agentes de tratamiento de la IC conocidos, en una o más de las categorías siguientes que se proporcionan a modo de ejemplos y que no pretender ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de la concentración sanguínea del fármaco de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que reducen el potencial de los efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas y (h) índice terapéutico mejorado.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que pueda beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de APJ. Los sujetos a modo de ejemplo incluyen a los seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para desarrollar insuficiencia cardíaca y las secuelas de la misma, angina, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, ictus, así como aterosclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano e incluye: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la patología.
Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, en particular en un ser humano, dirigidas a la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se conocen que aumentan el riesgo de padecer un estado clínico de la enfermedad para la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.
Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que reducen la frecuencia de desarrollar una patología clínica. Como tal, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para modular el APJ y/o prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.
Ensayo de acumulación de cAMP intracelular
Se usaron células HEK293 que expresan de forma estable el receptor APJ humano para evaluar la actividad de los compuestos. Las células cultivadas se separaron y se resuspendieron en el tampón de ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea de cAMP (HTRF) (Cisbio cat; n.° 62AM4PEJ). El ensayo se realizó en placas de ensayo de 384 pocillos (Perkin-Elmer; n.° de cat 6008289) de acuerdo con el protocolo de ensayo proporcionado por el fabricante. Se añadieron diluciones en serie de un compuesto junto con tampón de ensayo que contenía IBMX 0,2 nM y forscolina 2 |jM a cada pocillo que contenía 5.000 células y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió reactivo cAMP D2 en el tampón de lisis seguido del anticuerpo EuK (Cisbio; n.° de cat 62AM4PEJ) y se incubó durante 60 min. Se midió la relación de emisión de fluorescencia usando un fluorómetro. Las concentraciones de cAMP intracelular (inhibición estimulada por compuesto de la producción de cAMP mediada por forscolina) se calcularon por extrapolación a partir de una curva estándar usando concentraciones conocidas de cAMP. Los valores EC50 se obtuvieron ajustando los datos a una curva concentración-respuesta sigmoidea con pendiente variable. La inhibición máxima alcanzable de los niveles de cAMP inducidos por forscolina (Ymáx) para cada compuesto se expresaron en forma de porcentaje relativo de inhibición alcanzado usando péptido apelina-13 piroglutamado ((Pirl)apelin-13), que se ajustó al 100 %.
Los ejemplos divulgados a continuación se probaron en los ensayos de APJ in vitro descritos anteriormente y se encontró que tenían actividad de AMP cíclico en APJ (hcAMP). El valor EC50 de cada compuesto se presenta al final de la descripción del ejemplo.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas del receptor APJ receptor y, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de APJ. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento de diversas afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, tratamiento, prevención o ralentización de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico las secuelas del mismo, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares, fibrilación auricular, angina, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
La actividad biológica de los compuestos a modo de ejemplo de esta invención determinados por el ensayo descrito anteriormente se muestra al final de cada ejemplo. Los intervalos de potencia EC50 cAMP APJ son los siguientes: A = 0,01-10 nM; B = 10,01-100 nM; C = 100,01-300 nM.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de principios biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012),
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, de la forma más preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos habitualmente se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Una cápsula habitual para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina n.° 1.
Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un recipiente, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un transportador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes usados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otros materiales farmacéuticamente activos.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros agonistas de APJ o uno o más de otros principios terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente incluyendo: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensores, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes potenciadores de la memoria, agentes antidemencia, agentes promotores de la cognición, supresores del apetito y agentes para tratar la enfermedad arterial periférica.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los agentes terapéuticos siguientes, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad arterial coronaria: inhibidores de ACE, p-bloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, digitálicos, agentes inotrópicos y agonistas del receptor p, agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como los inhibidores de HMG CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol), inductores del receptor de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, agentes antidiabetes, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina y derivados del ácido fíbrico.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los agentes antidiabéticos siguientes, dependiendo de la terapia diana deseada. Los estudios indican que la diabetes y la modulación de la hiperlipidemia se pueden mejorar más mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) y sensibilizadores a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPAPp y PPARy; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptina, saxagliptina), agonistas de GLP-1 o análogos (tal como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tal como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para tratar la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los agentes antiobesidad siguientes seleccionados entre fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del receptor p3-adrenérgico; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2, hormona estimuladora de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference, así como en las patentes indicadas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto en la técnica.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los principios activos combinados sino también controlar la liberación de uno de esos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sin que se libere en el intestino. También se puede recubrir uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida se puede recubrir entéricamente de manera adicional de modo que la liberación de este componente suceda únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar la formulación de un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar más los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una forma farmacéutica o se administra en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como un patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican el receptor APJ y la actividad de la apelina. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en la investigación farmacéutica que implica APJ y apelina o la actividad anti insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al investigador que el ensayo se estaba llevando a cabo de manera apropiada y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.
También se pueden usar los compuestos de la presente invención en ensayos diagnósticos que implican el APJ y la apelina.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero no se limite a, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento y/o prevención de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o prevención de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, el almacenaje, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), canastos, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc., que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto enumera específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla.
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
Como un experto habitual en la técnica podrá entender que una piridona en una molécula puede tautomerizarse a sus formas ceto y enol, tal como se muestra en la ecuación siguiente, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, esta divulgación pretende cubrir todos los tautómeros posibles incluso cuando una estructura representa solamente uno de ellos.
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Descripción de los métodos de LCMS analítica:
Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; Fase móvil A: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: ACN con TFA al 0,05 %; Gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, después una parada de 0,5 minutos al 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 001: (S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1 -il)metanona
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Ejemplo 001A: 2-bromo-3-oxoheptanoato de etilo
Se disolvió etóxido de sodio (10,8 ml, 29,0 mmol) en EtOH (58,1 ml). Se añadió 3-oxoheptanoato de etilo (5,15 ml, 29.0 mmol) seguido de la adición gota a gota de bromo (1,50 ml, 29,0 mmol). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, gradiente de 29 minutos del 0 al 30 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 001A (6,56 g, 26,1 mmol, 90 %) en forma de un aceite transparente. LC/MS (Método A) TR = 0,96 min, MS (e Si) m/z: 251.0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 54,78 (s, 1H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (td, J = 7,3, 3,4 Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98-0,86 (m, 4H).
Ejemplo 001B: 2-(etil(fenil)amino)-3-hidroxihept-2-enoato de (E)-etilo
El Ejemplo 001A (1,35 g, 5,37 mmol) y N-etilanilina (0,650 g, 5,37 mmol) se disolvieron en EtOH (10,73 ml) y se calentaron a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, gradiente de 29 minutos del 0 al 100 % de DCM en hexanos) para producir el Ejemplo 001B (0,876 g, 3,01 mmol, 56,0 %) LC/MS (Método A) TR = 1,23 min, MS (ESI) m/z: 292,3(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 512,60 (s, 1h), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,51-3,32 (m, 2H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo 001C: 3-amino-2-(etil(fenil)amino)hept-2-enoato de (E)-etilo
El Ejemplo 001B (0,943 g, 3,24 mmol) y acetato amónico (2,50 g, 32,4 mmol) se disolvieron en MeOH (16,18 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, carga seca, columna de gel de sílice de 80 g, gradiente de 29 minutos del 0 al 100 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 001C (0,552 g, 1,90 mmol, 58,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LC/MS (Método A) TR = 1,068 min, MS (ESI) m/z: 291,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,20-7,06 (m, 2H), 6,79-6,49 (m, 3H), 4,28-3,90 (m, 2H), 3,59-3,23 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 4H), 1,22­ 1,15 (m, 3H), 1,11-1,05 (m, 3H), 0,87-0,81 (m, 3H).
Ejemplo 001D: 6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxinicotinato de etilo
El Ejemplo 001C (0,348 g, 1,20 mmol) se disolvió en DCM (5,99 ml) y se añadió bicarbonato sódico (5,99 ml, 5,99 mmol). Se disolvió malonilcloruro de etilo (0,453 ml, 3,60 mmol) en 0,5 ml de DCM y se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y se lavó tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió EtOH (5,99 ml) y etóxido sódico (1,790 ml, 4,79 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 1 N y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 80 g eluyendo con EtOAc en DCM al 0-100 % para producir el Ejemplo 001D (0,225 g, 0,628 mmol, 52,4 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 0,968 min, MS (ESI) m/z: 359,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 13,66 (s a, 1H), 10,37 (s a, 1H), 7,24-7,13 (m, 2H), 6,75 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 2H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,3 Hz, 2h ), 2,66-2,47 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 001: (S)-(6-butil-5-(etN(feml)ammo)-2,4-dihidroxipmdm-3-M)(3-femlpirroMdm-1 -il)metanona
A una solución del Ejemplo 001D (0,015 g, 0,042 mmol) y clorhidrato de (S)-3-fenilpirrolidina (7,7 mg, 0,042 mmol) en tolueno (0,697 ml) se le añadió TEA (0,012 ml, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A la reacción en agitación se le añadió HOAt (3,4 mg, 0,025 mmol) seguido de terc-butóxido de circonio (IV) (9,8 |jl, 0,025 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, el residuo se disolvió en DMF y se purificó por LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir el Ejemplo 001 (0,0084 g, 0,018 mmol, 42,8 % de rendimiento): LC/MS (Método A) TR = 0,973 min, MS (ESI) m/z: 460,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 57,33 (s a, 4H), 7,24 (s a, 1H), 7,14 (s a, 2H), 6,64 (s a, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,01-3,35 (m, 4H), 3,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,34-1,89 (m, 4H), 1,41 (s a, 2H), 1,20-1,06 (m, 5H), 0,71 (s a, 3H)) (2 protones intercambiables no se observaron). Potencia de cAMP en APJ de rango B.
Ejemplo 002: (S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona
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Ejemplo 002A: 3-(2-((4-bromofenil)sulfonil)acetamido)-2-(etil(fenil)amino)hept-2-enoato de (E)-etilo
El Ejemplo 001C (532 mg, 1,83 mmol) se disolvió en THF (18,300 ml) y se añadió carbonato potásico (1270 mg, 9,16 mmol) a la mezcla de reacción. Se añadió cloruro de 2-((4-bromofenil)sulfonil)acetilo (1090 mg, 3,66 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 40 g, gradiente de 19 minutos del 0 al 50 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 002A (0,668 g, 1,21 mmol, 66,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/m S (Método A) TR = 1,10 min, MS (ESI) m/z: 551,1 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,90 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,86-2,71 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3h), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85-0,72 (m, 3H).
Ejemplo 002B: 3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol
El Ejemplo 002A (688 mg, 1,25 mmol) se disolvió en THF (25,600 ml). Se añadió hidruro de sodio (100 mg, 2,50 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 24 g, gradiente de 19 minutos del 0 al 100 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 002B (309 mg, 0,611 mmol, 49,0 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,09 min, MS (ESI) m/z: 505,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 511,53 (s, 1H), 10,64 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2h), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28­ 7,25 (m, 2H), 6,85 (t, J = 7,3 Hz, 1 h), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72-2,41 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,43-1,24 (m, 5H), 0,96-0,79 (m, 5H).
Ejemplo 002: 6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol
El Ejemplo 002B (15 mg, 0,030 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (13 mg, 0,089 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ch(2,42 mg, 2,97 jmol) se disolvieron en t Hf (848 |jl) y se añadió carbonato sódico ac. 1,5 M (59 |jl, 0,089 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Después la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó con irradiación con microondas durante 30 minutos a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, después una parada de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir el Ejemplo 002 (9,8 mg, 0,018 mmol, 62 % de rendimiento): LC/MS (Método A) TR = 1,07 min, MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,60 (s a, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,33­ 2,11 (m, 2H), 1,40 (s a, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H) (2 protones intercambiables no se observaron). Potencia de cAMP en APJ de rango A.
Ejemplo 003: 1-(4-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1H)-ona
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El Ejemplo 002B (18 mg, 0,035 mmol), 5-metilpiridin-2(1 H)-ona (7,6 mg, 0,069 mmol) y acetato de cobre (II) (6,3 mg, 0,035 mmol) se disolvieron en DMSO (989 j l) y DBU (10 jl, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 140 °C y se dejó en agitación durante 14 h. El residuo se diluyó en DMSO, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir el Ejemplo 003 (10,1 mg, 0,0190 mmol, 54,1 % de rendimiento): LC/MS (Método A) TR = 1,01 min, MS (ESI) m/z: 534,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,28-7,80 (m, 2H), 7,56-7,28 (m, 5H), 7,03 (s a, 2H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 3h), 3,94-3,06 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,39 (s a, 2H), 1,21-0,99 (m, 5H), 0,73 (s a, 3H) (2 protones intercambiables no se observaron). Potencia de cAMP en APJ de rango A.
Ejemplo 004: 6-butil-3-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol
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El Ejemplo 002B (17,5 mg, 0,0350 mmol), ácido ciclopropilborónico (17,8 mg, 0,208 mmol), PdOAc2 (3,11 mg, 0,0140 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (10,20 mg, 0,0280 mmol) y fosfato tripotásico (29,4 mg, 0,138 mmol) se disolvieron en tolueno (989 jl) y se desgasificaron con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente de la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó durante 60 minutos con irradiación con microondas a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir el Ejemplo 004 (5,4 mg, 0,011 mmol, 33 % de rendimiento): LC/MS (Método A) TR = 1,11 min, MS (ESI) m/z: 467,2 (M+H)+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 57,84 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,14 (s a, 2H), 6,66 (s a, 1H), 6,60-6,51 (m, 2H), 2,44-2,20 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,51 (s a, 1H), 1,44-1,35 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,86 (s, 1H), 0,80 (s a, 2H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H) (2 protones intercambiables no se observaron). Potencia de cAMP en APJ de rango A.
Ejemplo 005: 3-((2-butil-5-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo
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Ejemplo 005A: 2-((3-cianofenil)(metil)amino)acetato de etilo
2-bromoacetato de etilo (0,50 ml, 4,5 mmol), 3-(metilamino)benzonitrilo (0,596 g, 4,51 mmol) y carbonato potásico (3,12 g, 22,5 mmol) se disolvieron en agua (12,88 ml) y se calentaron a 70 °C durante 14 h. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 40 g eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos para producir el Ejemplo 005A (0,600 g, 2,75 mmol, 61,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LC/MS (Método a ) TR = 1,01 min, MS (ESI) m/z: 219,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,33-7,29 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 005B: 2-((3-cianofenil)(metil)amino)-3-oxoheptanoato de etilo
El Ejemplo 005A (0,245 g, 1,12 mmol) se disolvió en THF (11,23 ml) y se enfrió a -78 °C. A la solución enfriada se le añadió LHMDS (0,133 ml, 1,12 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min. Se añadió cloruro de pentanoílo (0,133 ml, 1,12 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando 0-100 % de EtOAc en hexanos en una columna de 40 g para producir el Ejemplo 005B (0,150 g, 0,496 mmol, 44.2 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (Método A) TR = 1,30 min, MS (ESI) m/z: 303,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 12,34 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,80­ 6,76 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,17-3,97 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,23 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 005C: 3-amino-2-((3-cianofenil)(metil)amino)hept-2-enoato de (E)-etilo
El Ejemplo 005B (0,150 g, 0,496 mmol) y acetato amónico (0,765 g, 9,92 mmol) se disolvieron en EtOH (4,96 ml) y se calentaron a 100 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 40 g eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos para producir el Ejemplo 005C (0,137 g, 0,455 mmol, 92 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,27 min, MS (ESI) m/z: 302,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,27-7,20 (m, 1H), 6,96 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,88-6,86 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 4,21-3,97 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,34-2,11 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3h ), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H) (2 protones intercambiables no se observaron).
Ejemplo 005D: 3-(2-((4-bromofenil)sulfonil)acetamido)-2-((3-cianofenil)(metil)amino)hept-2-enoato de (E)-etilo
El Ejemplo 005C (0,137 g, 0,455 mmol) se disolvió en THF (4,55 ml) y se añadió carbonato potásico (0,314 g, 2,27 mmol). Se añadió cloruro de 2-((4-bromofenil)sulfonil)acetilo (0,271 g, 0,909 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 40 g, gradiente de 19 minutos del 0 al 50 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 005D (0,205 g, 0,364 mmol, 80 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,24 min, MS (ESI) m/z: 562,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,88-7,85 (m, 2H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3h), 2,89-2,65 (m, 2H), 1,43-1,24 (m, 6H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 005E: 3-((5-((4-bromofenil)sulfonil)-2-butil-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo
El Ejemplo 005D (205 mg, 0,364 mmol) se disolvió en THF (6,00 ml). Se añadió hidruro sódico (29,2 mg, 0,729 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 24 g, gradiente de 19 minutos del 0 al 100 % de EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 005E (0,122 g, 0,236 mmol, 64,8 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,15 min, MS (ESI) m/z: 516,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,60 (s, 1H), 10,92-10,74 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,59-2,40 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2h ), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 005: 3-((2-butM-5-((4-(2-fluoro-3-metilpirídm-4-il)feml)sulfoml)-4,6-dihidroxipirídm-3-il)(metil)ammo)benzomtnlo
El Ejemplo 005E (15 mg, 0,029 mmol), ácido (2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)borónico (13,50 mg, 0,08700 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,37 mg, 2,90 |jmol) se disolvieron en THF (830 |jl) y se añadió carbonato sódico acuoso 1,5 M (58,1 j l, 0,0870 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente de la mezcla de reacción y se calentó con irradiación con microondas durante 30 minutos a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir AB-005 (11 mg, 0,020 mmol, 69 % de rendimiento): LC/MS (Método A) TR = 1,03 min, MS (ESI) m/z: 547,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,17-8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (s a, 2H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83-6,73 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,15 (s, 5H), 1,40 (s a, 2H), 1,24-1,13 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H) (2 protones intercambiables no se observaron). Potencia de cAMP en APJ de rango A.
Ejemplo 006: (6-butil-5-((2-fluorofeml)(metil)ammo)-2,4-dihidroxipi N dm-3-il)(3-(3,5-difluoropiridm-2-il)pirrolidin-1 -il)metanona
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Ejemplo 006A: 2-((2-fluorofenil)(metil)amino)acetato de bencilo
2-bromoacetato de bencilo (0,50 ml, 3,2 mmol), 2-fluoro-N-metilanilina (0,399 g, 3,19 mmol) y carbonato potásico (2,202 g, 15,93 mmol) se disolvieron en agua (9,11 ml) y se calentaron a 70 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO al 0-100 % de EtOAc en hexanos en una columna de 40 g para producir el Ejemplo 006A (0,750 g, 2,33 mmol, 73,2 % de rendimiento). El compuesto 006A se usó sin más purificación. LC/MS (Método A) TR = 1,14 min, MS (ESI) m/z: 274,1 (M+H)+.
Ejemplo 006B: bencilo 2-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-oxoheptanoato de bencilo
El Ejemplo 006A (0,750 g, 2,74 mmol) se disolvió en THF (27,4 ml) y se enfrió a -78 °C. A la solución enfriada se le añadió LHMDS (5,49 ml, 5,49 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min y se añadió cloruro de pentanoílo cloruro (0,326 ml, 2,74 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 80 g eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos para producir el Ejemplo 006B (0,202 g, 0,565 mmol, 21 %). LC/MS (Método A) TR = 1,34 min, MS (ESI) m/z: 358,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 12,04 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,93 (ddd, J = 4,3, 3,2, 2,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,63-6,53 (m, 2H), 5,01 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,37-2,17 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 1,22-1,07 (m, 2H), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 006C. 3-amino-2-((2-fluorofenil)(metil)amino)hept-2-enoato de (E)-bencilo
El Ejemplo 006B (0,561 g, 1,57 mmol) y acetato amónico (2,42 g, 31,4 mmol) se disolvieron en EtOH (15,70 ml) y se calentaron a 100 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 40 g eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos para producir el Ejemplo 006C (0,332 g, 0,931 mmol, 59,3 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,29 min, MS (ESI) m/z: 357,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,28-7,21 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 2H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 2H), 5,12 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,51-2,31 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 006D: 6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxinicotinato de etilo
El Ejemplo 006C (0,100 g, 0,281 mmol) se disolvió en DCM (1,403 ml) y se añadió bicarbonato sódico (1,403 ml, 1,403 mmol). Se disolvió malonilcloruro de etilo (0,106 ml, 0,842 mmol) en 0,5 ml de DCM y se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado y se lavó tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió EtOH (1,403 ml) y etóxido sódico (0,419 ml, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 1 N y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM x2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un aparato ISCO usando una columna de 80 g eluyendo con EtOAc en DCM al 0-100 % para producir el Ejemplo 006D (0,041 g, 0,113 mmol, 40,3 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 1,13 min, MS (ESI) m/z: 363,2 (M+h )+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 13,76 (s, 1H), 10,15-9,68 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,96 (ddd, J = 13,8, 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,89-6,76 (m, 2H), 4,53-4,39 (m, 2H), 3,23 (d, J = 1,8 Hz, 3h ), 2,77-2,51 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2h), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 006: (6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1 -il)metanona
A una solución del Ejemplo 006D (0,025 g, 0,069 mmol) y 3,5-difluoro-2-(pirrolidin-3-il)piridina (0,013 g, 0,069 mmol) en tolueno (1,150 ml) se le añadió TEA (0,019 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción en agitación se le añadió HOAt (5,63 mg, 0,0410 mmol) seguido de t-butóxido de circonio (IV) (0,016 ml, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 14 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se secaron al vacío a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min para producir el Ejemplo 006 (4,1 mg, 8,2 jmol, 12 % de rendimiento). LC/MS (Método A) TR = 0,95 min, MS (ESI) m/z: 501,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,48 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1h), 7,05 (s a, 4H), 3,91 (s, 1H), 3,85-3,49 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,26 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 1,46-1,06 (m, 4H), 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 3H) (2 protones intercambiables no observados). Potencia de cAMP en APJ de rango A.
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se sintetizaron usando los métodos descritos anteriormente.
Tabla 1
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Ejemplo 199. (3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona
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Ejem plo 199A Ejem plo 199B
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Example 199 Ejem plo 199 C Ejemplo 199A. 3-(5-cloropiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (106 mg, 0,360 mmol), 2-bromo-5-cloropiridina (76 mg, 0,40 mmol), carbonato de cesio (350 mg, 1,10 mmol) y PdCh(dppf)-CH2CI2 (18 mg, 0,022 mmol) en dioxano (2,4 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó y se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para dar el Ejemplo 199A (50 mg, 0,18 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,62-8,41 (m, 1H), 7,82-7,57 (m, 1H), 7,40-7,16 (m, 1H), 6,60-6,32 (m, 1H), 4,60-4,49 (m, 2H), 4,41-4,27 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 9H). Ejemplo 199B. 3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 199A (530 mg, 1,90 mmol) y Rh al 5 %/C (390 mg, 0,190 mmol) en EtOH (8 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano, seguido de SFC quiral HpLC preparativa (columna: Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: IPA al 10 %/DEA al 0,1 %/CO2 al 90 %; condiciones de caudal: 85 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda: 220 nm) para dar el Ejemplo 199B (denominado isómero 1, 110 mg, 21 % de rendimiento). Tiempo de retención del pico 1 = 11,87 (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: IPA al 10 %/DEA al 0,1 %/CO2 al 90 %; condiciones de caudal: 2,0 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda: 220 nm. LCMS (Método B) Tr = 0,96 min, m/z = 283,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97-3,29 (m, 5H), 2,34-2,05 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 9H). Ejemplo 199C. 3-(5-cloropiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 199B (110 mg, 0,38 mmol) y HCl 4 N/dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) se agitaron a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico y el sólido se recogió por filtración para dar el Ejemplo 199C (89 mg, 0,348 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Método B) Tr = 0,47 min, m/z = 183,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24-6,97 (m, 1H), 6,83-6,56 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,77­ 2,67 (m, 1H), 2,54 (s a, 2H), 1,85-1,57 (m, 1H), 1,53-1,14 (m, 1h). Ejemplo 199. (6-butil-5-(2,6-dimetoxifenil)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona
El Ejemplo 199 se preparó a partir del Ejemplo 199C usando el método descrito para el Ejemplo 1. LCMS (Método A) Tr = 1,13 min, m/z = 519,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,56 (s a, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 6,23 (s a, 1H), 3,96-3,81 (m, 4H), 3,46 (s a, 3H), 3,18 (s a, 1H), 2,35-2,01 (m, 4H), 1,07-0,93 (m, 3H) (2 protones intercambiables no observados). EC50 de cAMP en APJ Rango de potencia A.
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se sintetizaron usando métodos análogos a los del Ejemplo 199. Tabla 2
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Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
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o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre
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el anillo A se selecciona independientemente entre
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el anillo B se selecciona independientemente entre arilo y heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condición de que R3 y R5 no sean ambos H; R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1 -5 , el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaR,a, -(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6; R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y -(CH2)n-carbociclilo C3-12 sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo bicíclico, cada uno sustituido con 1-6 R10;
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico, sustituido con 1-6 R10;
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2 , -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):
Figure imgf000144_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000145_0001
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1-5 , el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se pueda reemplazar por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4; -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, -NHC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, -NHS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -OC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 ;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y arilo, cada uno sustituido con 1­ 6 R10; como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000145_0002
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbocidilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula (III):
Figure imgf000146_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)i-4Oalquilo C1-5 y -(CH2) i -3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6 y -NHC(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000146_0002
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000147_0003
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000147_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000147_0002
y
Figure imgf000148_0001
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4 ;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbocidilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la fórmula (IV):
Figure imgf000148_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000148_0003
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3 y -CH2(CH3)2; R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000148_0004
y
Figure imgf000149_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo C1-4 , alquilo C1-4 y -C(=O)N(alquilo Ci-4)2; y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, -CH3, -CH2CH3 y -OMe.
5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la fórmula (V):
Figure imgf000149_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000149_0003
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000149_0004
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
y
Figure imgf000150_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo C1-4 , alquilo C1-4 y -C(=O)N(alquilo Ci-4)2; y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, -CH3, -CH2CH3 y -OCH3.
6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula (VI):
Figure imgf000150_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000150_0003
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; con la condición de que, cuando R2 es alquilo C1-5 , el átomo de carbono, excepto el que está unido al anillo de piridina, se puede reemplazar por O, N y S;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 ;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y arilo, cada uno sustituido con 1­ 3 R10; como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000151_0002
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000151_0001
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000152_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000153_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000153_0003
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3 y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la fórmula (VII):
Figure imgf000153_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2) 1-3Ocicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 ;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000154_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)o-iOalquilo Ci-4, alquilo Ci-4 y -C(=O)N(alquilo Ci-4)2 ;
R9 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000154_0002
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000154_0004
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4 ;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, Cn , NO2 , =O y CO2H; y n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000154_0003
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 y -CH2(CH3)2;
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000155_0003
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R9 es
Figure imgf000155_0001
como alternativa, R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000155_0004
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R9 es
Figure imgf000155_0002
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y Oalquilo C1-4.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000156_0001
y
R10 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo Ci-4 y OalquiloCi-4.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona entre:
(S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(S)-(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
1-(4-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1H)-ona;
6-butil-3-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
3-((2-butil-5-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo;
(6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(R)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(R) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(indolin-1-il)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol
6-butil-3-((4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol
6-butil-5-(indolin-1-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-5-(metil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-cloropiridin-2(1H)-ona;
(S) -(6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(isopropil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
(R) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(isopropil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(isopropil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(isopropil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
(S) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
6-butil-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((4-metoxifenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-metoxifenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol;
(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-3-il)((S)-3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
6-butil-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol; 6-butil-3-((4-(2-fluon>3-metNpiridin-4-il)feml)sulfoml)-5-(2-metN-3,4-dihidroqumoNn-1(2H)-N)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol;
6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-(ddopropilmetil)-5-(etil(feml)amino)-3-((4-(3-metilpmdm-4-N)feml)sulfoml)pindin-2,4-diol;
(6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona; 4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4'-((6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
5-(etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4 - ((6-(ddopropNmetil)-5-(etN(feml)amino)-2,4-dihidroxipmdin-3-il)sulfoml)-N,N-dimetil-[1,1-bifeml]-2-carboxamida; 5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol;
5- (etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
(R) -(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
(S) -(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(fenil(propil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(R)-(6-butil-2,4-dihidroxi-5-(fenil(propil)amino)piridin-3-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(4-(2,3-didorobencil)piperazin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona;
(6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)(3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)metanona;
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6- butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
1-(4-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-doropiridin-2(1H)-ona;
4'-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo;
6-butil-5-(etil(feml)ammo)-3-(femlsulfoml)pmdm-2,4-diol;
4'-((6-butil-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(etil(fenil)amino)-3-((2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil)piridin-2,4-diol;
3-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-6-butil-5-(etil(fenil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(p-tolil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(m-tolil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(p-tolil)amino)-3 -((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(m-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)fenil)-5-metilpiridin-2(lH)-ona;
6-butil-3-((4-cidopropilfenil)sulfonil)-5-(metil(p-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((3-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((4-dorofenil)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol; 6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(3-metilpmdm-4-il)feml)sulfoml)pindin-3-il)(metil)ammo)benzomtrilo;
5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol;
6- butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol; 6-butil-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol;
3-((2-butil-5-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(metil)amino)benzonitrilo;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(2-metilpmdm-3-il)feml)sulfoml)pindin-3-il)(metil)ammo)benzomtrilo;
5-(etN(fenN)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)feml)sulfoml)-6-(m-toNl)pindin-2,4-diol;
5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol;
6- butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((2-fluorofeml)(metil)amino)-3-((4-(2-metilpmdm-3-N)feml)sulfoml)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol; 6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-fenilpiperidin-1-il)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)metanona;
3-((4-bromofenil)sulfonil)-5-(etil(fenil)amino)-6-(m-tolil)piridin-2,4-diol;
(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)metanona;
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
3-((4-bromofenil)sulfonil)-6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4'-((6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(m-tolil)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenir|-2-carboxamida;
4'-((6-(cidopropilmetil)-5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,4-diol;
5-(etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1 '-bifenil]-2-carboxamida;
5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,4-diol;
N-cidopropil-4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
5-(etil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol; 4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(l-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
5-(3,3-dimetilindolin-1-il)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol; 4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-cidopropil-4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2,4-diol; 5- (isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-lH-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 6- butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piridin-2,4-diol; 6-butN-3-((4-(2-fluoro-3-metNpiridin-4-N)feml)sulfoml)-5-(2-metN-3,4-dihidroqumoNn-1(2H)-N)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-5-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
6-butil-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)piridin-2,4-diol;
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo;
4'-((6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 3-((2-butil-5-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo;
6-butil-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-((2-butil-4,6-dihidroxi-5-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo;
4'-((6-butil-5-((2-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)piridin-2,4-diol; 3-((2-butil-5-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxipiridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
6-butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)piridin-2,4-diol; 4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 6-butil-5-((3,5-dimetilfenil)(etil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxipiridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-2,4-diol;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-ciclopropil-4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
5-(etil(fenil)amino)-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-2,4-diol;
5- (etil(fenil)amino)-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-2,4-diol;
4'-((5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(2-metiltiazol-5-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 6- butil-3-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(o-tolil)amino)-3-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
6-butil-3-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-2,4-diol;
6-butil-5-(metil(o-tolil)amino)-3-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-2,4-diol;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((6-butil-2,4-dihidroxi-5-(metil(o-tolil)amino)piridin-3-il)sulfonil)-N-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2- carboxamida;
3- (etil(5-((4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)amino)benzonitrilo;
3-((4,6-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo; 3-(etil(5-((4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)-4,6-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)amino)benzonitrilo;
4'-((5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-((5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-((4,6-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)piridin-3-il)(etil)amino)benzonitrilo; 4'-((5-((3-cianofenil)(etil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-lH-pirazol-3-il)piridin-3-il)sulfonil)-N-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
(3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona; (3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona;
(3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona; (3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona; (5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona; (3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona;
(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona; (3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-il)(5-(etil(fenil)amino)-2,4-dihidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona y (3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-il)(2,4-dihidroxi-5-(isopropil(fenil)amino)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanona.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
16. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en donde dichas enfermedades cardiovasculares con enfermedad cardíaca coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, remodelación miocárdica, remodelación miocárdica después de infarto o después de cirugía cardíaca y enfermedades de las válvulas del corazón.
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