ES2818800T3 - Método para reducir los efectos secundarios de un agente de control del punto de control inmunitario - Google Patents
Método para reducir los efectos secundarios de un agente de control del punto de control inmunitario Download PDFInfo
- Publication number
- ES2818800T3 ES2818800T3 ES15807493T ES15807493T ES2818800T3 ES 2818800 T3 ES2818800 T3 ES 2818800T3 ES 15807493 T ES15807493 T ES 15807493T ES 15807493 T ES15807493 T ES 15807493T ES 2818800 T3 ES2818800 T3 ES 2818800T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antibody
- immune checkpoint
- administration
- side effects
- activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 110
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 79
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 32
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims abstract 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 24
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000034994 death Effects 0.000 description 18
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 12
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 10
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 7
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 6
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 5
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 5
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 5
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 5
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 5
- -1 central fucose Chemical compound 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100013695 Caenorhabditis elegans fut-8 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091008029 Immune checkpoint ligands Proteins 0.000 description 2
- 102000037977 Immune checkpoint ligands Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229940031734 peptide cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150025010 Btla gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000597779 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un agente para usar en la terapia para el cáncer para reducir un efecto secundario letal de un regulador del punto de control inmunitario, en donde dicho regulador del punto de control inmunitario es al menos uno seleccionado de anticuerpos antagonistas contra una molécula inhibitoria del punto de control inmunitario seleccionada de PD-L1 y/o PD-1, comprendiendo dicho agente como un ingrediente eficaz un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica, o un anticuerpo anti-CD4 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, anticuerpo o fragmento que comprenden un componente citotóxico unido al mismo, en donde dicho anticuerpo anti-CD4 es un anticuerpo quimérico de tipo humano, anticuerpo humanizado o anticuerpo humano contra CD4 humano.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para reducir los efectos secundarios de un agente de control del punto de control inmunitario
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un método para reducir los efectos secundarios de un regulador del punto de control inmunitario.
Técnica anterior
Recientemente, la inmunoterapia contra el cáncer a menudo se informa en las noticias. En 2013 y 2014, esta noticia llenó las páginas de la American Society of Clinical Oncology. Gracias al progreso en el análisis genómico, los efectos de los fármacos en pacientes individuales ahora pueden describirse claramente respecto a sus anomalías oncogénicas. Sin embargo, a pesar de la relación entre anomalías genéticas y efectos de los fármacos, aún queda un problema: ¿qué estrategias terapéuticas pueden proponerse para pacientes a los que no pueden aplicarse tales relaciones? A diferencia de los fármacos carcinostáticos existentes (incluidos los fármacos dirigidos a moléculas), que se dirigen directamente a los cánceres, la inmunoterapia contra el cáncer es un método terapéutico que se dirige al sistema de células inmunitarias. Esto es, las mutaciones genéticas involucradas en la carcinogénesis no tienen una correlación directa con los efectos de los fármacos. Igualmente, sin embargo, cada vez está más claro que la inmunoterapia contra el cáncer no es necesariamente eficaz para todos los pacientes. La investigación y el desarrollo de medios para aumentar su eficacia son cuestiones urgentes, y se están desarrollando métodos terapéuticos destinados a lograr efectos combinados y efectos sinérgicos de diferentes tipos de fármacos. La FDA, así como la PMDA, que es una agencia de evaluación en Japón, están elaborando rápidamente directrices sobre ensayos clínicos considerando las terapias combinadas.
Los fármacos carcinostáticos convencionales son medios que se dirigen directamente a las células cancerosas y también afectan a las células normales. Por lo tanto, se sabe que imponen cargas pesadas a los pacientes y causan efectos secundarios graves. A pesar de esto, se ha dado prioridad al efecto real de prolongación de la vida en lugar de la reducción de los efectos secundarios, por lo que los pacientes no han podido estar satisfechos con estos fármacos. El interés reciente se ha centrado en la inmunoterapia contra el cáncer, pero, dado que se ha visto que las vacunas de péptidos contra el cáncer eran eficaces solo para pacientes limitados, se han hecho intentos para descubrir otros medios. Esto es, el desarrollo de inmunoterapias, en particular, el desarrollo de fármacos de anticuerpos dirigidos a moléculas implicadas en el sistema inmunitario, ha sido objeto de un trabajo exhaustivo en los últimos años. Aunque no tienen un efecto notable en términos de reducción del tamaño del tumor, están llamando la atención desde el punto de vista del hecho de que tienen efectos característicos de prolongación de la vida.
Un anticuerpo anti-CTLA-4 ya ha sido aprobado por la FDA en los Estados Unidos. Actualmente se está desarrollando un anticuerpo anti-PD-1 y se ha solicitado su aprobación. Dado que las moléculas CTLA-4 y PD-1 se entienden como moléculas que tienen funciones que actúan en los puntos de control inmunitario, los anticuerpos contra estas moléculas se reconocen como inhibidores del punto de control inmunitario (Documento de no patente 1). Sin embargo, durante su desarrollo clínico, hasta ahora se han encontrado varios efectos secundarios graves (Documento de no patente 2). Estos efectos secundarios son efectos secundarios de tipo enfermedad autoinmunitaria en algunos aspectos y cualitativamente diferentes de los efectos secundarios causados por los fármacos carcinostáticos convencionales debido a su ataque no específico a las células normales. Desde el punto de vista del hecho de que el control del "cáncer", un fenómeno potencialmente mortal, debe tener la máxima prioridad, se siguen seleccionando medios de control del cáncer que se acompañan de efectos secundarios graves siempre que produzcan efectos terapéuticos. No obstante, los efectos secundarios no son preferidos desde el punto de vista de los pacientes. Por tanto, se desean medios para reducir los efectos secundarios tanto como sea posible. Existen varias opciones para la reducción de los efectos secundarios, por ejemplo, reducir la dosis del fármaco, administrar el fármaco solo a pacientes en los que se puede esperar que el fármaco sea eficaz mediante la medicina personalizada, seleccionar un fármaco cuyos efectos secundarios pueden reducirse mediante la combinación con otro fármaco, etc.
También en el campo de los fármacos carcinostáticos, el advenimiento de los fármacos dirigidos a moléculas ha permitido el desarrollo de fármacos anticancerosos que tienen menos efectos secundarios en comparación con los fármacos carcinostáticos existentes. Sin embargo, todavía no pueden evitarse acciones negativas en el organismo. A pesar del progreso reciente en investigación y desarrollo de vacunas peptídicas contra el cáncer como parte de la inmunoterapia, los efectos de estas vacunas son relativamente pequeños (es decir, la frecuencia de pacientes que muestran efectividad de las vacunas es baja), de modo que actualmente las vacunas no están atrayendo mucha atención. Más recientemente, fármacos de anticuerpos (por ejemplo, Herceptin, un anticuerpo contra la molécula denominada her2/neu) llegaron a estar disponibles, y atrajeron la atención como fármacos dirigidos a moléculas que no son agentes farmacéuticos sintéticos. Sin embargo, sus problemas como recurrencia y resistencia a fármacos también se están volviendo evidentes. Después de la aparición de tales anticuerpos inhibidores de unión, los pacientes confiaron en la eficacia de tales anticuerpos, pero hasta ahora los anticuerpos solo han mostrado ligeros beneficios de supervivencia.
En estas circunstancias, los inhibidores/activadores del punto de control inmunitario han aparecido como fármacos de anticuerpos. Por ejemplo, un anticuerpo dirigido a CTLA-4 (molécula expresada en el subconjunto de linfocitos T reguladores) no tiene demasiado efecto sobre la regresión tumoral en el melanoma, que se sabe que es un cáncer que tiene una inmunogenicidad relativamente fuerte, pero se ha encontrado que permite una prolongación significativa en términos de la tasa de supervivencia. Por tanto, este anticuerpo ahora está atrayendo una gran atención (Documento de no patente 3). Se entiende que cancelan el estado inmunosupresor del cáncer para mejorar un entorno en donde las células inmunes citotóxicas pueden estar activas. Otro ejemplo de tales moléculas es la molécula PD-1. Un fármaco de anticuerpo dirigido a esta molécula tiene un efecto notable, y se ha encontrado que incluso es eficaz en aproximadamente el 30 % de los pacientes con cáncer sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón) (Documento de no patente 2 ).
Un anticuerpo anti-CTLA-4, que ya se había aprobado en los Estados Unidos (ipilimumab; nombre comercial, Yervoy), se ha descrito que tiene efectos secundarios incluyendo síntomas similares a una enfermedad autoinmunitaria y síntomas similares a sus síntomas relacionados (Documento de no patente 4). Entre ellos, dermatitis, hepatitis, enteritis, hipofisitis y uveítis son efectos secundarios bien conocidos, y se han descrito en grados 1 a 4 como grados de efectos secundarios. Se requiere precaución ya que hay casos letales de enteritis de grado 4. Se han descrito efectos secundarios similares para el anticuerpo anti-PD-1 y, además, también se ha descrito que este anticuerpo causa daño en el sistema respiratorio, lo que no se ha descrito en los casos descritos anteriormente (Documento de no patente 5). En ensayos clínicos de un anticuerpo anti-PD-L1 se han descrito casos de hipotiroidismo, endoftalmitis y miastenia (Documento de no patente 6). Se ha desarrollado un anticuerpo anti-CD28 para dirigirse también a la leucemia linfocítica crónica de linfocitos B. Sin embargo, la aprobación para la realización del ensayo clínico ha sido cancelada por la ocurrencia de fallo multiorgánico, que es un accidente grave desde el punto de vista de la seguridad, durante el ensayo (Documento de no patente 9). La molécula diana CD28 es también una molécula del punto de control inmunitario y tiene una acción agonista.
Como enfoques simples para la reducción de estos efectos secundarios, se ha intentado la reducción de la dosis, la reducción de la frecuencia de administración (Documento de no patente 7), el uso de la administración local en lugar de la administración sistémica (Documento de no patente 8), etc., pero no se puede decir que sean enfoques esenciales. Se exigen soluciones más esenciales. El Documento de no patente 10 enseña el tratamiento de tumores usando un anticuerpo anti-4-1BB combinado con un anticuerpo anti-CD4 que agota los linfocitos CD4+.
Documento(s) de la técnica anterior
Documento(s) no de patente
Documento de no patente 1: Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature reviews Cancer. 2012; 12(4): 252-64.
Documento de no patente 2: Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. The New England journal of medicine. 2013; 369(2): 134 44.
Documento de no patente 3: Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, Hughes MS, Kammula US, White DE, et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012; 18(7): 2039-47.
Documento de no patente 4: Della Vittoria Scarpati G, Fusciello C, Perri F, Sabbatino F, Ferrone S, Carlomagno C, et al. Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: management of adverse events. OncoTargets and therapy. 2014; 7: 203-9.
Documento de no patente 5: Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine.
2012; 366(26): 2443-54.
Documento de no patente 6: Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. The New England journal of medicine. 2012; 366(26): 2455-65.
Documento de no patente 7: Camacho LH, Antonia S, Sosman J, Kirkwood J. M., Gajewski TF, Redman B, et al. Phase I/II trial of tremelimumab in patients with metastatic melanoma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009; 27(7): 1075-81.
Documento de no patente 8: Sandin LC, Eriksson F, Ellmark P, Loskog AS, Totterman TH, Mangsbo SM. Local CTLA4 blockade effectively restrains experimental pancreatic adenocarcinoma growth in vivo. Oncoimmunology.
2014; 3(1): e27614.
Documento de no patente 9: Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. The New England journal of Medicine. 2006; 355(10): 1018-28.
Documento de no patente 10: Choi BK, Kim YH, Kang WJ, Lee sK, Kim KH, Shin SM, Yokoyama WM, Kim TY and Kwon BS. Mechanisms Involved in Synergistic Anticancer Immunity of Anti-4-1 BB and Anti-CD4 Therapy. Cancer Res 2007; 67 (18):8891-9.
Sumario de la invención
Problemas que ha de resolver la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar medios para reducir los efectos secundarios de un regulador del punto de control inmunitario. La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
Medios para resolver los problemas
Al comienzo del estudio, los presentes inventores investigaron el comportamiento de los anticuerpos contra puntos de control inmunitario en un modelo de ratón. En este estudio, se utilizó un anticuerpo anti-CD4 cuya acción anticancerosa ya se había observado en nuestro grupo. Para proporcionar un control negativo para el sistema experimental, se llevó a cabo un experimento comparativo utilizando ratones no tratados (o ratones a los que se les administró una IgG inespecífica). Como resultado, se encontró que los casos de muerte (muerte no tumoral) ocurrieron antes en los grupos que recibieron la administración de un anticuerpo contra el punto de control inmunitario que en el control negativo. La muerte no tumoral fue especialmente notable en ratones que recibieron un anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-OX40, anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1. Por otro lado, dado que la capacidad de regulación del cáncer del anticuerpo anti-CD4 fue excelente, se estudiaron combinaciones del anticuerpo anti-CD4 con estos anticuerpos contra el punto de control inmunitario, esperando efectos combinados. Como resultado, cualquiera de las combinaciones suprimió la muerte no tumoral y se pudieron observar notables efectos de prolongación de la vida. Aunque este es un efecto observado en el modelo de ratón, la tasa de supervivencia fue mayor que la observada con la combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4 y un anticuerpo anti-PD-1 cuyos datos de los ensayos clínicos se han publicado. Esto es, mediante las combinaciones con el anticuerpo anti-CD4, se pudieron eliminar totalmente las muertes causadas por efectos secundarios y se pudo lograr una tasa de supervivencia superior a la del control negativo.
Los presentes inventores lograron establecer un anticuerpo anti-CD4 humanizado capaz de eliminar ampliamente linfocitos CD4 positivos y que tienen una actividad citotóxica elevada, y realizaron un estudio exhaustivo a nivel de modelo de ratón como se ha descrito anteriormente con el objeto de desarrollar medios que producen una amplia gama de efectos mediante las combinaciones de fármacos basados en el anticuerpo anterior, completando de esta forma la presente invención.
Esto es, la presente descripción proporciona un agente reductor de los efectos secundarios para un regulador del punto de control inmunitario, comprendiendo dicho agente reductor de los efectos secundarios como ingrediente eficaz un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica elevada, o un anticuerpo anti-CD4 o fragmento de unión a antígeno del mismo, anticuerpo o fragmento que comprende un componente citotóxico unido al mismo, en donde dicho anticuerpo anti-CD4 es un anticuerpo quimérico de tipo humano, anticuerpo humanizado o anticuerpo humano contra CD4 humano. La presente divulgación también proporciona un método para reducir uno o más efectos secundarios de un regulador del punto de control inmunitario, comprendiendo dicho método administrar a un paciente una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica elevada, o un anticuerpo anti-CD4 o fragmento de unión a antígeno del mismo, anticuerpo o fragmento que comprende un componente citotóxico unido al mismo, en donde dicho anticuerpo anti-CD4 es un anticuerpo quimérico de tipo humano, anticuerpo humanizado o anticuerpo humano contra CD4 humano.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente divulgación, al usar un anticuerpo anti-CD4 humanizado o similar que pueda ejercer suficientemente una actividad citotóxica contra linfocitos CD4 positivos en el cuerpo humano, se pueden reducir los efectos secundarios causados por reguladores del punto de control inmunitario que se usan como fármacos contra el cáncer o similares.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la actividad ADCC de un anticuerpo humanizado IT1208 anti-CD4 contra linfocitos CD4 positivos en células mononucleares de sangre periférica humana medida utilizando un kit de ensayo disponible en el mercado.
La Fig. 2 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-PD-L1 solo y la administración combinada del anticuerpo anti-PD-L1 un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 3 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-CTLA-4 solo y la administración combinada del anticuerpo anti-CTLA-4 un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 4 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-OX40 solo y la administración combinada del anticuerpo anti-OX40 un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 5 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (administración combinada de un anticuerpo anti-CTLA-4 un anticuerpo anti-PD-1).
La Fig. 6 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-BTLA solo y la administración combinada del anticuerpo anti-BTLA un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 7 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-GITR solo y la administración combinada del anticuerpo anti-GITR un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 8 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-LAG-3 solo y la administración combinada del anticuerpo anti-LAG-3 un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 9 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-TIM-3 solo y la administración combinada del anticuerpo anti-TIM-3 un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 10 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10 (administración combinada de un anticuerpo anti-PD-L un anticuerpo anti-LAG-3).
La Fig. 11 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones BALB/c trasplantados con la línea celular Renca (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 solo y la administración combinada con un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
La Fig. 12 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de administración de anticuerpo de ratones BALB/c trasplantados con la línea celular 4T1 (comparación entre la administración de un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 solo y la administración combinada con un anticuerpo anti-CD4 GK1.5).
Modo para realizar la invención
El agente reductor de los efectos secundarios para un regulador del punto de control inmunitario comprende cualquiera de los siguientes como ingrediente eficaz. Ambos pueden usarse en combinación. En la presente memoria descriptiva, los ingredientes eficaces (1) y (2) pueden denominarse en lo sucesivo colectivamente "componente anti-CD4".
(1) Un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica elevada.
(2) Un anticuerpo anti-CD4 o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende un componente citotóxico unido al mismo.
En ambos casos de (1) y (2), el anticuerpo anti-CD4 es normalmente un anticuerpo contra CD4 humano, y es un anticuerpo de tipo humano, un anticuerpo humanizado (preparado trasplantando la región CDR de un anticuerpo no derivado de humano a la región correspondiente de un anticuerpo humano), o un anticuerpo humano (el mismo anticuerpo que un anticuerpo producido en el organismo humano, que se prepara usando un animal no humano o una línea celular humana).
La actividad citotóxica de los anticuerpos incluye la actividad de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (actividad ADCC) y la actividad de citotoxicidad dependiente del complemento (actividad CDC). En casos en donde el componente anti-CD4 pertenece a (1) anterior, el anticuerpo anti-CD4 puede tener cualquiera de la actividad ADCC y la actividad CDC. Es necesario usar un anticuerpo que tenga una actividad citotóxica elevada que pueda ejercer una capacidad suficientemente elevada para destruir linfocitos CD4 positivos.
La expresión "actividad citotóxica elevada" en el contexto de la actividad ADCC significa que un anticuerpo tiene una actividad de ADCC mayor que el anticuerpo anti-CD46G5 o CE9.1 conocidos que se sabe que tienen una actividad ADCC, cuando la actividad ADCC contra células que expresan CD4 se mide mediante un método de medición conocido. En el contexto de la actividad CDC, la expresión significa que un anticuerpo tiene una actividad CDC más fuerte que el anticuerpo OKT4 anti-CD4 conocido que se sabe que tiene actividad CDC, cuando la actividad CDC contra células que expresan CD4 se mide en un sistema experimental usando los mismos complementos mediante un método de medición conocido.
Los métodos para medir la actividad ADCC y la actividad CDC de los anticuerpos se conocen y describen, p.ej., en Cancer Immunol. Immunother., 36, 373 (1993), y sus kits están disponibles comercialmente. Puede evaluarse si un anticuerpo dado tiene una actividad citotóxica más elevada que la de los anticuerpos anti-CD4 conocidos o no, utilizando un kit disponible comercialmente. Un ejemplo específico de medición de la actividad citotóxica usando un kit disponible comercialmente se describe en los Ejemplos a continuación. El nivel de actividad ADCC de un anticuerpo anti-CD4 dado también se puede evaluar mezclando células mononucleares de sangre periférica humana con el anticuerpo anti-CD4 dado, permitiendo que la reacción evolucione a 37 °C durante varias horas, realizando análisis de citometría de flujo para medir los linfocitos CD3+ y los linfocitos CD8+, calculando la relación entre linfocitos CD8+ y linfocitos CD3+ (linfocitos CD8+/linfocitos CD3+) o la relación entre linfocitos CD3+ y linfocitos CD8+ (linfocitos CD3+/linfocitos CD8+) en la solución de reacción, y a continuación comparando la relación calculada con una relación calculada a partir de la medición en una solución de reacción en la cual se usa un anticuerpo anti-CD4 que no tiene actividad ADCC o un anticuerpo anti-CD4 conocido descrito anteriormente. A medida que la actividad ADCC aumenta, disminuye el número de linfocitos CD4+ en la solución de reacción. En sangre periférica, la suma del número de linfocitos CD4+ y el número de linfocitos CD8+ es casi la misma que el número de linfocitos CD3+. Por consiguiente,
el valor calculado de linfocitos CD8+/linfocitos CD3+ en la solución de reacción aumenta a medida que disminuyen los linfocitos CD4+, y el valor calculado de linfocitos CD3+/linfocitos CD8+ en la solución de reacción disminuye a medida que el número de linfocitos CD4+ disminuye.
Preferentemente, un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica elevada tiene una actividad de ADCC que es 10 veces o más, más preferentemente 100 veces o superior a la actividad ADCC del anticuerpo 6G5 y/o CE9.1 anti-CD4 conocidos, o tiene una actividad CDC que es 10 veces o superior, más preferentemente 100 veces o superior a la actividad CDC del anticuerpo OKT4 anti-CD4 conocido. Como se usa en el presente documento, la expresión "10 veces o superior" significa, por ejemplo, que la concentración mínima de anticuerpos a la que un anticuerpo dado exhibe una actividad citotóxica contra una cierta cantidad de células es una décima parte o menos de la del anticuerpo conocido descrito anteriormente. Respecto a la afinidad del anticuerpo anti-CD4 hacia CD4, la actividad de unión al anticuerpo Kd puede ser aproximadamente 1 x 10-9 M o inferior.
Un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica elevada puede prepararse, por ejemplo, a partir de un anticuerpo anti-CD4 monoclonal preparado mediante un método conocido o a partir de un anticuerpo anti-CD4 conocido ya establecido, aumentando la citotoxicidad del anticuerpo mediante un método conocido en la técnica. En casos en donde se conoce un anticuerpo anti-CD4 que reconoce específicamente CD4 expresado en la superficie celular y tiene una citotoxicidad fuerte, dicho anticuerpo puede usarse como un ingrediente eficaz del agente de la presente invención. Por ejemplo, WO 2010/074266 desvela un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad ADCC mayor que los anticuerpos anti-CD4 convencionales.
Un método per se para producir un anticuerpo monoclonal es un método convencional bien conocido en la técnica. Por ejemplo, cuando se realiza el método de hibridoma conocido, un anticuerpo monoclonal anti-CD4 puede obtenerse inmunizando un animal (excepto humano) con una proteína CD4 o un fragmento apropiado de la misma (la región extracelular, por ejemplo, una región desde el extremo N-terminal al 394° aminoácido de CD4), recogiendo células productoras de anticuerpos, como células de bazo o linfocitos del animal inmunizado, fusionando las células productoras de anticuerpos con células de mieloma para preparar hibridomas, detectando un hibridoma que produce un anticuerpo que se une a proteína CD4, haciendo crecer el hibridoma, y después recogiendo un anticuerpo anti-CD4 del sobrenadante de cultivo. La secuencia génica, secuencia de aminoácidos, estructura espacial, y similares de CD4 se han depositado en bases de datos públicas con los números de acceso de, por ejemplo, M12807 en GenBank de NCBI. La proteína CD4 o un fragmento apropiado de la misma para uso como inmunógeno puede prepararse fácilmente basándose en dicha información de secuencia según métodos de ingeniería genética bien conocidos.
Los métodos para preparar un anticuerpo quimérico, anticuerpo humanizado, o anticuerpo humano también se han establecido como métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un anticuerpo humano anti-CD4 puede prepararse usando fragmentos de secuencia de CDR que aseguran el reconocimiento de CD4 preparado por el método de modificación de casete.
También se conocen métodos para aumentar la citotoxicidad de un anticuerpo, y puede usarse cualquiera de estos métodos. A continuación se describe un ejemplo de los métodos conocidos.
Un método para aumentar la actividad ADCC es la tecnología POTELLIGENT (marca registrada), en donde la fucosa (fucosa central) contenida en las cadenas de azúcar presentes en la región Fc del anticuerpo se elimina (Yamane-Ohnuki N, Satoh M, Production of therapeutic antibodies with controlled fucosylation, MAbs2009; 1: 230-236). La enzima que añade fucosa central está codificada por el gen denominado FucT-8 (Fut-8). Por tanto, las moléculas de anticuerpo con actividad ADCC mejorada pueden obtenerse expresando el gen que codifica un anticuerpo recombinante en células de animales genosuprimidos Fut-8 (Yamane-Ohnuki N, et al., Establishment of FUT8 knockout Chinese hamster ovary cells: an ideal host cell line for producing completely defucosylated antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity, Biotechnol Bioeng 2004; 87: 614-622). También se conoce un método en donde la donación de sustrato de fucosa se bloquea, pero este método elimina toda la fucosa, incluyendo la fucosa central, y por tanto no es específico de la fucosa central. Por tanto, la tecnología POTELLIGENT (marca registrada) descrita anteriormente es más preferente.
Otro ejemplo del método para aumentar la actividad ADCC es un método en donde las cadenas de azúcar presentes en la región Fc del anticuerpo se convierten. En este método, la adición de fucosa central se impide mediante la introducción de GlcNAc en la región de la cadena de azúcar ramificada de tipo antena mediante la manipulación del gen GnT-III (M. Schuster et al., Improved effector functions of a therapeutic monoclonal Lewis Y-specific antibody by glycoform engineering, Cancer Res 2005; 65: 7934-7941). También puede usarse un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad ADCC mejorada preparado por dicho método.
Un ejemplo conocido del método para mejorar la actividad CDC es la tecnología COMPLEGENT (marca registrada), en donde una parte del isotipo IgG1 se combina con la secuencia del isotipo IgG3 para aumentar la actividad CDC (Natsume A, En M, Takamura H, et al. Engineered antibodies of IgG1/IgG3 mixed isotype with enhanced cytotoxic activities, Cancer Res. 2008; 68: 3863-3872).
Otro ejemplo conocido es la tecnología AccretaMab (marca registrada), en donde la tecnología POTELLIGENT (marca
registrada) y la tecnología COMPLEGENT (marca registrada) descritas anteriormente se emplean en combinación para aumentar fuertemente la actividad citotóxica de un anticuerpo (Natsume A, et al., Improving effector functions of antibodies for cancer treatment: Enhancing ADCC and CDC, Drug Des Devel Ther. 2009; 3: 7-16). También puede usarse un anticuerpo anti-CD4 en donde tanto la actividad ADCC como la actividad CDC aumentan mediante dicho método.
En casos en donde se usa un anticuerpo anti-CD4 al que se une un componente citotóxico, no es necesario que el anticuerpo tenga una actividad citotóxica alta, porque los linfocitos CD4 positivos resultan dañados por el componente citotóxico. Un fragmento de anticuerpo que retiene la capacidad de unión a CD4 (fragmento de unión a antígeno), que comprende un componente citotóxico unido al mismo también puede usarse como un ingrediente eficaz del agente de la presente invención.
En la presente invención, el componente citotóxico significa una sustancia que tiene una actividad para destruir las células vivas e incluye sustancias biológicas tóxicas, sustancias químicas y sustancias radiactivas.
El fragmento de unión a antígeno puede ser cualquier fragmento de anticuerpo siempre que retenga la capacidad de unión (reactividad antígeno-anticuerpo) al antígeno correspondiente de su anticuerpo original. Los ejemplos específicos del fragmento de unión a antígeno incluyen, aunque no de forma limitativa, Fab, F(ab')2, y scFv. Fab y F(ab')2 pueden obtenerse, como es bien sabido, por tratamiento de un anticuerpo monoclonal con una proteasa como papaína o pepsina. Los métodos para preparar scFv (fragmento de cadena única de región variable) también se conocen bien. Por ejemplo, scFv puede obtenerse extrayendo ARNm de un hibridoma preparado como se describió anteriormente, preparando ADNc monocatenario, realizando PCR usando cebadores específicos para la cadena H y la cadena L de inmunoglobulina para amplificar el gen de la cadena H y el gen de la cadena L de inmunoglobulina, uniéndolos usando un conector, proporcionando un sitio(s) enzimático de restricción apropiado para el producto resultante, introduciendo el producto en un vector plasmídico, transformando E. coli con el vector resultante para permitir la expresión de scFv, y después recuperando el scFv expresado de E. coli.
En la presente invención, "regulador del punto de control inmunitario" significa una sustancia que promueve la activación de los linfocitos T regulando una función de una molécula de punto de control inmunitario. La expresión "molécula de punto de control inmunitario" incluye tanto receptores como ligandos que funcionan como un punto de control inmunitario.
Los puntos de control inmunitarios son el mecanismo de escape inmunitario para evitar que el sistema inmunitario ataque su propio organismo. Los receptores del punto de control inmunitario están presentes en linfocitos T e interactúan con ligandos expresados en células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T reconocen un antígeno presentado en la molécula de MHC y se activan para generar una reacción inmune, mientras que la activación de los linfocitos T está controlada por una interacción entre el receptor del punto de control inmunitario y el ligando que ocurre en paralelo. Los receptores del punto de control inmunitario incluyen receptores coestimuladores y receptores inhibitorios, y la activación de linfocitos T y la reacción inmunitaria están controladas por un equilibrio entre ambos receptores.
Un regulador del punto de control inmunitario se usa normalmente como un fármaco anticanceroso. Por tanto, el agente reductor de los efectos secundarios de la presente invención es normalmente un agente para la reducción de los efectos secundarios de un fármaco anticanceroso cuya acción se basa en la regulación de un punto de control inmunitario. Las células cancerosas expresan un ligando para un receptor inhibitorio del punto de control inmunitario y escapan del ataque de los linfocitos T citotóxicos que utilizan el receptor. Por tanto, la administración de un antagonista contra el receptor inhibitorio puede evitar que las células cancerosas utilicen el mecanismo de control inmunitario, facilitando así la muerte de células cancerosas por linfocitos T CD8+. Además, la administración de un agonista contra un receptor del punto de control inmunitario coestimulador puede mejorar la reacción inmunitaria, mediante lo cual la muerte de las células cancerosas por los linfocitos T CD8+ también puede facilitarse.
Como fármacos anticancerosos basados en puntos de control inmunitarios, se están desarrollando un anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1 y similares para el melanoma, cáncer de pulmón, leucemia, cáncer gástrico, linfoma, cáncer renal, y similares. Sin embargo, se sabe que tales anticuerpos contra el punto de control inmunitario tienen efectos secundarios, tales como efectos secundarios similares a enfermedades autoinmunitarias, y también se han descrito casos letales. Al usar un componente anti-CD4 en combinación con un regulador del punto de control inmunitario, se pueden reducir estos efectos secundarios graves y se puede mejorar el efecto de prolongación de la vida de un fármaco contra el cáncer basado en la regulación del punto de control inmunitario. El efecto para reducir los efectos secundarios se puede obtener independientemente de cuándo se inicie el uso combinado del componente anti-CD4, no solo iniciando el uso combinado en una etapa temprana después del inicio del tratamiento con un regulador del punto de control inmunitario, sino también en cualesquiera otras etapas. También en el futuro, se desarrollarán fármacos contra el cáncer basados en la regulación de los puntos de control inmunitarios para varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres sólidos y las neoplasias hematológicas. Si el problema de los efectos secundarios se resuelve mediante la presente invención, se puede promover en gran medida la aplicación práctica de esos fármacos contra el cáncer. Los detalles del mecanismo de reducción de los efectos secundarios de los reguladores de los puntos de control inmunitarios por los componentes anti-CD4 no están claros.
Aunque el alcance de la presente invención no está limitado por ninguna teoría, se puede suponer el siguiente mecanismo. Como efectos secundarios causados por los reguladores de los puntos de control inmunitarios, se conocen síntomas similares a enfermedades autoinmunitarias. Por otro lado, el siguiente Ejemplo 4 muestra que un efecto secundario de los anticuerpos del punto de control inmunitario encontrado en un modelo de ratón portador del tumor 4T1 es la anafilaxia. Los síntomas similares a los de una enfermedad autoinmunitaria tienen el mismo mecanismo que el de las reacciones alérgicas. Se cree que la eliminación de células inmunitarias CD4 positivas del cuerpo mediante la administración de un componente anti-CD4 suprime la generación o acción de factores (por ejemplo, linfocitos T que responden excesivamente) que pueden estar implicados en la aparición de los síntomas anteriores, lo que da como resultado la reducción de los efectos secundarios.
En la presente invención, el término "antagonista" incluye diversas sustancias que interfieren con la activación del receptor inducida por la unión entre receptor y ligando. Los ejemplos de los mismos incluyen sustancias que interfieren con la unión entre receptor y ligando al unirse al receptor, y sustancias que interfieren con la unión entre receptor y ligando al unirse al ligando.
Por ejemplo, "un antagonista contra una molécula inhibitoria del punto de control inmunitario" puede ser un anticuerpo antagonista que se une a una molécula inhibitoria del punto de control inmunitario (receptor inhibidor o su ligando), un polipéptido soluble que se diseña basándose en un ligando de punto de control inmunitario inhibitorio y no activa el receptor, o un vector capaz de expresar el polipéptido, o similares. Los ejemplos de la molécula inhibitoria del punto de control inmunitario incluyen receptores como pD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, y BTLA, y ligandos como PD-L1 (ligando para PD-1), PD-L2 (ligando para PD-1), CD80 (ligando para CTLA-4), CD86 (ligando para CTLA-4), GAL9 (ligando para TIM-3), y HVEM (ligando para BTLA). Los métodos para producir un anticuerpo y métodos para producir un polipéptido mediante síntesis química o procedimiento de ingeniería genética son métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y una persona experta puede preparar un antagonista contra una molécula de punto de control inmunitario inhibitorio como se describió anteriormente mediante métodos convencionales.
"Un agonista contra una molécula de punto de control inmunitario coestimuladora" puede ser un anticuerpo agonista que se une a un receptor de punto de control inmunitario coestimulador, un polipéptido soluble que se diseña basándose en un ligando de punto de control inmunitario coestimulador y tiene un efecto para activar el receptor, o un vector capaz de expresar el polipéptido, o similares. Los ejemplos de la molécula de punto de control inmunitario coestimuladora incluyen receptores como CD137, OX40 y GITR, y ligandos como CD137L (ligando para CD137), OX40L (ligando para OX40), y TNFSF18 (ligando para GITR).
La molécula de punto de control inmunitario diana del regulador del punto de control inmunitario puede ser, por ejemplo, al menos una seleccionada de CTLA-4, PD-L1, OX40, CD80, Cd86, PD-1, LAG-3, TIM-3, bTlA, y GITR; al menos una seleccionada de CTLA-4, PD-L1, OX40, CD80, CD86, y PD-1; al menos una seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-L1, OX40, BTLA, GITR, LAG-3, y TIM-3; al menos una seleccionada de CTLA-4, pD-L1, y OX40; o al menos una seleccionada del grupo que consiste en BTLA, GITR, LAG-3, y TIM-3. Concretamente se ha confirmado que, entre los anticuerpos contra las moléculas del punto de control inmunitario, los anticuerpos contra CTLA-4, PD-L1, OX40, BTLA, GITR, LAG-3 y TIM-3 tienen efectos secundarios especialmente graves, y que el uso combinado de un componente anti-CD4 con estos anticuerpos reduce estos efectos secundarios graves y aumenta la tasa de supervivencia del cuerpo vivo portador del tumor (véase los siguientes ejemplos). Como se ha descrito anteriormente, CD80 y CD86 son ligandos de CTLA-4 y PD-1 es un receptor de PD-L1.
El regulador del punto de control inmunitario puede ser un anticuerpo contra una molécula del punto de control inmunitario. Los ejemplos específicos del regulador del punto de control inmunitario incluyen anticuerpos antagonistas tal como un anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-TIM-3, y un anticuerpo anti-BTLA, que se unen a un receptor para inhibir la unión de un ligando al receptor; y anticuerpos agonistas tales como un anticuerpo anti-CD137, anticuerpo anti-OX40, y un anticuerpo anti-GITR, que se unen a un receptor para estimular una vía de señalización corriente abajo. Otros ejemplos específicos del regulador del punto de control inmunitario incluyen un anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-PD-L2, anticuerpo anti-CD80, anticuerpo anti-CD86, anticuerpo anti-GAL9, y un anticuerpo anti-HVEM, que se unen a un ligando de un receptor del punto de control inmunitario inhibitorio para inhibir la unión del ligando al receptor. Ejemplos específicos preferidos del regulador del punto de control inmunitario incluyen, aunque no de forma limitativa, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista, y un anticuerpo anti-OX40 agonista. Otros ejemplos específicos preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, un anticuerpo anti-CD 137.
Como se ha descrito anteriormente, los reguladores del punto de control inmunitario se usan normalmente como un fármaco anticanceroso. Se cree que los reguladores del punto de control inmunitario son eficaces para cualquier tipo de cáncer debido a su mecanismo de acción. En cuanto a la vía de administración y la dosis del regulador del punto de control inmunitario, por ejemplo, los empleados convencionalmente cuando el regulador del punto de control inmunitario se usa como fármaco contra el cáncer también se pueden usar en la presente invención. Mediante el uso de un regulador del punto de control inmunitario en combinación con un componente anti-CD4, se puede obtener un efecto terapéutico suficiente sin reducir demasiado la dosis del regulador del punto de control inmunitario, incluso en los casos en donde existe la preocupación de que los efectos secundarios graves puedan ser causados por el regulador del punto de control inmunitario.
La expresión "uso combinado" o "usado en combinación" significa que una pluralidad de agentes se administran simultáneamente, secuencialmente, o por separado, a un paciente. La pluralidad de agentes para uso en combinación puede proporcionarse como formulaciones separadas. En casos en donde se administran simultáneamente, una pluralidad de agentes puede estar contenida en una sola formulación.
El número del regulador del punto de control inmunitario utilizado en combinación con el componente anti-CD4 no está limitado. Puede usarse un regulador del punto de control inmunitario, o pueden usarse dos reguladores del punto de control inmunitario, o pueden usarse tres o más reguladores del punto de control inmunitario, en combinación con el componente anti-CD4.
Los ejemplos específicos preferidos de la combinación incluyen la combinación de los siguientes tres componentes: un componente anti-CD4, un anticuerpo anti-PD-1 antagonista y un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista; y la combinación de los siguientes tres componentes: un componente anti-CD4, un anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista. Sin embargo, las combinaciones de los anticuerpos que se pueden usar en el presente documento no se limitan a los descritos anteriormente.
La vía de administración del componente anti-CD4 puede ser oral o parenteral, y la administración parenteral, como administración intramuscular, administración subcutánea, administración intravenosa, o administración intraarterial es preferente. En los casos donde se usa el regulador del punto de control inmunitario como un fármaco anticanceroso para un cáncer sólido, el componente anti-CD4 puede administrarse localmente en la proximidad del tejido canceroso sólido, o puede administrarse a un ganglio linfático regional en la proximidad del cáncer sólido. Se prefiere la administración sistémica.
La dosis del componente anti-CD4 puede administrarse en cualquier dosis siempre que sea eficaz para reducir un efecto(s) secundario(s) del regulador del punto de control inmunitario. La dosis eficaz se selecciona apropiadamente dependiendo de los síntomas de la enfermedad que se vaya a tratar con el regulador del punto de control inmunitario (en casos de cáncer, el tamaño del tumor, síntomas, etc.), edad y peso corporal del paciente, y similares. La dosis del componente anti-CD4 puede ser, aunque no de forma limitativa, de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, en términos del peso del ingrediente eficaz al día por 1 kg de peso corporal del paciente. La dosis descrita anteriormente puede administrarse a un paciente una vez o dividida en varias o varias veces en un día. Durante el periodo de tratamiento con el regulador del punto de control inmunitario, el componente anti-CD4 puede administrarse una vez, o diariamente durante unos pocos o varios días, o puede administrarse varias veces cada pocos o varios días, cada pocas o varias semanas, o cada pocos o varios meses. La administración del componente anti-CD4 se puede realizar antes del comienzo de la administración del regulador del punto de control inmunitario.
El sujeto del presente documento es un mamífero, que es normalmente un ser humano. El paciente es normalmente un paciente de cáncer. El paciente es un paciente que recibe la administración de un regulador del punto de control inmunitario o un paciente que va a recibir la administración de un regulador del punto de control inmunitario.
El componente anti-CD4 se puede formular mezclando apropiadamente con aditivos tales como vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la vía de administración empleada. Los ejemplos de la formulación incluyen preparaciones orales, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; y preparaciones parenterales, tales como inhalaciones, soluciones para inyección, supositorios y soluciones. Los métodos y aditivos de formulación que pueden usarse son de sobra conocidos en el campo de la formulación de agentes farmacéuticos y puede usarse cualquiera de los métodos y aditivos.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación a modo de Ejemplos más concretamente. Sin embargo, la presente invención no se limita a los ejemplos descritos a continuación.
Ejemplo 1: Preparación del anticuerpo anti-CD4 humanizado que tiene actividad ADCC
Según el método descrito en WO 2010/074266, se preparó un anticuerpo IT1208 humanizado anti-CD4 humano que tiene una actividad ADCC mejorada (en donde HV2 y LV0 descritos en WO 2010/074266 están contenidos como la región variable; subtipo, IgG1). La actividad de unión al anticuerpo medida con Biacore T100 fue Kd (nM) < 0,009, lo que indica actividad de unión elevada.
La medición de la actividad ADCC de IT1208 se realizó bajo las siguientes condiciones, según el protocolo para un kit de ensayo de actividad ADCC comercializado por Promega. Después de mezclar suavemente 12.500 PBMC derivadas de un individuo sano, mAb anti-CD4 (IT1208), y 75.000 células efectoras de bioensayo ADCC contenidas en el kit Promega, las células se cultivaron en una incubadora con CO2 a 37 °C durante 6 horas. El reactivo luminiscente Bio-Glo reactivo se añadió al cultivo, y el cultivo continuó a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido de medición de quimioluminiscencia usando un lector de placas de luminiscencia.
Los resultados se muestran en la Figura 1. IT1208 mostró actividad ADCC a 1 nM o superior, y la actividad después aumentó de forma dependiente de la concentración para alcanzar el valor máximo a 50 nM. En los casos de rituximab (antiCD20), que se utilizó como anticuerpo de control, la concentración a la que se comenzó a encontrar la actividad ADCC fue 10 nM o superior, y la concentración a la que se alcanzó el valor máximo fue 1 pM o superior.
Ejemplo 2-1: Efecto antitumoral mediante el uso combinado de un anticuerpo anti-CD4 un anticuerpo contra el punto de control inmunitario en células de melanoma (Parte 1)
La línea celular B16F10 de melanoma de ratón (5x105 células/ratón) se trasplantó subcutáneamente en el abdomen derecho de ratones C57BL/6 (hembra, de 7 semanas de edad, n = 8), y la administración de anticuerpos se realizó como se describe a continuación (Día 0 = día del trasplante de células cancerosas). Como un anticuerpo contra el punto de control inmunitario, se usaron anticuerpo anti-PD-1 (J43, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell), anticuerpo anti-PD-L1 (10F.9G2, fabricado por BioXcell), anticuerpo anti-OX40 (OX-86, anticuerpo agonista, fabricado por BioXcell), y anticuerpo anti-CTLA-4 (9D9, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell).
T l 11
Las Figs. 2 a 4 muestran la tasa de supervivencia en cada grupo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10.
En los grupos que reciben el anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-OX40, o anticuerpo anti-CTLA-4 solo, se produjeron más tempranamente de uno a tres casos de muerte que en el grupo de control. Dicho aumento en los casos de muerte también se observó en el grupo que recibe el uso combinado del anticuerpo anti-PD-1 (J43, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell), y el anticuerpo anti-CTLA-4 (Fig. 5).
Por el contrario, el uso combinado del anticuerpo anti-CD4 con el anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-OX40, o anticuerpo anti-CTLA-4 mejoraron significativamente la tasa de supervivencia. Por tanto, quedaba claro que los efectos secundarios debidos a los anticuerpos contra el punto de control inmunitario pueden reducirse notablemente usando el anticuerpo anti-CD4 en combinación.
Ejemplo 2-2: Efecto antitumoral mediante el uso combinado de un anticuerpo anti-CD4 un anticuerpo contra el punto de control inmunitario en células de melanoma (Parte 2)
La línea celular B16F10 de melanoma de ratón (5x105 células/ratón) se trasplantó subcutáneamente en el abdomen derecho de ratones C57BL/6 (hembra, de 7 semanas de edad, n = 8), y la administración de anticuerpos se realizó como se describe a continuación (Día 0 = día del trasplante de células cancerosas). Como un anticuerpo contra el punto de control inmunitario, se usaron un anticuerpo anti-BTLA (6A6, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell), anticuerpo anti-GITR (DTA-1, anticuerpo agonista, fabricado por BioXcell), anticuerpo anti-LAG-3 (C9B7W, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell), y anticuerpo anti-TIM-3 (RMT3-23, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell).
[Tabla 21
Las Figs. 6 a 10 muestran la tasa de supervivencia en cada grupo de ratones C57BL/6 trasplantados con la línea celular B16F10.
En los grupos que reciben el anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-GITR, anticuerpo anti-LAG-3, o anticuerpo anti-TIM-3 solo, se produjeron más tempranamente de uno a tres casos de muerte que en el grupo de control. Dicho aumento en el caso de muertes también se observó en el grupo que recibe el uso combinado del anticuerpo anti-PD-L1 (10F.9G2, fabricado por BioXcell) y el anticuerpo anti-LAG-3 (sin uso del anticuerpo anti-CD4 (Fig. 10).
Por el contrario, el uso combinado del anticuerpo anti-CD4 con el anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-GITR, anticuerpo anti-LAG-3, o anticuerpo anti-TIM-3 mejoraron significativamente la tasa de supervivencia. Por tanto, quedaba claro que los efectos secundarios debidos a los anticuerpos contra el punto de control inmunitario pueden reducirse notablemente usando el anticuerpo anti-CD4 en combinación.
Ejemplo 3: Efecto antitumoral mediante el uso combinado de un anticuerpo anti-CD4 un anticuerpo contra el punto de control inmunitario en células de cáncer renal
Una línea celular de cáncer renal de ratón Renca (2x105 células/ratón) se trasplantó subcutáneamente en la parte derecha del abdomen de ratones BALB/c (macho, de 8 semanas de edad, n=9). En lo sucesivo, la administración de anticuerpo se realizó de la siguiente manera (Día 0 = día del trasplante de células cancerosas). Como un anticuerpo contra el punto de control inmunitario, se usaron anticuerpo anti-PD-1 (J43, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell) y un anticuerpo anti-PD-L1 (10F.9G2, fabricado por BioXcell).
T l 1
La Fig. 11 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de ratones BALB/c trasplantados con la línea celular Renca. En los grupos que reciben el anticuerpo anti-PD-1, o el anticuerpo anti-PD-L1 solo, se produjeron más tempranamente de uno a dos casos de muerte que en el grupo de control.
Por el contrario, el uso combinado del anticuerpo anti-CD4 con el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 mejoraba notablemente la tasa de supervivencia. Por tanto, quedaba claro que los efectos secundarios debidos a los anticuerpos contra el punto de control inmunitario pueden reducirse notablemente usando el anticuerpo anti-CD4 en combinación.
Ejemplo 4: Efecto antitumoral mediante el uso combinado de un anticuerpo anti-CD4 un anticuerpo contra el punto de control inmunitario en células de cáncer de mama
Una línea celular de cáncer de mama de ratón 4T1 (1 x 105 células/ratón) se trasplantó en la almohadilla de grasa mamaria de ratones BALB/c (hembra, de 8 semanas de edad, n=10), y la administración de anticuerpo se realizó de la siguiente manera (Día 0 = día del trasplante de células cancerosas). Como un anticuerpo contra el punto de control inmunitario, se usaron anticuerpo anti-PD-1 (J43, anticuerpo antagonista, fabricado por BioXcell) y un anticuerpo anti-PD-L1 (10F.9G2, fabricado por BioXcell).
T l 41
La Tabla 5 muestra los síntomas alérgicos observados en cada grupo de ratones BALB/c trasplantados con la línea celular 4T1. Se evaluaron los síntomas observados durante las dos horas después de la tercera administración el Día 14. Cada valor en la tabla representa el número de individuos de ratón.
Todos los ratones que recibieron el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-LI solo comenzaron a mostrar anafilaxia grave varios minutos o más después de la tercera administración el Día 14 o después de la cuarta administración el Día 18, y una parte o la totalidad de los ratones murieron. Todas las muertes ocurrieron dentro de las dos horas posteriores a la administración. Los ratones supervivientes se recuperaron varias horas después.
En el grupo de control y en el grupo anti-CD4 solo, se administraron por vía intraperitoneal un disolvente PBS y el anticuerpo anti-CD4 a ratones de una manera similar, pero no se produjeron síntomas alérgicos ni casos de muerte.
El hecho de que se produzca anafilaxia en el modelo de ratón con tumor 4T1 ha sido confirmado por una prueba de anafilaxia cutánea activa usando Azul de Evans que fue realizada por separado y preliminarmente por los presentes inventores (datos no mostrados), hecho que también ha sido descrito por otro grupo en una conferencia académica.
Por el contrario, en ratones que reciben el uso combinado del anticuerpo anti-CD4 con el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1, la disminución de la temperatura corporal y la disminución de la actividad, que son los
principales síntomas de alergia, mejoraron notablemente. Por tanto, quedaba claro que los efectos secundarios debidos a los anticuerpos contra el punto de control inmunitario pueden reducirse notablemente mediante el uso combinado del anticuerpo anti-CD4.
La Fig. 12 muestra la tasa de supervivencia en cada grupo de ratones BALB/c trasplantados con la línea celular 4T1.
En el grupo que recibe el anticuerpo anti-PD-1 solo, siete ratones murieron después de la tercera administración el Día 14, y tres ratones murieron después de la cuarta administración el Día 18. En el grupo que recibe el anticuerpo anti-PD-L1 solo, cinco ratones murieron después de la tercera administración el Día 14, y tres ratones murieron después de la cuarta administración el Día 18. Estas muertes se debieron a la anafilaxia que se produjo en todos los ratones a los que se les administró anticuerpo varios minutos o más después de la administración. Todas las muertes ocurrieron dentro de las dos horas posteriores a la administración. Los ratones supervivientes se recuperaron varias horas después.
En el grupo de control y en el grupo anti-CD4 solo, se administraron por vía intraperitoneal un disolvente PBS y el anticuerpo anti-CD4 a ratones de una manera similar, pero no se produjeron síntomas alérgicos ni casos de muerte.
Por el contrario, los ratones que recibieron el uso combinado del anticuerpo anti-CD4 con el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo PD-L1 mostraban una mejora notable de la tasa de supervivencia. En el grupo de combinación con el anticuerpo anti-PD-1, todos los ratones sobrevivieron. En el grupo de combinación con el anticuerpo anti-PD-L1, los casos de muerte se redujeron; un ratón murió después de la administración el Día 14, y dos ratones murieron después de la administración el Día 18. Por último, siete ratones sobrevivieron. Por tanto, quedaba claro que los efectos secundarios debidos a los anticuerpos contra el punto de control inmunitario pueden reducirse notablemente mediante el uso combinado del anticuerpo anti-CD4.
Claims (4)
1. Un agente para usar en la terapia para el cáncer para reducir un efecto secundario letal de un regulador del punto de control inmunitario, en donde dicho regulador del punto de control inmunitario es al menos uno seleccionado de anticuerpos antagonistas contra una molécula inhibitoria del punto de control inmunitario seleccionada de PD-L1 y/o PD-1, comprendiendo dicho agente como un ingrediente eficaz un anticuerpo anti-CD4 que tiene una actividad citotóxica, o un anticuerpo anti-CD4 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, anticuerpo o fragmento que comprenden un componente citotóxico unido al mismo, en donde dicho anticuerpo anti-CD4 es un anticuerpo quimérico de tipo humano, anticuerpo humanizado o anticuerpo humano contra CD4 humano.
2. El agente para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho regulador del punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD-L1.
3. El agente para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende como ingrediente eficaz un anticuerpo anti-CD4 que tiene actividad citotóxica.
4. El agente para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha actividad citotóxica es actividad ADCC o actividad CDC.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014120245 | 2014-06-11 | ||
| JP2014178909 | 2014-09-03 | ||
| PCT/JP2015/066790 WO2015190538A1 (ja) | 2014-06-11 | 2015-06-10 | 免疫チェックポイント制御剤の副作用低減方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2818800T3 true ES2818800T3 (es) | 2021-04-14 |
Family
ID=54833627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15807493T Active ES2818800T3 (es) | 2014-06-11 | 2015-06-10 | Método para reducir los efectos secundarios de un agente de control del punto de control inmunitario |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168137B2 (es) |
| EP (1) | EP3156072B1 (es) |
| JP (1) | JP6715491B2 (es) |
| ES (1) | ES2818800T3 (es) |
| WO (1) | WO2015190538A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150166654A1 (en) | 2012-05-30 | 2015-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Target tissue-specific antigen-binding molecule |
| SG11201508170TA (en) | 2013-04-02 | 2015-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fc REGION VARIANT |
| TW202446953A (zh) | 2013-12-04 | 2024-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 因應化合物濃度使抗原結合能力變化的抗原結合分子及其資料庫 |
| PE20160953A1 (es) | 2013-12-12 | 2016-09-26 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso medico de este |
| EP3338800A1 (en) * | 2014-02-21 | 2018-06-27 | IDAC Theranostics, Inc. | Therapeutic agent for solid cancer |
| HRP20202028T1 (hr) * | 2015-07-06 | 2021-02-19 | Attero Recycling Pvt. Ltd. | Metoda za obnovu metala iz istrošenih li-ionskih baterija |
| JP6872756B2 (ja) * | 2016-01-12 | 2021-05-19 | 国立大学法人千葉大学 | 抗Ｍｙｌ９抗体 |
| US20190112370A1 (en) * | 2016-03-28 | 2019-04-18 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancers |
| WO2018003995A1 (ja) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | 国立大学法人東北大学 | 免疫チェックポイント阻害薬使用における免疫関連副作用の予測方法 |
| CA3037380A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Agenus Inc. | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
| EP3835321A4 (en) * | 2018-08-10 | 2022-11-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-CD137 ANTIGEN-BINDING MOLECULE AND USE THEREOF |
| EP4011918A4 (en) * | 2019-08-08 | 2023-08-23 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | DUAL SPECIFIC PROTEIN |
| WO2023127543A1 (ja) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 国立大学法人大阪大学 | 免疫チェックポイント阻害剤による重篤な有害事象の発生の予測を補助する方法、予測補助装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102271711B (zh) * | 2008-12-12 | 2014-06-18 | 国立大学法人东京大学 | 每种维持移植物抗肿瘤效应的免疫重建促进剂或感染预防剂 |
| EP2374883B1 (en) * | 2008-12-26 | 2016-08-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-cd4 antibody |
| IL300733B1 (en) | 2010-03-05 | 2025-10-01 | Univ Johns Hopkins | Compositions and methods for antibodies and fusion proteins targeted for immune modulation |
| CN105979961B (zh) * | 2014-02-05 | 2020-12-18 | 西达-赛奈医疗中心 | 用于治疗癌症和感染性疾病的方法和组合物 |
| DK3151921T3 (da) * | 2014-06-06 | 2019-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf |
| US10746726B2 (en) | 2014-12-02 | 2020-08-18 | The University Of Tokyo | Method for assessing therapeutic effect of anti-cancer agent having anti-CD4 antibody as active ingredient |
-
2015
- 2015-06-10 ES ES15807493T patent/ES2818800T3/es active Active
- 2015-06-10 US US15/316,592 patent/US11168137B2/en active Active
- 2015-06-10 EP EP15807493.0A patent/EP3156072B1/en not_active Not-in-force
- 2015-06-10 WO PCT/JP2015/066790 patent/WO2015190538A1/ja not_active Ceased
- 2015-06-10 JP JP2016527851A patent/JP6715491B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6715491B2 (ja) | 2020-07-01 |
| JPWO2015190538A1 (ja) | 2017-04-20 |
| EP3156072B1 (en) | 2020-08-19 |
| EP3156072A4 (en) | 2017-12-20 |
| US11168137B2 (en) | 2021-11-09 |
| US20170145099A1 (en) | 2017-05-25 |
| EP3156072A1 (en) | 2017-04-19 |
| WO2015190538A1 (ja) | 2015-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2818800T3 (es) | Método para reducir los efectos secundarios de un agente de control del punto de control inmunitario | |
| US11414494B2 (en) | Anti-GITR antibodies and uses thereof | |
| ES2808728T3 (es) | Agente terapéutico para cáncer sólido | |
| CN109476739A (zh) | 用于肿瘤特异性细胞消减的抗CD25 FCγ受体双特异性抗体 | |
| US11919932B2 (en) | HMGN partial peptide and cancer therapy using the same | |
| WO2018047917A1 (ja) | Ｈｍｇタンパク質と抗ｃｄ４抗体又は免疫チェックポイント制御剤との組み合わせによる相乗的抗腫瘍効果 | |
| US11787867B2 (en) | Anti-GITR antibodies and uses thereof | |
| ES2744936T3 (es) | Método para evaluar el efecto terapéutico de un agente antineoplásico que tiene un anticuerpo anti-CD4 como principio activo | |
| EA039583B1 (ru) | Антитела против gitr и их применения | |
| NZ788539A (en) | Anti-gitr antibodies and uses thereof |