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ES2899885T3 - Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial que contiene tres principios activos - Google Patents

Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial que contiene tres principios activos Download PDF

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ES2899885T3
ES2899885T3 ES13822895T ES13822895T ES2899885T3 ES 2899885 T3 ES2899885 T3 ES 2899885T3 ES 13822895 T ES13822895 T ES 13822895T ES 13822895 T ES13822895 T ES 13822895T ES 2899885 T3 ES2899885 T3 ES 2899885T3
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amlodipine
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Peralta Dario Agapito
Reyes Julián Martinez
Moreno Carlos Alberto Reyes
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Landsteiner Scient SA de CV
LANDSTEINER SCIENTIFIC de C V SA
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación de liberación diferencial conteniendo un antagonista de los receptores de angiotensina II, un bloqueador de los canales de calcio y un diurético. Donde dicha composición farmacéutica permite la administración secuencial de los principios activos en una sola dosis de acuerdo a las necesidades del tratamiento

Description

DESCRIPCIÓN
Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial que contiene tres principios activos
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada y diferenciada de fármacos útiles en el tratamiento de cardiopatías.
Antecedentes de la invención
Las combinaciones de fármacos presentan determinadas ventajas con respecto a la posibilidad de que puedan administrarse de manera concomitante en una única forma farmacéutica, disminuyendo así la administración individual de cada fármaco implicado.
Hoy en día se han desarrollado varias propuestas que hacen uso de la combinación de fármacos para controlar una afección tal como la HA, específicamente el uso de losartán con amlodipino, tal como se describe en MULTILAYER PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TELMISARTAN AND AMLODIPINE (documento WO/2012/055941); COMBINED PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES BASED ON CHRONOTHERAPY THEORY (documento MXMX/a/2009/003489); PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN (documento MXMX/a/2008/016099).
Sin embargo, las composiciones anteriores hablan directamente de la combinación de losartán con amlodipino, y no de la incorporación de hidroclorotiazida como protector renal.
El losartán, o losartán potásico, es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, indicado en el tratamiento de: hipertensión arterial; insuficiencia cardiaca, en combinación con diuréticos o digitálicos (aunque estos últimos se usan cada vez menos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca); nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo.
El amlodipino (o amlodipino fabricado por STADA) es un fármaco perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (véase la dihidropiridina), que actúa como bloqueante de los canales de calcio de acción prolongada usado en medicina como antihipertensivo y en el tratamiento de la angina de pecho. Al igual que otros antagonistas del calcio, el amlodipino actúa relajando el músculo liso de la pared arterial, reduciendo así la resistencia periférica y, por tanto, reduciendo la tensión arterial. En la angina de pecho, sus acciones reducen el flujo de sangre al músculo cardiaco. El amlodipino se ha indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y en la profilaxis de la angina de pecho. El amlodipino puede usarse en pacientes con insuficiencia cardiaca; en estos casos no se ha observado ningún aumento de la tasa bruta de mortalidad con el uso de amlodipino.1 El amlodipino tiende a mejorar la masa del ventrículo izquierdo, aunque se usa generalmente en terapias que combinan antihipertensivos cuando los fármacos de primera línea ya no tienen el efecto deseado sobre la tensión arterial.2
Los efectos colaterales del amlodipino incluyen:
• Con frecuencia: edema periférico, dolor muscular, de estómago y de cabeza, dispepsia, náuseas en aproximadamente 1 de cada 100 usuarios.
• A veces: vértigo, palpitaciones, desarrollo mamario en hombres (ginecomastia), disfunción eréctil, depresión, insomnio y taquicardia en 1 de cada 1.000 usuarios.
• Rara vez: comportamiento errático, hepatitis, ictericia en 1 de cada 10.000 usuarios.
• Muy rara vez: hiperglucemia, temblor en 1 de cada 100.000 usuarios.
La hidroclorotiazida, a veces abreviada como HCT, HCTZ o HZT, es un fármaco diurético de primera elección perteneciente al grupo de las tiazidas. Actúa inhibiendo la capacidad del riñón para retener agua, aumentando de ese modo la cantidad de orina. Esto reduce el volumen de sangre, disminuyendo su retorno al corazón y, por tanto, el gasto cardiaco. Además, a través de otros mecanismos, se cree que reduce la resistencia vascular periférica. La hidroclorotiazida se vende como medicamento genérico y tiene varios nombres comerciales. La dosis apropiada de hidroclorotiazida puede variar de un paciente a otro. Generalmente se usa en hipertensión arterial; insuficiencia cardiaca congestiva; edemas provocados por insuficiencia cardiaca, renal o hepática; diabetes insípida nefrogénica; acidosis renal tubular; prevención de cálculos renales y en hipercalcinuria idiopática.
Basándose en lo anterior, es importante disponer de dos fármacos útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial con diferentes mecanismos de acción (es decir, mientras que el losartán potásico actúa como antagonista de los receptores de la angiotensina II, el amlodipino es un bloqueante de los canales de calcio) porque los dos fármacos no compiten por los mismos receptores o sitios de acción.
Los antagonistas de los canales de calcio como el amlodipino son potentes vasodilatadores que inducen una activación refleja tanto en el sistema nervioso como en el SRAa , lo que significa que hay un aumento de los valores de angiotensina II (al reducir la respuesta a la misma bloqueando el flujo de entrada de calcio requerido para sus efectos) , así como un balance de sodio negativo que potencia el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Además de no tener un mecanismo de acción con receptores diana comunes, el efecto se vería reflejado en su acción terapéutica, es decir, el efecto hipotensivo. Además, se presenta a menudo edema durante la administración de amlodipino; en este caso, los diuréticos desempeñan un papel en la protección de la función renal.
Claramente, disponer de un medicamento que proporcione dos o más fármacos útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial con diferentes mecanismos de acción, losartán potásico y amlodipino con efecto sinérgico, más un diurético para evitar problemas asociados con el amlodipino, ya sea mediante liberación secuencial o diferencial, sería muy ventajoso en comparación con los medicamentos de monoterapia en los que la administración de cada uno de los principios activos se realiza por separado y en uno o dos intervalos de tiempo. Además, se requiere una dosis única para alcanzar el efecto terapéutico de los tres fármacos, lo que garantizaría la observancia del tratamiento.
Actualmente existe un fármaco que combina losartán con hidroclorotiazida; sin embargo, no se han publicado documentos de patente que describan combinaciones de amlodipino-losartán-hidroclorotiazida.
La solicitud mexicana con número de serie 2008/16532 describe una combinación de amlodipino-hidroclorotiazida; mientras que la patente mexicana 198140 da a conocer una composición que contiene losartán-hidroclorotiazida. El documento MX/a/2011/006008 SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN describe una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipino y losartán como principios activos, y un disgregante que es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y crospovidona, que presentan un nivel alto y estable de velocidades de disolución de amlodipino y losartán. El documento MX/a/2011/006009 SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN AND PROCESS FOR PRODUCING SAME se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipino o una sal farmacéutica aceptable del mismo, que presenta altas velocidades de disolución de amlodipino y losartán incluso en condiciones de bajo pH, y estabilidad en almacenamiento mejorada. El documento MX/a/2011/006061 SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN WITH IMPROVED STABILITY da a conocer una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares que comprende formas granulares de amlodipino y losartán que están separadas entre sí, y un agente estabilizante, que tiene estabilidad en almacenamiento mejorada debido a la interacción minimizada entre el amlodipino y el losartán. Y el documento MX/a/2008/016532 SOLID DOSAGE FORMS OF VALSARTAN, AMLODIPINE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE AND METHOD OF MAKING THE SAME describe la preparación de formas farmacéuticas sólidas de una sola capa, de dos capas y de tres capas, de una combinación de valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida.
Karunanidhi et al. dan a conocer un comprimido que comprende hidroclorotiazida, amlodipino y losartán (J Anal Methods Chem, publicado en línea el 08-04-2012, páginas 1-10).
Tal como puede observarse, los documentos mencionados anteriormente no anticipan en modo alguno la composición objeto de esta solicitud y que se describe a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el perfil de disolución de la composición objeto de esta invención.
Objeto de la invención
El propósito de esta invención es ofrecer un medicamento que requiera una dosis única para lograr el efecto terapéutico de tres fármacos.
Un segundo objetivo es proporcionar un producto multiparticulado que pueda colocarse en el interior de una cápsula o un sobre.
Un tercer objetivo es ofrecer al paciente la comodidad de una dosis única del medicamento una vez al día, con la ventaja de que, debido a la liberación secuencial de hidroclorotiazida, dicha dosis puede tomarse antes de acostarse para que surta efecto el diurético a la mañana siguiente.
Un propósito adicional de esta invención es proporcionar un procedimiento de fabricación para un producto que combina tres principios activos, al menos uno con liberación diferencial.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar un medicamento que le facilite al paciente una sensación de seguridad y confianza mediante el tratamiento inmediato de la hipertensión por un lado, y la reducción de posibles efectos secundarios (edemas), típicos del amlodipino, por otro lado.
Memoria descriptiva de la invención
El losartán potásico tal cual presenta una semivida muy breve de aproximadamente 2 horas; sin embargo, tiene un metabolito activo que es alrededor de 10 a 40 veces más potente cuya semivida es de entre 6 y 9 horas, tiempo suficiente para permitir la acción del fármaco diurético sin ninguna interferencia entre los dos. Además, la programación del efecto terapéutico está ligada al sitio de absorción del fármaco, por tanto, el efecto entre los principios activos está relacionado, mejorando el efecto terapéutico.
La duración de la administración de los fármacos diferenciados o secuenciales de la combinación de la invención se consigue mediante una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida y secuencial de cada fármaco.
La administración de la composición de esta invención en forma de gránulos de triple fármaco está controlada por una barrera entérica que permite la liberación secuencial de losartán y amlodipino, y la liberación posterior de hidroclorotiazida, mientras que en el caso de los comprimidos de dos fármacos, no.
La liberación secuencial de losartán y amlodipino permite que el efecto hipertensivo de uno sobre el otro sea sinérgico; además, la combinación contiene un diurético, hidroclorotiazida, que aumenta la formación de canales de reabsorción de sodio, lo que mejora de manera constante el efecto hipotensivo debido a que este fármaco se administra alrededor de 4 horas (según el gráfico de la figura 1) después de la administración del medicamento. Este efecto tiene una triple función: en primer lugar, aumentar el efecto hipotensivo; en segundo lugar, evitar edemas periféricos que puedan resultar de la administración de amlodipino, y en tercer lugar, favorecer la biotransformación del losartán y el amlodipino evitando la aparición de efectos secundarios de los dos fármacos. Además, si este medicamento se administra durante la noche, el efecto diurético de la hidroclorotiazida se presentaría por la mañana.
Puede hallarse respaldo para las declaraciones anteriores en Fogari R, Zoppi A, Derosa G, Mugellini A, Lazzari P, Rinaldi A, et al. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2007; 21:220-4; Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Curr Cardiol Reports. 2002;4:479-82; y Calhoun DA, Lacourciére T, Chiang YT, Glazer RD. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial.
La composición de la invención se define en las reivindicaciones. La composición comprende hidroclorotiazida, besilato de amlodipino, losartán potásico, un portador o sustrato, una composición de recubrimiento soluble en agua de liberación inmediata, una composición de liberación prolongada y una composición de recubrimiento total soluble en agua. Dicha composición se prepara en forma de gránulos o microesferas empaquetadas en una cápsula de gelatina dura.
La composición del recubrimiento de liberación inmediata es soluble en agua, independientemente del pH, y permite la disgregación inmediata y la liberación rápida del principio activo. Dicha composición comprende, expresado como % del peso total de la composición, del 52% al 55% de poli(alcohol vinílico); el 30% de talco; entre el 14% y el 16% de polietilenglicol y el 3% de polisorbato 80.
La composición de liberación prolongada forma una película y tiene propiedades plastificantes y estabilizantes. La composición comprende una composición primaria que consiste en, expresado como % del peso total de la composición, del 60% al 62% de etilcelulosa, el 17% de ácido oleico, del 14% al 16% de hidróxido de amonio y del 6% al 7% de hidroxipropilcelulosa; y una composición secundaria que es la composición de liberación inmediata, en una razón en peso de 9:1.
La composición del recubrimiento total, expresada como % del peso total de la composición, consiste en el 40% de poli(alcohol vinílico), del 20% al 22% de polietilenglicol, del 18% al 20% de dióxido de titanio, del 14% al 16% de talco y del 5% al 7% de un pigmento farmacéuticamente aceptable.
Los recubrimientos descritos anteriormente pueden obtenerse de varios proveedores con marcas comerciales que incluyen Opadry II, Opadry II transparente, Opadry II con pigmento, Surelease transparente, y similares.
La nueva composición farmacéutica de liberación diferencial objeto de esta invención comprende del 5% al 20% en peso de la composición de losartán potásico, del 0,5% al 3% en peso de amlodipino, del 1% al 4% en peso de hidroclorotiazida, del 55% al 65% en peso.% en peso de la esfera de celulosa o portador o sustrato de azúcar almidón, del 2% al 4% de un recubrimiento primario de liberación inmediata soluble en agua, del 7% al 9% de un segundo recubrimiento de liberación prolongada, del 2% al 4% de un tercer recubrimiento de liberación inmediata soluble en agua, del 4% al 6% de un cuarto recubrimiento de liberación inmediata soluble en agua y del 6% al 8% de una capa de recubrimiento total soluble en agua de disolución inmediata.
La composición de esta invención tiene la forma de gránulos o microesferas, que se vierten en una cápsula de gelatina dura para su distribución.
En la tabla 1 se muestra un ejemplo de la composición de esta invención.
TABLA 1
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La composición de la tabla 1 se fabrica basándose en el siguiente procedimiento:
Se cargan esferas de azúcar-almidón en un aparato de lecho fluido con los accesorios necesarios para realizar el recubrimiento de las microesferas. Se calienta durante al menos 15 minutos hasta una temperatura de entre 60°C y 70°C.
Se prepara la primera dispersión de recubrimiento colocando por separado 960 g de agua purificada en un recipiente y añadiendo Opadry II 85F19250 transparente con agitación. Una vez que la mezcla es uniforme, se añade la hidroclorotiazida, continuando con la agitación hasta que se incorpore por completo.
Se añade la dispersión anterior sobre el sustrato de microesferas, manteniendo la temperatura de entrada a entre 45°C y 55°C.
Se prepara la segunda dispersión de recubrimiento colocando por separado 760 g de agua purificada en un recipiente y luego añadiendo Opadry II 85F19250 transparente. Una vez incorporado, se añade Surelease E-7-19250 transparente.
Se añade la mezcla anterior al sustrato y la primera mezcla de recubrimiento manteniendo la temperatura de entrada a entre 55°C y 65°C.
Se prepara una tercera dispersión de recubrimiento colocando 680 g de agua purificada en un recipiente e incorporando Opadry II 85F19250 transparente. Una vez incorporado, se añade besilato de amlodipino.
Se aplica el recubrimiento manteniendo la temperatura de entrada a entre 50°C y 60°C.
Se prepara la cuarta capa de recubrimiento colocando 2400 g de agua purificada en un recipiente adecuado con agitación constante e incorporando Opadry II 85F19250 transparente. Una vez incorporado, se añaden 400 g de losartán potásico.
Se aplica el recubrimiento manteniendo la temperatura a entre 50°C y 60°C.
Se prepara la quinta capa de recubrimiento colocando 1600 g de agua purificada en un recipiente apropiado con agitación constante y añadiendo Opadry II 85F90631 azul hasta que esté completamente uniforme.
Se aplica el recubrimiento manteniendo la temperatura a entre 50°C y 60°C.
Una vez finalizado el proceso de impregnación, se descargan los gránulos del bol. Se introducen 500 mg de gránulos en cápsulas naturales/naturales de tamaño 0.
La composición obtenida de la tabla 1 muestra un perfil de disolución representado en la figura 1, en el que puede observarse que el losartán y el amlodipino se liberan de manera inmediata, tal como se requiere en el tratamiento de la hipertensión, y la hidroclorotiazida se libera hasta seis horas después, que es cuando confiere su efecto terapéutico destinado a reducir los síntomas de edema en el paciente.
Estas composiciones se facilitan a modo de ejemplo, pero no limitan en modo alguno el alcance de la descripción de esta invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial en forma de gránulos o microesferas, que comprende:
    - losartán potásico en una cantidad del 5% al 20% en peso de la composición;
    - amlodipino en una cantidad del 0,5% al 3% en peso de la composición;
    - hidroclorotiazida en una cantidad del 1% al 4% en peso de la composición;
    - portador o sustrato de esferas de azúcar-almidón en una cantidad del 55% al 65% en peso de la composición; y
    - un primer recubrimiento en una cantidad del 2% al 4% en peso de la composición, en la que el primer recubrimiento es un recubrimiento de liberación inmediata que es soluble en agua independientemente del pH y su composición consiste en, expresada como % del peso total, del 52% al 55% de poli(alcohol vinílico); el 30% de talco; entre el 14% y el 16% de polietilenglicol y el 3% de polisorbato 80; y que comprende hidroclorotiazida;
    - un segundo recubrimiento en una cantidad del 7% al 9% en peso de la composición, en la que el segundo recubrimiento es un recubrimiento de liberación prolongada que forma una película, que tiene características plastificantes y estabilizantes y tiene una composición primaria que consiste en, expresada como % del peso total, del 60% al 62% de etilcelulosa, el 17% de ácido oleico, del 14% al 16% de hidróxido de amonio y del 6% al 7% de hidroxipropilcelulosa; una composición secundaria que es la composición del primer recubrimiento; y en la que la razón en peso de la composición primaria con respecto a la segunda es de 9:1;
    - un tercer recubrimiento en una cantidad del 2% al 4% en peso de la composición, en la que el tercer recubrimiento es un recubrimiento de liberación inmediata que es soluble en agua independientemente del pH y su composición consiste en, expresada como % del peso total, del 52% al 55% de poli(alcohol vinílico); el 30% de talco; entre el 14% y el 16% de polietilenglicol y el 3% de polisorbato 80; y que comprende besilato de amlodipino;
    - un cuarto recubrimiento en una cantidad del 4% al 6% en peso de la composición, en la que el cuarto recubrimiento es un recubrimiento de liberación inmediata que es soluble en agua independientemente del pH y su composición consiste en, expresada como % del peso total, del 52% al 55% de poli(alcohol vinílico); el 30% de talco; entre el 14% y el 16% de polietilenglicol y el 3% de polisorbato 80; y que comprende losartán potásico; y
    - un quinto recubrimiento en una cantidad del 6% al 8% en peso de la composición, en la que el quinto recubrimiento es una capa soluble en agua de disolución inmediata cuya composición, expresada como % del peso total, comprende el 40% de poli(alcohol vinílico); del 20% al 22% de polietilenglicol; del 18% al 20% de dióxido de titanio; del 14% al 16% de talco y del 5% al 7% de un pigmento farmacéuticamente aceptable.
    Nuevas composiciones farmacéuticas de liberación diferencial, según la reivindicación 1, en las que la forma de gránulos o microesferas se caracteriza porque se vierten en una cápsula de gelatina dura para su distribución.
    Procedimiento para la fabricación de la composición según la reivindicación 1, en el que los recubrimientos se preparan por separado, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
    A. preparar el sustrato de esferas de azúcar-almidón calentándolo durante al menos 15 minutos hasta una temperatura de entre 60°C y 70°C;
    B. preparar la primera dispersión de recubrimiento, añadir hidroclorotiazida y agitar hasta que se incorpore por completo;
    C. añadir la dispersión anterior sobre el portador o sustrato de esferas de azúcar-almidón y mantener la temperatura de entrada a entre 45°C y 55°C;
    D. añadir la segunda dispersión de recubrimiento sobre la mezcla de la primera dispersión y el sustrato manteniendo la temperatura de entrada a entre 55°C y 65°C;
    E. incorporar el tercer recubrimiento y, una vez incorporado, añadir besilato de amlodipino, y mantener la temperatura de entrada a entre 50°C y 60°C;
    F. incorporar el cuarto recubrimiento con agitación constante y, una vez incorporado, añadir losartán potásico, y mantener la temperatura a entre 50°C y 60°C; y
    G. añadir el quinto recubrimiento hasta que sea completamente uniforme y mantener la temperatura a entre 50°C y 60°C.
ES13822895T 2012-07-23 2013-07-22 Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial que contiene tres principios activos Active ES2899885T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

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